RS59668B1 - 1h-pirazolo[3,4-b]piridini i njihova terapeutska upotreba - Google Patents

1h-pirazolo[3,4-b]piridini i njihova terapeutska upotreba

Info

Publication number
RS59668B1
RS59668B1 RS20191384A RSP20191384A RS59668B1 RS 59668 B1 RS59668 B1 RS 59668B1 RS 20191384 A RS20191384 A RS 20191384A RS P20191384 A RSP20191384 A RS P20191384A RS 59668 B1 RS59668 B1 RS 59668B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cancer
mmol
9alkyl
disease
group
Prior art date
Application number
RS20191384A
Other languages
English (en)
Inventor
John Hood
Sunil Kumar Kc
David Mark Wallace
Original Assignee
Samumed Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Samumed Llc filed Critical Samumed Llc
Publication of RS59668B1 publication Critical patent/RS59668B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)

Description

Opis
POVEZANE PATENTNE PRIJAVE
Upućivanje na srodne patentne prijave
[0001] Ova patentna prijava zahteva korist privremene patentne prijave br.61/642,915, podnesena 4. maja, 2012.
POZADINA PRONALASKA
Oblast pronalaska
[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na inhibitore jednog ili više proteina na Wnt putu, uključujući inhibitore jednog ili više Wnt proteina i na sastave koji sadrže isti. Preciznije, odnosi se na upotrebu jedinjenja 1H-pirazolo[3,4-b]piridina ili njegovih soli ili analoga u lečenju poremećaja koji su naznačeni aktiviranjem Wnt signalnog puta (npr., karcinom, nenormalna ćelijska proliferacija, angiogeneza, Alchajmerova bolest, plućna bolest, osteoartritis i idiopatska plućna fibroza), modulacija ćelijskih događaja posredovana signalizacijom Wnt puta, kao i genetske bolesti i neurološka stanja/poremećaji/bolesti.
Takođe su obezbeđeni postupci lečenja stanja bolesti povezanih sa Wnt.
Opis odnosnog stanja tehnike
[0003] Formiranje uzorka je aktivnost kojom se embrionalne ćelije formiraju uređenim prostornim rasporedom diferenciranih tkiva. Spekulacije o mehanizmima na kojima se zasnivaju ovi efekti uobličavanja obično se usredsređuju na sekreciju signalnog molekula koji izaziva odgovarajući odgovor od tkiva koje je uzeto kao uzorak. Noviji radovi na identifikaciji takvih signalnih molekula impliciraju izlučene proteine koje kodiraju pojedinačni članovi malog broja porodica gena.
[0004] Dugogodišnja ideja u biologiji kancera je da se kancer javlja i raste zbog formiranja matičnih ćelija kancera, koje mogu činiti samo manji broj ćelija unutar tumora, ali su ipak kritične za njegovo širenje. Matične ćelije su privlačne kao ćelija porekla za kancer zbog svog postojećeg kapaciteta za samoobnavljanje i za neograničenu replikaciju. Pored toga, matične ćelije su relativno dugotrajne u poređenju sa drugim ćelijama unutar tkiva, pružajući veću mogućnost da akumuliraju višestruke dodatne mutacije koje mogu biti potrebne da bi se povećala brzina proliferacije ćelija i proizveli klinički značajni kanceri. Posebno nedavno interesovanje za poreklo kancera je opažanje da je Wnt signalni put, koji je uključen u samoobnavljanje matičnih ćelija u normalnim tkivima, pri kontinuiranoj aktivaciji, takođe povezan sa inicijacijom i rastom mnogih vrsta kancera. Ovaj put time obezbeđuje potencijalnu vezu između normalne samoobnavljanja matičnih ćelija i nenormalno regulisane proliferacije matičnih ćelija kancera.
[0005] Porodica Wnt faktora rasta obuhvata više od 10 gena identifikovanih kod miša i najmanje 19 gena identifikovanih kod čoveka. Pripadnici Wnt familije signalnih molekula posreduju u mnogim važnim kratkotrajnim i dalekosežnim procesima uzorkovanja tokom razvoja beskičmenjaka i kičmenjaka. Signalni put Wnt je poznat po svojoj važnoj ulozi u induktivnim interakcijama koje regulišu rast i diferencijaciju, i igra važnu ulogu u homeostatskom održavanju integriteta post-embrionalnog tkiva. Wnt stabilizuje citoplazmatski β-katenin, koji stimuliše ekspresiju gena uključujući c-myc, c jun, fra-1 i ciklin D1. Pored toga, pogrešno regulisanje signalizacije Wnt može izazvati razvojne defekte i uključeno je u genezu nekoliko humanih karcinoma. U skorije vreme, put Wnt je uključen u održavanje matičnih ili progenitorskih ćelija u rastućoj listi tkiva odraslih, koja sada uključuje kožu, krv, creva, prostatu, mišić i nervni sistem.
[0006] Veruje se da je patološka aktivacija Wnt puta početni događaj koji dovodi do kolorektalnog karcinoma u preko 85% svih sporadičnih slučajeva u zapadnom svetu.
Aktivacija putanje Wnt-a je takođe opsežno prijavljena za hepatocelularni karcinom, kancer dojke, kancer jajnika, kancer pankreasa, melanome, mezoteliome, limfome i leukemije. Pored kancera, inhibitori Wnt puteva mogu da se koriste za istraživanje matičnih ćelija ili za lečenje bilo kojih bolesti koje karakteriše aberantna Wnt aktivacija kao što su idiopatska plućna fibroza (IPF), dijabetička retinopatija, neovaskularni glaukom, reumatoidni artritis, psorijaza, kao i mikotične i virusne infekcije i bolesti kostiju i hrskavice. Kao takva, to je terapijski cilj koji je od velikog interesa za ovu oblast.
[0007] Idiopatska plućna fibroza (IPF) je razorno stanje progresivnog stvaranja ožiljaka i uništavanja pluća. Ovo je hronična, progresivna, obično fatalna bolest pluća koju karakteriše prekomerna fibroza što uzrokuje eventualno pogoršanje arhitekture pluća. [Nature Reviews Drug Discovery (2010), 9(2), 129-140]. Nedavno je Wnt/β-kateninski put postao umešan u etiologiju bolesti [Annals of the Rheumatic Diseases (2012), 71(5), 761-767; Respiratory Research (2012), 13(3), pp.9]. Na ćelijskom nivou je pokazano da je β-katenin prekomerno ispoljavan u ćelijama bronhijalnog epitela, što doprinosi prelasku epitelnih u mezenhimalne ćelije (EMT). Ovo dovodi do povećanog prisustva proliferativnih fibroblasta i miofibroblasta što dovodi do viška taloženja kolagena u plućima [Respiratory Research (2012), 13(3), pp.9]. Formiranje ovih fibroblastičnih žarišta i povećano taloženje vanćelijskog matriksa su patološka obeležja IPF.
[0008] Takođe je mnogo slučajeva genetskih bolesti usled mutacija u komponentama Wnt signala. Primeri nekih od mnogih bolesti su Alchajmerova bolest [Proc. Natl. Acad. Sci. U S A (2007), 104(22), 9434-9], osteoartritis, polyposis coli [Science (1991), 253(5020), 665-669], koštana gustina i vaskularne oštećenja oka (sindrom osteoporoze i pseudoglioma), OPPG) [N. Engl. J. Med. (2002), 346(20), 1513-21], porodična eksudativna vitreoretinopatija [Hum. Mutat. (2005), 26(2), 104-12], angiogeneza mrežnjače [Nat. Genet. (2002), 32(2), 326-30], rana koronarna bolest [Science (2007), 315(5816), 1278-82], tetra-amelijski sindrom [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(3), 558-63], Regresija Milervogo kanala i virilizacija [Engl. J. Med. (2004), 351(8), 792-8], SERKAL sindrom [Am. J. Hum. Genet. (2008), 82(1), 39-47], dijabetes melitus tip 2 [Am. J. Hum. Genet. (2004), 75(5), 832-43; N. Engl. J. Med. (2006), 355(3), 241-50], Fuhrmanov sindrom [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], A1-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel fokomelija sindrom [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], odonto-oniko-dermalna displazija [Am. J. Hum. Genet. (2007), 81(4), 821-8], gojaznost [Diabetologia (2006), 49(4), 678-84], malformacije razdvojenih ruku/stopala [Hum. Mol. Genet. (2008), 17(17), 2644-53], sindrom kaudalnog duplikata [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(1), 155-62], ageneza zuba [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(5), 1043-50], Vilmsov tumor [Science (2007), 315(5812), 642-5], skeletna displazija [Nat. Genet. (2009), 41(1), 95-100], fokalna dermalna hipoplazija [Nat. Genet. (2007), 39(7), 836-8], autosomalna recesivna anonihija [Nat. Genet. (2006), 38(11), 1245-7], defekti neuronskog kanala [N. Engl. J. Med. (2007), 356(14), 1432-7], sindrom alfa-talasemije (ATRX) [The Journal of Neuroscience (2008), 28(47), 12570 -12580], fragilni X sindrom [PLoS Genetics (2010), 6(4), e1000898], ICF sindrom, Angelmanov sindrom [Brain Research Bulletin (2002), 57(1), 109-119], Prader Willijev sindrom [Journal of Neuroscience (2006), 26(20), 5383-5392], Bekvit-Videman sindrom [Pediatric and Developmental Pathology (2003), 6(4), 299-306] i Retov sindrom.
[0009] Regulacija signalizacije ćelija putem Wnt signalnog puta je kritična za formiranje neuronskih kola. Wnt put se modulira u nervnom tkivu, između ostalog, aksonskom pronalaženju putanje, dendritičnom razvoju i sinaptičkom skupu. Putem različitih receptora, Wnt put aktivira i/ili reguliše različite signalne puteve i druge procese koji dovode do lokalnih promena na citoskeletu ili globalnih ćelijskih promena koje uključuju nuklearnu funkciju. Nedavno je otkrivena veza između neuronske aktivnosti, neophodne za formiranje i usavršavanje neuronskih veza i Wnt signalizacije. Zaista, neuronska aktivnost reguliše oslobađanje različitih Wnt proteina i lokalizaciju njihovih receptora. Put Wnt posreduje sinaptičke strukturne promene indukovane neuronskom aktivnošću ili iskustvom. Dokazi ukazuju da disfunkcija Wnt signalizacije doprinosi neurološkim poremećajima [Brain Research Reviews (2000), 33(1), 1-12; Oncogene (2006) 25(57), 7545-7553; Molecular Neurodegeneration (2008), 3, 9; Neurobiology of Disease (2010), 38(2), 148-153; Journal of Neurodevelopmental Disorders (2011), 3(2), 162-174 i Cold Spring Harbor Perspectives in Biology February (2012), 4(2)].
REZIME PRONALASKA
[0010] Ovde su obelodanjeni postupci i reagensi, koji uključuju kontakt ćelije sa sredstvom, kao što je jedinjenje 1H-pirazolo[3,4-b]piridina, u dovoljnoj količini da se suprotstavi Wnt aktivnosti, npr., da preokrene ili kontroliše aberantno stanje rasta ili ispravi genetski poremećaj usled mutacija u Wnt signalnim komponentama.
[0011] Neka otelotvorenja obelodanjena ovde uključuju Wnt inhibitore koji sadrže jezgro 1H-pirazolo[3,4-b]piridina. Ostala otelotvorenja obelodanjena ovde uključuju farmaceutske sastave i postupke lečenja korišćenjem ovih jedinjenja.
[0012] Jedno otelotvorenje obelodanjeno ovde uključuje jedinjenje koje ima strukturu formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
gde:
R<2>je - CH2N(R<9>)2ili -N(R<9>)2;
R<1>i R<3>su H;
R<4>je -fenil(R<13>)q, ili -heteroaril(R<15>)q;
R<5>je H;
svako R<6>je supstituent vezan na arilnom prstenu i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, -C1-9alkil, halid, CF3i CN;
svako R<8>je supstituent vezan na heterociklil prsten i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halid, -(C1-3alkil)naril(R<6>)q, i -C1-4alkil;
svako R<9>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, -C1-9alkil, -(C1-3alkil)naril(R<6>)q, -(C1-3alkil)nkarbociklil i -(C1-9alkil)N(R<16>)2;
alternativno, dva susedna R<9>mogu se uzeti zajedno sa atomima na koja su vezani da bi formirali heterociklil(R<17>)q;
svako R<13>je supstituent vezan na arilnom prstenu i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halid, -CF3, CN, -(C1-3alkil)nheterociklil(R<8>)q, -(C1-9alkil)nN(R<9>)2i -(C1-9alkil)nNHSO2R<18>;
svako R<15>je supstituent vezan na heteroarilni prsten i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, C1-3alkil, halid, -CF3, CN, -C(=O)(C1-3alkil), -(C1-9alkil)nN(R<9>)2i -(C1-9alkil)nNHSO2R<18>;
svako R<16>je nezavisno odabrano iz grupe koju čine H i -C1-3alkil;
svako R<17>je supstituent vezan na heterociklil prsten i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, -(C1-9alkil)naril(R<6>)q, i -C1-9alkil;
svako R<18>je C1-3alkil;
A je N ili C;
pod uslovom da ako A je N onda R<2>je ništa;
svako q je ceo broj od 1 do 5; i
svako n je ceo broj od 0 do 1.
[0013] Drugo otelotvorenje obelodanjeno ovde uključuje jedinjenje koje ima strukturu formule II ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
gde:
R<2>je -CH2N(R<9>)2ili -N(R<9>)2;
R<1>i R<3>su H;
R<4>je -fenil(R<13>)q, ili -heteroaril(R<15>)q;
R<5>je H;
svako R<6>je supstituent vezan na arilnom prstenu i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, -C1-9alkil, halid, CF3i CN;
svako R<8>je supstituent vezan na heterociklil prsten i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halid, -(C1-3alkil)naril(R<6>)q, i -C1-4alkil;
svako R<9>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, -C1-9alkil, -(C1-3alkil)naril(R<6>)q, -(C1-3alkil)nkarbociklil i -(C1-9alkil)N(R<16>)2;
alternativno, dva susedna R<9>mogu se uzeti zajedno sa atomima na koja su vezani da bi formirali heterociklil(R<17>)q;
svako R<13>je supstituent vezan na arilnom prstenu i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halid, -CF3, CN, -(C1-3alkil)nheterociklil(R<8>)q, -(C1-9alkil)nN(R<9>)2i -(C1-9alkil)nNHSO2R<18>;
svako R<15>je supstituent vezan na heteroarilni prsten i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, C1-3alkil, halid, -CF3, CN, -C(=O)(C1-3alkil), -(C1-9alkil)nN(R<9>)2i -(C1-9alkil)nNHSO2R<18>;
svako R<16>je nezavisno odabrano iz grupe koju čine H i -C1-3alkil;
svako R<17>je supstituent vezan na heterociklil prsten i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, -(C1-9alkil)naril(R<6>)q, i -C1-9alkil;
svako R<18>je C1-3alkil;
A je N ili C;
pod uslovom da ako A je N onda R<2>je ništa;
svako q je ceo broj od 1 do 5; i
svako n je ceo broj od 0 do 1.
[0014] Neka otelotvorenja obuhvataju stereoizomere i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja opštih formula (I) ili (II).
[0015] Neka otelotvorenja predmetnog pronalaska obuhvataju farmaceutske sastave koji sadrže jedinjenje opštih formula (I) ili (II) i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijens.
[0016] Ovde su obelodanjeni postupci inhibicije jednog ili više članova Wnt puta, uključujući jedan ili više Wnt proteina davanjem ispitaniku koji je pogođen poremećajem ili bolešću u koju je umešana nestalna Wnt signalizacija, poput kancera i drugih bolesti povezanih sa nenormalnom angiogenezom, ćelijskom proliferacijom, ćelijskim ciklusom i mutacijom u Wnt signalnim komponentama, jedinjenja prema Formuli (I) ili (II). Shodno tome, neka otelotvorenja uključuju jedinjenja i sastave date ovde za upotrebu u lečenju kancera, smanjenju ili inhibiciji angiogeneze, smanjenju ili inhibiciji ćelijske proliferacije i korekciji genetskog poremećaja usled mutacija u Wnt signalnim komponentama. Neograničavajući primeri bolesti koje se mogu lečiti jedinjenjima i sastavima koji su ovde obezbeđeni obuhvataju različite vrste kancera, dijabetičku retinopatiju, pulmonarnu fibrozu, reumatoidni artritis, sklerodermu, mikotske i virusne infekcije, osteohondrodisplaziju, Alchajmerovu bolest, bolest pluća, osteoartritis, polipoza coli, sindrom osteoporoze-pseudoglioma, familijarna eksudativna vitreoretinopatija, retinalna angiogeneza, ranu koronarna bolest, tetra-amelia sindrom, regresiju Milerovog kanala i virilizacija, SERKAL sindrom, dijabetes melitus tip 2, Furmanov sindrom, Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelov fokomelijski sindrom, odonto-oniho-dermalna displazija, gojaznost, malformacija podeljene ruke, stopala, sindrom kaudalne duplikacije, ageneza zuba, Wilmsov tumor, skeletna displazija, fokalna dermalna hipoplazija, autosomno recesivna anonimija, defekti neuralne cevi, alfa-talasemija (ATRX) sindrom, fragilni X sindrom, ICF sindrom, Angelmanov sindrom, Prader-Villijev sindrom, Beckvit-Viedemanov sindrom, Norijeva bolest i Retov sindrom.
[0017] Sledeća otelotvorenja obelodanjena ovde uključuje farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema bilo kojoj od gornjih formula i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijens.
[0018] Ovde su obelodanjeni postupci za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) ili (II).
[0019] Podrazumeva se da su i prethodni opšti opis i sledeći detaljni opis samo primeri i objašnjenja i nisu ograničavajući za pronalazak, kako je zahtevano.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0020] Sastavi i postupci za inhibiciju jednog ili više članova Wnt puta, uključujući jedan ili više Wnt proteina, bili bi od ogromne koristi. Izvesna otelotvorenja daju takve sastave i postupke. Određena povezana jedinjenja i postupci obelodanjeni su u patentnoj prijavi SAD br. 12/968,505, podnesena 15. decembra, 2010, koji zahteva prednost patentnoj prijavi SAD br. 61/288,544.
[0021] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenja formule Ia ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju bolesti uključujući, ali bez ograničenja na, kancer, dijabetičku retinopatiju, pulmonarnu fibrozu, reumatoidni artritis, sklerodermu, mikotske i virusne infekcije, osteohondrodisplaziju, Alchajmerovu bolest, bolest pluća, osteoartritis, polipoza coli, gustina kostiju i vaskularni defekti u oku (sindrom osteoporoze-pseudogliome, OPPG), sindrom osteoporoze-pseudoglioma, familijarna eksudativna vitreoretinopatija, retinalna angiogeneza, ranu koronarna bolest, tetra-amelia sindrom, regresija Milerovog kanala i virilizacija, SERKAL sindrom, dijabetes melitus tip 2, Furmanov sindrom, Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelov fokomelijski sindrom, odonto-oniho-dermalna displazija, gojaznost, malformacija podeljene ruke, stopala, sindrom kaudalne duplikacije, ageneza zuba, Wilmsov tumor, skeletna displazija, fokalna dermalna hipoplazija, autosomno recesivna anonimija, defekti neuralne cevi, alfa-talasemija (ATRX) sindrom, krhki X sindrom, ICF sindrom, Angelmanov sindrom, Prader-Villijev sindrom, Beckvit-Viedemanov sindrom, Norijeva bolest i Retov sindrom.
[0022] U nekim otelotvorenjima, obezbeđeni su farmaceutski preparati koji su efikasni u lečenju bolesti životinje, npr., sisara, uzrokovane patološkom aktivacijom ili mutacijama Wnt putanje. Sastav uključuje farmaceutski prihvatljiv nosač i Wnt inhibitor puta kao što je ovde opisano.
Definicije
[0023] Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni pojmovi koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što je obično poznato od strane stručnjaka u oblasti gde pripada ovaj pronalazak. Svi patenti, patentne prijave, objavljene patentne prijave i druge objave uključene su referencom u celosti. U slučaju da postoji više definicija za ovdašnji termin, one u ovom odeljku preovlađuju ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0024] U ovoj specifikaciji i patentnim zahtevima, sledeći termini imaju definisana značenja. Kako se ovde koristi, "alkil" označava razgranatu ili pravolančanu hemijsku grupu koja sadrži samo ugljenik i vodonik, kao što su metil, etil, n-propil izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil terc-pentil, neopentil, izopentil i sec-pentil. Alkil grupe mogu biti ili nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata, npr. Halid, alkoksi, aciloksi, amino, amido, cijano, nitro, hidroksil, tio, karboksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril, heterociklil, karboksiciklil ili druga funkcionalnost koja može biti pogodno blokiran, ako je neophodno za svrhe pronalaska, sa zaštitnom grupom. Alkil grupe mogu biti zasićene ili nezasićene (npr., sadrže - C=C- ili -C=C- podjedinice), na jednoj ili više pozicija. Tipično, alkil grupe će sadržati 1 do 9 atoma ugljenika, poželjno 1 do 6, poželjnije 1 do 4, a najpoželjnije 1 do 2 atoma ugljenika.
[0025] Kako se ovde koristi, "karbociklil" označava ciklični sistem prstenova koji sadrži samo atome ugljenika u osnovnom lancu sistema prstena, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheksenil. Karbociklili mogu uključivati višestruke kondenzovane prstenove. Karbociklili mogu imati bilo koji stepen zasićenja, pod uslovom da najmanje jedan prsten u prstenastom sistemu nije aromatičan. Karbociklilne grupe mogu biti ili nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata, npr., alkil, halogen, alkoksi, aciloksi, amino, amido, cijano, nitro, hidroksil, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril ili druga funkcionalna grupa može biti pogodno blokiran, ako je neophodno za svrhe pronalaska, sa zaštitnom grupom. Tipično, karbociklilne grupe će sadržati 3 do 10 atoma ugljenika, poželjno 3 do 6.
[0026] Kao što je ovde korišćen, "niži alkil" označava podskup alkila i time je supstituent ugljovodonika, koji je ravan ili razgranat. Poželjni niži alkili su od 1 do oko 3 ugljenika i mogu biti razgranati ili ravni. Primeri nižeg alkila uključuju n-propil, izopropil, etil i metil. Slično, radikali koji koriste terminologiju "niži" odnose se na radikale poželjno sa 1 do oko 3 ugljenika u alkilnom delu radikala.
1
[0027] Kako se ovde koristi, "amido" označava H-CON- ili alkil-CON-, karbociklil-CON-, aril-CON-, heteroaril-CON- ili heterociklil-CON grupu gde je alkil, karbociklil, heteroaril, aril ili heterociklil grupa kao ovde opisano.
[0028] Kako se ovde koristi, "aril" označava aromatski radikal koji ima jedan prsten (npr., fenil) ili višestruke kondenzovane prstenove (npr., naftil ili antril) sa samo ugljenikovim atomima prisutnim u prstenastom lancu. Arilne grupe mogu biti ili nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata, npr., alkil, amino, cijano, hidroksil, niži alkil, haloalkil, alkoksi, nitro, halo, merkapto i drugi supstituenti. Poželjni karbociklični aril je fenil.
[0029] Kako se ovde koristi, termin "heteroaril" označava aromatski radikal koji ima jedan ili više heteroatoma (npr., N, O ili S) u prstenastom lancu i može uključivati jedan prsten (npr., piridin) ili višestruke kondenzovane prstenove. (npr., kinolin). Heteroarilne grupe mogu biti ili nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata, npr., amino, cijano, hidroksil, niži alkil, haloalkil, alkoksi, nitro, halo, merkapto i drugi supstituenti. Primeri heteroarila uključuju tienil, piridinil, furil, oksazolil, oksadiazolil, pirolil, imidazolil, triazolil, tiodiazolil, pirazolil, izoksazolil, tiadiazolil, piranil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, tiazolil benzotienil, benzoksadiazolil, benzofuranil, benzimidazolil, benzotriazolil, cinolinil, indazolil, indolil, izokinolinil, izotiazolil, naftiridinil, purinil, tienopiridinil, pirido[2,3-d]pirimidinil, pirolo[2,3-b]piridinil, kinazolinil, kinolinil, tieno[2,3-c]piridinil, pirazolo[3,4-b]piridinil, pirazolo[3,4-c]piridinil, pirazolo[4,3-c]pirdinin, pirazolo[4,3-b]piridinil, tetrazolil i drugi.
[0030] U ovim definicijama jasno se podrazumeva da je supstitucija na arilnim i heteroarilnim prstenovima u okviru određenih otelotvorenja. Kada dođe do supstitucije, radikal se naziva supstituisani aril ili supstituisani heteroaril. Poželjno jedan do tri i još poželjnije jedan ili dva supstituenta se javljaju na arilnom ili heteroarilnom prstenu. Iako će biti korisni mnogi supstituenti, poželjni supstituenti uključuju one koji se obično nalaze u arilnim ili heteroarilnim jedinjenjima, kao što su alkil, cikloalkil, hidroksi, alkoksi, cijano, halo, haloalkil, merkapto i slično.
[0031] Kako se ovde koristi, "amid" uključuje i RNR'CO- i RCONR'-. R može biti supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani karbociklil. R' može biti H ili supstituisani ili nesupstituisani alkil.
[0032] Kako se ovde koristi, "halo", "halid" ili "halogen" je radikal hlora, broma, fluora ili joda. Hlor, brom i fluor su poželjni halidi. Najpoželjniji halid je fluor.
[0033] Kako se ovde koristi, "haloalkil" označava ugljovodonični supstituent, koji je linearan ili razgranat ili cikličan alkil, alkenil ili alkinil supstituisan sa hloro, bromo, fluoro ili jod atomom. Najpoželjnije od njih su fluoralkili, gde je jedan ili više atoma vodonika supstituisano sa fluorom. Poželjni haloalkili su dužine od 1 do oko 3 ugljenika, poželjniji haloalkili su 1 do oko 2 ugljenika, a najpoželjniji su 1 ugljenik u dužini. Stručnjak će tada prepoznati da, kao što je ovde korišćen, "haloalkilen" označava diradikalnu varijantu haloalkila, takvi diradikali mogu da deluju kao razmak između radikala, drugih atoma ili između roditeljskog prstena i druge funkcionalne grupe.
[0034] Kako se ovde koristi, "heterociklil" označava ciklični sistem prstenova koji sadrži najmanje jedan heteroatom u kosturi sistema prstena. Heterociklili mogu uključivati višestruke spojene prstenove. Karbociklili mogu imati bilo koji stepen zasićenja, pod uslovom da najmanje jedan prsten u prstenastom sistemu nije aromatičan. Heterociklili mogu biti supstituisani ili nesupstituisani sa jednim ili više supstituenata, npr., alkil, halogenid, alkoksi, aciloksi, amino, amido, cijano, nitro, hidroksil, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril i drugi supstituenti, i vezan za druge grupe preko bilo koje dostupne valentnosti, poželjno bilo kojeg dostupnog ugljenika ili azota. Poželjniji heterocikli su od 5-7 članova. U šestočlanim monocikličnim heterociklima, heteroatom(i) su izabrani od jednog do tri O, N ili S, i gde kada je heterocikl petočlani, poželjno je da ima jedan ili dva heteroatoma izabrana iz O, N ili S. Primeri heterociklila uključuju azirinil, aziridinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, 1,4,2-ditiazolil, 1,3-benzodioksolil, dihidroizoindolil, dihidroizokinolinil, dihidrocinolinil, dihidrobenzodioksinil, dihidro[1,3]oksazolo[4,5-b]piridinil, benzotiazolil, dihidroindolil, dihidropiridinil, 1,3-dioksanil, 1,4-dioksanil, 1,3-dioksolanil, izoindolinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, piranil, pirolidinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiridinil, oksazinil, tiazinil, tinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, pirazolidinil imidazolidinil, tiomorfolinil drugi.
[0035] Kako se ovde koristi, "supstituisani amino" označava amino radikal koji je supstituisan sa jednom ili dve alkil, karbociklil, aril, heteroaril ili heterociklil grupe, gde su alkil, karbociklil, aril, heteroaril ili heterociklil definisani kao iznad.
[0036] Kako se ovde koristi, "sulfonamido" označava alkil-S(O)2N-, aril-S(O)2N-, heteroaril-S(O)2N-, karbociklil-S(O)2N ili heterociklil-S(O)2N-grupa gde je alkil, karbociklil, aril, heteroaril ili heterociklil grupa kao što je ovde opisano.
[0037] Kao što je ovde korišćeno, kada je naznačeno da su dve grupe "vezane" ili "povezane" da formiraju "prsten", treba razumeti da je veza formirana između dve grupe i može da uključuje zamenu atoma vodonika na jednoj ili obe grupe sa vezom, čime se formira karbociklil, heterociklil, aril ili heteroaril prsten. Iskusni stručnjak će prepoznati da se takvi prstenovi mogu i mogu lako formirati rutinskim hemijskim reakcijama, i u okviru je vidokruga stručnog lica kako da predvidi takve prstenove, tako i metode njihovih formacija. Poželjni su prsteni koji imaju od 3-7 članova, poželjnije 5 ili 6 članova. Kako je ovde korišćen, termin "prsten" ili "prstenovi" kada je formiran kombinacijom dva radikala odnosi se na heterociklične, karbociklične, arilne ili heteroarilne prstene.
[0038] Stručnjak će prepoznati da neke ovde opisane strukture mogu biti rezonantne forme ili tautomeri jedinjenja koja mogu biti pravedno predstavljena drugim hemijskim strukturama, čak i kada su kinetički; stručnjak prepoznaje da su takve strukture samo veoma mali deo uzorka takvog jedinjenja. Takva jedinjenja su jasno razmatrana u okviru ovog pronalaska, iako takvi rezonantni oblici ili tautomeri ovde nisu predstavljeni.
[0039] Ovde dobijena jedinjenja mogu obuhvatati različite stereohemijske oblike. Jedinjenja takođe obuhvataju dijastereomere kao i optičke izomere, npr. smeše enantiomera uključujući racemske smeše, kao i pojedinačne enantiomere i dijastereomere, koji nastaju kao posledica strukturne asimetrije u određenim jedinjenjima. Razdvajanje pojedinačnih izomera ili selektivna sinteza pojedinačnih izomera se postiže primenom različitih metoda koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Razdvajanje pojedinačnih izomera ili selektivna sinteza pojedinačnih izomera se postiže primenom različitih metoda koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti.
1
[0040] Termin "davati" ili "davanje" odnosi se na postupak davanja doze jedinjenja ili farmaceutske sastava koji sadrži isto, kičmenjaku ili beskičmenjaku, uključujući sisara, pticu, ribu ili vodozemca, gde je metoda, npr. oralno, subkutano, intravenozno, intranazalno, topikalno, transdermalno, intraperitonealno, intramuskularno, intrapulmonarno, vaginalno, rektalno, ontološki, neuro-otološki, intraokularno, subkonjuktivno, preko prednje injekcije u očnoj komori, intravitrealno, intraperitonealno, intratekalno, intracistično, intraplativno, preko navodnjavanja rana, intrabukalno, intra-abdominalno, intraartikularno, intra-auralno, intrabronhijalno, intrakapsularno, intrameningalno, putem inhalacije, preko endotrahealnog ili endobronhijalnog ubacivanja, preko direktnog ubacivanja u plućne šupljine, intrasinalno, intrasinovijalno, intratorakalno, putem navodnjavanja torakostomijom, epiduralno, intratimpanično, intracisternalno, intravaskularno, intraventrikularno, intraosealno, putem navodnjavanja inficirane kosti, ili putem aplikacije kao deo bilo koje smese sa protetskim uređajima. Poželjni postupak davanja može varirati u zavisnosti od različitih faktora, npr., komponente farmaceutskog sastava, mesta bolesti, uključene bolesti i ozbiljnosti bolesti.
[0041] "Dijagnostički" kako se ovde koristi je jedinjenje, metoda, sistem ili uređaj koji pomaže u identifikaciji i karakterizaciji stanja zdravlja ili bolesti. Dijagnostika se može koristiti u standardnim testovima kao što je poznato u tehnici.
[0042] Termin "sisar" se koristi u svom uobičajenom biološkom smislu. Prema tome, on posebno uključuje ljude, stoku, konje, pse i mačke, ali uključuje i mnoge druge vrste.
