MXPA03007719A - Compuestos de carbamato para su uso en la prevencion o el tratamiento de transtornos neurodegenerativos. - Google Patents
Compuestos de carbamato para su uso en la prevencion o el tratamiento de transtornos neurodegenerativos.Info
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Abstract
La invencion esta dirigida a un metodo para la prevencion o el tratamiento de trastornos neurodegenerativos que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente efectivo de un compuesto seleccionado de un grupo que consta de la formula (ver formula I,II) en que el fenilo esta sustituido en X con uno a cinco atomos de halogeno seleccionado del grupo que consta de fluor, cloro, bromo y yodo, y R1, R2, R3, R4, R5 y R6 seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrogeno y alquilo de C1-C4, en que el alquilo de C1-C4 esta sustituido opcionalmente con fenilo (en que fenilo esta sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halogeno, alquilo de C1-C4 alcoxi de C1-C4,, amino, nitro y ciano).
Description
COMPUESTOS DE CARBAMATO PARA EL USO EN LA PREVENCIÓN O TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
REFERENCIA CRUZADA
Esta solicitud reclama el beneficio de solicitud provisional Número de Serie 60/271 ,683, presentada el 27 de febrero del 2001 , que se incorpora en la presente por referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a un método para el uso de un compuesto de carbamato para la prevención o tratamiento de trastornos del movimiento. Más particularmente, esta invención se refiere a un método para el uso de compuestos de monocarbamato o dicarbamato de 2-fenil-1 ,2-etandiol halogenados para la prevención o tratamiento de trastornos del movimiento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los trastornos del movimiento son un amplio grupo de trastornos sin una causa fundamental única, que resultan de una variedad de disfunciones neurológicas enlazadas directa o indirectamente con el daño neuronal o anormalidades en las vías del sistema nervioso (Blandini F, et al., Movement disorders, Prínc. Neural. Aging, 1997, 441-453; Koller WC, et al., Pharmacologic treatment of essential tremor, Neurology, 2000, 54 ( , Suppl. 4), S30-S38; Gasser T, et al., Genetics of Parkinson's disease and other movement disorders, Neurogeneíics, 2000, 351-372; Collado-Seidel V, et al., Aetiology and treatment of restless legs syndrome, CNS Drugs, 1999, 12(1), 9-20; Bucher SF, et al., Cerebral generators involved in the pathogenesis of the restless legs syndrome, Annals of Neurology, 1997, 41 (5), 639-45; Kanazawa I, Extrapyramidal tract symptoms in degenerative diseases. Involuntary movement in degenerative diseases. Huntington's disease, chorea-acanthocytosis and benign hereditary chorea. Saishin Naikagaku Taikei, 1997, 68, 156-163; Scheidt CE, Psychosomatic aspects of idiopathic spasmodic torticollis. Results of a multicenter study. Psychotherapie, Psychosomatik, Medizinische Psychologie, 1998, 48(1 ), 1-12; Caligiuri MP, Antipsychotic-induced movement disorders in the elderly: epidemiology and treatment recommendations, Drugs Aging, 2000, 17(5), 363-384; Poewe W, What is new in movement disorders, Wien. Klin. Wochenschr., 1999, 111 (17), 664-671 ; Klein C, et al., Evaluation of the role of the D2 dopamine receptor in myoclonus dystonia, Ann. Neurol., 2000, 47 (3), 369-373). Tales trastornos del movimiento incluyen, pero no se limitan a, temblor esencial (ET) benigno, temblor en la enfermedad de Parkinson (PD) y Parkinsonismo, otros temblores de ET o PD no relacionados (tales como reposo de cabeza/miembro, temblores cinéticos simples y de intención, asociados con la postura, asociados con la posición, ortostáticos, fisiológicos mejorados, psicogénicos, asociados con tareas, voz, cerebelar, rubral y otros temblores centrales y no clásicos), síndrome de pierna inquieta (RLS), síndrome de brazo inquieto (RAS), corea en la enfermedad de Huntington, distonía de torsión idiopática, distonía de torsión focal, mioclonus, atetosis, movimientos anormales en la enfermedad de Wilson, síndrome de Gilíes de La Tourette, trastornos del movimiento paroxismal (que incluyen distonía paroxismal (eg, coreoatetosis paroxística cinesgénica, coreoatetosis paroxística distónica, coreoatetosis paroxística intermedia y coreoatetosis paroxística nocturna), ataxia paroxística y temblor paroxístico), espasmos post-anóxicos, espasmos post-lesión en médula espinal, temblor asociado con esclerosis múltiple y temblores inducidos por fármacos y trastornos del movimiento (que incluyen, y no se limitan a, temblor postural, distonía aguda, corea, acatisia, discinesia tardía y síndromes similares al de Parkinson). Los fármacos antiepilépticos se han usado para tratar una variedad de condiciones no epilépticas, que incluyen trastornos del movimiento (Ettore B, The use of anticonvulsants in neurological conditions other than epilepsy: A review of the evidence from randomized controlled triáis, CNS Drugs, 1999, 11 (1 ), 61-82). El temblor esencial es un trastorno común con movimientos oscilantes que causa a menudo discapacidad funcional, conduciendo potencialmente a dificultades fisiológicas y emocionales. Su frecuencia es de aproximadamente 3.5-55 por población de 1000 (Tanner CM, Epidemiology of Movement disorders. In: Anderson DW editor. Neuroepidemiology CRC Press, 1991, 193-216). Los agentes bloqueadores del receptor Beta (propranolol y análogos) son una línea de terapia para el temblor esencial (Iwata S, et al., Effects of beta-adrenergic blockers on drug-induced tremors, Biochem. Behav., 1993, 44 (3), 611-613). Sin embargo, además de la respuesta clínica incompleta, los agentes bloqueadores del receptor beta se contraindican en asma, bloqueo cardiaco o insuficiencia cardiaca congestiva y deben usarse juiciosamente en pacientes con diabetes mellitus o depresión recurrente. En varias condiciones, los anticonvulsivos (tales como carbamazepina, gabapentina y topiramato) pueden ser efectivos en el tratamiento del temblor esencial. El topiramato dado a nueve pacientes con temblor esencial puede ser útil para el manejo del temblor esencial, en especial en pacientes parcialmente sensibles a otras formas establecidas de tratamiento (Galvez- Jiménez N and Hargreave M, Topiramate and essential tremor, Ann. Neurol., 2000, 47(6), 837-838). Ocho pacientes se valoraron como mejores y con menos discapacidad después de la terapia de topiramato. Un paciente reportó diuresis aumentada mientras recibía topiramato. Los efectos colaterales más comunes fueron fatiga y parestesias. La gabapentina, un antiepiléptico, se ha usado para tratar el temblor esencial (Koller WC, Pharmacologic treatment of essential tremor, Neurology, 2000, 54(11), (Suppl. 4), S30-S38). En un reporte de marca abierta, la gabapentina redujo el temblor en cinco pacientes. Tres de los pacientes eligieron permanecer con la gabapentina en comparación con su medicación previa. La carbamazepina y la gabapentina han mostrado efectividad en el tratamiento del temblor esencial (Ettore B, The use of anticonvulsants in neurological conditions other than epilepsy: A review of the evidence from randomized controlled triáis, CNS Drugs, 1999, 11 (1 ), 61-82). Otros anticonvulsivos también pueden ser efectivos en el tratamiento del temblor esencial (Koller WC, Pharmacologic treatment of essential tremor, Neurology, 2000, 54 (11) (Suppl. 4), S30-S38; Gorman WP, et al., A comparison of primidone, propranolol in essential tremor, using quantitative analysis, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1986; 49, 64-68; Gironell A, et al., A randomized placebo-controlled comparative trial of gabapentin and propranolol in essential tremor, Arch. Neurol., 1999, 56, 475; Leslie M, Nonepileptic uses of gabapentin, Epilepsia, 1999, 40 (Suppl. 6), S66-S72; 837-838; Ettore B, The use of anticonvulsants in neurological conditions other than epilepsy: A review of the evidence from randomized controlled triáis, CNS Drugs, 1999, 11 (1 ), 61-82). RLS y RAS son trastornos crónicos, comunes caracterizados por una necesidad de mover las piernas o los brazos, en especial cuando se relajan. Estos trastornos del movimiento neurológicos también afectan la inducción del sueño y pueden llegar a ser una fuente significativa de disturbio del sueño debido al movimiento compulsivo de las extremidades; tales trastornos y consecuencias también pueden asociarse con las parestesias y cansancio excesivo durante el día. Hay 1-5% de frecuencia de estos trastornos en la población general y 15% en la población médica. La etiología de RLS permanece desconocida. Los inhibidores de levodopa/descarboxilasa (carbidopa, benserazida) y los agonistas de dopamina se consideran como una línea de tratamiento para RLS. El desarrollo del cambio del tiempo y/o aumento de los síntomas es un problema principal con el tratamiento dopaminérgico. De forma importante, los anticonvulsivos, tales como gabapentina y carbamazepina también tienen eficacia en RLS (Adler CH, Treatment of restless legs síndrome with gabapentin, Clin. Neuropharmacol., 1997, 20(2), 148-151; Merren MD, Gabapentin for treatment of pain and tremor: a large case series, South Med. J., agosto de 1998, 91 (8), 739-44; Wetter TC, Pollmacher T, Restless legs and periodic leg movements in sleep syndromes, J. Neurol., abril de 1997, 244 (4 Suppl 1), S37-45). La eficacia de los anticonvulsivos en los trastornos del movimiento, tales como temblor esencial y RLS se piensa que es debida, en parte, a las propiedades de neuroestabilización de esta clase de fármacos, que pueden restablecer el desequilibrio en la generación y transmisión de los impulsores motores. Los compuestos de carbamato de fenil alquilo sustituidos se han descrito en la Patente US No. 3,265,728 por Bossinger, et al (incorporada en la presente por referencia), como útiles en el tratamiento del sistema nervioso central, teniendo propiedades tranquilizantes, sedación y relajación muscular de la fórmula:
en donde Ri es carbamato o carbamato de alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono en el grupo alquilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo o hidroxi alquilo que tiene de 1 a 2 carbonos; R3 es hidrógeno o alquilo que contiene de 1 a 2 carbonos; y X puede ser halógeno, metilo, metoxi, fenilo, nitro o amino. Un método para inducir la tranquilidad y relación muscular con carbamatos se ha descrito en la Patente de E.U.A. No. 3,313,692 por Bossinger, et al (incorporada en la presente por referencia) administrando un compuesto de la fórmula:
en la que W representa un radical alifático que contiene menos de 4 átomos de carbono, en donde Ri representa un radical aromático, R2 representa hidrógeno o un radical alquilo que contiene menos de 4 átomos de carbono y X representa hidrógeno o radicales hidroxi o alcoxi y alquilo que contienen menos de 4 átomos de carbono o el radical:
en el que B representa un radical de amina orgánica del grupo que consiste de radicales heterocíclicos, ureido e hidrazino y el radical -N(R3)2 en donde R3 representa hidrógeno o un radical alquilo que contiene menos de 4 átomos de carbono. Las formas ópticamente puras de los monocarbamatos y dicarbamatos de 2-fenil-1 ,2-etandiol sustituidos con halógeno se han descrito en la Patente de E.U.A. No. 6,103,759 por Choi, et al (incorporada en la presente por referencia), como efectivas para el tratamiento y prevención de los trastornos del sistema nervioso central, que incluyen convulsiones, epilepsia, ataque y espasmo muscular; y como útiles en el tratamiento de las enfermedades del sistema nervioso central, en particular como anticonvulsivos, antiepilépticos, agentes neuroprotectores y relajantes musculares que actúan centralmente, de las fórmulas:
en donde un enantiómero predomina y en donde el anillo fenilo se sustituye en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados de átomos de flúor, cloro, bromo o yodo y R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno de hidrógeno y grupos alquilo lineales o ramificados con uno a cuatro carbonos, sustituidos opcionalmente con un grupo fenilo con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquiloxi, amíno, nitro y ciano. Se describieron las formas enantioméricas y las mezclas enantioméricas puras, en donde uno de los enantiomeros predomina en la mezcla para los compuestos representados por las fórmulas anteriores; de preferencia uno de los enantiomeros predomina al grado de aproximadamente 90% o más; y, más preferentemente, aproximadamente 98% o más. Los compuestos de carbamato de 2-fenil-1 ,2-etandiol sustituidos con halógeno de la fórmula (I) o la fórmula (II) se han descrito previamente como útiles para la prevención o tratamiento de trastornos del movimiento. Recientes estudios preclínicos han revelado propiedades farmacológicas no reconocidas previamente, lo cual sugiere que un compuesto de la Fórmula (I) o la Fórmula (II) es útil para la prevención o tratamiento de trastornos del movimiento. Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención mostrar un método para el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o la Fórmula (II) en la prevención o tratamiento de trastornos del movimiento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un método para la prevención o tratamiento de trastornos del movimiento que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II):
Fórmula (I) Fórmula (II)
en donde fenilo se sustituye en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo; y, Ri, F¾, 3, f¾. R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-C4; en donde alquilo de C1-C4 se sustituye opcionalmente con fenilo (en donde fenilo se sustituye opcionalmente con los sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de CrC4( amino, nitro y ciano). Las modalidades de la invención incluyen un método para prevenir o tratar trastornos del movimiento, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (l) y la Fórmula (II). Las modalidades de la invención incluyen el uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar los trastornos del movimiento en un sujeto en necesidad del mismo. Las modalidades del método incluyen el uso de un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) o la mezcla enantiomérica, en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II). Para las mezclas enantioméricas en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II), de preferencia, un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) predomina al grado de aproximadamente 90% o más. Más preferentemente, un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) predomina al grado de aproximadamente 98% o más.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un método para la prevención o tratamiento de trastornos del movimiento, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II):
Fórmula (I) Fórmula (II)
en donde fenilo se sustituye en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo; y, R-i, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-C4; en donde alquilo de C C4 se sustituye opcionalmente con fenilo (en donde fenilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de CrC4, alcoxi de C1-C4, amino, nitro y ciano). El presente método incluye el uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II), en donde X es cloro; de preferencia X se sustituye en la posición orto del anillo fenilo. El presente método también incluye el uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) en donde R-i, R2, R3, R4, R5 y Re de preferencia se seleccionan de hidrógeno.
Una modalidad del presente método incluye el uso de un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) o la mezcla enantiomérica, en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II), en donde X es cloro; de preferencia X se sustituye en la posición orto del anillo fenilo. El presente método también incluye el uso de un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) o la mezcla enantiomérica, en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II), en donde R-?, R2, R3, R , R5 y R6 se seleccionan de preferencia de hidrógeno. Para las mezclas enantioméricas en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II), de preferencia, un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) predomina al grado de aproximadamente 90% o más. Más preferentemente, un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) predomina al grado de aproximadamente 98% o más. Una modalidad del presente método incluye el uso de un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (la) y la Fórmula (Na) o mezcla enantiomérica, en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (la) y la Fórmula (lia):
Fórmula (la) Fórmula (lia) en donde fenilo se sustituye en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo; y, R-i, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-C4; en donde alquilo de C1-C4 se sustituye opcionaimente con fenilo (en donde fenilo se sustituye opcionaimente con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-C4, alcoxi de C1-C4, amino, nitro y ciano). El presente método incluye el uso de un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (la) y la Fórmula (Ha) o la mezcla enantiomérica, en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (la) y la Fórmula (lia), en donde X es cloro; de preferencia, X se sustituye en la posición orto del anillo fenilo. El presente método también incluye el uso de un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (la) y la Fórmula (lia) o la mezcla enantiomérica, en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (la) y la Fórmula (lia), en donde R-i, F½, R3,
R4, R5 y R6 se seleccionan de preferencia de hidrógeno. Para las mezclas enantioméricas en donde predomina un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (la) y la Fórmula (lia), de preferencia, un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (la) y la Fórmula (Na) predomina al grado de aproximadamente 90% o más. Más preferentemente, un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (la) y la Fórmula (lia) predomina al grado de aproximadamente 98% o más. Una modalidad del presente método incluye un método para prevenir o tratar los trastornos del movimiento, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (Ib) y la Fórmula (llb) o la mezcla enantiomérica, en donde predomina un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (Ib) y la Fórmula (llb):
Fórmula (Ib) Fórmula (llb)
Para las mezclas enantioméricas, en donde predomina un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (Ib) y la Fórmula (llb), de preferencia, un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (Ib) y la Fórmula (llb) predomina al grado de aproximadamente 90% o más. Más preferentemente, un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (Ib) y la Fórmula (llb) predomina al grado de aproximadamente 98% o más. Otras formas cristalinas de la presente invención pueden existir y como tales se pretende que se incluyan en la presente invención. Es aparente para los expertos en el arte que los compuestos de la invención están presentes como racematos, enantiómeros y mezclas enantioméricas de los mismos. Un enantiomero de carbamato seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (la), Fórmula (lia), Fórmula (Ib) y la Fórmula (llb) contiene un átomo de carbono quiral asimétrico en la posición bencílica, el cual es el carbono alifático adyacente al anillo fenilo (representado por el asterisco en las fórmulas estructurales). Los compuestos de la presente invención pueden prepararse como se describe en la patente 728 por Bossinger (incorporada por referencia), la patente '692 por Bossinger (incorporada por referencia) y la patente 759 por Choi (incorporada por referencia) a las que se hizo referencia anteriormente Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en otro sitio en tal molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de esta invención pueden seleccionarse por cualquier experto en la técnica, para proporcionar los compuestos que son químicamente estables y que pueden sintetizarse fácilmente por las técnicas conocidas en el arte así como los métodos establecidos en la presente. La presente invención contempla un método para prevenir o tratar trastornos del movimiento en un sujeto en necesidad del mismo. Los trastornos del movimiento incluyen, y no se limitan a, temblor esencial benigno, temblor en la enfermedad de Parkinson, temblor de Parkinsonismo, otros temblores esenciales no relacionados, otros temblores de Parkinsonismo no relacionados (otros temblores esenciales no relacionados o temblores de Parkinsonismo incluyen temblores centrales y temblores no clásicos (en donde los temblores centrales y no clásicos incluyen, pero no se limitan a, temblor de reposo de cabeza/miembro, temblor cinético simple, temblor de intención, temblor ortostático, temblor fisiológico mejorado, temblor psicogénico, temblor cerebelar, temblor rubral o temblores asociados con la postura, posición, voz o tarea)), temblores inducidos por fármacos y trastornos del movimiento (que incluyen, pero no se limitan a, temblor postural, distonía aguda, corea, acatisia, discinesia tardía o síndromes similares al de Parkinson), síndrome de pierna inquieta, síndrome de brazo inquieto, corea en la enfermedad de Huntington, temblores asociados con esclerosis múltiple o síndrome de Gilíes de La Tourette, espasmos post-lesión en médula espinal, espasmos post-anóxicos, distonía de torsión idiopática, distonía de torsión focal, mioclonus, atetosis, trastornos del movimiento paroxismal (tales como distonía paroxismal, ataxia paroxística y temblores paroxísticos) o movimientos anormales (tales como en la enfermedad de Wilson). Un ejemplo del método de la presente invención comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) en una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II). El método de la presente invención también incluye el uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de trastornos del movimiento. Otro ejemplo del método de la presente invención comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) o una composición farmacéutica del mismo, en combinación con uno o más agentes útiles en la prevención o tratamiento de los trastornos del movimiento. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) o la composición farmacéutica del mismo puede administrarse por cualquier ruta de administración convencional que incluye, pero no se limita a, oral, pulmonar, intraperitoneal (ip), intravenosa (iv), intramuscular (im), subcutánea (se), transdérmica, bucal, nasal, sublingual, ocular, rectal y vaginal. Además, la administración directamente al sistema nervioso puede incluir, y no se limitan a, rutas de administración intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracistemal, intraespinal o peri-espinal por la liberación por vía de agujas o catéteres intracraniales o intravertebrales con o sin dispositivos de bombeo. Será fácilmente evidente para los expertos en el arte que cualquier dosis o frecuencia de administración que proporcione el efecto terapéutico descrito en la presente, es apropiado para el uso en la presente invención. La cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) o la composición farmacéutica del mismo, puede ser de aproximadamente 0.01 mg/kg/dosis a aproximadamente 100 mg/kg/dosis. De preferencia, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de aproximadamente 0.01 mg/kg/dosis a aproximadamente 25 mg/kg/dosis. Más preferentemente, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de aproximadamente 0.01 mg/kg/dosis a aproximadamente 10 mg/kg/dosis. Más preferentemente, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de aproximadamente 0.01 mg/kg/dosis a aproximadamente 5 mg/kg/dosis. Por lo tanto, la cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo contenido por unidad de dosificación (por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares) como se describe en la presente, puede ser de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 7000 mg/día para un sujeto, por ejemplo, que tiene un peso promedio de 70 kg.
Sin embargo, las dosificaciones pueden variarse dependiendo del requerimiento de los sujetos (incluyendo factores asociados con el sujeto particular que es tratado, que incluyen la edad, el peso y la dieta del sujeto, la concentración de la preparación, el avance de la condición de la enfermedad y el modo y tiempo de administración) y el uso de un compuesto particular de la Fórmula (I) o la Fórmula (II) o la composición farmacéutica del mismo. Las dosificaciones óptimas que van a administrarse pueden determinarse fácilmente por los expertos en el arte y resultarán de la necesidad para ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Puede emplearse el uso de la administración diariamente o la dosificación post-periódica. De preferencia, un compuesto de la Fórmula (I) o la Fórmula (II) o la composición farmacéutica del mismo para la prevención o tratamiento de trastornos del movimiento se administra oral o parenteralmente. De acuerdo con los métodos de la presente invención, un compuesto de la Fórmula (I) o la Fórmula (II) o la composición farmacéutica del mismo descrita en la presente, puede administrarse separadamente, a diferentes tiempos durante el transcurso de la terapia o simultáneamente en formas de combinación divididas o combinación simple. Ventajosamente, un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) o las composiciones farmacéuticas del mismo puede administrarse en una dosis diaria simple o la dosificación diaria total puede administrarse por vía de liberación continua en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces diariamente. Por lo tanto, se entenderá que la presente invención abarca todos los métodos y regímenes de tratamiento continuo, simultáneo o alternado, y en consecuencia, el término "administración" se interpretará como tal. El término "sujeto" como se usa en la presente, se refiere a un animal, de preferencia un mamífero, más preferentemente un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en la presente, significa que la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano, que está siendo buscado por un investigador, veterinario, doctor médico u otro clínico, que incluye alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que es tratado. Como se usa en la presente, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Para preparar una composición farmacéutica de la presente invención, un compuesto de la Fórmula (I) o la Fórmula (II) como el ingrediente activo, se mezcla fuertemente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas de formación de compuestos farmacéuticos convencionales, cuyo vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración (por ejemplo, oral o parenteral). Los vehículos farmacéuticamente aceptables apropiados son bien conocidos en el arte. Las descripciones de algunos de los cuales de estos vehículos farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society of Great Britain. Los métodos para la formulación de las composiciones farmacéuticas se han descrito en numerosas publicaciones, tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded. Volúmenes 1-3, editado por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Volúmenes 1-2, editado por Avis et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Volúmenes 1-2, editado por Lieberman et al; publicado por arcel Dekker, Inc. De preferencia, una composición farmacéutica es en una forma de dosificación unitaria, tal como una tableta, pildora, cápsula, capleta, cápsula de gelatina, pastilla, gránulo, polvo, solución o suspensión parenteral estéril, aerosol dosificado o atomización líquida, gotas, ampolletas, dispositivo autoinyector o supositorio para la administración por los medios oral, intranasal, sublingual, infraocular, transdérmica, parenteral, rectal, vaginal, inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma apropiada para la administración una vez por semana o una vez por mes o puede adaptarse para proporcionar una preparación para la inyección intramuscular. En la preparación de una composición farmacéutica que tiene una forma de dosificación sólida para la administración oral, tal como una tableta, pildora, cápsula, capleta, cápsula de gelatina, pastilla, gránulo o polvo (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata, liberación regulada y liberación prolongada), vehículos apropiados y aditivos incluyen, pero no se limitan a diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglultinantes, deslizantes, agentes desintegradores y similares. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas con azúcar, recubiertas con gelatina, recubiertas con película o de recubrimiento entérico mediante las técnicas estándares. Para preparar una forma de dosificación sólida, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico (por ejemplo, ingredientes de tableteado convencionales, tales como diluyentes, aglutinantes, adhesivos, desintegrantes, lubricantes, antiadherentes y deslizantes). Los edulcorantes y saborizantes pueden adicionarse a las formas de dosificación sólidas masticables para mejorar la capacidad de paladeo de la forma de dosificación oral. Adicionalmente, pueden adicionarse colorantes y recubrimientos o aplicarse a la forma de dosificación sólida para facilidad de identificación del fármaco o para propósitos estéticos. Estos vehículos se formulan con el activo farmacéutico para proporcionar una dosis precisa, apropiada del activo farmacéutico con un perfil de liberación terapéutico. En la preparación de una composición farmacéutica que tiene una forma de dosificación líquida para la administración oral, tópica y parenteral, puede emplearse cualquiera de los medios o excipientes farmacéuticos usuales. De esta manera, para las formas de dosificación unitarias líquidas, tales como suspensiones (es decir, coloides, emulsiones y dispersiones) y soluciones, los vehículos y aditivos apropiados incluyen, pero no se limitan a agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, dispersantes, agentes de floculación, espesadores, agentes de control de pH (es decir amortiguadores), agentes osmóticos, agentes de coloración, saborizantes, fragancias, conservadores (es decir, para controlar el crecimiento microbiano, etc.) y puede emplearse un vehículo líquido. No todos los componentes listados anteriormente serán requeridos para cada forma de dosificación líquida. Las formas líquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invención pueden incorporarse para la administración oral o por inyección incluyen, pero no se limitan a soluciones acuosas, jarabes apropiadamente saborizados, suspensiones acuosas o aceitosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares.
EJEMPLO EXPERIMENTAL BIOLÓGICO
La actividad de un compuesto de la Fórmula (I) o la Fórmula (II) para el uso en la prevención o tratamiento de trastornos del movimiento se evaluó en el siguiente ejemplo experimental, el cual tiene el propósito de ser una manera de ilustrar, pero no limitar la invención.
Temblores Inducidos por Harmalina en Ratas: La harmalina, un derivado de ß-carbolina, es bien conocida para producir temblor a través de una activación directa de las células en la oliva inferior, aunque el receptor(es) a través del cual la harmalina actúa permanece(n) desconocido(s). El temblor inducido por harmalina en ratas es un modelo animal comúnmente aceptado el cual es predictivo de temblor esencial y los trastornos del movimiento relacionados en el humano ( iwa H, et al., Differential expression of c-Fos following administration of two tremorgenic agents: harmaline and oxotremorine, NeuroReport, 2000, 1 1 (11),2385-2390; Stanford JA and Fowler SC, At low doses, harmaline increases forelimb tremor in the rat, Neurosci. Lett., 1998, 241 (1), 41-44; Sinton CM, The effectiveness of different isomers of octanol as blockers of harmaline-induced tremor, Pfluegers Arch., 1989, 414 (1), 31-6). Un enantiómero de la Fórmula (Ib) se evaluó en cuanto a eficacia en el tratamiento de temblor esencial y los trastornos del movimiento relacionados con dosis hasta 30 mg/kg. El enantiómero de la Fórmula (Ib) o el vehículo (0.5% de hidroxipropil metilcelulosa) se administró oralmente mediante alimentación forzada por sonda en un volumen de dosis equivalente a 5 ml_/kg a ratas Sprague-Dawley (135 a 275 mg). Harmalina (6 mg/kg en volumen de 5 mL/kg, i.p.) se administró 60 min posteriormente. Inmediatamente después de la administración de harmalina, las ratas se colocaron individualmente de manera ciega en jaulas de plástico en lechos de aserrín y se observaron durante 30 minutos. La aparición de los temblores se registró usando una lista de verificación de nueve puntos. La lista de verificación incluye registrar, temblores en reposo, temblores durante locomoción, temblores intermitentes, temblores continuos, temblores provocados por restricción de la cola, temblores generalizados (cabeza, cuerpo y cola), temblores sólo de la cabeza, temblores sólo del cuerpo y temblores sólo de la cola. Los signos observados en las ratas tratadas con el vehículo o el compuesto de prueba se comparan clasificando la calidad y la severidad del temblor. Dado que las ratas que exhiben temblores en reposo también exhiben temblores mientras se mueven, los temblores que aparecen durante el reposo se asignaron con un registro = 2, mientras que los temblores que sólo aparecen durante la locomoción se asignaron con un registro = 1. El temblor provocado después de la restricción de la cola se asignó con un registró = 1. Los temblores que aparecen continuamente se asignaron con un registro = 2, mientras que los temblores que aparecen intermitentemente se asignaron con un registro = 1. La aparición de temblores generalizados se asignó con un registro = 2, mientras que un registro = 1 se asignó al temblor que involucra sólo la cabeza, el cuerpo o la cola de la rata. La severidad del temblor se registra subjetivamente como suave en intensidad o como moderada o marcada. Cuando la severidad del temblor se consideró moderada o marcada, tal registro se asignó como se describió anteriormente. Cuando la severidad del temblor se consideró suave, el registro que se asignó fue la mitad del descrito anteriormente. Los registros para cada rata se sumaron; la suma de los registros (entre los grupos de ratas tratadas con el vehículo o el compuesto de prueba) se compararon clasificando la calidad y severidad del temblor. El análisis estadístico de estos datos se realizó por un método de una sola dirección no paramétrico de Krustal-Wallis usando JMP, Versión 3 (SAS Institute, Inc.). Los resultados indican que la reducción en el registro del temblor en los grupos tratados con el fármaco comparado con el grupo tratado con el vehículo fue significativo, sugiriendo que un enantiomero de la Fórmula (Ib) es eficaz en el tratamiento de temblor esencial y los trastornos del movimiento relacionados. El cuadro 1 resume los datos experimentales (n es el número de animales por grupo y el valor p se basa en comparación con el vehículo).
CUADRO 1 Registro del Temblor de la Fórmula (Ib)
Dosis Registro del Temblor (mg/kg, p.o.) n Promedio Valor p Vehículo 9 6.00 20 6 2.00 <0.01 30 6 1.20 <0.01
Mientras que la especificación anterior muestra los principios de la presente invención, con los ejemplos proporcionados para los propósitos de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales que entran en el
Claims (23)
1. El uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II):
Fórmula (I) Fórmula (II) en donde fenilo se sustituye en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo; y, R-?, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-C4; en donde alquilo de C1-C4 se sustituye opcionalmente con fenilo (en donde fenilo se sustituye opcionalmente con los sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, amino, nitro y ciano), para preparar un medicamento para prevenir o tratar trastornos del movimiento. 2. El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde X es cloro.
3. El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde X se sustituye en la posición orto del anillo fenilo.
4. El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde Ri, F¾, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan de hidrógeno.
5. El uso de un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) o la mezcla enantiomérica, en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula ([) y la Fórmula (II): Fórmula (I) Fórmula (II) en donde fenilo se sustituye en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo; y, R ; R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C C^; en donde alquilo de C-1-C4 se sustituye opcionalmente con fenilo (en donde fenilo se sustituye opcionalmente con los sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, amino, nitro y ciano), para preparar un medicamento para prevenir o tratar trastornos del movimiento.
6. El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde X es cloro.
7. El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde X se sustituye en la posición orto del anillo fenilo.
8. El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde R-i , R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan de hidrógeno.
9. El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) predomina al grado de aproximadamente 90% o más.
10. El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) predomina al grado de aproximadamente 98% o más.
11. El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde el enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) es un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (la) y la Fórmula (lia): Fórmula (Xa) Fórmula (Xla) en donde fenilo se sustituye en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo; y, R1 F R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de CrC4; en donde alquilo de CrC4 se sustituye opcionalmente con fenilo (en donde fenilo se sustituye opcionalmente con los sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C-i-C4l alcoxi de C1-C4, amino, nitro y ciano).
12. El uso como se reclama en la reivindicación 11, en donde X es cloro.
13. El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde X se sustituye en la posición orto del anillo fenilo.
14. El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde R1 ( R2, R3, R4, 5 y RB se seleccionan de hidrógeno.
15. El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (la) y la Fórmula (lia) predomina al grado de aproximadamente 90% o más.
16. El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (la) y la Fórmula (lia) predomina al grado de aproximadamente 98% o más.
17. El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde el enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (I) y la Fórmula (II) es un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (Ib) y la Fórmula (llb): Fórmula (Ib) Fórmula (Ilb)
18. El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (Ib) y la Fórmula (Ilb) predomina al grado de aproximadamente 90% o más.
19. El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (Ib) y la Fórmula (Ilb) predomina al grado de aproximadamente 98% o más.
20. El uso como se reclama en las reivindicaciones 1 o 5, en donde los trastornos del movimiento se seleccionan de temblor esencial benigno, temblor en la enfermedad de Parkinson, temblor de Parkinsonismo, otros temblores esenciales no relacionados, otros temblores de Parkinsonismo no relacionados, temblores inducidos por fármacos y trastornos del movimiento, síndrome de pierna inquieta, síndrome de brazo inquieto, corea en la enfermedad de Huntington, temblores asociados con esclerosis múltiple o síndrome de Gilíes de La Tourette, espasmos post-lesión en médula espinal, espasmos post-anóxicos, distonía de torsión idiopática, distonía de torsión focal, mioclonus, atetosls, trastornos del movimiento paroxismal (seleccionados de distonía paroxismal, ataxia paroxística y temblores paroxísticos) o movimientos anormales (seleccionados de la enfermedad de Wilson).
21. El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde los trastornos del movimiento se seleccionan de temblor esencial benigno, temblor en la enfermedad de Parkinson, temblor de Parkinsonismo, otros temblores esenciales no relacionados, otros temblores de Parkinsonismo no relacionados, temblores inducidos por fármacos y trastornos del movimiento, síndrome de pierna inquieta, corea en la enfermedad de Huntington, temblores asociados con esclerosis múltiple o síndrome de Gilíes de La Tourette o espasmos post-lesión en médula espinal.
22. El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde los otros temblores de Parkinsonismo no relacionados o esenciales no relacionados se seleccionan de temblores centrales o temblores no clásicos (en donde los temblores centrales y no clásicos se seleccionan de temblor de reposo de cabeza/miembro, temblor cinético simple, temblor de intención, temblor ortostático, temblor fisiológico mejorado, temblor psicogénico, temblor cerebelar, temblor rubral o temblores asociados con la postura, posición, voz o tarea); y, en donde los temblores inducidos por fármacos y trastornos del movimiento se seleccionan de temblor postural, distonía aguda, corea, acatisia, discinesia tardía o síndromes similares al de Parkinson.
23. El uso como se reclama en las reivindicaciones 1 ó 5, en donde el medicamento provee de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg del compuesto activo por kg.
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