CZ20032299A3 - Léčivo pro prevenci nebo léčbu motorických poruch - Google Patents
Léčivo pro prevenci nebo léčbu motorických poruch Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032299A3 CZ20032299A3 CZ20032299A CZ20032299A CZ20032299A3 CZ 20032299 A3 CZ20032299 A3 CZ 20032299A3 CZ 20032299 A CZ20032299 A CZ 20032299A CZ 20032299 A CZ20032299 A CZ 20032299A CZ 20032299 A3 CZ20032299 A3 CZ 20032299A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- tremor
- group
- tremors
- compound
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 21
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 12
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims description 109
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 claims description 13
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 claims description 10
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003560 paroxystic effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 6
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- -1 carbamate compound Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 206010069917 Orthostatic tremor Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012075 Paroxysmal dystonia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010073211 Postural tremor Diseases 0.000 claims description 3
- 206010072377 Psychogenic tremor Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010064950 Head titubation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030713 Parkinson disease and parkinsonism Diseases 0.000 claims 2
- 208000005819 Dystonia Musculorum Deformans Diseases 0.000 claims 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000011110 idiopathic torsion dystonia Diseases 0.000 claims 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 28
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract description 7
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 abstract description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 abstract 1
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N harmaline Chemical compound C1CN=C(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 8
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 8
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 5
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 5
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 5
- RHVPEFQDYMMNSY-UHFFFAOYSA-N Harmalol Natural products N1C2=CC(O)=CC=C2C2=C1C(C)=NCC2 RHVPEFQDYMMNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical class CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009017 Athetosis Diseases 0.000 description 2
- 206010008754 Choreoathetosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;1-phenylethane-1,2-diol Chemical class NC(O)=O.OCC(O)C1=CC=CC=C1 BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical class OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035183 Benign hereditary chorea Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000033895 Choreoacanthocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000667092 Homo sapiens Vacuolar protein sorting-associated protein 13A Proteins 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 description 1
- 102100039114 Vacuolar protein sorting-associated protein 13A Human genes 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000008675 chorea-acanthocytosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000632 dystonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001263 extrapyramidal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000007431 neuroacanthocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003534 oscillatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000009894 physiological stress Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000003512 tremorgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Léčivo pro prevenci nebo léčbu motorických poruch
Oblast techniky
Vynález se týká použití určitých karbamátových sloučenin pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu motorických poruch. Přesněji je předkládaný vynález zaměřen na použití dále definovaných monokarbamátovych nebo dikarbamátových sloučenin halogenovaného 2-fenyl-l,2-ethandiolu pro výrobu takových
IX v « eciv.
Dosavadní stav techniky
Motorické poruchy jsou širokou skupinou chorob bez jedné zásadní příčiny, pocházející z řady neurologických dysfunkcí, přímo nebo nepřímo vázaných na neuronální poškození nebo abnormality v cestách nervového systému (Blandini F, a kol., Movement disorders, Princ. Neural Aging, 1997, 441-453; Koller WC, a kol., Pharmacologic treatment of essential tremor, Neurology, 2000, 54 (11, Suppl. 4), S30-S38; Gasser T, a kol. Genetics of parkinson's disease and other movement disorders, Neurogenetics, 2000, 351-372; Collado-Seidel V, a kol., Aetiology and treatment of restless legs syndrome, CNS Drugs, 1999, 12 (1), 9-20; Bucher SF, a kol., Cerebral generators involved in the pathogenesis of the restless legs syndrome, Annals of Neurology, 1997, 41 (5), 639-45; Kanazawa I, Extrapyramidal tract symptoms in degenerative diseases. Involuntary movement in degenerative diseases. Huntington^s disease, chorea-acanthocytosis and benign hereditary chorea. Saishin Naikagaku Taikei, 1997, 68, 156-163; Scheidt CE,
Psychosomatic aspects of idiopatic spasmodic torticollis. Results of a multicenter study. Psychotherapie, Pšychosomatik, Medizinische Psychologie, 1998, 48 (1), 1-12; Caligiuri MP, Antipsychotic-induced movement disorders in the elderly: epidemiology and treatment recommendations, Drug Aging, 2000, 17 (5), 363-384; Poewe W, What is new in movement disorders, Wien. Kliň. Wochenschr., 1999, 111 (17), 664-671; Klein C, a kol, Evaluation of the role of the D2 dopamine receptor in myoclonus dystonia, Ann. Neurol., 2000, 47 (3), 369-373).
Takové choroby nervového aparátu zahrnují, nikoli však s omezením, choroby, vybrané ze souboru, který zahrnuje benigní idiopatický třes (ET), třes při Parkinsonově chorobě (PD) a parkinsonismu, další třesy nesouvisející s ET a PD třesem (jako jsou klidový končetinový nebo hlavový třes, jednoduchý kinetický a intenční třes, třes spojený s postojem, třes spojený s polohou, ortostatický třes, třes spojený s fyziologickou zátěží, psychogenní třes, třes spojený s úkoly, hlasový třes, cerebellární třes, rubrální třes a další třesy centrálního původu a neklasické třesy), syndrom neklidných nohou (RLS), syndrom neklidných paží (RAS), choreu při Huntingtonově nemoci, idiopatickou torzní dystonii, fokální torzní dystonii, myoclonus, atetózu, abnormální pohyby při Wilsonově chorobě, Gilles de La Touretteův syndrom, paroxysmální pohybové choroby (včetně paroxysmální dystonie (například kinesgenní paroxystická choreoatetóza, dystonická paroxystická choreoatetóza, intermediátová paroxystická choreoatetóza a nokturální paroxystická choreoatetóza), paroxystické ataxie a paroxystického třesu), post-anoxické spasmy, spasmy po poranění míchy, třes spojený s násobnou sklerózou a třesy indukované léčivy a chorobami pohybového ústrojí (zahrnující, nikoliv však s omezením, posturální třes, akutní dystonii, choreu, akatizii, tardivní diskinézii a syndromy podobné parkinsonismu).
Antiepileptická léčiva se používají k léčbě řady neepileptických stavů, včetně chorob pohybového ústrojí (Ettore B, The use of anticonvulsants in neurological conditions other than epilepsy: A review of the evidence from randomized controlled trials, CNS Drugs, 1999, 11 (1), 61-82).
Idiopatický třes je obecná choroba s oscilačními pohyby, který často vede k funkční nestabilitě, potenciálně vedoucí k fyziologickým a emočním potížím. Jeho výskyt je okolo 3,5-55 případů na 1000 obyvatel (Tanner CM, Epidemiology of Movement disorders. In: Anderson DW editor. Neuroepidemiologyf CRC Press, 1991, 193-216). Činidla blokující beta-receptor (propranolol a jeho analogy) jsou linií terapie pro idiopatický třes (Iwata S, a kol., Effects of beta-adrenergic blockers on drug-induced tremors, Biochem. Behav. , 1993, 44 (3), 611-13). Nicméně, kromě nekompletní klinické odezvy, činidla blokující beta-receptor jsou kontraindikovány při astma, zástavě srdce nebo kongestivním srdečním selhání a musí být použity obezřetně u pacientů s diabetem mellitus nebo opakovanou depresí.
Při různých podmínkách mohou být antikonvulziva (jako je carbamazepin, gabapeptin a topiramát) účinná při léčení idiopatického třesu. Topiramát, podávaný devíti pacientům s idiopatickým třesem může být užitečný pro zvládnutí idiopatického třesu, zejména u pacientů, kteří jsou citliví na zavedené formy léčby (Galvez-Jimenez N and Hargreave M, Topiramate and essential tremor, Ann. Neurol. r 2000, 47 (6), 837-838). Osm pacientů hodnotilo svůj stav lepší a s menším handicapem po terapii topiramátem. Jeden pacient uváděl zvýšenou diurézu v době, kdy dostával topiramát. Nej obvyklejší vedlejší účinky byly únava a parestézie. Gabapentin, antiepilektikum, se používá při léčbě idiopatického třesu (Koller WC, Pharmacologic treatment of essential tremor, • · · · · · • · » · · · « · • · · · · · · ··· ··· ···· ·· *»
Neurology, 2000, 54 (11), (Suppl. 4) S30-S38). V otevřené studii gabapentin snížil třes u pěti pacientů. Tři z pacientů se rozhodli zůstat na gabapentinu jako postoj ve srovnání s předchozí medikaci. Carbamazepin a gabapentin se ukázaly účinnými při léčbě idiopatického třesu (Ettore B, The use of anticonvulsants in neurological conditions other than epilepsy: A review of the evidence from randomized controlled trials, CNS Drugs, 1999, 11 (1), 61-82). Další antikonvulziva mohou být také účinná při léčbě idiopatického třesu (Koller WC, Pharmacologic treatment of essentuial tremor, Neurology, 2000, 54 (11), (Suppl. 4) S30-S38; Gorman WP a kol., A comparsion of primidone, propranolol in essential tremor, using guantitative analysis, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1986; 49, 64-68; Gironell A, a kol., A randomized placebocontrolled comparative trial of gabapentin and propranolol in essential tremor, Arch. Neurol., 1999, 56, 475; Leslie M, Nonepileptic uses of gabapentin, Epilepsia, 1999, 40 (Suppl.
6), S66-S72; 837-838; Ettore B, The use of anticonvulsants in neurological conditions other than epilepsy: A review of the evidence from randomized controlled trials, CNS Drugs, 1999, (1), 61-82) .
RLS a RAS jsou obvyklé, chronické choroby charakterizované potřebou pohybovat končetinami nebo pažemi, zejména při odpočinku. Tyto neurologické choroby pohybového ústrojí také působí na indukci spánku a mohou se stát významným zdrojem poruch spánku, vzhledem ke kompulzivnímu pohybu končetin; takové choroby a důsledky mohou být také spojovány s parestézí a nadbytkem únavy během dne. V současné době se tyto choroby vyskytují u 1-5 % obecné populace, zatímco u populace, která se nachází v léčení činí výskyt těchto chorob výše 15 %. Etiologie RLS zůstává neznámá. Inhibitory levodopa/dekarboxylázy (carbidopa, benserazid) a agonisty dopaminu jsou považovány za účinné léčení RLS. Rozvoj posunu času a/nebo
nárůst symptomů je hlavní problém s dopaminergní léčbou. Co je důležité, antikonvulziva, jako gabapentin a carbamazepin jsou také účinná vůči RLS (Adler CH, Treatment of restless legs syndrome with gapapentin, Clin. Neuropharmacol., 1997, 20 (2), 148-151; Merren MD, Gabapentin for treatment of pain and tremor: a large čase series, South Med. J., 1998, srpen, 91 (8), 739-44; Wetter TC, Pollmacher T, Restless legs and periodic leg movements in sleep syndromes, J. Neurol., 1997, duben, 244 (4 Suppl 1), S37-45). O účinnosti antikonvulziv na choroby pohybového ústrojí, jako je idiopatický třes a RLS se uvádí, že je způsobena, alespoň částečně, neurostabilizačními vlastnostmi této třídy léčiv, která mohou obnovit nerovnováhu v generování a přenosu motorických impulsů.
Substituované fenylalkylkarbamátové sloučeniny byly popsány v US patentu č. 3 265 727, Bossinger a kol. (uváděný zde jako odkaz) jako sloučeniny použitelné při léčbě centrálního nervového systému, které mají trankvilizační, sedativní a svalově relaxační vlastnosti a které mají obecný vzorec:
kde Ri je buď karbamát nebo alkylkarbamát obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku v alkylové skupině; R2 je vodík, hydroxyskupina, alkyl nebo hydroxyalkyl obsahující od 1 do 2 atomů uhlíku; R3 je vodík nebo alkyl obsahující od 1 do 2 atomů uhlíku; a X může být halogen, methyl, methoxyskupina, fenyl, nitroskupina a aminoskupina.
Způsob pro indukci zklidnění svalové relaxace za použití karbamátů byl popsán v US patentu č. 3 313 692 Bossinger a kol. (uváděný zde jako odkaz) a tento způsob využívá sloučeniny obecného vzorce:
X
Rf—C—W—X
I r2 kde W znamená alifatickou skupinu obsahující méně než 4 atomy uhlíku, kde Rx znamená aromatickou skupinu, R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující méně než 4 atomy uhlíku a X znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu a alkylovou skupinu obsahující méně než 4 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce:
O kde B znamená organickou aminovou skupinu skládající se z heterocyklu, ureidoskupiny a hydrazinové skupiny a skupiny -N(R3)2, kde R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující méně než 4 atomy uhlíku.
Opticky čisté formy halogenem substituovaných 2-fenyl-l,2 -ethandiolmonokarbamátů a dikarbamátů byly též popsány v US patentu č. 6 103 759, Choi a kol. (který je zde uváděn jako odkaz) jako sloučeniny účinné pro léčbu a prevenci poruch centrálního nervového systému, včetně křečí, epilepsie, mrtvice a svalového spasmu; a jako sloučeniny účinné pro léčbu a prevenci onemocnění centrálního nervového systému, konkrétně jako antikonvulziva, antiepileptika, neuroprotektivní činidla a centrálně působící svalové relaxanty, mající obecný vzorec:
kde jeden z enantiomeru převládá a kde fenylový kruh je substituován jednou až pětkrát X, kde X je atom halogenu
vybraný z atomů fluoru, chloru bromu nebo jodu a Rx, R2, R3, R4, R5 a R6 jsou každý vybrány z atomu vodíku a alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, případně substituovaných fenylovou skupinou se substituenty vybranými ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, alkoxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu a kyanoskupinu. Pro sloučeniny výše uvedeného vzorce byly popsány čisté enantiomerní formy a enatiomerní směsi, kde převládá jeden enatiomer; výhodně jeden enatiomer tvoří přibližně 90 % nebo více a nejlépe 98 % nebo více.
Halogenem substituované 2-fenyl-l,2-ethandiolmonokarbamátové sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebyly dosud popsány jako sloučeniny použitelné pro léčbu chorob pohybového ústrojí. Nové preklinické studie odhalily dříve nepoznané farmakologické vlastnosti, které naznačují, že sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II jsou použitelné při léčbě chorob pohybového ústrojí. Proto je předmětem předkládaného vynálezu způsob použití sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II v prevenci nebo léčbě chorob pohybového ústrojí.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká způsobu prevence nebo léčby chorob pohybového ústrojí, ve kterém se podá subjektu, potřebujícímu takovou léčbu, terapeuticky účinné množství sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II:
• · · • · · · »» * ·
Vzorec I Vzorec II kde fenyl je substituovaný jednou až pětkrát X, kde X je atom halogenu vybraný ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom a jod; a
Ri, R2r R3, R4, R5 a Re jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík a C1-4 alkyl; kde C1-4 alkyl je případně substituován fenylem (kde fenyl je případně substituován substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina a kyanoskupina).
Předkládaný vynález také zahrnuje způsob pro prevenci nebo léčbu chorob pohybového ústrojí, který zahrnuje podání subjektu, v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství farmaceutického prostředku, obsahujícího farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu vybranou ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II.
Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje použití sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II pro přípravu léčiva pro prevenci nebo léčbu chorob pohybového ústrojí u subjektu, v případě potřeby takové léčby.
Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje použití enantiomerů vybraného ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II nebo enantiomerní směsi, ve které jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II převládá. Pro enantiomerní směsi, ve které jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I nebo obecného vzorce II převládá, výhodně platí, že jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II tvoří přibližně 90 % nebo více. Výhodněji tvoří jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II přibližně 98 % nebo více.
Podrobný popis předkládaného vynálezu
Předkládaný vynález se týká způsobu prevence nebo léčby chorob pohybového ústrojí, ve kterém se podá jedinci v případě potřeby takové léčby terapeuticky účinné množství sloučeniny
Vzorec I' Vzorec II kde fenyl je substituovaný jednou až pětkrát X, kde X je atom halogenu nezávisle vybraný ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom a jod; a
Ri, P-2, R3/ Ro Rs a R6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoři vodík a C1-4 alkyl; kde C1-4 alkyl je případně substituován fenylem (kde fenyl je případně substituován substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina a kyanoskupina).
Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje použití sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II, kde X je chlor; výhodně je X substituovaný v ortho poloze fenylového kruhu.
Způsob podle vynálezu také zahrnuje použití sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II, kde Ri, R2, R3, R4, R5 a R6 jsou výhodně vybrány z vodíku.
Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje použití enantiomeru vybraného ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II nebo enantiomerní směsi, kde jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II převládá, kde X je chlor; výhodně je X substituovaný v ortho poloze fenylového kruhu.
Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje použití enantiomeru vybraného ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II nebo enantiomerní směsi, kde jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II převládá, kde Ri, R2, R3z R4/ R5 a R6 jsou výhodně vybrány z vodíku.
Pro enantiomerní směs, ve které převládá jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I ·♦
a obecného vzorce II výhodně platí, že enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II tvoří přibližně 90 % nebo více. Výhodněji tvoří enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II přibližně 98 % nebo více.
Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje použití enantiomeru vybraného ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce la a obecného vzorce Ha nebo enantiomerní směsi, kde jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce la a obecného vzorce Ha převládá:
Vzorec la Vzorec Ha kde fenyl je substituovaný jednou až pětkrát X, kde X je atom halogenu nezávisle vybraný ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom a jod; a
Ri, Ro Rs a Re jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík a C1-4 alkyl; kde C1-4 alkyl je případně substituován fenylem (kde fenyl je případně substituován substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoři halogen, Ci_4 alkyl, C1-4 alkoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina a kyanoskupina).
Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje použití enantiomeru vybraného ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce la a sloučenina obecného vzorce Ha nebo
9999
enantiomerní směsi, kde jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce Ia a obecného vzorce Ha převládá, kde X je chlor; výhodně je X substituovaný v ortho poloze fenylového kruhu.
Způsob podle vynálezu také zahrnuje použití enantiomerů vybraného ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce Ia a obecného vzorce Ha nebo enantiomerní směsi, kde jeden enantiomer je vybrán ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce Ia a obecného vzorce Ha převládá, kde Rx, R2, R3, R4, R5 a R6 jsou výhodně vodík.
Pro enantiomerní směsi, kde převládá jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce Ia a obecného vzorce Ha výhodně platí, že enantiomer vybraný ze skupiny kterou tvoří sloučenina obecného vzorce Ia a obecného vzorce Ha tvoří přibližně 90 % nebo více. Výhodněji tvoří jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce Ia a obecného vzorce II a přibližně 98 % nebo více.
Předkládaný vynález také zahrnuje způsob prevence nebo léčby chorob pohybového ústrojí, zahrnující podání subjektu, v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství enantiomerů vybraného ze skupiny, kterou tvoří sloučenina vzorce Ib a vzorce lib nebo enantiomerní směsi, kde jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina vzorce Ib a vzorce lib převládá:
• · φ ·
Λ-ΝΗ2
Vzorec Ib Vzorec lib
Pro enantiomerní směsi, kde převládá jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina vzorce Ib a vzorce lib výhodně platí, že enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina vzorce Ib a vzorce lib tvoří přibližně 90 % nebo více. Výhodněji tvoří enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina vzorce Ib a lib přibližně 98 % nebo více.
Mohou existovat další krystalické formy podle vynálezu a tyto formy spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Pro odborníka je jasné, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu existují jako racemáty, enantiomery a enantiomerní směsi. Karbamátový enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I, obecného vzorce II, obecného vzorce Ia, obecného vzorce Ha, vzorce Ib a vzorce lib obsahuje asymetrický chirální atom uhlíku v benzylické poloze, což je alifatický atom uhlíku sousedící s fenylovým kruhem (který je ve strukturních vzorcích označen hvězdičkou).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny způsobem popsaným ve shora citovaném Bossingerově patentu 3 265 728 (který je zde uváděn jako odkaz),
Bossingerově patentu 3 313 692 (který je zde uváděn jako odkaz) a Choi patentu 6 103 759 (který je zde uváděn jako odkaz).
·· · ·« • * · · · ♦ · · « • < · * · ♦ • · · ·«·· · ·· · · · ·
Předpokládá se, že definice jakéhokoliv substituentu nebo proměnné v určitém umístění v molekule je nezávislá na definici jinde v molekule. Je třeba si uvědomit, že substituenty a substituce sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být vybrány odborníkem v oboru za podmínky, že jsou získány sloučeniny, které jsou chemicky stabilní a mohou být syntetizovány technikami známými v oboru a popsanými v tomto dokumentu.
Předkládaný vynález zahrnuje způsob prevence nebo léčby pohybového ústrojí u subjektu, v případě potřeby. Choroby pohybového ústrojí zahrnují, nikoliv však s omezením, benigní idiopatický třes, třes při Parkinsonově chorobě a parkinsonismu, další třesy nesouvisející s idiopatickými třesy, další třesy nesouvisející s parkinsonismem (další třesy nesouvisející s parkinsonismem zahrnují centrální třesy a neklasické třesy (kde třesy centrálního původu a neklasické třesy zahrnují, nikoliv však s omezením klidový končetinový nebo hlavový třes, jednoduchý kinetický třes, intenční třes, ortostatický třes, třes spojený s fyziologickou zátěží, psychogenní třes, cerebellární třes, rubrální třes nebo třesy spojené s postojem, polohou, hlasový třes nebo třes spojený s úkoly)), třesy indukované léčivem a třesy pohybového ústrojí (zahrnující, nikoliv však s omezením, posturální třes·, akutní dystonii, choreu, akathisii, tardivní diskinézi a syndromy podobné parkinsonismu), syndrom neklidných nohou, syndrom neklidných paži, choreu při Huntingtonově nemoci, třesy spojené s násobnou sklerózou nebo Gilles de La Touretteovým syndromem, spasmy po poranění míchy, post-anoxické spasmy, idiopatickou torzní dystonii, fokální torsní dystonii, myoclonus, atetózu, paroxysmální choroby pohybového ústrojí (jako je paroxysmální dystonie, paroxystická ataxie, a
paroxystický třes) nebo abnormální pohyby (jako je například Wilsonova choroba).
Příkladný způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje podání subjektu terapeuticky účinného množství sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II ve farmaceutickém prostředku, obsahujícím farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu vybranou ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a obecného vzorce II. Způsob podle předkládaného vynálezu také zahrnuje použití sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I a sloučenina obecného vzorce II pro přípravu léčiva pro prevenci nebo léčbu chorob pohybového ústrojí.
Jiným příkladem způsobu podle předkládaného vynálezu je způsob zahrnující podání subjektu terapeuticky účinného množství sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebo farmaceutického prostředku obsahujícího tyto sloučeniny, v kombinaci s jedním nebo více dalšími činidly použitelnými pro prevenci nebo léčbu chorob pohybového ústrojí.
Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebo farmaceutický prostředek který je obsahuje mohou být podány jakýmkoliv běžným způsobem,zahrnující, nikoliv však s omezením, orální, pulmonární, intraperitoneální (ip), intravenózní (iv), intramuskulární (im), subkutánní (sc), transdermální, bukální, nasální, sublinguální, okulární, rektální a vaginální podání. Dále, přímé podání do centrálního nervového systému může zahrnovat, nikoliv však s omezením, intracerebrální, intraventrikulární, intracerebroventrikuiární, intratekální, intracisternální, intraspinální nebo perispinální způsoby podání pomocí intrakraniálních nebo intravertebrálních jehel nebo katetrů s pumpou nebo bez pumpy. Pro odborníka bude jasné, že jakákoliv dávka nebo frekvence podávání, která vede k terapeutickému efektu je vhodná pro použití podle předkládaného vynálezu.
Terapeuticky účinné množství sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebo farmaceutického prostředku, který je obsahuje může být přibližně od 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 100 mg/kg/dávku. Výhodně je terapeuticky účinné množství od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 25 mg/kg/dávku. Výhodněji je terapeuticky účinné množství od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 10 mg/kg/dávku. Nejvýhodněji je terapeuticky účinné množství od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 5 mg/kg/dávku. Proto je terapeuticky účinné množství aktivní složky na dávkovou jednotku (například tabletu, kapsli, prášek, injekci, čípek, čajovou lžičku a podobně) od přibližně 1 mg/den do přibližně 7000 mg/den pro subjekt, mající například průměrnou hmotnost 70 kg.
Dávky se nicméně mohou lišit podle požadavků subjektu (včetně faktorů spojených s léčeným subjektem, jako je věk, hmotnost, dietní stravování, síla přípravku, pokročilost onemocnění a způsob a doba podání) a na použití konkrétní sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebo farmaceutického prostředku, který je obsahuje.
Optimální dávky k podání mohou být snadno určeny odborníkem a budou v případě potřeby upravovány pro dosažení vhodné terapeutické hladiny. Může být použito denní podávání nebo podávání v určitých intervalech. Výhodně se sloučenina obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebo farmaceutický prostředek který je obsahuje podává pro léčbu chorob pohybového ústrojí orálně nebo parenterálně.
·· ····
Ve způsobech podle předkládaného vynálezu se sloučenina obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebo farmaceutický prostředek který je obsahuje může podávat samostatně, v různých dobách během terapie nebo současně v dělené kombinované nebo současně v jedné kombinované formě. Výhodně se sloučenina obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebo farmaceutický prostředek který je obsahuje podává v jedné denní dávce nebo může být celková denní dávka podána kontinuálním způsobem nebo v rozdělených dávkách dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně. Předkládaný vynález tak zahrnuje všechny takové metody a režimy podání, simultánní nebo alternované a termín „podání zahrnuje všechny takové formy podání.
Výraz „subjekt jak je zde použit, označuje jakéhokoliv živočicha, výhodně savce, nejvýhodněji člověka, který je objektem léčby, pozorování nebo pokusu.
Výraz „terapeuticky účinné množství, jak je zde použit, označuje množství aktivní sloučeniny nebo farmaceutického činidla, které vyvolává biologickou nebo lékařskou odpověď ve tkáňovém systému, zvířeti nebo člověku, kde tato odpověď je zamýšlena výzkumníkem, veterinářem, lékařem nebo jiným klinickým pracovníkem a kde touto odpovědí je zmírnění příznaků léčeného onemocnění nebo poruchy.
Výraz „prostředek jak je zde použit, označuje produkt obsahující specifické složky ve specifických množstvích, stejně jako produkt, který vznikl, přímo nebo nepřímo, z kombinování specifických složek ve specifických množstvích.
Pro přípravu farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu se sloučenina obecného vzorce I nebo ·· · ·· ·····* • ···♦♦· · • · · · · « ·« * · · ♦ · « obecného vzorce II, jako aktivní složka, důkladně smísí s farmaceutickým nosičem za použití standardních technik přípravy farmaceutických prostředků, kde uvedený nosič může mít různé formy, podle formy prostředku požadovaného pro podání (například podle toho, zda se jedná o orální nebo parenterální prostředek). Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče jsou dobře známé v oboru. Popis některých z těchto farmaceuticky přijatelných nosičů je uveden v The Handbook of Pharmaceutical Excipients, která je publikována American Pharmaceutical Association a Pharmaceutical Society of Great Britain.
Způsoby přípravy farmaceutických prostředků jsou popsány v mnoha publikacích, jako je Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, ed. Liberman a kol.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, ed. Avis a kol.; a Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, ed. Liberman a kol., publikoval Marcel Dekker, lne.
Výhodně je farmaceutický prostředek ve formě dávkových jednotek, jako jsou tablety, pilulky, kapsle, pastilky, gelové kapsle, granule, prášky, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, aerosolové nebo kapalné spreje, kapky, ampule, autoinjekční prostředky nebo čípky, které jsou určeny pro podání orálním, intranasálním, sublinguálním, intraokulárním, transdermálním, parenterálním, rektálním, vaginálním, inhalačním nebo insulfačním způsobem. Alternativně může být prostředek připraven ve formě vhodné pro podání jednou za týden nebo jednou za měsíc nebo může být připraven ve formě vhodné pro intramuskulárni injekci.
Při přípravě farmaceutického prostředku v pevné dávkové formě vhodné pro orální aplikaci, jako je tableta, kapsle,
A*
A« A A
·· AAAA A A «
A A A
A A A A
AA AA granule nebo prášek (kde každá tato forma může být forma s okamžitým uvolňováním, načasovaným uvolňováním a zpomaleným uvolňováním) patří mezi vhodné nosiče a aditiva, nikoliv však s omezením, ředidla, granulační činidla, mazadla, pojivá, kluzná činidla, činidla podporující rozpadavost atd. Je-li to žádoucí, mohou být tablety potažené cukrem, želatinou, filmem nebo enterálním potahem, za použití standardních technik.
Při přípravě pevné dávkové formy se hlavní aktivní složka smísí s farmaceutickým nosičem (například s běžnými tabletovacími složkami, jako jsou ředidla, pojivá, adhesiva, činidla podporující rozpadavost, mazadla, antiadhesivní ’ činidla a kluzná činidla). Sladidla a aromáty mohou být přidány do žvýkatelných dávkových forem pro zlepšení chuti orální dávkové formy. Dále mohou být na pevné dávkové formy aplikovány barviva a potahy, aby se dosáhlo snadné identifikace léků a z hlediska estetických důvodů. Tyto nosiče se zpracují s farmaceuticky aktivním činidlem za získání přesné, vhodné dávky farmaceutického činidla s vhodným terapeutickým profilem uvolňování.
Při přípravě farmaceutického prostředku s kapalnou dávkovou formou pro orální, lokální a parenterální podání mohou být použita jakákoliv obvyklá farmaceutická media nebo přísady. Pro kapalné dávkové formy, jako jsou suspenze (tj. koloidy, emulze a disperze) a roztoky patří mezi vhodné nosiče a přísady farmaceuticky přijatelná smáčivá činidla, disperzní činidla, činidla způsobující vločkování, zahušťovací činidla, činidla upravující pH (tj. pufry), činidla upravující osmotický tlak, barviva, chuťová činidla, činidla upravující vůni, konzervační činidla (tj. činidla kontrolující růst bakterií) a kapalná vehikula. Ne všechny složky uvedené shora jsou nutné pro každou dávkovou formu. Kapalné formy, ve kterých mohou být nové přípravky podle předkládaného vynálezu • ·· ·· · · • · • · · • ·
·· ···· • 4 · • · · • · · • · · · • ft ·· obsaženy pro orální nebo injekční podání zahrnují, nikoliv však s omezením, vodné roztoky, vhodně ochucené sirupy, vodné nebo olejové suspenze a ochucené emulze s poživatelnými oleji, jako je olej z bavlníkových semen, sezamový olej, kokosový olej nebo podzemnicový olej, stejně jako elixíry a podobná farmaceutická vehikula.
Příklady provedení vynálezu
Biologický experimentální příklad
Aktivita sloučeniny obecného vzorce I a vzorce II pro použití v prevenci nebo léčbě chorob pohybového ústrojí se hodnotily v následujícím experimentálním příkladu, který je pouze ilustrativní a v žádném případě neomezuje rozsah vynálezu.
Třesy u krys indukované harmalinem
Harmalin, β-karbolinový derivát, je velmi dobře známý k vyvolání třesu přímou aktivací buněk ve spodní olivě, ačkoliv receptory, přes které harmalin působí jsou neznámé. Harmalinem indukovaný třes u krys je obvykle akceptován zvířecím modelem, u kterého se dá očekávat idiopatický třes a příbuzné choroby pohybového ústrojí u lidí (Miwa H a kol., Differential expression of c-Fos following administration of two tremorgenic agents: harmaline and oxotremorine, NeuroReport, 2000, 11 (11), 2385-2390; Stanford JA and Fowler SC, At low doses, harmaline increases forelimb tremor in the rat, Neurosci. Lett., 1998, 241 (1); 41-44; Sinton CM, The effectiveness of different isomers of octanol and blockers of harmaline-induced tremor, Pfluegers Arch., 1989, 414 (1). 316) .
Enantiomer obecného vzorce Ib se hodnotil na účinnost při léčbě idiopatického třesu a chorob pohybového ústrojí při dávkách do 30 mg/kg. Enantiomer obecného vzorce Ib nebo vehikulum (0,5% methylcelulóza) se podávaly orálně sondou v dávkových objemových ekvivalentech 5 ml/kg krysám SpragueDawley (135 až 275 g). Harmalin (6 mg/kg v objemu 5 ml/kg,
i.p.) se podá po 60 minutách. Bezprostředně po podání harmalimi se krysy umístí jednotlivě naslepo do plastických klecí s hoblinama a 30 minut se pozorují. Výskyt třesu se zaznamenával za použití devítibodového formuláře. Do formuláře se zaznamenávalo: třesy v klidu, třesy během pohybu, občasné třesy, kontinuální třesy, třesy provokované omezením pohybu ocasu, generalizované třesy (hlavy, těla a ocasu), třesy pouze hlavy, třesy pouze těla a třesy pouze ocasu. Znaky pozorované u krys ošetřených pouze testovanou sloučeninou se porovnají hodnocením kvality a vážnosti třesů.
Jelikož krysy, které vykazovaly třesy v klidu vykazovaly také třesy při pohybu, potom třesům ke kterým docházelo v klidu byly označeny 2, zatímco třesy, ke kterým docházelo pouze při pohybu se označily 1. Třesy vyvolená po omezení pohybu ocasu se označily 1. Třesy, které se vyskytovaly kontinuálně se označily 2, zatímco třesy, které se vyskytovaly občasně byly označeny 1. Výskyt generalizovaných třesů se označil 2, zatímco 1 se označily třesy, které zahrnovaly pouze třes hlavy, těla nebo ocasu krys. Vážnost třesu se posuzovala individuálně, jako mírná, pokud se týká intenzity nebo střední nebo značná. Pokud se třes pokládal za střední nebo značný, přiřadil se záznam jak je uvedeno shora. Pokud byla vážnost třesu posuzována jako mírná, záznam, který se přidělil byl polovina záznamu uvedeném shora. Výsledky pro každou krysu se sumarizovaly; suma všech výsledků (mezi skupinami krys ošetřených buď vehikulem nebo testovanou sloučeninou) se porovnaly hodnocením kvality a vážnosti třesu.
Statistické analýzy těchto dat se provedly KurskalWallisovou neparametrickou jednosměrnou metodou, používající JMP, verzi 3 (SAS Institute, lne.). Výsledky ukázaly, že snížení třesu u léčených skupin, bylo ve srovnání se skupinou ošetřenou pouze vehikulem, podstatné, z čehož vyplývá, že enantiomer obecného vzorce Ib je účinný při léčbě idiapatického třesu a příbuzných chorob pohybového ústrojí.
Tabulka 1 sumarizuje experimentální data (n je počet zvířat na skupinu a p je hodnota založená na porovnání s vehikulem).
Tabulka 1
Hodnota třesu pro sloučeninu vzorce Ib
| Dávka (mg/kg, p.o.) | Hodnota třesu | ||
| n | střední | hodnota p | |
| Vehikulum | 9 | 6,00 | |
| 20 | 6 | 2,00 | <0,01 |
| 30 | 6 | 1,20 | <0,01 |
I když shora uvedený popis uvádí základní principy předkládaného vynálezu s příklady, je třeba uvést že tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a že vynález zahrnuje všechny obvyklé variace, adaptace a/nebo modifikace, jak vyplývá z následujících nároků a jejich ekvivalentů.
Claims (23)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Použití karbamátové sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího ze sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce IIVzorec II kde symbol X znamená, že fenyl je substituovaný jedním až pěti atomy halogenu vybraného ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom a jod; aRi, R2, R3z R4, R5 a R6 jsou nezávisle -vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík a Ci_4 alkyl; kde Cx-4 alkyl je případně substituován fenylem, přičemž tento fenyl je případně substituován substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, Ci-4 alkylskupina, Ci-4 alkoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina a kyanoskupina;v terapeuticky účinném množství pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu motorických poruch.
- 2. Použití podle nároku 1, kde
- 3. Použití podle nároku 1, kde poloze fenylového kruhu.
- 4. Použití podle nároku 1, kde vyberou z vodíku.X je chlor.X je substituovaný v orthoRi, R2 i P-3, R4, R5 a Rg se • ·
- 5. Použití enantiomeru karbamátové sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího ze sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce II nebo enantiomerní směsi, v níž jeden z těchto enantiomerů převládáVzorec I Vzorec II kde symbol X znamená, že fenyl je substituovaný jedním až pěti atomy halogenu vybraného ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom a jod; aRi, R2, R3, R4, R5 a R6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík a C:l-4 alkyl; kde Ci-4 alkyl je případně substituován fenylem, přičemž tento fenyl je případně substituován substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, Ci_4 alkylskupina, Ci_4 alkoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina a kyanoskupina;v terapeuticky účinném množství pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu chorob pohybového ústroj í.
- 6. Použití podle nároku 5,
- 7. Použití podle nároku 5, poloze fenylového kruhu.
- 8. Použití podle nároku 5, vyberou z vodíku.kde X je chlor.kde X je substituovaný v ortho kde Ri, R2, R3, R4, R5 a R6 se
- 9. Použití podle nároku 5, kde jeden z enantiomerů převládá v rozsahu přibližně 90 % nebo větším.
- 10. Použití podle nároku 5, kde jeden z enantiomerů převládá v rozsahu přibližně 98 % nebo větším.
- 11. Použití podle nároku 5, kde enantiomerem sloučeniny obecného vzorce I nebo II je enantiomer sloučeniny obecného vzorce Ia nebo HaVzorec Ha kde symbol X znamená, že fenyl je substituovaný jedním až pěti atomy halogenu vybraného ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, brom a jod; aRi, R2, R3» R4, R5 a R6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík a C1-4 alkyl; kde C3.-4 alkyl je případně substituován fenylem, přičemž tento fenyl je případně substituován substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, C1-4 alkylskupina, Cx-4 alkoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina a kyanoskupina.
- 12. Použití podle nároku 11, kde X je chlor.
- 13. Použití podle nároku 11, kde X je substituovaný v ortho poloze fenylového kruhu.• · · · • ·
- 14. Použití podle nároku 11, kde Rx, R2, R3, R4, R5 a R6 se vyberou z vodíku.
- 15. Použití podle nároku 11, kde jeden z enantiomerů obecného vzorce Ia nebo Ha převládá v rozsahu přibližně 90 % nebo větším.
- 16. Použití podle nároku 11, kde jeden z enantiomerů obecného vzorce Ia nebo Ha převládá v rozsahu přibližně 98 % nebo větším.
- 17. Použití podle nároku 5, kde enantiomerem sloučeniny obecného vzorce I nebo II je enantiomer sloučeniny obecného vzorce Ib nebo libVzorec Ib
- 18. Použití podle nároku 17, kde jeden z enantiomerů obecného vzorce Ib nebo lib převládá v rozsahu přibližně 90 % nebo větším.
- 19. Použití podle nároku 17, kde jeden z enantiomerů obecného vzorce Ib nebo lib převládá v rozsahu přibližně 98 % nebo větším.
- 20. Použití podle nároků 1 nebo 5, kde motorická porucha je vybrána ze souboru, který zahrnuje benigní esenciální třes, třes při Parkinsonově chorobě a parkinsonismu, jiné třesy • · · · nesouvisející s esenciální třesy, jiné třesy nesouvisející s parkinsonismem, třesy a motorické poruchy indukované léčivem, syndrom neklidných nohou, syndrom neklidných paží, choreu při Huntingtonově nemoci, třesy spojené s roztroušenou sklerózou nebo Gilles de La Touretteovým syndromem, spasmy po poranění míchy, postanoxické spasmy, idiopatickou torzní dystonii, fokální torsní dystonii, myoclonus, atetózu, paroxysmální motorické poruchy, jako je paroxysmální dystonie, paroxystická ataxie, a paroxystický třesy a abnormální pohyby, jako je Wilsonova choroba.
- 21. Použití podle nároku 20, kde motorická porucha je vybrána ze souboru, který zahrnuje benigní esenciální třes, třes při Parkinsonově chorobě a parkinsonismu, jiné třesy nesouvisející s esenciální třesy, jiné třesy nesouvisející s parkinsonismem, třesy a motorické poruchy indukované léčivem, syndrom neklidných nohou, choreu při Huntingtonově nemoci, třesy spojené s roztroušenou sklerózou nebo Gilles de LaTouretteovým syndromem a spasmy po poranění míchy.
- 22. Použití podle nároku 21, kde jiné třesy nesouvisející s třesy při parkisonismu jsou vybrány z centrálních třesů nebo neklasických třesů, přičemž centrální a neklasické třesy jsou vybrány ze skupiny, která zahrnuje klidový končetinový nebo hlavový třes, jednoduchý kinetický třes, intenční třes, ortostatický třes, zesílený fyziologický třes, psychogenní třes, cerebellární třes, rubrální třes nebo třesy spojené s postojem, polohou, hlasovým projevem nebo plněním úkolu; a kde třesy a motorické poruchy indukované léčivem se vyberou z posturálního třesu, akutní dystonie, chorey, akathisie, tardivní diskinézie a syndromů podobných parkinsonismu.• · • · · ·
- 23. Použití podle nároku 1 nebo 5, kde terapeuticky účinné množství je od přibližně 0,01 mg/kg/dávka do přibližně 100 mg/kg/dávka.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27168301P | 2001-02-27 | 2001-02-27 | |
| US10/081,501 US6589985B2 (en) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Carbamate compounds for use in preventing or treating movement disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032299A3 true CZ20032299A3 (cs) | 2004-08-18 |
Family
ID=26765643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032299A CZ20032299A3 (cs) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Léčivo pro prevenci nebo léčbu motorických poruch |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6589985B2 (cs) |
| EP (1) | EP1411917B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004527492A (cs) |
| KR (1) | KR100858232B1 (cs) |
| CN (1) | CN1262272C (cs) |
| AR (1) | AR033426A1 (cs) |
| AT (1) | ATE369130T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002247204B2 (cs) |
| BR (1) | BR0207831A (cs) |
| CA (1) | CA2439478C (cs) |
| CY (1) | CY1106924T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032299A3 (cs) |
| DE (1) | DE60221670T2 (cs) |
| DK (1) | DK1411917T3 (cs) |
| ES (1) | ES2291454T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0303344A3 (cs) |
| IL (2) | IL157592A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03007719A (cs) |
| MY (1) | MY157373A (cs) |
| NO (1) | NO20033803L (cs) |
| NZ (1) | NZ551954A (cs) |
| PL (1) | PL364679A1 (cs) |
| PT (1) | PT1411917E (cs) |
| RS (1) | RS50676B (cs) |
| RU (1) | RU2294739C2 (cs) |
| TW (1) | TWI331524B (cs) |
| WO (1) | WO2002067926A1 (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE267629T1 (de) * | 2000-07-21 | 2004-06-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Verwendung von carbamat verbindungen zur vorbeugung oder behandlung von neuropathischen- , cluster- und migräneartigen kopfschmerzen |
| EP1383489B1 (en) * | 2001-02-27 | 2007-05-09 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Carbamate compounds for use in preventing or treating neurodegenerative disorders |
| ATE435014T1 (de) | 2001-07-16 | 2009-07-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamate verbindungen zur vorbeugung oder behandlung von neuropathischen schmerzen |
| EP1890684B1 (en) | 2005-06-08 | 2013-08-14 | SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Treatment of sleep-wake disorders |
| PE20070325A1 (es) * | 2005-06-29 | 2007-05-12 | Alza Corp | Formas de dosificacion oral que comprenden compuestos derivados de carbamato |
| ES2385087T3 (es) * | 2005-07-26 | 2012-07-18 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd | Procedimientos para tratar trastornos relacionados con sustancias |
| BRPI0718323A2 (pt) * | 2006-10-31 | 2013-11-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tratamento de transtornos invasivos do desenvolvimento. |
| EP2496227B1 (en) | 2009-11-06 | 2019-05-22 | SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating fibromyalgia syndrome |
| BR112012010670A2 (pt) | 2009-11-06 | 2016-04-12 | Sk Biopharmaceuticals Co Ltd | métodos para tratamento de distúrbio de défict de atenção/hiperatividade |
| US8623913B2 (en) * | 2010-06-30 | 2014-01-07 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating restless legs syndrome |
| US9610274B2 (en) | 2010-06-30 | 2017-04-04 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating bipolar disorder |
| US8609849B1 (en) | 2010-11-30 | 2013-12-17 | Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. | Hydroxylated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use |
| CN105189451A (zh) | 2013-03-12 | 2015-12-23 | 比皮艾思药物研发有限公司 | 氨基甲酸苯酯化合物和包含该化合物的用于预防或治疗神经性毒气引起的疾病的组合物 |
| CN109939092B (zh) | 2013-03-12 | 2022-03-22 | 比皮艾思药物研发有限公司 | 用于预防或治疗小儿癫痫和癫痫相关综合征的苯基氨基甲酸酯化合物 |
| WO2017150903A1 (en) | 2016-02-29 | 2017-09-08 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Sulfamate derivative compounds, processes for preparing them and their uses |
| US10195151B2 (en) | 2016-09-06 | 2019-02-05 | Jazz Pharmaceuticals International Iii Limited | Formulations of (R)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate |
| US11033531B2 (en) * | 2016-12-14 | 2021-06-15 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Use of carbamate compound for preventing, alleviating, or treating tremors or tremor syndrome |
| BR112019025286A2 (pt) | 2017-06-02 | 2020-06-23 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Métodos e composições para tratamento de sonolência excessiva |
| US10940133B1 (en) | 2020-03-19 | 2021-03-09 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of providing solriamfetol therapy to subjects with impaired renal function |
| KR20230044274A (ko) * | 2020-08-31 | 2023-04-03 | (주)바이오팜솔루션즈 | 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 페닐 알킬 카바메이트 화합물 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3313692A (en) | 1958-04-21 | 1967-04-11 | Armour Pharma | Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates |
| US3265728A (en) | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
| US5698588A (en) * | 1996-01-16 | 1997-12-16 | Yukong Limited | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
-
2002
- 2002-02-21 PT PT02714978T patent/PT1411917E/pt unknown
- 2002-02-21 CN CNB028089243A patent/CN1262272C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 EP EP02714978A patent/EP1411917B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 KR KR1020037011271A patent/KR100858232B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 WO PCT/US2002/005542 patent/WO2002067926A1/en not_active Ceased
- 2002-02-21 NZ NZ551954A patent/NZ551954A/en unknown
- 2002-02-21 HU HU0303344A patent/HUP0303344A3/hu unknown
- 2002-02-21 AU AU2002247204A patent/AU2002247204B2/en not_active Ceased
- 2002-02-21 ES ES02714978T patent/ES2291454T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 DK DK02714978T patent/DK1411917T3/da active
- 2002-02-21 RS YUP-677/03A patent/RS50676B/sr unknown
- 2002-02-21 CZ CZ20032299A patent/CZ20032299A3/cs unknown
- 2002-02-21 MX MXPA03007719A patent/MXPA03007719A/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 CA CA2439478A patent/CA2439478C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 BR BR0207831-7A patent/BR0207831A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-02-21 IL IL15759202A patent/IL157592A0/xx unknown
- 2002-02-21 PL PL02364679A patent/PL364679A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-02-21 DE DE60221670T patent/DE60221670T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 US US10/081,501 patent/US6589985B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 JP JP2002567293A patent/JP2004527492A/ja active Pending
- 2002-02-21 RU RU2003128985/14A patent/RU2294739C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 AT AT02714978T patent/ATE369130T1/de active
- 2002-02-27 MY MYPI20020692A patent/MY157373A/en unknown
- 2002-02-27 AR ARP020100698A patent/AR033426A1/es unknown
- 2002-02-27 TW TW091103503A patent/TWI331524B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-26 IL IL157592A patent/IL157592A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-26 NO NO20033803A patent/NO20033803L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-10-10 CY CY20071101301T patent/CY1106924T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20032299A3 (cs) | Léčivo pro prevenci nebo léčbu motorických poruch | |
| AU2002247204A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating movement disorders | |
| AU2002242226B2 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder | |
| US6562867B2 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder | |
| AU2002254015B2 (en) | Carbamate compounds for use in the treatment of pain | |
| AU2002242226A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder | |
| SK1962003A3 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| HK1067305B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating movement disorders | |
| AU2002255580B2 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder | |
| AU2002255580A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder | |
| HK1058762B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder |