MX2014012009A - 1H-PIRAZOLO [3,4-ß] PIRIDINAS Y USOS TERAPEUTICOS DE LAS MISMAS. - Google Patents

1H-PIRAZOLO [3,4-ß] PIRIDINAS Y USOS TERAPEUTICOS DE LAS MISMAS.

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MX2014012009A
MX2014012009A MX2014012009A MX2014012009A MX2014012009A MX 2014012009 A MX2014012009 A MX 2014012009A MX 2014012009 A MX2014012009 A MX 2014012009A MX 2014012009 A MX2014012009 A MX 2014012009A MX 2014012009 A MX2014012009 A MX 2014012009A
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Abstract

En la presente descripción se proporcionan compuestos de acuerdo con las fórmulas (I) o (II) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y composiciones que comprenden los mismos, para utilizarse en varios métodos, incluyendo tratamiento de cáncer, proliferación celular anormal, angiogénesis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de pulmón, osteoartritis, fibrosis pulmonar idiopática y condiciones /trastornos/enfermedades neurológicas. Fórmula (I) y (II).

Description

1 H-PIRAZOLOr3.4-B1PIRIDINAS Y USOS TERAPÉUTICOS DE LAS MISMAS Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional Norteamericana No. 61/642,915, presentada el 4 de mayo, 2012, la cual está incorporada en su totalidad en la presente invención como referencia.
Campo de la Invención La presente invención se refiere a inhibidores de una o más proteínas en la trayectoria Wnt, incluyendo inhibidores de una o más proteínas Wnt, y composiciones que comprenden los mismos. Más particularmente, se refiere al uso de un compuesto de 1 H-pirazolo[3,4-)]piridina o sales o análogos del mismo, en el tratamiento de trastornos caracterizados por la activación de la señalización de la trayectoria Wnt, (por ejemplo, cáncer, proliferación celular anormal, angiogénesis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad pulmonar, osteoartritis, y fibrosis pulmonar idiopática), la modulación de eventos celulares transmitidos por la señalización de la trayectoria Wnt, así como las enfermedades genéticas y condiciones/trastornos/enfermedades neurológicos. También se proporcionan métodos para tratar estados de enfermedad relacionados con Wnt.
Antecedentes de la Invención Una idea que por mucho tiempo ha permanecido en la biología del cáncer, es que los cánceres surgen y crecen debido a la formación de células madre de cáncer, las cuales pueden constituir únicamente una minoría de las células dentro de un tumor, pero sin embargo, son importantes para su propagación. Las células madre son indicadas como la célula de origen para cáncer, debido a su capacidad preexistente para la autorrenovación y para la réplica no limitada. Además, las células madre son de vida relativamente larga en comparación con otras células dentro de los tejidos, lo que proporciona una mayor oportunidad de acumular las mutaciones adicionales múltiples que pueden ser requeridas para incrementar el rango de proliferación celular y producir cáncer clínicamente significativo. De particular interés recientemente en el origen del cáncer, se encuentra la observación de que la trayectoria de señalización Wnt, que ha estado implicada en la autorrenovación de células madre en tejidos normales, al momento de la activación continua ha estado asociada con el inicio y crecimiento de muchos tipos de cáncer. Esta trayectoria proporciona por lo tanto un enlace potencial entre la autorrenovación normal de las células madre y la proliferación regulada en forma aberrante de las células madre de cáncer.
La familia del factor de crecimiento de Wnt incluye más de 10 genes identificados en los ratones, y al menos 7 genes identificados en los humanos. Los miembros de la familia de de moléculas de señalización Wnt, transmiten muchos procesos importantes de modelado de rango corto y largo durante el desarrollo de invertebrados y vertebrados. La trayectoria de señalización Wnt es conocida por su papel importante en las interacciones inductivas que regulan el crecimiento y la diferenciación, y probablemente también desempeña papeles importantes en el mantenimiento homeostático de la integridad del tejido post-embriónico. Wnt estabiliza la p-catenina citoplásmica, que estimula la expresión de genes incluyendo c-myc, c jun, fra-1 y ciclina D1. Además, la falta de regulación de la señalización Wnt puede originar el desarrollo de defectos y está implicada en la génesis de varios cánceres humanos. Más recientemente, la trayectoria Wnt ha estado implicada en el mantenimiento de células madres o progenitoras en una lista creciente de tejidos en adultos que actualmente incluye piel, sangre, intestino, próstata, músculo y sistema nervioso.
La activación patológica de la trayectoria Wnt también se considera como el evento inicial que conduce a cáncer colorrectal en aproximadamente el 85% de todos los casos esporádicos en el mundo occidental. La activación de la trayectoria Wnt también ha sido reportada extensamente para carcinoma hepatocelular, cáncer de seno, cáncer de ovario, cáncer pancreático, melanomas, mesoteliomas, linfomas y leucemias. Además del cáncer, los inhibidores de la trayectoria de Wnt se pueden utilizar para la investigación de célula madre y para el tratamiento de cualquier enfermedad caracterizada por una activación aberrante de Wnt, tal como fibrosis pulmonar idiopática ( I P F) , retinopatía diabética, fibrosis pulmonar, glaucoma neovascular, artritis reumatoide, psoriasis así como infecciones micóticas y virales y enfermedades de huesos y cartílagos. Por lo tanto, es un objetivo terapéutico que es de gran interés en el campo.
La fibrosis pulmonar idiopática (IPF) es una condición devastadora de cicatrización y destrucción de pulmón progresiva. Es una enfermedad de pulmón, crónica, progresiva, normalmente fatal, caracterizada por fibrosis excesiva que origina el deterior eventual de la arquitectura de pulmón [Nature Reviews Drug Discovery (2010), 9(2), 129-140]. Recientemente, la trayectoria de Wnt/3-catenina a quedado implicada en la etiología de la enfermedad [Annals of the Rheumatic Diseases (2012), 71(5), 761-767; Respiratory Research (2012), 13(3), pp. 9]. En el nivel celular, se ha mostrado que la ß-catenina se sobreexpresa en células epiteliales bronquiales lo cual contribuye a una transición de célula epitelial a mesenquimal (E T). Esto da como resultado la presencia incrementada de fibroblastos y miofibroblastos proliferantes lo cual conduce a una deposición de colágeno en exceso en los pulmones [Respiratory Research (2012), 13(3), pp. 9]. La formación de estos puntos fibroblásticos y la deposición de matriz extracelular incrementada, son características patológicas de IPF.
Además de cáncer, existen muchos casos de enfermedades genéticas debido a la mutación en los componentes de señalización Wnt. Los ejemplos de algunas de las muchas enfermedades son enfermedad de Alzheimer [Proc. Nati. Acad. Sci. U S A (2007), 104(22), 9434-9], osteoartritis, poliposis coli [Science (1991), 253(5020), 665-669], densidad ósea y defectos vasculares en los ojos (síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, OPPG) [N. Engl. J. Med. (2002), 346(20), 1513-21], vitrorretinopatía exudativa familiar [Hum. Mutat. (2005), 26(2), 104-12], angiogenesis retinal [Nat. Genet. (2002), 32(2), 326-30], enfermedad coronaria temprana [Science (2007), 315(5816), 1278-82], síndrome de tetra-amelia [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(3), 558-63], regresión de ducto Müllerian y virilización [Engl. J. Med. (2004), 351(8), 792-8], síndrome de SERKAL [Am. J. Hum. Genet. (2008), 82(1), 39-47], diabetes melitus tipo 2 [Am. J. Hum. Genet. (2004), 75(5), 832-43; N. Engl. J. Med. (2006), 355(3), 241-50], síndrome de Fuhrmann [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], síndrome de focomelia de A1 -Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], displasia odonto-onico-dérmica [Am. J. Hum. Genet. (2007), 81(4), 821-8], obesidad [Diabetologia (2006), 49(4), 678-84], malformaciones de mano/pie dividida [Hum. Mol. Genet. (2008), 17(17), 2644-53], síndrome de duplicación caudal [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(1), 155-62], agénesis de dientes [Am. J Hum. Genet. (2004), 74(5), 1043-50], tumor de Wilms [Science (2007), 315(5812), 642-5], displasia esquelética [Nat. Genet. (2009), 41(1), 95-100], hipoplasia dérmica focal [Nat. Genet. (2007), 39(7), 836-8], anoniquia recesiva autosomal [Nat. Genet. (2006), 38(11), 1245-7], defectos del tubo neural [N. Engl. J. Med. (2007), 356(14), 1432-7], síndrome de alfa-talasemia (ATRX) [The Journal of Neuroscience (2008), 28(47), 12570-12580], síndrome frágil X [PLoS Genetics (2010), 6(4), el 000898], síndrome de ICF, síndrome de Angelman [Brain Research Bulletin (2002), 57(1), 109-119], síndrome de Prader-Willi [Journal of Neuroscience (2006), 26(20), 5383-5392], Síndrome de Beckwith-Wiedemann [Pediatric and Developmental Pathology (2003), 6(4), 299-306] y síndrome de Rett.
La regulación de la señalización celular a través de la trayectoria de señalización Wnt, es importante para la formación de circuitos neuronales. La trayectoria Wnt modula, entre otras cosas, en tejido neural, la exploración de acción, desarrollo dendrítico y ensamble sináptico. A través de diferentes receptores, la trayectoria Wnt activa y/o regula diversas trayectorias de señalización y otros procesos que conducen a cambios locales en el citoesqueleto o cambios celulares globales que implican función nuclear. Recientemente, se ha descubierto una unión entre la actividad neuronal, esencial para la formación y refinamiento de conexiones neuronales, y la señalización Wnt. De hecho, la actividad neuronal regula la liberación de varias proteínas Wnt y la localización de sus receptores. La trayectoria Wnt transmite cambios estructurales sinápticos inducidos por actividad neuronal o experiencia. La evidencia sugiere que la disfunción en la señalización Wnt contribuye a trastornos neurológicos [Brain Research Reviews (2000), 33(1), 1-12; Oncogene (2006) 25(57), 7545-7553; Molecular Neurodegeneration (2008), 3, 9; Neurobiology of Disease (2010), 38(2), 148-153; Journal of Neurodevelopmental Disorders (2011), 3(2), 162-174 and Cold Spring Harbor Perspectives in Bioiogy Febrero (2012), 4(2)].
Breve Descripción de la Invención La presente invención deja a disposición métodos y reactivos, que implican contactar una célula con un agente, tal como un compuesto 1 H-pirazolo[3,4-b]piridina, en una cantidad suficiente para antagonizar una actividad Wnt, por ejemplo, revertir o controlar un estado de crecimiento aberrante o corregir un trastorno genético debido a mutaciones en los componentes de señalización Wnt.
Algunas modalidades aquí descritas incluyen inhibidores Wnt que contienen un núcleo de 1 H-pirazolo[3,4-6]piridina. Otras modalidades aquí descritas incluyen composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento utilizando estos compuestos.
Una modalidad aquí descrita incluye un compuesto que tiene la estructura de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: En algunas modalidades de la fórmula (I): R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo inferior, haluro, -(C1.9 alquil)naril(R6)q, - (C1-9 alquil)nheteroaril(R7)q, -(C^g alquil)nheterociclil(R8)q, -(C1-9 alquil)nN(R9)2, -OR10 y -NHC( = 0)R11; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, haluro y alquilo inferior; siempre que al menos dos de R1, R2 y R3 sean H; R4 y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, -C(=0)N(R12)2, -aril(R13)q, -heterociclil(R14)q, y -heteroaril(R15)q; siempre y cuando al menos uno de R4 y R5 sean H; cada R6 es un sustituyeme adherido al anillo de arito y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -C1.9 alquilo, haluro, CF3 y CN; cada R7 es un sustituyente adherido al anillo de heteroarilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -C1-9 alquilo, haluro, CF3 y CN; cada R8 es un sustituyente adherido al anillo de heterociclilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, haluro, -(C -3 alquil)nar¡l(R6)q, y -C1-4 alquilo; cada R9 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -d-9 alquilo, -(Ci-3 alquil)naril(R6)q, -(Ci-3 alquil)ncarbociclil y -(C1-9 alquil)N(R16)2; alternativamente, se pueden tomar dos R9 adyacentes o dos R12 adyacentes, junto con los átomos a los cuales se adhieren para formar un heterociclil(R 7)q; R10 es seleccionado del grupo que consiste en H, -CF3, -(C1-3 alquil)naril(R6)q, y -C1-9 alquilo; R 1 es seleccionado del grupo que consiste en -(C1-3 alquil)naril(R6)q, -(C1-3 alquil)ncarbociclilo, -C1-9 alquil y -CF3; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -(Ci-9 alquil)naril(R6)q y -Ci-9 alquilo; cada R 3 es un sustituyente adherido al anillo de arilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, haluro, -CF3, CN, -(C1-3 alquil)nheterociclil(R8)q, -(C1-9 alquil)nN(R9)2 y -(C,., alquil)nNHS02R18; cada R14 es un sustituyente adherido al anillo de heterociclilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo inferior, haluro, -CF3 y CN; cada R15 es un sustituyente adherido al anillo de heteroarilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo inferior, haluro, -CF3, CN, -C( = 0)(C1-3 alquil), -(C i .g alquil)nN(Re)2 y -(C,.9 alquil)nNHS02R18; cada R16 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en H y alquilo inferior; cada R 7 es un sustituyente adherido al anillo de heterociclilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -(C1-9 alquil)naril(R6)q, y -d-9 alquilo; cada R18 es un alquilo inferior; A es N o C; siempre y cuando A sea N, entonces R2 es nulo; cada q es un entero de 1 a 5; cada n es un entero de 0 o 1 , y siempre que la fórmula I no sea una estructura seleccionada del grupo que consiste en: Otra modalidad aquí descrita incluye un compuesto que tiene la estructura de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: ? En algunas modalidades de la fórmula (II): R y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo inferior, haluro, -(C1-g alquil)naril(R6)q, -(Ci.9 alquil)nheteroaril(R7)q, -(C1-9 alquil)nheterociclil(R8)q, -(C1-9 alquil)nN(R9)2, -OR10 y -NHC( = 0)R11; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, haluro y alquilo inferior; siempre y cuando al menos dos de R1, R2 y R3 sean H; R4 y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, -C(=0)N(R 2)2, -aril(R13)Q, -heterociclil(R14)q, y -heteroaril(R15)q; siempre y cuando al menos uno de R4 y R5 sea H; cada R6 es un sustituyente adherido al anillo de arilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -C1-9 alquilo, haluro, CF3 y CN; cada R7 es un sustituyente adherido al anillo de heteroarilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -Ci-g alquilo, haluro, CF3 y CN¡ cada R8 es un sustituyente adherido al anillo de heterociclilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, haluro, -(Ci.3alquil)naril(R6)q, y -Ci.4 alquilo; cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -C1-9 alquilo, -(Ci-3 alquil)naril(R6)q, -(C1-3 alquil)ncarbociclil y -(C1-9 alquil)N(R16)2; alternativamente, se pueden tomar dos R9 adyacentes o dos R12 adyacentes, junto con los átomos a los cuales se adhieren para formar un heterociclil(R17)q; R10 se selecciona del grupo que consiste en H, -CF3, -(C1-3 alquil)naril(R6)q, y -C1-9 alquilo; R11 se selecciona del grupo que consiste en -(C1-3 alquil)naril(R6)q, -(C1-3 alquil)ncarbociclilo, -C -9 alquilo y -CF3; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -(C1-9 alquil)naril(R6)q y -C-i-9 alquilo; cada R13 es un sustituyente adherido al anillo de arilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, haluro, -CF3, CN, -(C1-3 alquil)nheterociclil(R8)q, -(Ci-9 alquil)nN(R9)2 y -(Ce alquil)nNHS02R18; cada R14 es un sustituyente adherido al anillo de heterociclilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo inferior, haluro, -CF3 y CN; cada R15 es un sustituyente adherido al anillo de heteroarilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo inferior, haluro, -CF3) CN, -C( = 0)(Ci_3 alquil), -(d.e alquil)nN(R9)2 y -(C1-9 alquil)nNHS02R18; cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo inferior; cada R17 es un sustituyente adherido al anillo de heterociclilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -(C1-9 a Iq u i I ) na r i I ( R6)q , y -C -g alquilo; cada R18 es un alquilo inferior; A es N o C; siempre y cuando si A es N entonces R2 es nulo; cada q es un entero de 1 a 5; cada n es un entero de 0 o 1; y siempre y cuando la fórmula II no sea una estructura seleccionada del grupo que consiste en: Algunas modalidades incluyen estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de las fórmulas generales (I) o (II).
Algunas modalidades incluyen profármacos de un compuesto las fórmulas generales (I) o (II).
Algunas modalidades de la presente invención incluyen composiciones que comprenden un compuesto de las fórmulas generales (I) o (II) y un transportador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otras modalidades aquí descritas incluyen métodos para inhibir uno o más miembros de la trayectoria Wnt, incluyendo una o más proteínas Wnt, a través de la administración a un sujeto afectado por un trastorno o enfermedad en el cual está implicada la señalización Wnt aberrante, tal como cáncer y otras enfermedades asociadas con angiogénesis anormal, proliferación celular y ciclado y mutaciones celulares en componentes de señalización Wnt, un compuesto de acuerdo con las Formulas (I) y (II). Por consiguiente, los compuestos y composiciones aquí proporcionados se pueden utilizar para tratar cáncer, para reducir o inhibir angiogénesis o para reducir o inhibir la proliferación celular y corregir un trastorno genético debido a mutaciones en los componentes de señalización Wnt. Los ejemplos no limitantes de enfermedades que pueden ser tratadas con los compuestos y composiciones aquí proporcionados incluyen una variedad de cánceres, retinopatía diabética, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, escleroderma, infecciones micóticas y virales, osteocondrodisplasia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de pulmón, osteoartritis, poliposis coli, síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, vitreorretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retinal, enfermedad coronaria temprana, síndrome de tetra-amelia, regresión de ducto Müllerian y virilización, síndrome de SERKAL, diabetes melitus tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de A1-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dérmica, obesidad, malformación de manos/pies hendidos, síndrome de duplicación caudal, agénesis de dientes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia recesiva autosomal, defectos de tubo neural, síndrome de alfa-talasemia (ATRX), síndrome de frágil X, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Norrie y síndrome de Rett.
Otra modalidad aquí descrita incluye una composición farmacéutica que tiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas anteriores y un transportador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades de la presente invención, se incluyen métodos para preparar un compuesto de la fórmula general (I).
Quedará entendido que tanto la descripción general anterior como la descripción detallada que se encuentra a continuación son meramente ejemplos y explicatorias, y no son restrictivas de la presente invención, tal como se reivindica.
Descripción Detallada de la Invención Las composiciones y métodos para inhibir uno o más miembros de la trayectoria Wnt, incluyendo una más proteínas Wnt, pueden ser de gran beneficio. Ciertas modalidades proporcionan dichas composiciones y métodos. Ciertos compuestos y métodos relacionados, se describen en la Solicitud Norteamericana Serie No. 12/968,505, presentada el 15 de diciembre del 2010, la cual reclama la prioridad de la Solicitud Norteamericana Serie No. 617/288,544, las cuales, todas, están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia.
Otras modalidades aquí descritas incluyen métodos para inhibir uno o más miembros de la trayectoria Wnt, incluyendo una o más proteínas Wnt, a través de la administración a un sujeto afectado por un trastorno o enfermedad en el cual está implicada la señalización Wnt aberrante, tal como cáncer y otras enfermedades asociadas con angiogénesis anormal, proliferación celular y ciclado y mutaciones celulares en componentes de señalización Wnt, un compuesto de acuerdo con las Formulas (I) y (II). Por consiguiente, los compuestos y composiciones aquí proporcionados se pueden utilizar para tratar cáncer, para reducir o inhibir angiogénesis o para reducir o inhibir la proliferación celular y corregir un trastorno genético debido a mutaciones en los componentes de señalización Wnt. Los ejemplos no limitantes de enfermedades que pueden ser tratadas con los compuestos y composiciones aquí proporcionados incluyen una variedad de cánceres, retinopatía diabética, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, escleroderma, infecciones micóticas y virales, osteocondrodisplasia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de pulmón, osteoartritis, poliposis coli, síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, vitreorretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retinal, enfermedad coronaria temprana, síndrome de tetra-amelia, regresión de ducto Müllerian y virilización , síndrome de SERKAL, diabetes melitus tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de A1 -Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dérmica, obesidad, malformación de manos/pies hendidos, síndrome de duplicación caudal, agénesis de dientes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia recesiva autosomal, defectos de tubo neural, síndrome de alfa-talasemia (ATRX), síndrome de frágil X, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Norrie y síndrome de Rett.
En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas se proporcionan de modo que sean efectivas para tratamiento de una enfermedad de un animal, por ejemplo, un mamífero, originada por la activación patológica o mutaciones de la trayectoria Wnt. La composición incluye un transportador farmacéuticamente aceptable y un inhibidor de la trayectoria Wnt, tal como aquí se describe.
Definiciones A menos que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos aquí utilizados tienen el mismo significado al comúnmente comprendido por un experto en la técnica a la cual pertenece la presente descripción. Todas las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones están incorporadas en su totalidad como referencia. En el caso de que exista una pluralidad de definiciones de un término en la presente invención, los que se encuentran en esta sección prevalecerán, a menos que se manifieste lo contrario.
En la presente especificación y en las reivindicaciones, los siguientes términos tienen los significados según se definen. Tal como se utiliza en la presente invención, "alquilo" significa un grupo químico de cadena ramificada o recta que contiene únicamente un carbono e hidrógeno, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, ter-pentilo, neopentilo, isopentilo y sec-pentilo. Los grupos alquilo pueden ser ya sea no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, haluro, alcoxi, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxilo, tio, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo , u otra funcionalidad que pueda ser bloqueada en forma adecuada, si es necesario para los propósitos de la presente invención, con un grupo de protección. Los grupos alquilo pueden ser saturados o insaturados (por ejemplo, que contienen subunidades -C=C- o -C = C-), en una o varias posiciones. Normalmente, los grupos alquilo comprenderán 1 a 9 átomos de carbono, preferentemente 1 a 6, más preferentemente 1 a 4 y más preferentemente 1 a 2 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "carbociclilo" significa un sistema de anillo cíclico que contiene únicamente átomos de carbono en el esqueleto del sistema de anillo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclohexenilo. Los carbociclilos pueden incluir múltiples anillos fusionados. Los carbociclilos pueden tener cualquier grado de saturación siempre que al menos un anillo en el sistema de anillos no sea aromático. Los grupos carbociclilo pueden ser ya sea no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes , por ejemplo, alquilo, haluro, alcoxi, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo, u otra funcionalidad que pueda ser bloqueada en forma adecuada, si es necesario para los propósitos de la presente invención, con un grupo de protección. Normalmente, los grupos carbociclilo comprenderán 3 a 10 átomos de carbono, preferentemente 3 a 6.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "alquilo inferior" significa un subconjunto de alquilo, y por lo tanto es un sustituyente hidrocarburo, el cual es lineal o ramificado. Los alquilos inferiores preferidos tienen de 1 a aproximadamente 4 carbonos, y pueden ser ramificados o lineales. Los ejemplos de alquilo inferior incluyen butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo. De igual manera, los radicales que utilizan la terminología "inferior" se refiere a radicales preferentemente con de 1 hasta aproximadamente 4 carbonos en la parte alquilo de un radical.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "amido" significa un grupo H-CON- o alquil-CON-, carbociclil-CON-, aril-CON-, heteroaril-CON- o heterociclil-CON , en donde el grupo alquilo, carbociclilo, heteroarilo, arilo o heterociclilo es tal como aquí se describe.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "arilo" significa un radical aromático que tiene un anillo simple (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) únicamente con átomos de carbono presentes en el esqueleto de anillo. Los grupos arilo pueden ser ya sea no sustituido o sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, amino, ciano, hidroxilo, alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, nitro, halo, mercapto, y otros sustituyentes. Un arilo carbocíclico es fenilo.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "heteroarilo" significa un radical aromático que tiene uno o más heteroátomo(s) (por ejemplo, N, O o S) en el esqueleto de anillo y puede incluir un anillo simple (por ejemplo, piridina) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, quinolina). Los grupos heteroarilo pueden ser ya sea no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, amino, ciano, hidroxilo, alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, nitro, halo, mercapto y otros. Ejemplos de heteroarilos incluyen tienilo, piridinilo, furilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiodiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tiazolil benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, cinolinilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, purinilo, tienopiridinilo, pirido[2,3-c]pirimidinilo, pirrolo[2,3-jb]piridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, tieno[2,3-cjpiridinilo, pirazolo[3,4-jb]piridinilo, p i razólo [3,4-c]piridinilo, pirazolo[4,3-c]piridina, pirazolo[4,3-c]piridinilo, tetrazolilo, y otros.
En estas definiciones se contempla claramente que la sustitución en los anillos arilo y heteroarilo está dentro del alcance de ciertas modalidades. Cuando ocurre la sustitución, el radical se denomina un arilo sustituido o heteroarilo sustituido. Preferentemente surgen en el anillo de arilo, de uno a tres, y más preferentemente uno o dos sustituyentes. Aunque muchos sustituyentes pueden ser útiles, los sustituyentes preferidos incluyen los comúnmente encontrados en compuestos de arilo, tal como alquilo, carbociclilo, hidroxi, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo, mercapto y similares.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "amida" incluye tanto RNR'CO- como RCONR'-. R puede ser un alquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o carbociclilo sustituido o no sustituido. R' puede ser H o alquilo sustituido o no sustituido.
Tal como se utiliza en la presente invención, los términos "halo", "haluro" o "halógeno" son un radical de átomo de cloro, bromo, fluoro o yodo. El cloro, bromo y fluoro son haluros preferidos. El haluro más preferible es fluoro.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "haloalquilo" significa un sustituyente de hidrocarburo, el cual es un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal o ramificado o cíclico sustituido con átomos de cloro, bromo, fluoro o yodo átomo(s). Los más preferidos de estos son fluoroalquilos, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno han sido sustituidos por fluoro. Los haloalquilos preferidos tienen de 1 hasta aproximadamente 3 carbonos de longitud, los haloalquilos más preferidos tienen de 1 a aproximadamente 2 carbonos, y los más preferidos tienen 1 átomo de carbono de longitud. Los expertos en la técnica reconocerán que tal como se utiliza en la presente invención, el término "haloalquileno" significa una variante de dirradical de haloalquilo, de modo que los dirradicales pueden actuar como separadores entre radicales, otros átomos o entre un anillo de origen y otro grupo funcional.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "heterociclilo" significa un sistema de anillo cíclico que comprende al menos un heteroátomo en el esqueleto del sistema de anillo. Los heterociclilos pueden incluir múltiples anillos fusionados. Los heterociclilos pueden tener cualquier grado de saturación siempre que al menos un anillo del sistema de anillos no sea aromático. Los heterociclilos pueden ser sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, alquilo, haluro, alcoxi, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo, y otros sustituyentes, y se adhieren otros grupos a través de cualquier valencia disponible, preferentemente cualquier carbono o nitrógeno disponible. Los heterociclos más preferidos tienen de 5 a 7 miembros. En los heterociclos monocíclicos de seis miembros, el heteroátomo(s) se selecciona de uno hasta tres de O, N o S, y cuando el heterociclo tiene cinco miembros, tiene preferentemente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N, o S. Los ejemplos de heterociclilo incluyen azirinilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, 1 ,4,2-ditiazolilo, 1 ,3-benzodioxolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidrocinolinilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidro[1,3]oxazolo[4,5-6]piridinilo, benzotiazolilo, dihidroindolilo, dihidropiridinilo, 1 ,3-dioxanilo, 1 ,4-dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, p i ra n i lo , pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiridinilo, oxazinilo, tiazinilo, tinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, piperidinilo, pirazolidinil imidazolidinilo, tiomorfolinilo, y otros.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "amino sustituido" significa un radical amino que es sustituido por uno o dos grupos alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo son tal como se definió anteriormente.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "tiol sustituido" significa un grupo RS-, en donde R es un grupo alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde alquilo, carbociclilo , arilo, heteroarilo o heterociclilo son tal como se definió anteriormente.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "sulfonilo" significa un grupo alquilS02, arilS02, heteroarilS02, carbociclilS02 o heterocicl¡l-S02, en donde el alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo son tal como se definió anteriormente.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "sulfonamido" significa un grupo alquil-S(0)2N-, aril-S(0)2N-, heteroaril-S(0)2N-, carbociclil- S(0)2N- o heterociclil-S(0)2N-, en donde el grupo alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo es tal como se describió anteriormente.
Tal como se utiliza en la presente invención, cuando dos grupos están indicados como "enlazados" o "unidos" para formar un "anillo", quedará entendido que se forma un enlace entre los dos grupos y puede implicar el reemplazo de un átomo de hidrógeno en uno o ambos grupos con el enlace, para formar de esta manera un anillo carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. Los expertos en la técnica reconocerán que dichos anillos pueden, y son formados fácilmente a través de reacciones químicas de rutina, y está dentro de las habilidades de los expertos en la técnica concebir dichos anillos y los métodos para sus formaciones. Los anillos preferidos tienen de 3 a 7 miembros, más preferentemente 5 o 6 miembros. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "anillo" o "anillos" cuando se forma a través de la combinación de dos radicales, se refiere a anillos heterocíclico, carbocíclico, arilo o heteroarilo.
Los expertos en la técnica reconocerán que algunas estructuras aquí descritas pueden ser formas de resonancia o tautómeros de compuestos que pueden ser relativamente representados a través de otras estructuras químicas, incluso en forma cinética; los expertos reconocen que dichas estructuras son únicamente una parte muy pequeña de una muestra de dicho compuesto(s). Dichos compuestos están claramente contemplados dentro del alcance de la presente invención, aunque dichas formas de resonancia o tautómeros no estén representados en la presente invención.
Los compuestos aquí proporcionados pueden comprender varias formas estereoquímicas. Los compuestos también comprenden diastereómeros, así como isómeros ópticos, por ejemplo, mezclas de enantiómeros, incluyendo mezclas racémicas, así como enantiómeros y diastereómeros individuales, los cuales surgen como una consecuencia de la asimetría estructural en ciertos compuestos. La separación de los isómeros individuales o síntesis selectiva de los isómeros individuales, se logra a través de la aplicación de diversos métodos los cuales son bien conocidos para los expertos en la técnica. A menos que se indique de otra forma, cuando un compuesto descrito es denominado o ilustrado a través de una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirálicos, quedará entendido que representa todos los posibles estereoisómeros del compuesto.
El término "administración" o "administrar" se refiere a un método para proporcionar una dosificación de un compuesto o composición farmacéutica a un vertebrado o invertebrado, incluyendo un mamífero, una ave, un pez, o un anfibio, en donde el método es por ejemplo oral, subcutáneo, intravenoso, intranasal, tópico, transdérmico, intraperitoneal , intramuscular, intrapulmonar, vaginal, rectal, ontológico, neuro otológico, intraocular, subconjuntival, mediante inyección en la cámara del ojo anterior, intravítreo, intraperitoneal, intratecal, intracistical, intrapleural, mediante irrigación en herida, intrabucal, intraabdominal, intraarticular, intraaural, intrabronquial, intracapsular, intrameningeal, mediante inhalación, mediante instilación endotraqueal o endobronqueal, mediante instilación directa en cavidades pulmonares, intraespinal, intrasinovial, intratorácica, mediante irrigación de toracostomía, epidural, intratimpanical, intracisternal, intravascular, intraventricular, intraóseo, mediante irrigación del hueso infectado, mediante aplicación como parte de cualquier mezcla en adiciones con un aparato protésico. El método de administración preferido puede variar dependiendo de varios factores, por ejemplo los componentes de la composición farmacéutica, el sitio de enfermedad, la enfermedad implicada y la severidad de la misma.
Un "diagnóstico" tal como aquí se utiliza es un compuesto, método, sistema o dispositivo que ayuda a la identificación y caracterización de un estado de salud o enfermedad. El diagnóstico puede ser utilizado en ensayos estándar tal como se sabe en la técnica.
El término "mamífero" se utiliza en su sentido biológico usual. Por lo tanto, incluye específicamente humanos, ganado, caballos, perros y gatos, aunque también incluye muchas otras especies.
El término "transportador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, cosolventes, agentes de combinación, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos o de retraso de absorción y similares, que no sean biológica o de otra forma indeseable. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, está contemplado su uso en composiciones terapéuticas. Los ingredientes activos suplementarios también pueden ser incorporados en las composiciones. Además, se pueden incluir varios adyuvantes tal como los comúnmente utilizados en la técnica. Estos y otros de dichos compuestos se describen en la literatura, por ejemplo en la Publicación de Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Las consideraciones para la inclusión de varios componentes en composiciones farmacéuticas se describe por ejemplo en la Publicación de Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacoloqical Basis of Therapeutics (Goodman y Gilman's: Bases Farmacológicas de Terapéuticos) 12° Edición). The McGraw-Hill Companies.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de los compuestos aquí proporcionados, y que no son biológica o de otra forma indeseable. En muchos casos, los compuestos aquí proporcionados tienen la capacidad de formar sales de ácido y/o base en virtud de la presencia de grupo amino y/o carboxilo, o grupos similares a éstos. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos de los cuales se pueden derivar incluyen por ejemplo, ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos de los cuales se pueden derivar las sales incluyen por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares. Las sales de adición base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas de las cuales se pueden derivar las sales incluyen sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares; particularmente preferidas son amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas de las cuales se pueden derivar las sales incluyen por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio de iones básicas y similares, específicamente tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. Muchas de las sales son conocidas en la técnica tal como se describe en la Publicación Internacional WO 87/05297.
El término "solvato" se refiere al compuesto formado mediante la interacción de un solvente y un inhibidor de la trayectoria Wnt, un metabolito, o una sal del mismo. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables, incluyendo hidratos.
El término "sujeto", tal como aquí se utiliza, significa un mamífero humano o no humano, por ejemplo, un perro, un gato, un ratón, una rata, una vaca, una oveja, un cerdo, una cabra, un primate no humano o un ave, por ejemplo un pollo, así como otros vertebrados e invertebrados.
Por el término "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad farmacéuticamente efectiva" de un compuesto tal como aquí se proporciona, se entiende una que es suficiente para lograr el efecto deseado y puede variar de acuerdo con la naturaleza y severidad de la condición de enfermedad, y la potencia del compuesto. La "cantidad terapéuticamente efectiva" también está proyectada para incluir uno o más compuestos de la fórmula (I) en combinación con uno más de otros agentes que son efectivos para inhibir las enfermedades y/o condiciones relacionadas con Wnt. La combinación de los compuestos es preferentemente una combinación sinérgica. La sinergia, tal como aquí se describe, por ejemplo a través de la Publicación de Chou, Cáncer Research (2010), 70(2), 440-446, ocurre cuando el efecto de los compuestos cuando se administran en combinación, es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos o como un agente simple. En general, un efecto sinérgico es el más claramente demostrado en concentraciones subóptimas de los compuestos. Se apreciará que se pueden utilizar diferentes concentraciones para profilaxis, que para el tratamiento de una enfermedad activa. Esta cantidad puede depender en forma adicional de la altura, peso, sexo, edad e historial médico del paciente.
Un efecto terapéutico libera, hasta cierto punto, uno o más de los síntomas de la enfermedad, e incluye curar una enfermedad. El término "curación" significa que se eliminan los síntomas de la enfermedad activa. Sin embargo, pueden existir ciertos efectos de la enfermedad a largo plazo o permanentes, incluso después de que se obtiene una curación (tal como daño de tejido extensivo).
Los términos "tratar", "tratamiento" o "tratando" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a administrar un compuesto o composición farmacéutica tal como aquí se proporciona con propósitos terapéuticos. El término "tratamiento terapéutico" se refiere a administrar tratamiento a un paciente que ya padece de una enfermedad, originando de esta forma un efecto terapéuticamente benéfico, tal como disminuir los síntomas existentes, prevenir síntomas adicionales, disminuir o prevenir las causadas metabólicas subyacentes de los síntomas, posponer o prevenir el desarrollo adicional del trastorno y/o reducir la severidad de los síntomas que se espera que se desarrollen.
El término "elución de fármaco" y/o liberación controlada, tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a cualquiera y todos los mecanismos, por ejemplo, difusión, migración, permeación y/o deabsorción mediante la cual el fármaco(s) incorporado en el material de elución con fármaco pasa desde ahí hacia el tejido corporal que lo rodea.
El término "material de elución con fármaco" y/o material de liberación controlada, tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a cualquier material natural, sintético o semisintético con la capacidad de adquirir y retener una forma o configuración deseada, y en la cual uno o más fármacos pueden ser incorporados, y de los cuales, los fármacos incorporados tienen la capacidad de eluirse con el tiempo.
El término "fármaco eluible" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a cualquier fármaco o combinación de fármacos que tengan la capacidad de pasar desde el material de elución con fármaco en donde se incorpora en las áreas circundantes del cuerpo.
Compuestos Los compuestos y composiciones aquí descritos se pueden utilizar como agentes antiproliferativos, por ejemplo, agentes anti-cáncer y anti-angiogénesis, y/o como inhibidores de la trayectoria de señalización Wnt, por ejemplo, para tratar enfermedades o trastornos asociados con señalización Wnt aberrante. Además, los compuestos se pueden utilizar como inhibidores de una o más quinasas, receptores de quinasa o complejos de quinasa. Dichos compuestos y composiciones también son útiles para controlar la proliferación, diferenciación y/o apoptosis celular.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen compuestos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de las mismas de la fórmula (I): En algunas modalidades de la fórmula I, R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo inferior, haluro, -(C1-9 alquil)naril(R6)q, -(C1-9 alquil)nheteroaril(R7)q, -(C1-9 alquil)nheterociclil(R8)q, -(Ci-9 alquil)nN(R9)2, -OR10 y -NHC( = 0)R11.
En algunas modalidades de la fórmula I, R3 se selecciona del grupo que consiste en H, haluro y alquilo inferior.
En algunas modalidades de la fórmula I, existe la provisión de que al menos dos de R1, R2 y R3 sean H.
En algunas modalidades de la fórmula I, R4 y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, -C( = 0)N(R12)2, -aril(R 3)q, -heterociclil(R1 )q, y -heteroaril(R15)q siempre y cuando cualquiera de R3 o R4 sea H, pero no ambos.
En algunas modalidades de la fórmula I, cada R6 es un sustituyente adherido al anillo de arilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -C1-9 alquilo, haluro, CF3 y CN.
En algunas modalidades de la fórmula I, cada R7 es un sustituyente adherido al anillo de heteroarilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -C1 g alquilo, haluro, CF3 y CN.
En algunas modalidades de la fórmula I, R8 es un sustituyente adherido al anillo de heterociclilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, haluro, -(C1-3 alquil)narilR6, y -C1-4 alquilo.
En algunas modalidades de la fórmula I, cada R9 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -C1-9 alquilo, -(C1-3alquil)naril(R6)q, -(C1-3 alquil)ncarbociclilo y -(C1-9 alquil)N(R16)2.
En algunas modalidades de la fórmula I, dos R9 adyacentes o dos R12 adyacentes, junto con los átomos a los cuales se adhieren para formar un heterociclilo (R17)q.
En algunas modalidades, R10 se selecciona del grupo que consiste en H, -CF3, -(C-i -3 alquil)naril(R6)q, y -C -9 alquilo.
En algunas modalidades de la fórmula I, R11 se selecciona del grupo que consiste en -(Ci.3 alquil)naril(R6)q, -(C1-3 alquil)ncarbociclil, -C1-9 alquilo y -CF3.
En algunas modalidades de la fórmula I, cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -(d.9 alquil)naril(R6)q y -C1-9 alquilo.
En algunas modalidades de la fórmula I, cada R13 es un sustituyente adherido al anillo de arilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, haluro, -CF3, CN, -(C1-3 alquil)nheterociclil(R8)q, -(C1-9 alquil)nN(R9)2 y -(C1-9 alquil)nNHS02R18.
En algunas modalidades de la fórmula I, cada R14 es un sustituyente adherido al anillo de heterociclilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo inferior, haluro, -CF3 y CN.
En algunas modalidades de la fórmula I, cada R15 es un sustituyente adherido al anillo de heteroarilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo inferior, haluro, -CF3, CN, -C( = 0)(C1-3 alquil), -(C1-9 alquil)nN(R9)2 y -(C1-9 alquil)nNHS02R18.
En algunas modalidades de la fórmula I, cada R16 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en H y alquilo inferior.
En algunas modalidades de la fórmula I, cada R17 es un sustituyente adherido al anillo de heterociclilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -(C1-9 alquil)naril(R6)q, y -C1-9 alquilo.
En algunas modalidades de la fórmula I, cada R18 es un alquilo inferior.
En algunas modalidades de la fórmula I, A es N o C.
En algunas modalidades de la fórmula I, existe la provisión de que si A es N, entonces R2 es nulo; En algunas modalidades de la fórmula I, cada q es un entero de 1 a 5.
En algunas modalidades de la fórmula I, cada n es un entero de 0 o 1.
En algunas modalidades, existe la provisión de que la fórmula I no sea una estructura seleccionada del grupo que consiste en: ?? En algunas modalidades de cualquier fórmula I, A es C. En algunas modalidades de la fórmula I, A es N y R2 es nulo.
En algunas modalidades de la fórmula I, A es N; y R1 y R3 ambos son H.
En algunas modalidades de la fórmula I, arilo es fenilo. En algunas modalidades de la fórmula I, heteroarilo es piridinilo.
En algunas modalidades de la fórmula I, heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo y piperidinilo.
En algunas modalidades de la fórmula I, R2 se selecciona del grupo que consiste en H, -(Ct.9 alquil)nheterociclil(R8)q, -NHC( = 0)R11 y -(C1-9 alquil)nN(R9)2 y R y R3 ambos son H.
En algunas modalidades de la fórmula I, R2 es -CH2N(R9)2 o -N(R9)2.
En algunas modalidades de la fórmula I, R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, Me, Et, -CH2fenilo y -CH2carbociclilo.
En algunas modalidades de la fórmula I, R2 es -HC(=0)R11.
En algunas modalidades de la fórmula I, R1 se selecciona del grupo que consiste en -C1-5 alquilo, carbociclilo, fenil(R6)q, y -CH2fenil(R6)q.
En algunas modalidades de la fórmula I, R4 es fenil(R13)q. En algunas modalidades de la fórmula I, R4 es -heterociclil(R14)q.
En algunas modalidades de la fórmula I, R4 es -heteroaril(R15)q.
En algunas modalidades de la fórmula I, R3 es un sustituyente adherido al fenilo que comprende el átomo de fluoro.
En algunas modalidades de la fórmula I, R13 es dos sustituyentes cada uno adherido al fenilo que comprende un átomo de fluoro y ya sea un -(CH2)nN(R5)2 o un -(CH2)nNHS02R18.
En algunas modalidades de la fórmula I, el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en piperazinilo y piperidinilo; y el R 4 es H o Me.
En algunas modalidades de la fórmula I, el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, furilo, tiofenilo y imidazolilo; y R1S es alquilo inferior o haluro.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen compuestos, sales, sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos de la fórmula (II): ? En algunas modalidades de la fórmula II, R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo inferior, haluro, -(C1-9 alquil)naril(R6)q, -(C1-9 alquil)nheteroar¡l(R7)q, -(Ci-9 alquil)n eterociclil(R8)q, -(Ci-9 alquil)nN(R9)2, -OR10 y -NHC( = 0)R11.
En algunas modalidades de la fórmula II, R3 se selecciona del grupo que consiste en H, haluro y alquilo inferior.
En algunas modalidades de la fórmula II, existe la provisión de que al menos dos de R1, R2 y R3 sean H.
En algunas modalidades de la fórmula II, existe la provisión de que si A es N entonces R2 es nulo.
En algunas modalidades de la fórmula II, R4 y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, -C( = 0)N(R1 )2l -aril(R13)q, -heterociclil(R14)q, y -heteroaril(R 5)q con la provisión de que cualquiera de R3 o R4 sea H pero no ambos.
En algunas modalidades de la fórmula II, cada R6 es un sustituyente adherido al anillo de arilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H , -C1-9 alquilo, haluro, CF3 y CN.
En algunas modalidades de la fórmula II, cada R7 es un sustituyente adherido al anillo de heteroarilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -d-9 alquilo, haluro, CF3 y CN.
En algunas modalidades de la fórmula II, cada R8 es un sustituyente adherido al anillo de heterociclilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, haluro, -(C1-3 alquil)naril(R6)q, y -Ci- alquilo.
En algunas modalidades de la fórmula II, cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -C1-9 alquilo, -(Ci-3alquil)nar¡l(R6)q, -(C1-3 alquil)ncarbociclilo y -(d.g alquil)N(R16)2.
En algunas modalidades de la fórmula II, dos R9 adyacentes o dos R12 adyacentes, se pueden tomar juntos con los átomos a los cuales se adhieren para formar un heterociclil(R17)q.
En algunas modalidades de la fórmula II, R 0 se selecciona del grupo que consiste en H, -CF3, -(C1-3 alquil)naril(R6)q, y -d-9 alquilo.
En algunas modalidades de la fórmula II, R11 se selecciona del grupo que consiste en -(C1-3 alquil)naril(R )q, -(C1-3 alquil)ncarbociclilo, -C1-9 alquilo y -CF3.
En algunas modalidades de la fórmula II, cada R12 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -(C1-9 alquil)naril(Re)q y -Ci-9 alquilo.
En algunas modalidades de la fórmula II, cada R13 es un sustituyente adherido al anillo de arilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, haluro, -CF3, CN, -(d.3 alquil)nheterociclil(R8)qi -(C1-9 alquil)nN(R9)2 y -(Ci-9 alquil)nNHS02R18.
En algunas modalidades de la fórmula II, cada R14 es un sustituyente adherido al anillo de heterociclilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo inferior, haluro, -CF3 y CN.
En algunas modalidades de la fórmula II, cada R15 es un sustituyente adherido al anillo de heteroarilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en M, alquilo inferior, haluro, -CF3, CN, -C( = 0)(C1-3 alquil), -(C1-9 alquil)nN(R9)2 y -(C1-9 alquil)nNHS02R18.
En algunas modalidades de la fórmula II, cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo inferior.
En algunas modalidades de la fórmula II, cada R17 es un sustituyente adherido al anillo de heterociclilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -(C1-9 alquil)naril(R )q, y -C -9 alquilo.
En algunas modalidades de la fórmula II, cada R18 es un alquilo inferior.
En algunas modalidades de la fórmula II, A es N o C.
En algunas modalidades de la fórmula II, existe la provisión de que si A es N entonces R2 sea nulo; En algunas modalidades de la fórmula II, cada q es un entero de 1 a 5.
En algunas modalidades de la fórmula II, cada n es un entero de 0 o 1.
En algunas modalidades, la fórmula II no es una estructura seleccionada del grupo que consiste en: En algunas modalidades de la fórmula II, A es C.
En algunas modalidades de la fórmula II, A es N y R2 es nulo.
En algunas modalidades de la fórmula II, A es N; y R1 y R3 ambos son H.
En algunas modalidades de la fórmula II, arilo es fenilo. En algunas modalidades de la fórmula II, heteroarilo es piridinilo.
En algunas modalidades de la fórmula II, el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo y piperidinilo.
En algunas modalidades de la fórmula II, R2 se selecciona del grupo que consiste en H, -(Ci-9 alquil)nheterociclil(R8)q, -NHC( = 0)R11 y -(C1-9 alquil)nN(R9)2 y R1 y R3 ambos son H.
En algunas modalidades de la fórmula II, R2 es -CH2N(R9)2 o -N(R9)2.
En algunas modalidades de la fórmula II, R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, Me, Et, -CH2fenilo y -CH2carbociclilo.
En algunas modalidades de la fórmula II, R2 es -NHC( = 0)R11.
En algunas modalidades de la fórmula II, R 1 se selecciona del grupo que consiste en -d-5 alquilo, carbociclilo, fenil(R6)2, y -CH2fenil(R6)q.
En algunas modalidades de la fórmula II, R4 es fenil(R13)q. En algunas modalidades de la fórmula II, R4 es -heterociclil(R14)q.
En algunas modalidades de la fórmula II, R4 es -heteroaril(R15)q.
En algunas modalidades de la fórmula II, R13 es un sustituyente adherido al fenilo que comprende un átomo de fluoro.
En algunas modalidades de la fórmula II, R13 es dos sustituyentes, cada uno adherido al fenilo que comprende un átomo de fluoro y ya sea un -(CH2)nN(R5)2 o un -(CH2)nNHS02R18.
En algunas modalidades de la fórmula II, el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en piperazinilo y piperidinilo; y el R14 es H o Me.
En algunas modalidades de la fórmula II, el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, furilo, tiofenilo y imidazolilo; y R15 es alquilo inferior o haluro.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R3 es alquilo inferior; y R1 y R2 ambos son H.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R es -NHC( = 0)(C1-2 alquil).
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R2 es -NHC( = 0)(d.3 alquil).
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R2 es-NHC( = 0)(Ci-4 alquil).
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R2 es -NHC( = 0)(C1-5 alquil).
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R2 es NHC( = 0)carbociclilo.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R2 es -NH(C1-3 alquil).
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R2 es -N(d.3 alquil)2.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R2 es -NH2.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R4 es piridinilo.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R4 es furilo.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R4 es tiofenilo.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R4 es imidazolilo.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R4 es piperazinilo.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R4 es piperidinilo.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R4 es 1 -metilpiperazinilo.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R4 se selecciona del grupo que consiste en: En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R11 es ciclopropilo.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R11 es ciclobutilo.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R11 es ciclopentilo.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R11 es ciclohexilo.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R13 es 1 a 2 átomos de fluoro.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R13 es -(C1-6 alquil)NHS02R11.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R13 es -(C 1.4 alquil)NHS02R11.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R13 es -(C1-2 alquil) HS02R11.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R13 es -CH2NHS02R11.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R13 es -CH2NHS02CH3. En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R13 es -NR12(C1-6 alquil)NR11R12.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R13 es -NR12(C1-4 alquil)NR11R12.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R13 es -R 2CH2CH2NR11R12.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R13 es -NHCH2CH2NR11R12.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R13 es -NHCH2CH2N(CH3)2.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R13 es 2 sustituyentes que consisten en 1 átomo de fluoro y -NR12(C1-6 alquil)NR1 R12.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R 3 es 2 sustituyentes que consisten en 1 átomo de fluoro y -NHCH2CH2NR11R12.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R13 es 2 sustituyentes que consisten en 1 átomo de fluoro y -(C1-6 alquil)NHS02R11.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R13 es 2 sustituyentes que consisten de 1 átomo de fluoro y -CH2NHS02R11.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R15 es Me.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R15 es haluro.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R15 es fluoro.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, R15 es -C( = 0)(Ci-3 alquil).
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, q es entero que fluctúa de 1 a 5, preferentemente 1 o 3, más preferentemente 1 - 2.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, A es C; R1, R2 y R3 son todos H; R4 se selecciona del grupo que consiste en piridina y -heterociclil(R14)q; q es 1 o 2 y R14 se selecciona del grupo que consiste en H, F y (C1-4 alquil).
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, A es C; R1 y R3 son H; R2 es amino; R4 se selecciona del grupo que consiste en -fenil(R13)q y -heterociclil(R1 )q, heteroaril(R15)q; q es 1 o 2; R15 es H; R14 se selecciona del grupo que consiste en H, F y -(C1-4alquil); R13 es 1-2 átomos de fluoro; y el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridina, furano y tiofeno.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, A es C; R1 y R3 son H; R2 es - HC( = 0)R11; R11 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenil; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, -heteroaril(R15)q, - fenil(R13)q y -heterociclil(R1 )q; q es 1 o 2; R15 es H o F; R 4 se selecciona del grupo que consiste en H, F y -(C alquil); R13 se selecciona del grupo que consiste en 1-2 átomos de fluoro y -CH2NHS02R18; y el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridina, furano y tiofeno.
En algunas modalidades de cualquiera de la fórmula I o II, A es C; R y R3 son H; R2 es -CH2N(R9)2; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, -heteroaril(R15)q, - fenil(R13)q y -heterociclil(R14)q; q es 1 o 2; R15 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Me y -C( = 0)Me; R14 se selecciona del grupo que consiste en H, F y -(C1-4 alquil); R13 es 1-2 átomos de fluoro; los dos R9 se enlazan para formar un anillo heterociclilo de cinco miembros; el anillo de heterociclilo es sustituido con 1-2 átomos de fluoro; y el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridina, furano y tiofeno.
También están contempladas las sales farmacéuticamente aceptables de todas las modalidades anteriores.
En la tabla 1 se muestran compuestos ilustrativos de la fórmula (I) y la fórmula (II).
Tabla 1.
?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? Administración y Composiciones Farmacéuticas Algunas modalidades incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden: (a) una cantidad segura y terapéuticamente efectiva del indazol, o su enantiómero, diastereoisómero o tautómero correspondiente, o una sal farmacéuticamente aceptable; y (b) un transportador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos aquí proporcionados también pueden ser útiles en combinación (administrados juntos o en secuencias) con otros agentes.
Los ejemplos no limitantes de enfermedades que pueden ser tratadas con una combinación del compuesto de las fórmulas (I) y (II) y otros agentes, incluyen cáncer colorrectal, cáncer ovariano, retinitis pigmentosa, degeneración macular, fibrosis pulmonar idiopática y osteoartritis.
En algunas modalidades, el cáncer colorrectal puede ser tratado con una combinación de un compuesto de las fórmulas (I) y (II) y uno o más de los siguientes fármacos: 5-Fluorouracilo (5-FU), que con frecuencia se proporcionan con el fármaco tipo vitamina, leucovorina (también denominado ácido folínico); Capecitabina (Xeloda®), Irinotecan (Camptosar®), Oxaliplatina (Eloxatin®). Los ejemplos de combinaciones de estos fármacos que pueden ser combinados en forma adicional con un compuesto ya sea de las fórmulas (I) y (II) son FOLFOX (5-FU, leucovorina y oxaliplatina), FOLFIRI (5-FU, leucovorina y irinotecan), FOLFOXIRI (leucovorina, 5-FU, oxaliplatina y irinotecan) y CapeOx (Capecitabina y oxaliplatina). Para cáncer colorrectal, se puede administrar la quimio con 5-FU o capecitabina combinada con radiación, antes de la cirugía (tratamiento neoadyuvante).
En algunas modalidades, el cáncer ovariano puede ser tratado con una combinación de un compuesto ya sea de las fórmulas (I) y (II) y uno o más de los siguientes fármacos: Topotecan, doxorubicina Liposomal (Doxil®), Gemcitabina (Gemzar®), Ciclofosfamida (Cytoxan®), Vinorelbina (Navelbine®), Ifosfamida (Ifex®), Etoposida (VP-16), Altretamina (Hexalen®), Capecitabina (Xeloda®), Irinotecan (CPT- 1, Camptosar®), Melfalan, Pemetrexed (Alimta®) y paclitaxel enlazado por Albúmina (nab-paclitaxel, Abraxane®). Los ejemplos de combinaciones de estos fármacos que pueden ser combinados en forma adicional con un compuesto de fórmula (I), son TIP (paclitaxel [Taxol], ifosfamida y cisplatina), VelP (vinblastina, ifosfamida y cisplatina) y VIP (etoposida [VP-16], ifosfamida y cisplatina).
En algunas modalidades, un compuesto de las fórmulas (I) y (II) se puede utilizar para tratar cáncer en combinación con cualquiera de los siguientes métodos: (a) Terapia hormonal tal como inhibidores de aromatasa, análogos e inhibidores de LHRH [hormona de liberación de hormona de luteinización], y otros; (b) Procedimientos de ablación o embolización tal como ablación por radiofrecuencia (RFA), ablación con etanol (alcohol), termoterapia de microondas y criocirugía (crioterapia); (c) Quimioterapia utilizando agentes de alquilación tal como cisplatina y carboplatina, oxaliplatina, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucilo y ifosfamida; (d) Quimioterapia utilizando antimetabolitos tales como azatioprina y mercaptopurina; (e) Quimioterapia utilizando alcaloides y terpenoides de plantas tales como alcaloides (por ejemplo, Vincristina, Vinblastina, Vinorelbina y Vindesina) y taxanos; (f) Quimioterapia utilizando podofilotoxina, etoposida, teniposida y docetaxel; (g) Quimioterapia utilizando inhibidores de topoisomerasa tales como irinotecan, topotecan, amsacrina, etoposida, etoposida fosfato y teniposida; (h) Quimioterapia utilizando antibióticos citotóxicos tales como actinomicina, antraciclinas, doxorubicina, daunorubicina, valrubicina, ¡darubicina, epirubicina, bleomicina, plicamicina y mitomicina; (i) Quimioterapia utilizando inhibidores de tirosina-cinasa tal como mesilato de Imatinib (Gleevec®, también conocido como STI-571), Gefltinib (Iressa, también conocido como ZD1839), Erlotinib (comercializado como Tarceva®), Bortezomib (Velcade®), tamoxifen, tofacitinib, crizotinib, inhibidores Bcl-2 (por ejemplo obatoclax en pruebas clínicas, ABT-263 y Gossypol), inhibidores PARP (por ejemplo Iniparib, Olaparib en pruebas clínicas), inhibidores PI3K (por ejemplo perifosina en prueba fase III), inhibidores de Receptor 2 VEGF (por ejemplo Apatinib), AN-152, (AEZS-108), inhibidores de Braf (por ejemplo vemurafenib, dabrafenib y LGX818), inhibidores MEK (por ejemplo trametinib y MEK162), inhibidores CDK, (por ejemplo PD-0332991), salinomicina y Sorafenib; (j) Quimioterapia utilizando anticuerpos monoclonales tales como Rituximab (comercializado como MabThera® o Rituxan®), Trastuzumab (Herceptina tal como ErbB2), Cetuximab (comercializado como Erbitux®) y Bevacizumab (comercializado como Avastin®); y (k) terapia de radiación.
En algunas modalidades, la fibrosis pulmonar idiopática puede ser tratada con una combinación de un compuesto de las fórmulas (I) y (II) y uno o más de los siguientes fármacos: pirfenidona (la pirfenidona fue aprobada para utilizarse en 2011 en Europa bajo la marca comercial Esbriet®), prednisona, azatioprina, N-acetilcisteína, interferón-? 1b, bosentan (bosentan actualmente está siendo estudiado en pacientes con IPF, [The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (2011), 184(1), 92-9]), Nintedanib (BIBF 1120 y Vargatef), QAX576 [British Journal of Pharmacology (2011), 163(1), 141-172], y agentes antiinflamatorios tales como corticoesteroides.
En algunas modalidades, un compuesto de las fórmulas (I) y (II) puede ser utilizado para tratar fibrosis pulmonar idiopática en combinación con cualquiera de los siguientes métodos: terapia con oxígeno, rehabilitación pulmonar y cirugía.
En algunas modalidades, un compuesto de las fórmulas (I) y (II) puede ser utilizado para tratar osteoartritis en combinación con cualquiera de los siguientes métodos: (a) fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDs) tales como ibuprofeno, naproxeno, aspirina y acetaminofen ; (b) terapia física; (c) inyecciones de medicamentos corticoesteroides; (d) inyecciones de derivados de ácido hialurónico (por ejemplo Hyalgan, Synvisc); (e) narcóticos, tipo codeína; (f) en combinación con aparatos ortopédicos y plantillas para zapatos o cualquier aparato que puede inmovilizar o soportar la articulación para ayudar a mantener presión fuera de la misma (por ejemplo, férulas, aparatos ortopédicos, plantillas para zapatos u otros aparatos médicos); (g) realineación de huesos (osteotomía); (h) reemplazo de articulaciones (artroplastía); y (i) en combinación con una clase de dolor crónico.
En algunas modalidades, la degeneración macular puede ser tratada con una combinación de un compuesto de las fórmulas (I) y (II) y uno o más de los siguientes fármacos: Bevacizumab (Avastin®), Ranibizumab (Lucentis®), Pegaptanib (Macugen), Aflibercept (Eilea®), verteporfina (Visudyne®) en combinación con terapia fotodinámica (PDT) o con cualquiera de los siguientes métodos: (a) en combinación con láser para destruir vasos sanguíneos anormales (fotocoagulación); y (b) en combinación con ingesta incrementada de vitaminas antioxidantes y zinc.
En algunas modalidades, la retinitis pigmentosa puede ser tratada con una combinación de un compuesto de las fórmulas (I) y (II) y uno o más de los siguientes fármacos: UF-021 (Ocuseva™), palmitato de vitamina A o picacurina o con cualquiera de los siguientes métodos: (a) con implante retinal Argus® II; y (b) con terapia de célula madre y/o gen.
Los compuestos aquí proporcionados proyectados para uso farmacéutico, pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden incluir sólidos, semi-sólidos, líquidos, soluciones, coloidales, liposomas, emulsiones, suspensiones, complejos, coacervados y aerosoles. También se proporcionan en las presente invención las formas de dosificación, tal como por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, supositorios, aerosoles, implantes, liberación controlada o similares. Se pueden obtener, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos o películas a través de métodos tales como precipitación, cristalización, molido, granulado, procesamiento de fluido supercrítico, coacervación, coacervación compleja, encapsulado, emulsificación, combinación, secado por congelación, secado por rocío o secado por evaporación. Para este propósito se puede utilizar secado por microondas o radiofrecuencia. Los compuestos también pueden ser administrados en formas de dosificación de liberación sostenida o controlada, incluyendo inyecciones de depósito, bombas osmóticas, pildoras (tabletas y/o cápsulas), parches transdérmicos (incluyendo electrotransporte), implantes y similares, durante administración prolongada y/o programada, pulsada en un rango predeterminado. Preferentemente, las composiciones se proporcionan en formas adecuadas para una sola administración de una dosis precisa.
Los compuestos aquí proporcionados proyectados para uso farmacéutico, pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden incluir sólidos, semi-sólidos, líquidos, soluciones, coloidales, liposomas, emulsiones, suspensiones, complejos, coacervados y aerosoles. Las formas de dosificación, tal como por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, supositorios, aerosoles, implantes, liberación controlada o similares. Se pueden obtener, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos o películas a través de métodos tales como precipitación, cristalización, molido, granulado, procesamiento de fluido supercrítico, coacervación, coacervación compleja, encapsulado, emulsificación, combinación, secado por congelación, secado por rocío o secado por evaporación. Para este propósito se puede utilizar secado por microondas o radiofrecuencia. Los compuestos también pueden ser administrados en formas de dosificación de liberación sostenida o controlada, incluyendo inyecciones de depósito, bombas osmóticas, pildoras (tabletas y/o cápsulas), parches transdérmicos (incluyendo electrotransporte), implantes y similares, durante administración prolongada y/o programada, pulsada en un rango predeterminado. Preferentemente, las composiciones se proporcionan en formas adecuadas para una sola administración de una dosis precisa.
Los compuestos se pueden administrar ya sea solos o más normalmente en combinación con un transportador, excipiente o similar farmacéutico convencional. El término "excipiente" se utiliza en la presente invención para describir cualquier ingrediente además del compuesto(s) proporcionado en la presente invención. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a intercambiadores de iones, aluminio, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármacos autoemulsificantes (SEDDS) tal como succinato de polietilenglicol de a-tocoferol 1000, tensoactivos utilizados en formas de dosificación farmacéutica tal como Tweens, poloxámeros u otras matrices de suministro polimérico similares, proteínas de suero, tal como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, tris, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tal como sulfato de protamina, fosfato de hidrogeno disódico, fosfato de hidrógeno de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, pirrolidona de polivinilo, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetil celulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno y grasa de lana. Las ciclodextrinas tales como a-, ß, y y-ciclodextrina, o los derivados químicamente modificados tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2- y 3-hidroxipropil-b-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados, también pueden ser utilizados convenientemente para mejorar el suministro de los compuestos aquí descritos. Se pueden preparar formas de dosificación o composiciones que contienen un compuesto como aquí se describe dentro del rango de 0.005% a 100% con el resto elaborado de un transportador no tóxico. Las composiciones contempladas pueden contener 0.001% a 100% de ingrediente activo, en una modalidad 0.1 a 95%, en otra modalidad 75 a 85%, en una modalidad adicional 20 a 80%. Los métodos reales para preparar dichas formas de dosificación son conocidos, o podrán ser apreciados para los expertos en la técnica; por ejemplo consultar la Publicación de Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Remington: Ciencia y Práctica de Farmacia), 22° Edición (Pharmaceutical Press, London, RU 2012).
En una modalidad preferida, las composiciones toman la forma de una forma de dosificación unitaria tal como una pildora o tableta, y por lo tanto la composición puede contener, junto con el ingrediente activo, un diluyente tal como lactosa, sucrosa, fosfato de dicalcio o similar; un lubricante tal como estearato de magnesio o similar; y un enlazador tal como almidón, goma de acacia, polivinilpirrolidina, gelatina, celulosa, derivados de celulosa o similares. En otra forma de dosificación sólida, se encapsula un polvo, marume, solución o suspensión (por ejemplo, un carbonato de propileno, aceites vegetales, PEG's, poloxámero 124 o triglicéridos) en una cápsula (gelatina o cápsula a base de celulosa). También están contempladas formas de dosificación unitaria en las cuales dos ingredientes activos están físicamente separados, por ejemplo, cápsulas con gránulos (o tabletas en una cápsula) de cada gránulo; tabletas de dos capas; cápsulas de gel de dos compartimentos, etc. También se contemplan formas de dosificación oral recubiertas en forma entérica o de liberación retardada.
Las composiciones líquidas farmacéuticamente administrables, por ejemplo, pueden prepararse disolviendo, dispersando, etc., un compuesto activo tal como se definió anteriormente y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un transportador (por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol y similares) para formar una solución, coloide, liposoma, emulsión, complejos, coacervado o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tal como agentes de humectación, agentes emulsificantes, cosolventes, agentes de solubilización, agentes de amortiguación de pH y similares (por ejemplo, acetato de sodio, citrato de sodio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitano, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina, y similares).
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de compuestos de las fórmulas (I) y (II) es de 0.25 mg/Kg a 50 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de compuestos de las fórmulas (I) y (II) es de 0.25 mg/Kg a 20 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de compuestos de las fórmulas (I) y (II) es de 0.50 mg/Kg a 19 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de compuestos de las fórmulas (I) y (II) es de 0.75 mg/Kg a 18 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de compuestos de las fórmulas (I) y (II) es de 1.0 mg/Kg a 17 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de compuestos de las fórmulas (I) y (II) es de 1.25 mg/Kg a 16 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de compuestos de las fórmulas (I) y (II) es de 1.50 mg/Kg a 15 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de compuestos de las fórmulas (I) y (II) es de 1.75 mg/Kg a 14 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de compuestos de las fórmulas (I) y (II) es de 2.0 mg/Kg a 13 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de compuestos de las fórmulas (I) y (II) es de 3.0 mg/Kg a 12 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de compuestos de las fórmulas (I) y (II) es de 4.0 mg/Kg a 11 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de compuestos de las fórmulas (I) y (II) es de 5.0 mg/Kg a 10 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, las composiciones se proporcionan en formas de dosificación unitaria adecuadas para una sola administración de una dosis precisa.
En algunas modalidades, las composiciones se proporcionan en formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración de una dosis precisa, dos veces al día.
En algunas modalidades, las composiciones se proporcionan en formas de dosificación unitaria adecuadas para administración de una dosis precisa tres veces al día.
Los inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como soluciones líquidas, coloides, liposomas, complejos, coacervados o suspensiones, como emulsiones o en formas sólidas adecuadas para reconstitución en un líquido antes de la inyección. El porcentaje de compuesto activo contenido en dichas composiciones parenterales es altamente dependiente de la naturaleza específica del mismo, así como la actividad del compuesto y las necesidades del sujeto. Sin embargo, los porcentajes del ingrediente activo de 0.01% a 10% en solución pueden ser empleados, y pueden ser superiores si la composición es un sólido o suspensión, la cual puede ser subsecuentemente diluida en los porcentajes anteriores .
En algunas modalidades, la composición comprenderá 0.1 a 10% del agente activo en la solución.
En algunas modalidades, la composición comprenderá 0.1 a 5% del agente activo en la solución.
En algunas modalidades, la composición comprenderá 0.1 a 4% del agente activo en la solución.
En algunas modalidades, la composición comprenderá 0.15 a 3% del agente activo en la solución.
En algunas modalidades, la composición comprenderá 0.2 a 2% del agente activo en la solución.
En algunas modalidades, las composiciones se proporcionan en formas de dosificación adecuadas para la dosificación continua mediante infusión intravenosa durante un período de 1 a 96 horas.
En algunas modalidades, las composiciones se proporcionan en formas de dosificación adecuadas para la dosificación continua mediante infusión intravenosa durante un período de 1 a 72 horas.
En algunas modalidades, las composiciones se proporcionan en formas de dosificación adecuadas para la dosificación continua mediante infusión intravenosa durante un período de 1 a 48 horas.
En algunas modalidades, las composiciones se proporcionan en formas de dosificación adecuadas para la dosificación continua mediante infusión intravenosa durante un período de 1 a 24 horas.
En algunas modalidades, las composiciones se proporcionan en formas de dosificación adecuadas para la dosificación continua mediante infusión intravenosa durante un período de 1 a 12 horas.
En algunas modalidades, las composiciones se proporcionan en formas de dosificación adecuadas para la dosificación continua mediante infusión intravenosa durante un período de 1 a 6 horas.
En algunas modalidades, estas composiciones pueden ser administradas mediante infusión intravenosa a humanos en dosis de 5 mg/m2 a 300 mg/m2.
En algunas modalidades, estas composiciones pueden ser administradas mediante infusión intravenosa a humanos en dosis de 5 mg/m a 200 mg/m2.
En algunas modalidades, estas composiciones pueden ser administradas mediante infusión intravenosa a humanos en dosis de 5 mg/m a 100 mg/m2.
En algunas modalidades, estas composiciones pueden ser administradas mediante infusión intravenosa a humanos en dosis de 10 mg/m2 a 50 mg/m2.
En algunas modalidades, estas composiciones pueden ser administradas mediante infusión intravenosa a humanos en dosis de 50 mg/m2 a 200 mg/m2.
En algunas modalidades, estas composiciones pueden ser administradas mediante infusión intravenosa a humanos en dosis de 75 mg/m2 a 175 mg/m2.
En algunas modalidades, estas composiciones pueden ser administradas mediante infusión intravenosa a humanos en dosis de 100 mg/m2 a 150 mg/m2.
Se deberá observar que las concentraciones y valores de dosificación también pueden variar dependiendo del compuesto específico y la severidad de la condición que será aliviada. Quedará entendido además que para cualquier paciente particular, los regímenes de dosificación específica deben ser ajustados con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los rangos de concentración aquí establecidos son únicamente de ejemplos y no están proyectados para limitar el alcance o práctica de las composiciones reivindicadas.
En una modalidad preferida, las composiciones pueden ser administradas al tracto respiratorio (incluyendo nasal y pulmonar) por ejemplo, a través de nebulizador, inhaladores de dosis medida, atomizador, vaporizador, aerosol, inhalador de polvo seco, insuflador, instilación líquida u otro dispositivo o técnica adecuada.
En algunas modalidades, los aerosoles proyectados para suministro a la mucosa nasal son proporcionados para inhalación a través de la nariz. Para un suministro óptimo a las cavidades nasales, son útiles tamaños de partícula inhalados de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 mieras siendo preferidos tamaños de partícula de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 60 mieras. Para suministro nasal, se desea un tamaño de partícula inhalado más grande para maximizar el impacto en la mucosa nasal y para minimizar o prevenir la deposición pulmonar de la formulación administrada. En algunas modalidades, los aerosoles proyectados para suministro en pulmones son proporcionados para inhalación a través de la nariz o la boca. Para un suministro óptimo al pulmón, son útiles tamaños de partícula aerodinámicos inhalados aproximadamente menores a 10 µ?t?, con un tamaño de partícula aerodinámico de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 mieras siendo el preferido. Las partículas inhaladas pueden ser definidas como gotas líquidas que contiene un fármaco disuelto, gotas líquidas que contienen partículas de fármaco suspendidas (en casos en donde el fármaco es insoluble en el medio de suspensión), partículas secas de sustancia de fármacos puras, sustancias de fármacos incorporados con excipientes, liposomas, emulsiones, sistemas coloidales, coacervados, agregados de las nanopartículas de fármacos o partículas secas de un diluyente que contiene nanopartículas de fármaco incrustadas.
En algunas modalidades, los compuestos de las fórmulas (I) y (II) aquí descritos proyectados para suministro respiratorio (ya sea sistémico o local) se pueden administrar como formulaciones acuosas, como soluciones o suspensiones no acuosas, como suspensiones o soluciones en propulsores de hidrocarburo halogenados con o sin alcohol, como un sistema coloidal como emulsiones, coacervados o como polvos secos. Las formulaciones acuosas pueden ser aerosolizadas mediante nebulizadores líquidos que emplean atomización ya sea hidráulica o ultrasónica o pueden ser sistemas de microbomba modificados (tipo los inhaladores de vapor suave, los sistemas Aerodose® o AERx®). Los sistemas a base de propulsor pueden ser inhaladores de dosis medida presurizada adecuados (pMDIs). Los polvos secos pueden utilizar dispositivos inhaladores de polvo seco (DPIs), los cuales tienen la capacidad de dispersar en forma efectiva la sustancia de fármaco. Se puede obtener un tamaño y distribución de partícula deseado eligiendo un dispositivo adecuado.
En algunas modalidades, las composiciones de las fórmulas (I) y (II) aquí descritas, pueden administrarse al oído a través de diversos métodos. Por ejemplo, se puede utilizar un catéter de ventana redonda (ver por ejemplo las Patentes Norteamericanas Nos. 6,440,102 y 6,648,873).
Alternativamente, las formulaciones pueden ser incorporadas en una mecha para utilizarse entre el oído exterior y el medio (ver por ejemplo la Patente Norteamericana No. 6,120,484) o absorbidos a una esponja de colágeno u otro soporte sólido (ver por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 4,164,559).
Si se desea, las formulaciones de la presente invención pueden incorporarse en una formulación de gel (por ejemplo, Patentes Norteamericanas Nos. 4,474,752 y 6,911,211).
En algunas modalidades, los compuestos de las fórmulas (I) y (II) aquí descritos proyectados para suministro al oído, se pueden administrar a través de una bomba implantada y un sistema de suministro a través de una aguja directamente en el oído medio o interno (cóclea) o a través de un canal de electrodo de estilete de implante coclear o como alternativa, un canal de suministro de fármaco preparado tal como pero sin limitarse a una aguja a través del hueso temporal en la cóclea.
Otras opciones incluyen suministro mediante una bomba a través de una película delgada recubierta sobre un electrodo multicanal o electrodo con un canal de suministro de fármaco incrustado en forma especial (trayectorias) labrado en la película delgada para este propósito. En otras modalidades, el compuesto sólido ácido o básico de la fórmula I, se puede suministrar desde el depósito de un sistema de bombeo implantado en forma externa o interna.
Las formulaciones de la presente invención también se pueden administrar al oído mediante inyección intratimpánica en el oído medio, oído interno o cóclea (por ejemplo, Patente Norteamericana No. 6,377,849 y Serie No. 11/337,815).
La inyección intratimpánica de agentes terapéuticos es la técnica de inyección de un agente terapéutico detrás de la membrana timpánica en el oído medio y/o interno. En una modalidad, las formulaciones aquí descritas se administran directamente en la membrana de ventana redonda a través de inyección transtimpánica. En otra modalidad, las formulaciones aceptadas en la áurea del agente que modula el canal de ión aquí descritas, se administran sobre la membrana de ventana redonda a través de un método no transtimpánico. Se administran sobre la ventana redonda al oído interno, a través de un método no transtimpánico. En modalidades adicionales, la formulación aquí descrita se administra sobre la membrana de ventana redonda mediante un método quirúrgico a la membrana de ventana redonda, en donde el método comprende la modificación de la cóclea fenestra crista.
En algunas modalidades, los compuestos de las fórmulas (I) y (II) se formulan en composiciones rectales tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios gelatinosos o enemas de retención, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos, así como polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, PEG (ungüentos tipo PEG), y similares.
Los supositorios para administración rectal del fármaco (ya sea como una solución, coloide, suspensión o complejo) se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a las temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal y por consiguiente se derretirá o erosionará/disolverá en el recto y liberará el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, poloxámeros, mezclas de polietilenglicoles, de varios pesos moleculares y ásteres de ácido graso de polietilenglicol. En forma de supositorio de las composiciones, se derrite primero una cera de bajo índice de derretimiento, tal como pero sin limitarse a, una mezcla de glicéridos de ácido graso, opcionalmente en combinación con manteca de cacao.
Las composiciones sólidas pueden ser proporcionadas en varios diferentes tipos de formas de dosificación, dependiendo de las propiedades psicoquímicas del fármaco, el rango de disolución deseado, las consideraciones de costo y otros criterios. En una de las modalidades, la composición sólida es una unidad simple. Esto implica que una dosis unitaria del fármaco está contenida en una forma o artículo sólido con forma física, individual. En otras palabras, la composición sólida es coherente, lo cual es en contraste con una forma de dosificación unitaria múltiple, en donde las unidades son incoherentes.
Los ejemplos de unidades individuales que pueden ser utilizadas en forma de dosificación para la composición sólida incluyen tabletas, tales como tabletas comprimidas, unidades tipo película, unidades tipo lámina, obleas, unidades de matriz liofilizada y similares. En una modalidad preferida, la composición sólida es una forma liofilizada altamente porosa. Dichos liofilizados, algunas veces también denominados obleas o tabletas liofilizadas, son particularmente útiles por su rápida desintegración, lo cual también permite la rápida disolución del compuesto activo.
Por otra parte, para algunas aplicaciones la composición sólida también puede formarse como una forma de dosificación unitaria múltiple, tal como se definió anteriormente. Los ejemplos de unidades múltiples son polvos, gránulos, micropartículas, pelets, minitabletas, cuentas, polvos liofilizados y similares. En una modalidad, la composición sólida es un polvo liofilizado. Dicho sistema liofilizado disperso comprende una pluralidad de partículas en polvo, y debido al proceso de liofilización utilizado en la formación del polvo, cada partícula tiene una microestructura porosa, irregular a través de la cual el polvo tiene la capacidad de absorber agua muy rápidamente, dando como resultado una disolución rápida. Las composiciones efervescentes también están contempladas para ayudar a la rápida dispersión y absorción del compuesto.
Otro tipo de sistema de multiparticulado que también tiene la capacidad de lograr una rápida disolución de fármaco es el de polvos, gránulos o pelets de excipientes solubles en agua que son recubiertos con el fármaco, de modo que el fármaco se localice en la superficie externa de las partículas individuales. En este tipo de sistema, el excipiente de bajo peso molecular soluble en agua es útil para preparar los centros de dichas partículas recubiertas, que pueden ser recubiertas subsecuentemente con una composición de recubrimiento que comprende el fármaco, y preferentemente, uno o más excipientes adicionales, tal como un enlazador, un formador de poros, un sacárido, un alcohol de azúcar, un polímero que forma películas, un plastificante , u otros excipientes utilizados en las composiciones de recubrimiento farmacéutico.
En la presente invención también se proporcionan equipos. Normalmente, un equipo incluye uno o más compuestos o composiciones tal como aquí se describe. En ciertas modalidades, un equipo puede incluir uno o más sistemas de suministro, por ejemplo, para suministrar o administrar un compuesto como aquí se proporciona, y direcciones para utilizar el equipo (por ejemplo, instrucciones para tratar un paciente). En otra modalidad, el equipo puede incluir un compuesto o composición tal como aquí se describe, y una etiqueta que indica que los contenidos serán administrados a un paciente con cáncer. En otra modalidad, el equipo puede incluir un compuesto o composición tal como aquí se describe y una etiqueta que indica que los contenidos serán administrados a un paciente con uno o más de carcinoma hepatocelular, cáncer de colon, leucemia, linfoma, sarcoma, cáncer de ovario, retinopatía diabética, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, escleroderma, infecciones micóticas y virales, enfermedades de huesos y cartílagos, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de pulmón, osteoartritis, poliposis coli, defectos vasculares y de densidad ósea en los ojos (Síndrome de Osteoporosis-pseudoglioma, OPPG), vitreorretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retinal, enfermedad coronaria temprana, tetra-amelia, regresión y virilización de ducto Mullerian, síndrome de SERKAL, diabetes tipo II, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dérmica, obesidad, malformación de manos/pies hendidos, duplicación caudal, agénesis de dientes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia recesiva autosomal, defectos del tubo neural, síndrome de alfa- talasemia (ATRX), síndrome frágil X, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Norrie y síndrome de Rett. La dosis real de los compuestos activos de la presente invención depende del compuesto específico y de la condición que será tratada; la selección de la dosis adecuada está dentro del conocimiento de los expertos en la técnica.
Métodos de Tratamiento Los compuestos y composiciones aquí proporcionados se pueden utilizar como inhibidores y/o moduladores de uno o más componentes de la trayectoria Wnt, que pueden incluir una o más proteínas Wnt, y por lo tanto se pueden utilizar para tratar una variedad de trastornos y enfermedades en donde está implicada la señalización Wnt aberrante, tal como cáncer y otras enfermedades asociadas con angiogénesis anormal, proliferación celular y ciclado celular. Por consiguiente, los compuestos y composiciones aquí proporcionados se pueden utilizar para tratar cáncer, para reducir o inhibir angiogénesis, para reducir o inhibir proliferación celular, para corregir un trastorno genético y/o para tratar una condición/trastorno/enfermedad neurológica debido a mutaciones o desregulación de la trayectoria Wnt y/o de uno o más componentes de la señalización Wnt. Los ejemplos no limitantes de enfermedades que se pueden tratar con los compuestos y composiciones aquí proporcionados incluyen una variedad de cánceres, retinopatía diabética, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, escleroderma, infecciones micóticas y virales, enfermedades de huesos y cartílagos, condiciones/enfermedades neurológicas tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de neurona motora, esclerosis múltiple o autismo, enfermedad de pulmón, osteoartritis, poliposis coli, defectos vasculares y de densidad ósea en los ojos (Síndrome de Osteoporosis-pseudoglioma, OPPG), vitreorretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retinal, enfermedad coronaria temprana, tetra-amelia, regresión y virilización de ducto üllerian, síndrome de SERKAL, diabetes tipo II, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel , displasia odonto-onico-dérmica , obesidad, malformación de manos/pies hendidos, duplicación caudal, agénesis de dientes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia recesiva autosomal, defectos del tubo neural, síndrome de alfa-talasemia (ATRX), síndrome frágil X, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Norrie y síndrome de Rett.
Con respecto al cáncer, la trayectoria Wnt es conocida por ser constitutivamente activada en una variedad de cánceres incluyendo por ejemplo, cáncer de colon, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer pancreático y leucemias tales como CML, CLL y T-ALL. La activación constitutiva se debe a la ß-catenina constitutivamente activa, posiblemente debido a su estabilización mediante factores de interacción o inhibición de la trayectoria de degradación. Por consiguiente, los compuestos y composiciones aquí descritos se pueden utilizar para tratar estos cánceres en donde la trayectoria Wnt está constitutivamente activada. En ciertas modalidades, el cáncer se elige del carcinoma hepatocelular, cáncer de colon, leucemia, linfoma, sarcoma y cáncer de ovario.
Otros cánceres también pueden ser tratados con los compuestos y composiciones aquí descritos.
Más particularmente, los cánceres que pueden ser tratados a través del compuesto, composiciones y métodos aquí descritos incluyen pero no se limitan a los siguientes: 1) Cánceres de seno incluyendo por ejemplo cáncer de seno ER + , cáncer de seno ER', cáncer de seno her2", cáncer de seno her2 + , tumores estromales tales como fibroadenomas, tumores filoides y sarcomas y tumores epiteliales tales como papilomas de ducto grande; carcinomas del seno incluyendo carcinoma in situ (no invasivo) que incluye carcinoma ductal in situ (incluyendo enfermedad de Paget) y carcinoma lobular in situ, y carcinoma invasivo (infiltrante) que incluye pero no se limita a carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma medular, carcinoma coloide (mucinoso), carcinoma tubular y carcinoma papilares invasivos; y neoplasmas malignos misceláneos. Los ejemplos adicionales de cánceres de seno pueden incluir luminal A, luminal B, basal A, basal B de seno y negativo triple, que es un receptor negativo de estrógenos (ER' ), receptor negativo de progesterona y negativo de her2 (her2 ). En algunas modalidades, el cáncer de seno puede tener una calificación de Oncotipo de alto riesgo. 2) Cánceres cardíacos incluyendo por ejemplo sarcoma, por ejemplo, angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma y liposarcoma; mixoma; rabdomioma; fibroma; lipoma y teratoma. 3) Cánceres de pulmón que incluyen por ejemplo, carcinoma broncogénico, por ejemplo, célula escamosa, célula pequeña no diferenciada, célula grande no diferenciada y adenocarcinoma ; carcinoma alveolar y bronqueolar; adenoma bronquial; sarcoma; linfoma; hamartoma condromatoso; y mesotelioma. 4) Cáncer gastrointestinal incluyendo por ejemplo cánceres del esófago, por ejemplo carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiosarcoma y linfoma; cánceres del estómago, por ejemplo, carcinoma, linfoma y leiomiosarcoma; cánceres del páncreas, por ejemplo, adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides y vipoma; cánceres del intestino delgado, por ejemplo, adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma y fibroma; cánceres del intestino grueso, por ejemplo, adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma y leiomioma. 5) Cánceres del tracto genitourinario incluyendo por ejemplo, cánceres del riñón, por ejemplo, adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma y leucemia; cánceres de la vejiga y uretra, por ejemplo, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula de transición y adenocarcinoma; cánceres de la próstata, por ejemplo, adenocarcinoma y sarcoma; cáncer de los testículos, por ejemplo, seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma , sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides y lipoma. 6) Cánceres de hígado, incluyendo, por ejemplo, hepatoma, por ejemplo, carcinoma hepatocelular; colangiocarcinoma; hepatoblastoma; angiosarcoma; adenoma hepatocelular; y hemangioma. 7) Cánceres de los huesos, incluyendo, por ejemplo, sarcoma osteogénico (osteosarcoma) , fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula de retículo), mieloma múltiple, cordoma de tumor de célula gigante maligno, osteocrondroma (exostosis cartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de célula gigante. 8) Cánceres del sistema nervioso, incluyendo, por ejemplo, cánceres del cráneo, por ejemplo, osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, y osteítis deformans; cánceres de las meningas, por ejemplo, meningioma, meningio sarcoma, y gliomatosis; cánceres del cerebro, por ejemplo, astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, sch annoma, retinoblastoma, y tumores congénitos; y cánceres de la médula espinal, por ejemplo, neurofibroma, meningioma, glioma, y sarcoma. 9) Cánceres ginecológicos, incluyendo, por ejemplo, cánceres del útero, por ejemplo, carcinoma endometrial; cánceres de la cérvíx, por ejemplo, carcinoma cervical, y displasia cervical pre tumor; cánceres de los ovarios, por ejemplo, carcinoma ovariano, incluyendo quistoadenocarcinoma seroso, quistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado, tumores de célula teca granulosa, tumores de célula de Sertoli Leydig, disgerminoma, y teratoma maligno; cánceres de la vulva, por ejemplo, carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, y melanoma; cánceres de la vagina, por ejemplo, carcinoma de célula clara, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide, y rabdomiosarcoma embrional; y cánceres de los tubos falopianos, por ejemplo, carcinoma. 10) Cánceres hematológicos, incluyendo, por ejemplo, cánceres de la sangre, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, y síndrome mielodisplásico, linfoma de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin (linfoma maligno) y macroglobulinemia de Waldenstrom. 11) Cánceres déla piel y trastornos de la piel, incluyendo, por ejemplo, melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi, nevos displásicos de lunares, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, y escleroderma . 12) Cánceres de glándula suprarrenal, incluyendo, por ejemplo, neuroblastoma.
Los cánceres pueden ser tumores sólidos que pueden o no ser metastáticos. Los cánceres también pueden surgir como en leucemia, como un tejido difuso. Por lo tanto el término "célula de tumor", tal como aquí se proporciona, incluye una célula que padece de uno de cualquiera de los trastornos identificados anteriormente.
Un método para tratar cáncer utilizando un compuesto o composición tal como aquí se describe, puede combinarse con métodos existentes para tratar cánceres, por ejemplo mediante quimioterapia, irradiación, o cirugía (por ejemplo, ooforectomía). En algunas modalidades, se puede administrar un compuesto o composición antes, durante, o después de otro agente o tratamiento.
Los compuestos y composiciones aquí descritos se pueden utilizar como agentes anti-angiogénesis y como agentes para modular y/o inhibir la actividad de las proteínas quínasas, proporcionando de esta forma tratamientos para cáncer y otras enfermedades asociadas con la proliferación celular transmitida por proteínas quinasas. Por ejemplo, los compuestos aquí descritos pueden inhibir la actividad de una o más quinasas. Por consiguiente, aquí se proporciona un método para tratar cáncer o prevenir o reducir la angiogénesis a través de la inhibición de quinasa.
Además, e incluyendo el tratamiento de cáncer, los compuestos y composiciones aquí descritos pueden funcionar como agentes de control de ciclo celular para tratar trastornos proliferativos en un paciente. Los trastornos asociados con proliferación excesiva incluyen, por ejemplo, cánceres, escleroderma, trastornos inmunológicos que implican proliferación de leucocitos no deseada, y restenosis y otros trastornos de músculo liso. Además, dichos compuestos pueden ser utilizados para prevenir la desdiferenciación de tejido y/o células postmitóticas.
Las enfermedades y trastornos asociados con proliferación celular no controlada y anormal incluyen pero no se limitan a, los siguientes: · una variedad de cánceres, incluyendo, pero sin limitarse a, carcinoma, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, tumores hematopoyéticos de linaje, tumores de origen mesenquimal, tumores del sistema nervioso central y periférico, y otros tumores incluyendo melanoma, seminoma y sarcoma de Kaposi. un proceso de enfermedad que caracteriza la proliferación celular normal, por ejemplo, hiperplasia prostética benigna, poliposis de adenomatosis familiar, neurofibromatosis, aterosclerosis, artritis, glomerulonefritis, restenosis después de angioplastia o cirugía vascular, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo de trasplante, choque endotóxico, e infecciones fúngicas. Trastornos fibróticos tal como fibrosis de piel; escleroderma; fibrosis sistémica progresiva; fibrosis de pulmón; fibrosis de músculo; fibrosis de riñon; glomeruloesclerosis; glomerulonefritis; formación de cicatriz hipertrófica; fibrosis uterina; fibrosis renal; cirrosis del hígado; adhesiones, tal como las que surgen en el abdomen, pelvis, columna y tendones; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; fibrosis después de infarto al miocardio; fibrosis pulmonar; fibrosis y cicatrización asociada con enfermedad de pulmón difusa/intersticial; fibrosis de sistema nervioso central, tal como fibrosis después de ataque; fibrosis asociada con trastornos neurodegenerativos tal como Enfermedad de Alzheimer o esclerosis múltiple; fibrosis asociada con vitreoretinopatía proliferativa (PVR); restenosis; endometriosis; enfermedad isquémica y fibrosis de radiación. • condiciones asociadas con apoptosis defectuosa, tal como cánceres (incluyendo pero sin limitarse a los tipos aquí mencionados), infecciones virales (incluyendo pero sin limitarse a virus de herpes, virus de viruela, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus), prevención de desarrollo de SIDA en individuos infectados con VIH, enfermedades autoinmune (incluyendo pero sin limitarse a lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, escleroderma, glomerulonefritis transmitida autoinmune, enfermedad inflamatoria intestinal y diabetes melitus autoinmune), trastornos neurodegenerativos (incluyendo pero sin limitarse a enfermedad de Alzheimer, enfermedad de pulmón, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con SIDA, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar), síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, lesión isquémica asociada con infartos del miocardio, ataque y lesión por reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades del hígado inducidas por toxinas o relacionadas con alcohol, enfermedades hematológicas (incluyendo pero sin limitarse a anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo pero sin limitarse a osteroporosis y artritis), rinosinusitis sensible a aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades del riñón y dolor por cáncer. • enfermedades genéticas debido a mutaciones en los componentes de señalización Wnt, tal como poliposis coli, síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, vitreoretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retinal, enfermedad coronaria temprana, síndrome de tetra-amelia, regresión y virilización de ducto Müllerian, síndrome de SERKAL, diabetes melitus tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de A1-A adi/Raas-Rotschild/Schinzel, displasia odonto-ónico-dérmica, obesidad, malformación de mano/pie hendidos, síndrome de duplicación caudal, agénesis de dientes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia recesiva autosomal, defectos de tubo neural, síndrome alfa-talasemia (ATRX), síndrome frágil X, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwit-Wiedeman n y síndrome de Rett.
Además, los compuestos y composiciones aquí descritos pueden ser utilizados para tratar condiciones, trastornos y/o enfermedades neurológicas causadas por disfunción en la trayectoria de señalización Wnt. Los ejemplos no limitantes de condiciones/trastornos/enfermedades neurológicos que se pueden tratar con los compuestos y composiciones aquí proporcionados incluyen enfermedad de Alzheimer, afasia, apraxia, aracnoiditis, telangiectasia ataxia, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, trastorno de procesamiento auditivo, autismo, alcoholismo, parálisis de Bell, trastorno bipolar, lesión de plexo braqueal, enfermedad de Canavan, síndrome de túnel carpal, causalgia, síndrome de dolor central, mielinolisis pontina central, miopatía centronuclear, trastorno cefálico, aneurisma cerebral, arteriosclerosis cerebral, atrofia cerebral, gigantismo cerebral, parálisis cerebral, vasculitis cerebral, estenosis cervical espinal, enfermedad de Charcot-Marie-Toot, malformación de Chiari, síndrome de fatiga crónica, polineuropatía desmielinante inflamatoria crónica (CIDP), dolor crónico, síndrome de Coffin-Lowry, síndrome de dolor regional complejo, neuropatía por compresión, diplejía facial congénita, degeneración corticobasal , arteritis craneal, craniosinostosis, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, trastorno por trauma acumulativo, síndrome de Cushing, enfermedad de cuerpo de inclusión citomegálico (CIBD), síndrome de Dandy-Walker, enfermedad de Dawson, síndrome de De Morsier, parálisis de Dejerine-Klumpke, enfermedad de Dejerine-Sottas, síndrome de fase de sueño retardado, demencia, dermatomiositis, dispraxia de desarrollo, neuropatía diabética, esclerosis difusa, síndrome de Dravet, disautonomia, discalculia, disgrafia, dislexia, distonia, síndrome de la silla vacía, encefalitis, encefalocelo, angiomatosis encefalotrigeminal, encopresis, epilepsia, parálisis de Erb, eritromelalgia, temblor esencial, enfermedad de Fabry, síndrome de Fahr, parálisis espástica familiar, convulsión febril, síndrome de Fisher, ataxia de Friedreich, fibromialgia, síndrome de Foville, enfermedad de Gaucher, síndrome de Gerstmann, arteritis de célula gigante, enfermedad de inclusión de célula gigante, leucodistrofia de célula globoide, heterotopia de material gris, síndrome de Guillain-Barre, mielopatía asociada con HTLV-1 , enfermedad de Hallervorden-Spatz, espasmo hemifacial, peraplegia espástica hereditaria, heredopatía atáctica polineuritiformis, herpes zoster oticus, herpes zoster, síndrome de Hirayama, holoprosencefalía, enfermedad de Huntington, hidranencefalía, hidrocefalia, hipercortisolismo, hipoxia, encefalomielitis transmitida inmune, miositis de cuerpo de inclusión, enfermedad de almacenamiento de ácido fitánico infantil, enfermedad de Refsum infantil, espasmos infantiles, miopatía inflamatoria, quiste intracraneal, hipertensión intracranial, síndrome de Joubert, síndrome de Karak, síndrome de Keams-Sayre, enfermedad de Kennedy, síndrome de Kinsbourne, síndrome de Klippel Feil, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Kugelberg-Welander, kuru, enfermedad de Lafora, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, síndrome de Landau-Kleffner, síndrome medular lateral (Wallenberg), enfermedad de Leigh, síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de Lesch-Nyhan, leucodistrofia, demencia de cuerpo de Lewy, líssencefalía, síndrome de enclaustramiento, enfermedad de Lou Gehrig, enfermedad de disco lumbar, estenosis lumbar espinal, enfermedad de Lyme, enfermedad de achado-Josef (ataxia espi nocerebelar tipo 3), macroencefalía , macropsia, megaloencefalía, síndrome de Melkersson-Rosental, enfermedad de Menieres, meningitis, enfermedad de Menkes, leucodistrofia etacromática , microencefalía, micropsia, síndrome de Miller Fisher, misofonia, miopatía mitocondrial, síndrome de Mobius, amiotrofia monomélica, enfermedad de neurona motora, trastorno de habilidades motoras, enfermedad de Moyamoya, mucopolisacaridosis, demencia por infartos múltiples, neuropatía motora multifocal, esclerosis múltiple, atrofia de sistemas múltiples, distrofia muscular, encefalomielitis miálgica, miastenia grave, esclerosis difusa mielinoclástica, encefalopatía mioclónica de niños, mioclonus, miopatía, miopatía miotubular, miotonia congénita, narcolepsia, neurofibromatosis, síndrome maligno neuroléptico, lupus eritematoso, neuromiotonia, lipofuscinosis ceroide neuronal, enfermedad de Niemann-Pick, síndrome de O'Sullivan-McLeod, Neuralgia occipital, Secuencia de Disrafismo Espinal oculta, síndrome de Ohtahara, atrofia olivopontocerebelar, síndrome de mioclono opsoclono, neuritis óptica, hipotensión ortostática, palinopsia, parestesia, enfermedad de Parkinson, paramiotonia Congénita, enfermedades paraneoplásicas, ataques paroxismales, síndrome de Parry-Romberg, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, parálisis periódica, neuropatía periférica, reflejo de estornudo fótico, enfermedad de almacenamiento de ácido fitánico, enfermedad de Pick, polimicrogiria (PMG), polimiositis, porencefalia, síndrome post- polio, neuralgia postherpética (PHN), hipotensión postural, síndrome de Prader-Willi, esclerosis lateral primaria, enfermedades de prión, atrofia hemifacial progresiva, leucoencefalopatía multifocal progresiva, parálisis supranuclear progresiva, cerebro pseudomotor, síndrome de Ramsay Hunt tipo I, síndrome de Ramsay Hunt tipo II, síndrome de Ramsay Hunt tipo III, encefalitis de Rasmussen, distrofia neurovascular de reflejo, enfermedad de Refsum, síndrome de piernas inquietas, mielopatía asociada con retrovirus, síndrome de Rett, síndrome de Reye, trastorno de movimiento rítmico, síndrome de Romberg, danza de Saint Vitus, enfermedad de Sandhoff, esquizofrenia, enfermedad de Schilder, esquizoencefalía, disfunción de integración sensorial, displasia septo-óptico, síndrome de Shy-Drager, síndrome de Sjogren, esnaciación, síndrome de Sotos, espasticidad , columna bifida, tumores de columna vertebral, atrofia muscular espinal, ataxia espinocerebelar, síndrome de Steele-Richardson-Olszewski, síndrome de Stiff-person, ataque, síndrome de Sturge-Weber, panencefalitis esclerosante subaguda, encefalopatía aterieosclerótica subcortical, siderosis superficial, corea de Sydenham, sincope, sinestesia, siringomielia, síndrome de túnel tarsal, disquinesia tardía, disfrenia tardía, quiste de Tarlov, enfermedad de Tay-Sachs, arteritis temporal, tétanos, síndrome de columna vertebral anclada, enfermedad de Thomsen, síndrome de salida torácica, tic doloroso, parálisis de Todd, síndrome de Tourette, encefalopatía tóxica, ataque isquémico temporal, encefalopatía espongiformes transmisibles, mielitis transversal, temblor, neuralgia trigeminal, parapesis espástica trópica, tripanosomiasis, esclerosis tuberosa, ubisiosis, enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL), Encefalomielitis de Viliuisk (VE), síndrome de Wallenberg, enfermedad de Werdnig, síndrome de Hoffman, síndrome de west, síndrome de Williams, enfermedad de Wilson y síndrome de Zellweger.
Los compuestos y composiciones también pueden ser útiles en la inhibición del desarrollo de cáncer invasivo, angiogénesis de tumor y metástasis.
En algunas modalidades, la descripción proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con proliferación celular aberrante mediante la administración a un paciente que necesita de dicho tratamiento de una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), en combinación (en forma simultánea o en secuencia) con al menos otro agente.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas (I) y (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, el método para tratar un trastorno o enfermedad en donde está implicada la señalización de Wnt aberrante en un paciente, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas (I) y (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es cáncer.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es retinopatía diabética.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es fibrosis pulmonar.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es artritis reumatoide.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es escleroderma .
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es una infección micótica o viral.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es una enfermedad de huesos o cartílagos.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es enfermedad de Alzheimer.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es osteoartritis.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es demencia.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es enfermedad de Parkinson.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es enfermedad de pulmón En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es una enfermedad genética originada por mutaciones en los componentes de señalización Wnt en donde, la enfermedad genética se selecciona de: poliposis coli, síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, vitreoretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retinal, enfermedad coronaria temprana, síndrome de tetra-amelia, regresión y virilización de ducto Miillerian, síndrome de SERKAL, diabetes mellitus tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de A1 -Awadi/Raas-Rotschild/Schinzel, displasia odonto-ónico-dérmica, obesidad, malformación de mano/piel partido, síndrome de duplicación caudal, agénesis de dientes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia recesiva autosomal, defectos de tubo neural, síndrome de alfa-talasemia (ATRX), síndrome frágil X, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwit-Wiedemann, enfermedad de Norrie y síndrome de Rett.
En algunas modalidades, el paciente es un humano.
En algunas modalidades, el cáncer se elige de: carcinoma hepatocelular, cáncer de colón, cáncer de seno, cáncer pancreático, leucemia mieloide crónica (CML), leucemia mielomonocítica crónica, leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, linfoma de Hodgkin, linfoma, sarcoma y cáncer ovariano.
En algunas modalidades, el cáncer se elige de: cáncer de pulmón - célula no pequeña, cáncer de pulmón - célula pequeña, mieloma múltiple, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, osteosarcoma, cáncer de pene, tumores de pituitaria, cáncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándula salival, cáncer de piel -célula basal y escamosa, cáncer de piel - melanoma, cáncer de intestino delgado, cánceres de estómago, cáncer testicular, cáncer de timo, cáncer de tiroides, sarcoma uterino, cáncer vaginal, cáncer vulvar, cáncer laríngeo o hipofaríngeo, cáncer de riñón, sarcoma de Kaposi, enfermedad trofoblástica gestacional, tumor estromal gastrointestinal, tumor carcinoide gastrointestinal, cáncer de vesícula, cáncer de ojos (melanoma y linfoma), tumor de Ewing, cáncer de esófago, cáncer endometrial, cáncer colorectal, cáncer cervical, tumor de cerebro o médula espinal, metástasis de huesos, cáncer de huesos, cáncer de vejiga, cáncer de ducto biliar, cáncer anal y cáncer suprarrenal cortical.
En algunas modalidades, el cáncer es carcinoma hepatocelular.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de colon. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de seno.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer pancreático.
En algunas modalidades, el cáncer es leucemia mieloide crónica (CML).
En algunas modalidades, el cáncer es leucemia mielomonocítica crónica.
En algunas modalidades, el cáncer es leucemia linfocítica crónica.
En algunas modalidades, el cáncer es leucemia mieloide aguda.
En algunas modalidades, el cáncer es leucemia linfocítica aguda.
En algunas modalidades, el cáncer es linfoma de Hodgkin.
En algunas modalidades, el cáncer es linfoma.
En algunas modalidades, el cáncer es sarcoma.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de ovario. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de pulmón -célula no pequeña.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de pulmón -célula pequeña.
En algunas modalidades, el cáncer es mieloma múltiple. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer nasofaríngeo.
En algunas modalidades, el cáncer es neuroblastoma.
En algunas modalidades, el cáncer es osteosarcoma.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de pene. En algunas modalidades, el cáncer es tumores de la pituitaria.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de próstata. En algunas modalidades, el cáncer es retinoblastoma.
En algunas modalidades, el cáncer es rabdomiosarcoma. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de glándula salival.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de piel -célula basal y escamosa.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de piel -melanoma.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de intestino delgado.
En algunas modalidades, el cáncer es cánceres del estómago.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer testicular. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de timo.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de tiroides. En algunas modalidades, el cáncer es sarcoma uterino. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer vaginal.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer bulbar.
En algunas modalidades, el cáncer es tumor de Wilms.
En algunas modalidades, el cáncer es laríngeo o hipofaríngeo.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de riñon. En algunas modalidades, el cáncer es sarcoma de Kaposi.
En algunas modalidades, el cáncer es enfermedad trofoblástica gestacional.
En algunas modalidades, el cáncer es tumor estromal gastrointestinal.
En algunas modalidades, el cáncer es tumor carcinoide gastrointestinal.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de vesícula. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de los ojos (melanoma y linfoma).
En algunas modalidades, el cáncer es tumor de Ewing.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de esófago. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer endometrial. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer colorrectal. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer cervical.
En algunas modalidades, el cáncer es tumor de cerebro y médula espinal.
En algunas modalidades, el cáncer es metástasis de huesos.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de huesos. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de vejiga.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de ducto biliar.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer anal.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer suprarrenal cortical.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es una condición, trastorno o enfermedad neurológica, en donde la composición/trastorno/enfermedad neurológica se selecciona de: enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de lewy, enfermedades de prion, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, atrofia del sistema múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), miositis de cuerpo de inclusión, autismo, miopatías degenerativas, neuropatía diabética, otras neuropatías metabólicas, neuropatías endocrinas, hipotensión ortoestática, esclerosis múltiple, y enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.
En algunas modalidades, el compuesto de las fórmulas (I) y (II) inhibe una o más proteínas en la trayectoria Wnt.
En algunas modalidades, el compuesto de las fórmulas (I) y (II) inhibe la señalización inducida por una o más proteínas Wnt.
En algunas modalidades, las proteínas Wnt se eligen de WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4. WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT1 1, y WNT16.
En algunas modalidades, el compuesto de las fórmulas (I) y (II) inhibe actividad de quinasa.
En algunas modalidades, el método trata una enfermedad o trastorno transmitido mediante la trayectoria Wnt en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto (o compuestos) de las fórmulas (I) y (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el compuesto de las fórmulas (I) y (II) inhibe una o más proteínas Wnt.
En algunas modalidades, el método trata una enfermedad o trastorno transmitido por actividad de quinasa en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto (o compuestos) de las fórmulas (I) y (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, la enfermedad o trastorno comprende un crecimiento de tumor, proliferación celular, o angiogénesis.
En algunas modalidades, el método inhibe la actividad de un receptor de proteína quinasa, en donde el método comprende contactar al receptor una cantidad efectiva de un compuesto (o compuestos) de las fórmulas (I) y (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el método trata una enfermedad o trastorno asociada con proliferación celular aberrante en un paciente; en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto (o compuestos) de las fórmulas (I) y (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el método previene o reduce angiogénesis en un paciente; en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto (o compuestos) de las fórmulas (I) y (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el método previene o reduce la proliferación celular anormal en un paciente; en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto (o compuestos) de las fórmulas (I) y (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el método trata una enfermedad o trastorno asociada con una proliferación celular aberrante en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable y uno o más de otros agentes.
Además, los compuestos y composiciones, por ejemplo, como los inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina (CDKs), pueden modular el nivel de síntesis de ARN y ADN celular, y por consiguiente se espera que sean útiles en el tratamiento de infecciones virales tales como VIH, virus de papiloma humano, virus herpes, virus de Epstein-Barr, adenovirus, virus de Sindbis, virus de viruela y similares.
Los compuestos y composiciones aquí descritos pueden inhibir la actividad de quinasa, por ejemplo, los complejos de CDK/ciclina, tal como los activos en la etapa G0 o G-i del ciclo celular, por ejemplo, complejos CDK2, CDK4, y/o CDK6.
Evaluación de Actividad Biológica La actividad biológica de los compuestos aquí descritos puede ser probada utilizando cualquier ensayo adecuado conocido por los expertos en la técnica, por ejemplo las Publicaciones Internacionales WO 2001/053268 o WO 2005/009997. Por ejemplo, la actividad del compuesto puede probarse utilizando uno o más de los métodos de prueba que se describen a continuación.
En un ejemplo, se pueden clasificar células de tumor para crecimiento independiente de Wnt. En dicho método, las células de tumor de interés se contactan con un compuesto (por ejemplo, inhibidor) de interés, y se monitorea la proliferación de las células, por ejemplo mediante captación de timidina tritiada. En algunas modalidades, las células de tumor pueden ser aisladas de un paciente candidato quien ha sido clasificado por la presencia de un cáncer que está asociado con una mutación de trayectoria de señalización Wnt. Los cánceres candidatos, incluyen sin limitación los descritos anteriormente.
En otro ejemplo, se puede utilizar ensayos Wnt para la actividad biológica, por ejemplo estabilización de ß-catenina y promoción de crecimiento de células madre. Los ensayos para actividad biológica de Wnt incluyen estabilización de ß-catenina, que puede ser medida, por ejemplo, mediante diluciones en serie de una composición inhibidora candidata. Un ensayo de ejemplo para la actividad biológica para Wnt contacta una composición Wnt en la presencia de un inhibidor candidato con células, por ejemplo, células L de ratón. Las células son cultivadas durante un período de tiempo suficiente para estabilizar la ß-catenina, usualmente al menos aproximadamente 1 hora, y se lisan. El lisado celular se resuelve mediante SDS PAGE, posteriormente se transfiere a nitrocelulosa y se sondea con anticuerpos específicos para ß-catenina.
En un ejemplo adicional, la actividad de compuesto candidato puede ser medida en un bioensayo de eje secundario de Xenopus (Leyns, L. et al. Cell (1997), 88(6), 747-756).
Para ilustrar en forma adicional la presente invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Por supuesto, los ejemplos no deberán ser construidos como limitado en forma específica en la presente invención. Las variaciones de estos ejemplos dentro del alcance de las reivindicaciones, está dentro de la consideración de un experto en la técnica y se consideran que están dentro del alcance de la misma, tal como se describe y se reivindica en el presente documento. El lector reconocerá que los expertos en la técnica, dotados con la presente descripción y la habilidad en la técnica, tendrán la capacidad de preparar y utilizar la presente invención sin ejemplos exhaustivos.
EJEMPLOS Preparación del Compuesto Son conocidos los materiales de partida utilizados en la preparación de los compuestos de la presente invención, elaborados mediante métodos conocidos o están comercialmente disponibles. Los expertos en la técnica podrán apreciar que los métodos para preparar los precursores y la funcionalidad relacionada con los compuestos aquí reivindicados están descritos de manera general en la literatura.
Se reconocerá que los expertos en la técnica de la química orgánica pueden llevar a cabo fácilmente manipulaciones sin dirección adicional, es decir, está dentro del alcance y práctica de los expertos en la técnica llevar a cabo estas manipulaciones. Éstas incluyen reducción de compuestos carbonilo a sus alcoholes correspondientes, oxidaciones, acilaciones, sustituciones aromátias, tanto elecrofílicas como nucleofílicas, eterificaciones, esterificaciones y saponificación y similares. Estas manipulaciones se describen en textos estándar tales como March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Química Orgániza Avanzada de March: Mecanismos y Estructuras) 7o Ed., John Wiley & Sons (2013), Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Química Orgánica Avanzada) 5o Ed., Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations (Transformaciones Orgánicas Integrales: Guía para Transformaciones de Grupos Funcionales), 2° Ed., John Wiley & Sons (1999) (incorporas en su totalidad a la presente invención como referencia) y similares.
Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que ciertas de las reacciones se llevarán a cabo de mejor manera cuando otra funcionalidad esté cubierta o protegida en la molécula, evitando de esta forma cualquiera reacciones secundarias indeseables y/o incrementando el rendimiento de la reacción. Con frecuencia los expertos en la técnica utilizan grupos de protección para lograr dichos rendimientos incrementados o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones se encuentran en la literatura y también están dentro del alcance del experto en la técnica. Los ejemplos de muchas de estas manipulaciones pueden encontrarse por ejemplo en la Publicación de T. Greene y P. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica) 4o Ed., John Wiley & Sons (2007), incorporado en su totalidad a la presente invención como referencia.
Las marcas comerciales aquí utilizadas son únicamente ejemplos que reflejan materiales ilustrativos utilizados al momento de la presente invención. Los expertos en la técnica reconocerán que se esperan variaciones en el lote, procesos de fabricación y similares. Por lo tanto los ejemplos y las marcas comerciales utilizadas en los mismos no son limitantes, y no están proyectadas para ser limitantes, si no son meramente una ilustración de como un experto en la técnica puede elegir llevar a cabo una o más de las modalidades de la presente invención.
Se midieron los espectros de resonancia magnética nuclear 1H (RMN) en los solventes indicados en un espectrómetro RMN Bruker (Avance TM DRX300, 300 MHz para 1H o Avance TM DRX500, 500 MHz para 1H) o el espectrómetro RMN Varían (Mercury 400BB, 400 MHz para 1H). Las posiciones pico se expresaron en partes por millón (ppm) abajo del tetrametilsilano. Las multiplicidades pico se indican como se señala a continuación, s, singleto; d, doblete; t, triplete; q, c cuarteto; quin, quinteto; sex, sexteto; sep, septeto; non, noneto; dd, doblete de dobletes; td, triplete de dobletes; dt, doblete de tripletes; m, multiplete.
Las abreviaturas que se encuentran a continuación tienen los significados indicados: n-BuOH =alcohol n-butílico Salmuera = cloruro de sodio acuoso saturado CDCI3 = cloroformo deuterado CDI = 1 , 1 '-carbonilimidazol DCE = dicloroetano DCM = diclorometano DIPEA = düsopropiletilamina DMF = ?,?-dimetilformamida DMSO-de = dimetilsulfóxido deuterado EDC = 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida ESIMS = espectrometría de masa de rocío de electrones EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol HCI = ácido hidroclórico HOAc = ácido acético H2S04 = ácido sulfúrico K3C04 = carbonato de potasio KMn04 = permanganato de potasio KOAc - acetato de potasio KO'Bu = t-butóxido de potasio K3P0 = fosfato de potasio LDA = diisopropilamida de litio MeOH = metanol MgS04 =sulfato de magnesio NaBH(OAc)3 = triacetoxiborohidruro de sodio NaCNBH3 = cianoborohidruro de sodio NaHC03 = bicarbonato de sodio NaHS04 = bisulfato de sodio NaOAc = acetato de sodio NaOCI = hipoclorito de sodio NaOH = hidróxido de sodio Na2S203* H20 = pentahidrato de tiosulfato de sodio NH4OH = hidróxido de amonio RMN = resonancia magnética nuclear Pd/C = paladio sobre carbono Pd(dppf)2CI2 = cloruro de 1,1 bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll) Pd(PPh3)4 = tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) Pd(PPh3)2CI2 = cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) PPTS = p-toluenosulfonato de piridinio r.t. = temperatura ambiente S(0) = azufre elemental TEA = trietilamina TFA = ácido trifluoroacético TEMPO = (2,2,6,6,-tetrametilpiperidin-1-il]oxil o (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxidanilo TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano TLC = cromatografía de capa delgada TrCI = cloruro de trifenilmetilo o cloruro de trifilo Se proporcionan los siguientes esquemas de ejemplo para dar una guía al lector, y representan colectivamente un método de ejemplo para elaborar los compuestos aquí proporcionados. Además, otros métodos para preparar compuestos de la presente invención podrán ser fácilmente apreciados por los expertos en la técnica a la luz de los siguientes esquemas de reacción y ejemplos. Los expertos en la técnica están con el conocimiento profundo para la preparación de estos compuestos a través de los métodos proporcionados en la literatura y en la presente descripción. Las numeraciones de los compuestos utilizadas en los esquemas sintéticos que se ilustran a continuación, están proyectadas únicamente para los esquemas específicos, y no deberán ser construidas como, o confundirse con las mismas numeraciones en otras secciones de la presente solicitud. A menos que se indique de otra forma, todas las variables son tal como se describió anteriormente.
Procedimientos generales Se pueden preparar los compuestos de las fórmulas (I) o (II) de la presente invención tal como se ilustra en el Esquema El Esquema 1 describe un método para la preparación de derivados de 1 H-pirazolo[3,4-6]piridina (VIII) haciendo reaccionar un aldehido III con diversos derivados de ácido borónico (XII) bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki para proporcionar aldehido V. El aldehido V se hace reaccionar con varias aril/heteroaril-3,4-diaminas sustituidas y no sustituidas (VI) para formar VII. La desprotección final del nitrógeno de pirazolona produce el derivado de 1 H-pirazolo[3,4-jb]piridina deseado (VIII).
Los compuestos de las fórmulas (I) o (II) de la presente invención se pueden preparar tal como se ilustra en el Esquema 2. preparación de derivados de 1 H-p¡razolo[3,4-jb]pir¡dina (VIII) haciendo reaccionar 5-bromo-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-£>]piridina-3-carbaldeh ido (III) con bis(pinacolato)diboro para formar el éster de borato (IX). El acoplamiento de Suzuki con diversos bromuros (X) o cloruros produce derivados de 1 H-pirazolo[3,4-6]piridina (V). El aldehido (V) se hace reaccionar con diversas 1,2-diaminas (VI) para producir (VII). La desprotección final del nitrógeno de pirazol produce los derivados de 1 H-pirazolo[3,4-j]piridina (VIII) deseados.
Ejemplos de Compuestos Ilustrativos La síntesis del intermediario de 5-bromo-1 -(tetrahidro-2H-pi ra n-2-il)-1H-pi ra zolo[3,4-6]piridina-3-c a rb aldehido (III) se ilustra a continuación en el Esquema 3.
KMn04, NaOH HjO, 90°C Esquema 3 Paso 1 Una solución de 2-cloropiridina (XI) (9.39 mL, 0.1 mol) en THF anhidro (50 mL) se agregó lentamente a una solución de LDA (solución 2.0 M en THF/hexano/etilbenceno, 50 mL, 0.1 mol) en THF (200 mL) se agitó a una temperatura de -78°C bajo nitrógeno. La agitación continuó a una temperatura de -78°C durante 3 horas adicionales antes de agregar acetaldehído (6.17 mL, 0.110 mol). La solución se agitó a una temperatura de -78°C durante otras 2 horas antes de permitir que la temperatura se elevara a -40°C. Se agregó lentamente a la solución, una solución de agua (4 mL) en THF (40 mL). Cuando la temperatura alcanzó -10°C, se agregó a la solución agua adicional (200 mL). La solución se extrajo con éter etílico (3 x 100 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo viscoso color café. El producto crudo se purificó sobre columna de gel de sílice instantánea (1:1 DCM:hexano?100% DCM) para producir 1 -(2-cloropiridin-3-il)etanol (XII) en la forma de un aceite viscoso color café (6 g, 38.1 mmol, 38% rendimiento). 1H RMN (CDCI3) d ppm 1.52 (d, J =6.41 Hz, 3H), 2.51 (brs, 1H), 5.24 (m, 1H), 7.28 (m, 1 H), 7.97 (dd, J =7.72 Hz, J =1.70 Hz, 1H), 8.27 (dd, J =7.72 Hz, J =1.79 Hz, 1H).
Paso 2 A una solución de 1 -(2-cloropiridin-3-il)etanol (XII) en acetona seca a una temperatura de -30°C bajo nitrógeno, se le agregó en porciones óxido de cromo (VI) (1.80 g, 18 mmol). La solución se agitó en forma adicional durante 15 minutos a una temperatura de -30°C y se dejó templar a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente antes de agregar isopropanol (10 mL). La solución se hizo alcalina agregando lentamente una solución NaHC03 acuosa saturada. La solución se filtró a través de un lecho de Celita. Los sólidos se lavaron mediante DCM. La fase orgánica del filtrado se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para producir 1 -(2-cloropiridin-3-il)etanona (XIII) en la forma de un líquido color café (0.72 g, 4.63 mmol, 77% rendimiento). 1H RMN (CDC ) d ppm 2.71 (s, 3H), 7.35 (dd, J =7.63Hz, J =4.80 Hz, 1H), 7.91 (dd, J =7.54Hz, J =1.88 Hz, 1H), 8.55 (dd, J =4.71Hz, J =1.88Hz, 1 H).
Paso 3 A una solución de 1 -(2-Cloropirid in-3-il)etanona (XIII) (0.311 g, 2 mmol) en n-butanol (10 ml_) se le agregó hidrato de hidrazina (1.45 ml_, 30 mmol). La reacción se sometió a reflujo durante la noche. La solución se enfrió y el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se disolvió en DCM y se lavó en forma sucesiva mediante agua y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar 3-metil-1 H-pira2olo[3,4-o*]piridina (XIV) en la forma de un sólido color blanco (192 mg, 1.44 mmol, 72% rendimiento). H RMN (CDCI3) d ppm 2.64 (s, 3 H), 7.14 (dd, J = 8.01Hz, J =4.62 Hz, 1H), 8.14 (dd, J =7.54 Hz, J =1.88 Hz, 1H), 8.59 (dd, J =4.52 Hz, J =1.32 Hz, 1H), 11.68 (brs, 1H). Paso 4 A una solución de NaOH (0.88 g, 22 mmol) en agua (20 mL), se le agregó 3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]piridina (XIV) (0.4 g, 3 mmol). La suspensión se calentó a una temperatura de 80°C hasta que se obtuvo una solución clara. Se agregó lentamente durante 2 horas una solución de KMn04 (1.73 g, 11 mmol) en agua (180 mL), mientras se calentó la solución a una temperatura de 80°C. La solución se calentó a una temperatura de 90°C durante 2 horas adicionales hasta que se observó la desaparición total del material de partida mediante TLC. La solución se enfrió a una temperatura de 70°C y se filtró a través de una almohadilla de Celita. Los sólidos se lavaron mediante agua hirviendo. El filtrado combinado se enfrió a una temperatura de 0°C, se acidificó con H2S04 concentrado a pH = 2 y se extrajo con n-butanol (2 x 10 mL). Se concentró la capa de n-butanol bajo presión reducida para obtener un residuo color blanco el cual se disolvió en DCM agregando una cantidad mínima de eOH y posteriormente se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar ácido 1 H-pirazolo[3,4-£>]pirid¡na-3-carboxílico (XV) en la forma de un sólido color blanco (390 mg, 2.39 mmol, 81% rendimiento). 1H RMN (CDCI3) d ppm 7.37 (dd, J =8.10 Hz, J =4.52 Hz, 1H), 8.47 (dd, J =7.54 Hz, J =1.88 Hz, 1H), 8.62 (dd, J =4.52 Hz, J =1.32 Hz, 1H), 14.37 (brs, 1H).
Paso 5 A una solución de ácido 1 H-pirazol[3,4-ó]piridina-3-carboxílico (XV) (0.39 g, 2.4 mmol) en MeOH seco (10 mL) se le agregó H2S04 concentrado (4 gotas) y se sometió a reflujo durante 6 horas bajo nitrógeno. La solución se enfrió y el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se dividió entre DCM y una solución de NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó sobre columna de gel de sílice instantánea (100% DCM - 3:97 MeOH:DCM) para producir 1 H-pirazolo[3,4-c/]piridina-3-carboxilato de metilo (XVI) en la forma de un sólido color blanco (382 mg, 2.16 mmol, 90% rendimiento). 1H RMN (CDCI3) d ppm 4.08 (s, 3H), 7.38 (m, 1H), 8.63 (dd, J =8.10 Hz, J =1.51 Hz, 1H), 8.72 (dd, J =4.62 Hz, J =1.41 Hz, 1H); ESIMS encontrado para C8H7N302 m/z 178.2 (M + H).
Paso 6 Una mezcla de 1 H-pirazolo[3,4-6]piridina-3-carboxilato de metilo (XVI) (0.177 g, 1 mmol), acetato de sodio (0.492 g, 6 mmol) y bromo (0.308 mL, 6 mmol) en ácido acético glacial (5 mL), se calentó durante la noche a una temperatura de 120°C en un tubo sellado. La solución se enfrió y se vertió en agua. Los sólidos formados se filtraron, se lavaron con agua y se secó a temperatura ambiente bajo vacío. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice instantánea (100% DCM?2:98 MeOH:DC ) para producir 5-bromo-1 H-pirazolo[3,4-¿b]piridina-3-carboxilato de metilo (XVII) en la forma de un sólido color blanco (78 mg, 0.31 mmol, 30% rendimiento). 1H RMN (CDCI3) d ppm 3.95 (s, 3H), 8.62 (d, J =3.01 Hz, 1H), 8.73 (d, J =3.01 Hz, 1H); ESIMS encontrado para C8H6BrN302 m/z 256.3 (M + H).
Paso 7 Una suspensión de 5-bromo-1 H-pirazolo[3,4-6]piridina-3-carboxilato de metilo (XVII) (70 mg, 0.27 mmol) en una solución de 1N NaOH acuosa (20 mL) se calentó a una temperatura de 90°C durante 3 horas hasta que la solución se volvió clara. La solución se enfrió posteriormente a una temperatura de 0°C y se acidificó con una solución HCI al 10%. Los sólidos formados se filtraron, se lavaron con agua fría y se secaron a temperatura ambiente bajo vacío para proporcionar ácido 5-bromo-1 H-pirazolo[3,4-fc]piridina-3-carboxíl¡co (XVIII) en la forma de un sólido color blanco (60 mg, 0.25 mmol, 92% rendimiento). 1H R N (CDCI3) d ppm 8.58 (d, J =3.01 Hz, 1H), 8.66 (d, J =3.01 Hz, 1H); ESIMS encontrado para C7H4BrN302 m/z 242.1 (M + H).
Paso 8 A una solución de ácido 5-bromo-1 H-pirazol[3,4-/?]piridina-3-carboxílico (XVIII) (0.242 g, 1 mmol) en DMF seco (5 mL) sele agregó CDI (0.178 g, 1.1 mmol) y se calentó durante 3 horas a una temperatura de 65°C bajo nitrógeno. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se agregó clorhidrato de ?,?-dimetilo hidroxilamina (0.107 g, 1.1 mmol) a la solución. La solución se calentó nuevamente durante 3 horas a una temperatura de 65°C bajo nitrógeno. La solución se enfrió y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM, se lavó en forma sucesiva con una solución HCI al 10%, una solución de NaHC03 acuosa saturada y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró bajo presión reducida para producir 5-bromo-N-metoxi-N-metil-1 H-pirazolo[3,4-ó]piridina-3-carboxamida (XIX) en la forma de un sólido color blanco (260 mg, 0.91 mmol, 92% rendimiento). H RMN (CDCI3) d ppm 3.55 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 8.59 (d, J = 3.01 Hz, 1H), 8.67 (d, J =3.01 Hz, 1H); ESIMS encontrado para C9H9BrN402 m/z 285.4 (M + H).
Paso 9 A una solución de 5-bromo-N-metoxi-N-metil-1 H-pirazolo[3,4-jb]piridina-3-carboxamida (XIX) (0.250 g, 0.88 mmol) en DCM seco (10 mL) se le agregó 3,4-dihidro-2H-piran (0.179 mL, 1.98 mmol) y PPTS (22 mg, 0.08 mmol) y se sometió a reflujo durante 5 horas bajo nitrógeno. Se agregó otro equivalente de 3,4-dihidro-2H-piran (0.179 mL, 1.98 mmol) y PPTS (22 mg, 0.08 mmol) y la solución se calentó en forma adicional a reflujo durante la noche bajo nitrógeno. La solución se enfrió, se diluyó con DCM, se lavó en secuencias con una solución NaHC03 acuosa saturada y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar 5-bromo-N-metoxi-N-metil-1 -( tetra hidro-2H-pi ra n-2-¡l)-1H-pirazolo[3, 4-6] piridina-3-carboxamida (XX) en la forma de un líquido viscoso (302 mg, 0.82 mmol, 93% rendimiento). H RMN (CDCI3) d ppm 1.51-1.62 (m, 2H), 1.91-2.13 (m, 2H), 2.33-2.44 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.87-3.98 (m, 1H), 6.07 (dd, J = 10.07 Hz, J =2.52 Hz, 1H), 8.57 (d, J =3.01 Hz, 1H), 8.73 (d, J =3.01 Hz, 1H); ESIMS encontrado para C14H17BrN403 m/z 369.4 (M + H).
Paso 10 A una solución de 5-bromo-N-metoxi-N-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-/?]piridina-3-carboxam¡da (XX) (0.290 g, 0.78) en THF seco (5 mL) agitado a una temperatura de 0°C bajo nitrógeno, se le agregó hidruro de aluminio de litio (36 mg, 0.94 mmol). La solución se agitó en forma adicional a una temperatura de 0°C durante 30 minutos. La reacción se extinguió con una solución 0.4 N NaHS04 (10 mL). La solución se extrajo con DCM (3 x 15 mL). La capa orgánica combinada se lavó en forma subsecuente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y concentró bajo presión reducida para producir 5-bromo-1 -(tetrahidro-2H-piran- 2-il)-1 H-pirazolo[3,4-¿b]piridina-3-carbaldehído (III) en la forma de un líquido viscoso (218 mg, 0.70 mmol, 91% rendimiento). 1H RMN (CDCI3) d ppm 1.52-1.74 (m, 2H), 1.95-2.18 (m, 2H), 2.37- 2.49 (m, 2H) 3.87-3.98 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 6.18 (dd, J =10.20 Hz, J =2.39 Hz, 1H), 8.73 (d, J =3.01 Hz, 1H), 8.85 (d, J =3.01 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H); ESIMS encontrado para C^H^BrNaOz m/z 310.4 (M + H).
La síntesis del intermediario de 5-bromo-1 -tritil-1 H- pirazolo[3,4-6]piridina-3-carbaldehído (XI) se ilustra a continuación en el Esquema 4.
Esquema 4 Paso 1-2 A una solución de 2-cloropiridina (XI) (31.0 kg, 273 mol) en THF seco (275 L) enfriada a una temperatura de -78°C bajo nitrógeno, se le agregó en forma de gotas LDA (113 L, 1220 mol), mientras se mantuvo la temperatura en -78°C y se agitó durante 5 horas. Posteriormente se agregó acetaldehído (16 L, 463 mol) y la reacción se agitó a una temperatura de -78°C durante otras 5 horas antes de templarse a una temperatura de 0°C y se agregó agua (310 L) para extinguir la reacción. La solución se agitó durante 50 minutos y posteriormente se templó a temperatura ambiente. La solución se extrajo 3 x EtOAc (279 L) agregando EtOAc, agitando durante 50 minutos, permitiendo que se asentara durante 50 minutos, separando las capas y posteriormente repitiendo lo mismo dos veces. El EtOAc combinado se concentró bajo vacío hasta un volumen de 300-500 L. Al 1 -(2-cloropiridin-3-il)etanol (XII) crudo, se le agregó DCM (705 L) seguido de una solución acuosa de KBr (3.3 Kg, 27.7 mol) disuelto en agua (33 L). La solución se enfrió a una temperatura de 0°C antes de agregar TEMPO (1.7 Kg, 10.9 mol) y posteriormente se agitó durante 50 minutos. En un segundo contenedor, se agregó agua (980 L) seguido de KHC03 (268 Kg, 2677 mol) y 10% de NaCIO acuoso (233 L, 313 mol). Esta mezcla acuosa se agregó posteriormente a la mezcla TEMPO. Esta mezcla combinada se agitó a una temperatura de 0°C durante 5 horas. A esta mezcla se le agregó en forma de gotas Na2S203*7H20 (22.5 Kg, 90 mol) en agua (107 L) con agitación durante 50 minutos a una temperatura de 0°C. La mezcla se dejó templar a temperatura ambiente y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo 2 x DCM (353 L) agregando DCM, agitando durante 50 minutos, permitiendo que se asentará durante 50 minutos, separando las capas y posteriormente repitiendo el proceso. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI acuoso (274 L) al 25% y se concentraron bajo vacío para proporcionar el 1 -(2-cloropiridin-3-il)etanona crudo (XIII), el cual se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 3 A una solución de la 1 -(2-cloropiridin-3-il)etanona (XIII) cruda anterior en n-BuOH (512 L), se le agregó hidrato de hidrazina al 85% (78 L, 1360 mol). La reacción se calentó a reflujo (~120°C) durante 48 horas. La reacción se enfrió y se evaporó bajo vacío. El material crudo se tomó en DCM (834 L) y se lavó con NaCI acuoso 2 x (214 L) al 25%, agregando NaCI acuoso al 25%, agitando durante 50 minutos, permitiendo que se asentara durante 50 minutos, separando las capas y posteriormente repitiendo el proceso. La capa orgánica se evaporó para producir 3-metil-1 H-pirazolo[3,4-jb]piridina (XIV) en la forma de un sólido (13.2 Kg, 99 mol, 94.1% de pureza, 36.3% de rendimiento del ensayo en 3 pasos). 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d ppm 2.50 (s, 3H), 7.13 (dd, J =4.4 Hz, J =8Hz, 1H), 8.19 (dd, J =1.2 Hz, J =8Hz, 1H), 8.47 (dd, J =1.6 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 13.18 (brs, 1H)¡ ESIMS encontrado C7H7N3 m/z 133.8 (M + H).
Paso 4 A una solución de 3-metil-1 H-pirazolo[3,4-jb]piridina (XIV) (12.7 Kg, 95.4 mol) en HOAc (57 L) se le agregó NaOAc (20.4 Kg, 248 mol), agua (13.3 L), y Br2 (40 L, 780 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y posteriormente a una temperatura de 115°C durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (686 L). A esta solución se le agregó agua (508 L) y se enfrió a una temperatura de 0°C seguido de la adición en forma de gotas de NaOH acuoso al 30%, mientras se mantuvo la temperatura en <20°C bajo un pH = 9. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea (14 Kg) seguido de lavado de la tierra diatomácea con 3 x DCM (50 L). La capa orgánica se separó, se lavó con NaCI acuoso al 25% (200 L) y se concentró bajo vacío hasta obtener un volumen del 70 L. El producto se cristalizó cargando la solución con 3 x de n-heptano (88 L) mientras se concentró el volumen a 70 L después de cada adición de n-heptano. El sólido se filtró y se lavó con 3 x de n-heptano (22 L). El sólido se secó bajo vacío a una temperatura de 45°C para producir 5-bromo-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-£>;p/ridina (XXI) (9.8 Kg, 46.2 mol, 92.6% de pureza, 48.4% de rendimiento de ensayo). H RMN (D SO-d6l 400 MHz) d ppm 2.48 (s, 3H), 8.50-8.55 (m, 2H), 13.42 (brs, 1H); ESIMS encontrado C7H6BrN3 m/z 213.7 (M + H).
Paso 5 A una solución de NaOH (27 Kg, 675 mol) en agua (617 L), se le agregó 5-bromo-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-ib]piridina (XXI) (9.8 Kg, 46.2 mol). La solución se calentó a una temperatura de 90°C durante 3 horas bajo nitrógeno antes de agregarse lentamente durante 2 horas una solución de KMn04 (53.6 Kg, 339 mol) en agua (870 L). La reacción se calentó a una temperatura de 95°C durante 5 horas bajo nitrógeno. La solución se enfrió a una temperatura de 75°C y se filtró a través de tierra diatomácea (11 Kg), seguido del lavado de la tierra diatomácea con agua (150 L) calentada a una temperatura de 75°C. La solución se enfrió a una temperatura de 0°C bajo nitrógeno antes de que el pH se ajustara a 1 con HCI acuoso al 35% (~75 L). La solución se templó a temperatura ambiente antes de agregar n-BuOH (473 L), el cual se agitó durante 25 minutos y posteriormente la capa orgánica se separó. Nuevamente se agregó n-BuOH (473 L) a la capa acuosa, se agitó durante 25 minutos y se separó. Las fases orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío hasta un volumen de -54 L. El n-BuOH se eliminó agregando a la solución n-heptano 9 x (78 L) en forma de gotas durante 1 hora y posteriormente concentrando el volumen en ~54 L después de cada adición de n-heptano. El sólido se filtró y se lavó con n-heptano 3 x (17 L). El sólido se secó bajo vacío a una temperatura de 45°C para proporcionar ácido 5-bromo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboxílico (XVIII) (3.2 Kg, 13.2 mol, 64.4% de pureza, 29.0% de rendimiento del ensayo). H MR (DMSO-d6, 400 Hz) d ppm 8.57 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J =2 Hz, 1H), 13.45 (brs, 1H), 14.65 (s, 1H); ESIMS encontrado C7H4BrN302 m/z 243.8 (M + H). Paso 6 A una solución de ácido 5-bromo-1 H-pirazolo[3,4-6]piridina-3-carboxílico (XVIII) (1.6 Kg, 6.6 mol) en MeOH anhidro (32 L) se le agregó H2S0 (160 ml_). La reacción se calentó lentamente a una temperatura de 70°C y se agitó durante 20 horas. La solución se concentró bajo vacío hasta un volumen de 1.6 L. El residuo se dividió entre DCM (120 L) y NaHC03 acuoso al 10% (32 L). La fase orgánica se separó y se lavaron con NaCI acuoso al 25% (32 L), se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta un volumen de 4.8 L. El producto se cristalizó cargando la solución con n-heptano 3 x (8 L), concentrando al mismo tiempo al volumen en 4.8 L después década adición de n-heptano. El sólido se filtró y se secó bajo vacío a una temperatura de 50°C para producir 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-6]pir¡dina-3-carboxilato de metilo (XVII) (1.53 Kg, 6.0 mol, 80.6% de pureza, 90.4% de rendimiento del ensayo). H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 3.95 (s, 3H), 8.62 (d, J =2 Hz, 1H), 8.73 (d, J =2.4 Hz, 1H), 14.78 (brs, 1H); ESI S encontrado C8H6BrN302 m/z 256.0 (M + H).
Paso 7 A una solución de 5-bromo-1 H-pirazolo[3,4-jb]piridina-3-carboxilato de metilo (XVII) (2.92 Kg, 11.4 mol) en DCM anhidro (88 L) se le agregó TEA (2.38 L, 17.1 mol). La solución se enfrió a una temperatura de 0°C antes de agregar en forma de gotas a una solución de TrCI (4.0 Kg, 14.3 mol) en DCM anhidro (51 L). La solución se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. La reacción se lavó posteriormente una vez con agua (29 L), una vez con NaCI acuoso al 25% (29 L), se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta un volumen de 3.0 L para proporcionar 5-bromo-1 -tritil-1 H-pirazolo[3,4-6]piridina-3-carboxilato de metilo (XXII) (5.69 Kg, 11.4 mol, 77.3% de pureza, 99.5% de rendimiento del ensayo). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 3.91 (s, 3H), 7.19 (d, J = 8.4Hz, 5H), 7.21-7.32 (m, 10H), 8.45 (d, J =2.4Hz, 1H), 8.61 (d, J =2Hz, 1H); ESIMS encontrado C27H2oBrN302 m/z 520.0 (M + Na).
Paso 8 A una solución de 5-bromo-1 -tritil-1 H-pirazolo[3,4-ó]piridina-3-carboxilato de metilo (XXII) (4.16 Kg, 8.3 mol) en THF anhidro (62 L) se enfrió a una temperatura de 10°C, se le agregó EtOH anhidro (0.97 L, 16.6 mol) y LiBH (271 g, 12.5 mol). La reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La solución se concentró bajo vacío a un volumen de 4 L, posteriormente se tomó en DCM (80 L). El pH se ajustó posteriormente a 8.0, mediante la adición en forma de gotas de 0.4N HCI acuoso (~280 L). La capa orgánica se separó y se lavó con NaCI acuoso al 25% (28 L), y posteriormente se concentró bajo vacío hasta un volumen de 4 L para producir (5-bromo-1 -tritil-1 H-p¡razolo[3,4-¿)]pirid¡n-3-il)metanol (XXIII) (3.9 Kg, 8.3 mol, 82.3% de pureza, 100% de rendimiento del ensayo). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 4.70 (d, J =6 Hz, 2H), 5.49 (t, J =6 Hz, 1H), 7.19 (d, J =7.2 Hz, 5H), 7.20-7.35 (m, 10H), 8.31 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J =2.4 Hz, 1H); ESIMS encontrado C26H2oBrN30 m/z 492.0 (M + Na).
Paso 9 A una solución de (5-bromo-1 -tritil-1 H-pirazolo[3, 4- 6]piridin-3-il)metanol (XXIII) (4.05 Kg, 8.6 mol) en DCM (97 L) se le agregó una solución de KBr (205 g, 1.72 mol) en agua (4 L). La solución se enfrió a una temperatura de 0°C antes de agregar TEMPO (107.5 g, 688 mmol) y se agitó durante 30 minutos. A esta solución se le agregó una solución de KHC03 (10.8 Kg, 107.4 mol) y NaCIO acuoso al 7% (13.4 L) en agua (40 L). La reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 18 horas. Se agregó en forma de gotas a la reacción una solución de Na2S203-5H20 (1.4 Kg, 5.7 mol) en agua (9.1 L) una temperatura de 0°C y se agitó durante 30 minutos. La capa acuosa se separó posteriormente y se lavó con DCM (48 L). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI acuoso al 25% (48 L), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron bajo vacío. El residuo se evaporó junto con 3 x MeOH (20 L) y el sólido se lavó con 2 x n-heptano (8 L). El sólido se secó bajo vacío a una temperatura de 45°C para proporcionar 5-bromo-1-tritil-1 H-pirazolo[3,4-6]piridina-3-carbaldehído (XXIV) (3.25 Kg, 6.94 mol, 92.3% de pureza, 80.6% de rendimiento del ensayo). 1H RMN (CDCI3, 400 Hz) d ppm 7.19 (d, J =6Hz, 5H), 7.22-7.34 (m, 10H), 8.28 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J =2.4 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H); ESIMS encontrado C26H18BrN30 m/z 490.0 (M + Na).
La preparación del intermediario N-(5-bromopiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (XXVI) se ilustra a continuación en el Esquema 5. xxv XXVI Esquema Paso 1 A una solución de 5-bromopiridin-3-amina (XXV) (1.0 g, 5.78 mmol) en THF seco (20 mL) bajo argón se le agregó TEA (0.826 mL, 6.35 mmol), y en forma de gotas anhídrido trifluoro acético (0.902 mL, 6.35 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se vertió en agua de hielo, se hizo base mediante NaHC03 acuoso saturado y posteriormente se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se concentraron bajo vacío para producir N-(5-bromopiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (XXVI) en la forma de un sólido color crema (1.5 g, 5.60 mmol, 96% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 8.36 (t, J = 2Hz, 1H), 8.58 (d, J =2Hz, 1H), 8.81 (d, J =2Hz, 1H), 11.57, (brs, 1H); ESIMS encontrado Cy^BrFaNzO m/z 269.0 (M + H).
Se preparó el siguiente intermediario de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 5 anterior.
XXVII 5-bromopiridin-3-ilcarbamato de íer-butilo (XXVII): Aceite viscoso color café (421 mg, 1.54 mmol, 23% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.48 (s, 9H), 8.17-8.18 (m, 1H), 8.29 (d, J =2 Hz, 1H), 8.56 (d, J =2 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H); ESIMS encontrado doH^BrNaOz m/z 273 (M + H).
La preparación del intermediario de N-(5-bromopiridin-3-il)pivalamida (XXIX) se ilustra a continuación en el Esquema 6.
Esquema 6 Paso 1 A una solución de 3-amino-5-bromopiridina (XXV) (1.0 g, 5.78 mmol) en piridina seca (10 mL), se le agregó cloruro de pivaloilo (XXVIII) (769 mg, 6.38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se vertió en una mezcla de agua de hielo/NaHC03 acuoso saturado y se agitó durante 30 minutos, el precipitado se filtró, se lavó con agua fría y se secó a temperatura ambiente para producir N-(5-bromopiridin-3-il)pivalamida (XXIX) en la forma de un sólido color crema (1.082 g, 4.22 mmol, 73.1% rendimiento). H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.23 (s, 9H), 8.37 (d, J = 2Hz, 1H), 8.39 (t, J =2Hz, 1H), 8.80 (d, J =2Hz, 1H), 9.58 (brs, 1H); ESI S encontrado C10H13BrN2O m/z 257.0 (M + H).
Se prepararon los siguientes intermediarios de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 6 anterior.
XXX N-(5-Bromopiridin-3-il)isobutiramida (XXX): Sólido color crema, (71% rendimiento). H MR (CDCI3) d ppm 8.55-8.35 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 1.28-1.27 (d, 6H); ESIMS encontrado C9H11BrN20 m/z 2.43.05 (M + H).
XXXI N-(5-Bromopiridin-3-il)propionamida (XXXI): Sólido color crema (92% rendimiento). H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.09 (t, J =7.54 Hz, 3H), 2.36 (q, J =7.54 Hz, 2H), 8.36 (m, 2H), 8.65 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H); ESIMS encontrado C8H9BrN20 m/z 231 (M + H).
XXXII N-(5-Bromopiridin-3-il)butiramida (XXXII): Sólido color amarillo (2.1 g, 8.64 mmol, 88.8% rendimiento). ESIM encontrado C9HnBrN20 m/z 243 (M + H).
XXXIII N-(5-Bromopiridin-3-il)pentanamida (XXXIII): Sólido color amarillo (2.0 g, 7.78 mmol, 85.3% rendimiento). ESIMS encontrado C 0H13BrN2O m/z 257 (M + H).
N-(5-Bromopiridin-3-il)-3-metilbutanamida (XXXIV): Sólido color crema, (67% rendimiento), 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) d ppm 8.55-8.42 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 2.31-2.18 (m, 3H), 1.02-1.01 (d, J = 6Hz, 6H); ESIMS encontrado Ci0H13BrN2O m/z 258.80 (M + H).
XXXV N-(5-Bromopiridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida (XXXV) Sólido color amarillo (1.7 g, 6.27 mmol, 78.6% rendimiento) ESIMS encontrado C11H15BrN20 m/z 271 (M + H).
N-(5-Bromopiridin-3-il)-2-fenilacetamida (XXXVI): Sólido color crema (2.5 g, 8.59 mmol, 77.9% rendimiento). ESIMS encontrado C13H t t BrN20 m/z 291 (M + H).
XXXVII N-(5-Bromopiridin-3-il)benzamida (XXXVII): Sólido color crema (2.7 g, 9.74 mmol, 60% rendimiento). ESIMS encontrado Ci2H9BrN20 m/z 277 (M + H).
XXXVIII N-(5-Bromop¡ridin-3-il)c¡clopropanecarboxam¡da (XXXVIII): Sólido color crema, (83% rendimiento), H RMN (CDCI3, 500 MHz) d ppm 8.46-8.39 (m, 3H), 7.54 (bs, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.13-1.07 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 2H); ESIMS encontrado para C9H9BrN20 m/z 240.9 (M + H).
XXXIX N-(5-Bromopiridin-3-il)ciclobutanocarboxamida (XXXIX): Sólido color amarillo (2.1 g, 6.27 mmol, 86.6% rendimiento) yie Ci0HnBrN2O m/z 255 (M + H). ESIMS encontrado C10H11BrN2O m/z 255 (M + H).
XL N-(5-Bromopiridin-3-il)ciclopentanocarbo amida ( L): Sólido color amarillo (1.9 g, 7.06 mmol, 80.2% rendimiento). ESIMS encontrado CnH13BrN20 m/z 269 (M + H).
XLI N-(5-bromopiridin-3-il)ciclohexanocarboxamida (XLI): Sólido color amarillo (2.0 g, 7.06 mmol, 84.3% rendimiento). ESIMS encontrado C12Hi5BrN20 m/z 283 (M + H).
La preparación del intermediario de 5-bromo-N, N-dimetilpiridin-3-amina (XLIII) se ¡lustra a continuación en el Esquema 7.
XLII XLItt Esquema 7 Paso 1 A una solución de 3,5-dibromopiridina (XLII) (2.37 g, 10.0 mmol) en DMF seco (20.0 mL) se le agregó K2C03 (4.5 g, 33 mmol) y clorhidrato de dimetilamino (1.79 g, 22 mmol). La mezcla se calentó durante la noche a una temperatura de 200°C en un tubo sellado. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó el exceso de DMF bajo vacío. El residuo se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se lavó con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, y se concentraron para producir 5-bromo-N , N-dimetilpiridin-3-amina (XLIII) en la forma de un sólido color crema (1.7 8g, 8.85 mmol, 88% rendimiento). H RMN (D SO-d6, 500 MHz) d ppm 2.94 (s, 6H), 7.25 (t, J = 2Hz, 1H), 7.91 (d, J =2Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2Hz, 1H); ESIMS encontrado C7H9BrN2 m/z 201.1 (M + H).
Se prepararon los siguientes intermediarios de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 7 anterior.
XLIV N1-(5-bromopiridin-3-il)-N2,N2-dimetiletano-1,2-d ¡amina (XLIV): Aceite viscoso color café (326 mg, 1.33 mmol, 14% rendimiento). H NM (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.17 (s, 6H), 2.42 (t, J =6.4 Hz, 2H), 3.08-3.12 (m, 2H), 6.03 (t, J =5.2 Hz, 1H), 7.12-7.13 (m, 1H), 7.78 (d, J =2Hz, 1H), 7.97 (d, J =2Hz, 1H); ESIMS encontrado C9H14BrN3 m/z 244 (M + H).
XLV 1 -(5-bromopiridin-3-il)-4-metilpiperazina (XLV): Aceite viscoso color café (815 mg, 3.18 mmol, 28% rendimiento). 1H RMN (D SO-de, 500 MHz) d ppm 2.21 (s, 3H), 2.41-2.43 (m, 4H), 3.22-3.24 (m, 4H), 7.51-7.52 (m, 1H), 8.02 (d, J =2Hz, 1H), 8.28 (d, J =2Hz, 1H); ESIMS encontrado C10H14BrN3 m/z 256 (M + H).
La preparación del intermediario de 5-bromo-N- isopropilpiridin-3-amina (XLVI) se ¡lustra a continuación Esquema 8.
XXV XLVI Esquema 8 Paso 1 A una solución de 5-bromopiridin-3-amina (XXV) (535 mg, 3.09 mmol) en MeOH (62 ml_) se le agregó acetona (296 µ?_, 4.02 ml_). El pH se ajustó a 4 utilizando HOAc y se agitó durante 30 minutos. Se agregó NaCN BH3 (272 mg, 4.33 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El MeOH se eliminó bajo vacío y el residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó bajo vacío. El producto crudo se purificó sobre columna de gel de sílice (100% hexano ? 90: 10 hexano: EtOAc) para producir 5-bromo-N-isopropilpiridin-3-amina (XLVI) en la forma de un aceite, el cual se solidificó lentamente en un sólido color crema (309 mg, 1.44 mmol, 47% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d0, 500 MHz) d ppm 1.12 (d, J =6.3 Hz, 6H), 3.55-3.59 (m, 1H), 6.03 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.05-7.06 (m, 1H), 7.75 (d, J = 2Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2Hz, 1H); ESIMS encontrado CeH BrNz m/z 215 (M + H).
La preparación del intermediario 1 -(5-bromopiridin-3-il)- N , N-dimetilmetanamina (XL VIII) se ¡lustra a continuación Esquema 9.
XT.VII XLvm Esquema Paso 1 La preparación del 1 -(5-bromopiridin-3-il)-N , N-dimetilmetanamina (XLVIII) se llevó a cabo siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 6, Paso 1. Aceite color café (1.20 g, 5.59 mmol, 45% rendimiento). H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.15 (s, 6H), 3.43 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J =2.2Hz, 1H); ESIMS encontrado CisH BrNz m/z 215 (MBr79+H) y 217 (MBr81 + H).
La preparación del intermediario N-(3-bromo-5-fluorobencil) metanosulfonamida (L) se ilustra a continuación en el Esquema 10.
Esquema 10 Paso 1 La preparación de 3-bromo-5-fluorobenzaldeh ido (XLIX) (2.03 g, 10.0 mmol) en DCE (50 mL) se agregó a metanosulfonamida (1.43 g, 15.0 mmol) y TEA (2.79 mL, 20.0 mmol). La solución se agitó durante pocos minutos antes que se agregara NaBH(OAc)3 (3.00 g, 14.1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente de eliminó bajo vacío y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y evaporó bajo vacío para proporcionar N-(3-bromo-5-fiuorobencil)metanosulfonamida (L) en la forma de un aceite claro (2.65 g, 9.39 mmol, 99% rendimiento). ESIMS encontrado C8H9BrFN02S m/z 282 (M + H).
Se prepararon los siguientes intermediarios de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 9 o Esquema 10 anterior.
LI 3-Bromo-5-(pirrolidin-1 -ilmetil)piridina (LI): Líquido color dorado (1.35 g, 97% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) 1.68-1.71 (m, 4H), 2.42-2.44 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2Hz, 1H), 8.58 (d, J =3Hz, 1H); ESIMS encontrado para C10H13BrN2 m/z 242 (M + H).
LII 3-Bromo-5-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil)piridina (LII): Aceite color café (6.4 g, 81% rendimiento). ESIMS encontrado para C10H1,BrF2N2 m/z 277.0 (M + H).
LIII 3-Bromo-5-(piperidin-1 -ilmetil)piridina (LUI): Líquido color café (13.1 g, 94% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) 1.36-1.39 (m, 2H), 1.46-1.51 (m, 4H), 2.31-2.32 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.47 (d, J =2Hz, 1H), 8.58 (d, J =3Hz, 1H); ESIMS encontrado para C H16Br 2 m/z 257 (M + H).
LIV N-((5-Bromopiridin-3-il)metil)etanamina (LIV): Líquido color dorado (1.29 g, 6.00 mmol, 60% rendimiento). ESIMS encontrado para CeHnBrNa m/z 215 (M + H).
LV N-Bencil-1 -(5-bromopiridin-3-il)metanamina (LV): Líquido color dorado (77 mg, 0.28 mmol, 25% rendimiento). ESIMS encontrado para C13H13BrN2 m/z 277 (M + H).
La preparación del intermediario (5-bromopiridin-3-i I ) metilo (ciclopentilmetil)carbamato de ter-butilo (LX) se ilustra a continuación en el Esquema 11.
Paso 1 A una solución de 5-bromonicotinaldehído (XL VII) (2.0 g, 10.8 mmol, 1 eq) en MeOH (20 ml_) se le agregó NaBH4 (2.4 g, 64.9 mmol, 6 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se diluyó en agua (15 mL), la fase acuosa se extrajo con DCM (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron in vacuo para producir (5-bromopiridin-3-il)metanol (LVI) (1.8 g, 9.57 mmol, 90.0% rendimiento) en la forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) d ppm 4.73 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.57 (s, 1H). ESIMS encontrado para C6H6BrNO m/z 188 (M + H). Paso 2 A una solución agitada de (5-bromopiridin-3-il)metanol (LVI) (1.60 g, 8.5 mmol, 1 eq), ftalimida (1.24 g, 8.5 mmol, 1 eq) y PPh3 (3.33 g, 12.75 mmol, 1.5 eq) en THF anhidro (15 mL), se le agregó en forma de gotas DEAD (2.21 g, 12.75 mmol, 1.5 eq) a una temperatura de 0°C bajo N2. Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se lavó en forma subsecuente con una solución de NaHC03 saturada (15 mL), agua (15 mL) y salmuera (15 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se concentraron bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice (PE:EtOAc = 4: 1) para proporcionar 2-((5-bromopiridin-3-il)metil)isoindolina-1 ,3-diona (LVII) (2.5 g, 7.88 mmol, 82.3% rendimiento) en la forma de un sólido color blanco. ESI S encontrado para Ci4HgBrN202 m/z 317 (M + H).
Paso 3 Una solución de 2-((5-bromopiridin-3-il)metil)isoindolina-1,3-diona (LVII) (1.9 g, 6.0 mmol, 1 eq) e hidrato de hidrazina (2.0 g, 40 mmol, 6 eq) en EtOH (20 mL) se calentó a una temperatura de 70°C durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró in vacuo, el producto crudo se disolvió en una solución HCI 1N (15 mL) y se concentró hasta secarse, posteriormente se lavó con acetona (10 mL x 3), el precipitado se recolectó mediante filtración, se secó in vacuo para producir (5-bromopiridin-3-il)metanamina (LVIII) (1.3 g, 6.95 mmol, 97.7% rendimiento) en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (D20, 500 MHz) d ppm 4.34 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.75 (d, J =1.2Hz, 1H), 8.91 (d, J =1.6Hz, 1H). ESIMS encontrado para C6H7BrN2 m/z 187 (M + H).
Paso 4 Una solución de (5-bromopiridin-3-il)metanamina (LVIII) (1.30 g, 5.8 mmol, 1.0 eq), ciclopentanocarbaldehído (0.57 g, 5.8 mmol, 1.0 eq) y TEA (0.60 g, 5.8 mmol, 1.0 eq) en MeOH (15 ml_) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente se agregó NaBH3CN (1.98 g, 34.6 mmol, 6.0 eq) y la mezcla se agitó a una temperatura durante otras 3 horas. El solvente de eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó en agua (20 ml_) y se extrajo con DCM (10 ml_ x 3), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo para proporcionar 1 -(5-bromopiridin-3-il)-N-(ciclopentilmetil)metanamina (LIX) (1.23 g, 4.57 mmol, 79.3% rendimiento) en la forma de un sólido color café. ESIMS encontrado para C12H17BrN2 m/z 269 (M + H).
Paso 5 A una solución de 1 -(5-bromopiridin-3-il)-N-(ciclopentilmetil) metanamina (LIX) (1.00 g, 3.7 mmol, 1 eq) y TEA (0.93 g, 9.2 mmol, 2.5 eq) en DCM (20 ml_) se le agregó en porciones (Boc)20 (0.85 g, 4.0 mmol, 1.1 eq) a una temperatura de 0°C, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se lavó con agua (10 mL), salmuera (10 mL), la capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar (5-bromopiridin-3-il)metilo (ciclopenti'lmetil)carbamato de ter-butilo (LX) (1.25 g, 3.38 mmol, 91.9% rendimiento) en la forma de un sólido color blanco. ESI S encontrado para C HasBrNzOa m/z 369 (M + H).
La preparación del intermediario de 1 -(3-bromo-5- fluorofenil)-4-metilpiperaz¡na (LXII) se ilustra a continuación en el Esquema 12.
Esquema Paso 1 A una solución de 1 ,3-dibromo-5-fluorobenceno (LXI) (2.0 g, 7.88 mmol) en tolueno (20 mi) se le agregó t-butóxido de potasio (2.65 g, 23.6 mmol) y 1 -metilpiperazina (1.75 mL, 15.8 mmol). La reacción se calentó durante la noche a una temperatura de 105°C. El tolueno se eliminó bajo vacío y el residuo se disolvió en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró hasta secarse. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice (1:99 MeOH:CHCI3?7:93 MeOH:CHCI3) para producir 1 -(3-bromo-5-fluorofenil)-4- metilpiperazina (LXII) en la forma de un aceite color naranja (800 mg, 2.93 mmol, 37.2% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.20 (s, 3H), 2.39 (t, J =5Hz, 4H), 3.33 (t, J = 5Hz, 4H), 6.74-6.81 (m, 2H), 6.91 (s, 1H); ESIMS encontrado para d ·, H 14BrFN2 m/z 273 (M + H).
Se prepararon los siguientes intermediarios de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 12 anterior.
LXIII 1-(3-Bromo-5-fluorofenil)-N2,N2-dimetiletano-1,2-diamina (LXIII) en la forma de un aceite color naranja (800 mg, 3.06 mmol, 38.9% rendimiento). H MR (DMSO-d6) d ppm 1.28 (s, 6H), 2.39 (t, J = 4Hz, 2H), 3.07 (q, J =6Hz, 2H), 6.10 (t, J =5Hz, 1H), 6.38 (td, J =12Hz, J =2Hz, 1H), 6.51 (td, J =8.6Hz, J =2Hz, 1H), 6.61 (t, J =2Hz, 1H); ESIMS encontrado C10H14BrFN2 m/z 262.9 LXIV 4-(3-Bromo-5-fluorofenil)morfolina (LXIV) en la forma de un aceite color amarillo (1.14 g, 4.38 mmol, 55.6% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 3.16 (t, J =5Hz, 4H), 3.70 (t, J =5Hz, 4H), 6.79 (td, J =12.8Hz, J =2Hz, 1H), 6.83 (td, J =8Hz, J =2Hz, 1H), 6.93 (s, 1H); ESIMS encontrado C10H14BrFNO m/z 261.8 ( M + H 8 Br) .
LXV 1 -(3-Bromo-5-fluorofenil)-4-¡sopropilpiperazina (LXV) en la forma de un aceite color amarillo claro (200 mg, 0.66 mmol, 34.1% rendimiento). ESIMS encontrado C13H18BrFN2 m/z 301.1 (M + H79Br).
LXVI 1-(3 -Bromo-5-fluorofenil)-4-metilpiperidina (LXVI) en la forma de un sólido color café (870 mg, 3.20 mmol, 40.6% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm; ESIMS encontrado C12H15BrFN m/z 272.0 (M + H79Br). 4-(3 -bromo-5-fluorofenil)piperazina-1 -carboxilato de ter-butilo (LXVM) en la forma de un aceite color amarillo (232 mg, 0.65 mmol, 16.4% rendimiento). ESIMS encontrado Ci5H20BrFN2O2 m/z 361.0 (M + H81Br).
La preparación del intermediario 5'-fluoro-3,3'-bipiridina- 4,5-diamina (LXXII) se ilustra a continuación en el Esquema Esquema 13 Paso 1 Una mezcla de 3-nitropiridin-4-amina (LXVIll) (10 g, 71.88 mmol) y ácido acético (100 mi) se agregó a un tubo sellado seguido de la adición de NaOAc (29.50g, 359 mmol) y la adición en forma de gotas de bromo (4.43 mi, 86.3 mmol) bajo agitación. El tubo sellado se calentó durante la noche a una temperatura de 100°C. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío para obtener un sólido el cual se disolvió en agua, se hizo base con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron para producir 3-bromo-5-nitropiridin-4-amina (LXIX) en la forma de un sólido color amarillo (13.7 g, 62.8 mmol, 87% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 8.58 (s, 1H), 9.19 (s, 1H); ESIMS encontrado para CsHUBrNaOz m/z 218.1 (M + H).
Paso 2 A una solución de 3-bromo-5-nitropiridin-4-amina (LXIX) (790 mg, 3.62 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (LXX) (1.01 g, 4.35 mmol), K3P04 (1.15 g, 5.44 mmol), agua (10 ml_) y DMF (10 mL) se le extrajeron los gases tres veces con argón. Se agregó Pd(PPh3)4 (209 mg, 0.18 mmol) a la reacción y la solución se calentó a una temperatura de 90°C durante 4 horas. La reacción se pasó a través de una almohadilla de Celita y posteriormente se concentró bajo presión reducida. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se tomó en EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice (100% CHC13? 1.5:98.5 MeOH[7N H3]:CHCI3) para proporcionar 5'-fluoro-5-nitro-3,3'-bipiridin-4-amina (LXXI) en la forma de un sólido color amarillo (626 mg, 2.67 mmol, 74% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 7.62 (brs, 2H), 7.86-7.89 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.47-8.48 (m, 1H), 8.67 (d, J =2.7Hz, 1H), 9.07 (s, 1H); ESIMS encontrado C10H7FN4O2 m/z 235 (M + H). Paso 3 A una solución de 5'-fluoro-5-nitro-3,3'-bipiridin-4-amina (LXXI) (621 mg, 2.65 mmol) en EtOH (18 mL) se le agregó 10% Pd/C (93 mg, 15% en peso). La solución se purgó con hidrógeno y se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo hidrógeno. La suspensión se filtró a través de Celita y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó a través de columna de gel de sílice (100% CHCI3? 3:97 MeOH[7N H3]:CHCI3) para producir 5'-fluoro-3,3'-bipiridina-4,5-diamina (LXXII) en la forma de un sólido color crema (542 mg, 2.65 mmoles, 100% rendimiento). 1H RMN (D SO-d6, 500 MHz) d ppm 4.78 (brs, 2H), 5.28 (brs, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H), 8.56 (d, J=2.8Hz, 1H); ESIMS encontrado para C10H9FN4 m/z 205 (M + H).
La preparación del intermediario de 3,3'-bipiridina-4,5- diamina (LXXIV) se ilustra a continuación en el Esquema 14.
LXXIV Esquema 14 Paso 1 Una mezcla de 3-nitropiridin-4-amina (LXVIII) (10 g, 71.94 mmoles) y ácido acético (120 mL), se agregó a un tubo sellado seguido de la adición de NaOAc (29.50g, 93.52 mmoles) y la adición en forma de gotas de bromo (4.7 mi 359.7 mmoles) bajo agitación. El tubo sellado se calentó a una temperatura de 100°C durante 28 horas hasta que la TLC mostró el consumo total del material de partida. La mezcla de reacción se concentró para obtener un sólido el cual se disolvió en agua, se hizo base con NaHC03 y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron para producir 3-bromo-5-nitropiridin-4-amina (LXIX) en la forma de un sólido color amarillo (12 g, 55 mmoles, 77% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d5) d ppm 9.19 (s, 1H), 8.58 (s, 1H); ESIMS encontrado para CsHUBrNgOz m/z 111, 219 (M + , M + 2).
Paso 2 Una solución de 3-bromo-5-nitropiridin-4-amina (LXIX) (6 g, 26 mmoles), ácido piridin-3-ilborónico(3.54 g, 29 mmoles), a una solución Na2C03 1 N (78 mi) y 1,4-dioxano (150 mL) se le extrajeron los gases tres veces con argón. Se agregó Pd(PPh3)2Cl2 (927 mg, 5 mmol%) a la reacción y la solución se sometió a reflujo durante 15 horas hasta que la TLC mostró que la reacción estaba completa. La reacción se pasó a través de una almohadilla de Celite® y posteriormente se concentró bajo presión reducida. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se tomó en EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó y concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice (100% EtOAc-? 2:98 MeOH:DCM) para proporcionar 5-nitro-3,3'-bipiridin-4-amina (LXXIII) en la forma de un sólido color amarillo (5 g, 23.1 mmoles, 87% rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 500 ???,) d ppm 9.31 (s, 1H), 8.80-8.79 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 1 H), 7.52-7.48 (m, 1H). ESIMS encontrado para C10H10N4O2 m/z 216.95 (M + H).
Paso 3 A una solución de 5-nitro-3,3'-bipiridin-4-amina (LXXIII) (5 g, 23 mmoles) en MeOH (20 ml_) se le agregó 10% Pd/C. La solución se purgó con hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 15 horas. La suspensión se filtró a través de Celite® y se concentró bajo vacío para producir 3,3'-bipiridina-4,5-diamina (LXXTV) en la forma de un sólido color crema (3.3 g, 17.7 mmoles, 76% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 ???,): d ppm 8.63-8.53 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 6.13 (bs, 2H), 5.31 (bs, 2H). ESIMS encontrado para C10H10N4 m/z 187.10 (M + H).
Se prepararon los siguientes intermediarios de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 13 o Esquema 14 anterior.
LXXV 5-(3-Fluorofenil)piridina-3,4-diamina (LXXV) en la forma de un sólido color café (2.03 g, 9.99 mmoles, 50% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 7.16-7.27 (m, 2H), 4.86 (brs, 2H), 5.34 (brs, 2H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.70 (s, 1H); ESIMS encontrado para CnH10FN3 m/z 203.6 (M + H). 5-(4-Fluorofenil)piridina-3,4-diamina (LXXVI): Sólido color amarillo claro, (97% rendimiento). ESIMS encontrado para C h oFNa m/z 204.3 (M + H).
LXXVIl 5-(2-Fluorofenil)piridina-3,4-diamina (LXXVIl): Sólido color rojo claro, (44% rendimiento). ESIMS encontrado para CnH10FN3 m/z 204.4 (M + H).
LXXVIII 3,4'-Bipiridina-4,5-diamina (LXXVIII): Sólido color marrón claro, (84% rendimiento). ESIMS encontrado para C10Hi0N4 m/z LXXIX 213'-Bipirid¡na-4,,5, -diamina (LXXIX): Sólido amorfo ci marrón, (76% rendimiento). ESI S encontrado para Ci0H m/z 187.0 (M + H).
LXXX 5-(Furan-3-il)piridina-3,4-diamina (LXXX): Sólido color rosa claro, (68% rendimiento). ESIMS encontrado para C9H9N30O m/z 176.0 (M + H).
LXXXI 5-(Tiofen-3-il)piridina-3,4-diamina (LXXXI): Sólido amorfo color café claro (100% rendimiento). ESIMS encontrado para C9H9N3S m/z 192.0 (M + H).
LXXXII 5-(Tiofen-2-il)piridina-3,4-diamina (LXXXII): Sólido amorfo color blanco (1.257 g, 6.57 mmoles, 100% rendimiento). ESIMS encontrado para CgH9N3S m/z 192.2 (M + H).
LXXXIII 3-(Tiofen-2-il)benceno-1 ,2-diamina (LXXXIII): Aceite color café (925.5 mg, 4.86 mmoles, 60.9% rendimiento). ESIMS encontrado para C10H 0N2S m/z 191.1 (M + H).
LXXXIV 2'-Fluorobifenil-2,3-diamina (LXXXIV): Sólido color negro (0.8 g, 3.96 mmoles, 92% rendimiento). H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 3.99 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.32 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.49 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.60 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.21-7.35 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 1H); ESIMS encontrado para C12H FN2 203 m/z (M + H).
LXXXV 3'-Fluorobifenil-2,3-diamina (LXXXV): Sólido color blanco (2.0 g, 9.89 mmoles, 81% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 4.16 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.38 (dd, J=7.6Hz, =1.6Hz, 1H), 6.51 (t, J = 7.6Hz, 1H), 6.60 (d, J=6Hz, 1H), 7.11- 7.26 (m, 3H), 7.48 (q, J=6.4Hz, 1H); ESI S encontrado para C12H11FN2 m/z 203 (M + H).
LXXXVI 4'-Fluorobifenil-2,3-diamina (LXXXVI): Sólido color blanco (2.4 g, 11.87 mmoles, 98% rendimiento). 1H R N (DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 4.07 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.34 (dd, J=7.6Hz, J=1.6Hz, 1H), 6.50 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.58 (dd, J=7.6Hz, J=1.6Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.40 (q, J=5.6Hz, 2H); ESIMS encontrado para C12H iFN2 m/z 203 (M + H).
LXXXVn 3-(Piridin-3-il)benceno-1 ,2-diamina (LXXXVIl): Sólido color blanco (1.36 g, 7.34 mmoles, 92.5% rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d ppm 1.57 (brs, 2H), 3.42 (brs, 2H), 6.66 (dd, J=6Hz, J=3.2Hz, 1H), 6.68-6.72 (m, 2H), 7.31 (dd, J=8Hz, J=4.8Hz, 1H), 7.71 (td, J=8Hz, J=2Hz, 1H), 8.54 (dd, J=4.8Hz, J=1.6Hz, 1H), 8.64 (d, J=1.6Hz, 1H); ESIMS encontrado para C„H11N3 m/z 186 (M + H).
Lxxxviri 3-(Tiofen-3-¡l)benceno-1 ,2-diam¡na (LXXXVIII): Sólido color blanco (1.2 g, 6.31 mmoles, mmoles, 94% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 4.19 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.47 (dd, = 4.8Hz, J=1Hz, 2H), 6.55 (q, J=4.8Hz, 1H), 7.24 (dd, J=4.8Hz, =1Hz, 1H), 7.50 (t, J=1.6Hz, 1H), 7.63 (dd, J=4.8Hz, =2.8Hz, 1H); ESIMS encontrado para Ci0H10N2S m/z 191 (M + H).
LXXXIX 3-(Furan-3-il)benceno-1 ,2-diamina (LXXXIX): Sólido color blanco (1.3 g, 7.46 mmoles, mmoles, 85% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 4.24 (brs, 2H), 4.57 (brs, 2H), 6.46-6.50 (m, 1H), 6.50-6.56 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.74 (t, J=1.6Hz, 1H), 7.87 (s, 1H); ESIMS encontrado para C10H10N2O m/z 175 (M + H).
La preparación del intermediario de 3-(piridin-4-il)benceno-1 ,2-diamina (XCV) se ilustra a continuación en el Esquema 15.
Esquema 15 Paso 1 A una solución de 2-bromoanilina (XC) (50 g, 0.29 moles, 1 eq) en anhídrido acético (265 L) se la agregó en forma de gotas ácido nítrico (humeante) (36.75 mL, 0.93 mol, 3.2 eq) a una temperatura de 0°C y posteriormente se agitó a dicha temperatura, cuando el material de partida se consumió, la mezcla se filtró, el filtrado se vertió en agua de hielo. La fase acuosa se hizo base con una solución acuosa de bicarbonato de sodio a un pH = 7, y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y concentraron in vacuo para proporcionar N-(2-bromo-6-nitrofenil)acetamida (XCI) (12.6 g, 48.6 mmoles, 16.7% rendimiento) en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 2.06 (s, 3H), 7.43 (t, =8Hz, 1H), 7.94 (d, J=8Hz, 1H), 8.05 (d, J=8Hz, 1H); ESIMS encontrado para C8H7BrN203 m/z 259 (M + H). Paso 2 Se calentó a temperatura de reflujo bajo nitrógeno durante la noche una mezcla de N-(2-bromo-6-nitrofenil)acetamida (XCI) (2.59 g, 10 mmoles, 1.0 eq), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (XCII) (2.05 g, 10 mmoles, 1.3 eq), Na2C03 (2.12 g, 20 mmoles, 2 eq) y Pd(PPh3)4 (1.16 g, 1 mmoles, 0.1 eq) con gases extraídos en un solvente mezclado de DME (30 mL) y H20 (10 mL), la mezcla se vertió sobre agua (40 mi) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo, la purificación del residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc:PE = 1 :4?100% EtOAc) para producir N-(2-nitro-6-(piridin-4-il)fenil)acetamida (XCIII) (1.42 g, 5.52 mmoles, 55% rendimiento) en la forma de un sólido color amarillo. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 1.92 (s, 3H), 7.46 (d, J=5.6Hz, 2H), 7.69 (t, J=8Hz, 1H), 7.80 (dd, J=7.6Hz, J=1.2Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8Hz, J=1.6Hz, 1H), 8.73 (d, J=6Hz, 2H), 9.96 (s, 1H); ESIMS encontrado para C13HnN303 m/z 258 (M + H).
Paso 3 A una solución de N-(2-nitro-6-(piridin-4-il)fenil)acetamida (XCIII) (3.94 g, 15 mmoles, 1 eq) en metanol (20 mL) se le agregó una solución NaOH acuosa 2N (50 mL) y la mezcla se sometió a reflujo hasta que el material de partida se consumió completamente, el precipitado se recolectó mediante filtración para producir la 2-nitro-6-(piridin-4-il)anilina (XCIV) (3.0 g, 13.9 mmoles, 91% rendimiento) en la forma de un sólido amarillo. ESI S encontrado para C H9 3O2 m/z 216 (M + H).
Paso 4 A una solución de 2-nitro-6-(piridin-4-il)anilina (XCIV) (3 g, 14 mmoles, 1 eq) en EtOAc (350 ml_), se le agregó Pd/C (0.3 g) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo 1 atm de una atmósfera H2, la mezcla se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el producto 3-(pirídin-4-il)benceno-1 ,2-diamina (XCV) (2.4 g, 13.0 mmoles, 93% rendimiento) en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 Hz) d ppm 4.35 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.45 (dd, J=7.6Hz, J=1Hz, 1H), 6.58 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.67 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.47 (d, J=6Hz, 2H), 8.65 (d, J=6Hz, 2H); ESIMS encontrado para CiiHnN3 m/z 186 (M + H).
La preparación del intermediario de 3-(piridin-2-il)benceno-1 ,2-diamina 3HCI (LXII) se ilustra a continuación en el Esquema 16.
Paso 1 A una solución de 2-bromopiridina (XCVI) (10 g, 63 mmoles, 1.00 eq) en THF (150 mL) se le agregó n-BuLi (25.3 mL, 63 mmoles, 1.00 eq) y la mezcla se agitó a una temperatura de -70°C durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente se agregó n-Bu3SnCI (21.7 g, 67 mmoles, 1.06 eq) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante otras 2 horas. Se agregó a la solución una solución de cloruro de amonio saturada (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (150 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo para producir la 2-(tributilestanil)piridina cruda (XCVII) (25.9 g, 63 mmoles, 100% rendimiento) en la forma de un aceite color amarillo. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional.
Paso 2 Se calentó a temperatura de reflujo bajo nitrógeno durante la noche, una mezcla de N-(2-bromo-6-nitrofenil)acetamida (XCI) (4.8 g, 19 mmoles, 1.00 eq), 2-(tributilestanil)piridina (XCVII) (7.5 g, 20 mmoles, 1.05 eq) y Pd(PPh3)4 (2.1 g, 1.8 mmoles, 0.01 eq) con gases extraídos en tolueno (60 mL). Posteriormente se agregó a la mezcla una solución de bicarbonato de sodio saturado (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04> se filtraron y concentraron in vacuo, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (EtOAc:PE = 1 :2?100% EtOAc) para producir N-(2-nitro-6-(piridin-2-il)fenil)acetamida (XCVIII) (4.4 g, 17.1 mmoles, 92% rendimiento) en la forma de un sólido color crema. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d ppm 1.93 (s, 3H), 7.43-7.51 (m, 1H), 7.51-7.65 (m, 1H), 7.67 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.97 (dd, J=7.6Hz, =2.4Hz, 3H), 8.75 (d, J=4.4Hz, 1H), 10.52 (s, 1H); ESIMS encontrado para C^H aOa m/z 258 (M + H).
Paso 3 A una solución de N-(2-nitro-6-(piridin-2-il)fenil)acetamida (XCVIII) (4.41 g, 17 mmoles, 1 eq) en MeOH (20 mL) se la agregó NaOH acuoso 2N (50 mL) y la mezcla se sometió a reflujo hasta que el material de partida se consumió completamente. La mezcla se concentró in vacuo para eliminar el MeOH y el precipitado se recolectó mediante filtración para producir 2-nitro-6-(piridin-2-il)anilina (XCIX) (2.4 g, 11.2 mmoles, 65% rendimiento) en la forma de un sólido color amarillo. ESI S encontrado para CHH9N3O2 m/z 216 (M + H). Paso 4 A una solución de 2-nitro-6-(piridin-2-il)anilina (XCIX) (2.4 g, 0.01 mmoles, 1 eq) en EtOAc (350 mL) se le agregó Pd/C (1 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró y posteriormente se concentró in vacuo, para proporcionar 3-(piridin-2-il)benceno-1 ,2-diamina (1.9 g, 10.3 mmoles, 89% rendimiento) en la forma de un aceite amarillo. ESIMS encontrado para CnH N3 m/z 186 (M + H).
Paso 5 A una solución de 3-(piridin-2-il)benceno-1 ,2-diamina (1.86 g, 0.01 mmoles) en EtOAc (200 mL) se le agregó HCI en EtOAc (40 mL) y la mezcla se agitó a una temperatura de 0°C durante 20 minutos. El precipitado se recolectó mediante filtración para proporcionar 3-(piridin-2-il)benceno-1 ,2-diamina-3HCI (C) en la forma de un sólido color amarillo. 1H RMN (DMSO-dg, 400 MHz) d ppm 6.89 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.33 (brs, 1H), 7.51 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.54-7.66 (m, 2H), 7.97 (d, J=8Hz, 1H), 8.16 (brs, 1H), 8.75 (brs, 1H).
La preparación del intermediario de 5-(3-fluoro-5-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)fenil)piridina-3,4-diamina (XLV) se ilustra a continuación en el Esquema 17.
Esquema 17 Paso 1 Se agregó una solución de 3-bromo-5-fluorobenzaldehído (Cl) (2.12 g, 10.42 mmoles) en MeOH (200 ml_) a 1-metilpiperazina (2.3 ml_, 20.84 ml_). El pH se ajustó a 6 utilizando HOAc y se agitó durante 1 hora. Se agregó NaCNBH3 (917 mg, 14.59 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El MeOH se eliminó bajo vacío y el residuo se dividió entre CHCI3 y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó bajo vacío. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice (100% CHCI3? 3:97 MeOH[7N NH3]:CHCI3) para producir 1-(3-bromo-5-fluorobencil)-4-metilpiperazina (Cll) en la forma de un aceite color amarillo (1.52 g, 5.29 mmoles, 51% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) d ppm 2.14 (s, 3H), 2.28-2.40 (m, 8H), 3.46 (s, 2H), 7.15-7.17 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H); ESIMS encontrado para C12H16BrFN2 m/z 287 (M + H).
Paso 2 a 3 Se purgó con argón una solución de 1 -(3-bromo-5-fluorobencil)-4-metilpiperazina (CU) (528 mg, 1.84 mmoles), bis(pinacolato)diboro (560 mg, 2.21 mmoles), KOAc (541 mg, 5.51 mmoles) y DMF seco (26 ml_). Se agregó a la reacción PdCI2(dppf)2 (90 mg, 0.11 mmoles) y se purgó nuevamente con argón. La solución se calentó a una temperatura de 90°C durante 2 horas. Una vez que el TLC mostró la desaparición de (CU), la solución se enfrió a temperatura ambiente. A esta solución se le agregó K3P04 (588 mg, 2.76 mmoles), 3-bromo-5-nitropiridin-4-amina (LXIX) (400 mg, 1.84 mmoles), Pd(PPh3)4 (106 mg, 0.09 mmoles) y agua (5 mL). La solución se purgó con argón y se calentó a una temperatura de 90°C durante 4 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y posteriormente se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre CHC y agua. La fase acuosa se separó y se lavó 2x CHCI3. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y posteriormente se evaporaron bajo vacío. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (100% CHCI3? 2:98 MeOH[7N H3]:CHCI3) para proporcionar 3-(3-fluoro-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-5-nitropiridin-4-amina (CIV) en la forma de un sólido amorfo color amarillo (419 mg, 1.21 mmoles, 42% rendimiento en 2 pasos). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.14 (s, 3H), 2.27-2.41 (m, 8H), 3.52 (s, 2H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.42 (brs, 2H), 8.11 (s, 1H), 9.04 (s, 1H); ESIMS encontrado para C17H20FN5O2 m/z 346.0 (M + H).
Paso 4 A una solución de 3-(3-fluoro-5-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)fenil)-5-nitropiridin-4-amina (CIV) (265 mg, 0.77 mmoles) en MeOH (5 mL), se le agregó 10% Pd/C (40 mg, 15% en peso). La solución se purgó con hidrógeno y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente bajo hidrógeno. La suspensión se filtró a través de Celita y se concentró bajo vacío para producir 5-(3-fluoro-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)piridina-3,4-diamina (CV) en la forma de un sólido color marrón (210 mg, 0.66 mmoles, 86% rendimiento). 1 H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.14 (s, 3H), 2.32-2.40 (m, 8H), 3.51 (s, 2H), 4.71 (brs, 2H), 5.05 (brs, 2H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.67 (s, 1H); ESIMS encontrado para C17H22FN6 m/z 316 (M + H).
Se prepararon los siguientes intermediarios de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 17 anterior.
CVI 5-(3-((Dimetilamino)metil)-5-fluorofenil)piridina-3,4- diamina (CVI): Sólido color café claro (551 mg, 2.11 mmoles, 71% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.18 (s, 6H), 3.44 (s, 2H), 4.71 (brs, 2H), 5.04 (brs, 2H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.67 (s, 1H); ESIMS encontrado para C14H17FN4 m/z 261 (M + H). 5-(3-fluoro-5-(pirrolidin-1-ilmetil) fe nil)piridina-3, 4 -diamina (CVII): Sólido color café claro (551 mg, 2.11 mmoles, 71% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.69-1.71 (m, 4H), 2.45-2.48 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 4.71 (brs, 2H), 5.04 (brs, 2H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.67 (s, 1H); ESIMS encontrado para C16H19FN4 m/z 287 (M + H).
CVIH 5-(3-((d¡isopropilamino)metil)-5-fluorofenil)piridina-3,4-diamina (CVIII): Sólido color café claro (551 mg, 2.11 mmoles, 71% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.00 (d, J=6.6Hz, 12H), 2.99 (sep, J=6.6Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.71 (brs, 2H), 5.03 (brs, 2H), 6.99-7.01 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.22 1H), 7.43 (s, 1H), 7.67 (s, 1H); ESIMS encontrado para 8H25FN4 m/z 317 (M + H).
La preparación de 5'-(trifluorometil)-3,3'-bipiridina-4,5- diamina (CIX) se llevó a cabo siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 11, Pasos 2 a 4. Sólido color crema (378 mg, 1.49 mmoles, 98% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 4.78 (brs, 2H), 5.30 (brs, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.13-8.14 (m, m, 1H), 8.86 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.95 (d, J=1.1Hz, 1H); ESIMS encontrado para C11 H9F3N4 m/z 255 La preparación de 5-(3-fluoro-5-morfolinofenil)piridina-3,4- diamina (CX) se llevó a cabo siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 11, Pasos 2 a 4. Sólido color amarillo (156 mg, 0.54 mmoles, 86% rendimiento). H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 3.18 (t, J=5Hz, 4H), 3.72 (t, J=5Hz, 4H), 4.69 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.57 (d, J=9Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.76 (td, J=12Hz, J=2Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.73 (s, 1H); ESIMS encontrado para Ci5H17FN40 m/z 288.6 (M + H).
CXI La preparación de 5-(3-fluoro-5-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)piridina-3,4-diamina (CXI) se llevó a cabo siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 11, Pasos 2 a 4. Sólido amorfo (170 mg, 0.56 mmoles, 98.4% rendimiento). H RMN (DMSO-de, 500 M Hz) d ppm 2.22 (s, 3H), 2.44 (t, J=5Hz, 4H), 3.21 (t, J=5Hz, 1H), 4.90 (brs, 2H), 5.41 (brs, 2H), 6.55 (d, J=9Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.77 (d, J=13Hz, 1H), 7.12 (t, J=7Hz, 1H), 7.60-7.71 (m, 1H); ESIMS encontrado para C16H2oFN5 m/z 302.0 (M + H).
CXII La preparación de 5-(3-(2-(dimetilamino)etilamino)-5-fluorofenil)piridina-3,4-diamina (CXII) se llevó a cabo siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 11, Pasos 2 a 4. Sólido color café (148 mg, 0.51 mmoles, 94.9% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 M Hz) d ppm 2.20 (s, 6H), 2.46 (t, J=7Hz, 2H), 3.12 (q, J=6Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.91 (t, J = 5Hz, 1H), 6.28 (dd, J=9Hz, J=1Hz, 1H), 6.36 (t, J=2Hz, 1H), 6.37-6.42 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.64 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C15H2oFN5 /z 290.0 (M + H).
CXIII La preparación de N-(3-(4,5-Diaminopiridin-3-il)-5-fluorobencil)metanosulfonamida (CXIII) se llevó a cabo siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 11 , Pasos 2 a 4. Sólido color marrón claro (428.4 mg, 1.38 mmoles, rendimiento cuantitativo). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.92 (s, 3H), 4.24 (d, =6.3Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.64 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.68 (s, 1H); ESIMS encontrado para C13H15FN402S m/s 311 (M + H).
CXIV La preparación de 5-(3-fluoro-5-(4-isopropilpiperazin-1 -il)fenil)piridina-3,4-diamina (CXIV) se llevó a cabo siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 11 , Pasos 2 a 4. Sólido amorfo color amarillo (100 mg, 0.30 mmoles, 99% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 0.99 (d, J=6.5Hz, 6H), 2.52-2.58 (m, 4H), 2.67 (sep, J=6.5Hz, 1H), 3.14-3.23 (m, 4H), 4.74 (brs, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.53 (d, J=9Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.74 (d, J=13Hz, 1H), 7.45 (brs, 1H), 7.66 (brs, 1H); ESIMS encontrado para Ci8H24FN5 m/z 330.0 (M + H).
CXV La preparación de 4-(3-(4,5-diaminopiridin-3-il)-5-fluorofenil)piperazina-1 -carboxilato de ter-butilo (CXV) se llevó a cabo siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 11, Pasos 2 a 4. Sólido amorfo color café claro (376 mg, 0.97 mmoles, 87.4% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 Hz) d ppm 1.42 (s, 9H), 3.20 (t, J=5Hz, 4H), 3.44 (t, J=5Hz, 4H), 4.69 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.56 (d, J=9Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.77 (td, J=13Hz, J=2Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.66 (s, 1H); ESIMS encontrado para C20H26FN5O2 m/z 388.1 (M + H).
La preparación de 5-(3-fluoro-5-(4-metilpiperidin-1 -il)fenil)piridina-3,4-diamina (CXVI) se llevó a cabo siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 11 , Pasos 2 a 4. Sólido amorfo color café claro (150 mg, 0.50 mmoles, 99% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 0.93 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.20 (dq, J=12Hz, J = AHz, 2H), 1.46-1.58 (m, 1H), 1.67 (d, J= 11Hz, 2H), 2.71 (dt, J=12Hz, J=2Hz, 2H), 3.74 (d, =12.7Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.48 (dd, J=8.7Hz, J=1Hz, 11-1), 6.66 (s, 1H), 6.72 (td, =13Hz, J=2Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.65 (s, 1H); ESIMS encontrado para C17H2iFN4 m/z 301.0 (M + H).
La preparación del intermediario de 5-(4-metilpiperazin-1 -il)piridina-3,4-diamina (CXVIII) se ilustra a continuación en el Esquema 18.
LXIX cxvn c vni Esquema 18 Paso 1 Se calentó a una temperatura de 140°C durante la noche una solución de 3-bromo-5-nitropiridin-4-amina (LXIX) (618 mg, 2.83 mmoles) en 1 -metilpiperazina (1 ml_, 8.51 mmoles). La reacción se vertió en una mezcla de EtOAc H20; la capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice (100% CHCI3? 3:97 MeOH(7N NH3):CHCI3) para proporcionar 3-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitropiridin-4-amina (CXVIl) en la forma de un sólido color amarillo (382 mg, 1.61 mmoles, 56.7% rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 500 ???,) d ppm 2.20 (s, 3H), 2.35-2.37 (m, 4H), 4.52-3.54 (m, 4H), 5.96 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 8.78 (s, 1H); ESIMS encontrado para C10H15N5O2 m/z 238 (M + H).
Paso 2 A una solución de 3-(4-metilpiperazin-1 -il)-5-nitropiridin-4-amina (CXVII) (382 mg, 1.61 mmoles) en eOH (11 mL) se le agregó 10% Pd/C. La solución se purgó con hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 4 horas. La suspensión se filtró a través de Celite® y se concentró bajo vacío para producir 5-(4-metilpiperazin-1 -il)piridina-3,4-diamina (CXVIll) en la forma de un sólido color morado (330 mg, 1.59 mmoles, 99% rendimiento). H RMN (DMSO-d6, 500 ???,): d 2.18 (s, 3H), 2.34-2.36 (m, 4H), 3.13-3.16 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 7.31 (s, 1H); ESIMS encontrado para C10H17N5 m/z 208 (M + H). prepararon los siguientes intermediarios de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 18 anterior.
CXIX 5-(Piperidin-1 -il)piridina-3,4-diam¡na (CXIX): Sólido color morado, (83% rendimiento). ESIMS encontrado para C10H16N4 m/z 193.1 (M + H). cxx 5-(Piper¡din-1 -il)piridina-3,4-diamina (CXX): Sólido color negro (1.31 g, 6.35 mmoles, 92% rendimiento). H RMN (CDCI3, 400 MHz) d ppm 2.30 (s, 3H), 3.30 (brs, 2H), 3.68 (brs, 2H), 6.46 (dd, J=7.2Hz, J=2Hz, 1H), 6.54-6.63 (m, 2H); ESIMS encontrado para CiiHi8N4 m/z 207 (M + H).
La preparación del intermediario 3-(piperidin-1 -il)benceno-1,2-diamina ( C X X 111 ) se ilustra a continuación en el Esquema 19. cxxi cxxii CXXIII Esquema 19 Paso 1 A una solución de 3-cloro-2-nitroanilina (CXXI) (2.00 g, 11.6 mmoles, 1 eq) y piperidina (2.95 g, 34.7 mmoles, 3 eq) en DMF (60 mi), se le agregó K2C03 (4.78 g, 34.4 mmoles, 3 eq) en una porción y la mezcla se agitó a una temperatura de 120°C bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60 mi) y se lavó con una solución NaHC03 saturada (50 mL). Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 5:1?1:1) para proporcionar 2-nitro-3-(piperidin-1 -il)anilina (CXXII) (1.8 g, 8.14 mmoles, 70.3% rendimiento) en la forma de un sólido color negro. ESIMS encontrado para CiiHi6N302 m/z 222 (M + H).
Paso 2 Una mezcla de 2-nitro-3-(piperid¡n-1 -M)anilina (CXXII) (1.64 g, 6.9mmoles, 1 eq) y Pd/C (0.50 g) en MeOH (20 ml_) se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo 30 psi de H2. Después de que el material de partida se consumió totalmente, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celita y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar la 3- (piperidin-1 -il)benceno-1 ,2-diamina (CXXIII) (1.1 g, 5.75 mmoles, 76% rendimiento) en la forma de un sólido color amarillo. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d ppm 1.59 (brs, 2H), 1.73 (quin, J=5.6Hz, 4H), 2.84 (brs, 4H), 3.50 (brs, 4H), 6.52 (dd, J=6.4Hz, J=1.6Hz, 1H), 6.59-6.75 (m, 2H); ESIMS encontrado para C H^Ns m/z 192 (M + H).
La preparación de 4,5-diamino-N-etilnicotinamida (LX) se ilustra a continuación en el Esquema 20. cxxvm cxxvn Esquema 2( Paso 1 A una solución de ácido sulfúrico concentrado (2 mL) se le agregó lentamente ácido 2-am inobenzoico (CXXIV) (1.0 g, 7.24 mmoles). Posteriormente se agregó lentamente una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (1.5 mL) y ácido nítrico humeante (1.5 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo triturado y se trató con NH4OH acuoso hasta obtener un pH 3.0. El sólido color amarillo-naranja se lavó con agua fría y se secó para producir el ácido 2-(nitroamino)benzoico (CXXV) en la forma de un sólido color amarillo (1.0 g, 5.46 mmoles, 75.4% rendimiento). El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. ESI S encontrado para C7H6N204 m/z 183.9 ( + H).
Paso 2 A una solución de ácido sulfúrico concentrado (2 mL) se le agregó lentamente ácido 2-(nitroamino)benzoico (CXXV) (183 mg, 1.0 mmoles). La mezcla se agitó a una temperatura de 100°C durante 1 hora. La solución se enfrió, se vertió en hielo triturado y se trató con NH4OH acuoso hasta un pH 3.0, mientras se mantuvo la temperatura bajo 20°C. El sólido se lavó con agua fría y se secó para producir ácido 2-amino-3-nitrobenzoico (CXXVI) en la forma de un sólido color amarillo (55 mg, 0.30 mmoles, 30.2% rendimiento). Se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (DMSO-d6, 500 ???) d ppm 8.50 (brs, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.99 (brs, 1H), 9.14 (s, 1H), 13.88 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C7H6N204 m/z 184.1 (M + H).
Paso 3 A una solución de ácido 2-amino-3-nitrobenzoico (CXXVI) (366 mg, 2.0 mmoles) en DCM (5 ml_) y DMF (1 ml_), se le agregó clorhidrato de etilamina y EDC. La mezcla se enfrió a una temperatura de 0°C bajo argón antes de que se agregara DIPEA. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se concentró bajo vacío, se disolvió en agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (100% CHCI3?5:95 MeOH[7N H3]:CHCI3) para producir 4-amino-N-etil-5-nitronicotinamida (CXXVII) en la forma de un sólido color amarillo (200 mg, 0.95 mmoles, 47.6% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) d ppm 1.14 (t, J=7Hz, 3H), 3.28 (q, J=6 Hz, 2H), 8.97 (s, 1H), 9.06 (s, 1H).
Paso 4 A una solución de 4-amino-N-etil-5-nitronicotinamida (CXXVII) (180 mg, 0.856 mmoles) en MeOH (5 mL) se le agregó 10% Pd/C (27 mg, 15% en peso). La solución se purgó con hidrógeno y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente bajo hidrógeno. La suspensión se filtró a través de Celite y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (100% CHCI3? 10:90 MeOH[7N NH3]:CHCI3) para producir 4,5-diamino-N-etilnicotinamida (CXXVIII) en la forma de un sólido amarillo oscuro (80 mg, 0.44 mmoles, 51.9% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) 500 MHz) d ppm 1.14 (t, J=7Hz, 3H), 3.92 (q, J=7Hz, 2H) 5.56 (brs, 2H), 6.60 (brs, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.30 (s, 1H); ESIMS encontrado para C8H12N40 m/z 181 (M + H).
La preparación del intermediario de 3-(4-metil-imidazol-1 -il)-benceno-1 ,2-diamina (CXXX) se ilustra a continuación en el Esquema 21.
CXXI CXXIX CXXX Esquema 21 Paso 1 Se calentó durante la noche a una temperatura de 120°C bajo nitrógeno, una solución de 3-cloro-2-nitro-anilina (CXXI) (1.0 g, 5.8 mmoles), carbonato de potasio (2.4 g, 17.4 mmoles) y 4-metilimidazol en DMF seco. La reacción se enfrió y el solvente se evaporó in vacuo. El residuo se suspendió en una solución de NaHC03 saturada y se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar 3-(4-metil-imidazol-1-il)-2-nitro-fenilamina (CXXIX). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d ppm 2.19 (s, 3H), 6.53 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.60 (m, 1H).
Paso 2 A una solución de 3-(4-metil-imidazol-1 -il)-2-nitro-fenilamina (CXXIX) en metanol se le agregó 5% Pd/C. La combinación se agitó bajo un balón lleno de hidrógeno a una temperatura de 40°C durante 6 horas. La solución posteriormente se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró in vacuo para obtener 3-(4-metil-imidazol-1-il)-benceno-1 ,2-diamina (CXXX). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d ppm 2.17 (s, 3H), 6.54 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.56 (m, 1H).
Ejemplo 1.
La preparación de 3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-5-(piridin-3-il)-1H-pi razólo [3, 4-6] piridina (3) se ilustra a continuación en el Esquema 22. 3 Esquema 22 Paso 1 A una solución de 5-bromo-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-ib]pir¡dina-3-carbaldehído (III) (328 mg, 1.05 mmoles) y K3P04 (334 mg, 1.57 mmoles) en DMF (10 ml_) y agua (2 ml_), se le agregó ácido piridin-3-ilborónico (143 mg, 1.16 mmoles). La solución se purgó con argón utilizando un ciclo de argón/vacío (3x). Se agregó Pd(PPh3)4 (36 mg, 0.03 mmoles) a la solución y nuevamente se purgó con argón. La solución se calentó a una temperatura de 90°C durante 4 horas bajo argón. El DMF se eliminó bajo vacío. El residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El EtOAc combinado se secó sobre MgS04, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó a través de una columna de gel de sílice (10:90 EtOAc: hexano ? 50:50 EtOAc:hexano) para producir 5-(piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazolo [3,4-¿»]piridina-3-carbaldehído (CXXXI) en la forma de un sólido ceroso color crema (283 mg, 0.92 mmoles, 91% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.57-1.68 (m, 3H), 1.75-1.89 (m, 1H), 2.01-2.13 (m, 2H), 2.49-2.56 (m, 1H), 3.78 (dt, J=11Hz, J=4Hz, 1H), 3.94-4.03 (m, 1H), 6.25 (dd, =10Hz, J = 2Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 8.25 (td, =8Hz, J=2Hz, 1H), 8.66 (dd, J=5Hz, =2Hz, 1H), 8.77 (d, J=2Hz, 1H), 9.02 (d, J = 2Hz, 1H), 9.09 (d, J=2Hz, 1H), 10.21 (s, 1H); ESIMS encontrado para C17H16N402 m/z 309.4 (M + H).
Paso 2-3 Una solución de 5-(piridin-3-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-6]piridina-3-carbaldehído (CXXXI) (65 mg, 0.21 mmoles), 5-(3-fluorofenil)piridina-3,4-diamina (LXXV) (45 mg, 0.22 mmoles) y azufre (7 mg, 0.22 mmoles) en n-butanol (10 mL) se calentó a reflujo durante la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar la 3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-5-(piridin-3-il)-1 - ( tetra hidro-2H-pi ra n-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-£>]piridina cruda (CXXXII). Se disolvió CXXXII en DCM seco (5 mL) antes de agregar trieti Isilano (84 pL, 0.52 mmoles) y TFA (2.5 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo argón. El solvente se evaporó bajo presión reducida; el residuo se tomó en agua (10 mL), y se hizo base con 5N NH OH. Los precipitados se filtraron, se lavaron mediante agua fría y se secaron bajo vacío a temperatura ambiente. El producto crudo se suspendió en DCM (10 mL), se sónico brevemente y posteriormente se calentó hasta hervirse durante 5 minutos. La solución se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron, se lavaron con DCM y se secaron bajo vacío a temperatura ambiente para producir 3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-5-(piridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-6]piridina (3) en la forma de un sólido color amarillo (53 mg, 0.13 mmoles, 62% rendimiento). H RMN (DMSO-de) d ppm 7.25-7.34 (m, 1 H), 7.54-7.65 (m, 2H), 8.11-8.21 (m, 1 H), 8.23-8.30 (m, 1 H), 8.37-8.50 (m, 1 H), 8.63-8.70 (m, 1 H), 8.70-8.80 (m, 1H), 9.02-9.09 (m, 2H), 9.09-9.15 (m, 1 H), 13.94 (brs, 1 H), 14.59 (s, 1H); ESIMS encontrado para C23Hi4FN7 m/z 408.1 (M + H).
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 anterior. 8 N-Etil-2-(5-(piridin-3-il)-1 H-pirazolot3,4-j ]piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxamida 8.
Sólido color café (4.4 mg, 0.01 mmoles, 35.8% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.23-1.34 (m, 3H), 3.48-3.59 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 7.58 (q, J=5Hz, 1H), 8.27-8.33 (m, 1H), 8.67 (d, J=5Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.33 (brs, 1H), 14.19 (brs, 1H), 14.75 (brs, 1H)¡ ESIMS encontrado para C2oH16N80 m/z 385.0 (M + H). 10 3-(7-(3-Fluoro-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-5-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-¿>]piridina 10.
Sólido color crema (62 mg, 0.12 mmoles, 73% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.21 (brs, 3H), 2.30-2.47 (m, 8H), 3.59 (s, 2H), 7.21 (d, J=9Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8Hz, =5Hz, 1H), 8.13-8.29 (m, 2H), 8.25 (d, J=8Hz, 1H), 8.68 (dd, J=5Hz, J=1.4Hz, 1H), 8.75 (brs, 1H), 8.89 (brs, 1H), 9.04 (dd, J=9Hz, J=2Hz, 2H), 9.08 (s, 1H), 13.91 (brs, 1H), 14.61 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C29H26FN9 m/z 520.3 (M + H). 11 3-(7-(3-Fluoro-5-(4-metilpiperazin-1 - M)fenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-M)-5-c]piridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-6)]piridina 11.
Sólido color crema (72 mg, 0.14 mmoles, 75% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.16 (brs, 3H), 2.23-2.40 (m, 4H), 3.19-3.30 (m, 4H), 6.84 (d, J=12Hz, 1H), 7.54-7.65 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.21 (d, J=8Hz, 1H), 8.69 (d, J=2Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.97-9.05 (m, 2H), 13.86 (brs, 1H), 14.61 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C28H24FN9 m/z 506.3 (M + H). 12 N1-(3-Fluoro-5-(2-(5-(p¡r¡din-3-il)-1H-pirazolo[3,4-¿]pir¡d¡n-3-¡l)-3H-imidazo[4,5-c]pirid¡n-7-il)fenil)-N2,N2-dimetiletano-1 ,2-diamina 12.
Sólido color crema (21 mg, 0.04 mmoles, 50% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) 500 MHz) d ppm 2.14 (s, 6H), 2.40 (brs, 2H), 3.17 (t, J=6Hz, 2H), 5.94 (brs, 1H), 6.48 (d, J=12Hz, 1H), 7.32-7.47 (m, 2H), 7.58 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 8.25 (d, J=8Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.68 (dd, J=5Hz, J=1.5Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.06 (d, J=2Hz, 2H), 9.11 (s, 1H), 13.83 (brs, 1H), 14.58 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C27H24FN9 m/z 494 (M + H). 13 4-(3-Fluoro -5 -(2-(5-(piri din -3-il)-1H-pi razólo [3,4- fe] pírid in-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)fenil)morfolina 13.
Sólido color crema (38 mg, 0.08 mmoles, 77% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 3.14-3.21 (m, 4H), 3.51-3.59 (m, 4H), 6.86 (d, J=12Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7.63 (d, ./=10Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.22 (d, J=8Hz, 1H), 8.68 (d, J=5Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.01 (d, J=2Hz, 2H), 9.04 (s, 1H), 13.87 (s, 1H), 14.61 (s, 1H); ESIMS encontrado para C27H2iFN80 m/z 493.1 (M + H). 14 1 - (3-Fluoro-5-(2-(5-(piridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-6]piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)fenil)-N,N-dimetilmetanamina 14.
Sólido color crema (38 mg, 0.08 mmoles, 62.9% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.10 (s, 6H), 3.51 (s, 2H), 7.20 (brd, 1H), 7.59 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 8.13 (brd, 1H), 8.20-8.27 (m, 2H), 8.69 (d, J=3Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.03 (d, J = 2Hz, 1H), 9.04 (d, J=2Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 13.90 (s, 1H), 14.62 (s, 1H); ESIMS encontrado para C26H21FN8 m/z 465.3 (M + H). 15 3-(7-(3 -Fluoro-5-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-5-(piridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4- 6)]piridina 15.
Sólido color crema (41 mg, 0.08 mmoles, 57.3% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 0.93 (brs, 6H), 2.32-2.41 (m, 4H), 2.51-2.60 (m, 1H), 3.13-3.23 (m, 4H), 6.84 (brd, 1H), 7.52-7.61 (m, 1H), 7.58 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7.77 (brs, 1H), 8.22 (brd, 1H), 8.68 (d, J=5Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.02 (d, J=2Hz, 1H), 9.02-9.06 (m, 2H), 13.87 (s, 1H), 14.61 (s, 1H); ESIMS encontrado para H28FN9 m/z 534.5 (M + H). 16 3-(7-(3-Fluoro-5-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-5-(piridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-?]piridina 16.
Sólido color crema (24 mg, 0.05 mmoles, 33.5% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.54-1.67 (m, 4H), 2.33-2.47 (m, 4H), 3.69 (brs, 2H), 7.21 (brd, 1H), 7.59 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 8.12 (brd, 1H), 8.22-8.30 (m, 2H), 8.69 (d, J = 5Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.01-9.05 (m, 2H), 9.08 (s, 1H), 13.90 (brs, 1H), 14.61 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C28H23FN8 m/z 491.1 (M + H). 17 N-(3-Fluoro-5-(2-(5-(pirid¡n-3-il)-1 H-p i razólo [3,4-6]piridin -3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)bencil)-N-isopropilpropan-2-amina 17.
Sólido color blanco (61 mg, 0.12 mmoles, 65.1% rendimiento). 1H R N (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 0.93 (d, J=6Hz, 12H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 7.25 (d, J=9Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.14 (brd, 1H), 8.24 (d, =8Hz, 2H), 8.67 (dd, J=5Hz, J=2Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.0? (d, J=2Hz, 1H), 9.05 (d, J=2Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 13.88 (brs, 1H), 14.58 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C3oH29FN8 m/z 521.3 (M + H). 19 3-(7-(3-Fluoro-5-(4-metilpiperidin-1 - i I )f e n i I ) - 3 H -imidazo[4,5-c]piridin-2-M)-5-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-?]piridina 19.
Sólido color amarillo (72 mg, 0.14 mmoles, 100% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 0.79 (brd, 3H), 0.96-1.09 (m, 2H), 1.12-1.23 (m, 1H), 1.34-1.44 (m, 2H), 2.55-2.66 (m, 2H), 3.77 (brd, 2H), 6.81 (brd, 1H), 7.38-7.47 (m, 1H), 7.59 (dd, =8Hz, J=5Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.22 (brd, 1H), 8.68 (d, J=4Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 13.92 (brs, 1H), 14.62 (s, 1H); ESIMS encontrado para C29 H25FN8 m/z 505.1 (M + H). 21 3-(7-(3-Fluoro-5-(piperazin-1-il)fenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-5-(piridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-6]piridina 21.
Sólido color amarillo (68 mg, 0.14 mmoles, 86.5% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.69-2.77 (m, 4H), 3.13-3.21 (m, 4H), 6.82 (dd, =10Hz, J=2Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7.56-7.67 (m, 2H), 8.20 (td, J=8Hz, J = 2Hz, 1H), 8.66 (dd, J=5Hz, J=2Hz, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.99 (d, J=2Hz, 1H), 9.02 (s, 2H); ESIMS encontrado para CzyHzaFNg m/z 492.4 (M + H). 23 3-(7-(5-Fluoropiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-5-(p i ridi ?-3-il )- 1 H-pirazolo[3,4 >]piridina 23.
Sólido color crema (69 mg, 0.17 mmoles, 93.9% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 7.60 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 8.27 (d, J=8Hz, 1H), 8.64-8.71 (m, 2H), 8.83-8.92 (m, 2H), 8.94 (s, 1H), 9.06 (d, J=2Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 14.00 (brs, 1H), 14.63 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C22H13FN8 m/z 409.1 (M + H). 443 5-(Piridin-3-il)-3-(7-(tiofen-2-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-?]piridina 443.
Sólido color beige (3.4 mg, 0.009 mmoles, 40.9% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) 500 MHz) d ppm 7.27 (t, J=4Hz, 1H), 7.65 (dd, J=5Hz, J=8Hz, 1H), 7.74 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.22 (d, =3.5Hz, 1H), 8.29 (d, J=8Hz, 1H), 8.70 (d, J=4.5Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.09 (d, J=1.5Hz, 2H), 9.26 (s, 1H), 13.87 (s, 1H), 14.60 (s, 1H); ESIMS encontrado para C21H13N7S m/z 396.1 (M + H) 590 3-(4-(2-Fluorofenil)-1 H-benzo[d] imidazol-2-il)-5-(piridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4- 3]piridina 590.
Sólido color café (39.5 mg, 0.10 mmoles, 30.0% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 7.31-7.40 (m, 4H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.54-7.63 (m, 2H), 8.09 (dt, J=1.5Hz, J=7Hz, 1H), 8.19 (d, J=8Hz, 1H), 8.67 (d, =4Hz, 1H), 9.00 (d, J=2Hz, 1H), 9.03 (s, 2H), 13.36 (brs, 1H), 14.35 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C24H15FN6 m/z 407.2 (M + H). 888 5-(P¡ridin-3-il)-3-(4-(tiofen-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)- 1 H-pirazolo[3,4-o]piridina 888.
Sólido color crema (32.3 mg, 0.08 mmoles, 25.3% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 7.23 (dd, J=3.5Hz, J=5Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.62-7.68 (m, 3H), 8.16 (d, =3Hz, 1H), 8.29 (td, J = 2Hz, J=8Hz, 1H), 8.70 (dd, J=1Hz, J=4.5Hz, 1H), 9.08 (d, J=2Hz, 1H), 9.10 (d, J=2Hz, 1H), 9.34 (d, J=2.5Hz, 1H), 13.41 (s, 1H), 14.39 (s, 1H); ESIMS encontrado para C22H14N6S m/z 395.1 (M + H).
Ejemplo 2, La preparación de N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-M)-1 H-pirazolo[3,4-cí]pirid¡n-5-il)piridin-3- il)pivalamida (2) se ilustra a continuación en el Esquema 23.
Esquema 23 Pasos 1 a 2 Se purgó con argón una solución de 5-bromo-1 -(tetrahidro-piran-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-?]piridin-3-il]-carbaldehído (XI) (436 mg, 1.4 mmoles), bis(pinacolato)diboro (426 mg, 1.6 mmoles), y KOAc (412 mg, 4.2 mmoles) en DMF seco (20 mi). Se agregó a la solución PdCI2(dppf)2 (68 mg, 0.08 mmoles) y se purgó nuevamente con argón.
La solución se calentó a una temperatura de 90°C durante 2 horas bajo argón y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó a la solución N-(5-bromopiridin-3-il)pivalamida (XVII) (358 mg, 1.4 mmoles), fosfato de potasio (446 mg, 2.1 mmoles) y agua (2 mL). Posteriormente se agregó Pd(PPh3)4 y la solución nuevamente se purgó con el argón. La solución se calentó a una temperatura de 90°C durante 4 horas bajo argón. La solución se filtró a través de un lecho de Celita y el solvente se destiló bajo vacío. El producto crudo se suspendió en agua, se sometió a ultrasonido brevemente. Los sólidos se filtraron, se secaron bajo vacío y se purificaron mediante cromatografía instantánea (100% DCM ? 3:97 MeOH :DCM) para obtener N-(5-(3-formil-1 - (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-í)]piridin-5-il)piridin-3-il)pivalamida (LXV) en la forma de un sólido color café (390 mg, 0.96 mmoles, 68% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.27 (s, 9H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 1H), 2.02-2.14 (m, 2H), 2.49-2.57 (m, 1H), 3.78 (dt, J=11Hz, J=4Hz, 1H), 3.94-4.03 (d, J= 11Hz, 1H), 6.25 (dd, J=10Hz, J=2Hz, 1H), 8.44 (t, J=2Hz, 1H), 8.72 (dd, J=4Hz, =2Hz, 2H), 8.98 (d, J=2Hz, 1H), 9.09 (d, J=2Hz, 1H), 9.60 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); ESI S encontrado para C22H25N5O3 m/z 408 (M + H).
Pasos 3-4 Una solución de N-(5-(3-formil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)- H-pirazolo[3,4- j]piridin-5-il)piridin-3-il)pivalamida (LXV) (75 mg, 0.18 mmoles), azufre (64 mg, 0.20 mmoles) y 5-(3-fluorofenil)piridina-3,4-diamina (XL) (41 mg, 0.20 mmoles) en n-butanol (10 ml_) se sometió a reflujo durante la noche bajo argón. La solución se enfrió, se filtró y se secó bajo vacío durante 1 hora. El residuo se tomó en DCM seco (5 ml_). Se agregó a la solución trietilsilano (72 µ?_, 0.45 mmoles) seguido de TFA (2.5 ml_) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo vacío. Se agregó agua al residuo, se sometió a ultrasonido brevemente y se hizo base con una solución de NH4OH 5N. Los sólidos formados se filtraron, se lavaron con agua fría y se secaron a temperatura ambiente. Los sólidos se hirvieron en DCM, se enfriaron a temperatura ambiente y se sometieron a ultrasonido brevemente. Los sólidos se filtraron, se lavaron con DCM y se secaron bajo vacío para proporcionar N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-im¡dazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-¿)]piridin-5-il)piridin-3-il)pivalamida (2) en la forma de un sólido color café (66 mg, 0.13 mmoles, 72% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.30 (s, 9H), 7.22 (t, 1H), 7.57-7.66 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 13.92 (brs, 1H), 14.63 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C28H23FN80 m/z 507.5 (M + H).
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 anterior. 2,2,2-Trifluoro-N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-?]piridin-5-il)piridin-3-il)acetamida 1.
Sólido color amarillo (22 mg, 0.04 mmoles, 92.3% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 7.20 (t, 1H), 7.60 (q, J=7Hz, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 13.94 (brs, 1H), 14.64 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C25H14F4N80 m/z 519.3 (M + H). 4 3-(7-(3-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-5-(5-(4- metif piperazin-1 - il)pir¡din-3-il)-1 H-pi razólo [3,4- 5]piridina 4.
Sólido color café (72 mg, 0.14 mmoles, 53% rendimiento). H RMN (DMSO-de, 500 MHz) d ppm 2.29 (s, 3H), 2.52-2.58 (m, 4H), 3.29-3.38 (m, 4H), 7.29 (t, 1H), 7.58 (q, J=7Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.17 (d, J=8Hz, 1H), 8.36 (d, J=11Hz, 1H), 8.41 (d, =6Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 13.89 (brs, 1H), 14.59 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C28H24FN9 m/z 5 5-(3-(7-(3-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H- pirazolo[3,4-£)]piridin-5-¡l)piridin-3-am¡na 5.
Sólido color café (68 mg, 0.16 mmoles, 85% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) d ppm 5.51 (s, 2H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.61 (q, J=8Hz, 1H), 8.03 (d, J=2Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2Hz, 1H), 8.21 (d, J=8Hz, 1H), 8.35 (d, J=11Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 13.89 (s, 1H), 14.57 (s, 1H); ESIMS encontrado para C23H15FN8 m/z 423.1 (M + H). 6 N1-(5-(3-(7-(3-Fluorofenil)-3H-imida2o[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-/)]piridin-5-il)piridin-3-il)-N2,N2-dimetiletano-1 ,2-diamina 6.
Sólido color café (68 mg, 0.14 mmoles, 53% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 Hz) d ppm 2.26 (s, 6H), 2.53-2.61 (m, 2H), 3.22-3.31 (m, 2H), 5.91 (brs, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.59 (q, J=8Hz, 1H), 8.11 (d, J=2Hz, 1H), 8.19 (d, J=2Hz, 2H), 8.37 (brd, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 13.87 (brs, 1H), 14.56 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C27H24F 9 m/z 494.4 (M + H). 7 5-(3-(7-(3-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pi razólo [3 ,4-/b]piridin-5-il)-N,N-dimetilpiri din -3 -amina 7.
Sólido color café (68 mg, 0.15 mmoles, 63% rendimiento).
H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 3.05 (s, 6H), 7.30 (t, J=7Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.57 (q, J=7Hz, 1H), 8.15 (d, J=8Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.35 (d, J=11Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 13.89 (s, 1H), 14.58 (s, 1H); ESIMS encontrado para C25H19FN8 m/z 451.1 (M + H). 9 5-(3-(7-(3-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-p¡razolo[3,4-¿b]pirid¡n-5-M)-N-isoprop¡lpirid¡n-3-amina 9.
Sólido color café (79 mg, 0.17 mmoles, 68% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.18 (d, J=6Hz, 6H), 3.71 (sep, J=7Hz, 1H), 5.91 (d, = 8Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.28 (t, J=8Hz, 1H), 7.58 (q, J=8Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.14 (d, J=2Hz, 1H), 8.17 (d, J=8Hz, 1H), 8.32 (d, J=10Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 13.89 (s, 1H), 14.57 (s, 1H); ESIMS encontrado para C26H2iFN8 m/z 465.3 (M + H). 18 1-(5-(3-(7-(3-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 ?-pirazolo[3,4-5]piridin-5-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina 18.
Sólido color crema (39 mg, 0.08 mmoles, 76.4% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.25 (s, 6H), 3.58 (s, 2H), 7.31 (t, J=8Hz, 1H), 7.61 (q, J=7Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.20 (d, J=8Hz, 1H), 8.37 (d, J=10Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 13.91 (s, 1H), 14.61 (s, 1H); ESIMS encontrado para C26H2iFN8 m/z 465.3 20 1 - (5-(3-(7-(5-Fluoropiridin-3-il)-3H-im¡dazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4- 5]piridin-5-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina 20.
Sólido color crema (14 mg, 0.03 mmoles, 21.5% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.22 (s, 6H), 3.58 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.77-8.90 (m, 2H), 8.95 (s, 2H), 9.07 (s, 2H), 9.43 (brs, 1H), 13.99 (brs, 1H), 14.63 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C25H20FN9 m/z 466 (M + H). 22 N-(3-(2-(5-(5-((Dimetilamino)metil)piridin-3-il)-1 H-pi razólo [3,4-6]piridin-3-¡l)-3H-im¡dazo[4,5-c]piridin-7-il)-5-fluorobencil)metanosulfonamida 22.
Sólido color crema (49 mg, 0.09 mmoles, 62.6% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.23 (brs, 6H), 2.90 (s, 3H), 3.58 (brs, 2H), 4.32 (d, J=6Hz, 2H), 7.28 (d, J=9Hz, 1H), 7.73 (t, J=8Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.35 (d, J=10Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 13.92 (s, 1H), 14.61 (s, 1H); ESIMS encontrado para C28H26FN9O2S m/z 572.0 (M + H). 24 1 - (5-(3-(7-(3-Fluoro-5-morfolinofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4- )]piridin-5-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina 24.
Sólido color crema (52 mg, 0.09 mmoles, 72.8% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.22 (s, 6H), 3.14-3.21 (m, 4H), 3.47-3.56 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 6.85 (d, J=12Hz, 1H), 7.62 (d, J=10Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 13.86 (brs, 1H), 14.60 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C30H28 N9O m/z 550.5 (M + H). 25 N,N-Dimetil-1-(5-(3-(7-(5-(trifiuorometil)piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-p i razólo [3,4-¿>]piridin-5-il)pir¡din- 3-il)metanamina 25.
Sólido color crema (51 mg, 0.10 mmoles, 91.6% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.20 (s, 6H), 3.56 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.60 (d, =1.5Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.91-9.00 (m, 3H), 9.02 (d, J=2Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 14.01 (brs, 1H), 14.65 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C26H20F3N9 m/z 516.3 (M + H). 27 3-(7-(3-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-5-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-ib]piridina 27.
Sólido color beige (13.5 mg, 0.028 mmoles, 15.1% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.75 (brs, 4H), 2.62 (brs, 4H), 3.84 (brs, 2H), 7.39 (t, J=9Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.41 (brs, 2H), 8.62 (d, J=1.5Hz, 1N), 8.65 (brs, 1H), 8.86 (brs, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 13.84 (brs, 1H), 14.57 (brs, 1H); ESIMS encontrado para CzsHzaFNe m/z 491.2 (M + H). 3-(7-(3-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-5]piridina 28.
Sólido color amarillo (23 mg, 0.046 mmoles, 35.1% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.40 (brs, 2H), 1.50 (brs, 4H), 2.40 (brs, 4H), 3.60 (s, 2H), 7.28 (t, J=7Hz, 1H), 7.60 (q, J=7Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.17 (brs, 1H), 8.39 (brd, =9Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.75 (brs, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 13.90 (brs, 1H), 14.58 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C29H25FN8 m/z 505.5 (M + H). 114 N-(5-(3-(7-(3-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-?]piridin-5-il)piridin-3-il)ciclopropanocarboxamida 114.
Sólido color crema (6.8 mg, 0.014 mmoles, 12.7% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 0.81-0.92 (m, 4H), 1.82-1.91 (m, 1H), 7.27 (brs, 1H), 7.61 (ABq, J=8Hz, 1H), 8.25 (brs, 1H), 8.30 (brs, 1H), 8.55 (brs, 1H), 8.72 (d, J=2Hz, 1H), 8.77 (brs, 2H), 8.91 (brs, 1H), 9.01 (d, J=2Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 13.96 (brs, 1H), 14.61 (s, 1H); ESIMS encontrado para C27H19FN80 m/z 491.2 (M + H). 128 N-(5-(3-(7-(4-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-6]pindin-5-il)piridin-3-il)-2-fenilacetamida 128.
Sólido color café (42.6 mg, 0.08 mmoles, 42.4% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 Hz) d ppm 3.78 (s, 2H), 7.26 (t, J=7Hz, 1H), 7.34 (t, =8Hz, 2H), 7.39 (d, J=7Hz, 2H), 7.45 (t, J=8.5Hz, 2H), 8.32 (brs, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.74 (brs, 1H), 8.75 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.00 (d, J=2Hz, 1H), 9.04 (d, J=2Hz, 1H), 9.08 (brs, 1H), 10.67 (s, 1H), 14.76 (s, 1H); ESI S encontrado para C31H21FNeO m/z 541.4 (M + H). 142 1-Ciclopentil-N-((5-(3-(7-(4-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-5-il)piridin-3-il)metil)metanamina 142.
Sólido color marrón (6.4 mg, 0.012 mmoles, 7.1 rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.13-1.26 (i 2H), 1.39-1.55 (m, 4H), 1.58-1.76 (m, 2H), 2.56 (d, J=5.5Hz, 2H), 2.03 (quin, J=7.5Hz, 1H), 3.93 (brs, 2H), 7.40 (t, J=9Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.43 (brs, 2H), 8.64 (s, 2H), 8.88 (brs, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.11 (s, 1H); ESIMS encontrado para C30H27FN8 m/z 519.1 (M + H). 158 N-(5-(3-(7-(2-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-/]piridin-5-M)piridin-3-il)butiramida 158.
Sólido color café (36.4 mg, 0.074 mmoles, 40.8% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 0.92-1.02 (m, 3H), 1.69 (brs, 2H), 2.35-2.44 (m, 2H), 7.33-7.45 (m, 2H), 7.45-7.59 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.73 (d, J=13Hz, 1H), 8.91 (t, J=6.5Hz, 2H), 8.99 (s, 2H), 10.31 (s, 1H), 13.84 (s, 1H), 14.48-14.63 (m, 1H); ESIMS encontrado para C27H2iFN80 m/z 493.4 176 N,N-Dimetil-1-(5-(3-(7-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4- j]piridin-5-il)piridin-3-¡l)metanamina 176.
Sólido color café oscuro (24.5 mg, 0.055 mmoles, 28.7% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.26 (s, 6H), 3.60 (s, 2H), 7.59 (dd, J=5.5Hz, J=8Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.66 (d, J=3.5Hz, 1H), 8.73 (brs, 2H), 8.91 (brs, 1H), 8.96 (d, J=2Hz, 1H), 9.06 (brs, 2H), 9.49 (brs, 1H), 13.91 (brs, 1H). 14.58 (brs, 1H)¡ ESIMS encontrado para C25H2iN9 m/z 448.1. 178 5-(5-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-3-(7-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-/?]piridina 178.
Sólido color café (1.2 mg, 0.002 mmoles, 0.9% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.36-1.79 (m, 6H), 2.42-251 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 7.60 (dd, J=7.5Hz, J=4.5Hz, 2H), 8.66 (d, J=4.5Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.09 (brs, 3H), 9.58 (brs, 1H), 13.94 (s, 1H), 14.64 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C28H25 9 m/z 488.3 (M + H). 179 3,3-Dimetil-N-(5-(3-(7-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-6]piridin-5-il)piridin-3-il)butanamida 179.
Sólido color café (4.1 mg, 0.008 mmoles, 4.7% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.07 (s, 9H), 2.30 (s, 2H), 7.65 (dd, J=5Hz, J=8Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.66 (d, J=3.5Hz, 1H), 8.70 (d, =2Hz, 1H), 8.77 (brs, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.99 (d, J=2Hz, 1H), 9.01 (d, J=2Hz, 1H), 9.05 (brs, 1H), 9.39 (brs, 1H), 10.27 (s, 1H), 14.71 (s, 1H); ESIMS encontrado para C28H25N90 m/z 504.3 (M + H).
N-(5-(3-(7-(Piridin-3-M)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-¿)]piridin-5-il)piridin-3-il)ciclohexanocarboxamida 185.
Sólido color café (16.2 mg, 0.03 mmoles, 18.6% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.20-1.38 (m, 3H), 1.47 (dq, = 2.5Hz, J=12Hz, 2H), 1.69 (d, J=12.5Hz, 1H), 1.81 (d, J=12.5Hz, 2H), 1.90 (d, J=10.5Hz, 2H), 2.43 (tt, J=3.5Hz, J=11.5Hz, 1H), 7.64 (dd, J=4.5Hz, J=8Hz, 1H), 8.56 (brs, 1H), 8.63 (brs, 1H), 8.70 (d, J=2Hz, 1H), 8.80 (brs, 3H), 8.96 (brs, 1H), 9.00 (s, 2H), 9.41 (brs, 1H), 10.26 (s, 1H), 13.98 (brs, 1H), 14.63 (s, 1H); ESIMS encontrado para C29H25N90 m/z 516.3 192 5-(4-Metilpiridin-3-il)-3-(7-(piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-6]piridina 192.
Sólido color beige (25.6 mg, 0.06 mmoles, 71.1% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) d ppm 2.42 (s, 3H), 7.49 (d, J=5Hz, 1H), 8.34 (brs, 2H), 8.55 (d, J=5Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.69 (d, J=4.5Hz, 2H), 8.78 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 13.99 (brs, 1H), 14.63 (s, 1H); ESIMS encontrado para C23H16N8 m/z 405.2 (M + H) . 198 N-lsopropil-5-(3-(7-(piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-5-il)piridin-3-amina 198.
Sólido color marrón (1.3 mg, 0.003 mmoles, 1.5% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.04 (d, J=6.5Hz, 6H), 3.76 (sep, J=6.5Hz, 1H), 6.06 (brs, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.06 (d, =2Hz, 1H), 8.21 b(s, 1H), 8.40 (brs, 2H), 8.69 (d, =6Hz, 2H), 8.83 (brs, 1H), 8.97 (brs, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 14.03 (brs, 1H), 14.60 (s, 1H); ESI S encontrado para C25H2iN9 m/z 448.0 (M + H). 209 N-Bencil-1-(5-(3-(7-(piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-¡l)-1H-pirazolo[3,4-ib]pirid¡n-5-il)pir¡din-3-il)metanamina 209.
Sólido color beige (17.2 mg, 0.034 mmoles, 33.8% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 4.01 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 7.30 (t, J = 7Hz, 1H), 7.37 (t, J=8Hz, 2H), 7.45 (d, J=7.5Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.33 (d, J=5Hz, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.68 (dd, J=1.5Hz, J=5Hz, 1H), 8.73 (dd, J=1.5Hz, J=4.5Hz, 2H), 8.76 (d, J = 6Hz, 2H), 9.15 (s, 2H), 14.65 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C30H23Ng m/z 510.2 (M + H). 229 N-(5-(3-(7-(Piridin-2-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-6]piridin-5-il)piridin-3-il)ciclobutanocarboxamida 229.
Sólido color marrón (8.5 mg, 0.017 mmoles, 5.1% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.82-1.93 (m, 1H), 1.95-2.06 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.26-2.34 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.95 (dt, =2Hz, J=8Hz, 1H), 8.15 (d, J=8Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.77 (d, J=1Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 10.20 (s, 1H), 13.05 (brs, 1H), 14.65 (s, 1H); ESIMS encontrado para C27H21N9O m/z 488.2 238 5-(3-(7-(Piperidin-1 -il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-6]piridin-5-il)piridin-3-amina 238.
Sólido color marrón (7.5 mg, 0.018 mmoles, 8.9% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.61 (brs, 6H), 3.49 (brs, 4H), 5.65 (brs, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.92 (d, J=2Hz, 1H), 13.04 (s, 1H), 14.36 (s, 1H); ESIMS encontrado para C22H21N9 m/z 412.3 (M + H). 241 N-((5-(3-(7-(Piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]pindin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-/?]piridin-5-il)piridin-3-M)metM)etanamina 241.
Sólido color café (9.9 mg, 0.022 mmoles, 11.4% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.08 (t, J=7Hz, 3H), 1.60 (brs, 6H), 2.61 (q, J=7Hz, 2H), 3.48 (brs, 4H), 3.85 (s, 2H), 6.67 (brs, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.64 (brs, 1H), 8.89 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.97 (d, J=2Hz, 1H), 9.00 (d, J=2.5Hz, 1H), 12.95 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C25H27N9 m/z 454.2 (M + H). 246 N-(5-(3-(7-(Piperidin-1-U)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)benzamida 246.
Sólido color café (33.1 mg, 0.064 mmoles, 37.6% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.60 (brs, 6H), 3.49 (brs, 4H), 6.67 (s, 1H), 7.59 (t, J=7Hz, 2H), 7.65 (t, =7Hz, 1H), 8.05 (d, J=8Hz, 2H), 8.58 (t, J=2Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.79 (d, J=2Hz, 1H), 8.97 (d, J=2Hz, 1H), 9.02 (d, J=2Hz, 1H), 9.14 (d, J=2Hz, 1H), 10.65 (s, 1H), 13.01 (s, 1H), 14.40 (s, 1H); ESIMS encontrado para C29H25N9O m/z 516.4 (M + H). 249 3-(7-(Piperidin-1 -il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-5-(5- (pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-¡l)-1H-pirazolo[3,4-fc]p¡ridina 249.
Sólido color beige (26.5 mg, 0.055 mmoles, 30.4% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.61 (brs, 6H), 1.74 (brs, 4H), 2.54 (brs, 4H), 3.49 (brs, 4H), 3.76 (brs, 2H), 6.67 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.91 (d, J=2Hz, 1H), 8.95 (d, J=2Hz, 1H), 9.00 (d, J=2.5Hz, 1H), 12.99 (s, 1H), 14.37 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C27H29N9 m/z 480.1 (M + H). 254 N-(5-(3-(7-(Piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-ib]piridin-5-il)piridin-3-il)ciclopropanocarboxamida 254.
Sólido amarillo claro (8.6 mg, 0.018 mmoles, 8.2% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 0.82-0.92 (m, 4H), 1.61 (brs, 6H), 1.81-1.88 (m, 1H), 3.49 (brs, 4H), 6.67 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.71 (d, J=2Hz, 1H), 8.88 (d, J = 2Hz, 1H), 8.91 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.97 (d, J=2Hz, 1H), 10.63 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 14.38 (s, 1H); ESIMS encontrado para C26H25N90 m/z 480.1 (M + H). 305 N-(5-(3-(7-(4-Metilpiperazin-1 - il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2 - i I ) - 1 H-pirazolo[3,4-ó]piridin-5-il)piridin-3-il)pentanamida 305.
Sólido color café (30.4 mg, 0.06 mmoles, 33.7% rendimiento). 1H RMN (CD3OD, 500 MHz) d ppm 1.00 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.46 (sex, J=7.5Hz, 2H), 1.74 (quin, J=7.5Hz, 2H), 2.48 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.19 (brs, 4H), 3.72 (brs, 4H), 6.94 (brs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.65 (brs, 1H), 8.70 (d, J=2Hz, 1H), 8.79 (d, J=2Hz, 1H), 8.91 (d, J=2Hz, 1H), 9.10 (d, J=1.5Hz, 1H); ESIMS encontrado para C27H30N10O m/z 511.5 (M + H). 309 N-(5-(3-(7-(4-Metilpiperazin-1 -il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-M)-1 H-pirazolo[3,4-d]piridin-5-il)piridin-3-il)ciclohexanocarboxamida 309.
Sólido color café (25.9 mg, 0.05 mmoles, 28.6% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.15-1.36 (m, 3H), 1.45 (dq, J=3Hz, J=12Hz, 2H), 1.67 (d, J=12.5Hz, 1H), 1.78 (d, J=12Hz, 2H), 1.87 (d, J=12.5Hz, 2H), 2.34-2.45 (m, 4H), 2.66 (brs, 4H), 3.52 (brs, 4H), 6.73 (s, 1H), 8.42 (t, J=2Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.70 (d, J=2Hz, 1H), 8.89 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.91 (d, J=2Hz, 1H), 8.97 (d, J=2Hz, 1H), 10.24 (s, 1H), 13.13 (s, 1H), 14.42 (s, 1H); ESIMS encontrado para CzgHaa ^O m/z 537.4 (M + H). 325 5-(3-(3H-lmidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-pirazolo[3,4- )]piridin-5-il)-N-isopropilpiridin-3-amina 325.
Sólido color marrón (11.8 mg, 0.032 mmoles, 16.7% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.20 (d, J=6Hz, 6H), 3.75 (sep, J=6.5Hz, 1H), 5.91 (d, J=8Hz, 1H), 7.27 (t, J=2.5Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.93 (d, J=2Hz, 1H), 8.95 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.01 (brs, 1H), 13.63 (brs, 1H); ESI S encontrado para C20H18N8 m/z 370.9 (M + H). 336 1-(5-(3-(3H-lmidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-pirazolo[3,4- 6]piridin-5-il)piridin-3-il)-N-bencilmetanamina 336.
Sólido color beige (12.0 mg, 0.028 mmoles, 27.7% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 3.77 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 7.23 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.33 (t, J=8Hz, 2H), 7.40 (d, J=7Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.61 (d, J=2Hz, 1H), 8.90 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.02 (dd, J=2Hz, J=6.5Hz, 3H), 13.60 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C25H20 8 m/z 433.1 (M + H). 346 N,N-Dimetil-5-(3-(7-(tiofen-3-M)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-ib]piridin-5-il)piridin-3-amina 346.
Sólido color marrón (5.8 mg, 0.013 mmoles, 6.7% rendimiento). H RMN (D SO-d6, 500 MHz) d ppm 3.14 (s, 6H), 7.74 (s, 1H), 7.78 (dd, J=3Hz, J=5Hz, 1H), 8.15 (d, J=4.5Hz, 1H), 8.25 (d, J=3Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.92 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 9.13 (d, J=2Hz, 1H), 9.14 (d, J=2.5Hz, 1H), 14.83 (s, 1H); ESIMS encontrado para C23H18NaS m/z 439.1 (M + H). 352 N,N-Dimetil-1-(5-(3-(7-(tiofen-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pi razo lo[3, 4-6] piridin-5-il)piridin-3-il)metanamina 352.
Sólido color café oscuro (24.4 mg, 0.054 mmoles, 28.2% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.28 (s, 6H), 3.62 (brs, 2H), 7.74 (dd, =3Hz, J=5Hz, 1H), 8.12-8.18 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.78 (brs, 1H), 8.81 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 13.80 (brs, 1H), 14.59 (brs, 1H)¡ ESIMS encontrado para C24H2o 8S m/z 453.0 (M + H). 354 5-(5-(Piperidin-1 -ilmetil)pir¡din-3-il)-3-(7-(t¡ofen-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-pi razo lo[3,4-/_>]p indina 354.
Sólido color café (17.8 mg, 0.04 mmoles, 52.4% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.40 (brs, 2H), 1.52 (brs, 4H), 2.43 (brs, 4H), 3.63 (s, 2H), 7.74 (dd, J=3Hz, J=4.5Hz, 1H), 8.11-8.18 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 13.81 (brs, 1H), 14.59 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C27H24 8S m/z 493.3 (M + H). 373 N-(5-(3-(7-(Furan-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H- pirazolo[3,4-6]piridin-5-il)piridin-3-il)pi alamida 373.
Sólido color marrón (21.6 mg, 0.045 mmoles, 25.5% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.30 (s, 9H), 7.43 (brs, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.59 (brs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.78 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.83 (brs, 2H), 8.95 (d, J=2Hz, 1H), 9.04 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 13.86 (brs, 1H), 14.61 (s, 1H); ESIMS encontrado para C26H22 802 m/z 479.0 (M + H). 376 N-(5-(3-(7-(Furan-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-pirazolo [3,4-¿)]piridin-5-il)piridin-3-il)benzamida 376.
Sólido color café (49.9 mg, 0.10 mmoles, 58.6% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 7.47 (brs, 1H), 7.60 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.66 (t, J=7Hz, 1H), 7.86 (t, J=2 z, 1H), 8.06 (d, J=8Hz, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.85 (d, J=2Hz, 1H), 8.90 (brs, 1H), 8.93 (brs, 1H), 9.05 (d, J=2Hz, 1H), 9.08 (d, J=2Hz, 1H), 9.13 (d, J=2Hz, 1H), 10.68 (s, 1H), 14.74 (s, 1H); ESIMS encontrado para CzeHieNaC^ m/z 499.3 (M + H). 382 N-(5-(3-(7-(Furan-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo [3,4-£>]piridin-5-il)piridin-3-il)butiramida 382.
Sólido color café (32.2 mg, 0.069 mmoles, 38.3% rendimiento). H RMN (DMSO-d6, 500 Hz) d ppm 0.96 (t, J=7Hz, 3H), 1.67 (sex, J=7Hz, 2H), 2.39 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.86 (t, J=1.5Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.75 (d, J=2Hz, 1H), 8.80 (d, J=2Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.01 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.07 (d, =2Hz, 1H), 10.32 (s, 1H), 13.92 (brs, 1H), 14.62 (s, 1H); ESIMS encontrado para C25H20 8O2 m/z 465.0 (M + H). 440 N-(5-(3-(7-(Tiofen-2-il)-3H-imidazo[4,5-c]pirid¡n-2-il)-1 H-pirazolo[3,4- D]piridin-5-il)piridin-3-il)propionamida 440.
Sólido color café oscuro (33.7 mg, 0.07 mmoles, 38.8% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.17 (t, J=7.5Hz, 3H), 2.48 (q, J=7.5Hz, 2H), 7.29 (dd, J=4Hz, J=5Hz, 1H), 7.69-7.76 (m, 2H), 8.21 (brs, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.07 (d, J=2Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 14.65 (s, 1H); ESIMS encontrado para C24H18N8OS m/z 466.9 (M + H). 452 N,N-Dimetil-1-(5-(3-(7-(tiofen-2-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-/?]piridin-5-il)piridin-3-il)metlianamina 452.
Sólido color beige (100.3 mg, 0.22 mmoles, 29.0% rendimiento). H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.24 (s, 6H), 3.58 (s, 2H), 7.27 (dd, J=3.5Hz, J=5Hz, 1H), 7.69 (d, J=5Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.22 (brs, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.00 (d, J = 2Hz, 1H), 9.10 (d, J=2Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 13.87 (brs, 1H), 14.59 (brs, 1H); ESI S encontrado para C24H20N8S m/z 453.1 (M + H). 458 N-(5-(3-(7-(Tiofen-2-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-/o]piridin-5-M)piridin-3-il)ciclopropanocarboxamida 458.
Sólido color amarillo oscuro (15 mg, 0.03 mmoles, 36.0% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 0.90 (d, J=6Hz, 4H), 1.90 (quin, =6Hz, 1H), 7.27 (t, =5Hz, 1H), 7.66 (d, =5Hz, 1H), 8.22 (d, J=3Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 13.88 (brs, 1H), 14.61 (s, 1H); ESIMS encontrado para C25H18N8OS m/z 479.1 (M + H). 463 1-C¡clopentil-N-((5-(3-(7-(tiofen-2-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-¡l)metil)metanamina 463.
Sólido color marrón (15.0 mg, 0.03 mmoles, 17.1% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.12-1.21 (m, 2H), 1.40-1.55 (m, 4H), 1.65-1.74 (m, 2H), 2.01 (quin, J=7.5Hz, 1H), 2.52 (d, J=5.5Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.27 (dd, J=3.5Hz, J=5Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5Hz, 1H), 8.22 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.64 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.97 (d, J=2Hz, 1H), 9.10 (d, J=2Hz, 1H), 9.27 (d, J=1.5Hz, 1H); ESIMS encontrado para C28H26 8S m/z 507.1 (M + H). 547 N-((5-(3-(4-(3-Fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-6]piridin-5-il)piridin-3-M)metil)etanamina 547.
Sólido color marrón (9.4 mg, 0.02 mmoles, 10.6% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.06 (t, J=7.5Hz, 3H), 2.60 (q, =7.5Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 7.23 (dt, J=2.5Hz, J=8.5Hz, 1H), 7.38 (t, J=8Hz, 1H), 7.53-7.65 (m, 3H), 8.14 (d, J=8Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.39 (d, J=11Hz, 1H), 8.62 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.92 (d, J=2Hz, 1H), 9.06 (d, =2Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 13.43 (brs, 1H); Encontrado para C27H22FN7 m/z 464.0 (M + H). 551 5-(3-(4-(3-Fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-jb]piridin-5-il)-N-isopropilpiridin-3-amina 551.
Sólido color amarillo oscuro (15.6 mg, 0. 03 mmoles, 17.6% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.19 (d, =6.5Hz, 6H), 3.72 (sep, J=6.5Hz, 1H), 5.87 (d, J=8Hz, 1H), 7.21 (dd, J=5Hz, J=2.5Hz, 2H), 7.37 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.54 (q, J=8Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 8.04 (d, =2.5Hz, 1H), 8.12 (d, J=8Hz, 1H), 8.14 (d, J=2Hz, 1H), 8.32 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 8.95 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.02 (d, J = 2.5Hz, 1H), 13.41 (s, 1H), 14.35 (s, 1H); ESIMS encontrado para C27H22FN7 m/z 464.2 (M + H). 552 1-(5-(3-(4-(3-Fluorofenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 H-pirazolo[3,4- 3]piridin-5-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina 552.
Sólido color café (23.6 mg, 0.051 mmoles, 26.7% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.22 (s, 6H), 3.56 (s, 2H), 7.24 (dt, =2.5Hz, J = 8.5Hz, 1H), 7.37 (t, J=8Hz, 1H), 7.53-7.61 (m, 3H), 8.09 (s, 1H), 8.13 (d, J=8Hz, 1H), 8.36 (dd, v/=2Hz, J=11.5Hz, 1H), 8.58 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.96 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.06 (d, J=2Hz, 1H), 9.11 (d, J=2.5Hz, 1H), 13.43 (brs, 1H), 14.39 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C27H22FN7 m/z 464.3 (M + H). 554 3-(4-(3-Fluorofenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-ib]piridina 554.
Sólido color café claro (57.4 mg, 0.11 mmoles, 43.7% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.39 (brs, 2H), 1.50 (brs, 4H), 2.40 (brs, 4H), 3.60 (s, 2H), 7.22 (dt, J=3Hz, J=8.5Hz, 1H), 3.78 (t, J=8Hz, 1H), 7.51-7.62 (m, 3H), 8.09 (s, 1H), 8.11 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.40 (d, J=11Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.06 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.11 (d, J=2Hz, 1H), 13.44 (s, 1H), 14.40 (s, 1H); ESI S encontrado para C30H26FN7 m/z 504.1 (M + H). 557 N-(5-(3-(4-(3-Fluorofenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-pirazolo [3,4-jb]piridin-5-il)p¡ridin-3-il)pentanamida 557.
Sólido color café (36.9 mg 0.073 mmoles, 41.3% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 Hz) d ppm 0.93 (t, ?7=7.5??, 3H), 1.38 (sex, =7.5Hz, 2H), 1.64 (quin, J=7.5Hz, 2H), 2.42 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.17 (dt, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.51-7.63 (m, 3H), 8.16 (brs, 1H), 8.31 (brs, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.72 (d, J=2Hz, 1H), 8.81 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2Hz, 1H), 9.08 (d, =2Hz, 1H), 10.30 (s, 1H), 13.44 (brs, 1H), 14.41 (s, 1H); ESIMS encontrado para C29H24FN70 m/z 506.3 (M + H). 560 N-(5-(3-(4-(3-Fluorofenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 H-pirazolo[3,4- 3]piridin-5-il)piridin-3-il)ciclopentanocarboxamida 560.
Sólido color café (14.8 mg, 0.029 mmoles, 16.5% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.55-1.64 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 2H), 1.73-1.83 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.88 (quin, J=8Hz, 1H), 7.16 (dt, J=2.5Hz, J=8.5Hz, 1H), 7.38 (t, J=8Hz, 1H), 7.51-7.61 (m, 3H), 8.19 (d, J=8Hz, 1H), 8.32 (dd, J=2Hz, J=10Hz, 1H), 8.55 (t, J=2Hz, 1H), 8.71 (d, =2Hz, 1H), 8.80 (d, J=2Hz, 1H), 8.98 (d, J=2Hz, 1H), 9.08 (d, J=2 z, 1H), 10.27 (s, 1H), 13.44 (s, 1H), 14.41 (s, 1H); ESIMS encontrado para C30H24 N7O m/z 518.0 (M + H). 561 N-(5-(3-(4-(3-Fluorofenil)-1 H-benzo[cf]im¡dazol-2-il)-1 H-pirazolo[3,4- D]piridin-5-il)pirid¡n-3-il)ciclohexanocarboxamida 561.
Sólido color café (14.0 mg, 0.026 mmoles, 15.6% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.15-1.36 (m, 3H), 1.46 (dq, J=3Hz, J=12.5Hz, 2H), 1.68 (d, J=12.5Hz, 1H), 1.80 (dd, J=2.5Hz, J=11.5Hz, 2H), 1.90 (d, J=12.5Hz, 2H), 2.42 (tt, J=3.5Hz, J=11.5Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.53-7.65 (m, 3H), 8.19 (d, J=7Hz, 1H), 8.32 (d, J=10.5Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.70 (d, J=2Hz, 1H), 8.82 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.98 (d, J=2Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 13.44 (s, 1H), 14.41 (s, 1H); ESIMS encontrado para 573 N-(5-(3-(4-(4-Fluorofenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4- 3]piridin-5-il)piridin-3-il)benzamida 573.
Sólido color marrón (37.9 mg, 0.072 mmoles, 42.2% rendimiento). H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 7.32-7.41 (m, 3H), 7.50 (brd, J=6.5Hz, 1H), 7.55 (brd, =7.5Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.66 (t, J=7.5Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.5Hz, 2H), 8.40 (brs, 2H), 8.79 (brs, 1H), 8.82 (d, J=2Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.05 (d, =2Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 13.39 (brs, 1H), 14.41 (s, 1H); ESIMS encontrado para H31H20FN7O m/z 526.1 (M + H). 581 N-(5-(3- (4 -(4-Fluorofe nil)-1H-benzo[ cf] imidazol-2-il)-1 H-p ¡ razo lo [3,4-6] pi rid i ?-5-i I) pi ridin-3-il)ciclop ropa n oca rboxa mida 581.
Sólido color café (34.5 mg, 0.07 mmoles, rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 0.85-0.96 (m, 4H), 1.85-1.93 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 3H), 7.50 (d, J=7Hz, 1H), 7.55 (d, J=7Hz, 1H), 8.39 (brs, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.73 (d, J=2Hz, 1H), 9.01 (d, J=2Hz, 1H), 9.05 (d, J=1.5Hz, 1H), 10.69 (s, 1H), 13.38 (brs, 1H), 14.40 (s, 1H); ESIMS encontrado para C28H20FN7O m/z 490.2 (M + H). 586 1-Ciclopentil-N-((5-(3-(4-(4-fluorofenil)-1H-benzo[ ]imidazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-?]piridin-5-il)piridin-3-il)metil)metanamina 586.
Sólido color marrón (13.8 mg, 0.027 mmoles, 15.4% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) d ppm 1.11-1.23 (m, 2H), 1.40-1.58 (m, 4H), 1.65-1.74 (m, 2H), 2.04 (quin, J=7.5Hz, 1H), 2.58 (d, J=6.5Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 7.36 (t, J=8.5Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.34-8.42 (m, 3H), 8.65 (s, 1H), 8.97 (d, J=1.5Hz, 1H), 9.13 (d, J=2 z, 1H), 9.14 (d, J=2Hz, 1H), 13.38 (brs, 1H), 14.36 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C31H28FN7 m/z 518.0 (M + H). 594 N-(5-(3-(4-(2-Fluorofenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-pirazolo [3,4-?]piridin-5-il)piridin-3-il)pivalamida 594.
Sólido color marrón (54.7 mg, 0.108 mmoles, 61.2% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.32 (s, 9H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.51 (d, =7.5Hz, 1H), 7.54 (d, J=8Hz, 1H), 8.41 (dd, 6Hz, J=9Hz, 2H), 8.67 (t, J=2Hz, 1H), 8.74 (d, J=2Hz, 1H), 8.92 (d, J=2Hz, 1H), 9.02 (d, =2.5Hz, 1H), 9.05 (d, J=2Hz, 1H), 9.66 (s, 1H), 13.38 (s, 1H), 14.41 (s, 1H); ESIMS encontrado para C29H24FN7O m/z 506.0 (M + H). 595 N-(5-(3-(4-(2-Fluorofenil)-1 H-benzo[c/]imidazol-2-il)-1 H-pirazolo [3,4-jb]piridin-5-il)piridin-3-il)-2-fenilacetamida 595.
Sólido color beige (15.5 mg, 0.029 mmoles, 15.4% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 3.78 (s, 2H), 7.23-7.29 (m, 4H), 7.29-7.42 (m, 6H), 7.52-7.61 (m, 1H), 8.00-8.07 (m, 1H), 8.51 (t, J=2Hz, 1H), 8.66 (d, J=2Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.5Hz, 1H), ABq, J = 2Hz, J=11Hz, 2H), 10.61 (s, 1H), 13.34 (s, 1H), 14.36 (s, 1H); ESIMS encontrado para C32H22FN7O m/z 540.3 (M + H). 599 3-(4-(2-Fluorofenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-jb]piridina 599.
Sólido color beige (6.2 mg, 0.013 mmoles, 7.0% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.73 (brs, 4H), 2.54 (brs, 4H), 3.75 (s, 2H), 7.30-7.41 (m, 4H), 7.43-7.52 (m, 1H), 7.60 (dd, J=2.5Hz, J=7Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.08 (t, =7.5Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.89 (d, J=1.5Hz, 1H), 9.00 (d, J=2Hz, 1H), 9.03 (d, J = 2Hz, 1H), 13.35 (s, 1H), 14.59 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C29H24FN7 m/z 490.0 (M + H). 602 N-(5-(3-(4-(2-Fluorofenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-fe]piridin-5-il)piridin-3-il)butiramida 602.
Sólido color marrón (31.9 mg, 0.065 mmoles, 35.8% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 0.98 (t, J=7Hz, 3H), 1.69 (sex, J=7Hz, 2H), 2.42 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.30- 7.46 (m, 5H), 7.59 (d, J=7Hz, 1H), 8.09 (t, J=7Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 10.30 (s, 1H), 13.35 (s, 1H), 14.37 (s, 1H); ESIMS encontrado para C28H22FN7O m/z 492.1 (M + H). 605 N-(5-(3-(4-(2-Fluorofen¡l)-1 H-benzo[cf]imidazol-2-il)-1 H- pirazolo[3,4-£)]piridin-5-il)piridin-3-il)ciclobutanocarboxamida 605.
Sólido color bei'ge (60.3 mg, 0.12 mmoles, 35.1% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 Hz) d ppm 1.81-1.91 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 1H), 2.13-2.25 (m, 2H), 2.25-2.37 (m, 2H), 7.31-7.45 (m, 5H), 7.59 (dd, J=1.5Hz, J=7Hz, 1H), 8.10 (dt, J=2Hz, =7.5Hz, 1H), 8.53 (t, =2Hz, 1H), 8.64 (d, J=2Hz, 1H), 8.76 (d, J=2Hz, 1H), 8.92-8.97 (m, 2H), 10.16 (s, 1H), 13.35 (s, 1H), 14.37 (s, 1H) C29H22FN70 m/z 504.2 (M + H). 616 N,N-Dimetil-5-(3-(4-(piridin-3-il)-1 H-benzo[d]l¡midazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-amina 616.
Sólido color marrón (11.4 mg, 0.026 mmoles, 13.4% rendimiento). 1H R N (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 3.09 (s, 6H), 7.59 (d, J=4.58Hz, 2H), 7.72 (dd, J=3Hz, J=5Hz, 2H), 8.03 (brs, 2H), 8.32 (s, 2H), 8.48 (s, 2H), 8.81 (brs, 2H), 13.79 (brs, 1H), 14.56 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C25H2o 8 m/z 433.0 (M + H). 621 ?,?-D ¡metí 1-1 -(5-(3-(4-(piridin-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-5-il)piridin-3-il)metanamina 621.
Sólido color café oscuro (19.6 mg, 0.044 mmoles, 23.0% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.24 (s, 6H), 3.57 (s, 2H), 7.36 (t, J=8Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.51 (d, J=7Hz, 1H), 7.55 (t, =7.5Hz, 2H), 8.11 (d, J = 2Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.5Hz, 2H), 8.58 (d, 1.5Hz, 1H), 8.98 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.07 (d, =2.5Hz, 1H), 9.14 (d, J=2Hz, 1H), 13.36 (brs, 1H), ESIMS encontrado para C26H22 8 m/z 447.2 (M + H). 635 5-(3-(4-(Piridin-4-il)-1 H-benzo[c]imidazol-2-il)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-amina 635.
Sólido color café (3.3 mg, 0.008 mmoles, 4.0% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 5.65 (brs, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.66 (d, J=8Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.5Hz, 2H), 8.73 (d, J=5Hz, 2H), 8.93 (d, J=1.5Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 13.51 (s, 1H), 14.39 (s, 1H); ESIMS encontrado para C23HieN8 m/z 405.1 (M + H). 637 5-(4-Metilpiridin-3-il)-3-(4-(piridin-4-il)-1 H- benzo[d]imidazol-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-)]piridina 637.
Sólido color marrón (6.8 mg, 0.017 mmoles, rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 Hz) d ppm 2.43 (s, 3H), 7.42 (t, J=4.5Hz, 1H), 7.49 (d, =5Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.5Hz, 3H), 8.30 (d, J=6Hz, 2H), 8.55 (d, J=4.5Hz, 1H), 8.62 (d, J=6.5Hz, 2H), 8.76 (d, J=2Hz, 1H), 8.89 (d, J=2Hz, 1H), 13.49 (s, 1H), 14.42 (s, 1H); ESIMS encontrado para C24H17N7 m/z 404.2 (M + H). 643 N-lsopropil-5-(3-(4-(piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-M)-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-5-il)piridin-3-amina 643.
Sólido color café (2.9 mg, 0.06 mmoles, 3.4% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.20 (d, J=6Hz, 6H), 3.74 (sep, J=6.5Hz, 1H), 5.93 (d, J=8Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.41 (t, J=8Hz, 1H), 7.63.74 (sep, J=6.5Hz, 1H), 5.93 (d, J=8Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.41 (t, J=8Hz, 1H), 7.6 (dd, J=15Hz, J=7.5Hz, 2H), 8.05 (d, ? = 2??, 1H), 8.17 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.36 (d, J=6Hz, 2H), 8.68 (d, J=6Hz, 2H), 8.97 (d, =2.5Hz, 1H), 9.06 (d, J=2Hz, 1H), 13.49 (s, 1H), 14.38 (s, 1H); ESIMS encontrado para C26H22N8 m/z 447.0 (M + H). 647 3,3-Dimetil-N-(5-(3-(4-(piridin-4-M)-1 H-benzo[af]imidazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-5-il)piridin-3-il)butanamida 647.
Sólido color beige (1.2 mg, 0.002 mmoles, 1.4% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.08 (s, 9H), 2.32 (s, 2H), 7.42 (t, J=8.5Hz, 1H), 7.66 (d, J=8Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.40 (d, J=5.5Hz, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.72 (d, J=6Hz, 2H), 8.74 (d, J=2Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.00 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.09 (d, J=2Hz, 1H), 10.28 (s, 1H), 13.52 (s, 1H), 14.45 (s, 1H); ESIMS encontrado para C29H26 80 m/z 503.3 654 N-Bencil-1-(5-(3-(4-(piridin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-£)]piridin-5-il)piridin-3-il)metanamina 654.
Sólido color beige (26.1 mg, 0.051 mmoles, 51.3% rendimiento). 1 H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 3.77 (s, 2H), 3.85 (S, 2H), 7.23 (t, J=7Hz, 1H), 7.32 (t, J=8Hz, 2H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.65 (d, =8Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.39 (dd, J=1.5Hz, J=4.5Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.73 (dd, J=1.5Hz, J=4.5Hz, 2H), 8.99 (s, 1H), 9.08 (d, J = 2Hz, 1H), 9.18 (d, J = 2Hz, 1H), 13.51 (s, 1H), 14.42 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C31H24N8 m/z 509.6 (M + H). 6S0 5-(5-((3,3-Difluoropirrolidin-1-il)metil)piridin-3-il)-3-(4-(piridin-2-il)-1H-benzo[ci]imidazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-6]piridina 680.
Sólido color beige (26.4 mg, 0.052 mmoles, 30.4% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.30 (quin, J = 7Hz, J = 8Hz, 2H), 2.84 (brs, 2H), 3.03 (brs, 2H), 3.87 (s, 2H), 7.35 (s, 1H)\ 7.41 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.72 (brs, 1H), 7.97 (t, J=7.5Hz, 1H), 8.13 (d, J=6Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.79 (brs, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.06 (d, J=2Hz, 1H), 9.14 (brs, 1H), 14.47 (s, 1H); ESIMS encontrado para C28H22F2N8 m/z 509.4 (M + H). 691 N-(5-(3-(4-(Piperidm-1-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 ?-pirazolo[3,4-o]piridin-5-il)piridin-3-il)benzamida 691.
Sólido color café (14.8 mg, 0.029 mmoles, 16.8% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 Hz) d ppm 1.74 (brs, 6H), 3.56 (brs, 4H), 6.53 (brd, =7Hz, 1H), 7.02 (brd, J=8Hz, 1H), 7.09 (t, J=8Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.66 (t, J=7.5Hz, 1H), 8.05 (d, J=8Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.81 (d, J=2Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.06 (d, J=2Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 13.06 (s, 1H), 14.26 (s, 1H); ESIMS encontrado para C30H26N8O m/z 515.2 (M + H). 698 N-(5-(3-(4-(Piperidin-1-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)- 1 H-pirazolo[3,4-o]piridin-5-il)piridin-3-il)pentanamida 698.
Sólido color café (47.0 mg, 0.095 mmoles, 53.7% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 0.93 (t, =7.5Hz, 3H), 1.36 (sex, J=7.5Hz, 2H), 1.55-167 (m, 4H), 1.68-1.81 (m, 4H), 2.40 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.59 (brs, 4H), 6.56 (brs, 1H), 7.04 (brs, 1H), 7.10 (t, J=7.5Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.70 (d, J=2Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.99 (d, .7=2??, 1H), 9.06 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 13.06 (brs, 1H), 14.27 (s, 1H); ESIMS encontrado para C28 H30N8O m/z 495.4 (M + H). 701 N-(5-(3-(4-(Piperidin-1-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)- 1 H-pirazolo[3,4-£)]piridin-5-il)piridin-3-il)ciclopentanocarboxamida 701.
Sólido color café (3.9 mg, 0.008 mmoles, 4.4% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) 500 MHz) d ppm 1.54-1.63 (m, 4H), 1.63-1.73 (m, 2H), 1.72-1.83 (m, 6H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.87 (quin, J = 6.5Hz, 1H), 3.58 (t, J = 5Hz, 4H), 6.53 (d, J=8Hz, 1H), 7.01 (d, J=8Hz, 1H), 7.09 (t, J=8Hz, 1H), 8.64 (t, J=2Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 3.5Hz, J=2Hz, 2H), 9.00 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.06 (d, J=2Hz, 1H), 10.28 (s, 1H), 13.03 (s, 1H), 14.25 (s, 1H); ESIMS encontrado para C29H3oN80 m/z 507.1 (M + H). 1-Ciclopentil-N-((5-(3-(4-(piperidin-1-il)-1H-benzo[af]imidazol-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-6]piridin-5-il)piridin-3-il)metil)metanamina 704.
Sólido color café (10.1 mg, 0.02 mmoles, 11.5% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) d ppm 1.15-1.25 (m, 2H), 1.43-1.83 (m, 12H), 2.04 (quin, J=7.5Hz, 1H), 2.63 (d, J=6Hz, 2H), 3.55-3.62 (m, 4H), 3.97 (brs, 2H), 6.54 (d, J=8Hz, 1H), 7.02 (d, J=8Hz, 1H), 7.09 (t, =8Hz, 1H), 8.24 (brs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.05 (d, J=2Hz, 1H), 9.13 (d, J=2Hz, 1H), 13.05 (s, 1H), 14.27 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C30H34N8 m/z 507.0 (M + H). 719 N,N-Dimetil-1-(5-(3-(4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-benzo[o,]imidazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-í)]piridin-5-il)piridin-3-il)metanamina 719.
Sólido color café claro (12.3 mg, 0.027 mmoles, 14.3% rendimiento). 1H RMN (D SO-d6, 500 MHz) d ppm 2.24 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 7.35 (t, J=8Hz, 1H), 7.48 (t, J=8.5Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.59 (d, =1.5Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.96 (d, J=2Hz, 1H), 9.04 (d, J=2Hz, 1H), 9.07 (d, J=2.5Hz, 1H), 13.58 (brs, 1H), 14.44 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C25H23N9 m/z 450.2 (M + H). 728 N-(5-(3-(4-(4-Metil-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡ridin-5-M)piridin-3-il)ciclohexanocarboxamida 728.
Sólido color café (30.7 mg, 0.06 mmoles, 35.1% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.15-1.36 (m, 3H), 1.45 (dq, = 2.5Hz, J=12Hz, 2H), 1.67 (d, J=12.5Hz, 1H), 1.78 (d, J=12.5Hz, 2H), 1.88 (d, J=11.5Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.41 (tt, J=3Hz, J=11.5Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.48 (d, J=2Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.47 (t, J=2Hz, 1H), 8.70 (d, J=1.5Hz, 2H), 8.87 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.96 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.02 (d, J = 2.5Hz, 1H), 10.23 (s, 1H), 13.59 (s, 1H), 14.46 (s, 1H); ESIMS encontrado para C29H27N90 m/z 518.4 738 N-((5-(3-(4-(4- et¡lpiperazin-1 -il)-1 H-benzo[o,]imidazol-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-jb]piridin-5-il)piridin-3-il)metil)etanamina 738.
Sólido color café (15.2 mg, 0.033 mmoles, 17.0% rendimiento). R RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.07 (t, J=7.5Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.54-2.66 (m, 6H), 3.63 (brs, 4H), 3.86 (s, 2H), 6.54 (d, J=8Hz, 1H), 7.05 (d, J=8Hz, 1H), 7.10 (t, J=8Hz, 1H), 8.16 (S, 1H), 8.62 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.92 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.05 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.06 (d, J=2Hz, 1H), 13.08 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C^Hzg g m/z 468.2 (M + H). 752 N-(5-(3-(4-(4-Metilpiperazin-1-il)-1 H-benzo[cf]imidazol-2-il)-1H-pi razólo [3, 4- j]piri din-5-il)piri din-3-il)ciclobutanocarboxamida 752.
Sólido color amarillo oscuro (4.1 mg, 0.008 mmoles, 2.4% rendimiento). 1H RMN (D SO-d6l 500 MHz) d ppm 1.78-1.89 (m, 1H), 1.92-2.05 (m, 1H), 2.11-2.21 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.23-2.34 (m, 2H), 2.58 (brs, 4H), 3.63 (brs, 4H), 6.54 (d, J=8Hz, 1H), 7.04 (d, J=8Hz, 1H), 7.10 (t, J=8Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.69 (d, =2Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.98 (d, J=2Hz, 1H), 9.01 (d, J=2Hz, 1H), 10.15 (s, 1H), 13.08 (s, 1H), 14.27 (s, 1H); ESIMS encontrado para C28H29 9O m/z 507.9 (M + H). 758 5-(5-((3,3-Difluoropirrolidin-1 -il)metil)piridin-3-il)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-£>]piridina 758.
Sólido color beige (39.6 mg, 0.075 mmoles, 43.8% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.27 (quin, J=8.5Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.61 (brs, 4H), 2.78 (t, J=7Hz, 2H), 2.96 (t, J=13Hz, 2H), 3.63 (brs, 4H), 3.81 (s, 2H), 6.54 (d, J=8Hz, 1H), 7.05 (d, J=8Hz, 1H), 7.11 (t, J=8Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.61 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.95 (d, J=2Hz, 1H), 9.05 (s, 2H), 13.08 (s, 1H), 14.27 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C28H29F2N9 m/z 530.4 (M + H). 761 5-(3-(1 H-Benzo[d]imidazol-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-£>]piridin-5-il)piridin-3-amina 761.
Sólido color café (7.9 mg, 0.024 mmoles, 11.8% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 6.01 (brs, 1H), 7.20-7.31 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.66 (brs, 2H), 8.05 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.94 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 13.24 (brs, 1H), 14.41 (s, 1H); ESIMS encontrado para C18H13N7 765 J=3.5Hz, 2H), 8.22 (d, J=3Hz, 1H), 8.38 (d, v7=1.5Hz, 1H), 9.01 (d, J=2Hz, 1H), 9.03 (d, J=2Hz, 1H), 14.40 (s, 1H); ESIMS encontrado para C20Hi7N7 m/z 356.0 (M + H). 774 N-(5-(3-(1 H-Benzo[d]imidazol-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-M)piridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida 774.
Sólido color café (22.3 mg, 0.05 mmoles, 30.3% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.07 (s, 9H), 2.29 (s, 2H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.68 (brs, 2H), 8.46 (t, J=2Hz, 1H), 8.75 (d, J=2Hz, 1H), 8.91 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.99 (d, J=2Hz, 1H), 9.01 (d, J=2.5Hz, 1H), 10.29 (s, 1H), 14.47 (s, 1H), 14.47 (s, 1H); ESIMS encontrado para C24H23N7O m/z 426.2 (M + H). 781 1-(5-(3-(1 H-Benzo[c/]imidazol-2-il)-1 H-pirazolo[3,4- £>]piridin-5-il)piridin-3-il)-N-bencilmetanamina 781.
Sólido color beige (21.0 mg, 0.049 mmoles, 48.7% rendimiento). 1H R N (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 3.77 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.33 (t, J=8Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.55 (d, J=8Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2 z, 1H), 9.00 (d, J=2Hz, 1H), 9.03 (d, J=2Hz, 1H), 13.17 (s, 1H), 14.27 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C26H2iN7 m/z 432.1 ( + H). 785 N-(5-(3-(4-(Tiofen-3-M)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-6]pir¡din-5-il)piridin-3-il)propionamida 785.
Sólido color café (33.5 mg, 0.072 mmoles, 38.7% rendimiento). H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.17 (t, J=7.5Hz, 3H), 2.46 (q, = 7.5Hz, 2H), 7.32 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.48 (d, J=8Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.68 (dd, J=3.5Hz, J=5Hz, 1H), 8.12 (dd, J=1Hz, =5Hz, 1H), 8.65 (t, J=2Hz, 1H), 8.68 (dd, J=1Hz, J=3Hz, 1H), 8.75 (d, J=2Hz, 2H), 9.02 (d, J=2Hz, 1H), 9.12 (d, J=2.5Hz, 1H), 10.32 (s, 1H), 13.35 (s, 1H), 14.40 (s, 1H); ESI S encontrado para CssH^ yOS m/z 466.1 (M + H). 793 N-(5-(3-(4-(Tiofen-3-il)-1 H-benzo[cí]imidazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-?]piridin-5-il)piridin-3-il)isobutiramida 793.
Sólido color marrón (17.0 mg, 0.035 mmoles, 19.6% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.20 (d, =6.5Hz, 6H), 2.71 (sep, J=6.5Hz, 1H), 7.32 (t, J=8Hz, 1H), 7.49 (d, =8Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.68 (dd, J=3.5Hz, J=5Hz, 1H), 8.14 (d, J=4.5Hz, 1H), 8.66 (d, J=2Hz, 1H), 8.68 (d, J=2Hz, 1H), 8.75 (d, J=2Hz, 1H), 8.79 (d, J=2Hz, 1H), 9.02 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.12 (d, J=2Hz, 1H), 10.28 (s, 1H), 13.35 (s, 1H), 14.40 (s, 1H); ESIMS encontrado para C26H21N7OS m/z 479.8 797 N,N-Dimetil-1-(5-(3-(4-(tiofen-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)metanamina 797.
Sólido color café (26.7 mg, 0.059 mmoles, 31.0% rendimiento). 1H R N (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.25 (s, 6H), 3.59 (s, 2H), 7.32 (t, J=8Hz, 1H), 7.49 (d, J=8Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.68 (dd, J=3Hz, J=5Hz, 1H), 8.11 (dd, =1Hz, J = 5Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.74 (dd, J=1.5Hz, J=3Hz, 1H), 9.00 (d, J=2Hz, 1H), 9.08 (d, J=2Hz, 1H), 9.16 (d, J = 2.5Hz, 1H), 13.35 (brs, 1H), 14.38 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C25H2iN7S m/z 452.1 (M + H). 799 5-(5-(Piperidin-1 - ilmetil)piridin-3-¡l)-3-(4-(tiofen-3-¡l)-1 H-benzo[d]imidazol-2-M)-1 H-pirazolo[3,4-£»]piridina 799.
Sólido color beige (55.8 mg, 0.11 mmoles, 43.5% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6l 500 MHz) d ppm 1.40 (brs, 2H), 1.47-1.56 (m, 4H), 2.42 (brs, 1H), 3.63 (s, 2H), 7.32 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.49 (d; J=8Hz, 1H), 7.63 (d, =7Hz, 1H), 7.68 (dd, J=5Hz, J=3Hz, 1H), 8.11 (dd, J=1Hz, J=5,5Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.59 (d, J=1Hz, 1H), 8.74 (dd, =1Hz, J=3Hz, 1H), 8.98 (d, J=2Hz, 1H), 9.07 (d, J=2Hz, 1H), 9.16 (d, J=2Hz, 1H), 13.35 (s, 1H), 14.38 (s, 1H) ESIMS encontrado para C28H25N7S m/z 492.2 803 N-(5-(3-(4-(Tiofen-3-il)-1H-benzo[d]midazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-5-il)piridin-3-M)ciclopropanocarboxamida 803.
Sólido amarillo-blanco (20.2 mg, 0.04 mmoles, 56.4% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 0.85-0.95 (m, 4H), 1.85-1.92 (m, 1H), 7.32 (t, J=8Hz, 1H), 7.49 (d, J=8Hz, 1H), 7.60-7.69 (m, 2H), 8.11 (brs, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.01 (d, J=2Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 13.35 (brs, 1H), 14.40 (s, 1H); ESIMS encontrado para C26H19N7OS m/z 478.1 (M + H). 818 N-(5-(3-(4-(Furan-3-il)-1 H-benzo[c(]¡midazol-2-il)-1H-pi razólo [3, 4-£]piridin-5-il)piridin-3-il)pi va lamida 818.
Sólido color café (36.0 mg, 0.075 mmoles, 42.6% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6l 500 MHz) d ppm 1.30 (s, 9H), 7.30 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.35 (d, J=1Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.78 (t, J=1.5Hz, 1H), 8.59 (t, J=2Hz, 1H), 8.78 (d, J=2Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.96 (d, =2Hz, 1H), 9.02 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.11 (d, J=2Hz, 1H), 9.62 (s, 1H), 13.32 (s, 1H), 14.40 (s, 1H); ESIMS encontrado para C27H23N702 m/z 478.1 (M + H). 827 N-(5-(3-(4-(Furan-3-il)-1 H-benzo[d]¡midazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)butiram¡da 827.
Sólido color café (29.6 mg, 0.064 mmol, 36.9% rendimiento). 1H RMN (DMSO- d6, 500 MHz) d ppm 0.96 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.68 (sex, J = 7.5Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7Hz, 1H), 7.29 (t, J=8Hz, 1H), 7.36 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.79 (t, =1.5Hz, 1H), 8.57 (d, =2Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.80 (d, J=2Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.98 (d, v7=2.5Hz, 1H), 9.08 (d, J=2Hz, 1H), 10.31 (s, 1H), 13.32 (s, 1H), 14.40 (s, 1H), ; ESIMS encontrado para C26H21N702 m/z 464.2 (M + H). 898 5-(5-(Pirrolidin-1 -ilmetil)pirid¡n-3-il)-3-(4-(tiofen-2-il)-1 H-benzo[d]¡m¡dazol-2-il)-1H-pirazol[3,4 >]piridina 898.
Sólido color beige (15.4 mg, 0.032 mmol, rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.74 (brs, 4H), 2.52 (brs, 4H), 3.80 (brs, 2H), 7.23 (dd, J=3.5Hz, =5Hz, 1H), 7.31 (t, =8Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.61 (dd, J=1Hz, J=5Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 1Hz, J=3.5Hz, 1H), 8.19 (brs, 1H), 8.63 (brs, 1H), 9.01 (brs, 1H), 9.09 (d, J = 2Hz, 1H), 9.32 (d, J=2Hz, 1H), 13.42 (s, 1H), 14.40 (s, 1H); ESI S encontrado para C27H23N7S m/z 478.0 (M + H).
Ejemplo 3 Se clasificaron los compuestos sintetizados anteriores utilizando el procedimiento de ensayo para la actividad Wnt que se describen a continuación.
Se pueden generar lineas de células reporteras mediante células de transducción estable de líneas de células de cáncer (por ejemplo, cáncer de colon) con una construcción lentiviral que incluye un promotor de respuesta wnt- que conduce la expresión del gen de luciferasa de luciérnaga.
Se pueden elaborar construcciones lentivirales en donde el promotor SP5, un promotor que tiene ocho sitios de enlace TCF/LEF derivados del promotor SP5, se enlazan a la corriente ascendente del gen de luciferasa de luciérnaga. Las construcciones lentivirales también pueden incluir un gen de resistencia de higromicina, tal como un marcador seleccionado. La construcción del promotor SP5 puede utilizarse para transducir células SW480, una línea de célula de cáncer de colon que tiene un gen APC mutado que genera una proteína APC truncada, que conduce a la acumulación desregulada de ß-catenina. Se puede generar una línea de célula de control utilizando otra construcción lentiviral que contiene el gen de luciferasa bajo el control del promotor SV40 que no requiere ß-catenina para activación.
Las células SW480 cultivadas que contienen una construcción reportera pueden ser distribuidas en aproximadamente 10,000 células por depósito en placas de 96 depósitos o 384 depósitos. Los compuestos de una biblioteca de compuestos de molécula pequeña posteriormente pueden ser agregados a los depósitos en diluciones de medio-logarítmico utilizando una concentración superior de diez micromolares. Una serie de depósitos de control para cada tipo celular, recibe únicamente amortiguador y solvente del compuesto. Veinticuatro a cuarenta horas después de la adición del compuesto, se puede ensayar la actividad del reportero para luciferasa, por ejemplo, mediante la adición del reactivo de luminiscencia BrightGlo (Promega) y el lector de placa Victor3 (Perkin Elmer). Las lecturas pueden ser normalizadas para DMSO únicamente de células tratadas, y las actividades normalizadas posteriormente pueden ser utilizadas en los cálculos IC50. La Tabla 2 muestra la actividad de los compuestos seleccionados de la invención.
Tabla 2.
Ejemplo 3 Preparación de una suspensión parenteral con un compuesto de las fórmulas (I) o (III) para el tratamiento de enfermedades de hueso/cartílago.
Tabla 3. Solubilidad aproximada de un compuesto de las fórmulas (I) o (II) La preparación de una suspensión de 220 Mg/mL en 0.5% CMC/0.05% tween 80 comienza suministrando 597 g ± 1 g de Gibco 1X PBS en una botella de vidrio de 1 L. Utilizando una jeringa estéril de 1 mL, se miden 0.3 mL de Tween 80. En un bote para pesar, se pesan 3 g ± 0.1 g de Carboximetil Celulosa 7LXF PH (CMC). Se mezcla con la solución de Tween80/PBS y se salpica lentamente el CMC en la botella de 1 L que contiene la mezcla de PBS/Tween (incrementar la velocidad de mezclado según sea necesario). Una vez que visualmente está disperso y el polímero está hidratado, se comienza a calentar el contenedor en una placa de calentamiento para promover la inversión de fase (turbiedad). Una vez que la solución está fría al tacto, se filtran NLT 120 mL en la botella de vidrio de 250 mL. Se pesan 27 mg de un compuesto de las fórmulas (I) o (II) y se suspenden mezclando con la ayuda de 120 g de una solución de CMC/tween filtrada estéril. Se llenan frascos de vidrio schott de 2 mL y tapones recubiertos de Flurotec de 13mm (West Pharma) y se someten a autoclave los frascos a una temperatura de 260°F (126.6°C) durante 25 minutos NLT.
Ejemplo 4.
Preparación de una preparación parenteral con un compuesto de las fórmulas (I) o (II).
Se disolvieron 10 mg de un compuesto de las fórmulas (I) o (II) (o su sal) con la ayuda de 10 mL de propilénglicol (grado USP), utilizando técnicas asépticas, se filtra en forma estéril la solución utilizando un filtro de jeringa millex GP en un contenedor de vidrio estéril (tipo II). Antes de la administración parenteral, se agregan 10mL de la solución anterior en propilénglicol a un frasco que contiene 90 mL de agua estéril, se mezcla bien.
Ejemplo 5.
Preparación de una suspensión para inyección intravitrea con un compuesto de las fórmulas (I) o (II).
Se pesan 10 mg de un compuesto micronizado de las fórmulas (I) o (II) (tamaño de partícula promedio de 5 pm) y se agregan lentamente mientras se mezclan 100 mL de la solución de carboximetil celulosa al 0.5% (Aqualon 7LXF) y tween 80 HP-LQ-MH (Croda) al 0.05% disuelto en PBS (Gibco, pH 7.4). La suspensión final se carga en frascos de vidrio de 2 mL y se esteriliza en forma terminal mediante autoclave.
También se contempla la esterilización térmica de un compuesto micronizado de las fórmulas (I) o (II) y el mezclado aséptico con la solución filtrada estéril de carboximetil celulosa al 0.5% (Aqualon 7LXF) y tween 80 HP-LQ-MH al 0.05% (Croda) disuelto en PBS (Gibco, pH 7.4).
Se lleva a cabo la administración utilizando una aguja 30G y un volumen de aproximadamente 50 pL para inyección intravitrea en conejos.
Ejemplo 6.
Composición de inyección intratimpánica con un compuesto de las fórmulas (I) o (II).
Se disolvieron 10 mg de un compuesto de las fórmulas (I) o (II) con la ayuda de 100 mL de propiléngiicol (grado USP), utilizando técnicas asépticas, se filtra en forma estéril la solución utilizando un filtro de jeringa millex GP en un contenedor de vidrio estéril (tipo II). Antes de la administración parenteral, se agregan 10 mL de la solución anterior en propiléngiicol a un frasco que contiene 90 mL de agua estéril, se mezcla bien.
La administración se lleva a cabo utilizando una aguja 25G y un volumen de aproximadamente 200 µ? para la inyección intratimpánica que se dirige a la membrana de ventana redonda. Ejemplo 7.
Ensayo de clasificación primaria para fibrosis pulmonar idiopática (IPF).
Se clasificaron los compuestos de las fórmulas (I) o (II) en un ensayo reportero a base de ß-catenina en una línea de célula epitelial bronquial humana transformada (NL-20). Los resultados mostrados en la Tabla 4, demostraron que los compuestos de las fórmulas (I) o (II) tienen la capacidad de inhibir la actividad de ß-catenina en estas células, soportando el mecanismo de acción del fármaco para el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática (IPF). Los compuestos de las fórmulas (I) o (II) son significativamente más potentes que ICG-001, un inhibidor de ß-catenina de molécula pequeña [Proc. Nati. Acad. Sci U.S. A (2010), 107(32), 14309-14314].
Tabla 4.
Ejemplo 8.
Preparación de una composición para el suministro pulmonar con un compuesto de las fórmulas (I) o (II) para el tratamiento de fibrosis pulmonar.
Se pesan 100 mg de un compuesto de las fórmulas (I) o (II) (o su sal) y se agregan lentamente mientras se mezclan con 100 mL de una solución de dextrosa al 1.5% (o lactosa) + tiloxapol al 0.05%. La solución final se filtra en forma estéril utilizando un filtro de jeringa millex GP.
La administración se lleva a cabo utilizando un nebulizador de chorro (Pari LC plus) o un nebulizador de aerodosis.
Se dosificaron ratones C57B1/6 durante 30 minutos a través de una cámara únicamente de nariz (CH Technology) en un rango de flujo de 15 LPM, la distribución del tamaño de partícula y la dosis se midieron a través de un impactador de etapa 7 (1 LPM) colocado en una de las puertas. Se obtuvo un tamaño de partícula de aerosol promedio de 1.2 µ?t? con GSD de 1.8 pm, y un rango de dosificación de 1.5 µ?/min/ratón.
Tabla 5.
Se nebulizó una formulación diluida de 0.5 mg/mL del compuesto de las fórmulas (I) o (II) durante 10 y 30 minutos a ratones C57B1/6 con fibrosis pulmonar inducida por bleomicina. La bleomicina es un agente quimioterapéutico cuyo uso ha mostrado originar fibrosis pulmonar en humanos. Como resultado, se ha vuelto ampliamente utilizado como una herramienta de investigación para inducir y estudiar la fibrosis pulmonar en animales [Walters, D.M. and Kleeberger, S.R., "Mouse models of bleomycin-induced pulmonary fibrosis" (Modelos de Ratón de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina) Current Protocols in Pharmacoioqy (2008) Capítulo 5: Unidad 5.46, 1-17]. Se anestesiaron ratones C57B1/6 macho se y administró en forma orofaríngea 2U/kg de Bleomicina (Henry Schien). Después de 7 días, el compuesto de las fórmulas (I) o (II) se suministró a través de una cámara de únicamente nariz (CH Technology) en un rango de flujo de 20 LPM diario durante 30 minutos por 13 días. Después de la última dosis, 13 días, los animales fueron sacrificados, y sus pulmones se perfusionaron con 10% de formalina amortiguada y se procesaron para histología de tejido. El plasma se obtuvo y se evaluaron los biomarcadores publicados de la enfermedad, MMP-7, TIMP-1 y TGF-ß, 1 mediante ELISA [British Journal of Pharmacology (2010), 160(7), 1699-1713; American journal of respiratory and critica! care medicine (Revista Americana de medicina respiratoria y de cuidados intensivos) (2012), 185(1), 67-76]. Las secciones H&E de los pulmones se calificaron en forma ciega de acuerdo con el sistema de Ashcroft para evaluar la fibrosis pulmonar [Biotechniques (2008), 44(4), 507-517]. Se demostró la reducción en fibrosis pulmonar y los biomarcadores de plasma en los animales tratados con el Compuesto (Tabla 6).
Tabla 6. *p<0.05 vs BleoVehículo , **p=0.035 vs Bleo/Vehículo Ejemplo 9.
Preparación de una suspensión de material de elución de fármaco con un compuesto de las fórmulas (I) o (II).
Solución 1 (PLGA que contiene activo): Se pesaron 425mg de PLGA 50:50 (PLGA 0.55-0.75, Lactel B6010-2P) + 4.5 mg de un compuesto de las fórmulas (I) o (II) + 4mL de diclorometano, se mezclaron bien hasta disolverse.
Solución 2 (Solución PVA al 1%): Se agregan 40 mL de agua DI, posteriormente se agregan 413 mg de alcohol polivinílico (Sigma 87-89% hidrolizado, PN 363170-25), se mezclan hasta disolverse y posteriormente se filtran en forma estéril a través de un filtro de jeringa PES de 0.22 µ (Millipore Millex GP).
Formación de m icropartículas PLGA: Se agregan 20 mL de una solución 2 en un contenedor estéril limpio, mientras se mezcla (mezclado de alta velocidad), se agrega lentamente todos los 4 mL de la solución 1 a la solución 2.
El término "que comprende", tal como aquí se utiliza, es sinónimo con "que incluye", "que contiene", o "caracterizado por", y es inclusivo o de extremo abierto, y no excluye elementos o pasos del método no mencionados, adicionales.

Claims (65)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo que tiene la estructura de la fórmula I: T en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo inferior, haluro, -(C -9 alquil)naril(R6)q, -(C1-9 alquil)nheteroaril(R7)q, -(C1-9 alquil)nheterociclil(R8)q, -(Ci-9 alquil)nN(R9)2, -OR 0 y -NHC( = 0)R11; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, haluro y alquilo inferior; siempre que al menos dos de R1, R2 y R3 sean H; R4 y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, -C( = 0)N(R12)2, -aril(R13)q, -heterociclil(R14)q, y -heteroaril(R 5)q; siempre y cuando al menos uno de R4 y R5 sean H; cada R6 es un sustituyente adherido al anillo de arilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -C1-9 alquilo, haluro, CF3 y CN; cada R7 es un sustituyente adherido al anillo de heteroarilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -C1-9 alquilo, haluro, CF3 y CN; cada R8 es un sustituyente adherido al anillo de heterociclilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, haluro, -(C1-3 alquil)naril(R6)q, y -C1-4 alquilo; cada R9 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -C1-9 alquilo, -(C1-3 alquil)naril(R6)q, -(C1-3 alquil)ncarbociclil y -(C1-9 alquil)N(R16)2; alternativamente, se pueden tomar dos R9 adyacentes o dos R12 adyacentes, junto con los átomos a los cuales se adhieren para formar un heterociclil(R17)q ; R10 es seleccionado del grupo que consiste en H, -CF3, -(C1-3 alquil)naril(R6)q, y -C1-9 alquilo; R11 es seleccionado del grupo que consiste en -(C1-3 alquil)naril(R6)q, -(C1-3 alquil)ncarbociclilo, -C -9 alquil y -CF3; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -(Ci-9 alquil)naril(R6)q y -Ci-g alquilo; cada R13 es un sustituyente adherido al anillo de arilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, haluro, -CF3, CN, -(C1-3 alquil)nheterociclil(R8)q, -(C1-9 alquil)nN(R9)2 y -(C1-9 alquil)nNHS02R18; cada R 4 es un sustituyente adherido al anillo de heterociclilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo inferior, haluro, -CF3 y CN; cada R15 es un sustituyente adherido al anillo de heteroarilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo inferior, haluro, -CF3, CN, -C( = 0)(C -3 alquil), -(d.g alquil)nN(R9)2 y -(C1-9 alquil)nNHS02R18; cada R16 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en H y alquilo inferior; cada R17 es un sustituyente adherido al anillo de heterociclilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -(Ci-9 a Iq u i I ) na ri I ( R6 )q , y -d.9 alquilo; cada R18 es un alquilo inferior; A es N o C; siempre y cuando A sea N, entonces R2 es nulo; cada q es un entero de 1 a 5; cada n es un entero de 0 o 1 ; y siempre que la fórmula I no sea una estructura seleccionada del grupo que consiste en: 322
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde arilo es fenilo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde heteroarilo es piridinilo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el heterociclilo es seleccionado del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo y piperidinilo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es seleccionado del grupo que consiste en H, -(Ci-9 alqu¡l)nheterociclil(R8)q, -NHC( = 0)R11 y -(C1-9 alquil)nN(R9)2 y R1 y R3 ambos son H.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R2 es -CH2N(R9)2 o -N(R9)2.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R9 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, Me, Et, -CH2fenilo y -CH2carbociclilo.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R2 es -NHC(=0)R11.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R11 es seleccionado del grupo que consiste en -Ci-S alquilo, carbociclilo, fenil(R6)q, y -CH2fenil(R6)q.
10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 6 a la 9, en donde R4 es fenil(R13)q.
11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 6 a la 9, en donde R4 es heterociclil(R14)q.
12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 6 a la 9, en donde R4 es -heteroaril(R15)q.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R13 es un sustituyente adherido al fenilo que comprende un átomo de fluoro.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R13 es dos sustituyentes cada uno adherido al fenilo que comprende un átomo de fluoro y ya sea un -(CH2)nN(R5)2 o un -(CH2)nNHS02R18.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el heterociclilo es seleccionado del grupo que consiste en piperazinilo y piperidinilo; y el R14 es H o Me.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el heteroarilo es seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, furilo, tiofenilo e imidazolilo; y R 5 es alquilo inferior o haluro.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste de: ?? ?? 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 ?? 343 ?44 ??? ??? ??
18. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable profármaco del mismo que tiene la estructura de la fórmula II: en donde: R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo inferior, haluro, -(C1-9 alquil)naril(R6)q, -(C1-9 alquil)n eteroaril(R7)q, -(C1-9 alquil)nheterociclil(R8)q, -(C1-9 alquil)nN(R9)2, -OR10 y NHC( = 0)R11¡ R3 se selecciona del grupo que consiste en H, haluro y alquilo inferior; siempre y cuando al menos dos de R1, R2 y R3 sean H; R4 y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, -C( = 0)N(R12)2, -aril(R13)q, -heterociclil(R14)q, y -heteroaril(R15)q¡ siempre y cuando al menos uno de R4 y R5 sea H; cada R6 es un sustituyente adherido al anillo de arilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -d.g alquilo, haluro, CF3 y CN; cada R7 es un sustituyente adherido al anillo de heteroarilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -Ci-9 alquilo, haluro, CF3 y CN; cada R8 es un sustituyente adherido al anillo de heterociclilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, haluro, -(C -3alquil)naril(R6)q, y -C -4 alquilo; cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -C -9 alquilo, -(C-|.3 a I q u i I ) na r i I ( R6)q , -(C1-3 alquil)ncarbociclil y -(C1-9 alquil)N(R16)2; alternativamente, se pueden tomar dos R9 adyacentes o dos R12 adyacentes, junto con los átomos a los cuales se adhieren para formar un heterociclil(R17)q; R10 se selecciona del grupo que consiste en H, -CF3, -(d.3 alquil)naril(R6)q, y -C1-9 alquilo; R 1 se selecciona del grupo que consiste en -(C 1.3 alquil)naril(R6)q, -(C1-3 alquil)ncarbociclilo, -C -g alquilo y -CF3; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -(C1-9 alquil)naril(R6)q y -C1-9 alquilo; cada R13 es un sustituyente adherido al anillo de arilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, haluro, -CF3, CN, -(C1-3 alquil)nheterociclil(R8)q, -(C .9 alquil)nN(R9)2 y -(C1-9 alquil)nNHS02R18; cada R14 es un sustituyente adherido al anillo de heterociclilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo inferior, haluro, -CF3 y CN; cada R15 es un sustituyente adherido al anillo de heteroarilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo inferior, haluro, -CF3, CN, -C( = 0)(C1 3 alquil), -(C1-9 alquil)nN(R9)2 y -(C1-9 alquil)nNHS02R18; cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo inferior; cada R17 es un sustituyente adherido al anillo de heterociclilo y seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -(Ci.9 alquil)naril(R6)q, y -C1-9 alquilo; cada R18 es un alquilo inferior; A es N o C; siempre y cuando si A es N entonces R2 es nulo; cada q es un entero de 1 a 5; cada n es un entero de 0 o 1 ; y siempre y cuando la fórmula II no sea una estructura seleccionada del grupo que consiste en: 352
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde arilo es fenilo.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde heteroarilo es piridinilo.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el heterociclilo es seleccionado del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo y piperidinilo.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde R2 es seleccionado del grupo que consiste en H, -(C -9 alquil)n eterociclil(R8)q, -NHC( = 0)R11 y -(01-9 alquil)nN(R9)2 y R1 y R3 ambos son H.
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde R2 es -CH2N(R9)2 o -N(R9)2.
24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en donde R9 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, Me, Et, -CH2fenilo y -CH2carbociclilo.
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde R2 es -NHC( = 0)R11.
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, en donde R 1 es seleccionado del grupo que consiste en -Ci-5 alquilo, carbociclilo, fenil(R6)q, y -CH2fenil(R6)q.
27. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 23 a la 26, en donde R4 es fenil(R13)q.
28. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 23 a la 26, en donde R4 es -heterociclil(R1 )q.
29. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 23 a la 26, en donde R4 es -heteroaril(R15)q.
30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en donde R 3 es un sustituyente adherido al fenilo que comprende un átomo de fluoro.
31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en donde R13 es dos sustituyentes cada uno adherido al fenilo que comprende un átomo de fluoro y ya sea un -(CH2)nN(R5)2 o un -(CH2)nNHS02R18.
32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el heterociclilo es seleccionado del grupo que consiste en piperazinilo y piperidinilo; y el R14 es H o Me.
33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el heteroarilo es seleccionado del grupo que consiste en piridinilo , furilo, tiofenilo e imidazolilo; y R15 es alquilo inferior o haluro.
34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en: ?? ??? ?? ??? 360 361 362 363 ?64 ?65 ?? ?? ??? ?? 370 ?? ?? ?? ?? ??
35. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
36. Un método para tratar un trastorno o enfermedad en donde está implicada en un paciente, la señalización Wnt aberrante, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
37. Un método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el trastorno o enfermedad es cáncer.
38. Un método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el trastorno o enfermedad es retinopatía diabética.
39. Un método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el trastorno o enfermedad es fibrosis pulmonar.
40. Un método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el trastorno o enfermedad es fibrosis pulmonar idiopática (IPF).
41. Un método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el trastorno o enfermedad es artritis reumatoide.
42. Un método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el trastorno o enfermedad es escleroderma.
43. Un método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el trastorno o enfermedad es una infección micótica o viral
44. Un método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el trastorno o enfermedad es una enfermedad de los huesos o cartílagos.
45. Un método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el trastorno o enfermedad es una enfermedad de Alzheimer.
46. Un método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el trastorno o enfermedad es demencia.
47. Un método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el trastorno o enfermedad es enfermedad de Parkinson.
48. Un método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el trastorno o enfermedad es una enfermedad del pulmón.
49. Un método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el trastorno o enfermedad es osteoartritis.
50. Un método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el trastorno o enfermedad es una enfermedad genética originada por mutaciones en los componentes de la señalización Wnt, en donde la enfermedad genética se seleccionada de: poliposis coli, síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, vitreoretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retinal, enfermedad coronaria temprana, síndrome de tetra-amelia, regresión y virilización de Müllerian-duct, síndrome de SERKAL, diabetes melitus tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dérmica, obesidad, malformación de manos/pies partidas, síndrome de duplicación caudal, agénesis de dientes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia recesiva autosomal, defectos del tubo neural, síndrome de alfa-talassemia (ATRX), síndrome frágil X, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Norrie y síndrome de Rett.
51. El método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el paciente es un humano.
52. El método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el cáncer se elige de: carcinoma hepatocelular, cáncer de colon, cáncer de seno, leucemia de cáncer pancreático, linfoma, sarcoma y cáncer de ovario.
53. El método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el compuesto inhibe una o más proteínas en la trayectoria Wnt.
54. El método de acuerdo con la reivindicación 51, en donde el compuesto inhibe la señalización inducida por una o más proteínas Wnt.
55. El método de acuerdo con la reivindicación 52, en donde las proteínas Wnt se eligen de: WNT 1 , WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4. WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11 , y WNT16.
56. El método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el compuesto inhibe una actividad de quinasa.
57. Un método para tratar una enfermedad o trastorno transmitido por la trayectoria Wnt en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
58. El método de acuerdo con la reivindicación 55, en donde el compuesto inhibe una o más proteínas Wnt.
59. Un método para tratar una enfermedad o trastorno transmitido por la actividad de quinasa en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
60. El método de acuerdo con la reivindicación 57, en donde la enfermedad o trastorno comprende crecimiento de tumor, proliferación celular, o angiogénesis.
61. Un método para inhibir la actividad de un receptor de quinasa de proteína, en donde el método comprende contactar al receptor con una cantidad efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
62. Un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con proliferación celular aberrante en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
63. Un método para prevenir o reducir la angiogénesis en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
64. Un método para prevenir o reducir la proliferación celular anormal en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
65. Un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la proliferación celular aberrante en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos ya sea de la reivindicación 1 o 18, en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable y uno o más de otros agentes.
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