[0043] Izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač" ili "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" obuhvata bilo koji i sve rastvarače, ko-rastvarače, agense za kompleksiranje, disperzioni medijum, premaze, antibakterijska i antifungalna sredstva, izotonična sredstva i sredstva za zadržavanje apsorpcije i slično koja nisu biološki ili na drugi način nepoželjno. Upotreba takvih medija i sredstava za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u tehnici. Osim u onoj meri u kojoj bilo koji konvencionalni medij ili agens nije kompatibilan sa aktivnim sastojkom, razmatra se njegova upotreba u terapeutskim preparatima. Dodatni aktivni sastojci mogu takođe biti inkorporirani u sastave. Pored toga, mogu biti uključeni različiti adjuvansi koji se obično koriste u tehnici. Ova i druga takva jedinjenja su opisana u literaturi, npr., u Merck Indek, Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Opisana su razmatranja za uključivanje različitih komponenti u farmaceutske sastave, npr., u Gilman i dr. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companies.
[0044] Termin "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine jedinjenja iz data ovde i, nisu biološki ili na neki drugi način nepoželjne. U mnogim slučajevima, jedinjenja data ovde su u stanju da formiraju kiselinu i/ili bazne soli zbog prisustva amino i/ili karboksilnih grupa ili grupa sličnih tome. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli se mogu formirati sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama. Neorganske kiseline iz kojih se mogu dobiti soli uključuju, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu i slično. Organske kiseline iz kojih se mogu izvesti soli obuhvataju, na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, piruvičnu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, jantarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzoičnu kiselinu, cinamičnu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu i slično. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli se mogu formirati sa neorganskim i organskim bazama. Neorganske baze iz kojih se mogu izvesti soli obuhvataju, na primer, natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, magnezijum, gvožđe, cink, bakar, mangan, aluminijum i slično; naročito su poželjne soli amonijaka, kalijuma, natrijuma, kalcijuma i magnezijuma. Organske baze iz kojih se soli mogu izvesti uključuju, na primer, primarne, sekundarne i tercijarne amin, supstituisane amin uključujući prirodno supstituisane amin, ciklične amin, bazične smole za jonoizmenjivanje i slično, specifično kao izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin i etanolamin. Mnoge takve soli su poznate u struci, kao što je opisano u WO 87/05297.
[0045] "Solvat" se odnosi na jedinjenje formirano interakcijom rastvarača i Wnt inhibitora puta, metabolita, ili njegove soli. Pogodni solvati su farmaceutski prihvatljivi solvati uključujući hidrate.
[0046] "Subjekat", kako se ovde koristi, označava čoveka ili ne-humanog sisara, npr., psa, mačku, miša, pacova, kravu, ovcu, svinju, kozu, ne-humanog primata ili pticu, npr. piletinu, kao i bilo kojeg drugog kičmenjaka ili beskičmenjaka.
1
[0047] "Terapeutski efikasna količina" ili "farmaceutski efikasna količina" jedinjenja kao što je ovde dato je ona koja je dovoljna da se postigne željeni efekat i može varirati u skladu sa prirodom i težinom stanja bolesti i jačinom jedinjenja. "Terapeutski efikasna količina" takođe treba da uključi jedno ili više jedinjenja sa Formulom (I) u kombinaciji sa jednim ili više drugih agenasa koji su efikasni u inhibiranju bolesti i/ili stanja povezanih sa Wnt.
Kombinacija jedinjenja je poželjno sinergistička kombinacija. Sinergija, kako je to, na primer, opisao Chou, Cancer Research (2010), 70(2), 440-446, nastaje kada je efekat jedinjenja koji se daju u kombinaciji veći od aditivnog dejstva jedinjenja ako se daju sami kao jedno sredstvo. Uopšteno, sinergistički efekat je najjasnije demonstriran pri podoptimalnim koncentracijama jedinjenja. Podrazumeva se da se za profilaksu mogu koristiti različite koncentracije nego za lečenje aktivne bolesti. Ova količina može dalje da zavisi od visine, težine, pola, starosti i istorije bolesti pacijenta.
[0048] Terapijski efekat ublažava, u izvesnoj meri, jedan ili više simptoma bolesti i uključuje lečenje bolesti. "Lečenje" znači da su simptomi aktivne bolesti eliminisani. Međutim, određeni dugoročni ili trajni efekti bolesti mogu postojati čak i nakon što se dobije izlečenje (kao što je veliko oštećenje tkiva).
[0049] "Tretirati", "tretman", ili "tretiranje", kao što se ovde koristi, odnosi se na primenu jedinjenja ili farmaceutskog sastava kao što je ovde dato u terapeutske svrhe. Termin "terapeutski tretman" se odnosi na davanje leka pacijentu koji već pati od bolesti, što dovodi do terapeutski korisnog efekta, kao što je ublažavanje postojećih simptoma, sprečavanje dodatnih simptoma, ublažavanje ili sprečavanje osnovnih metaboličkih uzroka simptoma, odlaganje ili sprečavanje daljeg razvoj poremećaja i/ili smanjenje ozbiljnosti simptoma koji će se ili se očekuje da će se razviti.
[0050] "Eluiranje lekova" i ili kontrolisano oslobađanje, kao što je ovde korišćeno, odnosi se na bilo koji mehanizam, npr., difuziju, migraciju, prožimanje i/ili desorpciju pomoću kojih lekovi ugrađeni u materijal za uklanjanje lekova odatle prolaze kroz okolno tkivo tela.
[0051] "Materijal za uklanjanje lekova" i materijal sa kontrolisanim oslobađanjem, kao što je ovde korišćen, odnosi se na svaki prirodni, sintetički ili polusintetički materijal koji može da stekne i zadrži željeni oblik ili konfiguraciju i u koji se može ugraditi jedan ili više lekova i iz kojih je ugrađeni lek moguće je da se vremenom eliminišu.
1
[0052] "Elutabilni lek", kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koji lek ili kombinaciju lekova koji imaju mogućnost da tokom vremena prođu iz materijala za ispiranje leka u koji je ugrađen u okolna mesta tela.
Jedinjenja
[0053] Ovde opisana jedinjenja i sastavi mogu se koristiti kao anti-proliferativni agensi, npr., antikancerogena i antiangiogenezna sredstva, i/ili kao inhibitori Wnt signalnog puta, npr., za lečenje bolesti ili poremećaja povezanih sa aberantnom Wnt signalizacijom. Pored toga, jedinjenja se mogu koristiti kao inhibitori jedne ili više kinaza, kinaznih receptora ili kinaznih kompleksa. Takva jedinjenja i sastavi su takođe korisni za kontrolu ćelijske proliferacije, diferencijacije i/ili apoptoze.
[0054] Neka otelotvorenja ovog pronalaska obuhvataju jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli Formule (I):
[0055] U otelotvorenjima Formule I, R<2>je -CH2N(R<9>)2ili -N(R<9>)2.
[0056] U otelotvorenjima Formule I, R<1>i R<3>su H.
[0057] U otelotvorenjima Formule I, R<4>je -fenil(R<13>)qili -heteroaril(R<16>)q.
U otelotvorenjima Formule I, R<5>je H.
[0058] U otelotvorenjima Formule, svako R<6>je supstituent vezan na arilnom prstenu i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, -C1-9alkil, halid, CF3i CN.
[0059] U otelotvorenjima Formule I, R<8>je supstituent vezan na heterociklil prsten i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halid, -(C1-3alkil)narilR<6>, i -C1-4alkil.
1
[0060] U otelotvorenjima Formule I, svako R<9>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, -C1-
9alkil, -(C1-3alkil)naril(R<6>)q, -(C1-3alkil)nkarbociklil i -(C1-9alkil)N(R<16>)2.
[0061] U nekim otelotvorenjima Formule I, dva susedna R<9>mogu se uzeti zajedno sa atomima na koja su vezani da bi formirali heterociklil(R<17>)q.
[0062] U otelotvorenjima Formule I, svako R<13>je supstituent vezan na arilnom prstenu i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halid, -CF3, CN, -(C1-3alkil)nheterociklil(R<8>)q, -(C1-9alkyl)nN(R<9>)2i -(C1-9alkil)nNHSO2R<18>.
[0063] U otelotvorenjima Formule I, svako R<15>je supstituent vezan na heteroarilni prsten i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, C1-3alkil, halid, -CF3, CN, -C(=O)(C1-3alkil), -(C1-9alkil)nN(R<9>)2i -(C1-9alkil)nNHSO2R<18>.
[0064] U otelotvorenjima Formule I, svako R<16>je nezavisno odabrano iz grupe koju čine H i -C1-3alkil.
[0065] U otelotvorenjima Formule I, R<17>je supstituent vezan na heterociklil prsten i nezavisno izabran iz grupe koju čine H,-(C1-9alkil)naril(R<6>)q, i -C1-9alkil.
[0066] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<18>je -C1-3alkil.
[0067] U otelotvorenjima Formule I, A je N ili C.
[0068] U otelotvorenjima Formule I, postoji odredba da ako A je N onda je R<2>ništa;
U otelotvorenjima Formule I, svako q je ceo broj od 1 do 5.
[0069] U otelotvorenjima Formule I, svako q je ceo broj od 0 do 1.
[0070] U nekim otelotvorenjima Formule I, A je C.
[0071] U nekim otelotvorenjima Formule I, A je N i je R<2>ništa.
1
[0072] U nekim otelotvorenjima Formule I, A je N; i R<1>i R<3>jesu oba H.
[0073] U nekim otelotvorenjima Formule Ia, aril je fenil.
[0074] U nekim otelotvorenjima Formule I, heteroaril je piridinil.
[0075] U nekim otelotvorenjima formule I, heterociklil je izabran iz grupe koja se sastoji od azetidinil, pirolidinil, morfolinil, piperazinil i piperidinil.
[0076] U nekim otelotvorenjima formule I, svako R<9>je nezavisno odabrano iz grupe koju čine H, Me, Et, -CH2fenil i -CH2karbociklil.
[0077] U nekim otelotvorenjima formule I, R<4>je fenil(R<13>)q.
[0078] U nekim otelotvorenjima formule I, R<4>je -heteroaril(R<15>)q.
[0079] U nekim otelotvorenjima formule I, R<13>je jedan supstituent vezan na fenil koji sadrži atom fluora.
[0080] U nekim otelotvorenjima formule I, R<13>predstavlja dva supstituenta vezana za fenil koji sadrži atom fluora i bilo -(CH2)nN(R<5>)2ili -(CH2)nNHSO2R<18>.
[0081] U nekim otelotvorenjima formule I, heterociklil je izabran iz grupe koja se sastoji iz piperazinila i piperidinila.
[0082] U nekim otelotvorenjima formule I, heteroaril je izabran iz grupe koju čine piridinil, furil, tiofenil i imidazolil; i R<15>je C1-3alkil ili halid.
[0083] Neka otelotvorenja ovog pronalaska obuhvataju jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli Formule (II):
1
[0084] U otelotvorenjima Formule II, je -CH2N(R<9>)2ili -N(R<9>)2.
[0085] U otelotvorenjima Formule II, R<1>i R<3>su H.
[0086] U nekim otelotvorenjima Formule II, postoji odredba da ako A je N onda je R<2>ništa.
[0087] U otelotvorenjima Formule II, R<4>je -fenil(R<13>)qili -heteroaril(R<15>)q. U otelotvorenjima Formule II, R<5>je H.
[0088] U otelotvorenjima Formule II, svako R<6>je supstituent vezan na arilnom prstenu i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, -C1-9alkil, halid, CF3i CN.
[0089] U otelotvorenjima Formule II, R<8>je supstituent vezan na heterociklil prsten i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halid, -(C1-9alkil)naril(R<6>)q, i -C1-4alkil.
[0090] U otelotvorenjima Formule II, svako R<9>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, -C1-9alkil, -(C1-3alkil)naril(R<6>)q, -(C1-3alkil)nkarbociklil i -(C1-9alkil)N(R<16>)2.
[0091] U nekim otelotvorenjima Formule II, dva susedna R<9>mogu se uzeti zajedno sa atomima na koja su vezani da bi formirali heterociklil(R<17>)q.
[0092] U otelotvorenjima Formule II, svako R<13>je supstituent vezan na arilnom prstenu i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halid, -CF3, CN, -(C1-3alkil)nheterociklil(R<8>)q, -(C1-9alkl)nN(R<9>)2i -(C1-9alkil)nNHSO2R<18>.
2
[0093] U otelotvorenjima Formule II, svako R<15>je supstituent vezan na heteroarilni prsten i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, C1-3alkil, halid, -CF3, CN, -C(=O)(C1-3alkil), -(C1-9alkil)nN(R<9>)2i -(C1-9alkil)nNHSO2R<18>.
[0094] U otelotvorenjima Formule II, svako R<16>je nezavisno odabrano iz grupe koju čine H i -C1-3alkil.
[0095] U otelotvorenjima Formule II, R<17>je supstituent vezan na heterociklil prsten i nezavisno izabran iz grupe koju čine H,-(C1-9alkil)naril(R<6>)q, i -C1-9alkil.
[0096] U nekim otelotvorenjima formule II, R<18>je -C1-3alkil.
[0097] U otelotvorenjima Formule II, A je N ili C.
[0098] U otelotvorenjima Formule II, postoji odredba da ako A je N onda je R<2>ništa.
[0099] U otelotvorenjima Formule II, svako q je ceo broj od 1 do 5.
[0100] U otelotvorenjima Formule II, svako q je ceo broj od 0 do 1.
[0101] U nekim otelotvorenjima Formule II, A je C.
[0102] U nekim otelotvorenjima Formule II, A je N i je R<2>ništa.
[0103] U nekim otelotvorenjima Formule II, A je N; i R<1>i R<3>jesu oba H.
[0104] U nekim otelotvorenjima Formule II, aril je fenil.
[0105] U nekim otelotvorenjima Formule II, heteroaril je piridinil.
[0106] U nekim otelotvorenjima formule II, heterociklil je izabran iz grupe koja se sastoji od azetidinil, pirolidinil, morfolinil, piperazinil i piperidinil.
[0107] U otelotvorenjima Formule II, R<2>je -CH2N(R<9>)2ili -N(R<9>)2.
[0108] U nekim otelotvorenjima formule II, svako R<9>je nezavisno odabrano iz grupe koju čine H, Me, Et, -CH2fenil i -CH2karbociklil.
[0109] U nekim otelotvorenjima formule II, R<4>je fenil(R<13>)q.
[0110] U nekim otelotvorenjima formule II, R<4>je -heteroaril(R<15>)q.
[0111] U nekim otelotvorenjima formule II, R<13>je jedan supstituent vezan na fenil koji sadrži atom fluora.
[0112] U nekim otelotvorenjima formule II, R<13>predstavlja dva supstituenta vezana za fenil koji sadrži atom fluora i bilo -(CH2)nN(R<5>)2ili -(CH2)nNHSO2R<18>.
[0113] U nekim otelotvorenjima formule II, heterociklil je izabran iz grupe koja se sastoji iz piperazinila i piperidinila.
[0114] U nekim otelotvorenjima formule II, heteroaril je izabran iz grupe koju čine piridinil, furil, tiofenil i imidazolil; i R<15>je C1-3alkil ili halid.
[0115] U nekim otelotvorenjima formule I ili II, R<2>je -NH(C1-3alkil).
[0116] U nekim otelotvorenjima formule I ili II, R<2>je -N(C1-3alkil)2.
[0117] U nekim otelotvorenjima formule I ili II, R<2>je -NH2.
[0118] U nekim otelotvorenjima formule I ili II, R<4>je piridinil.
[0119] U nekim otelotvorenjima formule I ili II, R<4>je furil.
[0120] U nekim otelotvorenjima formule I ili II, R<4>je tiofenil.
[0121] U nekim otelotvorenjima formule I ili II, R<4>je imidazolil.
[0122] U nekim otelotvorenjima formule I ili II, R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji iz:
[0123] U nekim otelotvorenjima bilo koje od Formula I ili II, R<13>je 1-2 atoma fluora.
[0124] U nekim otelotvorenjima bilo koje od Formula I ili II, R<13>je -N(C1-6alkil)NHSO2R<18>.
[0125] U nekim otelotvorenjima bilo koje od Formula I ili II, R<13>je -N(C1-4alkil)NHSO2R<18>.
[0126] U nekim otelotvorenjima bilo koje od Formula I ili II, R<13>je -N(C1-2alkil)NHSO2R<18>.
[0127] U nekim otelotvorenjima bilo koje od Formula I ili II, R<13>je -CH2NHSO2R<18>.
[0128] U nekim otelotvorenjima bilo koje od Formula I ili II, R<13>je -CH2NHSO2CH3.
[0129] U nekim otelotvorenjima bilo koje od Formula I ili II, R<13>je 2 supstituenta koji se sastoje od 1 atoma fluora i -(C1-6alkil)NHSO2R<18>.
[0130] U nekim otelotvorenjima bilo koje od Formula I ili II, R<13>je 2 supstituenta koji se sastoje od 1 atoma fluora i -CH2NHSO2R<18>.
[0131] U nekim otelotvorenjima formule bilo koje od formula I ili II, R<15>je Me.
[0132] U nekim otelotvorenjima formule bilo koje od formula I ili II, R<15>je halid.
[0133] U nekim otelotvorenjima formule bilo koje od formula I ili II, R<15>je fluor.
[0134] U nekim otelotvorenjima formule I ili II, R<15>je -C(=O)(C1-3alkil).
2
[0135] U nekim otelotvorenjima formule I ili II, q je celi broj u rasponu od 1 do 5, poželjno 1 ili 3, poželjnije 1-2.
[0136] U nekim otelotvorenjima formule bilo koje od formula I ili II, A je C; R<1>i R<3>su H; R<2>je amino; R<4>je -fenil(R<13>)qili -heteroaril(R<15>)q; q je 1 ili 2; R<15>je H; R<13>je 1-2 atoma fluora; a heteroaril je izabran iz grupe koja se sastoji iz piridina, furana i tiofena.
[0137] U nekim otelotvorenjima formule bilo koje od formula I ili II, A je C; R<1>i R<3>su H; R<2>je -CH2N(R<9>)2; R<4>je -heteroaril(R<15>)qili -fenil(R<13>)q; q je 1 ili 2; R<15>je izabran iz grupe koja se sastoji iz H, F, Me i -C(=O)Me; R<13>je 1-2 atoma fluora; dva R<9>su povezana da formiraju petočlani heterociklil prsten; a heteroaril je izabran iz grupe koja se sastoji iz piridina, furana i tiofena.
[0138] Opisane su i farmaceutski prihvatljive soli svih iznad navedenih otelotvorenja.
[0139] Ilustrativna jedinjenja Formula (I) i (II) prikazana su u Tabeli 1.
Tabela 1.
2
2
2
2
2
1
2
4
4
4
4
4
4
4
4
1
2
4
Davanje i farmaceutski sastavi
[0140] Neka otelotvorenja obuhvataju farmaceutske sastave koji sadrže: (a) sigurnu i terapeutski efikasnu količinu jedinjenja 1H-pirazolo[3,4-b]piridina ili njegovog odgovarajućeg enantiomera, dijastereoizomera ili tautomera ili farmaceutski prihvatljive soli; i (b) farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0141] Jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe biti korisna u kombinaciji (primenjena zajedno ili sekvencijalno) sa drugim poznatim sredstvima.
[0142] Neograničavajući primeri bolesti koje se mogu lečiti kombinacijom jedinjenja Formule (I) ili (II) i drugih poznatih uzročnika su kolorektalni karcinom, kancer jajnika, retinitis pigmentoza, degeneracija makule, idiopatska plućna fibroza i osteoartritis.
[0143] U nekim otelotvorenjima, kolorektalni karcinom može da se leči kombinacijom jedinjenja bilo formule (I) ili (II) i jednog ili više sledećih lekova: 5-fluorouracil (5-FU), koji se često daje sa lekom sličnim vitaminima (koji se takođe naziva i folna kiselina);
Kapecitabin (Xeloda®), Irinotekan (Camptosar®), Oksaliplatin (Eloxatin®). Primeri kombinacija ovih lekova koji se mogu dalje kombinovati sa jedinjenjem bilo koje Formule (I) ili (II) su FOLFOX (5-FU, leukovorin i oksaliplatin), FOLFIRI (5-FU, leukovorin i irinotekan), FOLFOXIRI (leukovorin, 5-FU, oksaliplatin i irinotekan) i CapeOx (Kapecitabin i oksaliplatin). Za karcinom rektalne hemoterapije sa 5-FU ili kapecitabinom u kombinaciji sa zračenjem može se dati pre operacije (lečenje neoadjuvansom).
[0144] U nekim otelotvorenjima, karcinom jajnika može da se leči kombinacijom jedinjenja bilo formule (I) ili (II) i jednog ili više sledećih lekova: Topotekan, Liposomalni doksorubicin (Doxil®), Gemcitabin (Gemzar®), Ciklofosfamid (Cytoxan®), Vinorelbin (Navelbine®), Ifosfamid (Ifex®), Etopozid (VP-16), Altretamin (Hexalen®), Kapecitabin (Xeloda®), Irinotekan (CPT-11, Camptosar®), Melfalan, Pemetreksed (Alimta®) i Albuminom vezan paklitaksel (nab-paklitaksel, Abraxane®). Primeri kombinacija ovih lekova koji se mogu dalje kombinovati sa jedinjenjem bilo formule (I) ili (II) su TIP (paklitaksel [Taksol], ifosfamid i cisplatin), VeIP (vinblastin, ifosfamid i cisplatin) i VIP (etopozid [VP-16], ifosfamid i cisplatin).
[0145] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje bilo formule (I) ili (II) može se koristiti za lečenje kancera u kombinaciji sa bilo kojim od sledećih postupaka: (a) hormonska terapija kao što su inhibitori aromataze, analozi i inhibitori LHRH [luteinizirajućeg hormona koji oslobađa hormon] i drugi; (b) Postupci ablacije ili embolizacije kao što su radiofrekventna ablacija (RFA), ablacija etanolom (alkoholom), mikrotalasna termoterapija i kriohirurgija (krioterapija); (c) Hemoterapija upotrebom alkilirajućih sredstava kao što su cisplatin i karboplatin, oksaliplatin, mekloretamin, ciklofosfamid, hlorambucil i ifosfamid; (d) Hemoterapija korišćenjem anti-metabolita kao što su azatioprin i merkaptopurin; (e) Hemoterapija upotrebom biljnih alkaloida i terpenoida kao što su vinka alkaloidi (tj.
Vinkristin, Vinblastin, Vinorelbin i Vindesin) i taksani; (f) Hemoterapija primenom podofilotoksina, etopozida, tenipozida i docetaksela; (g) Hemoterapija korišćenjem inhibitora topoizomeraze kao što su irinotekan, topotekan, amsakrin, etopozid, etopozid fosfat i tenipozid; (h) Hemoterapija primenom citotoksičnih antibiotika kao što su aktinomicin, antraciklini, doksorubicin, daunorubicin, valrubicin, idarubicin, epirubicin, bleomicin, plicamicin i mitomicin; (i) Hemoterapija upotrebom inhibitora tirozin-kinaze, kao što je Imatinib mesilat (Gleevec®, takođe poznat kao STI-571), Gefitinib (Iressa, takođe poznat kao ZD1839), Erlotinib (koji se prodaju na tržištu kao Tarceva®), Bortezomib (Velcade®), tamoksifen, tofacitinib, krizotinib, Bcl-2 inhibitori (npr., obatoklaks u kliničkim ispitivanjima, ABT-263, i Gosipol), PARP inhibitori (npr., Iniparib, Olaparib u kliničkim ispitivanjima), PI3K inhibitori (npr., perifosin u ispitivanju faze III), VEGF Receptor 2 inhibitori (npr., Apatinib), AN-152, (AEZS-108), Braf inhibitori (npr. vemurafenib, dabrafenib i LGX818), MEK inhibitori (npr. trametinib i MEK162), CDK inhibitori , (npr. PD-0332991), salinomicin i Sorafenib; (j) Hemoterapija korišćenjem monoklonskih antitela kao što je Rituksimab (koji se prodaju na tržištu kao MabThera® ili Rituxan®), Trastuzumab (Herceptin takođe poznat kao ErbB2), Cetuksimab (koji se prodaju na tržištu kao Erbitux®) i Bevacizumab (koji se prodaju na tržištu kao Avastin®); i (k) radioterapija.
[0146] U nekim otelotvorenjima, idiopatska plućna fibroza može da se leči kombinacijom jedinjenja bilo formule (I) ili (II) i jednog ili više sledećih lekova: pirfenidon (pirfenidon je odobren za upotrebu u Evropi 2011. godine pod robnom markom Esbriet®), prednizon, azatioprin, N-acetilcistein, interferon-y 1b, bosentan (bosentan se trenutno proučava kod pacijenata sa IPF-om, [ Američki časopis za respiratornu i kritičnu medicinu (2011), 184(1), 92-9]), Nintedanib (BIBF 1120 i Vargatef), QAX576 [ British Journal of Pharmacology (2011), 163(1), 141-172], i anti-inflamatorna sredstva kao što su kortikosteroidi.
[0147] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje bilo formule (I) ili (II) može se koristiti za lečenje idiopatske plućne fibroze u kombinaciji sa bilo kojim od sledećih postupaka: kiseonička terapija, plućna rehabilitacija i hirurgija.
[0148] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje bilo formule (I) ili (II) može se koristiti za lečenje osteoartritisa u kombinaciji sa bilo kojim od sledećih postupaka: (a) nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID), kao što su ibuprofen, naproksen, aspirin i acetaminofen; (b) fizikalna terapija; (c) injekcije kortikosteroidnih lekova; (d) injekcije derivata hijaluronske kiseline (npr. Hyalgan, Synvisc); (e) narkotike, poput kodeina; (f) u kombinaciji sa nosačima i/ili umecima za cipele ili bilo kojim uređajem koji može imobilizirati ili podržati vaš zglob kako bi vam pomogao da zadržite pritisak van njega (npr., ukosnice, držači, umeci za cipele ili drugi medicinski uređaji); (g) poravnavanje kostiju (osteotomija); (h) zamena zgloba (artroplastika); i (i) u kombinaciji sa hroničnom bolešću.
[0149] U nekim otelotvorenjima, makularna degeneracija može se lečiti kombinacijom jedinjenja bilo formule (I) ili (II) i jednog ili više sledećih lekova: Bevacizumab (Avastin®), Ranibizumab (Lucentis®), Pegaptanib (Macugen), Aflibercept (Eylea®), verteporfin (Visudyne®) u kombinaciji sa fotodinamičkom terapijom (PDT) ili sa bilo kojim od sledećih metoda: (a) u kombinaciji sa laserom za uništavanje abnormalnih krvnih sudova (fotokoagulacija); i (b) u kombinaciji sa povećanim unosom vitamina antioksidansa i cinka.
[0150] U nekim otelotvorenjima, retinitis pigmentosa može se lečiti kombinacijom jedinjenja bilo formule (I) ili (II) i jednog ili više sledećih lekova: UF-021 (Ocuseva™), vitamin A palmitat i pikačurin ili bilo kojim od sledećih postupaka: (a) sa Argus® II retinalni implantat; i (b) pomoću matične ćelije i/ili genske terapije.
[0151] Jedinjenja pronalaska koja su namenjena za farmaceutsku upotrebu mogu se primenjivati kao kristalni ili amorfni proizvodi. Farmaceutski sastavi kao što je ovde dato mogu biti formulisane u obliku čvrstih supstanci, polučvrstih tečnosti, tečnosti, rastvora, koloidala, lipozoma, emulzija, suspenzija, kompleksa, koacervata ili aerosola. Oblici doziranja, kao što su, na primer, tablete, kapsule, praškovi, tečnosti, suspenzije, supozitorije, aerosoli, implantati, kontrolisano oslobađanje ili slično, takođe su ovde navedeni. Oni se mogu dobiti, na primer, kao čvrsti čepovi, prahovi, ili filmovi pomoću metoda kao što su taloženje, kristalizacija, mlevenje, mlevenje, obrada superkritičnom tečnošću, koacervacija, kompleksna koacervacija, inkapsulacija, emulzifikacija, kompleksiranje, sušenje smrzavanjem, sušenje raspršivanjem ili sušenje isparavanjem. U tu svrhu se može koristiti mikrotalasno ili radiofrekventno sušenje. Jedinjenja se takođe mogu primenjivati u doznim
1
oblicima sa produženim ili kontrolisanim oslobađanjem, uključujući depo injekcije, osmotske pumpe, pilule (tablete i/ili kapsule), transdermalne (uključujući elektrotransport) flastere, implantate i slično, za produženo i/ili vremenski, pulsirajuće davanje po unapred određenoj stopi. Poželjno sastavi su dati u jediničnim oblicima doziranja pogodnim za jednokratnu primenu precizne doze.
[0152] Jedinjenja pronalaska koja su namenjena za farmaceutsku upotrebu mogu se primenjivati kao kristalni ili amorfni proizvodi. Farmaceutski prihvatljivi sastavi mogu uključivati čvrste, polu-čvrste, tečne, rastvore, koloidne, lipozome, emulzije, suspenzije, komplekse, koacervate i aerosole. Dozni oblici, kao što su npr. tablete, kapsule, prašci, tečnosti, suspenzije, supozitoriji, aerosoli, implantati, kontrolisano oslobađanje ili slično. Oni se mogu dobiti, na primer, kao čvrsti čepovi, prahovi, ili filmovi pomoću metoda kao što su taloženje, kristalizacija, mlevenje, mlevenje, obrada superkritičnom tečnošću, koacervacija, kompleksna koacervacija, inkapsulacija, emulzifikacija, kompleksiranje, sušenje smrzavanjem, sušenje raspršivanjem, ili sušenje isparavanjem. U tu svrhu se može koristiti mikrotalasno ili radiofrekventno sušenje. Jedinjenja se takođe mogu primenjivati u doznim oblicima sa produženim ili kontrolisanim oslobađanjem, uključujući depo injekcije, osmotske pumpe, pilule (tablete i/ili kapsule), transdermalne (uključujući elektrotransport) flastere, implantate i slično, za produženo i/ili vremenski, pulsirajuće davanje po unapred određenoj stopi. Poželjno sastavi su dati u jediničnim oblicima doziranja pogodnim za jednokratnu primenu precizne doze.
[0153] Jedinjenja se mogu primenjivati bilo sama ili više tipično u kombinaciji sa konvencionalnim farmaceutskim nosačem, ekscipijensom ili sličnim. Termin "ekscipijens" se ovde koristi da opiše bilo koji sastojak koji nije jedinjenje(a) pronalaska. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti uključuju, ali nisu ograničeni na, jonske izmenjivače, aluminijum oksid, aluminijum stearat, lecitin, sisteme za samonapajanje lekovima (SEDDS) kao što je da-tokoferol polietilen glikol 1000 sukcinat, surfaktanti koji se koriste u farmaceutskim doznim oblicima kao što su Tweens, poloksameri ili druge slične polimerne isporučujuće matrice, serumski proteini, kao što je humani serumski albumin, puferske supstance kao što su fosfati, tris, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimične gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, voda, soli ili elektroliti, kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum-hlorid, soli cinka, koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen
2
glikol, natrijum karboksimetil celuloza, poliakrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen-blok polimeri i vuna mast. Ciklodekstrini kao što su α-, β i γ-ciklodekstrin, ili hemijski modifikovani derivati kao što su hidroksialkilciklodekstrini, uključujući 2- i 3-hidroksipropilb-ciklodekstrine, ili drugi rastvoreni derivati mogu takođe biti korisno korišćeni da poboljšaju isporuku jedinjenja formule koji su ovde opisani. Mogu se pripremiti dozni oblici ili kompozicije koje sadrže jedinjenje kao što je ovde opisano u opsegu od 0.005% do 100% sa balansom sastavljenim od netoksičnog nosača. Zamišljeni sastavi mogu da sadrže 0.001% -100% aktivnog sastojka, u jednom aspektu 0.1-95%, u drugom ostvarenju 75-85%, u daljem otelotvorenju 20-80%. Stvarni postupci pripreme takvih oblika doziranja poznati su ili će biti očigledni stručnjacima ove oblasti; na primer, videti Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK.2012).
[0154] U jednom poželjnom otelotvorenju, sastavi će imati oblik jediničnog oblika doziranja kao što je pilula ili tableta i prema tome sastav može da sadrži, zajedno sa aktivnim sastojkom, razblaživač kao što je laktoza, saharoza, dikalcijum fosfat ili slično; mazivo kao što je magnezijum stearat ili slično; i vezivo kao što su skrob, akacija gume, polivinilpirolidin, želatin, celuloza, derivati celuloze ili slično. U drugom čvrstom obliku doziranja, prah, marum, rastvor ili suspenzija (npr., u propilen karbonatu, biljnim uljima, PEG-ovima, poloksamerima 124 ili trigliceridima) je inkapsuliran u kapsulu (želatina ili celulozna baza kapsula). Jedinični oblici doziranja u kojima su dva aktivna sastojka fizički odvojena su takođe razmatrani; npr., kapsule sa granulama (ili tabletama u kapsuli) svakog leka; dvoslojne tablete; gel kapi sa dva odeljka, itd. Takođe se razmatraju enterično obloženi oblici ili oralni dozni oblici sa odloženim oslobađanjem.
[0155] Tečni farmaceutski preparati mogu, na primer, da se pripreme rastvaranjem, dispergovanjem, itd., aktivnim jedinjenjem kao što je definisano gore i opcionim farmaceutskim pomoćnim sredstvima u nosaču (npr., voda, fiziološki rastvor, vodena dekstroza, glicerol, glikoli, etanol ili slično) da se formira rastvor, koloid, lipozom, emulzija, kompleksi, koacervat ili suspenzija. Ako se želi, farmaceutski sastav može takođe da sadrži manje količine netoksičnih pomoćnih supstanci kao što su sredstva za vlaženje, emulgatori, ko-rastvarači, sredstva za rastvaranje, sredstva za puferisanje pH i slično (npr., natrijum acetat, natrijum citrat, derivati ciklodekstrina, sorbitan monolaurat trietanolamin acetat, trietanolamin oleat i slično).
[0156] U nekim otelotvorenjima, jedinična doza jedinjenja Formule (I) ili (II) je 0.25 mg/Kg do 50 mg/Kg kod ljudi.
[0157] U nekim otelotvorenjima, jedinična doza jedinjenja Formula (I) ili (II) je 0.25 mg/Kg do 20 mg/Kg kod ljudi.
[0158] U nekim otelotvorenjima, jedinična doza jedinjenja Formule (I) ili (II) je 0.50 mg/Kg do 19 mg/Kg kod ljudi.
[0159] U nekim otelotvorenjima, jedinična doza jedinjenja Formule (I) ili (II) je 0.75 mg/Kg do 18 mg/Kg kod ljudi.
[0160] U nekim otelotvorenjima, jedinična doza jedinjenja Formule (I) ili (II) je 1.0 mg/Kg do 17 mg/Kg kod ljudi.
[0161] U nekim otelotvorenjima, jedinična doza jedinjenja Formule (I) ili (II) je 1.25 mg/Kg do 16 mg/Kg kod ljudi.
[0162] U nekim otelotvorenjima, jedinična doza jedinjenja Formule (I) ili (II) je 1.50 mg/Kg do 15 mg/Kg kod ljudi.
[0163] U nekim otelotvorenjima, jedinična doza jedinjenja Formule (I) ili (II) je 1.75 mg/Kg do 14 mg/Kg kod ljudi.
[0164] U nekim otelotvorenjima, jedinična doza jedinjenja Formule (I) ili (II) je 2.0 mg/Kg do 13 mg/Kg kod ljudi.
[0165] U nekim otelotvorenjima, jedinična doza jedinjenja Formule (I) ili (II) je 3.0 mg/Kg do 12 mg/Kg kod ljudi.
[0166] U nekim otelotvorenjima, jedinična doza jedinjenja Formule (I) je 4.0 mg/Kg do 11 mg/Kg kod ljudi.
4
[0167] U nekim otelotvorenjima, jedinična doza jedinjenja Formule (I) ili (II) je 5.0 mg/Kg do 10 mg/Kg kod ljudi.
[0168] U nekim otelotvorenjima, sastavi su dati u jediničnim oblicima doziranja pogodnim za jednokratnu primenu precizne doze.
[0169] U nekim otelotvorenjima, sastavi su dati u jediničnim oblicima doziranja pogodnim za dvokratnu primenu precizne doze.
[0170] U nekim otelotvorenjima, sastavi su dati u jediničnim oblicima doziranja pogodnim za trokratnu primenu precizne doze.
[0171] Injekcije se mogu pripremiti u konvencionalnim oblicima, bilo kao tečni rastvori, koloidi, lipozomi, kompleksi, koacervati ili suspenzije, kao emulzije, ili u čvrstim oblicima pogodnim za rekonstituciju u tečnosti pre injekcije. Procenat aktivnog jedinjenja sadržanog u takvim parenteralnim sastavima je veoma zavisan od njegove specifične prirode, kao i od aktivnosti jedinjenja i potreba subjekta. Međutim, procenti aktivnog sastojka od 0.01% do 10% u rastvoru su upotrebljivi i mogu biti veći ako je kompozicija čvrsta ili suspenzija, koja bi se kasnije mogla razrediti do gore navedenih postotaka.
[0172] U nekim otelotvorenjima, sastav će sadržati 0.1-10% aktivnog sredstva u rastvoru.
[0173] U nekim otelotvorenjima, sastav će sadržati 0.1-5% aktivnog sredstva u rastvoru.
[0174] U nekim otelotvorenjima, sastav će sadržati 0.1-4% aktivnog sredstva u rastvoru.
[0175] U nekim otelotvorenjima, sastav će sadržati 0.15-3% aktivnog sredstva u rastvoru.
[0176] U nekim otelotvorenjima, sastav će sadržati 0.2-2% aktivnog sredstva u rastvoru.
[0177] U nekim otelotvorenjima, sastavi su dati u oblicima doziranja pogodnim za kontinuirano doziranje intravenskom infuzijom tokom perioda od 1-96 sati.
[0178] U nekim otelotvorenjima, sastavi su dati u oblicima doziranja pogodnim za
kontinuirano doziranje intravenskom infuzijom tokom perioda od 1-72 sati.
[0179] U nekim otelotvorenjima, sastavi su dati u oblicima doziranja pogodnim za
kontinuirano doziranje intravenskom infuzijom tokom perioda od 1-48 sati.
[0180] U nekim otelotvorenjima, sastavi su dati u oblicima doziranja pogodnim za
kontinuirano doziranje intravenskom infuzijom tokom perioda od 1-24 sati.
[0181] U nekim otelotvorenjima, sastavi su dati u oblicima doziranja pogodnim za
kontinuirano doziranje intravenskom infuzijom tokom perioda od 1-12 sati.
[0182] U nekim otelotvorenjima, sastavi su dati u oblicima doziranja pogodnim za
kontinuirano doziranje intravenskom infuzijom tokom perioda od 1-6 sati.
[0183] U nekim otelotvorenjima, ovi sastavi se mogu davati intravenskom infuzijom ljudima pri dozama od 5 mg/m<2>do 300 mg/m<2>.
[0184] U nekim otelotvorenjima, ovi sastavi se mogu davati intravenskom infuzijom ljudima pri dozama od 5 mg/m<2>do 200 mg/m<2>.
[0185] U nekim otelotvorenjima, ovi sastavi se mogu davati intravenskom infuzijom ljudima pri dozama od 5 mg/m<2>do 100 mg/m<2>.
[0186] U nekim otelotvorenjima, ovi sastavi se mogu davati intravenskom infuzijom ljudima pri dozama od 10 mg/m<2>do 50 mg/m<2>.
[0187] U nekim otelotvorenjima, ovi sastavi se mogu davati intravenskom infuzijom ljudima pri dozama od 50 mg/m<2>do 200 mg/m<2>.
[0188] U nekim otelotvorenjima, ovi sastavi se mogu davati intravenskom infuzijom ljudima pri dozama od 75 mg/m<2>do 175 mg/m<2>.
[0189] U nekim otelotvorenjima, ovi sastavi se mogu davati intravenskom infuzijom ljudima pri dozama od 100 mg/m<2>do 150 mg/m<2>.
[0190] Treba napomenuti da vrednosti koncentracije i doze mogu takođe da variraju u zavisnosti od specifičnog jedinjenja i težine stanja koje treba ublažiti. Treba dalje razumeti da se za bilo kojeg određenog pacijenta, specifični režimi doziranja moraju prilagoditi tokom vremena u skladu sa individualnom potrebom i profesionalnom procenom osobe koja daje ili nadgleda davanje sastava, i da su koncentracioni rasponi koji su ovde navedeni samo za primer i nemaju nameru da ograniče obim ili praksu traženih sastava.
[0191] U jednom poželjnom otelotvorenju, sastavi se mogu primenjivati na respiratorni trakt (uključujući nazalnu i pulmonarnu), npr., kroz nebulizator, inhalatore sa dozom, atomizer, mister, aerosol, inhalator suvog praha, insuflator, ukapavanje tečnosti ili drugi pogodan uređaj ili tehnika.
[0192] U nekim otelotvorenjima, aerosoli namenjeni za isporuku u nosnu sluznicu obezbeđeni su za inhalaciju kroz nos. Za optimalnu isporuku u nazalnu šupljinu, korisne su veličine inhaliranih čestica od oko 5 do oko 100 mikrona, a poželjne su veličine čestica od oko 10 do oko 60 mikrona. Za nazalnu primenu, poželjna je veća veličina čestica za inhalaciju kako bi se maksimiziralo dejstvo na nosnoj sluznici i kako bi se smanjilo ili sprečilo plućno taloženje primenjene formulacije. U nekim otelotvorenjima, aerosoli namenjeni za isporuku u pluća su obezbeđeni za inhalaciju kroz nos ili usta. Za optimalnu isporuku u pluća, korisne su inhalacione aerodinamičke veličine čestica oko manje od 10 µm, pri čemu je poželjna aerodinamična veličina čestica od oko 1 do oko 10 mikrona. Inhalirane čestice mogu biti definisane kao kapljice tečnosti koje sadrže rastvoreni lek, tečne kapljice koje sadrže suspendovane čestice leka (u slučajevima kada je lek nerastvoran u medijumu za suspendovanje), suve čestice čiste lekovite supstance, supstanca leka inkorporisana sa ekscipijentima, lipozomi, emulzije, koloidni sistemi, koacervati, agregati nanočestica leka ili suve čestice razblaživača koji sadrže ugrađene nanočestice leka.
[0193] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja Formula (I) ili (II) namenjena za respiratornu isporuku (bilo sistemsku ili lokalnu) mogu se primenjivati kao vodene formulacije, kao nevodeni rastvori ili suspenzije, kao suspenzije ili rastvori u halogeniranim ugljovodoničnim propelentima sa ili bez alkohola, kao koloidni sistem, kao emulzije, koacervati ili kao suvi praškovi. Vodene formulacije mogu biti aerosolizovane pomoću tečnih nebulizatora koji koriste ili hidrauličnu ili ultrazvučnu atomizaciju ili modifikovane mikropumpne sisteme (kao što su inhalatori lakih magli, Aerodose® ili AERx® sistemi). Sistemi bazirani na pogonu mogu koristiti pogodne inhalatore sa dozom pod pritiskom (pMDIs). Suvi praškovi mogu koristiti uređaje za inhaliranje suvog praha (DPI), koji su u stanju da efikasno disperguju lekovitu supstancu. Željena veličina čestica i distribucija mogu se dobiti odabirom odgovarajućeg uređaja.
[0194] U nekim otelotvorenjima, sastavi Formule (I) ili (II) koji su ovde opisani mogu se primenjivati na uho različitim postupcima. Na primer, kateter sa okruglim otvorom (npr., patent SAD br. br.6,440,102 i 6,648,873) mogu biti upotrebljeni.
[0195] Alternativno, formulacije se mogu ugraditi u fitilj za upotrebu između spoljnjeg i srednjeg uha (npr., patent SAD br.6,120,484) ili apsorbuje sunđer kolagena ili drugu čvrstu podlogu (npr., patent SAD br.4,164,559).
[0196] Po želji, formulacije predmetnog pronalaska mogu se ugraditi u formulaciju gela (npr., patent SAD br. br.4,474,752 i 6,911,211).
[0197] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja Formula (I) ili (II) koja su ovde opisana, namenjena za isporuku u uho, mogu se primenjivati preko implantirane pumpe i sistema za isporuku preko igle direktno u sredinu ili unutrašnje uho (kohlea) ili kroz kohlearni implant kanal elektrode ili alternativno pripremljeni kanal za isporuku leka kao što je, ali nije ograničen na iglu kroz temporalnu kost u kohlei.
[0198] Druge opcije uključuju isporuku preko pumpe kroz tanki film obložen na višekanalnu elektrodu ili elektrodu sa posebno ugrađenim kanalom za isporuku leka (putevima) uklesanim u tanki film za tu svrhu. U drugim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (I) ili (II) mogu se isporučiti iz rezervoara spoljnog ili unutrašnjeg implantiranog pumpnog sistema.
[0199] Formulacije predmetnog pronalaska se takođe mogu primeniti intratimpanicnim ubrizgavanjem u srednje uho, unutrašnje uho ili kohleu (npr., patent SAD br.6,377,849 i Ser. br. 11/337,815).
[0200] Intratimpanska injekcija terapeutskih agenasa je tehnika ubrizgavanja terapeutskog agensa iza bubne opne u sredinu i/ili unutrašnje uho. U jednom otelotvorenju, formulacije koje su ovde opisane se daju direktno na membranu okruglog prozora preko transtimpaničke injekcije. U još jednom otelotvorenju, ovde opisani preparati za modulaciju jonskog kanala auris-prihvatljive formulacije se administriraju na membranu okruglog prozora preko netranstimpanijskog pristupa unutrašnjem uhu. U dodatnim otelotvorenjima, ovde opisana formulacija se daje na membranu okruglog prozora preko hirurškog pristupa membrani okruglog prozora koja sadrži modifikaciju crista fenestrae cochleae.
[0201] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (I) ili (II) su formulisana kao rektalni sastavi kao što su klizme, rektalni gelovi, rektalne pene, rektalni aerosoli, supozitoriji, želatinozne supozitorije ili retencijske klizme, koji sadrže konvencionalne supozitorijske baze kao što su kakao buter ili drugi gliceridi, kao i sintetičke polimere kao što su polivinilpirolidon, PEG (kao PEG masti) i slično.
[0202] Supozitoriji za rektalno davanje leka (bilo kao rastvor, koloid, suspenzija ili kompleks) mogu da se pripreme mešanjem leka sa pogodnim ne-iritantnim ekscipijentom koji je čvrst pri normalnim temperaturama, ali je tečan na rektalnoj temperaturi i stoga će se istopiti ili erodiraju/rastvaraju u rektumu i oslobađaju lek. Takvi materijali uključuju kakao maslac, glicerinat želatin, hidrogenisana biljna ulja, poloksamere, smeše polietilen glikola različitih molekulskih težina i estre masnih kiselina polietilen glikola. Kod sastavima u obliku supozitorija, vosak sa niskim temperaturama kao što je, ali bez ograničenja, smeša glicerida masnih kiselina, opciono u kombinaciji sa kakao maslacem se prvo topi.
[0203] Čvrsti sastavi mogu biti obezbeđene u različitim tipovima doznih oblika, u zavisnosti od fizičko-hemijskih osobina leka, željene brzine rastvaranja, razmatranja troškova i drugih kriterijuma. U jednom od otelotvorenja, čvrsti sastav je jedna jedinica. Ovo podrazumeva da se jedna jedinična doza leka sastoji od jedne, fizički oblikovane čvrste forme ili proizvoda. Drugim rečima, čvrsti sastav je koherentna, što je u suprotnosti sa višestrukim jediničnim doznim oblikom, u kome su jedinice nekoherentne.
[0204] Primeri pojedinačnih jedinica koje se mogu koristiti kao oblici doziranja za čvrsti sastav obuhvataju tablete, kao što su komprimovane tablete, jedinice slične filmu, jedinice slične foliji, pločice, jedinice liofilizovane matrice i slično. U poželjnom otelotvorenju, čvrsti sastav je visoko porozni liofilizovani oblik. Takvi liofilizati, koji se ponekad nazivaju i vafli ili liofilizirane tablete, posebno su korisni za njihovu brzu dezintegraciju, koja takođe omogućava brzo otapanje aktivnog jedinjenja.
[0205] S druge strane, za neke primene čvrstih sastava može takođe biti formirana kao višestruki jedinični dozni oblik kao što je gore definisano. Primeri višestrukih jedinica su prahovi, granule, mikročestice, pelete, mini-tablete, kuglice, liofilizovani praškovi i slično. U jednom otelotvorenu, čvrsti sastav je liofilizovani prah. Takav raspršeni liofilizovani sistem sadrži mnoštvo čestica praha, a zbog procesa liofilizacije koji se koristi u formiranju praha, svaka čestica ima nepravilnu, poroznu mikrostrukturu kroz koju prah može veoma brzo apsorbovati vodu, što dovodi do brzog rastvaranja. Efervescentni i sastavi su takođe razmatrane da pomognu u brzoj disperziji i apsorpciji jedinjenja.
[0206] Drugi tip multipartikulatnog sistema koji je takođe sposoban da postigne brzo rastvaranje leka je onaj kao što su prahovi, granule ili peleti iz vodotopivih ekscipijenasa koji su obloženi lekom, tako da je lek lociran na spoljnoj površini pojedinačnih čestica. U ovom tipu sistema, vodorastvorni ekscipijens niske molekulske mase je koristan za pripremanje jezgara takvih obloženih čestica, koje se mogu naknadno obložiti kompozicijom za oblaganje koja sadrži lek i, poželjno, jedan ili više dodatnih ekscipijenasa, kao što je vezivo, sredstvo za stvaranje pora, saharid, šećerni alkohol, polimer koji formira film, plastifikator ili drugi ekscipijensi koji se koriste u farmaceutskim sastavima za oblaganje.
[0207] Ovde su takođe obezbeđeni kompleti. Tipično, komplet uključuje jedno ili više jedinjenja ili sastava kao što je ovde opisano. U izvesnim otelotvorenjima , komplet može uključivati jedan ili više sistema za isporuku, npr., za davanje ili davanje jedinjenja kao što je gore navedeno, i uputstva za upotrebu kompleta (npr. uputstva za lečenje pacijenta). U još jednom otelotvorenju, komplet može da sadrži jedinjenje ili kompoziciju kao što je ovde opisano i oznaku koja ukazuje da će se sadržaj primenjivati kod pacijenta sa rakom. U još jednom otelotvorenju, komplet može da sadrži jedinjenje ili kompoziciju kao što je ovde opisano i oznaku koja ukazuje da će se sadržaj primenjivati kod pacijenta sa jednim ili više hepatocelularnog karcinoma, raka debelog creva, leukemije, limfoma, sarkoma, raka jajnika, dijabetička retinopatija, pulmonarna fibroza, reumatoidni artritis, skleroderma, mikotske i virusne infekcije, bolesti kostiju i hrskavice, Alchajmerova bolest, plućna bolest, osteoartritis, polipoza coli, gustina kostiju i vaskularni defekti u oku (sindrom osteoporoze-pseudogliome, OPPG), porodična eksudativna vitreoretinopatija, retinalna angiogeneza, rana koronarna bolest, tetra-amelia, mellerian-regresija i virilizacija kanala, SERKAL sindrom, dijabetes tipa II, Furmanov sindrom, A1-Avadi/Raas-Rothschild/Schinzelov sindrom fokomelije, odontooniho-dermalna displazija, gojaznost, malformacija na rukama/nogama, kaudalna duplikacija, ageneza zuba, Wilmsov tumor, skeletna displazija, fokalna dermalna hipoplazija, autosomna recesivna anonimija, defekti neuralne cevi, sindrom alfa-talasemije (ATRX), sindrom krhkog X, ICF sindrom, Angelmanov sindrom, Prader-Villijev sindrom, Beckvit-Viedemanov sindrom, Norijeva bolest i Retov sindrom
[0208] Stvarna doza aktivnih jedinjenja iz ovog pronalaska zavisi od specifičnog jedinjenja i od stanja koje se tretira; izbor odgovarajuće doze je u okviru znanja stručnjaka.
Medicinske upotrebe
[0209] Ovde dobijena jedinjenja i sastavi mogu se koristiti kao inhibitori i/ili modulatori jedne ili više članova Wnt puta, koji mogu da uključuju jedan ili više Wnt proteina, i prema tome mogu da se koriste za lečenje raznih poremećaja i bolesti kod kojih nenormalan Wnt signalizacija je implicirana, kao što su rak i druge bolesti povezane sa abnormalnom angiogenezom, ćelijskom proliferacijom i ćelijskim ciklusom. Prema tome, jedinjenja i sastavi koje su ovde date mogu se koristiti za lečenje raka, za smanjenje ili inhibiciju angiogeneze, za smanjenje ili inhibiciju ćelijske proliferacije, za korekciju genetskog poremećaja i/ili za lečenje neurološkog stanja/poremećaja/bolesti usled mutacija ili disregulacija Wnt puta i/ili jedne ili više Wnt signalnih komponenti. Neograničavajući primeri bolesti koje se mogu lečiti jedinjenjima i kompozicijama koje su ovde obezbeđene obuhvataju različite vrste kancera, dijabetičku retinopatiju, idiopatska plućna fibroza (IPF), pulmonarnu fibrozu, reumatoidni artritis, sklerodermu, sarkoidoza, mikotske i virusne infekcije, bolesti kostiju i hrskavice, neurološka stanja/bolesti kao što su Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza (ALS), bolest motoričkih neurona, Daunov sindrom, frontotemporalna demencija (FTDP-17), Pickova bolest, supranuklearna paraliza, kortikobazalna degeneracija, multipla skleroza ili autizam, bolest pluća, osteoartritis, polipoza coli, gustina kostiju i vaskularni defekti u oku (sindrom osteoporoze-pseudogliome, OPPG), familijarna eksudativna vitreoretinopatija, retinalna angiogeneza, retinalni tumori, rana koronarna bolest, tetra-amelia, Mullerian-regresija i virilizacija, SERKAL sindrom, dijabetes tipa II, Furmanov sindrom, Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelov sindrom fokomelije, odonto-oniho-dermalna displazija, gojaznost, malformacija na rukama/nogama, kaudalna duplikacija, ageneza zuba, Wilmsov tumor, skeletna displazija, fokalna dermalna
1
hipoplazija, autosomna recesivna anonimija, defekti neuralne cevi, alfa-talasemija (ATRX) sindrom, krhki X sindrom, ICF sindrom, Angelmanov sindrom, Prader-Villijev sindrom, Beckvit-Viedemanov sindrom, Norijeva bolest i Retov sindrom.
[0210] Što se tiče kancera, poznato je da je Wnt put konstitutivno aktiviran u različitim vrstama kancera uključujući, na primer, kancer debelog creva, hepatocelularni karcinom, kancer pluća, kancer jajnika, kancer prostate, kancer pankreasa i leukemije kao što su CML, CLL i T-ALL, mijelodisplastični sindromi i limfomi mantle ćelija. Konstitutivna aktivacija je rezultat konstitutivno aktivnog β-katenina, možda zbog njegove stabilizacije kroz faktore interakcije ili inhibicije puta degradacije. Shodno tome, jedinjenja i sastavi koji su ovde opisane mogu se koristiti za lečenje ovih kancera u kojima je Wnt put konstitutivno aktiviran. U nekim otelotvorenjima, kancer se bira između hepatocelularnog karcinoma, kancer debelog creva, leukemije, limfoma, sarkoma i kancer jajnika.
[0211] Drugi kanceri mogu se takođe lečiti jedinjenjima i sastavima koji su ovde opisani.
[0212] Tačnije, kanceri koji se mogu lečiti jedinjenjem, sastavima i postupcima opisanim ovde uključuju, ali nisu ograničeni na, sledeće:
1) Kancer dojke, uključujući, na primer, ER<+>kancer dojke, ER<->kancer dojke, her2-kancer dojke, her2<+>kancer dojke, stromalne tumore kao što su fibroadenomi, filodalni tumori i sarkomi, i epitelni tumori kao što su veliki papilomi kanala; karcinome dojke uključujući in situ (neinvazivni) karcinom koji uključuje duktalni karcinom in situ (uključujući Pagetovu bolest) i lobularni karcinom in situ, i invazivni (infiltrirajući) karcinom uključujući, ali ne ograničavajući se na, invazivni duktalni karcinom, invazivni lobularni karcinom, medularni karcinom, koloidni (mucinozni) karcinom, tubularni karcinom i invazivni papilarni karcinom; i razni maligni neoplazmi. Dalji primeri kancera dojke mogu uključivati luminalni A, luminalni B, bazalni A, bazalni B i trostruki negativan rak dojke, koji je negativan estrogenski receptor (ER-), negativan progesteronski receptor i her2 negativan (her2-). U nekim otelotvorenjima, kancer dojke može imati visoko rizični skor onkotipa.
2) karcinomi srca, uključujući, na primer, sarkom, npr., angiosarkom, fibrosarkom, rabdomiosarkom i liposarkom; miksoma; rabdomioma; fibroma; lipom i teratom. 3) kancer pluća, uključujući, na primer, bronhogeni karcinom, npr., skvamozne ćelije, nediferencirane male ćelije, nediferencirane velike ćelije i adenokarcinom; alveolarni
2
i bronhiolarni karcinom; bronhijalni adenom; sarkom; limfom; hondromatozni hamartoma; i mezoteliom.
4) kancer gastrointestinalnog trakta, uključujući, na primer, karcinom jednjaka, npr. kancer skvamoznih ćelija, adenokarcinom, leiomiosarkom i limfom; kanceri želuca, npr. karcinom, limfom i leiomiosarkom; karcinomi pankreasa, npr. duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidnim tumorima i vipomom; karcinomi tankog creva, npr. adenokarcinom, limfom, karcinoidni tumori, Kaposijev sarkom, leiomiom, hemangiom, lipom, neurofibroma i fibroma; karcinomi debelog creva, npr. adenokarcinom, tubularni adenom, vilozni adenom, hamartom i leiomiom.
5) Karcinomi genitourinarnog trakta, uključujući, na primer, karcinom bubrega, npr., Adenokarcinom, Wilmsov tumor (nefroblastoma), limfom i leukemiju; kanceri bešike i uretre, npr. karcinom skvamoznih ćelija, karcinom prelazne ćelije i adenokarcinom; kanceri prostate, npr. adenokarcinom i sarkom; rak testisa, npr., seminoma, teratoma, embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom intersticijalnih ćelija, fibroma, fibroadenomi, adenomatoidni tumori i lipomi.
6) kancer jetre, uključujući, na primer, hepatom, npr. hepatocelularni karcinom; holangiokarcinom; hepatoblastom; angiosarkom; hepatocelularni adenom; i hemangioma.
7) Karcinomi kostiju, uključujući, na primer, osteogeni sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, hondrosarkom, Evingov sarkom, maligni limfom (retikularni ćelijski sarkom), multipli mijelom, maligni tumori gigantnih ćelija, osteokrondrom (osteokartilagine) benigni hondrom, hondroblastom, hondromiksofibroma, osteoidni osteom i gigantocelularni tumori.
8) kanceri nervnog sistema, uključujući, na primer, karcinom lobanje, npr., osteoma, hemangioma, granuloma, ksantoma i osteitis deformans; karcinom meninge, npr., meningioma, meningiosarkom i gliomatoza; kanceri mozga, npr., astrocitom, meduloblastom, gliom, ependimom, germinom (pinealoma), multiformni glioblastom, oligodendroglioma, švanom, retinoblastom i kongenitalne tumore; i kanceri kičmene moždine, npr. neurofibroma, meningioma, glioma i sarkoma.
9) ginekološki rak, uključujući, na primer, kancer materice, npr. karcinom endometrija; karcinom grlića materice, npr., karcinom cerviksa i pred-tumorska cervikalna displazija; karcinom jajnika, npr. karcinom jajnika, uključujući serozni cistadenokarcinom, mucinozni cistadenokarcinom, neklasifikovani karcinom, tumore ćelija granuloza theca, tumore ćelija Sertoli Leidig, disgerminom i maligni teratom; karcinom vulve, npr. karcinom skvamoznih ćelija, intraepitelijski karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom i melanom; kanceri vagine, npr. karcinom bistre ćelije, karcinom skvamoznih ćelija, botrioidni sarkom i embrionalni rabdomiosarkom; i kancer jajovoda, npr. karcinom.
10) Hematološki karcinomi, uključujući, na primer, kancer krvi, npr. akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, mijeloproliferativne bolesti, multipli mijelom i mijelodisplastični sindrom, Hodžkinov limfom, ne-Hodžkinov limfom ( maligni limfom) i Valdenstromovu makroglobulinemiju.
11) Kancer kože i kožni poremećaji, uključujući, na primer, maligni melanom, karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, Kaposijev sarkom, displastične nevi mladeže, lipome, angiomu, dermatofibromu, keloide, dezmoidni tumori i sklerodermu.
12) kancer nadbubrežne žlezde, uključujući, na primer, neuroblastom.
[0213] Kanceri mogu biti solidni tumori koji mogu ili ne moraju biti metastatski. Karcinomi se mogu pojaviti, kao i kod leukemije, kao difuzno tkivo. Prema tome, termin "tumorska ćelija", kao što je ovde dato, uključuje ćelije pogođene bilo kojim od gore navedenih poremećaja.
[0214] Jedinjenje ili sastavi kao što je ovde opisano mogu se koristiti u lečenju kancera kada se kombinuju sa postojećim metodama lečenja kancera, na primer hemoterapijom, zračenjem ili hirurškom intervencijom (npr., ooforektomija). U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ili sastav može da se primeni pre, tokom, ili posle drugog antikancernog sredstva ili tretmana.
[0215] Ovde opisana jedinjenja i sastavi mogu se koristiti kao sredstva protiv angiogeneze i kao sredstva za modulaciju i/ili inhibiciju aktivnosti protein kinaza, tako da se mogu koristiti za lečenje kancera i drugih bolesti povezanih sa ćelijskom proliferacijom posredovanom protein kinazama. Prema tome, ovde je dat postupak lečenja kancera ili sprečavanje ili smanjenje angiogeneze putem inhibicije kinaze.
[0216] Pored toga, i uključujući lečenje kancera, jedinjenja i sastavi koji su ovde opisani mogu da funkcionišu kao kontrolna sredstva ćelijskog ciklusa za lečenje proliferativnih poremećaja kod pacijenta. Poremećaji povezani sa prekomernom proliferacijom uključuju, na
4
primer, kancer, sklerodermu, imunološke poremećaje koji uključuju neželjenu proliferaciju leukocita i restenozu i druge poremećaje glatkih mišića. Pored toga, takva jedinjenja mogu da se koriste da se spreči de-diferencijacija post-mitotičkog tkiva i/ili ćelija
[0217] Bolesti ili poremećaji povezani sa nekontrolisanom ili nenormalnom proliferacijom ćelija uključuju, ali nisu ograničeni na, sledeće:
• razne vrste kancera, uključujući, ali ne ograničavajući se na, karcinom, hematopoetske tumore limfoidne linije, hematopoetske tumore mijeloidne loze, tumore mezenhimnog porekla, tumore centralnog i perifernog nervnog sistema i druge tumore uključujući melanom, seminom i Kaposijev sarkom.
• proces bolesti koju karakteriše abnormalna ćelijska proliferacija, npr. benigna hiperplazija prostate, polipoza familijarne adenomatoze, neurofibromatoza, ateroskleroza, artritis, glomerulonefritis, restenoza nakon angioplastike ili vaskularne hirurgije, inflamatorne bolesti creva, odbacivanje transplantacije, endotoksični šok i gljivične infekcije. Fibrotični poremećaji kao što je kožna fibroza; skleroderma; progresivna sistemska fibroza; fibroza pluća; mišićna fibroza; fibroza bubrega; glomeruloskleroza; glomerulonefritis; formiranje hipertrofičnog ožiljaka; fibroza materice; fibroza bubrega; ciroza jetre, fibroza jetre; adhezije, kao što su one koje se javljaju u abdomenu, karlici, kičmi ili tetivama; hronična opstruktivna bolest pluća; fibroza nakon infarkta miokarda; plućna fibroza; idiopatska plućna fibroza (IPF); fibroza i ožiljci povezani sa difuznom/intersticijskom bolešću pluća; fibroza centralnog nervnog sistema, kao što je fibroza nakon moždanog udara; fibroza povezana sa neurodegenerativnim poremećajima kao što je Alchajmerova bolest ili multipla skleroza; fibroza povezana sa proliferativnom vitreoretinopatijom (PVR); restenoza; endometrioza; ishemijska bolest i radijacijska fibroza.
• defektna stanja povezana sa apoptozom, kao što su kanceri (uključujući, ali ne ograničavajući se na, ovde pomenute tipove), virusne infekcije (uključujući ali ne ograničavajući se na herpesvirus, poksvirus, Epstein-Barr virus, Sindbis virus i adenovirus), prevenciju razvoja AIDS-a kod HIV-a -inficirane osobe, autoimune bolesti (uključujući ali ne ograničavajući se na sistemski eritematozni lupus, reumatoidni artritis, skleroderma, autoimuni posredovani glomerulonefritis, inflamatorna bolest creva i autoimuni dijabetes melitus), neurodegenerativni poremećaji (uključujući ali ne ograničavajući se na Alchajmerovu bolest, plućnu bolest, amiotrofnu lateralnu sklerozu, retinitis pigmentozu, Parkinsonovu bolest, demenciju u vezi sa spinalnom mišićnom masom i cerebelarnu degeneraciju), mijelodisplastični sindromi, aplastična anemija, ishemijska povreda povezana sa infarktom miokarda, povreda moždanog udara i reperfuzije, aritmija, ateroskleroza, bolesti jetre izazvane toksinom ili alkoholom, hematološke bolesti (uključujući ali ne ograničavajući se na hroničnu anemiju i aplastičnu anemiju), degenerativne bolesti mišićno-skeletnog sistema (uključujući ali ne ograničavajući se na osteroporozu i artritis), rinosinusitis osetljiv na aspirin, cistična fibroza, multipla skleroza, bolesti bubrega i bol koja se javlja kod bolesti kancera. • genetske bolesti zbog mutacija u Wnt signalizacionim komponentama, kao što su polipoza coli, gustina kostiju i vaskularni defekti u oku (sindrom osteoporozepseudogliome, OPPG), porodična eksudativna vitreoretinopatija, retinalna angiogeneza, rana koronarna bolest, tetra-amelia, Mullerian-trakt regresija i virilizacija, SERKAL sindrom, dijabetes tipa II, Furmanov sindrom, Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelov sindrom fokomelije, odonto-oniho-dermalna displazija, gojaznost, malformacija podeljene ruke/stopala, kaudalna duplikacija, ageneza zuba, Wilmsov tumor, skeletna displazija, fokalna dermalna hipoplazija, autosomno recesivna anonimija, defekti neuralne cevi, sindrom alfa-talasemije (ATRX) , krhki X sindrom, ICF sindrom, Angelmanov sindrom, Prader-Villijev sindrom, Beckvit-Viedemanov sindrom i Retov sindrom.
[0218] Dalje, jedinjenja i sastavi koji su ovde opisani mogu se koristiti za lečenje neuroloških stanja, poremećaja i/ili bolesti izazvanih disfunkcijom u signalnom putu Wnt.
Neograničavajući primeri neuroloških stanja/poremećaja/bolesti koji se mogu lečiti jedinjenjima i sastavima obezbeđenim ovde obuhvataju Alchajmerovu bolest, afaziju, apraksiju, arahnoiditis, ataksija-teleangiektazija, poremećaj hiperaktivnosti sa deficitom pažnje, poremećaj slušne obrade, autizam, alkoholizam, Belova paraliza, bipolarni poremećaj, povreda brahijalnog pleksusa, Kanavanova bolest, sindrom karpalnog tunela, kauzalgija, centralni bolni sindrom, centralna pontina mijelinoliza, centralna nuklearna miopatija, cefalni poremećaj, cerebralna paraliza, cerebralni vaskulitis, cerebralni gigantizam, cerebralna\t stenoza, Charcot-Marie-Tooth bolest, Chiarijeva malformacija, sindrom hroničnog umora, hronična inflamatorna demijelinacijska polineuropatija (CIDP), hronični bol, Coffin-Lowry sindrom, kompleksni regionalni bolni sindrom, kompresiona neuropatija, kongenitalna facijalna diplegija, kortikobazalna degeneracija, kranijalni poremećaj, Kušingov sindrom, citomegalna bolest inkluzije (CIBD), Dandy-Walkerov sindrom, Dawsonova bolest, De Morsierov sindrom, Dejerine-Klumpke paraliza, Dejerine-Sottasova bolest, sindrom odložene faze spavanja, demencija, dermatomiozitis, razvojna dispraksija, dijabetička neuropatija, difuzna skleroza, Dravetov sindrom, disautonomija, diskalkulija, disgrafija, disleksija, distonija, sindrom, encefalocela, encefalotrigeminalna angiomatoza, enkopreza, epilepsija, Erbova paraliza, eritromelalgija, esencijalni tremor, Fabrijeva bolest, Fahrov sindrom, porodična spastična paraliza, febrilni napad, Fišerov sindrom, Fridrihova ataksija, fibromijalgija, Fovilov sindrom, Gaušerova bolest, Gerstmanov sindrom, gigantocelularni arteritis, bolest inkluzivne ćelije, leukodistrofija globoidnih ćelija, heterotopija sive materije, Guillain-Barreov sindrom, HTLV-1 udružena mielopatija, Hallervorden-Spatzova bolest, hemifacijalni spazam, nasledna spastična paraplegija, heredopatija ataktika polineuritiformis, herpes zoster oticus, herpes zoster, Hirajama sindrom, holoprosencefalija, Huntingtonova bolest, hidranencefalija, hidrocefalus, hiperkortizolizam, hipoksija, imuno-posredovani encefalomijelitis, infantilentna pigmenta, intrakranijalna cista, intrakranijalna hipertenzija, Joubertov sindrom, Karakov sindrom, Kearns-Saireov sindrom, Kenedijeva bolest, Kinsbourneov sindrom, Klippel Feil sindrom, Krabeova bolest, Kugelberg-Velanderova bolest, kuru, Lafora bolest, Lambert-Eatonov mijastenični sindrom, Landau-Kleffnerov sindrom, lateralni medularni (Vallenbergov) sindrom, Liova bolest, Lennox-Gastautov sindrom, Lesch-Nyhanov sindrom, leukodistrofija, demencija Levi tela, lisencefalija, zaključani sindrom, Lou Gehrigova bolest, bolest lumbalnog diska, lumbalna spinalna stenoza, lajmska bolest, Machado-Joseph bolest (spinocerebelarna ataksija tipa 3), makrencefalija, makropsija, megalencefalija, Melkersson-Rosenthal sindrom, Menieres bolest, meningitis, Menkesova bolest, etahromatična leukodistrofija, mikrocefalija, mikropsija, Miller Fisher sindrom, misofonija, mitohondrijska miopatija, Mebijusov sindrom, monomelična amiotrofija, bolest motornih neurona, poremećaj motoričkih sposobnosti, Mojamoja bolest, mukopopolisaharidoze, multifokalna demencija, multipla skleroza, mišićna distrofija, mijalgični encefalomijelitis, miastenija gravis, mijelinoklastična difuzna skleroza, mioklonična encefalopatija dojenčadi, mioklonus, miopatija, mioutubularna miopatija, miotonija kongenitalna, narkolepsija, neurofibromatoza, neuroleptični maligni sindrom, lupus eritematozus, neuromiotonija, neuronalna ceroidna lipofuscinoza, Niemann-Pickova bolest, O'Sullivan-McLeodov sindrom, okcipitalna neuralgija, okultna sekrecija mioklonusni sindrom, optički neuritis, ortostatska hipotenzija, palinopsija, parestezija, Parkinsonova bolest, paramiotonia kongenita, paraneoplastične bolesti, paroksizmalni napadi, Parri-Rombergov sindrom, Pelizaeus-Merzbacher bolest, periodične paralize, periferna neuropatija, refleks kihanja Pikova bolest, polimikrogrija (PMG), polimiozitis, porencefalija, postpolio sindrom, postherpetična neuralgija (PHN), posturalna hipotenzija, Prader-Villijev sindrom, primarna lateralna skleroza, prionske bolesti, progresivna hemifacijalna atrofija, progresivna multifokalna leukoencefalopatija, progresivni supranuklearni paralizi, pseudotumor cerebri, Ramsay Huntov sindrom tip I, Ramsay Huntov sindrom tipa II, Ramsay Huntov sindrom tipa III, Rasmussenov encefalitis, refleksna neurovaskularna distrofija, Refsum bolest, sindrom nemirnih nogu, retrovirusom udružena mielopatija, Retov sindrom, Reieov sindrom, poremećaj ritmičkog pokreta, Rombergov sindrom, plesni ritam, Sandhoffova bolest, šizofrenija, Schilderova bolest, šizencefalija, disfunkcija senzorne integracije, septo-optička displazija, Shi-Drager sindrom, Sjogrenov sindrom, snatiacija, Sotosov sindrom, spastičnost, spina bifida, tumori kičmene moždine, spinalna mišićna atrofija, sindrom spinocerebelarne, Steele-Richardson-Olszevski sindrom moždani udar, Sturge-Veberov sindrom, subakutni sklerozirajući panencefalitis, subkortikalna arteriosklerotična encefalopatija, površinska sideroza, Sidenhamova koreja, sinkopa, sinestezija, siringomijelia, sindrom tarsalnog tunela, tardivna diskinezija, tardivna disfrenija, Tarlova cista, Tay-Sachsova bolest, temporalni arteritis, tetanus, vezani sindrom kičmene moždine, Thomsenova bolest, sindrom torakalnog izlaza, bolni tikovi, Todova paraliza, Turetov sindrom, toksična encefalopatija, tranzijentni ishemijski napad, transmisivna spongiformna encefalopatija, transverzalni mijelitis, tremor, trigeminalna neuralgija, tropska spastična parapareza, tripanosomijaza, tubularna skleroza, ubisioza, Von Hippel-Lindau bolest (VHL), Viliuisk encefalomijelitis (VE) Hoffmanova bolest, Vestov sindrom, Williamsov sindrom, Vilsonova bolest i Zellvegerov sindrom.
[0219] Jedinjenja i sastavi mogu takođe biti korisni u inhibiciji razvoja invazivnog kancera, tumorske angiogeneze i metastaze.
[0220] U nekom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedno ili više jedinjenja Formule (I) ili (II), za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja koji su povezani sa aberantnom ćelijskom proliferacijom u kombinaciji (istovremeno ili sekvencijalno) sa najmanje jednim drugim sredstvom.
[0221] U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (I) ili (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0222] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje leči poremećaj ili bolest u kojoj je aberantna Wnt signalizacija umešana u pacijenta, upotreba uključuje davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I) ili (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0223] U nekim otelotvorenjima, poremećaj ili bolest je kancer.
[0224] U nekim otelotvorenjima, poremećaj ili bolest je dijabetička retinopatija.
[0225] U nekim otelotvorenjima, poremećaj ili bolest je plućna fibroza.
[0226] U nekim otelotvorenjima, poremećaj ili bolest je idiopatska plućna fibroza.
[0227] U nekim otelotvorenjima, poremećaj ili bolest je reumatoidni artritis.
[0228] U nekim otelotvorenjima, poremećaj ili bolest je skleroderma.
[0229] U nekim otelotvorenjima, poremećaj ili bolest je gljivična ili virusna infekcija.
[0230] U nekim otelotvorenjima, poremećaj ili bolest je bolest kostiju ili hrskavice.
[0231] U nekim otelotvorenjima, poremećaj ili bolest je Alchajmerova bolest.
[0232] U nekim otelotvorenjima, poremećaj ili bolest je demencija.
[0233] U nekim otelotvorenjima, poremećaj ili bolest je Parkinsova bolest.
[0234] U nekim otelotvorenjima, poremećaj ili bolest je osteoartritis.
[0235] U nekim otelotvorenjima, poremećaj ili bolest je bolest pluća.
[0236] U nekim otelotvorenjima, poremećaj ili bolest je genetska bolest izazvana mutacijama u Wnt komponentama signalizacije, pri čemu je genetska bolest izabrana iz: polipoza coli, sindrom osteoporoze-pseudogliome, familijarna eksudativna vitreoretinopatija, retinalna angiogeneza, rana koronarna bolest, tetra-amelia sindrom, regeneracija i virilizacija Mullerian-kanala, SERKAL-ov sindrom, dijabetes melitus tipa 2, Furmanov sindrom, Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelov sindrom fokomelije, odonto-oniho-dermalna displazija, gojaznost, malformacija podeljenih ruku/stopala, sindrom kaudalne duplikacije, ageneza zuba, Wilmsov tumor, skeletna displazija, fokalna dermalna hipoplazija, autosomna recesivna anonihija, defekti neuralne cevi, alfa-talasemija (ATRKS) sindrom, krhki X sindrom, ICF sindrom, Angelmanov sindrom, Prader-Villijev sindrom, Beckvit-Viedemanov sindrom, Norijeva bolest i Retov sindrom.
[0237] U nekim otelotvorenjima, ispitanik je čovek.
[0238] U nekim otelotvorenjima, karcinom se bira iz: hepatocelularnog karcinoma, raka debelog creva, raka dojke, kancera pankreasa, hronične mijeloidne leukemije (CML), hronične mijelomonocitne leukemije, hronične limfocitne leukemije (CLL), akutne mijeloidne leukemije, akutne limfocitne leukemije, Hodžkinov limfom, limfom, sarkom i kancer jajnika.
[0239] U nekim otelotvorenjima, karcinom se bira iz: kancer pluća - ne-malih ćelija, kancer pluća - malih ćelija, multipla mijelom, nazofarinks, neuroblastom, osteosarkom, kancer penisa, tumora hipofize, kancer prostate, retinoblastoma, rabdomiosarkom, kancer prostate, kancer kože - bazalna i skvamozna ćelija, kancer kože - melanom, kancer tankog creva, kancer želuca, kancer testisa, kancer timusa, kancer štitne žlezde, sarkom uterusa, kancer vagine, kancer vulve, laringealni ili hipofaringealni kancer, kancer bubrega, Kaposijev sarkom, gestacijska trofoblastna bolest, kancer gastrointestinalnog stroma, gastrointestinalni karcinoid, kancer oka (melanom i limfom), Juingov tumor, ezofagus kancer, endometrijski kancer, kolorektalni kancer, kancer grlića materice, tumor mozga ili kičmene moždine, koštane metastaze, kancer kostiju, kancer mokraćne bešike, kancer žučnih kanala, kancer analnog i nadbubrežne kore.
[0240] U jednom otelotvorenju kancer je hepatoćelijski karcinom.
[0241] U jednom otelotvorenju kancer je kancer debelog creva.
[0242] U jednom otelotvorenju kancer je kancer dojke.
[0243] U jednom otelotvorenju kancer je kancer pankreasa.
[0244] U nekim otelotvorenjima, kancer je hronična mijeloidna leukemija (CML).
[0245] U nekim otelotvorenjima, kancer je hronična mijelomonocitna leukemija.
[0246] U nekim otelotvorenjima, kancer je hronična limfocitna leukemija.
[0247] U nekim otelotvorenjima, kancer je akutna mijeloidna leukemija.
[0248] U nekim otelotvorenjima, kancer je akutna limfocitna leukemija.
[0249] U nekim otelotvorenjima, kancer je Hodžkinov sindrom.
[0250] U nekim otelotvorenjima, kancer je limfom.
[0251] U nekim otelotvorenjima, kancer je sarkom.
[0252] U jednom otelotvorenju kancer je kancer jajnika.
[0253] U jednom otelotvorenju kancer je kancer pluća - ne-male ćelije.
[0254] U jednom otelotvorenju kancer je kancer pluća - male ćelije.
[0255] U nekim otelotvorenjima, kancer je multipla mijelom.
[0256] U jednom otelotvorenju kancer je kancer nazofarinksa.
[0257] U nekim otelotvorenjima, kancer je neuroblastom.
[0258] U nekim otelotvorenjima, kancer je osteosarkom.
[0259] U jednom otelotvorenju kancer je kancer penisa.
1
[0260] U nekim otelotvorenjima, kancer je tumori hipofize.
[0261] U jednom otelotvorenju kancer je kancer prostate.
[0262] U nekim otelotvorenjima, kancer je retinoblastom.
[0263] U nekim otelotvorenjima, kancer je rabdomiosarkom.
[0264] U nekim otelotvorenjima, kancer je kancer pljuvačne žlezde.
[0265] U nekim otelotvorenjima, kancer je kancer kože - bazalnih i skvamoznih ćelija.
[0266] U nekim otelotvorenjima, kancer je kancer kože - melanoma.
[0267] U nekim otelotvorenjima, kancer je kancer tankog creva.
[0268] U nekim otelotvorenjima, kancer je stomačni kancer.
[0269] U jednom otelotvorenju kancer je kancer testisa.
[0270] U jednom otelotvorenju kancer je kancer timusa.
[0271] U jednom otelotvorenju kancer je kancer tiroidne žlezde.
[0272] U nekim otelotvorenjima, kancer je sarkom uterusa.
[0273] U jednom otelotvorenju kancer je vaginalni kancer.
[0274] U jednom otelotvorenju kancer je vulvarni kancer.
[0275] U jednom otelotvorenju kancer je Wilmsov tumor.
[0276] U jednom otelotvorenju kancer je karcinom grkljana ili hipofarinksa.
2
[0277] U jednom otelotvorenju kancer je bubrežni kancer.
[0278] U nekim otelotvorenjima, kancer je Kaposijev sarkom.
[0279] U jednom otelotvorenju kancer je gestacijska trofoblastna bolest.
[0280] U jednom otelotvorenju kancer je gastrointestinalni stromalni tumor.
[0281] U jednom otelotvorenju kancer je gastrointestinalni karcinoidni tumor.
[0282] U jednom otelotvorenju kancer je kancer žučne kese.
[0283] U jednom otelotvorenju kancer je kancer oka (melanom i limfom).
[0284] U jednom otelotvorenju kancer je Juingov tumor.
[0285] U jednom otelotvorenju kancer je kancer jednjaka.
[0286] U jednom otelotvorenju kancer je kancer endometrijuma.
[0287] U jednom otelotvorenju kancer je kolorektalni kancer.
[0288] U jednom otelotvorenju kancer je kancer grlića materice.
[0289] U jednom otelotvorenju kancer je tumor mozga ili kičmene moždine.
[0290] U jednom otelotvorenju kancer je metastaza kostiju.
[0291] U jednom otelotvorenju kancer je kancer kostiju.
[0292] U jednom otelotvorenju kancer je kancer bešike.
[0293] U jednom otelotvorenju kancer je kancer žučnih kanala.
[0294] U jednom otelotvorenju kancer je analni kancer.
[0295] U jednom otelotvorenju kancer je kancer nadbubrežne žlezde.
[0296] U nekim otelotvorenjima, poremećaj ili bolest je neurološko stanje, poremećaj ili bolest, pri čemu je neurološko stanje/poremećaj/bolest izabrano iz grupe koju čine:
Alchajmerova bolest, frontotemporalne demencije, demencija sa levijevim telima, prionske bolesti, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, progresivna supranuklearna paraliza, kortikobazalna degeneracija, mutilna sistemska atrofija, amiotrofična lateralna skleroza, miozitis inkluzivnog tela, autizam, degenerativne miopatije, dijabetička neuropatija, druge metaboličke neuropatije, endokrine neuropatije, ortostatska hipotenzija, multipla skleroza i Charcot-Marie-Tooth bolest.
[0297] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I) ili (II) inhibira jedan ili više proteina na Wnt putu.
[0298] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I) ili (II) inhibira signalizaciju indukovanu jednim ili više Wnt proteina.
[0299] U nekim otelotvorenjima, Wnt proteini se biraju iz: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4. WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11 i WNT16.
[0300] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) ili (II) inhibira aktivnost kinaze.
[0301] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje tretira bolest ili poremećaj posredovan Wnt putem kod pacijenta; postupak obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja (ili jedinjenja) Formule (I) ili (II), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0302] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) ili (II) inhibira jedan ili više Wnt proteina.
4
[0303] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje tretira bolest ili poremećaj posredovan kinazom aktivnosti kod pacijenta; postupak obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja (ili jedinjenja) Formule (I) ili (II), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0304] U nekim otelotvorenjima, bolest ili poremećaj obuhvata rast tumora, proliferaciju ćelija ili angiogenezu.
[0305] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje inhibira aktivnost receptora proteinske kinaze; upotreba obuhvata kontaktiranje receptora sa efikasnom količinom jedinjenja (ili jedinjenja) Formule (I) ili (II), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0306] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje leči bolest ili poremećaj povezan sa ablerantnom ćelijskom proliferacijom kod pacijenta; postupak obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja (ili jedinjenja) Formule (I) ili (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0307] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje sprečava ili smanjuje angiogenezu kod pacijenta; postupak obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja (ili jedinjenja) Formule (I) ili (II), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0308] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje sprečava ili smanjuje abnormalnu ćelijsku proliferaciju kod pacijenta; postupak obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja (ili jedinjenja) Formule (I) ili (II), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0309] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje leči bolest ili poremećaj povezan sa aberantnom ćelijskom proliferacijom kod pacijenta; upotreba uključuje davanje pacijentu farmaceutskog sastava koji sadrži jedno ili više jedinjenja formule (I) ili (II) u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i jednim ili više drugih sredstava
Štaviše, jedinjenja i sastavi, na primer, kao inhibitori ciklin-zavisnih kinaza (CDKs), mogu da modulišu nivo ćelijske RNK i sintezu DNK, pa se stoga očekuje da će biti korisni u lečenju virusnih infekcija poput HIV, humanog papiloma virusa, virusa herpesa, Epstein-Barrovog virusa, adenovirusa, Sindbis virusa, poks virusa i sličnog.
[0310] Jedinjenja i sastavi opisani ovde mogu inhibirati kinaznu aktivnost, na primer, CDK/ciklinskih kompleksa, poput onih koji su aktivni u G.0, G.1ili mitotičkom stadijumu ćelijskog ciklusa, npr., CDKl, CDK2, CDK4 i/ili CDK6 kompleksi.
Procena biološke aktivnosti
[0311] Biološka aktivnost ovde opisanih jedinjenja može se testirati korišćenjem bilo kog pogodnog testa koji je poznat stručnjacima, npr., WO 2001/053268 ili WO 2005/009997. Na primer, aktivnost jedinjenja može biti testirana korišćenjem jedne ili više metoda ispitivanja koje su navedene u daljem tekstu.
[0312] U jednom primeru, tumorske ćelije mogu biti testirane na Wnt nezavisni rast. U takvom postupku, tumorske ćelije od interesa su u kontaktu sa jedinjenjem (tj. inhibitorom) od interesa i proliferacijom ćelija, npr., uzimanjem tricijumskog timidina, prati se. U nekim otelotvorenjima, tumorske ćelije mogu biti izolovane od kandidata pacijenta koji je testiran na prisustvo raka koji je povezan sa mutacijom u Wnt signalnom putu. Kandidati karcinoma uključuju, bez ograničenja, one koji su iznad navedeni.
[0313] U drugom primeru, može se koristiti in vitro test za Wnt biološku aktivnost, npr. stabilizacija β-katenina i promovisanje rasta matičnih ćelija. Testovi za biološku aktivnost Wnt uključuju stabilizaciju β-katenina, koji se može meriti, na primer, serijskim razblaženjima kandidatnog sastava inhibitora. Primer testa za Wnt biološku aktivnost povezuje Wnt sastav u prisustvu kandidata inhibitora sa ćelijama, npr., mišje L ćelije. Ćelije se kultivišu tokom vremenskog perioda dovoljnog da se stabilizuje β-katenin, obično najmanje oko 1 sat i lizira. Ćelijski lizat je rastvoren pomoću SDS PAGE, zatim prebačen u nitrocelulozu i ispitan sa antitelima specifičnim za β-katenin.
[0314] U sledećem primeru, aktivnost jedinjenja kandidata može se meriti u biološkom testu Ksenopus sekundarne ose (Leyns, L. i dr. Cell (1997), 88(6), 747-756).
[0315] Da bi se dalje ilustrovao ovaj pronalazak, sledeći primeri su uključeni. Primeri ne treba, naravno, da se tumače kao specifično ograničenje pronalaska. Varijante ovih primera u okviru patentnih zahteva su unutar obima stručnjaka i smatra se da spadaju u obim pronalaska kako je opisano, i ovde se zahtevaju. Čitalac će prepoznati da stručnjak, kome je dat ovakav pronalazak i koji je stručan u stanju tehnike, može da pripremi i koristi pronalazak bez iscrpnih primera.
PRIMERI
Pripremanje jedinjenja
[0316] Polazni materijali koji se koriste u pripremi jedinjenja prema pronalasku su poznati, napravljeni poznatim postupcima ili su komercijalno dostupni. Stručnjaku će biti očigledno da su postupci za pripremu prekursora i funkcionalnosti u vezi sa jedinjenjima za koje se ovde traži generalno opisani u literaturi. Iskusni stručnjak kome je data literatura i ovo obelodanjivanje je dobro opremljen da pripremi bilo koje od ovih jedinjenja.
[0317] Prepoznato je da stručnjak u oblasti organske hemije može lako da izvrši manipulacije bez daljeg upućivanja, to jest, u okviru je obima i prakse stručnjaka da sprovede ove manipulacije. Oni uključuju redukciju ugljeničnih jedinjenja do njihovih odgovarajućih alkohola, oksidacije, acilacije, aromatične supstitucije, i elektrofilne i nukleofilne, eterifikacije, esterifikaciju i saponifikaciju i slično. O ovim manipulacijama se govori u standardnim tekstovima kao što je Martovska napredna organska hemija: Reactions, Mechanisms, i Structure 7th Ed., John Wiley & Sons (2013), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5th Ed., Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2nd Ed., John Wiley & Sons (1999) (ovde inkorporirano referencom u celosti) i slično.
[0318] Iskusni stručnjak će lako shvatiti da se određene reakcije najbolje izvode kada su druge funkcionalnosti maskirane ili zaštićene u molekulu, čime se izbegavaju bilo koje neželjene sporedne reakcije i/ili povećava prinos reakcije. Često iskusni stručnjak koristi zaštitne grupe da postigne tako povećane prinose ili da izbegne neželjene reakcije. Te reakcije su pronađene u literaturi i takođe su unutar opsega veštine. Primeri mnogih ovih manipulacija mogu se naći na primer u T. Greene and P. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons (2007), ovde inkorporirano referencom u celosti.
[0319] Ovde korišćeni zaštitni znakovi su samo primeri i odražavaju ilustrativne materijale koji su korišćeni u vreme pronalaska. Iskusni stručnjak će prepoznati da se očekuju varijacije u partiji, proizvodnim procesima i slično. Prema tome, primeri i zaštitni znaci koji se koriste u njima su neograničavajući i oni nisu namenjeni da budu ograničavajući, već su samo ilustracija kako stručnjak može izabrati da izvrši jednu ili više otelotvorenja pronalaska.
[0320] (<1>H) spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) su mereni u naznačenim rastvaračima na Bruker NMR spektrometru (Avance TM DRX300, 300 MHz za<1>H ili Avance TM DRX500, 500 MHz za<1>H) ili Varian NMR spektrometar (Mercury 400BB, 400 MHz za<1>H). Vrhovni položaji su izraženi u delovima na milion (ppm) u nizu od tetrametilsilana. Višestruki vrhovi su označeni na sledeći način, s, singlet; d, duplet; t, triplet; q, kvartet; ABq, AB kvartet; quin, kuintet; sex, sekstet; sep, septet; non, nonet; dd, duplet dupleta; d/ABq, dublet AB kvarteta; dt, dupleta tripleta; td, triplet dubleta; m, multiplet.
[0321] Sledeće skraćenice imaju ukazana značenja:
n-BuOH = n-butil alkohol
slani rastvor = zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida
CDCl3= deuterirani hloroform
CDI= 1,1'-karbonildiimidazol
DCE = dihloroetan
DCM = dihlorometan
DIPEA = diizopropiletilamin
DMF = N,N-dimetilformamid
DMSO-d6= deuterirani dimetilsulfoksid
EDC = 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid
ESIMS = elektronska sprej masena spektrometrija
EtOAc = etil acetat
EtOH = etanol
HCl = hlorovodonična kiselina
HOAc = sirćetna kiselina
H2SO4= sumporna kiselina
K2CO3= kalijum karbonat
KMnO4= kalijum permanganat
KOAc = kalijum acetat
KO<t>Bu = kalijum t-butoksid
K3PO4= kalijum fosfat
LDA = litijum diizopropilamid
MeOH = metanol
MgSO4= magnezijum sulfat
NaBH(OAc)3= natrijum triacetoksiborohidrid
NaCNBH3= natrijum cijanoborohidrid
NaHCO3= natrijum bikarbonat
NaHSO4= natrijum bisulfat
NaOAc = natrijum acetat
NaOCl = natrijum hipohlorit
NaOH = natrijum hidroksid
Na2S2O3*5H2O = natrijum tiosulfat pentahidrat
NH4OH = amonijum hidroksid
NMR = nuklearna magnetna rezonanca
Pd/C = paladijum(0) na ugljeniku
Pd(dppf)2Cl2= 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) hlorid
Pd(PPh3)4= tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)
Pd(PPh3)2Cl2= bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid
PPTS = piridinijum p-toluensulfonat
r.t. = sobna temperatura
S(0) = elementarni sumpor
TEA = trietilamin
TEMPO = (2,2,6,6-Tetrametilpiperidin-1-il)oksil ili (2,2,6,6-tetrametil piperidin-1-il)oksidanil
TFA = trifluoroacetatna kiselina
THF = tetrahidrofuran
TLC = hromatografija tankog sloja
TrCl = trifenilmetil hlorid ili tritil hlorid
[0322] Sledeći primeri šema su dati za navođenje čitaoca, i kolektivno predstavljaju primer postupka za dobijanje ovde datih jedinjenja. Pored toga, drugi postupci za dobijanje jedinjenja prema pronalasku će biti očigledni stručnjaku sa iskustvom u tehnici u svetlu sledećih reakcionih šema i primera. Stručnjak je detaljno opremljen da pripremi ova jedinjenja ovim postupcima datim u literaturi i ovom obelodanjivanju. Brojevi jedinjenja koji se koriste u sintetičkim šemama prikazanim u nastavku su namenjeni samo za te specifične šeme, i ne treba ih tumačiti kao ili mešati sa istim brojevima u drugim delovima aplikacije. Ukoliko nije drugačije naznačeno, sve promenljive su definisane iznad.
Generalne procedure
[0323] Jedinjenja Formula (I) ili (II) prema predmetnom pronalasku mogu da se pripreme kao što je prikazano na Šemi 1.
[0324] Šema 1 opisuje postupak za proizvodnju 1H-pirazolo[3,4-b]piridinskih derivata (VIII) reakcijom aldehida III sa različitim derivatima borove kiseline (IV) pod Suzuki uslovima spajanja da bi se dobio aldehid V. Aldehid V reaguje sa raznim supstituisani i nesupstituisani aril/heteroaril-3,4-diamini (VI) da bi se formirao VII. Konačna deprotekcija azota pirazolona daje željeni derivat lH-pirazolo[3,4-b]piridina (VIII).
[0325] Jedinjenja Formula (I) ili (II) prema predmetnom pronalasku mogu se takođe pripremiti kao što je prikazano na Šemi 2.
[0326] Šema 2 opisuje alternativni postupak za dobijanje derivata 1H-pirazolo[3,4-b]piridina (VIII) reakcijom 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karbaldehida (III) sa bis(pinakolato)diboronom da bi se dobio ester borata (IX). Spajanje Suzuki sa raznim bromidima (X) ili hloridima daje 1H-pirazolo[3,4-b]piridinske derivate (V). Aldehid (V) reaguje sa različitim 1,2-diaminima (VI) da bi se dobio (VII). Konačna deprotekcija azota pirazola daje željene derivate lH-pirazolo[3,4-b]piridina (VIII).
Ilustrativni primeri jedinjenja
[0327] Sinteza međujedinjenja 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karbaldehida (III) je prikazana dole u Šemi 3.
1
Korak 1
[0328] Rastvor 2-hloropiridina (XI) (9.39 mL, 0.1 mol) u bezvodnom THF (50 mL) je dodavan polako u rastvor LDA (2.0 M rastvor u THF/heksana/etilbenzena, 50 mL, 0.1 mol) u THF (200 mL) mešana je na -78°C pod azotom. Mešanje je nastavljeno na -78°C tokom dodatna 3 sata pre dodavanja acetaldehida (6.17 mL, 0.110 mol). Rastvor je mešan na -78°C tokom 2 sata pre nego što je dozvoljeno da temperatura poraste do -40°C. Rastvor vode (4 mL) u THF (40 mL) je polako dodat u rastvor. Kada je temperatura dostigla -10°C, u rastvor je dodata dodatna voda (200 ml). Rastvor je ekstrahovan etil etrom (3 x 100 mL).
Kombinovana organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana i isparena pod redukovanim pritiskom da bi se dobio smeđi viskozni ostatak. Sirovi proizvod je prečišćen na blic koloni silika gela (1:1 DCM:heksan → 100% DCM) da bi se dobio 1-(2-hloropiridin-3-il)etanol (XII) kao smeđe viskozno ulje (6 g, 38.1 mmol, 38% prinos).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 1.52 (d, J=6.41Hz, 3H), 2.51 (brs, 1H), 5.24 (m, 1H), 7.28 (m, 1 H), 7.97 (dd, J=7.72Hz, J=1.70Hz, 1H), 8.27 (dd, J=7.72Hz, J=1.79Hz, 1H).
Korak 2
[0329] Rastvoru 1-(2-hloropiridin-3-il)etanola (XII) u suvom acetonu na -30°C pod azotom je dodat u porcijama hrom(VI)oksidu (1.80 g, 18 mmol). Rastvor je dalje mešan 15 minuta na -30°C i ostavljen da se zagreje do sobne temperature. Rastvor je mešan 3 h na sobnoj temperaturi pre dodavanja izopropanola (10 mL). Rastvor je napravljen alkalno dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Rastvor je filtriran kroz sloj Celita. Čvrsti ostaci su isprani sa DCM. Organska faza filtrata je odvojena i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio 1-(2-hloropiridin-3-il)etanon (XIII) kao smeđa tečnost (0.72 g, 4.63 mmol, prinos 77%).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 2.71 (s, 3H), 7.35 (dd,
2
J=7.63Hz, J=4.80Hz, 1H), 7.91 (dd, J=7.54Hz, J=1.88Hz, 1H), 8.55 (dd, J=4.71Hz, J=1.88Hz, 1H).
Korak 3
[0330] Rastvoru 1-(2-Hloropiridin-3-il)etanona (XIII) (0.311 g, 2 mmol) u n-butanolu (10 mL) je dodat hidrazin hidrat (1.45 mL, 30 mmol). Reakcija je bila refluksovana preko noći. Rastvor je ohlađen i rastvarač je isparen pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DCM i ispran sukcesivno vodom i fiziološkim rastvorom. Organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio 3-metil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin (XIV) kao bela čvrsta supstanca (192 mg, 1.44 mmol, prinos 72%).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 2.64 (s, 3 H), 7.14 (dd, J=8.01Hz, J=4.62Hz, 1H), 8.14 (dd, J=7.54Hz, J=1.88Hz, 1H), 8.59 (dd, J=4.52Hz, J=1.32Hz, 1H), 11.68 (brs, 1H).
Korak 4
[0331] Rastvoru NaOH (0.88 g, 22 mmol) u vodi (20 ml) dodat je 3-metil-lH-pirazolo [3,4-b] piridin (XIV) (0.4 g, 3 mmol). Suspenzija je zagrevana na 80°C sve dok nije dobijen bistri rastvor. Rastvor KMnO4(1.73 g, 11 mmol) u vodi (180 mL) je dodavan polako tokom 2 h tokom zagrevanja rastvora na 80°C. Rastvor je zagrevan na 90°C tokom dodatna 2 sata, sve dok potpuni nestanak polaznog materijala nije primećen TLC-om. Rastvor je ohlađen do 70°C i filtriran kroz Celite jastučić. Čvrste supstance su isprane sa kipućom vodom.
Kombinovani filtrat je ohlađen do 0°C, zakiseljen sa koncentracijom H2SO4do pH=2 i ekstrahovan sa n-butanolom (2 x 10 mL). Sloj n-butanola je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobio beli ostatak koji je rastvoren u DCM dodavanjem minimalne količine MeOH i zatim filtriran. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksilna kiselina (XV) kao bela čvrsta supstanca (390 mg, 2.39 mmol, 81% prinos).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 7.37 (dd, J=8.10Hz, J=4.52Hz, 1H), 8.47 (dd, J=7.54Hz, J=1.88Hz, 1H), 8.62 (dd, J=4.52Hz, J=1.32Hz, 1H), 14.37 (brs, 1H).
Korak 5
[0332] Rastvoru 1H-pirazola[3,4-b]piridin-3-karboksilne kiseline (XV) (0.39 g, 2.4 mmol) u suvom MeOH (10 ml) je dodat koncentrovani H2SO4(4 kapi) i refluksovan tokom 6 h pod azotom. Rastvor je ohlađen i rastvarač je isparen pod vakuumom. Ostatak je podeljen između DCM i zasićenog vodenog NaHCO3rastvora. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen na koloni blic silika gela (100% DCM → 3:97 MeOH:DCM) da bi se dobio metil 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksilat (XVI) kao bela čvrsta supstanca (382 mg, 2.16 mmol, prinos 90%).
<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 4.08 (s, 3H), 7.38 (m, 1H), 8.63 (dd, J=8.10Hz, J=1.51Hz, 1H), 8.72 (dd, J=4.62Hz, J=1.41Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C8H7N3O2m/z 178.2 (M+H).
Korak 6
[0333] Smeša metil 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksilata (XVI) (0.177 g, 1 mmol), natrijum acetata (0.492 g, 6 mmol) i broma (0.308 mL, 6 mmol) u ledenoj sirćetnoj kiselini (5 mL) je zagrevana preko noći na 120°C u zatvorenoj epruveti. Rastvor se ohladi i sipa u vodu. Formirana čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena na vakuumu na sobnoj temperaturi. Sirovi proizvod je prečišćen na koloni blic silika gela (100% DCM → 2:98 MeOH:DCM) da bi se dobio metil 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksilat (XVII) kao bela čvrsta supstanca (78 mg, 0.31 mmol, prinos 30%).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 3.95 (s, 3H), 8.62 (d, J=3.01Hz, 1H), 8.73 (d, J=3.01Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C8H6BrN3O2m/z 256.3 (M+H).
Korak 7
[0334] Suspenzija metil 5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksilata (XVII) (70 mg, 0.27 mmol) u vodenom rastvoru 1N NaOH (20 mL) zagrevana je na 90°C tokom 3 h sve dok rastvor nije postao bistar. Rastvor je zatim ohlađen do 0°C i zakiseljen sa 10% rastvorom HCl. Nastala čvrsta supstanca je filtrirana, isprana hladnom vodom i osušena na sobnoj temperaturi pod vakuumom da bi se dobila 5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksilna kiselina (XVIII) kao bela čvrsta supstanca (60 mg, 0.25 mmol, prinos 92%).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 8.58 (d, J=3.01Hz, 1H), 8.66 (d, J=3.01Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C7H4BrN3O2m/z 242.1 (M+H).
Korak 8
[0335] Rastvoru 5-bromo-lH-pirazola[3,4-b]piridin-3-karboksilne kiseline (XVIII) (0.242 g, 1 mmol) u suvom DMF (5 mL) je dodat CDI (0.178 g, 1.1 mmol) ) i zagrevana tokom 3 sata na 65°C pod azotom. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i u rastvor je dodat N,O-dimetil hidroksilamin hidrohlorid (0.107 g, 1.1 mmol). Rastvor je ponovo zagrevan tokom 3 sata na 65°C pod azotom. Rastvor je ohlađen i rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM, ispran sukcesivno sa 10% rastvorom HCl, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom da bi se dobio 5-bromo-N-metoksi-N-metil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid (XIX) kao bela čvrsta supstanca (260 mg, 0.91 mmol, prinos 92%).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 3.55 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 8.59 (d, J=3.01Hz, 1H), 8.67 (d, J=3.01Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C9H9BrN4O2m/z 285.4 (M+H).
4
Korak 9
[0336] Rastvoru 5-bromo-N-metoksi-N-metil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksamida (XIX) (0,250 g, 0,88 mmol) u suvi DCM (10 ml) je dodat 3,4-dihidro-2H-piran (0.179 mL, 1.98 mmol) i PPTS (22 mg, 0.08 mmol) i reflukosovani su 5 h pod azotom. Dodaje se još jedan ekvivalent 3,4-dihidro-2H-pirana (0.179 mL, 1.98 mmol) i PPTS (22 mg, 0.08 mmol) i rastvor se dalje zagreva pod refluksom preko noći u azotu. Rastvor je ohlađen, razblažen sa DCM, ispran je zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobio 5-bromo-N-metoksi-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid (XX) kao viskozna tečnost (302 mg, 0.82 mmol, prinos 93%).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 1.51-1.62 (m, 2H), 1.91-2.13 (m, 2H), 2.33-2.44 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.87-3.98 (m, 1H), 6.07 (dd, J=10.07Hz, J=2.52Hz, 1H), 8.57 (d, J=3.01Hz, 1H), 8.73 (d, J=3.01Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C14H17BrN4O3m/z 369.4 (M+H).
Korak 10
[0337] U rastvor 5-bromo-N-metoksi-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksamida (XX) (0.290 g, 0.78) u suvom THF-u (5 ml) mešano na 0°C, pod azotom je dodat litijum-aluminijum hidrid (36 mg, 0.94 mmol). Rastvor je dalje mešan na 0°C tokom 30 minuta. Reakcija je ugašena sa 0.4 N rastvorom NaHSO4(10 mL). Rastvor je ekstrahovan sa DCM (3 x 15 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se proizveo 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karbaldehid (III) kao viskozna tečnost (218 mg, 0.70 mmol, prinos 91%).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 1.52-1.74 (m, 2H), 1.95-2.18 (m, 2H), 2.37-2.49 (m, 2H) 3.87-3.98 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 6.18 (dd, J=10.20Hz, J=2.39Hz, 1H), 8.73 (d, J=3.01Hz, 1H), 8.85 (d, J=3.01Hz, 1H), 10.16 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C12H12BrN3O2m/z 310.4 (M+H).
[0338] Sinteza međujedinjenja 5-bromo-1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karbaldehida (XXIV) iz 2-hloropiridina (XI) je prikazana ispod u Šemi 4.
Korak 1-2
[0339] Rastvoru 2-hloropiridina (XI) (31.0 kg, 273 mol) u suvom THF (275 L) ohlađenom do -78°C pod azotom je dodavana kap po kap LDA (113 L, 1220 mol) uz održavanje temperature na -78°C i mešana tokom 5 sati. Zatim je dodat acetaldehid (16 L, 463 mol) i reakcija je mešana na -78°C još 5 sati pre zagrevanja na 0°C i dodavanja vode (310 L) da bi se reakcija ugasila. Rastvor je mešan 50 minuta, a zatim zagrevan do sobne temperature. Rastvor je ekstrahovan 3 x EtOAc (279 L) dodavanjem EtOAc, mešanje tokom 50 minuta, ostavljeno je da stoji 50 minuta, odvajajući slojeve i zatim dva puta ponovljen. Kombinovani EtOAc je koncentrovan pod vakuumom do zapremine 300-500 L. U sirovi 1-(2-hloropiridin-3-il)etanol (XII) je dodat DCM (705 L), a zatim vodeni rastvor KBr (3.3 Kg, 27.7 mol) rastvoreno u vodi (33 L). Rastvor je ohlađen do 0°C pre dodavanja TEMPO (1.7 kg, 10.9 mol), a zatim mešan tokom 50 minuta. U drugu ambalažu je dodata voda (980 L), a zatim KHCO3(268 kg, 2677 mol) i 10% vodeni NaClO (233 L, 313 mol). Ova vodena smeša je zatim dodavana u vidu kapi u TEMPO smešu. Ova kombinovana smeša je mešana na 0°C tokom 5 sati. U ovu smešu je dodavana, u vidu kapi Na2S2O3*7H2O (22.5 Kg, 90 mol) u vodi (107 L) sa mešanjem tokom 50 minuta na 0°C. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i organska faza je odvojena. Vodena faza je ekstrahovana 2 x DCM (353 L) dodavanjem DCM, mešana je 50 minuta, ostavljena je da stoji 50 minuta, odvajajući slojeve i zatim ponavljajući. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 25% vodenim rastvorom NaCl (274 L) i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio sirovi 1-(2-hloropiridin-3-il)etanon (XIII) koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 3
[0340] Rastvoru gornjeg sirovog 1-(2-hloropiridin-3-il)etanona (XIII) u n-BuOH (512 L) je dodat 85% hidrazin hidrat (78 L, 1360 mol). Reakcija je zagrevana uz refluks (∼120°C) na 48 sati. Reakcija je ohlađena i isparena u vakuumu. Sirovi materijal se preuzme u DCM (834 L) i ispere sa 2 x vodenim 25% NaCl (214 L) dodavanjem 25% vodenog NaCl, mešajući je 50 minuta, ostavljajući da stoji 50 minuta, odvajajući slojeve i zatim ponavljajući. Organski sloj je isparen da se dobije 3-metil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin (XIV) kao čvrsta supstanca (13.2 kg, 99 mol, 94.1% čistoće, 36.3% prinosa testiranja u toku 3 koraka).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2.50 (s, 3H), 7.13 (dd, J=4.4Hz, J=8Hz, 1H), 8.19 (dd, J=1.2Hz, J=8Hz, 1H), 8.47 (dd, J=1.6Hz, J=4.8Hz, 1H), 13.18 (brs, 1H); ESIMS pronađeno C7H7N3m/z 133.8 (M+H).
Korak 4
[0341] Rastvoru 3-metil-lH-pirazolo[3,4-b]piridina (XIV) (12.7 kg, 95.4 mol) u HOAc (57 L) dodat je NaOAc (20.4 kg, 248 mol), voda (13.3 L) i Br2(40 L, 780 mol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati, a zatim na 115°C tokom 6 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa DCM (686 L). U ovaj rastvor je dodata voda (508 L) i ohlađena do 0°C, nakon čega je dodavan u vidu kapi vodeni 30% NaOH uz održavanje temperature <20°C ispod pH=9. Smeša je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju (14 kg) nakon čega je dijatomejska zemlja isprana sa 3 x DCM (50 L). Organski sloj je odvojen, ispran vodenim 25% NaCl (200 L) i koncentrovan u vakuumu do zapremine 70 L. Proizvod je kristalizovan punjenjem rastvora sa 3 x n-heptana (88 L), koncentrišući zapreminu na 70 L nakon svakog dodavanja n-heptana. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana 3 x n-heptanom (22 L). Čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom na 45°C da bi se dobio 5-bromo-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin (XXI) (9.8 kg, 46.2 mol, 92.6% čistoće, 48.4% prinosa testiranja).
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2.48 (s, 3H), 8.50-8.55 (m, 2H), , 13.42 (brs, 1H); ESIMS pronađeno C7H6BrN3m/z 213.7 (M+H).
Korak 5
[0342] Rastvoru NaOH (27 kg, 675 mola) u vodi (617 L) je dodat 5-bromo-3-metil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin (XXI) (9.8 kg, 46.2 mol). Rastvor je zagrevan na 90°C tokom 3 sata pod azotom pre dodavanja rastvora KMnO4(53.6 Kg, 339 mol) u vodi (870 L) polako tokom 2 sata. Reakcija je zagrevana na 95°C tokom 5 sati pod azotom. Rastvor je ohlađen do 75°C i filtriran kroz dijatomejsku zemlju (11 Kg) nakon čega je dijatomejska zemlja isprana vodom (150 L) zagrejanom na 75°C. Rastvor je ohlađen do 0°C pod azotom pre nego što je pH podešen na 1 sa vodenim rastvorom 35% HCl (∼75 L). Rastvor je zagrejan do sobne temperature pre dodavanja n-BuOH (473 L) koji je mešan tokom 25 minuta, a zatim je odvojen organski sloj. n-BuOH (473 L) je ponovo dodat u vodeni sloj, mešan tokom 25 minuta i razdvojen. Kombinovane organske faze su koncentrovane pod vakuumom do zapremine ∼54 L. n-BuOH je uklonjen dodavanjem u rastvor 9 x n-heptana (78 L) u vidu kapi tokom 1 sata, a zatim je zapremina koncentrovana na ∼54 L nakon svakog dodavanja nheptana, Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana 3 x n-heptanom (17 L). Čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom na 45°C da bi se dobio 5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksilna kiselina (XVIII) (3.2 kg, 13.2 mol, 64.4% čistoće, 29.0% prinosa testiranja).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.57 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.71 (d, J=2Hz, 1H), 13.45 (brs, 1H), 14.65 (s, 1H); ESIMS pronađeno C7H4BrN3O2m/z 243.8 (M+H).
Korak 6
[0343] Rastvoru 5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksilne kiseline (XVIII) (1.6 kg, 6.6 mol) u bezvodnom MeOH (32 L) je dodat H2SO4(160 mL). Reakcija je lagano zagrevana do 70°C i mešana tokom 20 sati. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom do zapremine 1.6 L. Ostatak je podeljen između DCM (120 L) i 10% vodenog NaHCO3(32 L). Organska faza je odvojena i isprana sa 25% vodenim rastvorom NaCl (32 L), osušena iznad Na2SO4i koncentrovana na zapreminu od 4.8 L. Proizvod je kristalizovan punjenjem rastvora sa 3 x nheptanom (8 L) uz koncentrovanje zapremine do 4.8 L nakon svakog dodavanja n-heptana. Čvrsta supstanca je filtrirana i sušena pod vakuumom na 50°C da bi se dobio metil 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksilat (XVII) (1.53 kg, 6.0 mol, 80.6% čistoće, 90.4% prinosa testiranja).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 3.95 (s, 3H), 8.62 (d, J=2Hz, 1H), 8.73 (d, J=2.4Hz, 1H), 14.78 (brs, 1H); ESIMS pronađeno C8H6BrN3O2m/z 256.0 (M+H).
Korak 7
[0344] Rastvoru metil 5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksilata (XVII) (2.92 kg, 11.4 mol) u bezvodnom DCM (88 L) dodat je TEA (2.38 L, 17.1 mol). Rastvor je ohlađen do 0°C pre dodavanja u vidu kapi rastvora TrCl (4.0 Kg, 14.3 mol) u bezvodnom DCM (51 L). Rastvor je zagrejan do sobne temperature i mešan tokom 20 sati. Reakcija je zatim isprana jednom vodom (29 L), jednom sa 25% vodenim rastvorom NaCl (29 L), osušena iznad Na2SO4i koncentrovana do zapremine 3.0 L, dajući metil 5-bromo-1-tritil-1H-pirazolo[ 3,4-b]piridin-3-karboksilat (XXII) (5.69 kg, 11.4 mol, 77.3% čistoće, 99.5% prinosa testiranja).
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 3.91 (s, 3H), 7.19 (d, J=8.4Hz, 5H), 7.21-7.32 (m, 10H), 8.45 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.61 (d, J=2Hz, 1H); ESIMS pronađeno C27H20BrN3O2m/z 520.0 (M+Na).
Korak 8
[0345] U rastvor metil 5-bromo-1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksilata (XXII) (4.16 kg, 8.3 mol) u bezvodnom THF (62 L) ohlađen na 10°C dodat je bezvodni EtOH (0.97 L, 16.6 mol) i LiBH4 (271 g, 12.5 mol). Reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešan tokom 24 sati. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom do zapremine 4 L, zatim je dodavan u DCM (80 L). PH je tada podešen na 8.0 dodavanjem u vidu kapi vodene 0.4 N HCl (∼280 L). Organski sloj je odvojen i ispran sa 25% vodenim rastvorom NaCl (28 L), a zatim koncentrovan pod vakuumom do zapremine 4 L da bi se dobio (5-bromo-1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 3-il)metanol (XXIII) (3.9 kg, 8.3 mol, 82.3% čistoće, 100% prinosa testiranja).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 4.70 (d, J=6Hz, 2H), 5.49 (t, J=6Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.2Hz, 5H), 7.20-7.35 (m, 10H), 8.31 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.51 (d, J=2.4Hz, 1H); ESIMS pronađeno C26H20BrN3O m/z 492.0 (M+Na).
Korak 9
[0346] Rastvoru (5-bromo-l-tritil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metanola (XXIII) (4.05 kg, 8.6 mola) u DCM (97 L) je dodat rastvoru KBr (205 g, 1.72 mol) u vodi (4 L). Rastvor je ohlađen do 0°C pre dodavanja TEMPO (107.5 g, 688 mmol) i mešan tokom 30 minuta. U ovaj rastvor je dodat rastvor KHCO3(10.8 Kg, 107.4 mol) i vodenog 7% NaClO (13.4 L) u vodi (40 L). Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 18 sati. Rastvor Na2S2O3*5H2O (1.4 Kg, 5.7 mol) u vodi (9.1 L) dodat je u kapima u reakciju na 0°C i mešan tokom 30 minuta.
Vodeni sloj je zatim odvojen i ispran sa DCM (48 L). Kombinovane organske faze su isprane sa 25% vodenim rastvorom NaCl (48 L), osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je isparen zajedno sa 3 x MeOH (20 L), a čvrsta supstanca je isprana sa 2 x n-heptanom (8 L). Čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom na 45°C da bi se dobio 5-bromo-1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karbaldehid (XXIV) (3.25 kg, 6.94 mol, 92.3% čistoće, 80.6 % prinosa testiranja).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 7.19 (d, J=6Hz, 5H), 7.22-7.34 (m, 10H), 8.28 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.70 (d, J=2.4Hz, 1H), 10.07 (s, 1H); ESIMS pronađeno C26H18BrN3O m/z 490.0 (M+Na).
[0347] Priprema međujedinjenje 5-bromo-N,N-dimetilpiridin-3-amina (XLIII) je prikazana ispod u Šemi 7.
Korak 1
[0348] Rastvoru 3,5-dibromopiridina (XLII) (2.37 g, 10.0 mmol) u suvom DMF (20.0 ml) je dodat K2CO3(4.5 g, 33 mmol) i dimetilamino hidrohlorid (1.79 g, 22 mmol). Smeša je zagrevana preko noći na 200°C u zatvorenoj epruveti. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i višak DMF je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Organska faza je odvojena. Vodena faza je isprana sa EtOAc, a kombinovane organske faze su osušene preko MgSO4i koncentrovane da bi se dobio 5-bromo-N, N-dimetilpiridin-3-amin (XLIII) kao sivkasta čvrsta supstanca (1.78 g, 8.85 mmol, 88% prinosa).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.94 (s, 6H), 7.25 (t, J=2Hz, 1H), 7.91 (d, J=2Hz, 1H), 8.07 (d, J=2Hz, 1H); ESIMS pronađeno C7H9BrN2m/z 201.1 (M+H).
[0349] Sledeća međujedinjenja su pripremljena u skladu sa procedurom opisanom u gornjoj Šemi 7.
[0350] N<1>-(5-bromopiridin-3-il)-N<2>,N<2>-dimetiletan-1,2-diamin (XLIV): Braon viskozno ulje (326 mg, 1.33 mmol, 14% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.17 (s, 6H), 2.42 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.08-3.12 (m, 2H), 6.03 (t, J=5.2Hz, 1H), 7.12-7.13 (m, 1H), 7.78 (d, J=2Hz, 1H), 7.97 (d, J=2Hz, 1H); ESIMS pronađeno C9H14BrN3m/z 244 (M+H).
[0351] 1-(5-bromopiridin-3-il)-4-metilpiperazin (XLV): Braon viskozno ulje (815 mg, 3.18 mmol, 28% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.21 (s, 3H), 2.41-2.43 (m, 4H), 3.22-3.24 (m, 4H), 7.51-7.52 (m, 1H), 8.02 (d, J=2Hz, 1H), 8.28 (d, J=2Hz, 1H); ESIMS pronađeno C10H14BrN3m/z 256 (M+H).
[0352] Priprema međujedinjenja 5-bromo-N-izopropilpiridin-3-amina (XLVI) je prikazana ispod u Šemi 8.
1
Koraci 1
[0353] Rastvoru 5-bromopiridin-3-amina (XXV) (535 mg, 3.09 mmol) u MeOH (62 ml) je dodat aceton (296 µL, 4.02 ml). PH je podešen na 4 korišćenjem HOAc i mešan tokom 30 minuta. NaCNBH3(272 mg, 4.33 mmol) se dodaje i meša na sobnoj temperaturi preko noći. MeOH je uklonjen pod vakuumom, a ostatak je podeljen između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. Organski sloj je osušen preko MgSO4i isparen pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen na koloni silika gela (100% heksan → 90:10 heksan:EtOAc) da bi se dobio 5-bromo-N-izopropilpiridin-3-amin (XLVI) kao ulje koje je polako očvrsnulo u sivkastu čvrstu supstancu (309 mg, 1.44 mmol, prinos 47%).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.12 (d, J=6.3Hz, 6H), 3.55-3.59 (m, 1H), 6.03 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.05-7.06 (m, 1H), 7.75 (d, J=2Hz, 1H), 7.90 (d, J=2Hz, 1H); ESIMS pronađeno C8H11BrN2m/z 215 (M+H).
[0354] Priprema međujedinjenja 1-(5-bromopiridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (XLVIII) je prikazana ispod u Šemi 9.
Koraci 1
[0355] Priprema 1-(5-bromopiridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (XLVIII) izvedena je po postupku navedenom u Šemi 6, Korak 1. Braon ulje (1.20 g, 5.59 mmol, 45% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.15 (s, 6H), 3.43 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.47 (d, J=1.1Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.2Hz, 1H); ESIMS pronađeno C8H11BrN2m/z 215 (M<Br79>+H) i 217 (M<Br81>+H).
[0356] Priprema međujedinjenja N-(3-bromo-5-fluorobenzila)metansulfonamida (L) je prikazana ispod na Šemi 10.
1 1
Koraci 1
[0357] Dobijanje 3-bromo-5-fluorobenzaldehida (XLIX) (2.03 g, 10.0 mmol) u DCE (50 mL) je dodat metansulfonamid (1.43 g, 15.0 mmol) i TEA (2.79 mL, 20.0 mmol). Rastvor je mešan nekoliko minuta pre dodavanja NaBH (OAc) 3 (3.00 g, 14.1 mmol). Reakcija je mešana na istoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen, pod vakuumom i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgSO4i isparen pod vakuumom da bi se dobio N-(3-bromo-5-fluorobenzil)metansulfonamid (L) kao bistro ulje (2.65 g, 9.39 mmol, prinos 99%). ESIMS je pronašao C8H9BrFNO2S m/z 282 (M+H).
[0358] Sledeća međujedinjenja su pripremljena u skladu sa procedurom opisanom u gornjoj Šemi 9 ili Šemi 10.
[0359] 3-Bromo-5-(pirolidin-1-ilmetil)piridin (LI): Zlatna tečnost (1.35 g, 97% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) 1.68-1.71 (m, 4H), 2.42-2.44 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.48 (d, J=2Hz, 1H), 8.58 (d, J=3Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C10H13BrN2m/z 242 (M+H).
[0360] 3-Bromo-5-(piperidin-1-ilmetil)piridin (LIII): Braon tečnost (13.1 g, 94% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) 1.36-1.39 (m, 2H), 1.46-1.51 (m, 4H), 2.31-2.32 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.47 (d, J=2Hz, 1H), 8.58 (d, J=3Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C11H15BrN2m/z 257 (M+H).
1 2
[0361] N-((5-Bromopiridin-3-il)metil)etanamin (LIV): Zlatno ulje (1.29 g, 6.00 mmol, 60% prinos). ESIMS pronađeno za C8H11BrN2m/z 215 (M+H).
[0362] N-Benzil-1-(5-Bromopiridin-3-il)metanamin (LV): Zlatno ulje (77 mg, 0.28 mmol, 25% prinos). ESIMS pronađeno za C13H13BrN2m/z 277 (M+H).
[0363] Priprema međujedinjenja terc-butil (5-bromopiridin-3-il)metil(ciklopentilmetil)karbamata (LX) je prikazana dole u Šemi 11.
Korak 1
[0364] Rastvoru 5-bromonikotinaldehida (XLVII) (2.0 g, 10.8 mmol, 1 ekv.) u MeOH (20 mL) je dodat NaBH4(2.4 g, 64.9 mmol, 6 ekv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je razblažen u vodi (15 mL), vodena faza je ekstrahovana sa DCM (10 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio (5-bromopiridin-3-il)metanol (LVI) (1.8 g, 9.57 mmol, prinos 90.0%) u obliku bezbojnog ulja.<1>H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 4.73 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.57 (s, 1H). ESIMS pronađeno za C6H6BrNO m/z 188 (M+H).
Korak 2
[0365] U mešani rastvor (5-bromopiridin-3-il)metanola (LVI) (1.60 g, 8.5 mmol, 1 ekv.), ftalimida (1.24 g, 8.5 mmol, 1 ekv.) i PPh3(3.33 g, 12.75 mmol, 1.5 ekv) u bezvodnom THF-u (15 mL) je dodavan DEAD u vidu kapi (2.21 g, 12.75 mmol, 1.5 ekv) na 0°C pod N2. Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Smeša je isprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3(15 mL), vodom (15 mL) i slanim rastvorom (15 mL). Organski slojevi
1
su osušeni preko MgSO4, koncentrovani pod redukovanim pritiskom, rezultirajući ostatak je prečišćen blic hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc = 4:1) da bi se dobio 2-((5-bromopiridin-3-il)metil)izoindolin-1,3-dion (LVII) (2.5 g, 7.88 mmol, prinos 82.3%) kao bela čvrsta supstanca. ESIMS pronađeno za C14H9BrN2O2m/z 317 (M+H).
Korak 3
[0366] Rastvor 2-((5-bromopiridin-3-il)metil)izoindolin-1,3-diona (LVII) (1.9 g, 6.0 mmol, 1 ekv) i hidrazin hidrata (2.0 g, 40 mmol, 6 ekv.) u EtOH (20 mL) greje se na 70°C tokom 3 h. Smeša je filtrirana kroz Celite® podlogu, a filtrat je koncentrovan u vakuumu, sirovi proizvod je rastvoren u 1N rastvoru HCl (15 mL) i koncentrovan do dok nije bio suv, zatim je ispran acetonom (10 mL x 3), talog je sakupljen filtracijom, osušen u vakuumu da bi se dobio (5-bromopiridin-3-il)metanamin (LVIII) (1.3 g, 6.95 mmol, prinos 97.7%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (D2O, 500 MHz) δ ppm 4.34 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.91 (d, J=1.6Hz, 1H). ESIMS pronađeno za C6H7BrN2m/z 187 (M+H).
Korak 4
[0367] Rastvor (5-bromopiridin-3-il)metanamina (LVIII) (1.30 g, 5.8 mmol, 1.0 ekv), ciklopentankarbaldehida (0.57 g, 5.8 mmol, 1.0 ekv) i TEA (0.60 g, 5.8 mmol, 1.0 ekv) u MeOH (15 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Zatim je dodat NaBH3CN (1.98 g, 34.6 mmol, 6.0 ekv.) i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom još 3 h. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom, a ostatak je razblažen u vodi (20 ml) i ekstrahovan sa DCM (10 ml x 3), kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio 1-(5-bromopiridin-3-il)-N(ciklopentilmetil)metanamin (LIX) (1.23 g, 4.57 mmol, prinos 79.3%) kao smeđe ulje. ESIMS pronađeno za C12H17BrN2m/z 269 (M+H).
Korak 5
[0368] U rastvor 1-(5-bromopiridin-3-il)-N-(ciklopentilmetil)metanamina (LIX) (1.00 g, 3.7 mmol, 1 ekv.) i TEA (0.93 g, 9.2 mmol, 2.5 ekv) u DCM (u porcijama je dodato 20 mL (BoC)2O (0.85 g, 4.0 mmol, 1.1 ekv.) na 0°C, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je isprana vodom (10 mL), slanim rastvorom (10 mL), organski sloj je odvojen, osušen iznad MgSO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio tercbutil (5-bromopiridin-3-il)metil (ciklopentilmetil)karbamat (LX) (1.25 g, 3.38 mmol, prinos 91.9%) kao bela čvrsta supstanca. ESIMS pronađeno za C17H25BrN2O2m/z 369 (M+H).
[0369] Priprema međujedinjenja 1-(3-bromo-5-fluorofenil)-4-metilpiperazina (LXII) je prikazana dole u Šemi 12.
1 4
Korak 1
[0370] Rastvoru 1,3-dibromo-5-fluorobenzena (LXI) (2.0 g, 7.88 mmol) u toluenu (20 ml) dodat je kalijum t-butoksid (2.65 g, 23.6 mmol) i 1-metilpiperazin (1.75 ml, 15.8 mmol). Reakcija se zagreva na 105°C preko noći. Toluen je uklonjen u vakuumu i ostatak je rastvoren u vodi i ekstrahovan sa EtOAc. Organska faza je odvojena, isprana fiziološkim rastvorom, osušena iznad MgSO4i koncentrovana dok nije bila suva. Sirovi proizvod je prečišćen na koloni silika gela (1:99 MeOH: CHC1<3>= 7:93 MeOH:CHC13) da bi se dobio 1-(3-bromo-5-fluorofenil)-4-metilpiperazin (LXII) kao narandžasto ulje (800 mg, 2.93 mmol, prinos 37.2%).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.20 (s, 3H), 2.39 (t, J=5Hz, 4H), 3.33 (t, J=5Hz, 4H), 6.74-6.81 (m, 2H), 6.91 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C11H14BrFN2m/z 273 (M+H).
[0371] Sledeća međujedinjenja su pripremljena u skladu sa procedurom opisanom u gornjoj Šemi 12.
[0372] N1-(3-bromo-5-fluorofenil)-N2, N2-dimetiletan-1,2-diamin (LXIII) kao narandžasto ulje (800 mg, 3.06 mmol, prinos 38.9%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.28 (s, 6H), 2.39 (t, J=4Hz, 2H), 3.07 (q, J=6Hz, 2H), 6.10 (t, J=5Hz, 1H), 6.38 (td, J=12Hz, J=2Hz, 1H), 6.51 (td, J=8.6Hz, J=2Hz, 1H), 6.61 (t, J=2Hz, 1H); ESIMS pronađeno C10H14BrFN2m/z 262.9 (M+H<81Br>).
1
[0373] 4-(3-Bromo-5-fluorofenil)morfolin (LXIV) kao žuto ulje (1.14 g, 4.38 mmol, prinos 55.6%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 3.16 (t, J=5Hz, 4H), 3.70 (t, J=5Hz, 4H), 6.79 (td, J=12.8Hz, J=2Hz, 1H), 6.83 (td, J=8Hz, J=2Hz, 1H), 6.93 (s, 1H); ESIMS pronađeno C10H11BrFNO m/z 261.8 (M+H<81Br>).
[0374] 1-(3-Bromo-5-fluorofenil)-4-izopropilpiperazin (LXV) kao svetlo žuto ulje (200 mg, 0.66 mmol, prinos 34.1%). ESIMS je pronašao C13H18BrFN2m/z 301.1 (M+H<79Br>).
[0375] 1-(3-Bromo-5-fluorofenil)-4-metilpiperidin (LXVI) kao smeđa čvrsta supstanca (870 mg, 3.20 mmol, prinos 40.6%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm ; ESIMS pronađeno C12H15BrFN m/z 272.0 (M+H<79Br>).
[0376] terc-butil 4-(3-bromo-5-fluorofenil)piperazin-1-karboksilat (LXVII) kao žuto ulje (232 mg, 0.65 mmol, prinos 16.4%). ESIMS je pronašao C15H20BrFN2O2m/z 361.0 (M+H<81Br>).
[0377] Priprema međujedinjenja 5'-fluoro-3,3'-bipiridin-4,5-diamina (LXXII) je prikazana ispod na Šemi 13.
1
Korak 1
[0378] Smeša 3-nitropiridin-4-amina (LXVIII) (10 g, 71.88 mmol) i sirćetne kiseline (100 ml) je dodata u zapečaćenu epruvetu, a zatim dodavanje NaOAc (29.50 g, 359 mmol) i dodavanje u vidu kapi (4.43 ml 86.3 mmol) uz mešanje. Zaptivena cev je zagrevana na 100°C tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobila čvrsta supstanca koja je rastvorena u vodi, načinjena baznom zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni i koncentrovani da bi se dobio 3-bromo-5-nitropiridin-4-amin (LXIX) kao žuta čvrsta supstanca (13.7 g, 62.8 mmol, prinos 87%).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 8.58 (s, 1H), 9.19 (s, 1H);
ESIMS pronađeno za C5H4BrN3O2m/z 218.1 (M+H).
Korak 2
[0379] Rastvor 3-bromo-5-nitropiridin-4-amina (LXIX) (790 mg, 3.62 mmol), 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan- 2-il)piridin (LXX) (1.01 g, 4.35 mmol), K3PO4(1.15 g, 5.44 mmol), voda (10 ml) i DMF (10 ml) degasirani su tri puta argonom. Pd(PPh3)4(209 mg, 0.18 mmol) je dodat u reakciju i rastvor je zagrevan na 90°C 4 h. Reakcija je propuštena kroz jastučić od Celita, a zatim koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je preuzet u EtOAc. Organski ekstrakt je ispran vodom, osušen i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen na koloni silika gela (100% CHC13= 1.5:98.5 MeOH [7N NH3]:CHC13) da bi se dobio 5'-fluoro-5-nitro-3,3'-bipiridin-4-amin (LXXI) kao žuta čvrsta supstanca (626 mg, 2.67 mmol, prinos 74%).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 7.62 (brs, 2H), 7.86-7.89 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.47-8.48 (m, 1H), 8.67 (d, J=2.7Hz, 1H), 9.07 (s, 1H); ESIMS pronađeno C10H7FN4O2m/z 235 (M+H).
Korak 3
1
[0380] Rastvoru 5'-fluoro-5-nitro-3,3'-bipiridin-4-amina (LXXI) (621 mg, 2.65 mmol) u EtOH (18 ml) je dodato 10% Pd/C (93 mg, 15 %tež.). Rastvor je pročišćen vodonikom i mešan tokom noći na sobnoj temperaturi pod vodonikom. Suspenzija je filtrirana kroz Celite i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen kroz kolonu silika gela (100% CHC13= 3:97 MeOH[7N NH3]:CHC13) da bi se dobio 5'-fluoro-3,3'-bipiridin-4,5-diamin (LXXII) kao siva čvrsta supstanca (542 mg, 2.65 mmol, 100% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 4.78 (brs, 2H), 5.28 (brs, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H), 8.56 (d, J=2.8Hz, 1H); ESIMS pronađeno C10H9FN4m/z 205 (M+H).
[0381] Priprema međujedinjenja 3,3'-bipiridina-4,5-diamina (LXXIV) je prikazana ispod na Šemi 14.
Korak 1
[0382] Smeša 3-nitropiridin-4-amina (LXVIII) (10 g, 71.94 mmol) i sirćetne kiseline (120 ml) je dodata u zapečaćenu epruvetu, a zatim dodavanje NaOAc (29.50 g, 93.52mmol) i dodavanje u vidu kapi (4.7ml 359.7 mmol) uz mešanje. Zaptivena cev je zagrevana na 100°C tokom 28 h, sve dok TLC nije pokazao potrošnju polaznog materijala. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobila čvrsta supstanca koja je rastvorena u vodi, načinjena baznom sa NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni i koncentrovani da bi se dobio 3-bromo-5-nitropiridin-4-amin (LXIX) kao žuta čvrsta supstanca (12 g, 55 mmol, prinos 77%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.19 ( s, 1H), 8.58 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C5H4BrN3O2m/z 217, 219 (M+, M+2).
Korak 2
[0383] Rastvor 3-bromo-5-nitropiridin-4-amina (LXIX) (6 g, 26 mmol), piridin-3-ilboronske kiseline (3.54 g, 29 mmol), 1 N rastvora Na2CO3(78 ml) i 1,4-dioksan (150 ml) se degasira
1
sa tri puta argonom. Pd(PPh3)2Cl2(927 mg, 5 mmol%) je dodat u reakciju i rastvor je refluksovan 15h dok TLC nije pokazao da je reakcija završena. Reakcija je propuštena kroz jastučić od Celite®, a zatim koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je preuzet u EtOAc. Organski ekstrakt je ispran vodom, osušen i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen na koloni silika gela (100% EtOAc → 2:98 MeOH:DCM) da bi se dobio 5-nitro-3,3'-bipiridin-4-amin (LXXIII) kao žuta čvrsta supstanca (5 g, 23.1 mmol, 87% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 500 MHz,) δ ppm 9.31 (s, 1H), 8.80-8.79 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H),7.52-7.48 (m, 1H). ESIMS pronađeno C10H8N4O2m/z 216.95 (M+H).
Korak 3
[0384] Rastvoru 5-nitro-3,3'-bipiridin-4-amina (LXXIII) (5 g, 23 mmol) u MeOH (20 ml) je dodato 10% Pd/C. Rastvor je prečišćen vodonikom i mešan na sobnoj temperaturi pod vodonikom 15 h. Suspenzija je filtrirana kroz Celite® i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 3,3'-bipiridin-4,5-diamin (LXXIV) kao bela čvrsta supstanca (3.3 g, 17.7 mmol, prinos 76%).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz,): δ ppm 8.63-8.53 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 6.13 (bs, 2H), 5.31 (bs, 2H). ESIMS pronađeno C10H10N4m/z 187.10 (M+H).
[0385] Sledeća međujedinjenja su pripremljena u skladu sa procedurom opisanom na gornjoj Šemi 13 ili Šemi 14.
[0386] 5-(3-fluorofenil)piridin-3,4-diamin (LXXV) kao smeđa čvrsta supstanca (2.03 g, 9.99 mmol, prinos 50%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.16-7.27 (m, 2H), 4.86 (brs, 2H), 5.34 (brs, 2H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.70 (s, 1H); ESIMS pronađeno C11H10FN3m/z 203.6 (M+H).
1
[0387] 5-(4-Fluorofeniyl)piridin-3,4-amin (LXXVI): Svetlo žuta čvrsta supstanca (97% prinos). ESIMS je pronašao C11H10FN3m/z 204.3 (M+H).
[0388] 5-(2-Fluorofeniyl)piridin-3,4-amin (LXXVII): Svetlo crvena čvrsta supstanca (44% prinos). ESIMS je pronašao C11H10FN3m/z 204.4 (M+H).
[0389] 3,4'-Bipiridin-4,5-diamin (LXXVIII): Svetlo bež čvrsta supstanca (84% prinos). ESIMS je pronašao C10H10N4m/z 187.0 (M+H).
[0390] 2,3'-Bipiridin-4',5'-diamin (LXXIX): Bež amorfna čvrsta supstanca (76% prinos). ESIMS je pronašao C10H10N4m/z 187.0
[0391] 5-(Furan-3-il)piridin-3,4-diamin (LXXX): Svetlo roza čvrsta supstanca (68% prinos). ESIMS je pronašao C9H9N3O m/z 176.0 (M+H).
[0392] 5-(Tiofen-3-il)piridin-3,4-diamin (LXXXI): Svetlo braon amorfna čvrsta supstanca (100% prinos). ESIMS je pronašao C9H9N3S m/z 192.0 (M+H).
11
[0393] 5-(Tiofen-2-il)piridin-3,4-diamin (LXXXII): Bela amorfna čvrsta supstanca (1.257 g, 6.57 mmol, 100% prinos). ESIMS je pronašao C9H9N3S m/z 192.2 (M+H).
[0394] 3-(Tiofen-2-il)benzen-1,2-diamin (LXXXIII): Braon ulje (925.5 mg, 4.86 mmol, 60.9% prinos). ESIMS je pronašao C10H10N2S m/z 191.1 (M+H).
[0395] 2'-Fluorofenil-2,3-diamin (LXXXIV): Crna čvrsta supstanca (0.8 g, 3.96 mmol, 92% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 3.99 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.32 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.49 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.60 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.21-7.35 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 1H); ESIMS pronađeno za C12H11FN2m/z 203 (M+H).
[0396] 3'-Fluorobifenil-2,3-diamin (LXXXV): Bela čvrsta supstanca (2.0 g, 9.89 mmol, 81% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 4.16 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.38 (dd, J=7.6Hz, J=1.6Hz, 1H), 6.51 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.60 (d, J=6Hz, 1H), 7.11-7.26 (m, 3H), 7.48 (q, J=6.4Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C12H11FN2m/z 203 (M+H).
[0397] 4'-Fluorobifenil-2,3-diamin (LXXXVI): Bela čvrsta supstanca (2.4 g, 11.87 mmol, 98% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 4.07 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.34 (dd, J=7.6Hz, J=1.6Hz, 1H), 6.50 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.58 (dd, J=7.6Hz, J=1.6Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.40 (q, J=5.6Hz, 2H); ESIMS pronađeno za C12H11FN2m/z 203 (M+H).
[0398] 3-(Piridin-3-il)benzen-1,2-diamin (LXXXVII): Bela čvrsta supstanca (1.36 g, 7.34 mmol, 92.5% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1.57 (brs, 2H), 3.42 (brs, 2H), 6.66 (dd, J=6Hz, J=3.2Hz, 1H), 6.68-6.72 (m, 2H), 7.31 (dd, J=8Hz, J=4.8Hz, 1H), 7.71 (td, J=8Hz, J=2Hz, 1H), 8.54 (dd, J=4.8Hz, J=1.6Hz, 1H), 8.64 (d, J=1.6Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C11H11N3m/z 186 (M+H).
[0399] 3-(Tiofen-3-il)benzen-1,2-diamin (LXXXVIII): Bela čvrsta supstanca (1.2 g, 6.31 mmol, 94% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 4.19 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.47 (dd, J=4.8Hz, J=1Hz, 2H), 6.55 (q, J=4.8Hz, 1H), 7.24 (dd, J=4.8Hz, J=1Hz, 1H), 7.50 (t, J=1.6Hz, 1H), 7.63 (dd, J=4.8Hz, J=2.8Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C10H10N2S m/z 191 (M+H).
[0400] 3-(Furan-3-il)benzen-1,2-diamin (LXXXIX): Bela čvrsta supstanca (1.3 g, 7.46 mmol, 85% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 4.24 (brs, 2H), 4.57 (brs, 2H), 6.46-6.50 (m, 1H), 6.50-6.56 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.74 (t, J=1.6Hz, 1H), 7.87 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C10H10N2O m/z 175 (M+H).
[0401] Priprema međujedinjenja 3-(piridin-4-il)benzena-1,2-diamina (XCV) je prikazana ispod na Šemi 15.
Korak 1
[0402] Rastvoru 2-bromoanilina (XC) (50 g, 0.29 mol, 1 ekv.) u sirćetnom anhidridu (265 mL) dodata je u vidu kapi azotna kiselina (isparavanje) (36.75 mL, 0.93 mol, 3.2 ekv.) na 0°C i zatim mešati na toj temperaturi, kad se potroši polazni materijal, smeša se filtrira, filtrat se ulije u ledenu vodu. Vodena faza je zalužena vodenim rastvorom natrijum bikarbonata do pH=7, a zatim je smeša ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3). Organski slojevi su kombinovani, osušeni i koncentrovani u vakuumu da se dobije N-(2-bromo-6-nitrofenil)acetamid (XCI) (12.6 g, 48.6 mmol, 16.7% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2.06 (s, 3H), 7.43 (t, J=8Hz, 1H), 7.94 (d, J=8Hz, 1H), 8.05 (d, J=8Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C8H7BrN2O3m/z 259 (M+H).
Korak 2
[0403] Degasirana smeša N-(2-bromo-6-nitrofenil)acetamida (XCI) (2.59 g, 10 mmol, 1.0 ekv.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (XCII) (2.05 g, 10 mmol, 1.3 ekv.), Na2CO3(2.12 g, 20 mmol, 2 eq) i Pd(PPh3)4(1.16 g, 1 mmol, 0.1 eq) u mešovitom rastvaraču DME (30 ml) i H2O (10 ml) greje se do refluksa tokom azota preko noći, smeša se sipa u vodu (40 ml) i ekstrahuje etil acetatom (30 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu, prečišćavanje rezultirajući ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (EtOAc:PE = 1:4 → 100% EtOAc) da bi se dobio N-(2-nitro-6-(piridin)-4-il)fenil)acetamid (XCIII) (1.42 g, 5.52 mmol, 55% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 1.92 (s, 3H), 7.46 (d, J=5.6Hz,
11
2H), 7.69 (t, J=8Hz, 1H), 7.80 (dd, J=7.6Hz, J=1.2Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8Hz, J=1.6Hz, 1H), 8.73 (d, J=6Hz, 2H), 9.96 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C13H11N3O3m/z 258 (M+H).
Korak 3
[0404] Rastvoru N-(2-nitro-6-(piridin-4-il)fenil)acetamida (XCIII) (3.94 g, 15 mmol, 1 ekv.) u metanolu (20 mL) je dodat 2 N vodeni rastvor NaOH (50 mL) i smeša je refluksovana dok se polazni materijal potpuno ne potroši, talog je sakupljen filtracijom, čime se dobija 2-nitro-6-(piridin-4-il)anilin (XCIV) (3.0 g, 13.9 mmol, 91 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance. ESIMS pronađeno za C11H9N3O2m/z 216 (M+H).
Korak 4
[0405] Rastvoru 2-nitro-6-(piridin-4-il)anilina (XCIV) (3 g, 14 mmol, 1 ekv.) u EtOAc (350 mL) je dodat Pd/C (0.3 g) i smeša je mešana je na sobnoj temperaturi ispod 1 atm atmosfere H2preko noći, smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio proizvod 3-(piridin-4-il)benzen-1,2-diamin (XCV) (2.4 g, 13.0 mmol, 93% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 4.35 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.45 (dd, J=7.6Hz, J=1Hz, 1H), 6.58 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.67 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.47 (d, J=6Hz, 2H), 8.65 (d, J=6Hz, 2H); ESIMS pronađeno za C11H11N3m/z 186 (M+H).
[0406] Priprema međujedinjenja 3-(piridin-2-il)benzena-1,2-diamina 3HCl (LXII) je prikazana ispod na Šemi 16.
Korak 1
[0407] Rastvoru 2-bromopiridina (XCVI) (10 g, 63 mmol, 1.00 ekv.) u THF-u (150 mL) je dodat n-BuLi (25.3 mL, 63 mmol, 1.00 ekv.) i smeša je mešana na -70°C tokom 30 minuta u atmosferi azota. Zatim je dodat n-Bu3SnCl (21.7 g, 67 mmol, 1.06 ekv.) i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom još 2 h. U rastvor je dodat zasićeni rastvor amonijum-hlorida (150 ml) i ekstrahovan etil acetatom (150 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio sirovi 2-(tributilstanil)piridin (XCVII) (25.9 g, 63 mmol, 100% prinos) kao žuto ulje. Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2
[0408] Degasirana smeša N-(2-bromo-6-nitrofenil)acetamida (XCI) (4.8 g, 19 mmol, 1.00 ekv.), 2-(tributilstanil)piridina (XCVII) (7.5 g, 20 mmol, 1.05 ekv.) i Pd(PPh3)4(2.1 g, 1.8 mmol, 0.01 ekv.) u toluenu (60 ml) je zagrevan do refluksa u azotu tokom noći. Zatim je smeši dodat zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (50 ml) i ekstrahovan je etil acetatom (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu, ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (EtOAc:PE=1:2 →100% EtOAc) da bi se dobio N-(2-nitro-6-( piridin-2-il)fenil)acetamid (XCVIII) (4.4 g, 17.1 mmol, prinos 92%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 1.93 (s, 3H), 7.43-7.51 (m, 1H), 7.51-7.65 (m, 1H), 7.67 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.97 (dd, J=7.6Hz, J=2.4Hz, 3H), 8.75 (d, J=4.4Hz, 1H), 10.52 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C13H11N3O3m/z 258 (M+H).
Korak 3
[0409] Rastvoru N-(2-nitro-6-(piridin-2-il)fenil)acetamida (XCVIII) (4.41 g, 17 mmol, 1 ekv.) u MeOH (20 mL) je dodat 2N vodeni rastvor NaOH (50 mL ) i smeša je refluksovana dok se materijal za mešanje potpuno ne potroši. Smeša je koncentrovana u vakuumu radi uklanjanja MeOH i talog je sakupljen filtracijom, čime se dobio 2-nitro-6-(piridin-2-il)anilin (XCIX) (2.4 g, 11.2 mmol, 65% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. ESIMS pronađeno za C11H9N3O2m/z 216 (M+H).
Korak 4
[0410] Rastvoru 2-nitro-6-(piridin-2-il)anilina (XCIX) (2.4 g, 0.01 mmol, 1 ekv.) u EtOAc (350 ml) je dodat Pd/C (1 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, filtrirana i koncentrovana u vakuumu, da bi se dobio 3-(piridin-2-il)benzen-1,2-diamin (1.9 g, 10.3 mmol, 89% prinos) kao žuto ulje. ESIMS pronađeno za C11H11N3m/z 186 (M+H).
Korak 5
[0411] Rastvoru 3-(piridin-2-il)benzena-1,2-diamina (1.86 g, 0.01 mmol) u EtOAc (200 mL) dodaje se HCl u EtOAc (40 mL) i smeša se meša na 0°C tokom 20 minuta. Talog je sakupljen filtracijom da bi se dobio 3-(piridin-2-il)benzen-1,2-diamin-3HCl (C) kao žuta čvrsta
11
supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 6.89 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.33 (brs, 1H), 7.51 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.54-7.66 (m, 2H), 7.97 (d, J=8Hz, 1H), 8.16 (brs, 1H), 8.75 (brs, 1H).
[0412] Priprema međujedinjenja 5-(3-fluoro-5-((4-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)piridin-3,4-diamina (CV) je prikazana ispod na Šemi 17.
Korak 1
[0413] Rastvor 3-bromo-5-fluorobenzaldehida (CI) (2.12 g, 10.42 mmol) u MeOH (200 ml) je dodat 1-metilpiperazin (2.3 ml, 20.84 ml). PH je podešen na 6 korišćenjem HOAc i mešan tokom 1 h. NaCNBH3(917 mg, 14.59 mmol) se dodaje i meša na sobnoj temperaturi preko noći. MeOH je uklonjen pod vakuumom, a ostatak je podeljen između CHCl3i zasićenog vodenog NaHCO3. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgSO4 i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen na koloni silika gela (100% CHC13=3:97 MeOH [7N NH3]:CHC13) da bi se dobio 1-(3-bromo-5-fluorobenzil)-4-metilpiperazin (CII) kao žuto ulje (1.52 g, 5.29 mmol, 51% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.14 (s, 3H), 2.28-2.40 (m, 8H), 3.46 (s, 2H), 7.15-7.17 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H); ESIMS pronađeno C12H16BrFN2m/z 287 (M+H).
Korak 2-3
[0414] Rastvor 1-(3-bromo-5-fluorobenzila)-4-metilpiperazina (CII) (528 mg, 1.84 mmol), bis(pinakolato)dibora (560 mg, 2.21 mmol), KOAc (541 mg, 5.51 mmol) i suvi DMF (26 mL) je prečišćen argonom. PdCl2(dppf)2(90 mg, 0.11 mmol) dodata je reakciji i ponovo prečišćena argonom. Rastvor je zagrevan na 90°C tokom 2 h. Jednom kada TLC pokaže nestanak (CII), rastvor se ohladi do sobne temperature. U ovaj rastvor se dodaju K3PO4(588
11
mg, 2.76 mmol), 3-bromo-5-nitropiridin-4-amin (LXIX) (400 mg, 1.84 mmol), Pd(PPh3)4(106 mg, 0.09 mmol) i voda (5 mL). Rastvor je pročišćen argonom i zagrevan na 90°C tokom 4 sata. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen između CHCl3i vode. Vodena faza je odvojena i isprana 2x CHC13. Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom, osušene preko MgSO4, filtrirane i isparene pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela (100% CHC13→ 2:98 MeOH [7N NH3]:CHC13) da bi se dobio 3-(3-fluoro-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-5-nitropiridin-4-amin (CIV) kao žuta amorfna čvrsta supstanca (419 mg, 1.21 mmol, 42% prinos u 2 koraka).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.14 (s, 3H), 2.27-2.41 (m, 8H), 3.52 (s, 2H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.42 (brs, 2H), 8.11 (s, 1H), 9.04 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C17H20FN5O2m/z 346.0(M+H).
Korak 4
[0415] U rastvor 3-(3-fluoro-5-((4-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-5-nitropiridin-4-amina (CIV) (265 mg, 0.77 mmol) u MeOH (5 ml ) je dodato 10% Pd/C (40 mg, 15% tež.). Rastvor je pročišćen vodonikom i mešan 4 h na sobnoj temperaturi pod vodonikom. Suspenzija je filtrirana kroz Celit i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 5-(3-fluoro-5-((4-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)piridin-3,4-diamin (CV) kao žuto smeđa čvrsta supstanca ( 210 mg, 0.66 mmol, 86% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.14 (s, 3H), 2.32-2.40 (m, 8H), 3.51 (s, 2H), 4.71 (brs, 2H), 5.05 (brs, 2H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.67 (s, 1H); ESIMS je pronašao C17H22FN5m/z 316 (M+H).
[0416] Sledeća međujedinjenja su pripremljena u skladu sa procedurom opisanom na gornjoj Šemi 17.
[0417] 5-(3-((Dimetilamino)metil)-5-fluorofenil)piridin-3,4-diamin (CVI): Svetlo braon čvrsta supstanca (551 mg, 2.11 mmol, 71% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.18 (s, 6H), 3.44 (s, 2H), 4.71 (brs, 2H), 5.04 (brs, 2H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.67 (s, 1H); ESIMS je pronašao C14H17FN4m/z 261 (M+H).
11
[0418] 5-(3-fluoro-5-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)piridin-3,4-diamin (CVII): Svetlo braon čvrsta supstanca (551 mg, 2.11 mmol, 71% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.69-1.71 (m, 4H), 2.45-2.48 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 4.71 (brs, 2H), 5.04 (brs, 2H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.67 (s, 1H); ESIMS je pronašao C16H19FN4m/z 287 (M+H).
[0419] 5-(3-((diizopropilamino)metil)-5-fluorofenil)piridin-3,4-diamin (CVIII): Svetlo braon čvrsta supstanca (551 mg, 2.11 mmol, 71% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.00 (d, J=6.6Hz, 12H), 2.99 (sep, J=6.6Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.71 (brs, 2H), 5.03 (brs, 2H), 6.99-7.01 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.67 (s, 1H); ESIMS je pronašao C18H25FN4m/z 317 (M+H).
[0420] Priprema 5'-(trifluorometil)-3,3'-bipiridin-4,5-diamina (CIX) izvedena je po proceduri navedenoj na Šemi 11, koraci 2-4. Beličasta čvrsta supstanca (378 mg, 1.49 mmol, 98% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 4.78 (brs, 2H), 5.30 (brs, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.13-8.14 (m, m, 1H), 8.86 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.95 (d, J=1.1Hz, 1H); ESIMS pronađeno C11H9F3N4m/z 255 (M+H).
11
[0421] Priprema 5-(3-fluoro-5-morfolinofenil)piridin-3,4-diamina (CX) izvedena je po postupku navedenom na Šemi 11, Koraci 2-4. Žuta čvrsta supstanca (156 mg, 0.54 mmol, 86% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.18 (t, J=5Hz, 4H), 3.72 (t, J=5Hz, 4H), 4.69 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.57 (d, J=9Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.76 (td, J=12Hz, J=2Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.73 (s, 1H); ESIMS pronađeno C15H17FN4O m/z 288.6 (M+H).
[0422] Priprema 5-(3-fluoro-5-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)piridin-3,4-diamina (CXI) izvedena je po postupku navedenom na Šemi 11, Koraci 2-4. Amorfna čvrsta supstanca (170 mg, 0.56 mmol, 98.4% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.22 (s, 3H), 2.44 (t, J=5Hz, 4H), 3.21 (t, J=5Hz, 1H), 4.90 (brs, 2H), 5.41 (brs, 2H), 6.55 (d, J=9Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.77 (d, J=13Hz, 1H), 7.12 (t, J=7Hz, 1H), 7.60-7.71 (m, 1H); ESIMS je pronašao C16H20FN5m/z 302.0 (M+H).
[0423] Priprema 5-(3-(2-(dimetilamino)etilamino)-5-fluorofenil)piridin-3,4-diamina (CXII) izvedena je po postupku navedenom na Šemi 11, Koraci 2-4. Braon čvrsta supstanca (148 mg, 0.51 mmol, 94.9% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.20 (s, 6H), 2.46 (t, J=7Hz, 2H), 3.12 (q, J=6Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.91 (t, J=5Hz, 1H), 6.28 (dd, J=9Hz, J=1Hz, 1H), 6.36 (t, J=2Hz, 1H), 6.37-6.42 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.64 (s, 1H);
ESIMS je pronašao C15H20FN5m/z 290.0 (M+H).
11
[0424] Priprema N-(3-(4,5-diaminopiridin-3-il)-5-fluorobenzil)metansulfonamida (CXIII) izvedena je po proceduri navedenoj na Šemi 11, koraci 2-4. Svetlo bež čvrsta supstanca (428.4 mg, 1.38 mmol, kvantitativni prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.92 (s, 3H), 4.24 (d, J=6.3Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.64 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.68 (s, 1H); ESIMS pronađeno C13H15FN4O2S m/z 311 (M+H).
[0425] Priprema 5-(3-fioro-5-(4-izopropilpiperazin-l-il)fenil)piridin-3,4-diamina (CXIV) je izvedena u skladu sa postupkom navedenim na Šemi 11, Koraci 2-4. Svetlo žuta amorfna čvrsta supstanca (100 mg, 0.30 mmol, 99% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.99 (d, J=6.5Hz, 6H), 2.52-2.58 (m, 4H), 2.67 (sep, J=6.5Hz, 1H), 3.14-3.23 (m, 4H), 4.74 (brs, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.53 (d, J=9Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.74 (d, J=13Hz, 1H), 7.45 (brs, 1H), 7.66 (brs, 1H); ESIMS je pronašao C18H24FN5m/z 330.0 (M+H).
[0426] Priprema terc-butil 4-(3-(4,5-diaminopiridin-3-il)-5-fluorofenil)piperazin-1-karboksilata (CXV) izvedena je po proceduri navedenoj na Šemi 11, Koraci 2-4. Svetlo braon amorfna čvrsta supstanca (376 mg, 0.97 mmol, 87.4% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.42 (s, 9H), 3.20 (t, J=5Hz, 4H), 3.44 (t, J=5Hz, 4H), 4.69 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.56 (d, J=9Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.77 (td, J=13Hz, J=2Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.66 (s, 1H); ESIMS pronađeno C20H26FN5O2m/z 388.1 (M+H).
12
[0427] Priprema 5-(3-fluoro-5-(4-metilpiperidin-l-il)fenil)piridin-3,4-diamina (CXVI) izvedena je po postupku navedenom na Šemi 11, Koraci 2-4. Svetlo braon amorfna čvrsta supstanca (150 mg, 0.50 mmol, 99% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.93 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.20 (dq, J=12Hz, J=4Hz, 2H), 1.46-1.58 (m, 1H), 1.67 (d, J=11Hz, 2H), 2.71 (dt, J=12Hz, J=2Hz, 2H), 3.74 (d, J=12.7Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.48 (dd, J=8.7Hz, J=1Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.72 (td, J=13Hz, J=2Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.65 (s, 1H); ESIMS je pronašao C17H21FN4m/z 301.0 (M+H).
[0428] Priprema međujedinjenja 3-(4-metil-imidazol-l-il)-benzen-1,2-diamina (CXXX) je prikazana ispod na Šemi 21.
Korak 1
[0429] Rastvor 3-hloro-2-nitro-anilina (CXXI) (1.0 g, 5.8 mmol), kalijum karbonata (2.4 g, 17.4 mmol) i 4-metilimidazola u suvom DMF je zagrevan preko noći na 120°C u azotu. Reakcija je ohlađena i rastvarač je isparen u vakuumu. Ostatak je suspendovan u zasićenom rastvoru NaHCO3i ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovane organske faze su osušene preko MgSO4i koncentrovane u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobio 3-(4-metil-imidazol-1-il)-2-nitro-fenilamin (CXXIX).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.19 (s, 3H), 6.53 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.60 (m, 1H). Korak 2
[0430] Rastvoru 3-(4-metil-imidazol-l-il)-2-nitro-fenilamin (CXXIX) u metanolu je dodat 5% Pd/C. Kombinacija je mešana u balonu napunjenom vodonikom na 40°C tokom 6 sati.
Rastvor je filtriran kroz jastučić od Celita. Rastvor je zatim filtriran kroz jastučić Celita. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 3-(4-metil-imidazol-l-il)-benzen-1,2-diamin (CXXX).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.17 (s, 3H), 6.54 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.56 (m, 1H).
Referentni primer 2.
[0431] Pripremanje N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)pivalamida (2) je prikazano ispod na Šemi 23.
Koraci 1-2
[0432] Rastvor 5-bromo-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-karbaldehida (III) (436 mg, 1.4 mmol), bis(pinakolato)dibora (426 mg, 1.6 mmol), i KOAc (412 mg, 4.2 mmol) u suvom DMF (20 ml) je prečišćen argonom. PdCl2(dppf)2(68 mg, 0.08 mmol) dodata je rastvoru i ponovo prečišćena argonom. Rastvor je zagrevan na 90°C tokom 2 sata pod argonom i ohlađen do sobne temperature. N-(5-bromopiridin-3-il)pivalamid (XVII) (358 mg, 1.4 mmol), kalijum-fosfat (446 mg, 2.1 mmol) i voda (2 mL) su dodati u rastvor i prečišćeni argonom. Pd(PPh3)4je zatim dodat i rastvor je ponovo prečišćen argonom. Rastvor je zagrevan na 90°C tokom 4 h pod argonom. Rastvor je filtriran kroz sloj Celita, a rastvarač je destilovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je suspendovan u vodi, nakratko je sonikovan. Čvrsti ostaci su filtrirani, osušeni pod vakuumom i prečišćeni fleš hromatografijom (100% DCM → 3:97 MeOH:DCM) kako bi se dobio N-(5-(3-formil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)pivalamid (LXV) kao braon čvrsta supstanca (390 mg, 0.96 mmol, 68% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.27 (s, 9H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 1H), 2.02-2.14 (m, 2H), 2.49-2.57 (m, 1H), 3.78 (dt, J=11Hz, J=4Hz, 1H), 3.94-4.03 (d, J= 11Hz, 1H), 6.25 (dd, J=10Hz, J=2Hz, 1H), 8.44 (t, J=2Hz, 1H), 8.72 (dd, J=4Hz, J=2Hz, 2H), 8.98 (d, J=2Hz, 1H), 9.09 (d, J=2Hz, 1H), 9.60 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); ESIMS pronađeno C22H25N5O3m/z 408 (M+H).
Koraci 3-4
[0433] Rastvor N-(5-(3-formil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il) piridin-3-il)pivalamida (LXV) (75 mg, 0.18 mmol), sumpor (64 mg, 0.20 mmol) i 5-(3-fluorofenil)piridin-3,4-diamin (XL) (41 mg, 0.20 mmol) u n-butanolu (10 mL) refluksuje tokom noći pod argonom. Rastvor je ohlađen, filtriran i osušen pod vakuumom 1 h. Ostatak je uzet u suvom DCM (5 ml). Trietilsilan (72 µL, 0,45 mmol), zatim TFA (2.5 ml) je dodat u rastvor i mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatku je dodata voda, nakratko je obrađena ultrazvukom i načinjen baznim sa 5N NH4OH rastvorom. Nastala čvrsta supstanca je filtrirana, isprana hladnom vodom i osušena na sobnoj temperaturi. Čvrsti ostaci su prokuvani u DCM, ohlađeni do sobne temperature i kratko obrađeni. Čvrsti ostaci su filtrirani, isprani sa DCM i osušeni pod vakuumom da bi se dobio N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)pivalamid (2) kao braon čvrsta supstanca (66 mg, 0.13 mmol, 72% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.30 (s, 9H), 7.22 (t, 1H), 7.57-7.66 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 13.92 (brs, 1H), 14.63 (brs, 1H); ESIMS pronađeno C28H23FN8O m/z 507.5 (M+H).
[0434] Sledeća međujedinjenja su pripremljena u skladu sa procedurom opisanom u gornjoj Šemi 2.
3-(7-(3-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-5-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin 4.
[0435] Braon čvrsta supstanca (72 mg, 0.14 mmol, 53% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.29 (s, 3H), 2.52-2.58 (m, 4H), 3.29-3.38 (m, 4H), 7.29 (t, 1H), 7.58 (q, J=7Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.17 (d, J=8Hz, 1H), 8.36 (d, J=11Hz, 1H), 8.41 (d, J=6Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 13.89 (brs, 1H), 14.59 (brs, 1H); ESIMS je pronašao C28H24FN9m/z 506.4 (M+H).
12
5-(3-(7-(3-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-amin 5.
[0436] Braon čvrsta supstanca (68 mg, 0.16 mmol, 85% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 5.51 (s, 2H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.61 (q, J=8Hz, 1H), 8.03 (d, J=2Hz, 1H), 8.17 (d, J=2Hz, 1H), 8.21 (d, J=8Hz, 1H), 8.35 (d, J=11Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.93 (d, J=2Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 13.89 (s, 1H), 14.57 (s, 1H); ESIMS je pronašao C23H15FN8m/z 423.1 (M+H).
N1-(5-(3-(7-(3-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)-N2,N2-dimetiletan-1,2-diamin 6.
[0437] Braon čvrsta supstanca (68 mg, 0.14 mmol, 53% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.26 (s, 6H), 2.53-2.61 (m, 2H), 3.22-3.31 (m, 2H), 5.91 (brs, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.59 (q, J=8Hz, 1H), 8.11 (d, J=2Hz, 1H), 8.19 (d, J=2Hz, 2H), 8.37 (brd, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 13.87 (brs, 1H), 14.56 (brs, 1H); ESIMS je pronašao C27H24FN9m/z 494.4 (M+H).
5-(3-(7-(3-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-N,N-dimetilpiridin-3-amin 7.
[0438] Braon čvrsta supstanca (68 mg, 0.15 mmol, 63% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.05 (s, 6H), 7.30 (t, J=7Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.57 (q, J=7Hz, 1H), 8.15 (d, J=8Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.35 (d, J=11Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 13.89 (s, 1H), 14.58 (s, 1H); ESIMS je pronašao C25H19FN8m/z 451.1 (M+H).
5-(3-(7-(3-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-il)-N-Izopropilpiridin-3-amin 9.
[0439] Braon čvrsta supstanca (79 mg, 0.17 mmol, 68% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.18 (d, J=6Hz, 6H), 3.71 (sep, J=7Hz, 1H), 5.91 (d, J=8Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.28 (t, J=8Hz, 1H), 7.58 (q, J=8Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.14 (d, J=2Hz, 1H), 8.17 (d, J=8Hz, 1H), 8.32 (d, J=10Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 13.89 (s, 1H), 14.57 (s, 1H); ESIMS je pronašao C26H21FN8m/z 465.3 (M+H).
1-(5-(3-(7-(3-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamin 18.
[0440] Beličasta čvrsta supstanca (39 mg, 0.08 mmol, 76.4% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.25 (s, 6H), 3.58 (s, 2H), 7.31 (t, J=8Hz, 1H), 7.61 (q, J=7Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.20 (d, J=8Hz, 1H), 8.37 (d, J=10Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 13.91 (s, 1H), 14.61 (s, 1H); ESIMS je pronašao C26H21FN8m/z 465.3 (M+H).
12
1-(5-(3-(7-(5-Fluoropiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamin 20.
[0441] Beličasta čvrsta supstanca (14 mg, 0.03 mmol, 21.5% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.22 (s, 6H), 3.58 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.77-8.90 (m, 2H), 8.95 (s, 2H), 9.07 (s, 2H), 9.43 (brs, 1H), 13.99 (brs, 1H), 14.63 (brs, 1H); ESIMS je pronašao C25H20FN9m/z 466 (M+H).
N-(3-(2-(5-(5-((Dimetilamino)metil)piridin-3-il)-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)-5-fluorobenzil)metansulfonamid 22.
[0442] Beličasta čvrsta supstanca (49 mg, 0.09 mmol, 62.6% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.23 (brs, 6H), 2.90 (s, 3H), 3.58 (brs, 2H), 4.32 (d, J=6Hz, 2H), 7.28 (d, J=9Hz, 1H), 7.73 (t, J=8Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.35 (d, J=10Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 13.92 (s, 1H), 14.61 (s, 1H);
ESIMS pronađeno C28H26FN9O2S m/z 572.0 (M+H).
12
1-(5-(3-(7-(3-Fluoro-5-morfolinofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamin 24.
[0443] Beličasta čvrsta supstanca (52 mg, 0.09 mmol, 72.8% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.22 (s, 6H), 3.14-3.21 (m, 4H), 3.47-3.56 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 6.85 (d, J=12Hz, 1H), 7.62 (d, J=10Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 13.86 (brs, 1H), 14.60 (brs, 1H); ESIMS pronađeno C30H28FN9O m/z 550.5
N,N-Dimetil-1-(5-(3-(7-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)metanamin 25.
[0444] Beličasta čvrsta supstanca (51 mg, 0.10 mmol, 91.6% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.20 (s, 6H), 3.56 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.91-9.00 (m, 3H), 9.02 (d, J=2Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 14.01 (brs, 1H), 14.65 (brs, 1H); ESIMS pronađeno C26H20F3N9m/z 516.3 (M+H).
3-(7-(3-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-5-(5-(pirolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin 27.
[0445] Bež čvrsta supstanca (13.5 mg, 0.028 mmol, 15.1% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.75 (brs, 4H), 2.62 (brs, 4H), 3.84 (brs, 2H), 7.39 (t, J=9Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.41 (brs, 2H), 8.62 (d, J=1.5Hz, 1N), 8.65 (brs, 1H), 8.86 (brs, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 13.84 (brs, 1H), 14.57 (brs, 1H); ESIMS je pronašao C28H23FN8m/z 491.2 (M+H).
12
3-(7-(3-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin 28.
[0446] Žuta čvrsta supstanca (23 mg, 0.046 mmol, 35.1% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.40 (brs, 2H), 1.50 (brs, 4H), 2.40 (brs, 4H), 3.60 (s, 2H), 7.28 (t, J=7Hz, 1H), 7.60 (q, J=7Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.17 (brs, 1H), 8.39 (brd, J=9Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.75 (brs, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 13.90 (brs, 1H), 14.58 (brs, 1H); ESIMS je pronašao C29H25FN8m/z 505.5 (M+H).
1-Ciklopentil-N-((5-(3-(7-(4-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c] piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)metil)metanamin 142.
[0447] Bež čvrsta supstanca (6.4 mg, 0.012 mmol, 7.1% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.13-1.26 (m, 2H), 1.39-1.55 (m, 4H), 1.58-1.76 (m, 2H), 2.56 (d, J=5.5Hz, 2H), 2.03 (quin, J=7.5Hz, 1H), 3.93 (brs, 2H), 7.40 (t, J=9Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.43 (brs, 2H), 8.64 (s, 2H), 8.88 (brs, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.11 (s, 1H); ESIMS je pronašao C30H27FN8m/z 519.1 (M+H).
N,N-Dimetil-1-(5-(3-(7-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)metanamin 176.
[0448] Tamno braon čvrsta supstanca (24,5 mg, 0.055 mmol, 28.7% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.26 (s, 6H), 3.60 (s, 2H), 7.59 (dd, J=5.5Hz, J=8Hz, 1H), 8.11
12
(s, 1H), 8.58 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.66 (d, J=3.5Hz, 1H), 8.73 (brs, 2H), 8.91 (brs, 1H), 8.96 (d, J= 2Hz, 1H), 9.06 (brs, 2H), 9.49 (brs, 1H), 13.91 (brs, 1H), 14.58 (brs, 1H); ESIMS pronađeno C25H21N9m/z 448.1 (M+H).
5-(5-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-3-(7-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin 178.
[0449] Braon čvrsta supstanca (1,2 mg, 0.002 mmol, 0.9% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.36-1.79 (m, 6H), 2.42-251 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 7.60 (dd, J=7.5Hz, J=4.5Hz, 2H), 8.66 (d, J=4.5Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.09 (brs, 3H), 9.58 (brs, 1H), 13.94 (s, 1H), 14.64 (brs, 1H); ESIMS pronađeno C28H25N9m/z 488.3 (M+H).
N-Izopropil-5-(3-(7-(piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-amin 198.
[0450] Bež čvrsta supstanca (1.3 mg, 0.003 mmol, 1.5% prinos). NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.04 (d, J=6.5Hz, 6H), 3.76 (sep, J=6.5Hz, 1H), 6.06 (brs, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.06 (d, J=2Hz, 1H), 8.21 b(s, 1H), 8.40 (brs, 2H), 8.69 (d, J=6Hz, 2H), 8.83 (brs, 1H), 8.97 (brs, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 14.03 (brs, 1H), 14.60 (s, 1H); ESIMS pronađeno C25H21N9m/z 448.0 (M+H).
N-Benzil-1-(5-(3-(7-(piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)metanamin 209.
12
[0451] Bež čvrsta supstanca (17.2 mg, 0.034 mmol, 33.8% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 4.01 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 7.30 (t, J=7Hz, 1H), 7.37 (t, J=8Hz, 2H), 7.45 (d, J=7.5Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.33 (d, J=5Hz, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.68 (dd, J=1.5Hz, J=5Hz, 1H), 8.73 (dd, J=1.5Hz, J=4.5Hz, 2H), 8.76 (d, J=6Hz, 2H), 9.15 (s, 2H), 14.65 (brs, 1H); ESIMS pronađeno C30H23N9m/z 510.2 (M+H).
N,N-Dimetil-5-(3-(7-(tiofen-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-amin 346.
[0452] Bež čvrsta supstanca (5.8 mg, 0.013 mmol, 6.7% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.14 (s, 6H), 7.74 (s, 1H), 7.78 (dd, J=3Hz, J=5Hz, 1H), 8.15 (d, J=4.5Hz, 1H), 8.25 (d, J=3Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.92 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 9.13 (d, J=2Hz, 1H), 9.14 (d, J=2.5Hz, 1H), 14.83 (s, 1H); ESIMS pronađeno C23H18N8S m/z 439.1 (M+H).
N,N-Dimetil-1-(5-(3-(7-(tiofen-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)metanamin 352.
[0453] Tamno braon čvrsta supstanca (24,4 mg, 0.054 mmol, 28.2% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.28 (s, 6H), 3.62 (brs, 2H), 7.74 (dd, J=3Hz, J=5Hz, 1H), 8.12-8.18 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.78 (brs, 1H), 8.81 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 13.80 (brs, 1H), 14.59 (brs, 1H); ESIMS pronađeno C24H20N8S m/z 453.0 (M+H).
1
5-(5-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-3-(7-(tiofen-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin 354.
[0454] Braon čvrsta supstanca (17,8 mg, 0.04 mmol, 52.4% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.40 (brs, 2H), 1.52 (brs, 4H), 2.43 (brs, 4H), 3.63 (s, 2H), 7.74 (dd, J=3Hz, J=4.5Hz, 1H), 8.11-8.18 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 13.81 (brs, 1H), 14.59 (brs, 1H); ESIMS pronađeno C27H24N8S m/z 493.3 (M+H).
N,N-Dimetil-1-(5-(3-(7-(tiofen-2-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)metanamin 452.
[0455] Bež čvrsta supstanca (100.3 mg, 0.22 mmol, 29.0% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.24 (s, 6H), 3.58 (s, 2H), 7.27 (dd, J=3.5Hz, J=5Hz, 1H), 7.69 (d, J=5Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.22 (brs, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.00 (d, J=2Hz, 1H), 9.10 (d, J=2Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 13.87 (brs, 1H), 14.59 (brs, 1H); ESIMS pronađeno C24H20N8S m/z 453.1 (M+H).
1-Ciklopentil-N-((5-(3-(7-(tiofen-2-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)metil)metanamin 463.
[0456] Bež čvrsta supstanca (15.0 mg, 0.03 mmol, 17.1% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.12-1.21 (m, 2H), 1.40-1.55 (m, 4H), 1.65-1.74 (m, 2H), 2.01 (quin, J=7.5Hz, 1H), 2.52 (d, J=5.5Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.27 (dd, J=3.5Hz, J=5Hz, 1H), 7.71 (d, J=5Hz, 1H), 8.22 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.64 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.97 (d, J=2Hz, 1H), 9.10 (d, J=2Hz, 1H), 9.27 (d, J=1.5Hz, 1H); ESIMS pronađeno C28H26N8S m/z 507.1 (M+H).
1 1
N-((5-(3-(4-(3-Fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)metil)etanamin 547.
[0457] Bež čvrsta supstanca (9.4 mg, 0.02 mmol, 10.6% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.06 (t, J=7.5Hz, 3H), 2.60 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 7.23 (dt, J=2.5Hz, J=8.5Hz, 1H), 7.38 (t, J=8Hz, 1H), 7.53-7.65 (m, 3H), 8.14 (d, J=8Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.39 (d, J=11Hz, 1H), 8.62 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.92 (d, J=2Hz, 1H), 9.06 (d, J=2Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 13.43 (brs, 1H); ESIMS pronađeno C27H22FN7m/z 464.0 (M+H).
5-(3-(4-(3-Fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-il)-N-Izopropilpiridin-3-amin 551.
[0458] Tamno žuta čvrsta supstanca (15.6 mg, 0.03 mmol, 17.6% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.19 (d, J=6.5Hz, 6H), 3.72 (sep, J=6.5Hz, 1H), 5.87 (d, J=8Hz, 1H), 7.21 (dd, J=5Hz, J=2.5Hz, 2H), 7.37 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.54 (q, J=8Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 8.04 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.12 (d, J=8Hz, 1H), 8.14 (d, J=2Hz, 1H), 8.32 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 8.95 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.02 (d, J=2.5Hz, 1H), 13.41 (s, 1H), 14.35 (s, 1H); ESIMS pronađeno C27H22FN7m/z 464.2 (M+H).
1-(5-(3-(4-(3-Fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamin 552.
[0459] Braon čvrsta supstanca (23,6 mg, 0.051 mmol, 26.7% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.22 (s, 6H), 3.56 (s, 2H), 7.24 (dt, J=2.5Hz, J=8.5Hz, 1H), 7.37 (t, J=8Hz, 1H), 7.53-7.61 (m, 3H), 8.09 (s, 1H), 8.13 (d, J=8Hz, 1H), 8.36 (dd, J=2Hz, J=11.5Hz, 1H), 8.58 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.96 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.06 (d, J=2Hz, 1H), 9.11 (d, J=2.5Hz, 1H), 13.43 (brs, 1H), 14.39 (brs, 1H); ESIMS pronađeno C27H22FN7m/z 464.3 (M+H).
1 2
3-(4-(3-Fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin 554.
[0460] Svetlo braon čvrsta supstanca (57.4 mg, 0.11 mmol, 43.7% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.39 (brs, 2H), 1.50 (brs, 4H), 2.40 (brs, 4H), 3.60 (s, 2H), 7.22 (dt, J=3Hz, J=8.5Hz, 1H), 3.78 (t, J=8Hz, 1H), 7.51-7.62 (m, 3H), 8.09 (s, 1H), 8.11 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.40 (d, J=11Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.06 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.11 (d, J=2Hz, 1H), 13.44 (s, 1H), 14.40 (s, 1H); ESIMS je pronašao C30H26FN7m/z 504.1 (M+H).
1-Ciklopentil-N-((5-(3-(4-(4-Fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)metil)metanamin 586.
[0461] Bež čvrsta supstanca (13.8 mg, 0.027 mmol, 15.4% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.11-1.23 (m, 2H), 1.40-1.58 (m, 4H), 1.65-1.74 (m, 2H), 2.04 (quin, J=7.5Hz, 1H), 2.58 (d, J=6.5Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 7.36 (t, J=8.5Hz, 2H), 7.50 (d, J=7Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.34-8.42 (m, 3H), 8.65 (s, 1H), 8.97 (d, J=1.5Hz, 1H), 9.13 (d, J=2Hz, 1H), 9.14 (d, J=2Hz, 1H), 13.38 (brs, 1H), 14.36 (brs, 1H); ESIMS je pronašao C31H28FN7m/z 518.0 (M+H).
3-(4-(2-Fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(5-(pirolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin 599.
1
[0462] Bež čvrsta supstanca (6.2 mg, 0.013 mmol, 7.0% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.73 (brs, 4H), 2.54 (brs, 4H), 3.75 (s, 2H), 7.30-7.41 (m, 4H), 7.43-7.52 (m, 1H), 7.60 (dd, J=2.5Hz, J=7Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.08 (t, J=7.5Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.89 (d, J=1.5Hz, 1H), 9.00 (d, J=2Hz, 1H), 9.03 (d, J=2Hz, 1H), 13.35 (s, 1H), 14.59 (brs, 1H); ESIMS pronađeno C29H24FN7m/z 490.0 (M+H).
N,N-Dimetil-5-(3-(4-(piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-amin 616.
[0463] Bež čvrsta supstanca (11.4 mg, 0.026 mmol, 13.4% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.09 (s, 6H), 7.59 (d, J=4.58Hz, 2H), 7.72 (dd, J=3Hz, J=5Hz, 2H), 8.03 (brs, 2H), 8.32 (s, 2H), 8.48 (s, 2H), 8.81 (brs, 2H), 13.79 (brs, 1H), 14.56 (brs, 1H); ESIMS pronađeno C25H20N8m/z 433.0 (M+H).
N,N-Dimetil-1-(5-(3-(4-(piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)metanamin 621.
[0464] Tamno braon čvrsta supstanca (19,6 mg, 0.044 mmol, 23.0% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.24 (s, 6H), 3.57 (s, 2H), 7.36 (t, J=8Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.51 (d, J=7Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.5Hz, 2H), 8.11 (d, J=2Hz, 1H), 8.32 (d, J=7.5Hz, 2H), 8.58 (d, 1.5Hz, 1H), 8.98 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.07 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.14 (d, J=2Hz, 1H), 13.36 (brs, 1H), 14.33 (brs, 1H); ESIMS pronađeno C26H22N8m/z 447.2 (M+H).
1 4
5-(3-(4-(Piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-il)piridin-3-amin 635.
[0465] Braon čvrsta supstanca (3,3 mg, 0.008 mmol, 4.0% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 5.65 (brs, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.66 (d, J=8Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.5Hz, 2H), 8.73 (d, J=5Hz, 2H), 8.93 (d, J=1.5Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 13.51 (s, 1H), 14.39 (s, 1H); ESIMS pronađeno C23H16N8m/z 405.1 (M+H).
N-Izopropil-5-(3-(4-(piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-amin 643.
[0466] Braon čvrsta supstanca (2,9 mg, 0.06 mmol, 3.4% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.20 (d, J=6Hz, 6H), 3.74 (sep, J=6.5Hz, 1H), 5.93 (d, J=8Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.41 (t, J=8Hz, 1H), 7.63.74 (sep, J=6.5Hz, 1H), 5.93 (d, J=8Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.41 (t, J=8Hz, 1H), 7.6 (dd, J=15Hz, J=7.5Hz, 2H), 8.05 (d, J=2Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.36 (d, J=6Hz, 2H), 8.68 (d, J=6Hz, 2H), 8.97 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.06 (d, J=2Hz, 1H), 13.49 (s, 1H), 14.38 (s, 1H); ESIMS pronađeno C26H22N8m/z 447.0 (M+H).
N-Benzil-1-(5-(3-(4-(piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)metanamin 654.
[0467] Bež čvrsta supstanca (26.1 mg, 0.051 mmol, 51.3% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.77 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 7.23 (t, J=7Hz, 1H), 7.32 (t, J=8Hz, 2H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.65 (d, J=8Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.39 (dd, J=1.5Hz, J=4.5Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.73 (dd, J=1.5Hz, J=4.5Hz, 2H), 8.99 (s, 1H), 9.08 (d, J=2Hz, 1H), 9.18 (d, J=2Hz, 1H), 13.51 (s, 1H), 14.42 (brs, 1H); ESIMS pronađeno C31H24N8m/z 509.6 (M+H).
1
N,N-Dimetil-1-(5-(3-(4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)metanamin 719.
[0468] Svetlo braon čvrsta supstanca (12.3 mg, 0.027 mmol, 14.3% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.24 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 7.35 (t, J=8Hz, 1H), 7.48 (t, J=8.5Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.96 (d, J=2Hz, 1H), 9.04 (d, J=2Hz, 1H), 9.07 (d, J=2.5Hz, 1H), 13.58 (brs, 1H), 14.44 (brs, 1H); ESIMS pronađeno C25H23N9m/z 450.2 (M+H).
N,N-Dimetil-1-(5-(3-(4-(tiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)metanamin 797.
[0469] Braon čvrsta supstanca (26,7 mg, 0.059 mmol, 31.0% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.25 (s, 6H), 3.59 (s, 2H), 7.32 (t, J=8Hz, 1H), 7.49 (d, J=8Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.68 (dd, J=3Hz, J=5Hz, 1H), 8.11 (dd, J=1Hz, J=5Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.74 (dd, J=1.5Hz, J=3Hz, 1H), 9.00 (d, J=2Hz, 1H), 9.08 (d, J=2Hz, 1H), 9.16 (d, J=2.5Hz, 1H), 13.35 (brs, 1H), 14.38 (brs, 1H); ESIMS pronađeno C25H21N7S m/z 452.1 (M+H).
5-(5-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-3-(4-(tiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin 799.
[0470] Bež čvrsta supstanca (55.8 mg, 0.11 mmol, 43.5% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.40 (brs, 2H), 1.47-1.56 (m, 4H), 2.42 (brs, 1H), 3.63 (s, 2H), 7.32 (t, J=7.5Hz,
1
1H), 7.49 (d; J=8Hz, 1H), 7.63 (d, J=7Hz, 1H), 7.68 (dd, J=5Hz, J=3Hz, 1H), 8.11 (dd, J=1Hz, J=5,5Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.59 (d, J=1Hz, 1H), 8.74 (dd, J=1Hz, J=3Hz, 1H), 8.98 (d, J=2Hz, 1H), 9.07 (d, J=2Hz, 1H), 9.16 (d, J=2Hz, 1H), 13.35 (s, 1H), 14.38 (s, 1H) ESIMS pronađeno C28H25N7S m/z 492.2 (M+H).
5-(5-(Pirolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-3-(4-(tiofen-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin 898.
[0471] Bež čvrsta supstanca (15.4 mg, 0.032 mmol, 17.7% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.74 (brs, 4H), 2.52 (brs, 4H), 3.80 (brs, 2H), 7.23 (dd, J=3.5Hz, J=5Hz, 1H), 7.31 (t, J=8Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.61 (dd, J=1Hz, J=5Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.18 (dd, J=1Hz, J=3.5Hz, 1H), 8.19 (brs, 1H), 8.63 (brs, 1H), 9.01 (brs, 1H), 9.09 (d, J=2Hz, 1H), 9.32 (d, J=2Hz, 1H), 13.42 (s, 1H), 14.40 (s, 1H); ESIMS pronađeno C27H23N7S m/z 478.0 (M+H).
Primer 3.
[0472] Gornja sintetizovana jedinjenja su prikazana korišćenjem postupka ispitivanja za Wnt aktivnost opisanu u daljem tekstu.
[0473] Reporterske ćelijske linije mogu biti generisane stabilnim transdukcionim ćelijama ćelijskih linija raka (npr., kancer debelog creva) sa lentivirusnim konstruktom koji uključuje promotor koji reaguje na Wnt i koji pokreće ekspresiju gena luciferaze svica.
[0474] Mogu se napraviti lentivirusni konstrukti u kojima je SP5 promotor, promotor koji ima osam TCF/LEF vezujućih mesta izvedenih iz SP5 promotora, povezan uzvodno od gena luciferaze svitaca. Lentivirusni konstrukti mogu takođe uključiti gen otpornosti na higromicin kao selektivni marker. SP5 promoterski konstrukt se može koristiti za transdukciju SW480 ćelija, ćelijsku liniju raka debelog creva koja ima mutirani APC gen koji generiše skraćeni APC protein, što dovodi do de-regulisane akumulacije β-katenina. Kontrolna ćelijska linija može biti generisana upotrebom drugog lentivirusnog konstrukta koji sadrži gen luciferaze pod kontrolom SW40 promotora koji ne zahteva β-katenin za aktivaciju.
1
[0475] Kultivisane SW480 ćelije koje nose reporterski konstrukt mogu biti raspodeljene na približno 10,000 ćelija po udubljenju u 96 udubljenja ili 384 udubljenja. Jedinjenja iz biblioteke jedinjenja sa malim molekulima mogu se zatim dodati u otvore u polu-log razređenjima upotrebom deset mikromolarnih koncentracija. Niz kontrolnih otvora za svaki tip ćelija prima samo pufer i jedinjenje rastvarača. Dvadeset četiri do četrdeset sati nakon dodavanja jedinjenja, aktivnost reportera za luciferazu može da se testira, na primer, dodavanjem BrightGlo luminiscentnog reagensa (Promega) i čitača ploča Victor3 (Perkin Elmer). Očitavanja se mogu normalizovati na ćelije tretirane samo sa DMSO, a normalizovane aktivnosti se zatim mogu koristiti u izračunavanju IC50. Tabela 2 prikazuje aktivnost izabranih jedinjenja pronalaska.
Tabela 2.
1
Primer 3.
[0476] Priprema parenteralne suspenzije sa jedinjenjem Formule (I) ili (II) za lečenje bolesti kostiju/hrskavice.
Tabela 3. Približna rastvorljivost jedinjenja Formule (I) ili (II)
[0477] Priprema suspenzije od 220 µg/mL u 0.5% CMC/0.05% između 80 počinje dispenziranjem 597 g ± 1 g Gibco 1X PBS u staklenu bocu od 1 L. Pomoću sterilnog šprica od 1 ml izmeriti 0.3 ml Tween 80. U brodu za vaganje izmeriti 3 g ± 0.1 g karboksimetil celuloze 7LXF PH (CMC). Pomešajte sa rastvorom Tween80/PBS i polako poškropite CMC u bočicu od 1 L, koja sadrži PBS/Tween smešu (po potrebi povećajte brzinu mešanja).
Jednom kada se vizuelno rasprši i polimer hidrira, počnite da zagrevate šaržer na grejnoj ploči da biste podstakli faznu inverziju (zamućenost). Jednom kada se rastvor ohladi na dodir, filtrirajte NLT 120 ml u staklenu bočicu od 250 ml. Odmeri se 27 mg jedinjenja formule (I) ili (II) i suspenduje mešanjem uz pomoć 120 g sterilnog filtriranog rastvor CMC/tween.
1
Napunite staklene bočice od 2 ml i čepove sa obloženim fluorotekom od 13 mm (West Pharma) i autoklavne bočice na 260°F tokom 25 minuta.
Primer 4.
[0478] Priprema parenteralnog preparata sa jedinjenjem Formule (I) ili (II).
[0479] 10 mg jedinjenja formule (I) ili (II) (ili njegove soli) je rastvoreno uz pomoć 10 ml propilen glikola (USP stepen), koristeći aseptične tehnike, sterilnim filtriranjem rastvora koristeći GP filter špricu u sterilnu čašu (tip II). Pre parenteralne primene, dodajte 10 ml gornjeg rastvora u propilen glikolu u bočicu koja sadrži 90 ml sterilne vode, dobro izmešajte.
Primer 5.
[0480] Priprema suspenzije za intravitrealnu injekciju sa jedinjenjem Formule (I) ili (II).
[0481] Odmeri se 10 mg mikronizovanog jedinjenja formule (I) ili (II) (srednja veličina čestica 5 µm) i dodaje se polako uz mešanje u 100 mL rastvora 0.5% karboksimetil celuloze (Aqualon 7LXF) i 0.05% tween 80 HP- LQ-MH (Croda) rastvoren u PBS (Gibco, pH 7.4). Konačna suspenzija se stavlja u staklene bočice od 2 ml i konačno sterilizuje autoklaviranjem.
[0482] Takođe se predviđa toplotno sterilizovanje mikronizovanog jedinjenja formule (I) ili (II) i aseptično mešanje sa sterilnim filtriranim rastvorom 0.5% karboksimetil celuloze (Aqualon 7LXF) i 0.05% tween 80 HP-LQ-MH (Croda) rastvoren u PBS (Gibco, pH 7.4).
[0483] Davanje se izvodi pomoću 30G igle i zapremine približno 50 µL za intravitrealnu injekciju kod zečeva.
Primer 6.
[0484] Sastav za intratimpaničnu injekciju sa jedinjenjem od Formule (I) ili (II).
[0485] 10 mg jedinjenja formule (I) ili (II) je rastvoreno uz pomoć 100 mL propilen glikola (USP stepen), koristeći aseptične tehnike, sterilnim filtriranjem rastvora koristeći millek GP filter špricu u sterilnu čašu (tip II). Pre parenteralne primene, dodajte 10 mL gornjeg rastvora u propilen glikolu u bočicu koja sadrži 90 ml sterilne vode, dobro izmešajte.
[0486] Davanje se vrši upotrebom igle od 25G i zapremine približno 200 µL za intratimpaničnu injekciju ciljanu na membranu okruglog prozora.
14
Primer 7.
[0487] Primarni skrining test za idiopatsku plućnu fibrozu (IPF).
[0488] Jedinjenja formule (I) ili (II) su prikazana u reporterskom testu zasnovanom na βkateninu u transformisanoj ćelijskoj liniji epitela humane bronhije (NL-20). Rezultati prikazani u Tabeli 4 pokazali su da jedinjenja Formule (I) ili (II) mogu inhibirati aktivnost βkatenina u ovim ćelijama, podržavajući mehanizam delovanja leka za lečenje idiopatske plućne fibroze (IPF). Jedinjenja formule (I) ili (II) su značajno jača od ICG-001, malog molekula inhibitor β-katenina [Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A (2010), 107(32), 14309-14314].
Tabela 4.
Primer 8.
[0489] Priprema sastava za plućnu primenu sa jedinjenjem Formule (I) ili (II) za lečenje plućne fibroze.
[0490] Odmeri se 100 mg jedinjenja Formule (I) ili (II) (ili njegove soli), dodavajući polako uz mešanje u 100 mL rastvora 1.5% dekstroze (ili laktoze) 0.05% tiloksapola. Konačno rešenje je sterilni filter rastvor koristeći millek GP filter šprice.
[0491] Davanje se vrši upotrebom mlaznog nebulizatora (Pari LC plus) ili aerodoznog nebulizatora.
[0492] C57B1/6 miševima su dozirani tokom 30 minuta preko komore samo za nos (CH Technology) pri protoku od 15 LPM, raspodeli veličine čestica i dozi su mereni 7-stepenim udarcem (1 LPM) smeštenom u jednom od otvora. Dobijena je srednja veličina čestica aerosola od 1.2 µm sa GSD od 1.8 µm i brzina doziranja od 1.5 µM/min/miš.
Tabela 5.
[0493] Razblažena formulacija od 0.5 mg/mL jedinjenja Formule (I) ili (II) se nebuliše tokom 10 i 30 minuta na plućne fibrotičke C57B1/6 izazvane bleomicinom. Bleomicin je hemoterapijsko sredstvo za koje se pokazalo da upotreba kod ljudi izaziva plućnu fibrozu. Kao rezultat toga, postala je široko korišćena kao istraživačko sredstvo za izazivanje i proučavanje plućne fibroze kod životinja [Walters, D.M. and Kleeberger, S.R., "Mouse models of bleomycin-induced pulmonary fibrosis" Current Protocols in Pharmacology (2008) Chapter 5: Unit 5.46, 1-17]. Muški miševi C57B1/6 su pod anestezijom i davan je 2U/kg Bleomicina (Henry Schien) orofrengalno. Posle 7 dana, jedinjenje formule (I) ili (II) je isporučeno preko komore za nos (CH Technology) sa protokom od 20 LPM dnevno tokom 30 minuta tokom 13 dana. Posle poslednje doze, 13 dana, životinje su žrtvovane, a pluća su im perforirana, 10% puferisanim formalinom i obrađena za histologiju tkiva. Dobijena je plazma i objavljeni biomarkeri bolesti, MMP-7, TIMP-1 i TGF-β, 1 su ocenjeni ELISA [British Journal of Pharmacology (2010), 160(7), 1699-1713; American journal of respiratory and critical care medicine (2012), 185(1), 67-76]. H&E preseka pluća i slepim su mucirani po sistemu Ashcroft za procenu plućne fibroze [Biotechniques (2008), 44(4), 507-517].
Smanjenje plućne fibroze i biomarkera u plazmi je pokazano kod životinja tretiranih jedinjenjem (Tabela 6).
Tabela 6.
Primer 9.
[0494] Priprema suspenzije materijala koji eliminišu lek sa jedinjenjem Formule (I) ili (II).
[0495] Rastvor 1 (PLGA koji sadrže aktivno): Težina 425mg PLGA 50:50 (PLGA 0.55-0.75, Lactel B6010-2P) 4.5 mg jedinjenja Formule (I) ili (II) 4mL dihlorometana, dobro izmešati da se rastopi.
[0496] Rastvor 2 (1% PVA rastvor): Dodati 40 mL DI vode, zatim dodati 413 mg polivinil alkohola (Sigma 87-89% hidrolizovan, PN 363170-25), pomešati da se rastopi, a zatim sterilni filter kroz 0.22 µ PES filter šprice (Millipore Millex GP).
[0497] PLGA formiranje mikročestica: Dodajte 20 mL rastvora 2 u čistu sterilnu posudu, dok mešanjem (mešanje velike brzine) polako dodajte celih 4 ml rastvora 1 u rastvor 2.
[0498] Termin "koji sadrži", kako je ovde korišćen, je sinonim za "uključujući," "koji se sastoji iz" ili "karakteriše", i inkluzivan je ili otvoren i ne isključuje dodatne, neizrečene elemente ili korake metode.
14

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koja ima strukturu Formule I:
    gde: R<2>je -CH2N(R<9>)2ili -N(R<9>)2; R<1>i R<3>su H; R<4>je -fenil(R<13>)q, ili -heteroaril(R<15>)q; R<5>je H; svako R<6>je supstituent vezan na arilnom prstenu i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, -C1-9alkil, halid, CF3i CN; svako R<8>je supstituent vezan na heterociklil prsten i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halid, -(C1-3alkil)naril(R<6>)q, i -C1-4alkil; svako R<9>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, -C1-9alkil, -(C1-3alkil)naril(R<6>)q, -(C1-3alkil)nkarbociklil i -(C1-9alkil)N(R<16>)2; alternativno, dva susedna R<9>mogu se uzeti zajedno sa atomima na koja su vezani da bi formirali heterociklil(R<17>)q; svako R<13>je supstituent vezan na arilnom prstenu i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halid, -CF3, CN, -(C1-3alkil)nheterociklil(R<8>)q, -(C1-9alkil)nN(R<9>)2i -(C1-9alkil)nNHSO2R<18>; svako R<15>je supstituent vezan na heteroarilni prsten i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, C1-3alkil, halid, -CF3, CN, -C(=O)(C1-3alkil), -(C1-9alkil)nN(R<9>)2i -(C1-9alkil)nNHSO2R<18>; svako R<16>je nezavisno odabrano iz grupe koju čine H i -(C1-3alkil; svako R<17>je supstituent vezan na heterociklil prsten i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, -(C1-9alkil)naril(R<6>)q, i -C1-9alkil; svako R<18>je C1-3alkil; A je N ili C; pod uslovom da ako A je N onda R<2>je ništa; svako q je ceo broj od 1 do 5; i svako n je ceo broj od 0 do 1.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje ima strukturu izabranu iz grupe koju čine:
    14
    ��
    ��
    ��
    �
    11
    ��
    �
    ��
    �
    �
    �
    �
  3. 3. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koja ima strukturu Formule II:
    gde: R<2>je -CH2N(R<9>)2ili -N(R<9>)2; 1 R<1>i R<3>su H; R<4>je -fenil(R<13>)q, ili -heteroaril(R<15>)q; R<5>je H; svako R<6>je supstituent vezan na arilnom prstenu i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, -C1-9alkil, halid, CF3i CN; svako R<8>je supstituent vezan na heterociklil prsten i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halid, -(C1-3alkil)naril(R<6>)q, i -C1-4alkil; svako R<9>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, -C1-9alkil, -(C1-3alkil)naril(R<6>)q, -(C1-3alkil)nkarbociklil i -(C1-9alkil)N(R<16>)2; alternativno, dva susedna R<9>mogu se uzeti zajedno sa atomima na koja su vezani da bi formirali heterociklil(R<17>)q; svako R<13>je supstituent vezan na arilnom prstenu i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halid, -CF3, CN, -(C1-3alkil)nheterociklil(R<8>)q, -(C1-9alkil)nN(R<9>)2i -(C1-9alkil)nNHSO2R<18>; svako R<15>je supstituent vezan na heteroarilni prsten i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, C1-3alkil, halid, -CF3, CN, -C(=O)(C1-3alkil), -(C1-9alkil)nN(R<9>)2i -(C1-9alkil)nNHSO2R<18>; svako R<16>je nezavisno odabrano iz grupe koju čine H i -C1-3alkil; svako R<17>je supstituent vezan na heterociklil prsten i nezavisno izabran iz grupe koju čine H, -(C1-9alkil)naril(R<6>)q, i -C1-9alkil; svako R<18>je C1-3alkil; A je N ili C; pod uslovom da ako A je N onda R<2>je ništa; svako q je ceo broj od 1 do 5; i svako n je ceo broj od 0 do 1.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 3, gde je heteroaril piridinil.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 3, gde je heterociklil izabran iz grupe koja se sastoji iz azetidinil, pirolidinil, morfolinil, piperazinil i piperidinil.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 3, gde je R<9>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji iz H, Me, Et, -CH2fenil i -CH2karbociklil. 1
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 3, gde je R<13>jedan supstituent vezan na fenil koji sadrži atom fluora.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 3, gde je R<13>dva supstituenta vezana za fenil koji sadrži atom fluora i bilo -(CH2)nN(R<9>)2ili - (CH2)nNHSO2R<18>.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 3, gde je heteroaril izabran iz grupe koju čine piridinil, furil, tiofenil i imidazolil; i R<15>je C1-3alkil ili halid.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, koje ima strukturu izabranu iz grupe koju čine:
    1 1
    ��
    �
    ��
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    11
    ��
    �
  11. 11. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju poremećaja ili bolesti kod pacijenta, pri čemu je pacijent čovek i gde je poremećaj ili bolest izabrana iz: dijabetičke retinopatije, plućne fibroze, idiopatske plućne fibroze (IPF), reumatoidnog artritisa, skleroderme, mikotične ili virusne infekcije, bolesti kostiju ili hrskavice, Alchajmerove bolesti, demencije, Parkinsonove bolesti, osteoartritisa, bolesti pluća i kancera, gde je kancer izabran iz: 1 4 hepatocelularnog kancera, kancera debelog creva, kancera dojke, kancera gušterače, leukemije, limfoma, sarkoma i kancera jajnika.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, gde je poremećaj ili bolest plućna fibroza.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, gde je poremećaj ili bolest idiopatska plućna fibroza (IPF).
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, gde je poremećaj ili bolest skleroderma. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20191384A 2012-05-04 2013-05-03 1h-pirazolo[3,4-b]piridini i njihova terapeutska upotreba RS59668B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261642915P 2012-05-04 2012-05-04
EP13784942.8A EP2770994B1 (en) 2012-05-04 2013-05-03 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
PCT/US2013/039484 WO2013166396A2 (en) 2012-05-04 2013-05-03 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59668B1 true RS59668B1 (sr) 2020-01-31

Family

ID=49513001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191384A RS59668B1 (sr) 2012-05-04 2013-05-03 1h-pirazolo[3,4-b]piridini i njihova terapeutska upotreba

Country Status (33)

Country Link
US (8) US8883822B2 (sr)
EP (2) EP3593800A1 (sr)
JP (3) JP6209593B2 (sr)
KR (1) KR102223301B1 (sr)
CN (2) CN104271133B (sr)
AU (2) AU2013256141B2 (sr)
BR (1) BR112014024284B1 (sr)
CA (1) CA2854229C (sr)
CL (1) CL2014002983A1 (sr)
CO (1) CO7170178A2 (sr)
CY (1) CY1122703T1 (sr)
DK (1) DK2770994T3 (sr)
ES (1) ES2752192T3 (sr)
HR (1) HRP20191799T1 (sr)
HU (1) HUE046216T2 (sr)
IL (2) IL235018B (sr)
LT (1) LT2770994T (sr)
MA (1) MA37577B1 (sr)
ME (1) ME03573B (sr)
MX (1) MX362466B (sr)
MY (1) MY173049A (sr)
NZ (3) NZ629282A (sr)
PE (1) PE20142365A1 (sr)
PH (3) PH12014502369A1 (sr)
PL (1) PL2770994T3 (sr)
PT (1) PT2770994T (sr)
RS (1) RS59668B1 (sr)
RU (1) RU2689141C2 (sr)
SG (2) SG10201710585UA (sr)
SI (1) SI2770994T1 (sr)
SM (1) SMT201900618T1 (sr)
WO (1) WO2013166396A2 (sr)
ZA (2) ZA201406274B (sr)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2464232B1 (en) 2009-08-10 2015-10-07 Samumed, LLC Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
SMT201700581T1 (it) 2009-12-21 2018-01-11 Samumed Llc 1h-pirazolo[3,4-b]piridine e loro usi terapeutici
US9442092B2 (en) 2011-06-20 2016-09-13 Kerry Lane Methods for treatment of autism
AU2012308570B2 (en) 2011-09-14 2016-11-10 Samumed, Llc Indazole-3-carboxamides and their use as Wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
ME03573B (me) * 2012-05-04 2020-07-20 Samumed Llc 1H-PIRAZOLO[3,4-B]PIRIDINI l NJIHOVA TERAPEUTSKA UPOTREBA
CN105120862A (zh) 2013-01-08 2015-12-02 萨穆梅德有限公司 Wnt信号途径的3-(苯并咪唑-2-基)-吲唑抑制剂及其治疗应用
PL3080100T3 (pl) 2013-12-11 2023-03-06 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitory lizyno-specyficznej demetylazy-1
CN106458992B (zh) * 2014-03-27 2019-03-15 默克专利股份公司 吡啶基哌啶
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) * 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2017024004A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023993A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10383861B2 (en) 2015-08-03 2019-08-20 Sammumed, LLC 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023989A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10226448B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024026A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
US10195185B2 (en) 2015-08-03 2019-02-05 Samumed, Llc 3-(1H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024015A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10350199B2 (en) 2015-08-03 2019-07-16 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10519169B2 (en) 2015-08-03 2019-12-31 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10604512B2 (en) 2015-08-03 2020-03-31 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017024003A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10463651B2 (en) 2015-08-03 2019-11-05 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
US10285983B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023988A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023980A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
CN108473491A (zh) * 2015-11-06 2018-08-31 萨穆梅德有限公司 2-(1h-吲唑-3-基)-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶以及其抗炎用途
DK3464285T3 (da) 2016-06-01 2022-12-19 Biosplice Therapeutics Inc Fremgangsmåde til fremstilling af n-(5-(3-(7-(3-fluorphenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-indazol-5-yl)pyridin-3-yl)-3-methylbutanamid
EP3528808B1 (en) 2016-10-21 2021-10-06 BioSplice Therapeutics, Inc. Methods of using indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
MA46696A (fr) 2016-11-07 2019-09-11 Samumed Llc Formulations injectables à dose unique prêtes à l'emploi
AU2018290809B2 (en) * 2017-06-26 2024-07-25 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Biomarkers for the diagnosis and treatment of fibrotic lung disease
WO2019108806A1 (en) * 2017-11-29 2019-06-06 Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for cancer therapy
WO2019241540A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Samumed, Llc Indazole containing macrocycles and therapeutic uses thereof
WO2020150552A2 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Samumed, Llc Methods of treating cartilage disorders through inhibition of clk and dyrk
WO2021168341A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Samumed, Llc Solid forms of 1-(5-(3-(7-(3-fluorophenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)pyridin-3-yl)-n,n-dimethylmethanamine
CN111606969B (zh) * 2020-05-13 2023-02-03 四川大学 一种parp1蛋白降解剂及其在抗肿瘤中的应用

Family Cites Families (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4164559A (en) 1977-09-21 1979-08-14 Cornell Research Foundation, Inc. Collagen drug delivery device
ES517193A0 (es) 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.
US4474752A (en) 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
GB9414139D0 (en) 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6440102B1 (en) 1998-07-23 2002-08-27 Durect Corporation Fluid transfer and diagnostic system for treating the inner ear
DE19853299C2 (de) 1998-11-19 2003-04-03 Thomas Lenarz Katheter zur Applikation von Medikamenten in Flüssigkeitsräumen des menschlichen Innenohrs
US6120484A (en) 1999-02-17 2000-09-19 Silverstein; Herbert Otological implant for delivery of medicament and method of using same
KR100718830B1 (ko) 1999-06-23 2007-05-17 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 치환된 벤즈이미다졸 및 이의 제조방법
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
US6967023B1 (en) 2000-01-10 2005-11-22 Foamix, Ltd. Pharmaceutical and cosmetic carrier or composition for topical application
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
US20050009876A1 (en) 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
EP1347972A1 (en) 2000-12-19 2003-10-01 Smithkline Beecham Plc Pyrazolo 3,4-c]pyridines as gsk-3 inhibitors
US20050192262A1 (en) 2001-03-13 2005-09-01 Tomas Hagstrom Treatment of tumours
CA2444882A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of gsk-3 and crystal structures of gsk-3.beta. protein and protein complexes
US7064215B2 (en) 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
US7642278B2 (en) 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
WO2004043335A2 (en) 2001-09-13 2004-05-27 Genesoft, Inc. Methods of treating infection by drug resistant bacteria
US7101884B2 (en) 2001-09-14 2006-09-05 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6648873B2 (en) 2001-09-21 2003-11-18 Durect Corp. Aural catheter system including anchor balloon and balloon inflation device
US6897208B2 (en) 2001-10-26 2005-05-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles
US7666867B2 (en) 2001-10-26 2010-02-23 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
JP5039268B2 (ja) 2001-10-26 2012-10-03 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド ベンゾイミダゾールおよび類縁体および蛋白キナーゼ阻害剤としてのその使用
FR2831536A1 (fr) 2001-10-26 2003-05-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US20050176796A1 (en) 2002-02-19 2005-08-11 D'alessio Roberto Tricyclic pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
WO2003070706A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia Corporation Tricyclic pyrazole derivatives for the treatment of inflammation
JP4751063B2 (ja) 2002-05-17 2011-08-17 ファイザー イタリア ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ キナーゼ阻害剤として活性のアミノインダゾール誘導体、それらの調製方法、及びそれらを含む薬学的組成物
KR20050004214A (ko) 2002-05-31 2005-01-12 에자이 가부시키가이샤 피라졸 화합물 및 이것을 포함하여 이루어지는 의약 조성물
US7449488B2 (en) 2002-06-04 2008-11-11 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
EP1511751B1 (en) 2002-06-04 2008-03-19 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as antiviral agents
GB0218625D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
FR2845382A1 (fr) 2002-10-02 2004-04-09 Sanofi Synthelabo Derives d'indazolecarboxamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
NZ541836A (en) * 2003-02-27 2008-12-24 Palau Pharma Sa Pyrazolopyridine derivatives
US7008953B2 (en) 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
CN1829713A (zh) 2003-07-30 2006-09-06 辉瑞大药厂 3,5二取代的吲唑化合物、药物组合物和介导或抑制细胞增殖的方法
US20050090529A1 (en) 2003-07-31 2005-04-28 Pfizer Inc 3,5 Disubstituted indazole compounds with nitrogen-bearing 5-membered heterocycles, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
WO2005014554A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Astex Therapeutics Limited 1h-indazole-3-carboxamide compounds as mapkap kinase modulators
DK1692113T3 (en) 2003-11-14 2018-01-08 Lorus Therapeutics Inc ARYLIMIDAZOLES AND USE THEREOF AS ANTICANCES
EP1532980A1 (en) 2003-11-24 2005-05-25 Novo Nordisk A/S N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes
FR2864084B1 (fr) 2003-12-17 2006-02-10 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives organophosphores des indazoles et leur utilisation comme medicaments
FR2867778B1 (fr) 2004-03-16 2006-06-09 Sanofi Synthelabo Utilisation de derives d'indazolecarboxamides pour la preparation d'un medicament destine au traitement et a la prevention du paludisme
RU2417225C2 (ru) 2004-03-25 2011-04-27 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн Индазолы, бензотиазолы, бензоизотиазолы, бензизоксазолы и их получение и применение
JP2007534692A (ja) 2004-04-22 2007-11-29 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インドール、１ｈ−インダゾール、１，２−ベンズイソキサゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、ならびにその調製および使用
JP2007537296A (ja) 2004-05-14 2007-12-20 アボット・ラボラトリーズ 治療薬としてのキナーゼ阻害薬
EP1781653A1 (en) 2004-07-05 2007-05-09 Astex Therapeutics Limited 3,4-disubstituted pyrazoles as cyclin dependent kinases (cdk) or aurora kinase or glycogen synthase 3 (gsk-3) inhibitors
BRPI0513899A (pt) 2004-07-27 2008-05-20 Sgx Pharmaceuticals Inc moduladores de cinase heterocìclica de anel fundido
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
WO2006024945A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions comprising a cdk inhibitor
US7652043B2 (en) 2004-09-29 2010-01-26 The Johns Hopkins University WNT pathway antagonists
WO2006054143A1 (en) 2004-11-17 2006-05-26 Pfizer Inc. Polymorphs of {5-[3-(4,6-difluoro-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-indazol-5-yl]-4-methyl-pyridin-3-ylmethyl}-ethyl-amine
US20060116519A1 (en) 2004-11-17 2006-06-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 5-bromo-4-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ethyl-carbamic acid tert-butyl ester
WO2006063302A2 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Wyeth Variants of glycogen synthase kinase 3 and uses thereof
US20060142247A1 (en) 2004-12-17 2006-06-29 Guy Georges Tricyclic heterocycles
PL371841A1 (pl) * 2004-12-20 2006-06-26 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
KR101334511B1 (ko) 2004-12-30 2013-11-29 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 Ｃｄｋ, ｇｓｋ 및 오로라 키나아제의 활성을 조절하는피라졸 화합물
WO2006079055A2 (en) 2005-01-24 2006-07-27 Neurosystec Corporation Apparatus and method for delivering therapeutic and/or other agents to the inner ear and to other tissues
WO2006130673A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
UY29825A1 (es) 2005-10-03 2007-05-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de 3h-imidazol-(4,5 b (beta))piridina-2-il benzoatos y benzamidas, composiciones farmacéuticas que los contienen y aplicaciones
AR057987A1 (es) 2005-11-24 2008-01-09 Astrazeneca Ab Compuestos agonistas de cb1 (receptor cannabinoide)
US20090291968A1 (en) 2006-03-23 2009-11-26 Guy Georges Substituted indazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
WO2007117465A2 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Abbott Laboratories Indazole compounds
WO2008061109A2 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
ATE507205T1 (de) 2006-12-11 2011-05-15 Genetics Co Inc Aromatische 1,4-di-carboxylamide und deren verwendung
EP1932830A1 (en) 2006-12-11 2008-06-18 The Genetics Company, Inc. Sulfonamides and their use as a medicament
MY148851A (en) 2006-12-14 2013-06-14 Bayer Ip Gmbh Dihydropyridine derivatives as useful as protein kinase inhibitors
CN101679436A (zh) 2007-04-10 2010-03-24 Sgx药品公司 稠环杂环激酶调节剂
JP2010526078A (ja) 2007-04-30 2010-07-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｗｎｔシグナル伝達のピラゾールインヒビター
CN108314663B (zh) 2007-05-10 2022-05-13 多格伍德药品公司 芴、蒽、呫吨、二苯并环庚酮和吖啶的衍生物及其用途
WO2008147713A1 (en) 2007-05-24 2008-12-04 The Regents Of The University Of California Wnt signaling inhibitors, and methods for making and using them
CL2008001540A1 (es) 2007-05-29 2009-05-22 Sgx Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de pirrolopiridinas y pirazolopiridinas; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento del cancer.
WO2008150845A1 (en) 2007-05-31 2008-12-11 Vanderbilt University Screening for wnt pathway modulators and pyrvinium for the treatment of cance
BRPI0811065A2 (pt) 2007-06-08 2014-12-02 Abbott Lab Indazóis 5-heteroaril substituídos como inibidores de quinase
US8648069B2 (en) 2007-06-08 2014-02-11 Abbvie Inc. 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
EP2157859A4 (en) 2007-06-19 2011-01-12 Takeda Pharmaceutical INDAZOL COMPOUNDS FOR THE ACTIVATION OF GLUCCOKINASE
FR2917735B1 (fr) 2007-06-21 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux indazoles substitutes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
WO2009016072A2 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Nerviano Medical Sciences S.R.L. A morpholinyl anthracycline derivative combined with protein kinase inhibitors
US9259399B2 (en) 2007-11-07 2016-02-16 Cornell University Targeting CDK4 and CDK6 in cancer therapy
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
CN101440092B (zh) 2008-12-25 2010-11-17 浙江大学 2-吲唑-4-氮杂吲哚-5-氨基衍生物及制备和应用
US20120022057A1 (en) 2009-03-18 2012-01-26 Schering Corporation Bicyclic compounds as inhibitors of diacyglycerol acyltransferase
ES2660892T3 (es) 2009-03-23 2018-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antagonistas del receptor P2X3 para el tratamiento del dolor
EP2429566B1 (en) 2009-05-13 2016-01-06 The University of North Carolina At Chapel Hill Cyclin dependent kinase inhibitors and methods of use
JP2013500267A (ja) 2009-07-23 2013-01-07 ヴァンダービルト ユニバーシティー ｍＧＬｕＲ４増強剤としての置換されたベンゾイミダゾールスルホンアミド類および置換されたインドールスルホンアミド類
EP2464231A4 (en) 2009-08-10 2013-02-06 Samumed Llc INDAZOLE AS WNT / B-CATENINE SIGNALING PATHWASHER AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF
EP2464232B1 (en) 2009-08-10 2015-10-07 Samumed, LLC Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
SMT201700581T1 (it) 2009-12-21 2018-01-11 Samumed Llc 1h-pirazolo[3,4-b]piridine e loro usi terapeutici
KR101779630B1 (ko) 2009-12-21 2017-09-18 어레이 바이오파마 인크. ｃＦＭＳ 억제제로서 치환된 Ｎ-（１Ｈ-인다졸-４-일）이미다조［１,２-ａ］피리딘-３-카복사미드 화합물
NZ602773A (en) 2010-04-06 2015-05-29 Peter Maccallum Cancer Inst Radioprotector compounds and methods
WO2012068589A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CA2824220C (en) 2011-01-13 2020-09-01 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US8889684B2 (en) 2011-02-02 2014-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
US8569511B2 (en) 2011-04-01 2013-10-29 University Of Utah Research Foundation Substituted 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-indazole analogs as inhibitors of the PDK1 kinase
ES2573336T3 (es) 2011-08-12 2016-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos de indazol, composiciones y métodos de uso
AU2012308570B2 (en) 2011-09-14 2016-11-10 Samumed, Llc Indazole-3-carboxamides and their use as Wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
US20130166396A1 (en) * 2011-12-23 2013-06-27 Horiba Jobin Yvon Sas Process and system for adoption of a material object offered on an information network
ES2958619T3 (es) 2012-01-30 2024-02-12 Univ Gent Compuestos anti-invasivos
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
WO2013164295A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 Basf Se Substituted pyrazole-containing compounds and their use as pesticides
US9056874B2 (en) 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
ME03573B (me) * 2012-05-04 2020-07-20 Samumed Llc 1H-PIRAZOLO[3,4-B]PIRIDINI l NJIHOVA TERAPEUTSKA UPOTREBA
CN105120862A (zh) 2013-01-08 2015-12-02 萨穆梅德有限公司 Wnt信号途径的3-(苯并咪唑-2-基)-吲唑抑制剂及其治疗应用
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2017023980A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
US10195185B2 (en) 2015-08-03 2019-02-05 Samumed, Llc 3-(1H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024026A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023988A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285983B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof
US20180221352A1 (en) 2015-08-03 2018-08-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024015A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024003A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10383861B2 (en) 2015-08-03 2019-08-20 Sammumed, LLC 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10463651B2 (en) 2015-08-03 2019-11-05 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017024004A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10604512B2 (en) 2015-08-03 2020-03-31 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023989A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10350199B2 (en) 2015-08-03 2019-07-16 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10226448B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023973A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023993A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US20180228780A1 (en) 2015-08-03 2018-08-16 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
CN108473491A (zh) 2015-11-06 2018-08-31 萨穆梅德有限公司 2-(1h-吲唑-3-基)-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶以及其抗炎用途
DK3464285T3 (da) 2016-06-01 2022-12-19 Biosplice Therapeutics Inc Fremgangsmåde til fremstilling af n-(5-(3-(7-(3-fluorphenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-indazol-5-yl)pyridin-3-yl)-3-methylbutanamid
EP3528808B1 (en) 2016-10-21 2021-10-06 BioSplice Therapeutics, Inc. Methods of using indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
MA46696A (fr) 2016-11-07 2019-09-11 Samumed Llc Formulations injectables à dose unique prêtes à l'emploi

Also Published As

Publication number Publication date
US20170333409A1 (en) 2017-11-23
RU2014148773A (ru) 2016-06-27
KR20150004803A (ko) 2015-01-13
MY173049A (en) 2019-12-20
JP2018162323A (ja) 2018-10-18
EP2770994A4 (en) 2015-06-03
US9586977B2 (en) 2017-03-07
WO2013166396A2 (en) 2013-11-07
WO2013166396A3 (en) 2014-01-30
US10071086B2 (en) 2018-09-11
JP6378409B2 (ja) 2018-08-22
CA2854229A1 (en) 2013-11-07
AU2013256141B2 (en) 2016-05-12
US20190134013A1 (en) 2019-05-09
NZ724837A (en) 2018-05-25
AU2016213874A1 (en) 2016-09-01
CL2014002983A1 (es) 2015-04-17
NZ741907A (en) 2020-02-28
CA2854229C (en) 2018-04-10
ES2752192T3 (es) 2020-04-03
ZA201406274B (en) 2022-12-21
NZ629282A (en) 2017-04-28
US9233104B2 (en) 2016-01-12
US20150150862A1 (en) 2015-06-04
HUE046216T2 (hu) 2020-02-28
PH12014502369B1 (en) 2015-01-12
RU2689141C2 (ru) 2019-05-24
HRP20191799T1 (hr) 2020-02-21
PT2770994T (pt) 2019-11-04
IL235018B (en) 2018-02-28
US20200155525A1 (en) 2020-05-21
US9012472B2 (en) 2015-04-21
US20160318954A1 (en) 2016-11-03
SG11201407148XA (en) 2014-11-27
SI2770994T1 (sl) 2020-02-28
MA37577A1 (fr) 2016-11-30
PE20142365A1 (es) 2015-01-30
BR112014024284A2 (sr) 2017-06-20
CO7170178A2 (es) 2015-01-28
US8618128B1 (en) 2013-12-31
CN104271133B (zh) 2017-10-13
ZA201906379B (en) 2023-03-29
PH12017501661A1 (en) 2018-07-02
HK1197724A1 (en) 2015-03-13
PH12014502369A1 (en) 2015-01-12
CY1122703T1 (el) 2021-03-12
IL257312A (en) 2018-03-29
JP6209593B2 (ja) 2017-10-04
MX362466B (es) 2019-01-18
DK2770994T3 (da) 2019-11-11
SG10201710585UA (en) 2018-02-27
EP2770994A2 (en) 2014-09-03
AU2016213874B2 (en) 2018-10-04
CN104271133A (zh) 2015-01-07
SMT201900618T1 (it) 2020-01-14
US20130296302A1 (en) 2013-11-07
US8883822B2 (en) 2014-11-11
KR102223301B1 (ko) 2021-03-05
AU2013256141A1 (en) 2014-04-24
EP2770994B1 (en) 2019-08-21
ME03573B (me) 2020-07-20
PL2770994T3 (pl) 2020-03-31
US20140005383A1 (en) 2014-01-02
EP3593800A1 (en) 2020-01-15
BR112014024284B1 (pt) 2021-08-31
LT2770994T (lt) 2019-12-10
JP2018021065A (ja) 2018-02-08
JP2015515989A (ja) 2015-06-04
MX2014012009A (es) 2014-11-10
US10342788B2 (en) 2019-07-09
MA37577B1 (fr) 2018-05-31
CN107417707A (zh) 2017-12-01
PH12018501552A1 (en) 2019-04-01
US20150072981A1 (en) 2015-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10342788B2 (en) 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
AU2016203274B2 (en) Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
RS58462B1 (sr) Indazol-3-karboksamidi i njihova upotreba kao inhibitora signalnog puta wnt/b-katenina
HK1197724B (en) 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof