MXPA03007718A

MXPA03007718A - Compuestos de carbamato para usarse en la prevencion o tratamiento de trastornos neurodegenerativos.

Info

Publication number: MXPA03007718A
Application number: MXPA03007718A
Authority: MX
Inventors: E Twyman Roy
Original assignee: Johnson & Johnson
Priority date: 2001-02-27
Filing date: 2002-02-21
Publication date: 2004-11-12
Also published as: RU2003128982A; CZ20032313A3; IL157591A; TWI312679B; NO20033798L; EP1383489B1; PT1383489E; CA2439295C; DE60220043T2; KR100910928B1; CY1106753T1; CN1503667A; RU2300373C2; MY138156A; DE60220043D1; CA2439295A1; US20040171679A1; NZ527990A; HK1065486A1; WO2002067925A1

Abstract

La invencion esta dirigida a un metodo para la prevencion o el tratamiento de trastornos neurodegenerativos que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consta de la formula (Ver formula I ) y la formula (ver formula II) en que el fenilo esta sustituido en X con uno a cinco atomos de halogeno seleccionado del grupo que consta de fluor, cloro, bromo y yodo, y R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrogeno y alquilo de C1-C4, en que el alquilo de C1-C4 esta sustituido opcionalmente con fenilo (en que fenilo esta sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halogeno, alquilo da C1-C4, alcoxi de C1-C4, amino, nitro y ciano).

Description

COMPUESTOS DE CARBAMATO PARA USARSE EN LA PREVENCION O TRATAMIENTO DE TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional con serie número 60/271 ,682, presentada el 27 de febrero de 2001 , que se incorpora aquí por referencia.

CAMPO DE LA INVENCION La invención está dirigida a un método para el uso de un compuesto de carbamato en la prevención o tratamiento de trastornos neurodegenerativos. Muy particularmente, esta invención está dirigida a un método para el uso de compuestos de monocarbamato o dicarbamato de 2-fenil-1 ,2-etanodiol halogenados para la prevención o tratamiento de trastornos neurodegenerativos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos se asocian con muerte o compromiso de células neuronales (McDonald ES, Windebank AJ, Mechanisms of neurotoxic injury and cell death, Neurol. Clin., 2000, Ago, 18(3), 525-40; Nagy Z, Mechanisms of neuronal death ¡n Down's syndrome, J. Neural. Transm. Suppl, 1999, 57, 233-45; Kilpatrick TJ, Soilu-Hanninen M, Molecular mechanisms regulating motor neuron development and degeneration, Mol. Neurobiol., 1999, Jun, 19(3), 205-28; Rubin LL, Neuronal cell death: an updated view, Prog. Brain. Res., 1998, 1 17, 3-8; Sana AR, Ninkina NN, Hanger DP, Anderton BH, Davies AM, Buchman VL, Induction of neuronal death by alpha-synuclein, Eur. J. Neurosci., 2000, Ago, 12(8), 3073-3077; Varadarajan S, Yatin S, Aksenova M, Butterfield DA, Review: Alzheimer's amyloid beta-peptide-associated free radical oxidative stress and neurotoxicity, J. Struct. Biol., 2000, Jun, 130(2-3), 184-208; Clarke G, Collins RA, Leavitt BR, Andrews DF, Hayden MR, Lumsden CJ, Mclnnes RR, A one-hit model of cell death in inherited neuronal degenerations, Nature, 2000, Jul, 13, 406(6792), 195-9; Foley P, Riederer P, Influence of neurotoxins and oxidative stress on the onset and progression of Parkinson's disease, J. Neurol., 2000, Abril, 247 Suppl 2, 1182-94; Nicotera P, Caspase requirement for neuronal apoptosis and neurodegeneration, IUBMB Life, 2000, Mayo, 49(5), 421 -5; Mattson MP, Pedersen WA, Duan W, Culmsee C, Camandola S, Cellular and molecular mechanisms underlying perturbed energy metabolism and neuronal degeneration in Alzheimer's and Parkinson's diseases, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1999, 893, 154-75; Martin LJ, Al-Abdulla NA, Brambrink AM, Kirsch JR, Sieber FE, Portera-Cailliau C, Neurodegeneration in excitotoxicity, global cerebral ischemia, and target deprivation: A perspective on the contributions of apoptosis and necrosis, Brain Res. Buli, 1998, Jul 1 , 46(4), 281-309; Mclntosh TK, Saatman ??, Raghupathi R, Graham Dl, Smith DH, Lee VM, Trojanowski JQ, The Dorothy Russell Memorial Lecture; The molecular and cellular sequelae of experimental traumatic brain injury: pathogenetic mechanisms, Neuropathol. Appl. Neurobiol., 1998, Ago, 24(4), 251 -67). La prevención de la muerte de células neuronales se requiere para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos tanto agudos como crónicos. Los trastornos neurodegenerativos agudos son aquellos asociados con un ataque abrupto que incluye, pero no se limita a lesión aguda, hipoxia-isquemia o la combinación de las mismas que da por resultado muerte o compromiso de células neuronales. La lesión aguda incluye, y no se limita a trauma cerebral, trauma cerebral focal, daño cerebral difuso, daño a médula espinal, lesiones intracraneal o intravertebral (incluyendo, pero sin limitarse a lesiones de contusión, penetración, corte, compresión o laceración) o síndrome del recién nacido agitado bruscamente. La hipoxia-isquemia incluye, y no se limita a insuficiencia cerebrovascular, isquemia cerebral o infarto cerebral (incluyendo isquemias o infartos cerebrales que se originan de oclusión embólica y oclusión trombótica, reperfusión después de isquemia aguda, lesión hipóxica-isquémica perinatal, ataque cardiaco o hemorragia intracraneal de cualquier tipo (incluyendo, pero sin limitarse a hemorragia epidural, subdural, subaracnoidea o intracerebral). Los trastornos neurodegenerativos crónicos son aquellos asociados con muerte o compromiso de células neuronales progresiva durante un periodo que incluye pero no se limita a enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad de cuerpo de Lewy difusa, parálisis supranuclear progresiva (síndrome de Steel-RIchardson), degeneración de multisistema (síndrome de Shy-Drager), condiciones epilépticas crónicas asociadas con neurodegeneración, enfermedades de neuronas motoras (esclerosis lateral amiotrófica), esclerosis múltiple, ataxias degenerativas, degeneración basal cortical, complejo de ALS-Parkinson-demencia de Guam, panencefalitis por esclerosis subaguda, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, sinucleinopatías (incluyendo atrofia de sistema múltiple), afasia progresiva primaria, degeneración estriatonigral, enfermedad de Machado-Joseph o ataxia espinocerebelar de tipo 3 y degeneraciones olivopontocerebelares, parálisis bulbar y pseudobulbar, atrofia muscular espinal y espinobulbar (enfermedad de Kennedy), esclerosis lateral primaria, paraplegia espástica familiar, enfermedad de Werdnig-Hoffmann, enfermedad de Kugelberg-Welander, enfermedad de Tay-Sach, enfermedad de Sandhoff, enfermedad espástica familiar, enfermedad de Wohlfart-Kugelberg-Welander, paraparesis espástica, leucoencefalopatía multifocal progresiva, disautonomía familiar (síndrome de Riley-Day) o enfermedades de priones (incluyendo pero sin limitarse a enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Gerstmann-Stráussler-Scheinker, enfermedad de Kuru o insomnio familiar fatal). Otros trastornos neurodegenerativos agudos o crónicos asociados con pérdida de memoria incluyen pero no se limitan a trastornos neurodegenerativos asociados con demencia relacionada con la edad, demencia vascular, enfermedad de materia blanca difusa (enfermedad de Binswanger), demencia de origen endocrino o metabólico, demencia de trauma en la cabeza y daño cerebral difuso, demencia pugilística o demencia del lóbulo frontal. Otros trastornos neurodegenerativos agudos o crónicos asociados con lesión neuronal incluyen, y no se limitan a trastornos neurodegenerativos asociados con lesión química, tóxica, infecciosa y por radiaciones del sistema nervioso, lesión durante el desarrollo fetal, premadurez en el tiempo del nacimiento, isquemia anóxica, lesión de origen hepático, glicémico, urémico, electrolítico y endocrino, lesión de origen psiquiátrico (incluyendo, pero sin limitarse a psicopatología, depresión o ansiedad), lesión por enfermedades periféricas y plexopatías (incluyendo parálisis del plexo) o lesión de neuropatía (incluyendo neuropatía seleccionada de neuropatías multifocal, sensorial, motora, sensorio-motora, autónoma, sensorio-autónoma o por diesmielinización (incluyendo pero sin limitarse a síndrome de Guillain-Barre o polirradiculoneuropatía por diesmielinización inflamatoria crónica) o aquellas neuropatías que se originan de infecciones, inflamación, trastornos inmunes, uso excesivo de fármacos, tratamientos farmacológicos, toxinas, trauma (incluyendo pero sin limitarse a traumas por compresión, trituración, laceración o segmentación), trastornos metabólicos (incluyendo pero sin limitarse a endocrinos o paraneoplásicos), enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (incluyendo pero sin limitarse a tipo 1a, 1 b, 2, 4a o ligado a 1-X), ataxia de Friedreich, leucodistrofia metacromática, enfermedad de Refsum, adrenomieloneuropatía, ataxia-telangiectasia, Déjerine-Sottas (incluyendo pero sin limitarse a tipos A o B), síndrome de Lambert-Eaton o trastornos de los nervios craneales).

Los compuestos de aquilcarbamato de fenilo sustituido se han descrito en la patente de E.U.A. No. 3,265,728 de Bossinger, et al (incorporada aquí por referencia), como útil en el tratamiento del sistema nervioso central, que tiene propiedades de tranquilización, sedación y relajamiento muscular de la fórmula: en donde Ri es ya sea carbamato o alquilcarbamato que contiene de 1 a 3 átomos de carbono en el grupo alquilo; R2 es ya sea hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo que contiene de 1 a 2 carbonos; R3 es ya sea hidrógeno o alquilo que contiene de 1 a 2 carbonos; y X puede ser halógeno, metilo, metoxi, fenilo, nitro o amino. Un método para inducir calma y relajamiento muscular con carbamatos se ha descrito en la patente de E.U.A. No. 3,313,692 de Bossinger, et al (incorporada aquí por referencia) al administrar un compuesto de la fórmula: X R-, — C — W — X R2 en la cual W representa un radical alifático que contiene menos de 4 átomos de carbono, en donde Ri representa un radical aromático, R2 representa hidrógeno o un radical alquilo que contiene menos de 4 átomos de carbono, y X representa hidrógeno o hidroxi o aicoxi y radicales alquilo que contienen menos de 4 átomos de carbono o el radical: en el cual B representa un radical amina orgánica del grupo que consiste de radicales heterocíclico, ureido e hidrazino y el radical -N(Ra)2 en donde R3 representa hidrógeno o un radical alquilo que contiene menos de 4 átomos de carbono. Las formas ópticamente puras de monocarbamatos y dicarbamatos de 2-fenil-1 ,2-etanod¡ol sustituido con halógeno también se han descrito en la patente de E.U.A. No. 6,103,759 de Choi, et al (incorporada aquí por referencia), como efectivas para tratar y prevenir trastornos del sistema nervioso central incluyendo convulsiones, epilepsia, accidente vascular cerebral y espasmo muscular; y como útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, particularmente, anticonvulsivantes, antiepilépticos, agentes neuroprotectores y relajantes musculares que actúan centralmente, de las fórmulas; en donde un enantiómero predomina y en donde el anillo de fenilo es sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados de átomos de flúor, cloro, bromo o yodo y R-t, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno de hidrógeno y grupos alquilo de cadena recta o ramificada con uno a cuatro carbonos opcionalmente sustituidos con un grupo fenilo con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquiloxi, amino, nitro y ciano. Se describieron formas enatioméricas puras y mezclas enantioméricas en donde uno de los enantiómeros predomina en la mezcla para los compuestos representados en las fórmulas anteriores; preferiblemente uno de los enantiómeros predomina al grado de aproximadamente 90% o más; y muy preferiblemente de aproximadamente 98% o más. Los compuestos de carbamato de 2-fenil-1 ,2-etanodiol sustituidos con halógeno de la fórmula (I) o la fórmula (II) no se han descrito anteriormente como útiles para prevenir o tratar trastornos neurodegenerativos. Estudios preclínicos recientes han revelado propiedades farmacológicas previamente no reconocidas que sugieren que el compuesto de la fórmula (I) o la fórmula (II) es útil en la prevención o tratamiento de trastornos neurodegenerativos. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es enseñar un método para usar un compuesto de la fórmula (I) o la fórmula (II) en la prevención o tratamiento de trastornos neurodegenerativos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a un método para prevenir o tratar trastornos neurodegenerativos que comprende la administración a un sujeto que necesita el mismo, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II): Formula (I) Formula (II) en donde el fenilo es sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo; y, R-i , f¾, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-C4; en donde el alquilo de C-r C4 es opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo es opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de CrC4, alcoxi de Ci-C4, amino, nitro y ciano). Las modalidades de la invención incluyen un método para prevenir o tratar trastornos neurodegenerativos que comprenden la administración a un sujeto que necesita del mismo de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II). Las modalidades de la invención incluyen el uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar trastornos neurodegenerativos en un sujeto que necesita el mismo. Las modalidades del método incluyen el uso de un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II). Para mezclas enantioméricas en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) predomina, preferiblemente un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) predomina al grado de aproximadamente 90% o mayor. Muy preferiblemente, un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) predomina al grado de aproximadamente 98% o mayor.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a un método para prevenir o tratar trastornos neurodegenerativos que comprenden la administración a un sujeto que necesita el mismo de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II): Formula (I) FoVmula (II) en donde el fenilo es sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo; y, R-i > F¾, 3> R4> 5 y 6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-C4; en donde el alquilo de C C4 es opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo es opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de CrC4i alcoxi de C C4, amino, nitro y ciano). El presente método incluye el uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) en donde X es cloro; preferiblemente, X es sustituido en la posición orto del anillo de fenilo. El presente método también incluye el uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) en donde Ri, R2, R3, R , 5 y R6 preferiblemente se seleccionan de hidrógeno. Una modalidad del presente método incluye el uso de un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) en donde X es cloro; preferiblemente, X es sustituido en la posición orto del anillo de fenilo. El presente método también incluye el uso de un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) en donde R-i, R2, R3, R4, R5 y Rs se seleccionan preferiblemente de hidrógeno. Para mezclas enantioméricas en donde predomina un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II), preferiblemente un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) predomina al grado de aproximadamente 90% o más. Muy preferiblemente, un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) predomina al grado de aproximadamente 98% o mayor. Una modalidad del presente método incluye el uso de un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (la) y la fórmula (lia) o mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (la) y la fórmula (lia): Fórmula (la) Fórmula (Ha) en donde el fenilo es sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo; y, R-i. F<2, R4, R5 y 6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C^C^, en donde el alquilo de ( C es opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo es opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-C4, alcoxi de C C4, amino, nitro y ciano). El presente método incluye el uso de un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (la) y la fórmula (lia) o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (la) y la fórmula (lia) en donde X es cloro; preferiblemente, X es sustituido en la posición orto del anillo de fenilo. El presente método también incluye el uso de un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (la) y la fórmula (lia) o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (la) y la fórmula (lia) en donde R-i , R2> R3, R4, ·¾ y e preferiblemente se seleccionan de hidrógeno. Para mezclas enantioméricas en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (la) y la fórmula (lia), preferiblemente un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (la) y la fórmula (lia) predomina al grado de aproximadamente 90% o más. Muy preferiblemente, un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (la) y la fórmula (lia) predomina al grado de aproximadamente 98% o más. Una modalidad del presente método incluye un método para prevenir o tratar trastornos neurodegenerativos que comprenden administrar a un sujeto que necesita el mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (Ib) y la fórmula (llb) o una mezcla enantiomérlca en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (Ib) y la fórmula (llb): Formula (Ib) Formula (llb) Para mezclas enantioméricas en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (Ib) y la fórmula (llb), preferiblemente, un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (Ib) y la fórmula (llb) predomina al grado de aproximadamente 90% o mayor. Muy preferiblemente, un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (Ib) y la fórmula (llb) predomina al grado de aproximadamente 98% o más. Otras formas de cristal de la presente invención pueden existir y como tales se pretende incluirlas en la presente invención. Es evidente para los expertos en la técnica que los compuestos de la invención están presentes como racematos, enantiómeros y mezclas enantioméricas de los mismos. Un enantiómero de carbamato seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I), fórmula (II), fórmula (la), fórmula (lia), fórmula (Ib) y fórmula (llb) contiene un átomo de carbono quiral asimétrico en la posición bencílica, que es el carbono alifático adyacente al anillo de fenilo(representado por el asterisco en la fórmula estructural). Los compuestos de la presente invención se pueden preparar como se describe en la patente 728 de Bossinger anteriormente referenciada (incorporada por referencia), la patente '692 de Bossinger (incorporada por referencia) y la patente 759 de Choi (incorporada por referencia). Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en un lugar particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte en esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución sobre los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por un experto en la técnica para proveer compuestos que son químicamente estables y que pueden ser fácilmente sintetizados mediante técnicas conocidas en la materia así como aquellos métodos que aquí se exponen. La presente invención contempla un método para prevenir o tratar trastornos neurodegenerativos en un sujeto que necesita el mismo. Los trastornos neurodegenerativos incluyen pero no se limitan a trastornos neurodegenerativos agudos, trastornos neurodegenerativos crónicos, otros trastornos neurodegenerativos agudos o crónicos asociados con pérdida de memoria u otros trastornos neurodegenerativos agudos o crónicos asociados con lesión neuronal. Los trastornos neurodegenerativos agudos son aquellos asociados con un ataque abrupto que incluye, pero no se limita a lesión aguda, hipoxia-isquemia o la combinación de las mismas que da por resultado muerte o compromiso de células neuronales. La lesión aguda incluye, y no se limita a trauma cerebral, trauma cerebral focal, daño cerebral difuso, daño a médula espinal, lesiones intracraneales o intravertebrales (incluyendo, pero sin limitarse a lesiones de contusión, penetración, corte, compresión o laceración) o síndrome del recién nacido agitado bruscamente. La hipoxia-isquemia incluye, y no se limita a insuficiencia cerebrovascular, isquemia cerebral o infarto cerebral (incluyendo isquemias o infartos cerebrales que se originan de oclusión embólica y oclusión trombótica, reperfusión después de isquemia aguda, lesión hipóxica-isquémica perinatal, ataque cardiaco o hemorragia intracraneal de cualquier tipo (incluyendo, pero sin limitarse a hemorragia epidural, subdural, subaracnoidea o intracerebral).

Los trastornos neurodegenerativos crónicos son aquellos asociados con muerte o compromiso de células neuronales progresiva durante un periodo que incluye pero no se limita a enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad de cuerpo de Lewy difusa, parálisis supranuclear progresiva (síndrome de Steel-Richardson), degeneración de multisistema (síndrome de Shy-Drager), condiciones epilépticas crónicas asociadas con neurodegeneración, enfermedades de neuronas motoras (esclerosis lateral amiotrófica), esclerosis múltiple, ataxias degenerativas, degeneración basal cortical, complejo de ALS-Parkinson-demencia de Guam, panencefalitis por esclerosis subaguda, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, sinucleinopatías (incluyendo atrofia de sistema múltiple), afasia progresiva primaria, degeneración estriatonigral, enfermedad de Machado-Joseph / ataxia espinocerebelar de tipo 3 y degeneraciones olivopontocerebelares, parálisis bulbar y pseudobulbar, atrofia muscular espinal y espinobulbar (enfermedad de Kennedy), esclerosis lateral primaria, paraplegia espástica familiar, enfermedad de Werdnig-Hoffmann, enfermedad de Kugelberg-Welander, enfermedad de Tay-Sach, enfermedad de Sandhoff, enfermedad espástica familiar, enfermedad de Wohlfart-Kugelberg-Welander, paraparesis espástica, leucoencefalopatía multifocal progresiva, disautonomía familiar (síndrome de Riley-Day) o enfermedades de priones (incluyendo pero sin limitarse a enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Gerstmann-Stráussler-Scheinker, enfermedad de Kuru o insomnio familiar fatal). Otros trastornos neurodegenerativos agudos o crónicos asociados con pérdida de memoria incluyen pero no se limitan a trastornos neurodegenerativos asociados con demencia relacionada con la edad, demencia vascular, enfermedad de materia blanca difusa (enfermedad de Binswanger), demencia de origen endocrino o metabólico, demencia por trauma en la cabeza y daño cerebral difuso, demencia pugilística o demencia del lóbulo frontal. Otros trastornos neurodegenerativos agudos o crónicos asociados con lesión neuronal incluyen, y no se limitan a trastornos neurodegenerativos asociados con lesión química, tóxica, infecciosa y por radiaciones del sistema nervioso, lesión durante el desarrollo fetal, premadurez en el tiempo del nacimiento, isquemia anóxica, lesión de origen hepático, glicémico, urémico, electrolítico y endocrino, lesión de origen psiquiátrico (incluyendo, pero sin limitarse a psicopatología, depresión o ansiedad), lesión por enfermedades periféricas y plexopatía (incluyendo parálisis del plexo) o lesión de neuropatía (incluyendo neuropatía seleccionada de neuropatías multifocal, sensorial, motora, sensorio-motora, autónoma, sensorio-autónoma o por diesmielinización (incluyendo pero sin limitarse a síndrome de Guillain-Barre o polirradiculoneuropatía por diesmielinización inflamatoria crónica) o aquellas neuropatías que se originan de infecciones, inflamación, trastornos inmunes, uso excesivo de fármacos, tratamientos farmacológicos, toxinas, trauma (incluyendo pero sin limitarse a traumas por compresión, trituración, laceración o segmentación), trastornos metabólicos (incluyendo pero sin limitarse a endocrinos o paraneoplásicos), enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (incluyendo pero sin limitarse a tipo 1 a, 1 b, 2, 4a o ligado a 1-X), ataxia de Friedreich, leucodistrofia metacromática, enfermedad de Refsum, adrenomieloneuropatía, ataxia-telangiectasia, Déjerine-Sottas (incluyendo pero sin limitarse a tipos A o B), síndrome de Lambert-Eaton o trastornos de los nervios craneales). Un ejemplo del método de la presente invención comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) en una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II). El método de la presente invención también incluye el uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) para la preparación de un medicamento para prevenir y tratar trastornos neurodegenerativos. Otro ejemplo del método de la presente invención comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) o una composición farmacéutica del mismo en combinación con uno o más agentes útiles en la prevención o tratamiento de trastornos neurodegenerativos. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y (II) o una composición farmacéutica del mismo se puede administrar por cualquier vía convencional de administración incluyendo pero sin limitarse a administración oral, pulmonar, intraperitoneal (ip), intravenosa (¡v), intramuscular (im), subcutánea (se), transdérmica, bucal, nasal, sublingual, ocular, rectal y vaginal. Además la administración directamente al sistema nervioso puede incluir pero no se limita a vías de administración intracerebral, intraventricular, intracerebroventricuiar, intratecal, intracisternal, intraespinal o periespinal suministrándose mediante agujas o catéteres intracraneal o intravasculares con o sin dispositivos de bombeo. Será fácilmente evidente para los expertos en la técnica que cualquier dosis de frecuencia de administración que provea el efecto terapéutico aquí descrito es adecuado para usarse en la presente invención. La cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de un grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) o una composición farmacéutica del mismo puede ser de alrededor de 0.01 mg/kg/dosis a aproximadamente 100 mg/kg/dosis. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de alrededor de 0.01 mg/kg/dosis a aproximadamente 25 mg/kg/dosis. Muy preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de alrededor , de 0.01 mg/kg/dosis a aproximadamente 10 mg/kg/dosis. Muy preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de alrededor de 0.01 mg/Kg/dosis a aproximadamente 5 mg/Kg/dosis. Por lo tanto, la cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo contenido por unidad de dosis (v.gr. tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similar) como se describe aquí puede ser de alrededor 1 mg/día a aproximadamente 7000 mg/día para un sujeto, por ejemplo, que tiene un peso promedio de 70 kg. Sin embargo, las dosis se pueden variar dependiendo del requerimiento de los sujetos (incluyendo factores asociados con el sujeto particular que esté siendo tratado, incluyendo la edad, el peso y dieta del sujeto, concentración de la preparación, el avance de la condición de enfermedad y el modo y tiempo de administración) y el uso de un compuesto particular de la fórmula (I) o la fórmula (II) o una composición farmacéutica del mismo. Las dosis óptimas que han de ser administradas las puede determinar fácilmente un experto en la técnica y como resultado se necesitará ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Se puede usar la administración diaria o la dosis post-periódica. Preferiblemente, un compuesto de la fórmula (I) o la fórmula (II) o una composición farmacéutica del mismo para prevenir o tratar trastornos neurodegenerativos se administra por vía oral o parenteral. De conformidad con los métodos de la presente invención, un compuesto de la fórmula (I) o la fórmula (II) o una composición farmacéutica del mismo que aquí se describe se puede administrar por separado, en tiempos diferentes durante el curso de terapia o concurrentemente en combinación dividida o en formas de combinación individuales. De manera ventajosa, un compuesto seleccionado que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) o composiciones farmacéuticas del mismo se pueden administrar en dosis diarias individuales o la dosis diaria total se puede administrar mediante el suministro continuo o en dosis dividida de dos, tres o cuatro veces al día. La presente invención, por lo tanto se debe entender que abarca todos los métodos y regímenes de tratamientos continuos, simultáneos o alternos y el término "administración" debe interpretarse de acuerdo con ello. El término "sujeto" como se usa aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa aquí, significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que induce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano, es decir, buscado por un investigador veterinario, médico u otro médico de clínica, que incluye el alivio de síntomas de la enfermedad o trastorno que esté siendo tratado. Tal como se usa aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Para preparar una composición farmacéutica de la presente invención, un compuesto de la fórmula (I) o la fórmula (II) como el ingrediente activo es mezclado en forma íntima con un vehículo farmacéutico de conformidad con las técnicas de combinación farmacéuticas convencionales, dicho vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma o preparación deseada para la administración (v. gr., oral o parenteral). Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica. Descripciones de algunos de estos vehículos farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar en The Handbook of Pharmaceutical Excipients publicada por the American Pharmaceutical Association y por the Pharmaceutical Society of Great Britain. Los métodos de formulación de composiciones farmacéuticas se han descrito en numerosas publicaciones tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, segunda edición revisada y aumentada, volúmenes 1-3, editado por Líeberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, volúmenes 1-2, editado por Avis et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, volúmenes 1 -2, editado por Líeberman et al; publicada por Marcel Dekker, Inc. Preferiblemente una composición farmacéutica está en una forma de dosis unitaria tal como una tableta, pildora, cápsula, capleta, cápsula de gelatina, pastilla, gránulo, polvo, solución o suspensión parenteral estéril, aspersión en aerosol o líquida dosificada, gotas, ampolletas, dispositivo de autoinyección o supositorio para administración por vía oral, intranasal, sublingual, intraocular, transdérmica, parenteral, rectal, vaginal, inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma adecuada para administración de una vez por semana o una vez por mes o se puede adaptar para proveer una preparación para inyección intramuscular. En la preparación de una composición farmacéutica que contiene una forma de dosis sólida para administración ora!, tal como una tableta, una pildora, una cápsula, una capleta, cápsula de gelatina, pastilla, granulo o polvo (cada una incluyendo formulaciones de liberación inmediata, liberación con el tiempo y liberación sostenida) vehículos y aditivos adecuados incluyen pero no se limitan a diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, resbalantes, agentes desintegrantes y similares. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas con azúcar, revestidas con gelatina, revestidas con película o revestidas con capa entérica mediante técnicas estándares. Para preparar una forma de dosis sólida, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico (v. gr. ingredientes de tabletas convencionales tales como diluyentes, aglutinantes, adhesivos, desintegrantes, lubricantes, antiadherentes y resbalantes), Edulcorantes y saborizantes se pueden añadir a formas de dosis sólida masticables para mejorar la palatabilidad de la forma de dosis oral. Además se pueden añadir colorantes y revestimientos o aplicarse a la forma de dosis sólida para facilidad de identificación del fármaco o para propósitos estéticos. Estos vehículos se formulan con el activo farmacéutico para proveer una dosis apropiada exacta del compuesto activo farmacéutico con un perfil de liberación terapéutico.

Durante la preparación de una composición farmacéutica que tiene una forma de dosis líquida para administración oral, tópica o parenteral, se puede emplear cualquiera de los medios o excipientes farmacéuticos usuales. Por lo tanto, para formas de dosis unitaria líquidas, tales como suspensiones (es decir, coloides, emulsiones y dispersiones) y soluciones, los vehículos o aditivos adecuados incluyen pero no se limitan a agentes humectantes, dispersantes, agentes de floculación, espesantes, agentes controladores de pH (es decir, reguladores de pH) agentes osmóticos, agentes colorantes, saborizantes, fragancias, conservadores (es decir, para controlar el crecimiento microbiano, etc.) y un vehículo líquido farmacéuticamente aceptables para cada forma de dosis líquida. Las formas líquidas las cuales las composiciones novedosas de la presente invención se pueden incorporar para administrarse por vía oral o por inyección incluyen pero no se limitan a soluciones acuosas, jarabes de sabores adecuados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires o vehículos farmacéuticos similares.

EJEMPLOS EXPERIMENTALES BIOLOGICOS Las actividades de un compuesto de la fórmula (I) y la fórmula (II) para usarse en la prevención o tratamiento de trastornos neurodegenerativos se evaluó en el siguiente ejemplo experimental que se diseñó para ser una forma ilustrativa pero no limitada de la invención.

EJEMPLO 1 Modelo de extracción de suero con células PC12 La extracción de suero es un desafío ambiental citotóxico que da como resultado muerte celular en líneas de células cultivadas así como células primarias de varios orígenes de tejido, incluyendo células nerviosas. En particular, células de feocromocitoma (PC) 12 se han empleado ampliamente como un modelo de células neuronales ¡n vitro para una amplia variedad de trastornos neurodenegerativos relacionados con muerte celular. (Muriel, et al., itochondrial free calcium levéis (Rhod-2 fluorescence) and ultrastructural alterations ¡n neuronally differentiated PC12 cells during ceramide-dependent cell death, J. Comp. Neurol., 2000, 426(2) 297-315; Dermitzaki, et al., Opioids transiently prevent activation of apoptotic mechanisms following short periods of serum withdrawal, J. Neurochem., 2000, 74(3), 960-969; Carlile, et. al., Reduced apoptosis after nerve growth factor and serum withdrawal; conversión of tetrameric glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase to a dimer, Mol. Pharmacol., 2000, 57(1 ), 2-12). Las células PC12 se cultivaron en medios estériles (RPMI 1640) complementados con 10% de suero de caballo inactivado con calor y 5% de suero de bovino fetal (FBS). El medio de cultivo también contenía 1 X de antibiótico de penicilina-estreptomicina-neomicina (50 µQ, 50 µg, 100 µg, respectivamente). El medio se intercambió un día si y un día no y las células se hicieron pasar en casi confluencia de fase logarítmica. Las células de control se cultivaron en un medio regular sin ningún tratamiento. Un enantiomero de la fórmula (Ib) o la fórmula (llb) (10 µ ) se mezcló bien en el medio y después se aplicó a las células. Para la prueba de dos días, un enantiomero de la fórmula (Ib) o la fórmula (llb) (10 µ?) se aplicó sólo a las células una vez en el tiempo de extracción de suero. Para la prueba de 7 días, un enantiomero de la fórmula (Ib) o la fórmula (llb) (10 µ?) se aplicó a las células en el tiempo de extracción de suero y cada 48 horas posteriormente cuando las células se cambiaron por medio libre de suero reciente. En el grupo de extracción de suero, las células se cultivaron en un medio libre de suero y sin enantiomero adicional de la fórmula (Ib) o la fórmula (llb). La supervivencia de las células se determinó por la prueba de sal interna de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboxi-metoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio (MTS) los días 2 ó 7 después de la extracción de suero. Al final del experimento, las células se lavaron con medio fresco y se incubaron con una solución donde MTS en una incubadora unificada a 37°C con 5% de C02 durante 1 .5 horas. Después del período de la incubación, las células se analizaron inmediatamente usando un programa de Softmax (Molecular Devices). La prueba de MTS es un método calorimétrico para determinar el número de células viales en una preparación experimental dada. La prueba se basa en la conversión celular de la sal de tetrasodio MTS, a un formazan que es soluble en el medio de cultivo de tejido y que se midió directamente a 490 nm en placas de pruebas de 96 pozos. La absorbancia es directamente proporcional al número de células vivas en cultivo. La lectura de absorbancia arbitraria en células de control se expresa como 100% de tasa de supervivencia.

El cuadro 1 lista los datos que demuestran el efecto sobre la tasa de supervivencia de las células para el enantiómero oralmente administrado de la fórmula (Ib) o la fórmula (II b») en el modelo de extracción de suero de células PC12 (valor de 1p = 0.01 ; valor de 2p = O.01 ).

CUADRO 1 % de tasa de supervivencia de células 2o. día 7o. día tasa de supervivencia tasa de supervivencia (%) (%} Control 100 100 Libre de suero 49.6 + 2.6 23.8 + 2.6 Fórmula (Ib) 69.4 + 1.71 79.9 ± 4.02 Fórmula (llb) 66.4 ± 5.41 85.2 + 0.62 EJEMPLO 2 El modelo de rata con isquemia cerebral transitoria Un enantiómero de la fórmula (Ib) se investigó en el modelo de rata con oclusión arterial cerebral media (MCAO) con isquemia cerebral transitoria (como se describe en Nagasawa H. y Kogure K., Stroke, 1989, 20, 1037; y Zea Longa E., Weinstein P.R., Carlson S. y Cummins R., Stroke, 1989, 20, 84) usando ratas Wistar macho a 10 y 100 mg/kg (i.v.). K 801 (maleato de dizociipina; número de registro de CAS 77086-22-7, un compuesto comercialmente disponible) se usó como un control positivo (3 mg/kg, i.p.). Las ratas (n = 12) se asignaron aleatoriamente a 1 de 4 grupos experimentales y se anestesiaron. El flujo de sangre de la arteria carótida interna, arteria cerebral anterior y arteria cerebral posterior hacia la arteria cerebral media fue bloqueado por este procedimiento. Una hora después del bloqueo, los animales fueron trasladados durante un periodo de una hora con vehículo (administrado por vía intravenosa durante el período de una hora), control (administrado con una sola dosis intraperitoneal en el inicio del período de una hora) y dos dosis de un enantiómero de la fórmula (Ib) administrado por vía intravenosa durante el período de una hora). Dos horas después del bloqueo se realizó reperfusión. Los animales fueron sacrificados y se prepararon secciones coronales de 20 mm de espesor de cada cerebro. Una de cada 40 secciones (es decir, cada 800 nM) desde la corteza frontal hasta la corteza occipital se usó para cuantificar el grado de la lesión cerebral. Los lados se prepararon por secciones teñidas (de acuerdo con el procedimiento de Nissl) con violeta de cresilo y se examinaron en un microscopio óptico. Las áreas de superficie isquémica regionales en las secciones coronales de ratas individuales se determinaron de acuerdo con la presencia de células con cambios morfológicos. Las áreas de lesión neuronal o infarto neuronal se midieron y después se añadieron. El volumen de corteza y cuerpo estriado se calcularon para cada animal (área de superficie isquémica total x 0.8 mm (espesor)).

Análisis de modelo MCAO Los volúmenes promedio (± S.E.M.) para cada animal aleatoriamente asignados a los cuatro grupos se compararon usando ANOVA de un sentido (ANOVA de un sentido es un método estadístico que compara 3 o más grupos no acoplados) seguido por prueba de t de Dunnett (ambos métodos incorporados en el software Statview 512+, BarinPower, Calabasas, CA, E.U.A.). Como se muestra en el cuadro 2, los resultados se consideraron estadísticamente significativos cuando el valor de p fue <0.05 en comparación con el grupo de vehículo (1p<0.01 ; 2p<0.05).

CUADRO 2 Volumen de infarto promedio (mm3) ± S.E.M. Tratamiento N Corteza Cuerpo Volumen estriado tota! Vehículo, 10 ml/kg 12 275.5 + 27.1 79.4 + 3.6 354.9 + 29.9 MK 801 , 3 mg/kg 12 95.8 + 24.5* 56.1 + 5.32 151.9 + 28.71 Fórmula (Ib), 10 mg/kg 12 201.0 ± 23.9 75.9 ± 2.6 276.9 ± 25.4 Fórmula (Ib), 100 mg/kg 12 98.8 ± 29.51 63.0 ± 5.92 161.9 ± 34.31 Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos provistos para los propósitos de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales que están dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes y sus equivalentes.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II): Formula (I) Formula (II) en donde el fenilo es sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo; y, R-i, G¾, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-C4; en donde el alquilo de C-t-C4 es opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo es opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de CrC4, alcoxi de Ci-C , amino, nitro y ciano), para preparar un medicamento para prevenir o tratar trastornos neurodegenerativos en un sujeto. 2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde X es cloro. 3. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde X es sustituido en la posición orto del anillo de fenilo. 4. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde R-i , F¾, R3, R , R5 y R6 se seleccionan de hidrógeno. 5.- El uso de un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II): Formula (I) Formula (II) en donde el fenilo es sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo; y, R-,, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de CrC4; en donde el alquilo de C C4 es opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo es opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C C4, amino, nitro y ciano), para preparar un medicamento para prevenir o tratar trastornos neurodegenerativos en un sujeto. 6. - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde X es cloro. 7. - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde X es sustituido en la posición orto del anillo de fenilo. 8. - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde R-i, f¾, F¾, R , R5 y R6 se seleccionan de hidrógeno. 9. - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) predomina al grado de aproximadamente 90% o más. 10. - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) predomina al grado de aproximadamente 98% o más. 1 1. - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde el enantiomero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) es un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (la) y la fórmula (lia): Formula (la) Fórmula (lia) en donde el fenilo es sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo; y, Ri, R2, F¾, , Rg y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de CrC4; en donde el alquilo de C-1-C4 es opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo es opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-C4i alcoxi de Ci-C4, amino, nitro y ciano). 12. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde X es cloro. 13. - El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde X es sustituido en la posición orto del anillo de fenilo. 14. - El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde Ri> R2. R3. R4. 5 y R6 se seleccionan de hidrógeno. 15. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (la) y la fórmula (lia) predomina al grado de aproximadamente 90% o más. 16. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (la) y la fórmula (lia) predomina al grado de aproximadamente 98% o más. 17. - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde el enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (I) y la fórmula (II) es un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (Ib) y la fórmula (llb): Formula (Ib) Fo'rmula (Ilb) 18.- El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (Ib) y la fórmula (Ilb) predomina al grado de aproximadamente 90% o más. 19.- El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula (Ib) y la fórmula (Ilb) predomina al grado de aproximadamente 98% o más. 20.- El uso como se reclama en las reivindicaciones 1 ó 5, en donde los trastornos neurodegenerativos se seleccionan del grupo que consiste de trastornos neurodegenerativos agudos, trastornos neurodegenerativos crónicos, otros trastornos neurodegenerativos agudos o crónicos asociados con pérdida de memoria y otros trastornos neurodegenerativos agudos o crónicos asociados con lesión neuronal. 21- El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde los trastornos neurodegenerativos agudos se seleccionan de trastornos neurodegenerativos asociados con un ataque abrupto seleccionado de lesión aguda, hipoxia-isquemia o la combinación de las mismas que da por resultado muerte o compromiso de células neuronales. 22. - El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde la lesión aguda se selecciona de trauma cerebral, trauma cerebral focal, daño cerebral difuso, daño a médula espinal, lesiones intracraneales (seleccionadas de contusión, penetración, corte, compresión o laceración), lesiones intravertebrales (seleccionadas de contusión, penetración, corte, compresión o laceración) o síndrome del recién nacido agitado bruscamente. 23. - El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde la lesión aguda se selecciona de trauma cerebral, trauma cerebral focal, daño cerebral difuso o daño a médula espinal. 24.- El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde la hipoxia-isquemia se selecciona de insuficiencia cerebrovascular, isquemia cerebral o infarto cerebral. 25. - El uso como se reclama en la reivindicación 24, en donde la isquemia cerebral o el infarto cerebral se seleccionan de isquemias o infartos cerebrales que se originan de oclusión embólica, oclusión trombótica, reperfusión después de isquemia aguda, lesión hipóxica-isquémica perinatal, ataque cardiaco o hemorragia intracraneal (en donde la hemorragia se selecciona de hemorragia epidural, subdural, subaracnoidea o intracerebral). 26. - El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde los trastornos neurodegenerativos crónicos se seleccionan de trastornos neurodegenerativos asociados con muerte o compromiso de células neuronales progresiva durante un periodo seleccionados de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad de cuerpo de Lewy difusa, parálisis supranuclear progresiva (síndrome de Steel-Richardson), degeneración de multisistema (síndrome de Shy-Drager), condiciones epilépticas crónicas asociadas con neurodegeneración, enfermedades de neuronas motoras (seleccionadas de esclerosis lateral amiotrófica), esclerosis múltiple, ataxias degenerativas, degeneración basal cortical, complejo de ALS-Parkinson-demencia de Guam, panencefalitis por esclerosis subaguda, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, sinucleinopatías (seleccionadas de atrofia de sistema múltiple), afasia progresiva primaria, degeneración estriatonigral, enfermedad de Machado-Joseph/ataxia espinocerebelar de tipo 3 y degeneraciones olivopontocerebelares, parálisis bulbar y pseudobulbar, atrofia muscular espinal y espinobulbar (enfermedad de Kennedy), esclerosis lateral primaria, paraplegia espástica familiar, enfermedad de Werdnig-Hoffmann, enfermedad de Kugelberg-Welander, enfermedad de Tay-Sach, enfermedad de Sandhoff, enfermedad espástica familiar, enfermedad de Wohlfart-Kugelberg-Weiander, paraparesis espástica, leucoencefalopatía multifocal progresiva, disautonomía familiar (seleccionada de síndrome de Riley-Day) o enfermedades de priones (seleccionadas de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Gerstmann-Stráussler-Scheinker, enfermedad de Kuru o insomnio familiar fatal). 27.- El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde los trastornos neurodegenerativos crónicos se seleccionan de enfermedad de Alzheimer, condiciones epilépticas crónicas asociadas con neurodegeneración, esclerosis múltiple o enfermedad de Parkinson. 28. - El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde otros trastornos neurodegenerativos agudos o crónicos asociados con pérdida de memoria se seleccionan de trastornos neurodegenerativos asociados con demencia relacionada con la edad, demencia vascular, enfermedad de materia blanca difusa (seleccionada de enfermedad de Binswanger), demencia de origen endocrino o metabólico, demencia por trauma en la cabeza y daño cerebral difuso, demencia pugilística o demencia del lóbulo frontal. 29. - El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde otros trastornos neurodegenerativos agudos o crónicos asociados con lesión neuronal se seleccionan de trastornos neurodegenerativos asociados con lesión química, tóxica, infecciosa y por radiaciones del sistema nervioso, lesión durante el desarrollo fetal, premadurez en el tiempo del nacimiento, isquemia anóxica, lesión de origen hepático, glicémico, urémico, electrolítico y endocrino, lesión de origen psiquiátrico, lesión por enfermedades periféricas y plexopatía (seleccionadas de parálisis del plexo) o lesión de neuropatía. 30. - El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde otros trastornos neurodegenerativos agudos o crónicos asociados con lesión neuronal se seleccionan de trastornos neurodegenerativos asociados con lesión de origen psiquiátrico o lesión de neuropatía. 31. - El uso como se reclama en la reivindicación 30, en donde la lesión de origen psiquiátrico se selecciona de psicopatología, depresión o ansiedad; y en donde la lesión de neuropatía se selecciona de neuropatías multifocal, sensorial, motora, sensorio-motora, autónoma, sensorio-autónoma o por diesmielinización (seleccionadas de síndrome de Guillain-Barre o polirradiculoneuropatía por diesmielinización inflamatoria crónica) o aquellas neuropatías que se originan de infecciones, inflamación, trastornos inmunes, uso excesivo de fármacos, tratamientos farmacológicos, toxinas, trauma (seleccionado de traumas por compresión, trituración, laceración o segmentación), trastornos metabólicos (seleccionados de endocrinos o paraneoplásicos), enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (seleccionada de tipo 1a, 1 b, 2, 4a o ligado a 1-X), ataxia de Friedreich, leucodistrofia metacromática, enfermedad de Refsum, adrenomieloneuropatía, ataxia-telangiectasia, Déjerine-Sottas (seleccionada de tipos A o B), síndrome de Lambert-Eaton o trastornos de los nervios craneales). 32.- El uso como se reclama en las reivindicaciones 1 ó 5, en donde el medicamento provee alrededor de 0.01 mg/kg/dosis a aproximadamente 100 mg/kg/dosis del compuesto de la fórmula I o de la fórmula II.