CZ301203B6 - Lécivo pro prevenci nebo lécení neurodegenerativních poruch - Google Patents
Lécivo pro prevenci nebo lécení neurodegenerativních poruch Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301203B6 CZ301203B6 CZ20032313A CZ20032313A CZ301203B6 CZ 301203 B6 CZ301203 B6 CZ 301203B6 CZ 20032313 A CZ20032313 A CZ 20032313A CZ 20032313 A CZ20032313 A CZ 20032313A CZ 301203 B6 CZ301203 B6 CZ 301203B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- disease
- use according
- formula
- neurodegenerative disorders
- acute
- Prior art date
Links
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title claims abstract description 49
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 24
- -1 carbamate compound Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 46
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 40
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 28
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 23
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 21
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 15
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 14
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 14
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 12
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 12
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 11
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 claims description 11
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 11
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 10
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 10
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 9
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 8
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 claims description 7
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims description 6
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 6
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 5
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims description 4
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 claims description 4
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 claims description 4
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000009519 contusion Effects 0.000 claims description 4
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 4
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 4
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011452 Adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018126 Adrenomyeloneuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003594 Ataxia telangiectasia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058842 Cerebrovascular insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057645 Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002569 Machado-Joseph Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033885 Paraparesis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032319 Primary lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005587 Refsum Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009106 Shy-Drager Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002548 Spastic Paraparesis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036834 Spinocerebellar ataxia type 3 Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046298 Upper motor neurone lesion Diseases 0.000 claims description 3
- 206010063661 Vascular encephalopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030597 adult Refsum disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 3
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020469 nerve plexus disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 claims description 3
- 201000006380 plexopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001282 primary progressive aphasia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000003755 striatonigral degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 3
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000029402 Bulbospinal muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010068597 Bulbospinal muscular atrophy congenital Diseases 0.000 claims description 2
- 244000209117 Castanea crenata Species 0.000 claims description 2
- 235000003801 Castanea crenata Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001730 Familial dysautonomia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034800 Leukoencephalopathies Diseases 0.000 claims description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001638 Riley-Day syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032859 Synucleinopathies Diseases 0.000 claims description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 2
- 208000008675 hereditary spastic paraplegia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036546 leukodystrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000000196 pseudobulbar palsy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 3
- 208000012184 Diffuse Brain injury Diseases 0.000 claims 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims 2
- 208000033647 Classic progressive supranuclear palsy syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 claims 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 claims 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 claims 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 claims 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 claims 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 claims 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 claims 1
- 210000004373 mandible Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000032207 progressive 1 supranuclear palsy Diseases 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 208000003954 Spinal Muscular Atrophies of Childhood Diseases 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N dizocilpine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010073681 Epidural haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 2
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 2
- 208000033526 Proximal spinal muscular atrophy type 3 Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 2
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 201000006061 fatal familial insomnia Diseases 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000004815 juvenile spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 2
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032471 type 1 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000032527 type III spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-(carboxymethoxy)phenyl]-3-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)tetrazol-3-ium-2-yl]benzenesulfonate Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=C(OCC(O)=O)C=CC=2)=NN1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000003736 Gerstmann-Straussler-Scheinker Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072075 Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 238000000719 MTS assay Methods 0.000 description 1
- 231100000070 MTS assay Toxicity 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 201000011442 Metachromatic leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000021811 Sandhoff disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000002667 Subdural Hematoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042364 Subdural haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010641 Tooth disease Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- APERIXFHHNDFQV-UHFFFAOYSA-N [2-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]-5-methylphenoxy]ethoxy]-4-[3,6-bis(dimethylamino)xanthen-9-ylidene]cyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]-bis(carboxymethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C12=CC=C(N(C)C)C=C2OC2=CC(N(C)C)=CC=C2C1=C(C=1)C=CC(=[N+](CC(O)=O)CC(O)=O)C=1OCCOC1=CC(C)=CC=C1N(CC(O)=O)CC(O)=O APERIXFHHNDFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 description 1
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 210000002551 anterior cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000009925 apoptotic mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;1-phenylethane-1,2-diol Chemical class NC(O)=O.OCC(O)C1=CC=CC=C1 BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 206010023497 kuru Diseases 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001670 myorelaxant effect Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009223 neuronal apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000008756 pathogenetic mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 210000003388 posterior cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Použití karbamátové slouceniny obecného vzorce I nebo II, kde X znamená substituci fenylové skupiny jedním až peti atomy halogenu zvolenými z fluoru, chloru, bromu a jodu; a R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.3.n., R.sub.4.n., R.sub.5.n. a R.sub.6.n. každý nezávisle znamená vodík nebo C.sub.1-.n.C.sub.4.n.alkylovou skupinu, která je poprípade substituována fenylovou skupinou, pricemž tato fenylová skupina je poprípade substituována substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.alkylskupiny, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.alkoxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny; v terapeuticky úcinném množství pro výrobu léciva pro prevenci nebo lécení neurodegenerativních poruch.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití určitých karbamátových sloučenin definovaných dále pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení neurodegenerativních chorob.
to Dosavadní stav techniky
Akutní a chronické neurodegenerativní choroby jsou spojené se smrtí nervových buněk nebo s jejich poškozením (McDonalds ES., Windebank AJ., Mechanism of neurotoxic injury and celle death, Neurol. Clin. 2000, Aug. 18(3), 525-40; Nagy Z., Mechanisms of neuronal death in
Dowďs syndrome, J.Neural. Transm. Suppl., 1999, 57, 233^15; Kilpatrick TJ., SoiluHanninen M., Molecular mechanisms regulating motor neuron development and degeneration, Mok Neurobiol., 1999, Jun, 19(3), 205-28; RubinLL., Neuronal cell death: an updated view, Prog. Brain. Res., 1998, 177, 3-8; Saha AR., Ninkina NN., Hanger DP., AndertonBH., Davies AM., Buchman VL., Induction of neuronal death by alpha-synuclein, Eur, J. Neurosci,
2000, Aug. 12(8), 3073-3077; Varadarajan S., Yatin S., Aksenova M., Butterfield DA., Review;
Alzheimeťs amyloid beta-peptideassociated free radical oxidative stress and neurotoxicity, J. Struct. Biol., 2000, Jun 130(2-3), 184-208; Clarke G., Collins RA., Leavitt BR., Andrews DF., Hayden MR., Lumsden CJ., Mclnnes RR., A one-hit-model of cell death in inherited neuronal degenerations, Nátuře, 2000, Jul., 13, 406 (6792), 195-9; Foley P., RiedererP., Influence of neurotoxins and oxidative stress on the onset and progression of Parkinson's disease, J. Neurol., 2000, Apr., 247 Suppl. 2, 1182-94; Nicotera P., Caspase requirement for neuronal apoptosis and neurodegeneration, IUBMB Life, 2000, May, 49(5), 421-5; Mattson MP., Pederson WA., Duan W., Culmsee C:, Camandola S., Cellular and molecular mechanisms underyling perturbed energy metabolism and neuronal degeneration in Alzheimeťs and Parkinsoďs diseases, Ann. Ν. Y,
Acad. Sci., 1999, 893, 154-75; Martin LJ., Al-Abdulla NA., Brambrink AM., Kirsch JR., Sieber FE., Portera-Cailliau C., Neurodegeneration in excitotoxicity, globál cerebral ischemia a target deprivation: A perspective on contributions of apoptosis and necrosis, Brain Res. Bull., 1998, Jul 1, 46(4), 281-309; Mclntosh TK., Saatman KE., Raghupathi R., Graham DI., Smith DH., Lee VM., Trojanowski JQ., The Dorothy Russell Memoriál Lecture; The molecular and cellular sequelae of experimental traumatic brain injury. Pathogenetic mechanisms, Neuropathol. Appl. Neurobiol., 1998, Aug., 24(4), 251-67). Pro léčbu jak akutních, tak chronických neurodegenerativních chorob je nutná prevence smrti nervových buněk.
Akutní neurodegenerativní choroby jsou choroby spojené s náhlým poškozením zahrnujícím, ale bez omezení jen na uvedené příhody, akutní zranění, hypoxii-ischémii nebo kombinaci těchto příhod vedoucí ke smrti nervových buněk nebo k jejich poškození. Akutní zranění zahrnuje, ale bez omezení na uvedené příhody, trauma mozku, ložiskové trauma mozku, difúzní trauma mozku, zranění míchy, intrakraniální nebo intravertebrální léze (zahrnující, ale bez omezení pouze na uvedené stavy, pohmoždění, penetrace, sečné a tlačné léze nebo lacerace) nebo syndrom hyper45 flexe krku u dětí. Hypoxie-ischémie zahrnuje, ale bez omezení pouze na uvedené stavy, cerebrovaskulámí insuficienci, cerebrální ischémii nebo mozkový infarkt (zahrnující mozkové ischémie nebo infarkty vzniklé následkem uzávěru emboliemi nebo trombózami, reperfúzemi po akutní ischémii, perinatálního hypoxicko-ischemického poškození, srdeční zástavy nebo intrakraniální hemoragie (zahrnující, ale bez omezení pouze na uvedené druhy, hemoragii epidurální, sub50 durální, subarachnoidální nebo intracerebráíní).
Chronické neurodegenerativní choroby jsou choroby zahrnující onemocnění spojená s progresivně probíhající smrtí nervových buněk nebo jejich poškozením v čase, jako je, ale bez omezení pouze na uvedené choroby, Alzheímerova choroba, Pickova nemoc, onemocnění spojené s difuz55 nimi Lewyho tělísky, progresivní supranukJeámí obrna (Steel-Richardsonův syndrom) multi-1 CZ 301203 B6 systémová degenerace (Shy-Dragerův syndrom), chronické epileptické stavy související s neurodegenerací, choroby motorických částí nervového systému (amyotroflcká laterální skleróza), roztroušená skleróza mozkomíšní, degenerativní ataxie, kort i ko bazální degenerace, Guamský komplex ALS-Parkinsonovy nemoci-demence, subakutní sklerotizující penencefalitida,
Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, synukleinonatie (zahrnující mul tisy stémovou atrofii), primární progresivní afázie, striatonigrální degenerace, Machado-Josephova choroba nebo spinocerebrální ataxie typu 3 a olivopontocerebelámí degenerace, bulbární a pseudobulbární paralýza, spinální a spinobulbámí svalová atrofie (Kennedyho choroba), primární laterální skleróza, familiární spastická parap legie, Werdnig-Hoffmanova choroba, Kugelberg-Welanderoio va choroba, Tay-Sachsova choroba, Sandhoffova choroba, familiární spastická choroba, Wohlfart-Kugelberg-Welanderova choroba, spastická paraparéza, progresivní multisložková leukoencefalopatie, familiární dysautonomie (Riley-Dayův syndrom), choroby prionového původu (zahrnující, ale bez omezení pouze na uvedené choroby, Creutzfeldtovu-Jakobovu chorobu,
Gerstmann-Stráussler-Scheinkerovu chorobu, nemoc kuru nebo fatální familiární insomnii).
Jiné akutní nebo chronické neurodegenerativní choroby spojené se ztrátou paměti zahrnují, ale bez omezení jen na uvedené choroby, neurodegenerativní choroby spojené s demencí spojenou se stářím, vaskulámí demencí, difuzní onemocnění bílé hmoty (Binswangerova choroba), demence endokrinologického nebo metabolického původu, demence následkem poranění hlavy a difúzního poškození mozku, dementia pugilistica nebo frontální demencí.
Jiné akutní nebo chronické neurodegenerativní choroby spojené s poškozením nervových buněk zahrnují, ale bez omezení pouze na uvedené choroby, neurodegenerativní choroby spojené s chemickým, toxickým, infekcí vyvolaným a zářením vyvolaným poškozením nervového systému, poškozením vzniklým během vývoje plodu, poškozením následkem předčasného porodu, anoxické ischemie, poškozením hepatického, glykemického, uremického, elektrolytového a endokrinního původu, poškozením psychiatrického původu (zahrnujícího, ale bez omezení jen na uvedené choroby, psychopatologická onemocnění, depresi nebo úzkost), poškozením následkem periferních chorob a plexopatií (zahrnující obrny plexů) nebo neuropatií (zahrnující multifokální, senzorické, motorické, senzoricko-motorické, autonomní, senzoricko-autonomní nebo demyelinizační neuropatie (zahrnující, ale bez omezení jen na uvedená onemocnění, syndrom Guillainův-Barreho nebo chronickou zánětlivou demyelinizační polyradikuloneuropatii) nebo neuropatií vzniklých následkem infekcí, zánětu, imunitních chorob, zneužití drog, farmakologického léčení, toxinů, traumatu (vzniklého následkem, ale bez omezení na uvedené situace, tlaku, rozdrcení, lacerací nebo segmentovanými traumaty), metabolických chorob (zahrnujících, ale bez omezení na uvedené choroby, endokrinopatie nebo paraneoplastické projevy), choroby CharcotMarie Tooth (zahrnující, ale bez omezení pouze na uvedené typy, typ la, lb, 2, 4a nebo typ vázaný na 1-X), Friedreichovy ataxie, metačhromatické leukodystrofie, Refsumovy choroby, adrenomyeloneuropatií, ataxií—teleangiektázií, Déjerine-Sottas (zahrnující, ale bez omezení pouze na uvedené typy, typ A nebo typ B), Lambertova-Eatonova syndromu nebo poruchy funkce kraniálních nervů).
Substituované fenylalkylkarbamátové sloučeniny jsou popsané v U.S. patentu 3 265 728 autorů Bossingera a sp. (který je včleněný do tohoto popisu odkazem), jako prostředky vhodné pro léče45 ní stavů centrálního nervového systému s trankvilizačními, sedativními a svalově-relaxačními účinky, které mají níže uvedený obecný vzorec:
.7.
Cl 301203 B6 kde Ri znamená karbamátovou nebo alkylkarbamátovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku; R2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl nebo hydroxyalkyl obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; R3 znamená buď vodík, nebo aikylovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku; a X znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, methyl, methoxy, fenyl, nitro a amino.
V U.S. patentu 3 313 692 autorů Bossingera a sp. (který je včleněný do tohoto popisu odkazem) je popsaný způsob sedace a svalové relaxace pomocí karbamátů, který zahrnuje podávání sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce:
X
R,—C—W—X ío kde W znamená alifatický zbytek obsahují méně než 4 atomy uhlíku, Rt znamená aromatický zbytek, R2 znamená vodík nebo alkylový zbytek obsahující méně než 4 atomy uhlíku, a X znamená vodík nebo zbytek zvolený ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy a alkyl o méně než 4 atomech uhlíku nebo zbytek níže uvedeného obecného vzorce:
O
-O—c—B kde B znamená organický aminový zbytek tvořený skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující heterocyklyl, ureido, hydrazino a -N(R3)2, kde R3 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o méně než 4 atomech uhlíku.
V U.S. patentu 6 103 759 autorů Choi a sp. (který je včleněný do tohoto popisu odkazem) jsou popsané opticky čisté formy halogen-substituovaných 2-fenyl-l,2-ethandÍoí-monokarbamátů a dikarbamátů jako účinné prostředky pro léčení a prevenci chorob centrálního nervového systému zahrnujících konvulze, epilepsii, mrtvici a spasma svalů; a jako prostředky vhodné pro léčení chorob centrálního nervového systému ve formě antikonvulziv, antiepileptik, neuroprotektiv a centrálních myorelaxancií, kde uvedené sloučeniny mají níže uvedené obecné vzorce:
s převažujícím obsahem jednoho enantiomeru, kde X znamená substituci fenylového kruhu jedním až pěti atomy halogenu zvolených ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom a jod, a kde Rb R2, R3, R4, Rj a R$ jsou každý jednotlivě zvolené ze skupiny zahrnující vodík a aikylovou skupilo nu s přímým a s rozvětveným řetězcem obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku případně substituovanou fenylovou skupinou substituovanou substitučními skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, alkyloxy, amino, nitro a kyano. V uvedeném patentovém spise jsou popsané čisté enantiomery sloučenin znázorněných výše uvedenými obecnými vzorci a směsi těchto enantiomerů s převažujícím obsahem jednoho z enantiomerů; výhodně převažuje jeden z enantiomerů v rozsahu 90 % nebo více; a nejvýhodněji v rozsahu 98 % nebo více.
Nebylo dosud popsané, že by halogen-substituované 2-fenyl-l,2-ethandiolkarbamátové sloučeniny obecného vzorce I nebo vzorce II byly prostředky vhodné pro prevenci nebo léčení neuro-3CZ 301203 B6 degenerativních chorob, V současně provedených preklin ických studiích byly odhalené dosud nerozpoznané farmakologícké vlastnosti těchto sloučenin podporující vhodnost sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II pro prevenci nebo léčení neurodegenerativních chorob. Cílem předloženého vynálezu je nalézt způsob použití sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nro nrevenci nebo léčení neurodegenerativních chorob.
i (-Γ
Podstata vynálezu ío Předmětem vynálezu je použití karbamátové sloučeniny obecného vzorce 1 nebo II
X znamená substituci feny lové skupiny jedním až pěti atomy halogenu zvolenými z fluoru, chloru, bromu a jodu; a
Ri, R2, R3, R4, R5 a každý nezávisle znamená vodík nebo C]-C4alkylovou skupinu, který je popřípadě substituována fenylovou skupinou, přičemž tato fenylová skupina je popřípadě substituována substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, Ci-C4alkyl20 skupiny, C|-C4alkoxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny;
v terapeuticky účinném množství pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení neurodegenerativních poruch.
Ve výhodném provedení vynálezu X znamená chlor a v jiném výhodném provedení substituce substituentem X je v ortho-poloze fenylového kruhu. Substituenty Rb R2, R3, R4, Rs a R<, výhodně znamenají atomy vodíku.
Předmětem vynálezu je dále také použití enantiomerů vzorce I nebo II nebo enantiomerické směsi, v níž jeden z enantiomerů převládá
-4CZ 301203 Bó kde X a Ri, R2, R3, R4, R5 a R* mají výše uvedený význam, v terapeuticky účinném množství pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení neurodegenerativních poruch.
Ve výhodném provedení tohoto aspektu vynálezu X znamená chlor a v jiném výhodném prove5 dění substituce substituentem X je v ortho-poloze fenylového kruhu. Substituenty Rb R2, R3, R4,
Rs a Ré výhodně znamenají atomy vodíku.
Enantiomerem obecného vzorce I nebo II je s výhodou enantiomer obecného vzorce Ia nebo Ha
(Ia)
kde X a Rt, R2, R3, R4, R5 a R$ mají výše uvedený význam.
Ve výhodném provedení tohoto aspektu vynálezu opět X znamená chlor a v jiném výhodném provedení substituce substituentem X je v ortho-poloze fenylového kruhu. Substituenty Rb R2, R3, R4, R3 a R« výhodně znamenají atomy vodíku.
Ve zvláště výhodném provedení vynálezu je enantiomerem obecného vzorce I nebo II enantiomer vzorce Ib nebo IIb
Pod označením, „enantiomerická směs, v níž jeden z enantiomerů převládá či převažuje“ se 20 s výhodou rozumí směs, v níž zvolený enantiomer tvoří alespoň 90 % a s výhodou alespoň 98 % enantiomerické směsi.
Pod označením terapeuticky účinné množství se rozumí množství v rozmezí od 0,01 mg/kg/dáv* ka do 100 mg/kg/dávka.
-5CZ 301203 B6
Kromě výše uvedených forem mohou existovat i další krystalické formy a mohou být podle vynálezu použité.
Pracovníkům zkušeným v oboru bude zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu mohou být ve formě racemátů. enantiomen! a enantiomemích směsí. Enantiomer karbamátové sloučeniny zvolený ze skupiny zahrnující sloučeniny obecných vzorců I, II, la, Ha, Ib a lib obsahuje chirální asymetrický atom uhlíku v benzy lové poloze, což je alifatický atom uhlíku v poloze navazující na sousedící fenylový kruh (ve strukturních vzorcích je označený hvězdičkou).
ío Sloučeniny podle vynálezu je možné připravit již dříve popsanými způsoby popsanými ve výše citovaném patentu '728 Bossingera (včleněného do tohoto popisu odkazem), '692 Bossingera (včleněného do tohoto popisu odkazem), a '759 Choia (včleněného do tohoto popisu odkazem).
Předpokládá se, že význam libovolného substituentu nebo proměnné v konkrétní poloze molekut5 ly je nezávislý na významu tohoto substituentu nebo proměnné na jiném místě molekuly. Předpokládá se, že je v možnostech pracovníků zkušených v oboru zvolit substituenty a soustavu substituentů ve sloučeninách podle vynálezu tak, že se získají sloučeniny, kteréjsou chemicky stabilní a které je možné připravit způsoby v oboru obecně známými a způsoby, na něž se poukazuje v této přihlášce.
Terapeutická indikace podle vynálezu zahrnuje prevenci nebo léčení neurodegenerativních chorob subjektu. Neurodegenerativní choroby zahrnují, ale bez omezení pouze na uvedená onemocnění, akutní neurodegenerativní choroby, chronické neurodegenerativní choroby, jiné akutní nebo chronické neurodegenerativní choroby spojené se ztrátou paměti nebo jiné akutní nebo chronické neurodegenerativní choroby spojené s poškozením nervových buněk.
Akutní neurodegenerativní choroby jsou choroby spojené s náhlým poškozením zahrnujícím, ale bez omezení jen na uvedené příhody, akutní zranění, hypoxii-ischémii nebo kombinaci těchto příhod vedoucí ke smrti nervových buněk nebo kjejich poškození. Akutní zranění zahrnuje, ale bez omezení na uvedené příhody, trauma mozku, ložiskové trauma mozku, difuzní trauma mozku, zranění míchy, intrakraniální nebo intravertebrální léze (zahrnující, ale bez omezení pouze na uvedené stavy, pohmoždění, penetrace, sečné a tlačné léze nebo lacerace) nebo syndrom hyperflexe krku u dětí. Hypoxie-ischémie zahrnuje, ale bez omezení pouze na uvedené stavy, cerebrovaskulámí insuficienci, cerebrální ischémii nebo mozkový infarkt (zahrnující mozkové ischémie nebo infarkty vzniklé následkem uzávěru emboliemi nebo trombózami, reperfúzemi po akutní ischémii, perinatálního hypoxicko-ischemického poškození, srdeční zástavy nebo intrakraniální hemoragie (zahrnující, ale bez omezení pouze na uvedené druhy, hemoragii epidurální, subdurální, subarachnoidální nebo intracerebrální).
Chronické neurodegenerativní choroby jsou choroby zahrnující onemocnění spojená s progresivně probíhající smrtí nervových buněk nebo jejich poškozením v čase, jako je, ale bez omezení pouze na uvedené choroby, Alzheimerova choroba, Pickova nemoc, onemocnění spojené s d i fuzním i Lewyho tělísky, progresivní supranukleámí obrna (Steel-Richardsonův syndrom) multisystémová degenerace (Shy-Dragerův syndrom), chronické epileptické stavy související s neuro45 degenerací, choroby motorických částí nervového systému (amyotrofická laterální skleróza), roztroušená skleróza mozkomíšní, degenerativní ataxie, kortikobazální degenerace, Guamský komplex ALS-Parkinsonovy nemoci-demence, subakutní sklerotizující penencefalitida, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, synukleinopatie (zahrnující multisystémovou atrofii), primární progresivní afázie, striatonigrální degenerace, Machado-Josephova choroba nebo spinocerebrální ataxie typu 3 a olivopontocerebelámí degenerace, bulbámí a pseudobulbární paralýza, spinální a spinobulbámí svalová atrofie (Kennedyho choroba), primární laterální skleróza, familiární spastická paraplegie, Werdnig-Hoffmanova choroba, Kugelberg-Welanderova choroba, Tay-Sachsova choroba, Sandhoffova choroba, familiární spastická choroba, Wohlfart-Kugelberg-Welanderova choroba, spastická paraparéza, progresivní mul ti složková leukoencefalopatie, familiární dysautonomie (Riley-Dayův syndrom), choroby prionového půvo-6CZ 301203 B6 du (zahrnující, ale bez omezení pouze na uvedené choroby, Creutzfeldtovu-Jakobovu chorobu, Gerstmann-Stráussler-Scheinkerovu chorobu, nemoc kuru nebo fatální familiární insomnii).
Jiné akutní nebo chronické neurodegenerativní choroby spojené se ztrátou paměti zahrnují, ale bez omezení jen na uvedené choroby, neurodegenerativní choroby spojené s demencí související se stářím, vaskulámí demenci, difúzní onemocnění bílé hmoty (Binswangerova choroba), demence endokrinologického nebo metabolického původu, demence následkem poranění hlavy a difúzního poškození mozku, dementia pugilistica nebo frontální demenci.
io Další akutní nebo chronické neurodegenerativní choroby spojené s poškozením nervových buněk zahrnují, ale bez omezení pouze na uvedené choroby, neurodegenerativní choroby spojené s chemickým, toxickým, infekcí vyvolaným a zářením vyvolaným poškozením nervového systému, poškozením vzniklým během vývoje plodu, poškozením následkem předčasného porodu, anoxické ischemie, poškozením hepatického, glykemického, uremického, elektrolytového a endokrinního původu, poškozením psychiatrického původu (zahrnujícího, ale bez omezení jen na uvedené choroby, psychopatologická onemocnění, depresi nebo úzkost), poškozením následkem periferních chorob a plexopatií (zahrnující obrny plexů) nebo neuropatií (zahrnující multifokální, senzorické, motorické, senzoricko-motorické, autonomní, senzoricko-autonomní nebo demyelinizační neuropatie (zahrnující, ale bez omezení jen na uvedená onemocnění, syndrom
Guillainův-Barreho nebo chronickou zánětlivou demyelinizační polyradikuloneuropatii) nebo neuropatií vzniklých následkem infekcí, zánětu, imunitních chorob, zneužití drog, farmakologického léčení, toxinů, traumatu (vzniklého následkem, ale bez omezení na uvedené situace, tlaku, rozdrcení, lacerací nebo segmentovanými traumaty), metabolických chorob (zahrnujících, ale bez omezení na uvedené choroby, endokrinopatie nebo paraneoplastické projevy), choroby Charcot25 Marie Tooth (zahrnující, ale bez omezení pouze na uvedené typy, typ la, lb, 2, 4a nebo typ vázaný na 1—X), Friedreichovy ataxie, metachromatické leukodystrofie, Refsumovy choroby, adrenomyeloneuropatie, ataxie-teleangiektázie, Déjerine-Sottas (zahrnující, ale bez omezení pouze na uvedené typy, typ A nebo typ B), Lambertova-Eatonova syndromu nebo poruchy funkce kraniálních nervů).
Léčenému subjektu se může terapeuticky účinné množství sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující sloučeninu obecného vzorce Ϊ a obecného vzorce II podávat ve farmaceutické kompozici obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu zvolenou ze skupiny sloučenin zahrnujících sloučeninu obecného vzorce I a sloučeninu obecného vzorce II.
Podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin zahrnujících sloučeniny obecného vzorce I a sloučeniny obecného vzorce II nebo farmaceutické kompozice obsahující uvedenou sloučeninu může být také kombinováno s podáváním jednoho nebo více jiných prostředků pro prevenci nebo pro léčení neurodegenerativních chorob.
Sloučeninu zvolenou ze skupiny sloučenin zahrnujících sloučeninu obecného vzorce I a sloučeninu obecného vzorce II, nebo farmaceutickou kompozici obsahující uvedenou sloučeninu je možné podávat každým obvyklým způsobem podávání zahrnujícím, ale bez omezení pouze na uvedené způsoby podání, podání orální, pulmonámí, intraperitoneální (ip), intravenózní (iv), intra45 muskulámí (im), subkutánní (sc), transdermální, bukální, nasální, sublingvální, oční, rektální a vaginální. Kromě toho je možné použít podávání přímo do nervového systému, jako je, ale bez omezení na uvedené způsoby, podání intracerebrální, intraventrikulámí, intracerebroventrikulární, íntrathekální, intracistemální, intraspinální nebo perispinální způsoby podání prostřednictvím íntrakraniálních nebo intravertebrálních jehel nebo katétrů s injektážním zařízením nebo bez něj.
Pracovníkům zkušeným v oboru bude zjevné, že je možné použít každou dávku nebo četnost podávání, které vedou k výše uvedenému terapeutickému účinku.
Terapeuticky účinné množství sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin zahrnující sloučeninu obecného vzorce I a sloučeninu obecného vzorce II nebo farmaceutické kompozice obsahující uvedenou sloučeninu se může pohybovat v rozmezí od 0,01 mg/kg/dávku do 100 mg/kg/dávku,
-7CZ 301203 B6
Výhodně je terapeuticky účinné množství od 0,01 mg/kg/dávku do 25 mg/kg/dávku. Ještě výhodněji je terapeuticky účinné množství od 0,01 mg/kg/dávku do 10 mg/kg/dávku. Nejvýhodněji je terapeuticky účinné množství od 0,01 mg/kg/dávku do 5 mg/kg/dávku. Proto terapeuticky účinné množství účinné složky obsažené v jednotce jednodávkové lékové formy (např. ve formě tablety, tobolky, prášku, injekce, čípku, čajové lžičky a podobně) popsané v tomto popisu se muže pro subjekt o průměrné hmotnosti 70 kg pohybovat od 1 mg/den do 7000 mg/den.
Dávky léčiva se mohou lišit v závislosti na podmínkách léčby léčených subjektů (zahrnujících faktory související s konkrétním léčeným subjektem zahrnující jeho věk, hmotnost a životoio správu, účinnost přípravku, závažnost chorobného stavu a způsob a dobu podání) a na zvoleném použití konkrétní sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo farmaceutické kompozice obsahující takovou sloučeninu.
Optimální dávkování pracovník zkušený v oboru snadno stanoví a v případě potřeby dávku is upraví na vhodnou terapeutickou hladinu. Podávání může být denní nebo v pravidelných intervalech. Výhodně se sloučenina obecného vzorce I nebo sloučenina obecného vzorce Π nebo farmaceutické kompozice je obsahující podávají orálně nebo parenterálně.
Sloučeninu obecného vzorce I nebo sloučeninu obecného vzorce II nebo farmaceutické kompozi20 ce je obsahující popsané výše je možno podávat separátně, v různých částech v průběhu terapie, nebo ve společné terapii v oddělených formách nebo ve společných kombinovaných formách. Výhodně se sloučenina zvolená ze skupiny zahrnující sloučeninu obecného vzorce I a sloučeninu obecného vzorce II nebo farmaceutické kompozice uvedené sloučeniny obsahující podává v jedné denní dávce nebo se celková denní dávka podává prostřednictvím zařízení pro kontinuální podávání nebo se podá ve dvou, třech nebo čtyřech rozdělených denních dávkách. Předpokládá se, že vynález zahrnuje všechny způsoby a režimy kontinuální, simultánní nebo střídavé léčby a podle zvolené léčby je nutné interpretovat i výraz „podávánΓ.
Výraz „subjekt“ použitý v tomto popisu znamená živočicha, výhodně savce, nejvýhodněji člově30 ka, který je předmětem léčení, pozorování nebo testu.
Výraz „terapeuticky účinné množství“ použitý v tomto popisu znamená takové množství účinné sloučeniny nebo farmaceutického prostředku, které vyvolá podle posouzení vědeckého pracovníka, veterinárního nebo humánního lékaře nebo jiného klinického pracovníka biologickou nebo léčivou odezvu v tkáních živočicha nebo člověka, zahrnující zmírnění symptomů choroby nebo poruchy, která je léčená.
Výraz „kompozice“ použitý v tomto popisu zahrnuje produkt, který obsahuje specifikované složky ve specifikovaných množstvích, a rovněž každý produkt získaný, přímo nebo nepřímo, z kom40 b i nací uvedených specifikovaných složek ve specifikovaných množstvích.
Při přípravě farmaceutické kompozice podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce I nebo obecného vzorce II jako účinná složka dokonale promísí s farmaceuticky přijatelným nosičem způsoby obecně známými ve farmaceutické technologii, kde uvedený nosič může být v různých formách a jeho volba závisí na způsobu podání zvolené lékové formy (např, orálním nebo parenterálním). Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče jsou v oboru obecně známé. Popisy některých z uvedených farmaceuticky přijatelných nosičů jsou uvedené v práci „The Handbook of Pharmaceutical Excipients“ vydané American Pharmaceutical Association a Pharmaceutical Society of Great Britain.
Způsoby přípravy farmaceutických kompozic a jejich složení jsou popsané ve více publikacích, jako je „Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets“, 2. rozšířené a revidované vydání, Vol. 1-3, ed.: Lieberman a sp.; „Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications“, Vol. 1-2, ed.; Avis asp; „Pharmacutical Dosage Forms: Disperse Systems“, Vol. 1-2, ed.: Lieberman a sp., vyda55 vatel Marcel Dekker, lne.
-8CZ 301203 B6
Výhodně se farmaceutická kompozice podle vynálezu připraví vjednodávkové lékové formě, jako jsou tablety, pilulky, kapsle, gelové kapsle, pastilky, granule, prášky, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, dávkovaný aerosol nebo tekutý sprej, kapky, ampule, autoinjekční systé5 my nebo čípky, pro podání orální, intranasální, sublingvální, nitrooční, transdermální, parenterální, rektální, vaginální, inhalační nebo pro podání insuflací. Alternativně může být kompozice podle vynálezu ve formě vhodné pro podání jednou týdně nebo jednou měsíčně nebo může být ve formě přípravku pro intramuskulámí injekční podání.
i o Pro přípravu farmaceutické kompozice do tuhé lékové formy pro orální podání, jako jsou tablety, pilulky, tobolky, kapsle, gelové kapsle, pastilky, granule nebo prášky (kde každá z uvedených forem může být ve formě přípravku s okamžitým uvolněním, časově oddáleným uvolněním a řízeným uvolňováním), se použijí vhodné nosiče a přísady zahrnující, ale bez omezení jen na uvedené prostředky, ředidla, granulační prostředky, kluzné prostředky, pojivá, maziva, prostřed15 ky podporující rozpadavost a podobně. Je-li to žádoucí, je možné tablety standardními způsoby opatřit cukerným potahem, potahem z želatiny, filmovým potahem nebo enterosolventním potahem.
Při přípravě tuhé lékové formy se hlavní účinná složka smísí s farmaceuticky přijatelným nosi20 čem (např. s obvyklými pomocnými prostředky pro přípravu tablet, jako jsou ředidla, pojivá, adheziva, prostředky podporující rozpadavost, kluzné prostředky, antiadhezivní prostředky a maziva). K žvýkacím tuhým lékovým formám je možné pro zlepšení chuti těchto orálně podávaných lékových forem přidávat sladidla a aromatizující prostředky. Kromě toho mohou přípravky v tuhých lékových formách obsahovat barviva nebo mohou být opatřené potahy pro snadnou identifikaci nebo z estetických důvodů. Zpracováním farmaceutické účinné složky s uvedenými nosiči se tak připraví přípravek umožňující podání vhodného, přesně určeného množství účinné složky s požadovaným terapeutickým profilem uvolňování účinné složky.
Pri přípravě farmaceutické kompozice v tekuté lékové formě určené pro orální, topické nebo parenterální podání je možné použít všechna obvykle používaná farmaceuticky přijatelná média nebo přísady. Jednodávkové tekuté lékové formy, jako jsou suspenze (tj. koloidy, emulze a disperze) a roztoky, je možné připravit s použitím vhodných nosičů a aditiv zahrnujících, ale bez omezení pouze na uvedené prostředky, farmaceuticky přijatelné smáčecí prostředky, dispergační prostředky, flokulační prostředky, zahušťovací prostředky, prostředky pro úpravu pH (tj. pufry), prostředky pro úpravu osmotického tlaku, barviva, aromatizující prostředky, prostředky korigující vůni, konzervační prostředky (tj. prostředky zamezující růstu mikrobů atd.) a tekutá vehikula. Pro jednotlivé tekuté lékové formy není vždy potřebné použít všechny výše uvedené složky. Tekuté lékové formy, do kterých mohou být zpracované nové kompozice podle vynálezu a které mohou být určené pro orální nebo injekční podání, zahrnují, ale nejsou omezené jen na uvedené formy, vodné roztoky, vhodně aromatizované sirupy, vodné nebo olejové suspenze a aromatizované emulze připravené s použitím potravinářských olejů, jako je bavlníkový olej, sezamový olej, kokosový nebo arašídový olej, rovněž jako tinktury a podobná farmaceutická vehikula.
Příklady biologických zkoušek
Aktivita sloučeniny obecného vzorce I a sloučeniny obecného vzorce II k použití pří prevenci nebo léčení neurodegenerativních chorob byla hodnocena pomocí níže uvedených příkladů, které jsou však určené pouze ke znázornění vynálezu a vynález nijak neomezují.
Příklad 1
Model s odebráním séra na buňkách PC 12
-9CZ 301203 B6
Uvedený model s odebráním séra představuje cytotoxickou zátěž okolí vedoucí jak v kultivovaných buněčných liniích, tak v primárních buňkách tkání různého původu zahrnujících nervové buňky ke smrti buněk. Feochromocytové (PC) 12 buňky se v hojné míře používají vin vitro modelech nervových buněk pro hodnocení neurodegenerativních chorob a chorob spojených se s smrtí buněk (Muriel a sp., Mítochondrial free calcium levels (Rhod—2 fluorescence) and ultrastructural alterations in neuronally differentiated PC-12 cells during ceramide-dependent cell death, J. Comp. Neurol., 2000, 426(2), 297-315; Dermitzaki a sp., Opioids transiently prevent activation of apoptotic mechanism following short periods of sérum withdrawal, J. Neurochem.,
2000, 74(3), 960-969; Carlile a sp., Reduced apoptosis after nerve growth factor and sérum io withdrawal: conversion of tetrametric gylceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase to a dimer,
Mol. Pharmacol., 2000, 57(1), 2-12).
Buňky PC 12 se kultivují ve sterilním médiu (RPMI 1640) doplněném 10 % teplem Zaktivovaného koňského séra a 5 % fetálního hovězího séra (FBS). Kultivační médium rovněž obsahuje 1
X penicilin-streptomycin-neomycin (v množství v příslušném pořadí 50 pg, 50 pg, 100 pg). Médium se vyměňuje každý druhý den a buňky se kultivují přes logaritmickou fázi vývoje do stavu blízkého konfluenci.
Kontrolní buňky se kultivují v použitém médiu bez jakéhokoliv ošetření. Enantiomer vzorce Ib nebo vzorce IIb (10 pM) se nejprve dobře promísí v použitém médiu a pak se aplikuje na buňky.
V dvoudenním stanovení se enantiomer vzorce Ib nebo vzorce IIb (10 pM) na buňky aplikuje v okamžiku odstranění séra. V sedmidenním stanovení se enantiomer vzorce Ib nebo vzorce IIb (10 pM) na buňky aplikuje v okamžiku odstranění séra a každých 48 hodin poté, kdy se buňkám vyměňuje nové čerstvé séra-prosté médium. Ve skupině buněk kultivovaných v médiu prostém séra se nepřidává žádný z uvedených enantiomeru vzorce lb nebo vzorce IIb. Počet živých buněk se stanoví 2 nebo 7 dnů po odstranění séra stanovením s 3-{4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3karboxymethoxyfenyI)-2-(4-sulfofenyl)-2H~tetrazoliovou vnitřní solí (MTS).
Na závěr pokusu se buňky promyjí čerstvým médiem a inkubují se s roztokem MTS v humidifi30 kovaném inkubátoru s 5 % CO2 při 37 °C 1,5 h. Po inkubaci se ihned provede analýza s použitím programu Sofitmax (Molecular Devices). MTS stanovení je kolorimetrické stanovení počtu živých buněk v daném pokusném uspořádání. Stanovení je založené na buněčné konverzi tetrazoliové soli, tj. MTS, na formazan, který je rozpustný v tkáňovém kultivačním médiu a který se stanovuje přímo v 96-jamkových destičkách při 490 nm. Absorbance je přímo úměrná počtu živých buněk v kultuře. 100% přežití je dané absorbanci získanou u buněk kontrolní skupiny.
V tabulce 1 jsou uvedené výsledky prokazující účinek orálně podaného enantiomeru vzorce Ib a vzorce IIb na stupeň přežití buněk v modelu s odebráním séra na buňkách PCI 2 ('phodnota=0,01; 2p hodnota~<0,01).
Tabulka 1
Stupeň přežití buněk (%)
| 2-denní pokus | ί 7-denní pokus | |
| stupeň přežití | stupeň přežití | |
| kontrolní skupina | 100 | 100 |
| séra-prostá skupina | 49,6+2,6 | 23,8±2,6 |
| slouč. vzorce Ib | 69,4+1,71 | 79,9±4,02 |
| slouČ. vzorce IIb | 66,4±5,4X | 85,2±0,S2 |
-10CZ 301203 B6
Příklad 2
Model přechodné cerebrální ischémie na potkanech
Bylo provedené hodnocení účinků enantiomerů vzorce Ib na modelu přechodné cerebrální ischémie získané okluzí střední mozkové tepny (MCAO) potkanů (způsobem popsaným v práci Nagasawa H. a Kogure K., Stroke, 1989, 20, 1037; a Zea Longa E,, Weinstein P. R., Carlson S., a Cummins R., Stroke, 1989, 20, 84) s použitím samců potkanů Wistar a s podáním dávek 10 a 100 mg/kg (i.v.). Jako pozitivní kontrola byl použitý MK 801 (dizocilpin-maleát; CAS ío č. 77086-22-7, sloučenina obchodně dostupná) (v dávce 3 mg/kg, i.p.).
Pokusná zvířata (n= 12) byla náhodně rozdělená do čtyř pokusných skupin a pak byla anestezovaná. Pak byl zablokovaný tok krve z vnitrní arteria carotis a anteriomí a posteriomí cerebrální tepny do střední cerebrální tepny. Jednu hodinu po zablokování průtoku krve byla zvířata ošetře15 ná vehikulem (podaným i.v. podáním v průběhu jedné hodiny), kontrolní srovnávací sloučeninou (podanou jednou i.p. podanou dávkou na počátku dalšího jednohodinového období) a dvěma dávkami enantiomerů vzorce Ib (podanými i.v. podáním v průběhu jedné hodiny). Dvě hodiny po blokádě byla umožněná reperfuze.
Pak byla pokusná zvířata usmrcená a z každého mozku byly vypreparované koronální sekce tloušťky 20 mm. Ke kvantifikaci rozsahu cerebrálních lézí se použije každé ze 40 polí (tj. každé o velikosti 800 nm) ve směru od čelního do okcipitálního kortexu. Preparáty k vyhodnocení pak byly připravené vybarvením uvedených sekcí (způsobem podle Ntssla) s použitím kresylové violeti, a získané preparáty pak byly vyhodnocené pomocí světelného mikroskopu.
Velikost ploch s ischemickým poškozením v koronálních sekcích jednotlivých pokusných zvířat byla stanovená zjištěním přítomnosti buněk vykazujících morfologické změny. Byly změřené a sečtené plochy zahrnující neuronální poškození nebo infarkt. Pro každé zvíře byly vypočtené celkové objemy pro kortex a striatum (celková ischemická povrchová plocha x 0,8 mm (tloušť30 ka)).
MCAO modelová analýza
Byly vyhodnocené zjištěné střední hodnoty (± S.E.M.) každého zvířete náhodně umístěného do jedné ze čtyř pokusných skupin, které byly vyhodnocené jednocestnou metodou ANOVA (jednocestná metoda ANOVA je metoda srovnávající 3 nebo více různé skupiny) a následně Dunettovým testem (oba způsoby jsou uvedené vStatview 512+ software, BarinPower, Calabasas, CA, USA).
Jak je znázorněné v tabulce 2, výsledky se pokládají za statisticky významné, jestliže hodnota p je <0,05 při srovnání se skupinou ošetřenou vehikulem ('p<0,01; 2p<0,05).
Tabulka 2
| Střední objem tkáně postižené infarktem {mm3)±S.E.M. | ||||
| ošetření | N | kortex | striatum | celkový obj em |
| vehikulum 10 ml/kg | 12 | 275,5+27,1 | 79,4+3,6 | 354,9+29,9 |
| MK 801 3 mg/kg | 12 | 95,8+24,51 | 56,1±5,32 | 151,9+28,71 |
| slouč. Ib, 10 mg/kg | 12 | 201,0+23,9 | 75,9+2,6 | 276,9+25,4 |
| slOUČ. Ib, 100 mg/kg | 12 | 98,8+29,51 | 63,0+5,92 | 161,9+34,31 |
-11Cl 301203 Bó
Zatímco ve výše uvedeném popisu jsou popsané hlavní principy vynálezu a příklady určené k dalšímu znázornění vynálezu, je nutné si uvědomit, že praktické provedení vynálezu zahrnuje všechny obvyklé variace, adaptace a/nebo modifikace, které budou v rámci připojených patentových nároků ajejich ekvivalentů.
Claims (5)
1. Použití karbamátové sloučeniny obecného vzorce I nebo II kde
15 X znamená substituci feny lové skupiny jedním až pěti atomy halogenu zvolenými z fluoru, chloru, bromu a jodu; a
Ri, R2, R3, R4, R5 a Ré každý nezávisle znamená vodík nebo Ci-C4alkylovou skupinu, která je popřípadě substituována fenylovou skupinou, přičemž tato fenylová skupina je popřípadě substi20 tuována substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, Ci-C4alkylskupiny, C|-C4alkoxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny;
v terapeuticky účinném množství pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení neurodegenerativních poruch.
2. Použití podle nároku 1, kde X znamená chlor.
3. Použití podle nároku 1, kde substituce substituentem X je v ortho-poloze fenylového kruhu.
30
4. Použití podle nároku 1, kde Ri, R2, R;, R4, R5 a Ré znamenají atomy vodíku.
5. Použití podle nároku 1, kde karbamátovou sloučeninou je enantiomer vzorce I nebo enantio-
- 12CZ 301203 B6 kde
X znamená substituci fenylové skupiny jedním až pěti atomy halogenu zvolenými z fluoru, chloru, bromu a jodu; a
Ri, R2, R3, R4, R5 a Ré každý nezávisle znamená vodík nebo Ci-C4alkylovou skupinu, která je popřípadě substituována fenylovou skupinou, přičemž tato fenylová skupina je popřípadě substituována substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, Ct-C4alkylskupiny, Ci-C4alkoxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny;
v terapeuticky účinném množství pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení neurodegenerativních poruch.
6. Použití podle nároku 5, kde X znamená chlor.
7. Použití podle nároku 5, kde substituce substituentem X je v ortho-poloze fenylového kruhu.
8. Použití podle nároku 5, kde Rb R2, R3, R^ R5 a R$ znamenají atomy vodíku.
20
9. Použití podle nároku 5, kde jeden zenantiomerů obecného vzorce I nebo II převažuje v rozsahu 90 % nebo vyšším.
10. Použití podle nároku 5, kde jeden zenantiomerů obecného vzorce I nebo II převažuje v rozsahu 98 % nebo vyšším.
11. Použití podle nároku 5, kde enantiomerem obecného vzorce I nebo II je enantiomer obecného vzorce Ia nebo Ha
Ri
Y\
X znamená substituci fenylové skupiny jedním až pěti atomy halogenu zvolenými z fluoru, chloru, bromu a jodu; a
Ri, R2, R3, R4, R5 a Rí každý nezávisle znamená vodík nebo Ci-C4alkylovou skupinu, která je 35 popřípadě substituována fenylovou skupinou, přičemž tato fenylová skupina je popřípadě substituována substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, Ci-C4alkylskupíny, C)-C4alkoxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny.
12. Použití podle nároku 11, kde X znamená chlor. 40
- 13CZ 301203 Bó
13* Použití podle nároku 11, kde substituce substituentem X je v ortho-poloze fenylového kruhu.
14. Použití podle nároku 11, kde R|, R2, R% R4, R5 a znamenají atomy vodíku.
15. Použití podle nároku 11, kde jeden z enantiomerů obecného vzorce Ia nebo Ila převažuje v rozsahu 90 % nebo vyšším.
16. Použití podle nároku 11, kde jeden z enantiomerů obecného vzorce Ia nebo Ila převažuje i o v rozsahu 98 % nebo vyšším.
17. Použití podle nároku 5, kde enantiomerem obecného vzorce I nebo 11 je enantiomer vzorce lb nebo IIb db) nh2
15
18. Použití podle nároku 17, kde jeden z enantiomerů vzorce lb nebo IIb převažuje v rozsahu
90 % nebo vyšším.
19. Použití podle nároku 17, kde jeden z enantiomerů vzorce lb nebo IIb převažuje v rozsahu 98 % nebo vyšším.
20. Použití podle nároku 1 nebo 5, kde neurodegenerativní poruchy jsou zvoleny ze skupiny sestávající z akutní neurodegenerativní poruchy, chronické neurodegenerativní poruchy, jiné akutní nebo chronické neurodegenerativní poruchy spojené se ztrátou paměti nebo jiné akutní nebo chronické neurodegenerativní poruchy spojené s poškozením nervových buněk.
21. Použití podle nároku 20, kde akutní neurodegenerativní porucha je zvolena z neurodegenerativních poruch spojených s náhlým atakem, kterými jsou akutní zranění, hypoxie-ischémie nebo jejich kombinace vedoucí ke smrti nebo poškození nervových buněk.
30
22. Použití podle nároku 21, kde akutní zranění je zvoleno z úrazu mozku, ložiskového úrazu mozku, difuzního poškození mozku, zranění míchy, intrakraniálních lézí, kterými jsou pohmoždění, penetrace, sečné a tlačné léze nebo lacerace, intravertebrálních lézí, kterými jsou pohmoždění, penetrace, sečné a tlačné léze nebo lacerace, nebo syndromu hyperflexe krku u dětí.
35
23. Použití podle nároku 22, kde uvedené akutní zranění je zvoleno z úrazu mozku, ložiskového úrazu mozku, difuzního poškození mozku nebo zranění míchy.
24. Použití podle nároku 21, kde hypoxie-ischémie je zvolena z cerebrovaskulámí insufícience, cerebrální ischémie nebo mozkového infarktu.
- 14CZ 301203 B6
25. Použití podle nároku 24, kde cerebrální ischemie nebo mozkový infarkt jsou zvoleny z mozkových ischémii nebo infarktů vzniklých následkem uzávěru embolii, uzávěru trombózou, reperfuzí po akutní ischémii, perinatálního hypoxicko-ischemického poškození, srdeční zástavy nebo intrakraniální hemoragie, kterou je hemoragie epidurální, subdurální, subarachnoidální nebo
5 intracerebrální.
26. Použití podle nároku 20, kde chronické neurodegenerativní poruchy jsou zvoleny z neurodegenerativních poruch spojených s progresivně probíhající smrtí nervových buněk nebo jejich poškozením v čase, kterými jsou Alzheimerova choroba, Pickova nemoc, onemocnění spojené io sdifuzními Lewyho tělísky, progresivní supranukleámí obrna či Steel-Richardsonův syndrom, multisystémová degenerace či Shy-Dragerův syndrom, chronické epileptické stavy související s neurodegenerací, choroby motorických částí či nervového systému, jako amyotrofická laterální skleróza, roztroušená skleróza mozkomíšní, degenerativní ataxie, kortikobazální degenerace, Guamský komplex ALS-Parkinsonovy nemoci-demence, subakutní sklerotizující penencefali15 tida, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, synukleinopatie či multisystémová atrofie, primární progresivní afázie, striatonigrální degenerace, Machado-Josephova choroba/spinocerebrální ataxie typu 3 a olivopontocerebelámí degenerace, bulbámí a pseudobulbámí paralýza, spinální a spinobulbámí svalová atrofie Či Kennedyho choroba, primární laterální skleróza, familiární spastická paraplegie, Werdnig-Hofímanova choroba, Kugelberg-Welanderova choro20 ba, Tay-Sachsova choroba, Sandhoffova choroba, familiární spastická choroba, WohlfartKugelberg-Welanderova choroba, spastická paraparéza, progresivní multisložková leukoencefalopatie, familiární dysautonomie či Riley-Dayův syndrom nebo choroby prionového původu, jako choroby zvolené z Creutzfeldtovy-Jakobovy choroby, Gerstmann-Straussler-Scheinkerovy choroby, nemoci kuru nebo fatální familiární insomnie.
27. Použití podle nároku 26, kde chronická neurodegenerativní porucha je zvolena z Aizheimerovy choroby, chronického epileptického stavu spojeného s neurodegenerací, roztroušené mozkomíšní sklerózy a Parkinsonovy choroby,
30
28. Použití podle nároku 20, kde jiné akutní nebo chronické neurodegenerativní poruchy spojené se ztrátou paměti jsou neurodegenerativní poruchy zvolené ze stařecké demence, vaskulámí demence, difuzniho onemocnění bílé hmoty či Binswangerovy choroby, demence endokrinologického nebo metabolického původu, demence následkem poranění hlavy nebo difúzního poškození mozku, dementia pugilistica nebo frontální demence.
29. Použití podle nároku 20, kde jiné akutní nebo chronické neurodegenerativní poruchy spojené s poškozením nervových buněk jsou zvoleny z neurodegenerativních poruch spojených s chemickým, toxickým, infekcí vyvolaným a zářením vyvolaným poškozením nervového systému, poškozením vzniklým během vývoje plodu, poškozením následkem předčasného porodu, anoxic40 ké ischémie, poškozením hepatického, glykemického, uremického, elektrolytového a endokrinního původu, poškozením psychiatrického původu, poškozením následkem periferních poruch a plexopatií, tj. obrny plexů, nebo poškozením následkem neuropatií.
30. Použití podle nároku 29, kde jiné akutní nebo chronické neurodegenerativní poruchy spojené
45 s poškozením nervových buněk jsou zvoleny z neurodegenerativních poruch spojených s poškozením psychiatrického původu nebo poškozením následkem neuropatií.
31. Použití podle nároku 30, kde poškození psychiatrického původu je zvoleno zpsychopatologie, deprese nebo úzkosti; a poškození následkem neuropatie je zvoleno z multifokalní, so senzorické, motorické, senzoricko-motorické, autonomní, senzoricko-autonomní nebo demyelinizační neuropatie, kterou je syndrom Guillainův-Barreho nebo chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie, nebo neuropatií vzniklých následkem infekcí, zánětu, imunitních poruch, zneužití drog, farmakologického léčení, toxinů, traumatu vzniklého následkem tlaku, rozdrcení, lacerací nebo segmentovanými traumaty, metabolických chorob včetně endokrinopatie
55 nebo paraneoplastických projevů, choroby Charcot-Marie Tooth typu la, lb, 2, 4a nebo typu
-15CZ 301203 B6 vázaného na 1-X, Friedreichovy ataxie, metačhromatické leukodystrofíe, Refsumovy choroby, adrenomyeloneuropatie, ataxie-teleangiektázie, Déjerine-Sottas typu A nebo typu B, Lambertova-Eatonova syndromu nebo poruchy funkce krantálních nervů.
5 32. Použití podle nároku 1 nebo nároku 5, kde terapeuticky účinné množství je od 0,01 mg/kg/dávka do 100 mg/kg/dávka.
Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27168201P | 2001-02-27 | 2001-02-27 | |
| US10/081,764 US20020165273A1 (en) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Carbamate compounds for use in preventing or treating neurodegenerative disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032313A3 CZ20032313A3 (cs) | 2004-08-18 |
| CZ301203B6 true CZ301203B6 (cs) | 2009-12-09 |
Family
ID=26765943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032313A CZ301203B6 (cs) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Lécivo pro prevenci nebo lécení neurodegenerativních poruch |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20020165273A1 (cs) |
| EP (1) | EP1383489B1 (cs) |
| JP (1) | JP4276840B2 (cs) |
| KR (1) | KR100910928B1 (cs) |
| CN (1) | CN1235579C (cs) |
| AR (1) | AR035756A1 (cs) |
| AT (1) | ATE361745T1 (cs) |
| BR (1) | BR0207645A (cs) |
| CA (1) | CA2439295C (cs) |
| CY (1) | CY1106753T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301203B6 (cs) |
| DE (1) | DE60220043T2 (cs) |
| DK (1) | DK1383489T3 (cs) |
| ES (1) | ES2284845T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0303264A3 (cs) |
| IL (2) | IL157591A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03007718A (cs) |
| MY (1) | MY138156A (cs) |
| NO (1) | NO20033798L (cs) |
| NZ (1) | NZ527990A (cs) |
| PL (1) | PL364680A1 (cs) |
| PT (1) | PT1383489E (cs) |
| RS (1) | RS51055B (cs) |
| RU (1) | RU2300373C2 (cs) |
| TW (1) | TWI312679B (cs) |
| WO (1) | WO2002067925A1 (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2580584C (en) * | 2003-09-19 | 2015-07-28 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Use of alpha-tocotrienol for treatment of mitochondrial diseases |
| HRP20100304T1 (hr) * | 2004-09-16 | 2010-09-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uporaba 2-fenil-1,2-etanediol-(di)karbamata za liječenje epileptogeneze |
| AU2005295787A1 (en) * | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Carbamate compounds for use in treating neurodegenerative disorders |
| US20070021500A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-25 | Twyman Roy E | Methods for neuroprotection |
| CA2616721C (en) * | 2005-07-26 | 2014-01-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Methods for treating substance-related disorders |
| EP2076258A4 (en) * | 2006-10-06 | 2011-09-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | NOVEL CRYSTAL OF (S) - (+) - 2- (2-CHLOROPHENYL) -2-HYDROXY-ETHYL CARBAMATE |
| WO2008055022A2 (en) * | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Carbamate compounds for use in treating depression |
| CA2667909A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Treatment of pervasive developmental disorders |
| US9018253B2 (en) | 2010-07-02 | 2015-04-28 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenylcarbamate compound and muscle relaxant containing the same |
| JP5774694B2 (ja) * | 2010-07-02 | 2015-09-09 | バイオ−ファーム ソリューションズ カンパニー リミテッド | フェニルカルバメート化合物およびこれを含む筋肉弛緩剤 |
| US8609849B1 (en) | 2010-11-30 | 2013-12-17 | Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. | Hydroxylated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use |
| WO2013036678A1 (en) * | 2011-09-07 | 2013-03-14 | Satori Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful for treating neurodegenerative disorders |
| KR101795562B1 (ko) * | 2011-12-27 | 2017-11-08 | (주)바이오팜솔루션즈 | 뇌졸중의 치료 또는 예방에 사용되는 페닐카바메이트 화합물 |
| CN109939092B (zh) * | 2013-03-12 | 2022-03-22 | 比皮艾思药物研发有限公司 | 用于预防或治疗小儿癫痫和癫痫相关综合征的苯基氨基甲酸酯化合物 |
| JP6131341B2 (ja) * | 2013-03-12 | 2017-05-17 | バイオ−ファーム ソリューションズ カンパニー リミテッド | フェニルカルバメート化合物及びこれを含む精神疾患の予防又は治療用組成物｛ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｃｏｍｐｏｕｎｄａｎｄａｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｆｏｒｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｏｒｔｒｅａｔｉｎｇａｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇｔｈｅｓａｍｅ｝ |
| US10351519B2 (en) * | 2016-02-29 | 2019-07-16 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Sulfamate derivative compounds, processes for preparing them and their uses |
| EP3556365B1 (en) * | 2016-12-14 | 2025-07-02 | SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Use of carbamate compound for prevention, alleviation, or treatment of demyelinating disease |
| MX2021003203A (es) * | 2018-09-21 | 2021-05-27 | Sk Biopharmaceuticals Co Ltd | Compuesto de carbamato y uso de la formulacion que comprende el mismo en prevenir, aliviar, o tratar trastorno de estres agudo o trastorno de estres post-traumatico. |
| CA3191072A1 (en) * | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenyl alkyl carbamate compounds for use in preventing or treating neurodegenerative disease |
| KR20230051206A (ko) | 2020-09-10 | 2023-04-17 | (주)바이오팜솔루션즈 | 정신질환 치료 또는 완화용 설파메이트 유도체 화합물 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3265728A (en) * | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
| US3278380A (en) * | 1962-02-06 | 1966-10-11 | Armour Pharma | Methods of calming employing diphenyl hydroxy carbamate compounds |
| US3313692A (en) * | 1958-04-21 | 1967-04-11 | Armour Pharma | Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates |
| WO1997037652A1 (en) * | 1996-04-10 | 1997-10-16 | Kozachuk Walter E | Methods of providing neuroprotection |
| US6103759A (en) * | 1996-01-16 | 2000-08-15 | Sk Corporation | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1, 2-ethanediol |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5474990A (en) * | 1989-10-20 | 1995-12-12 | Olney; John W. | Barbiturates as safening agents in conjunction with NMDA antagonists |
| CN1109880A (zh) * | 1994-02-03 | 1995-10-11 | 合成实验室公司 | 3-(2-氨基乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2h-1，4-苯并噁嗪衍生物、制备及其应用 |
| US5492930A (en) * | 1994-04-25 | 1996-02-20 | Schering Corporation | Method and formulation for treating CNS disorders |
| US6232434B1 (en) * | 1996-08-02 | 2001-05-15 | Duke University Medical Center | Polymers for delivering nitric oxide in vivo |
| CZ20032300A3 (cs) * | 2001-02-27 | 2005-01-12 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Léčivo pro prevenci nebo léčbu bipolárních chorob |
| DE60216457T2 (de) * | 2001-02-27 | 2007-09-20 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Carbamate verbindungen zur behandlung oder verhutung von psychotischen krankheiten |
| DE60221670T2 (de) * | 2001-02-27 | 2008-04-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Carbamatverbindungen zur vorbeugung und behandlung von bewegungsstörungen |
-
2002
- 2002-02-21 IL IL15759102A patent/IL157591A0/xx unknown
- 2002-02-21 AT AT02714977T patent/ATE361745T1/de active
- 2002-02-21 ES ES02714977T patent/ES2284845T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 RU RU2003128982/14A patent/RU2300373C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 RS YUP-674/03A patent/RS51055B/sr unknown
- 2002-02-21 WO PCT/US2002/005541 patent/WO2002067925A1/en not_active Ceased
- 2002-02-21 US US10/081,764 patent/US20020165273A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-21 DE DE60220043T patent/DE60220043T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 NZ NZ527990A patent/NZ527990A/en unknown
- 2002-02-21 BR BR0207645-4A patent/BR0207645A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-02-21 PT PT02714977T patent/PT1383489E/pt unknown
- 2002-02-21 HU HU0303264A patent/HUP0303264A3/hu unknown
- 2002-02-21 CZ CZ20032313A patent/CZ301203B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 JP JP2002567292A patent/JP4276840B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 DK DK02714977T patent/DK1383489T3/da active
- 2002-02-21 PL PL02364680A patent/PL364680A1/xx unknown
- 2002-02-21 KR KR1020037011302A patent/KR100910928B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 MX MXPA03007718A patent/MXPA03007718A/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 CN CNB028087178A patent/CN1235579C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 EP EP02714977A patent/EP1383489B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 CA CA2439295A patent/CA2439295C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-27 MY MYPI20020697A patent/MY138156A/en unknown
- 2002-02-27 AR ARP020100697A patent/AR035756A1/es unknown
- 2002-02-27 TW TW091103504A patent/TWI312679B/zh active
-
2003
- 2003-08-26 NO NO20033798A patent/NO20033798L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-08-26 IL IL157591A patent/IL157591A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-10 US US10/797,795 patent/US20040171679A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-07-24 CY CY20071100982T patent/CY1106753T1/el unknown
-
2008
- 2008-09-10 US US12/207,816 patent/US20090005442A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3313692A (en) * | 1958-04-21 | 1967-04-11 | Armour Pharma | Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates |
| US3278380A (en) * | 1962-02-06 | 1966-10-11 | Armour Pharma | Methods of calming employing diphenyl hydroxy carbamate compounds |
| US3265728A (en) * | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
| US6103759A (en) * | 1996-01-16 | 2000-08-15 | Sk Corporation | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1, 2-ethanediol |
| WO1997037652A1 (en) * | 1996-04-10 | 1997-10-16 | Kozachuk Walter E | Methods of providing neuroprotection |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090005442A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neurodegenerative disorders | |
| US20090137652A1 (en) | Methods for neuroprotection | |
| RS50676B (sr) | Karbamatna jedinjenja za upotrebu u sprečavanju ili lečenju poremećaja kretanja | |
| JP2004525905A (ja) | 双極性障害の予防もしくは治療における使用のためのカルバメート化合物 | |
| JP2004533415A (ja) | 双極性障害の予防もしくは治療における使用のためのカルバメート化合物 | |
| JP5047442B2 (ja) | 神経保護剤としての非鎮静バルビツレート化合物 | |
| MXPA03007722A (es) | Compuestos de carbamato para usar en la prevencion o tratamiento de trastornos sicoticos. | |
| AU2002242296A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders | |
| MX2007004491A (es) | Compuestos de carbamato para utilizar en el tratamiento de padecimientos neurodegenerativos. | |
| AU2002247203B2 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neurodegenerative disordrers | |
| AU2002247203A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neurodegenerative disordrers | |
| JPS5824520A (ja) | 精神病治療薬 | |
| HK1060516B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neurodegenerative disorders | |
| RS50948B (sr) | Karbamatna jedinjenja za upotrebu u sprečavanju ili lečenju neuropatskog bola |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120221 |