RS50676B - Karbamatna jedinjenja za upotrebu u sprečavanju ili lečenju poremećaja kretanja - Google Patents
Karbamatna jedinjenja za upotrebu u sprečavanju ili lečenju poremećaja kretanjaInfo
- Publication number
- RS50676B RS50676B YUP-677/03A YUP67703A RS50676B RS 50676 B RS50676 B RS 50676B YU P67703 A YUP67703 A YU P67703A RS 50676 B RS50676 B RS 50676B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- tremors
- tremor
- group
- formula
- movement disorders
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Upotreba jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II):u kojojfenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; iR1, R2, R3, R4, R5 i R6 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4 alkil; gde C1-C4 alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, amino, nitro i cijano);u postupku za dobijanje leka za sprečavanje ili lečenje poremećaja kretanja izabranih iz grupe koju čine benigni esencijalni tremor, tremor kod Parkinson-ove bolesti, tremor parkinsonizma, drugi tremori koji nisu u vezi sa esencijalnim tremorom, drugi tremori koji nisu u vezi sa tremorima parkinsonizma, tremori i poremećaji kretanja izazvani lekovima, sindrom nemirnih nogu, sindrom nemirnih ruku, horeja kod Huntingtonove bolesti, tremori u vezi sa multiple sklerozom ili Gilles de la Tourett-ov sindrom, idiopatska torziona distonija, fokalana torziona distonija, mioklonus, atetoze, poremećaji paroksizmalnih pokreta (uključujući paroksizmalnu distoniju, parosizmnu ataksiju ili paroksizmne tremore) i abnormalni pokreti (odabrani kod Wilson-ove bolesti). Prijava sadrži još 8 patentnih zahteva.
Description
Opis pronalaska
Ova prijava se odnosi na privremenu prijavu sa serijskim brojem 60/271,683 podnetu 27 februara 2001, koja je ovde uključena kao referenca.
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak upotrebe karbamatnih jedinjenja u lečenju poremećaja kretanja. Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na postupak upotrebe halogenovanih 2-fenil-l,2-etandiol monokarbamatnih ili dikarbamatnih jedinjenja za sprečavanje ili lečenje poremećaja kretanja.
Poremećaji kretanja su široka grupa poremećaja bez jednog naglašenog uzroka, koji potiču od različitih neuroloških disfunkcija direktno ili indirektno vezanih za neuronska oštećenja ili abnormalnosti u putu nervnog sistema (Blandini F, et al., Movement disorders,Princ. Neural. Aging,1997, 441-453; Koller WC, et al., Pharmacologic treatment of essential tremor,Neurology,2000, 54 (11, Suppl.4), S30-S38; Gasser T, et al., Genetics of Parkinson's disease and other movement disorders,Neurogenetics,2000, 351-372; Collado-Seidel V, et al, Aetiologv and treatment of restless legs svndrom,CNS Drugs,1999, 12 (1), 9-20; Bucher SF, et al., Cerebral generators involved in the pathogenesis of the restless legs svndrome,Annals of Neurology,1997, 41 (5), 639-45; Kanazavva I, Extrapyramidal tract svmptoms in degenerative diseases. Involuntarv movement in degenerative diseases. Huntington's disease, chorea-acanthocvtosis and benign hereditarv chorea.Saishin Naikagaku Taikei,1997, 68, 156-163; Scheidt CE, Psvchosomatic aspects of idiopathic spasmodic torticollis. Results of a multicenter study.Psychotherapie, Psychosomatik Medizinische PsychoIogie,1998, 48 (1), 1-12; Caligiuri MP, Antipsvchotic-induced movement disorder in the elderlv: epidemiologv and treatment recommendations,Drugs Aging,2000,17 (5), 363-384; Poewe W, What is new in movement disorders,Wien. Klin. Wochenschr.,1999, 111 (17), 664-671; Klein C, et. al. Evaluation of the role of D2 dopamine receptor in mvoclonus dystonia,Ann. NeuroL,2000,47 (3), 369-373).
Takvi poremećaji kretanja uključuju ali nisu ograničeni na, benigni esencijalni tremor (ET), tremor kod Parkinson-ove bolesti (PD) i parkinsonizma, drugi tremori koji nisu u vezi ET ili PD tremorima (kao što je tremor pri mirovanju glave/udova, jednostavni kinetički i namerni, posturalni, u vezi sa položajem, ortostatski, povećani fiziološki, psihogeni, u vezi sa zadatkom, glasom, cerebelarni, rubralni i drugi centralni i neklasični tremori), sindrom nemirnih nogu (RLS-restless ieg svndrome), sindrom nemirnih ruku (RAS-restless arm syndrome), horeja kod Huntingtonove bolesti, idiopatska torziona distonija, fokalana torziona distonija, mioklonus, atetoze, abnormalni pokreti kod Wilson-ove bolesti, Gilles de la Tourett-ov sindrom, poremećaji paroksizmalnih pokreta (uključujući paraksizmalnu distoniju (na pr. kinesgeničnu paroksizmnu horeoatetozu, distoničnu paroksizmnu horeoazetozu, intermedijrnu paroksizmnu horeoatetozu i nokturnalnu paroksizmnu horeoatetozu), paroksizmnu ataksiju i paroksizmni tremor), post-anksiozni spazmi, spazmi posle povrede kičmene moždine, tremori u vezi sa multiple sklerozom i tremori i poremećaji kretanja u vezi sa lekovima (uključujući ali ne ograničavajući se na posturalni tremor, akutnu distoniju, horeju, ataksiju, zakasnelu diskineziju i sindrome slične Parkinson-ovom).
Antiepileptični lekovi su korišćeni u lečenju različitih neepileptičnih stanja uključujući poremećaje kretanja (Ettore B, The use of anticonvulsants in neurological conditions other than epilepsv: A revievv of the evidence from randomized controlled trial,CNS Drugs,1999, 11 (1), 61-82). Esencijalni tremor je uobičajeni poremećaj sa oscilujućim kretanjima koji često izaziva funkcionalnu onesposobljenost, potencijalno vodeći do psiholoških i emocionalnih teškoća. Zastupljenost je oko 3.5-55 na 1000 populacije (Tanner CM, Epidemiology of Movement disorder. In: Anderson DW editor.,Neuroepidemiology,CRC Press,1991,193-216). Sredstva koja su blokatori beta receptora (propanolna i anloga) su pravac terapije za esencijalni tremor (Ivvata S, et al., Effects of beta-adrenergic blockers on drug-induced tremors,Biochem. Behav.,1993, 44(3), 611-13). Međutim, pored nekompletnog kliničkog odgovora, beta blokatori su kontraindikovani kod astme, srčanog bloka ili kongestivnog otkazivanja srca i moraju biti korišćeni razumno kod pacijenata sa dijabetis mellutus-om ili depresijom koja se vraća.
U različitim stanjima, antikonvulzivi (kao što je karbamazepin, gabapentin i topiramat) mogu biti efikasni u lečenju esencijalnog tremora. Topiramat je davan devet pacijenata sa esencijalnim tremorom i može biti korisan za savladavanje esencijalnog tremora, naročito kod pacijenata koji delimično odgovaraju na druge uspostavljene oblike lečenja (Galvez-Jimenez N and Hargreave M, Topiramate and essencial tremor,Ann. Neurol,2000, 47(6), 837-838). Osam pacijenata procenilo je da im je bolje i manje su onesposobljeni posle terapije topiramata. Jedan pacijent je prijavio povećanu diurezu dok je primao topiramat. Najčešći sporedni efekat je bio umor i parestezija. Gabapentin, antiepileptik, je bio korišćen za lečenje esencijalnog tremora (Koller WC, Pharmacologic treatment of essential tremor,Neurology,2000,54 (11), (Suppl. 4), S30-S38). U otvoreno obeleženom izveštaju, gabapentin smanjuje tremor kod pet pacijenata. Tri pacijenta su izabrana da ostanu na gabapentinu kao suprotnost prethodim lekovima. Karbamazepin i gabapentin su pokazali efikasnost u lečenju esencijalnog tremora (Ettore B, Ine use of anticonvulsants in neurological conditions other than epilepsv: A revievv of the evidence from randomized controlled trials,CNS Drugs,1999,11(1), 61-82). Drugi antikonvulzivi mogu takođe biti efikasni u lečenju esencijalnog tremora (Koller WC, Pharmacologic treatment of essential tremor,Neurolog}',2000,54 (11), (Suppl. 4 ), S30-S38; Gorman WP, et al, A comparison of prhniđone, propanol in essencial tremor, using quantative analvsis,,/. Neurol. Neurosug. Psychiatry.1986;49, 64-68; Gironell A, et al., A randomized placebo-controlled comparative trial of gabapentin and propranol in essential tremor,Arch. Neurol.1999,56, 475; Leslie M, Nonepileptic uses og gabapentin,Epilepsia,1999, 40 (Suppl. 6), S66-S72; 837-838; Ettore B, The use of anticonvulsants in neorogical conditions other than epilepsv: A revievv of the evidence from randomized controllled trials,CNS Drugs, '1999,1 1 (1), 61-82).
RLS i RAS su uobičajeni, hronični poremećaji karakterisani potrebom da se pomeraju noge ili ruke, naročito kada su olabavljene. Ovi neurloški poremećaji kretanja takođe utiču na indukciju sna i mogu postati značajan izvor ometanja sna zbog prisilnih pokreta ekstremiteta; takvi poremećaji i posledice mogu takođe biti u vezi sa parestezijom i prekomernim dnevnim umorom. Preovlađivanje ovih poremećaja je 1-5% u opštoj populaciji i 15% u medicinskoj populaciji. Etiologija RLS ostaje nepoznata. Inhibitori Ievodopa/dekarboksilaza (karbidopa, benzerazid) i antagonisti dopamina se smatraju kao pravac lečenja za RLS. Razvijanje vremenskog pomaka i/ili povećanje sinptoma su glavni problem sa dopaminergičnim lečenjem. Važno je da antikonvulzivi kao što je gabapentin i karbamazepin su takođe efikasni kod RLS (Alder CH, Treatment of restless legs svndrome with gabapentin,Clin. Neuropharmacol., 1997,20 (2), 148-151; Merren MD, Gabapentin for treatment of pain and tremor: a large case series,South Med. J.,1998Aug, 91 (8), 739-44; Wetter TC, Pollmacher T, Restless legs and periodic leg movements in sleep svndromes,J. Neurol,1997 Apr., 244 (4 Suppl 1), S37-45). Efikasnost antikonvulziva u poremećajima kretanja kao što je esencijalni tremor i RLS se smatra da je delom zbog neurostabilizacionih osobina ove klase lekova, koja ponovno uspostavlja inače neuravnoteženost u generalizaciji i prenošenju motornih impulsa.
Supstituisana fenil alkil karbamatna jedinjenja su opisana u US patentu br. 3,265,728 od Bossinger, et al. (ovde uključen kao referenca), kao korisna u lečenju centralnog nervnog sistema, imaju umirujuće, sedativne i mioreiaksantne osobine, formule:
u kojojK\je ili karbamat ili alkil karbamat koji sadži od 1 do 3 ugljenikova atoma u alkil grupi; R2je ili vodonik, hidroksi, alkil ili hidroksi alkil koji sadrži od 1 do 2 ugljenika; R3je ili vodonik ili alkil koji sadrži od 1 do 2 ugljenika; i X može biti halogen, metil, metoksi, fenil, nitro ili amino.
Postupak za izazivanje smirenja i mišićne relaksacije sa karbamatima je opisan u US patentu br. 3,313,692 od Bossinger et al. (ovde uključen kao referenca) davnjem jedinjenja formule: u kojoj W predstavlja alifatski radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma, gde Ripretstavlja aromatični radikal, R2predstavlja vodonik ili alkil radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma i X predstavlja vodonik ili hidroksi ili alkoksi i alkil radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma ili radikal:
u kojem B predstavlja organski amin radikal grupe koja sadrži heterociklične, ureido i hidrazino radikale i radikal -N(R3)2gde R3predstavlja vodonik ili alkil radikal koji ima manje od 4 ugljenikova atoma.
Optički čisti oblici halogen supstituisanog 2-fenil-l ,2-etanadiol monokarbamata i dikarbamata su takođe opisani u US patentu br. 6,103,759 od Choi et al (ove uključen kao referenca), kao efikasni u lečenju i sprečavanju poremećaja centralnog nervnog sistema uključujući konvulzije, epilepsiju, udar i mišićni spazam; i kao korisni u lečenju bolesti centralnog nervnog sistema, naročito kao antikonvulzivi, antiepileptici, neuroprotektivna sredstava i miorelaksanti centralnog delovanja, formule:
gde jedan enantiomer je predominantan i gde je fenil prsten supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih od atoma fluora, hlora, broma ili joda i R1?R2, R3, R4, R^i R$su svaki izabran od vodonika i ravnolančanih ili razgranatih alkil grupa sa jednim do četiri ugljenika opciono supstituisanih sa fenil grupom sa supstituientima izabranim iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, alkila, alkoksi, amino, nitro i cijano. Cisti enantiomerni oblici i enantiomerne smeše su opisane gde jedan od enantiomera predominira u smeši jedinjenja gore prikazanih formulom;
poželjno jedan od enantiomera predominira do stupnja od oko 90% ili više; i najpoželjnije, oko 98% ili više.
Halogen supstituisana 2-fenil-l,2-etandiol karbamatna jedinjenja formule (I) ili formule (II) nisu bila ranije opisana kao korisna u lečenju ili sprečavanju poremećaja kretanja. Skorije predkliničke studije su otkrile, prethodno nepoznate farmakološke osobine koje sugerišu da jedinjenja formule (I) ili formule (II) su korisna u sprečavanju ili lečenju poremećaja kretanja. Prema tome, predmet prikazanog pronalaska je postupak za upotrebu jedinjenja formule (I) ili formule (II) u sprečavanju ili lečenju poremećaja kretanja.
Prikazani pronalazak se odnosi na postupak za sprečavanje ili lečenje poremećaja kretanja koji se sastoji iz davanja subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formule (I) i formule (II):
u kojoj
fenil je supstiuisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i
Ki, R2, R3, R4, R5i R<>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i CrC4alkil; gde CrC4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, CrC4alkil, C1-C4alkoksi, amno, nitro i cijano).
Izvođenja prema pronalasku uključuju postupak sprečavanja ili lečenja poremećaja kretanja koji čini davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koju čini farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje izabrano iz grupe koju čine formula (I) i formula (II).
Izvođenja pronalaska uključuju upotrebu jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) za pripremanje leka za sprečavanje ili lečenje poremećaja kretanja kod subjekta kome je potrebno.
Izvođenja postupka uključuju upotrebu enantiomera izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira. Za enantiomerne smeše u kojima jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira, poželjno jedan enantiomer izabran iz grupe koju čini formula (I) i fomula (II) predominira do stepena do oko 90% ili više. Najpoželjenije, jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira do stupnja od oko 98% ili više.
Prikazani pronalazak se odnosi na postupak sprečavanja ili lečenja poremećaja kretanja koji obuhvata davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja izabranog iz grupe koju čine jedinjenja formule (I) i formule (II):
gde
fenil je supstituisan sa X, sa jednim ili više atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i
Ri, R2, R3, R4, R5i Rćsu nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i Cr C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C|-C4alkoksi, amino, nitro i cijano).
Prikazani postupak uključuje upotrebu jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) gde X je hlor; poželjno X je supstituent u orto položaju fenil prstena.
Prikazani postupak takođe uključuje upotrebu jedinjenje izabranih iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) u kojoj R,, R2, R3, R4, R5i R^su poželjno izabrani od vodonika.
Izvođenje prikazanog postupaka uključuje upotrebu enantiomera izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira i u kojoj X je hlor; poželjno X je supstituent u orto položaju fenil prstena.
Prikazani postupak takođe uključuje upotrebu enantiomera izabranog iz grupe koju čini formula (I) i formula (II) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira i gde Rb R2, R3, R4, R5i R(> su poželjno izabrani od vodonika.
Za enantiomerne smeše u kojima jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira, poželjno, enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira do stupnja od oko 90% ili više. Poželjnije, enantiomer je izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira do stupnja od oko 98% ili više.
Izvođenje prikazanog postupka uključuje upotrebu enantiomera izabranog iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ha) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čini formula (Ia) i formula (Ila) predominira:
gde
fenil je supstituisan sa X, sa jednim ili više atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i
Ri, R2, R3, R4, R5i Rćsu nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i CrC4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C)-C4alkil, CrC4alkoksi, amino, nitro i cijano).
Prikazani postupak uključuje upotrebu enantiomera izabranog iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ila) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formule (Ia) i formula (Ila) predominira i u kojoj X je hlor: poželjno X je supstituent u orto položaju fenil prstena.
Prikazani postupak takođe uključuje upotrebu enantiomera izabranog iz grupe koju čini formula (Ia) i formula (Ila) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ila) predominira i gde Rb R?, R3, R4, R5i R(; su poželjno izabrani od vodonika.
Za enantiomerne smeše u kojima jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ila) predominira, poželjno, enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ila) predominira do stupnja od oko 90% ili više. Poželjnije, enantiomer je izabran iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ila) predominira do stupnja od oko 98%> ili više.
Izvođenje prikazanog postupka uključuje postupak za sprečavanje ili lečenje poremećaja kretanja koji se sastoji iz davanja subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine enantiomera izabranog iz grupe koju čine formula (lb) i formula (Ilb) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čini formula (lb) i formula (Ilb) predominira:
Za enantiomerne smeše u kojima jedan enantiomer je izabran iz grupe koju čini formula (lb) i formula (Ilb) predominira, poželjno, enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (lb) i formule (Ilb) predominira do stepena od oko 90% ili više. Poželjnije, enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (lb) i formula (Ilb) predominira do stupnja od oko 98% ili više.
Drugi kristalni oblici prikazanog pronalaska mogu postojati i kao takvi su uključeni u prikazani pronalazak.
Očigledno je ljudima iz štuke da jedinjenja prema pronalasku su prisutna kao njihovi racemati, enantiomeri i enantiomerne smeše. Karbamatni enantiomeri izabrani iz grupe koju čine formula (I), formula (II), formula (Ia), formula (Ila), formula (lb) i formula (Ilb) sadrže kao asimetrični hiralni atom ugljenikov atom u benzilnom položaju, koji je alifatski ugljenikov atom vezan za fenilni prsten (prikazan sa zvezdicom u strukturnoj formuli).
Jedinjenja prikazanog pronalaska mogu biti pripremljena kao što je opisano u prethodno navedenom patentu 728 od Bossingera kao referenci (uključen kao referenca), Bossinger '692 patentu (uključen kao referenca) i Choi 759 patentu (uključen kao referenca).
Namera je da definicija bilo kog supstituenta ili promenjive na određenom položaju u molekulu je nezavisan od njegove definicije drugde u tom molekulu. Razume se da supstituenti i supstitucioni uzorci na jedinjenjima ovog pronalaska mogu biti izabrani od strane ljudi iz struke da bi se obezbedila jedinjenja koja su hemijski stabilna i koja mogu biti lako sitetizovana tehnikama poznatim u stanju tehnike kao i dole iznetim postupcima.
Prikazani pronalazak daje postupak za sprečavanje ili lečenje poremećaja kretanja kod subjekta kome je potrebno. Poremećaji kretanja uključuju, ali nisu ograničeni na benigni esencijalni tremor, tremor kod Parkinson-ove bolesti, tremor parkinsonizma, drugi tremori koji nisu u vezi sa esencijalnim tremorom, drugi tremori koji nisu u vezi sa parkinsonizmom (drugi tremori koji nisu u vezi sa esencijalnim ili tremori parkinsonizma koji uključuju centralni tremor i neklasične tremore (gde centralni i neklasični tremori uključuju, ali nisu ograničeni na, tremor glave/udova pri odmaranju, jednostavni kinetički tremor, ortostatički tremor, povećani psihološki tremor, cerebralni tremor, rubralni tremor ili tremori u vezi sa stanjem, položajem, glasom ili zadatkom)), tremori izazvani lekovima i poremećajima kretanja (uključujući ali se ne ograničavajući na posturalni tremor, akutnu distoniju, horeju, akatiziju, zakasnelu diskinezija ili sindrome slične Parkinsonovom), sindrom nemirnih nogu, sindrom nemirnih ruku, horeja kod Huntingtonove bolesti, tremori u vezi sa multiple sklerozom ili Gilles de La Tourett-ovim sindromom, spazmima posle povrede kičmene moždine, postanksiozni spazmi, idiopatska torzijalna distonija, fokalna torziona distonija, mioklonus, atetoze, poremećaji paroksizmnih pokreta (kao što je paroksizmna distonija, paroksizmna ataksija i paroksizmni tremori) ili abnormalni pokreti (kao što je Wilsonova bolest).
Primer postupka prikazanog pronalaska obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) u farmaceutskoj kompoziciji koja se sastoji od farmacutski prihvatljivog nosača i jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II). Postupak prikazanog pronalaska takođe uključuje upotrebu jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) za pripremanje leka za sprečavanje ili lečenje poremećaja kretanja.
Drugi primer postupka prikazanog pronalska obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili njegove farmacutske kompozicije u kombinaciji sa jednim ili više sredstava korisnih u sprečavanju ili lečenju poremećaja kretanja.
Jedinjenje izabrano iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili njihova farmaceutska kompozicija mogu biti davane konvencionalnim putem uključujući, ali se ne ograničavajući na oralni, pulmonarni, intraperitonealni (ip), intravenski (iv), intramuskularni (im), subkutanozni (sc), transdermalni, bukalni, nazalni, sublingvalni, okularni, rektalni i vaginalni. Pored toga, direktno davanje u nervni sistem može uključitivati ali bez ograničennja intracerebralni, intraventrikularni, intracerebroventikularni, intratekalni, intracisternalni, intraspinalni ili peri-spinalnim put davanja, davanje intrakranialnim ili intravertebralnim iglama ili kateterima sa ili bez uređeja za pumpanje. Očigledno je ljudima iz struke da bilo koja ovde opisana doza ili učestalost davanja koja obezbeđuje terapeutski efekat je pogodna za upotrebu u prikazanom pronalasku.
Terapeutski efikasna količina jedinjenja izabranog iz grupe koju čine fonnula (I) i formula (II) ili njene farmaceutske kompozicije može biti od 0.01 mg/kg/dozi do oko 100 mg/kg/dozi. Poželjno, terapeutski efikasna količina može biti oko 0.01 mg/kg/dozi do oko 25 mg/kg/dozi. Poželjnije, terapeutski efikasna količina može biti od oko 0.01 mg/kg/dozi do oko 10 mg/kg/dozi. Najpoželjnije, terapeutski efikasna količina može biti od oko 0.01 mg/kg/doze do oko 5 mg/kg/doze. Prema tome, terapeutski efikasna količina aktivnog sastojka po jediničnoj dozi (na pr.tableti, kapsuli, prašku, injekciji, supozitoriji, kafenoj kašičici i slično) kao što je ovde opisano može biti od 1 mg/dnevno do oko 7000 mg/dnevno za subjekat, na primer, koji ima prosečnu težinu 70 kg.
Doze međutim, mogu varirati u zavisnosti od zahteva subjekta (ukljujući faktore u vezi sa određenim subjektom koji se leči, uključujući starost subjekta, težinu i djetu, ječinu preparata, uznapredovanost stanja bolesti i način i vreme davanja) i upotrebu određenog jedinjenja formule (I) ili formule (II) ili njegove farmaceutske kompozicije.
Optimalne doze koje se daju mogu biti lako određenje od strane ljudi iz struke i rezultovaće potrebom prilagođavanja doze odgovarajućem terapeutskom nivou. Upotreba kao dnevno davanje ili post periodično doziranje može biti korišećeno. Poželjno, jedinjenja formule (I) i formule (II) ili njegove farmaceutske kompozicije za lečenje poremećaja kretanja se daju oralno ili parenteralno.
U saglasnosti sa postupcima prikazanim pronalskom, jedinjenje formule (I) ili formule (II) ili njihova farmaceutska kompozicija opisana ovde može biti davana odvojeno u različita vremena u toku terapije ili konkurentno u odvojenoj kombinaciji ili kombinaciji pojedinačnih oblika. Prednost je da jedinjenje izabrano iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili njihova farmaceutski prihvatljiva kompozicija može biti davana u pojedinačnoj dnevnoj dozi ili ukupnoj dnevnoj dozi, a koje mogu biti davane kontinualno ili podeljeno u dve, tri ili četiri dnevne doze. Sadašnji pronalazak prema tome treba razumeti tako da obuhvata sve postupke i režime simultanog ili naizmeničnog lečenja, a izraz 'davanje' će kasnije biti objašnjen.
Izraz 'subjekat' koji se ovde koristi, odnosi se na životinju, poželjno sisara, najpoželjnije čoveka, koji je bio objekat lečenja, posmatranja ili eksperimenta.
Izraz 'terapeutski efikasna količina' koji se ovde koristi, označava količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koje izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu sistema, životinje ili čoveka, koji je viđen od istraživača, veterinara, doktora medicine, ili drugog kliničara, koji uključuje ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se leče.
Ovde korišćen izraz, 'kompozicija' ima nameru da obuhvati proizvod koji se sastoji od navedenih sastojaka u specifičnoj količini, kao i u bilo kom proizvodu koji se dobija, direktno ili indirektno, iz kombinacija navedenih sastojaka u navedenoj količini.
Da bi se pripremila farmaceutska kompozicija prema pronalasku, jedinjenje formule (I) ili formule (II) kao aktivni sastojka blisko izmešan sa farmaceutskim nosačem prema konvencionalnim farmaceutskim tehnikama pravljenja formulacija, gde nosač može imati razne oblike u širokom opsegu u zavisnosti od željene primene preparata (na pr. oralni ili parenteralni). Pogodni famaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati u stanju tehnike. Opisi nekih od ovih farmaceutski prihvatljivih nosača mogu se naći u The Handbook of Pharmaceutical Excipients, objavljenoj od American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Societv of Great Britain.
Postupci dobijanja formulacija farmaceutskih kompozicija su opisani u brojnim publikacijam kao što su Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expa nded, Volumes 1-3, edicija Liberma et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edicija Avis et al; i Pharmacutical Dosage Forms: Disperse Svstems, Volumes 1-2, edicija Lieberman et al; objavio Marcel Drakker, Inc.
Poželjno, farmaceutska kompozicija je jedinični dozni oblik kao što je
tableta, pilula, kapsula, gel kapsula, lozenga, granula, prah, sterilni parenteralni rastvor ili suspenzija, aerosol za odmeravanje ili tečni sprej, kapi, ampule, autoinjekcioni uređaj ili supozitorije za oralno davanje, intranazalno, sublingvalno, intraokulamo, transdermalno, parenteralno, rektalno, vaginalno ili insulfacijom. Alternativno, kompozicije mogu biti date u obliku pogodnom za davanje jednom nedeljnom ili jednom mesečno ili mogu biti prilagođeni da obezbeđuju pripremanje za intramuskulamu injekciju.
U pripremanju farmaceutske kompozicije koja je čvrsti dozni oblik za oralno davanje, kao što je tableta, pilula, kapsula, kapleta, želatinozna kapsula, lozenga, granula ili prašak (sve uključuju formulacije sa trenutnim oslobađanjem, vremenskim osobađanjem i odloženim oslobađanjem), pogodne nosače i aditive koji uključuju ali nisu ograničeni na razblaživače, sredstva za granulisanje, sredstva za klizanje, sredstva za vezivanje, glidante, sredstva za raspadanje i slično. Ukoliko je poželjno, tablete mogu biti standamim tehnikama prevučene šećerom, želatinom, filmom ili entero oblogom.
Za pripremanje čvrstog doznog oblika, osnovni aktivni sastojak je pomešan sa farmaceutskim nosačem (na pr. konvencionalnim sastojcima za
tabletiranje kao što su razblaživači, sredstva za vezivanje, adhezivi, sredstva za raspadanje, sredstva za klizanje, sredstva protiv adhezije i glidanta). Zasladivači i sredstva za korekciju ukusa mogu biti dodata u čvrste dozne oblike za žvakanje da bi se poboljšao ukus oralnog doznog oblika. Pored toga, sredstva za bojenje i prevlačenje mogu biti dodati ili primenjeni u čvrstom doznom obliku za laku identifikaciju leka ili iz estetskih razloga. Ovi nosači su formulisani sa farmaceutski aktivnom supstancom da bi se dobila tačna, odgovarajuća doza farmaceutski aktivne supstance sa profilom terapeutskog oslobađanja.
U pripremanju farmacutske kompozicije koja ima tečni dozni oblik za oralnu, topikalnu i parenteralnu primenu, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija ili ekscipijenata mogu biti korišćeni. Prema tome, za jedinične tečne dozne oblike, kao što su suspenzije (na pr. koloidi, emulzije i disperzije) i rastvore, pogodni nosači i aditivi uključuju ali nisu ograničeni na farmaceutski prihvatljiva sredstva za kvašenje, sredstva za raspadanje, flokulaciona sredstva, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za kontrolu pH (na pr. pufer), osmotska sredstva, sredstva za bojenje, sredstva za korekciju ukusa, sredstva za korekciju mirisa, konzervarisi (tj. za kontrolu rasta mikroba, itd.) i tečni nosač može biti korišćen. Sve gore navedene komponente neće biti potrebne za svaki tečni dozni oblik. Tečni dozni oblici koje nove kompozicije prikazanog pronalska uključuju za oralno davanje ili injekciju uključuju, ali nisu ograničeni na vodene rastvore, pogodne ukusne sirupe, vodene ili uljane suspenzije i ukusne emulzije sa jestivim uljem kao što je ulje pamukovog semena, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutska sredstva.
Primeri bioloških eksperimenata
Aktivnost jedinjenja formule (I) i formule (II) za upotrebu u sprečavanju ili lečenju poremećaja kretanja je procenjena u sledećim eksperimentalnim primerima koji imaju nameru da ilustruju pronalazak, a ne da ga ograniče.
Tremori kodpacova indukovani harmalinom:
Harmalin, derivati P-karbolina, je dobro pozat da izaziva tremor preko direktne aktivacije ćelija kod 'inferior olive' mada receptor(i) preko kojih harmalin deluje ostaju nepoznati. Tremor indukovan harmalinom kod pacova je uobičajeni prihvaćen životinjski model koji predviđa esencijalni tremor i sa njim u vezi poremećaje kretanja (Miwa H, et.a al., Differential expresion of c-Fos follovving administration of two tremorgenic agents: harmaline and oxotremorine,NeuroReport,2000,11 (11), 2385-2390; Standford JA and Fovvler SC, At lovv doses, harmaline increases forelimb tremor in the rat,Neurosci. Lett,1998,241 (1), 41-44; Sinton CM, The effectiveness of different isomers of octanol as blockers of harmaline-induced tremor,Pfluegers Arch.,1989, 414(1), 3 1 -6).
Enantiomer formule (lb) je procenjivan na efikasnost u lečenju esencijalnog tremora i poremećajima kretanja koji su sa njim u vezi sa dozama do 30 mg/kg. Enantiomer formule (lb) ili pomoćno sredstvo (0.5% hidroksipropil metilceluloza) je davana oralno gavažom u zapremini doze ekvivalentnoj 5 ml/kg Sprague-Dawley pacovima (135 đo 275 g). Harmalin (6 mg/kg u zapremini 5 ml/kg, i.p.) je davano 60 min. kasnije. Odmah posle davanja hannalina, pacovi su smešteni individualno na slepo u plastične kaveze sa prostirkom od iveraka i posmatrani 30 minuta. Pojavljivanje tremora je zabeleženo korišenjem liste za proveru sa devet stavki. Lista za proveru uključuje bodovanje za: tremore u miru, tremore prilikom kretanja, naizmenične tremore, kontinualne tremore, tremore izazvane zadržavanjem repa, opšte tremore (glava, telo i rep), tremore samo glave, tremore samo tela i tremore samo repa. Znaci primećeni kod pacova tretiranih sa pomoćnim sredstvom ili testiranim jedinjenjem su poređeni rangiranjem kvaliteta tremora i ozbiljnosti.
S obzirom da pacovi koji pokazuju tremore u miru takođe pokazuju tremore dok se kreću, tremori koji se javljaju u mirovanju su bodovani = 2, dok tremori koji se samo javljaju tokom kretanja su bodovani = 1. Tremor izazvan zadržavanjem repa bodovan je = 1. Tremori koji se javljaju kontinualno bodovani su = 2, dok tremori koji su se naizmenično javljaju bodovani su sa = 1. Pojava opštih tremora je bodovana sa = 2, dok bodovanje = 1 je pripisani tremom koji uključuje samo glavu, telo ili rep pacova. Ozbiljnost tremora je bodovana subjektivno kao blagog intenziteta ili kao umerenog ili znatanog. Kada je ozbiljnost tremora smatrana umernim ili značajnim korišćeno je opisano bodovanje. Kada ozbiljnost tremora se smatra blagom, bodovanje koje je dodeljeno je jedna polovina od onog gore opisanog. Bodovanja za svakog pacova su sumirana; suma bodovanja (između grupa pacova tretiranih sa ili pomoćnim sredstvom ili testiranim jedinenjem) su poređene rangiranjem tremora kvalitativno i prema ozbiljnosti.
Statističke analize ovih podataka su bile izvedene Kruskal-Wallis-ovim neparametarskim jednosmernim postupkom koristeći JMP, Verziju 3 (SAS Institut, Inc.). Rezultati koji ukazuju da redukcija u bodovanju tremora kod grupa koje su tretrirane lekom u poređenju sa grupom koja je tretirana sa pomoćnim sredstvoom je bila značajna, sugerišući da enantiomer formule (lb) je efikasan u lečenju esencijalnog tremora i poremećaja kretanja u vezi sa njim.
Tabela 1 sažima eksperimentalne podatke (n je broj životinja po grupi i p je vrednost zasnovana na upoređivanju sa pomoćnim sredstvom).
ukusa, sredstva za korekciju mirisa, konzervansi (tj. za kontrolu rasta mikroba, itd.) i tečni nosač može biti korišćen. Sve gore navedene komponente neće biti potrebne za svaki tečni dozni oblik. Tečni dozni oblici koje nove kompozicije prikazanog pronalska uključuju za oralno davanje ili injekciju uključuju, ali nisu ograničeni na vodene rastvore, pogodne ukusne sirupe, vodene ili uljane suspenzije i ukusne emulzije sa jestivim uljem kao što je ulje pamukovog semena, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutska sredstva.
Primeri bioloških eksperimenata
Aktivnost jedinjenja formule (I) i formule (II) za upotrebu u sprečavanju ili lečenju poremećaja kretanja je procenjena u sledećim eksperimentalnim primerima koji imaju nameru da ilustruju pronalazak, a ne da ga ograniče.
Tremori kod pacova indukovani harmalinom:
Harmalin, derivati P-karbolina, je dobro pozat da izaziva, tremor preko direktne aktivacije ćelija kod 'inferior oiive' mada receptor(i) preko kojih harmalin deluje ostaju nepoznati. Tremor indukovan harmalinom kod pacova je uobičajeni prihvaćen životinjski model koji predviđa esencijalni tremor i sa njim u vezi poremećaje kretanja (Miwa II, et.a al., Differential expresion of c-Fos follovving administration of two tremorgenic agents: harmaline and oxotremorine,NeuroReport,2000, 11 (11), 2385-2390; Standford JA and Fovvler SC, At low doses, harmaline increases forelimb tremor in the rat,Neurosci Lett.,1998, 241 (1), 41-44; Sinton CM, The effectiveness of different isomers of octanol as blockers of harmaline-induced tremor,Pfiuegers Arch.,1989, 414 (1), 31 -6).
Enantiomer formule (lb) je procenjivan na efikasnost u lečenju esencijalnog tremora i poremećajima kretanja koji su sa njim u vezi sa dozama do 30 mg/kg. Enantiomer formule (lb) ili pomoćno sredstvo (0.5% hidroksipropil metilceluloza) je davana oralno gavažom u zapremini doze ekvivalentnoj 5 ml/kg Sprague-Dawley pacovima (135 do 275 g). Harmalin (6 mg/kg u zapremini 5 ml/kg, i.p.) je davano 60 min. kasnije. Odmah posle davanja harmalina, pacovi su smešteni individualno na slepo u plastične kaveze sa prostirkom od iveraka i posmatrani 30 minuta. Pojavljivanje tremora je zabeleženo korišenjem liste za proveru sa devet stavki. Lista za proveru uključuje bodovanje za: tremore u miru, tremore prilikom kretanja, naizmenične tremore, kontinualne tremore, tremore izazvane zadržavanjem repa, opšte tremore (glava, telo i rep), tremore samo glave, tremore samo tela i tremore samo repa. Znaci primećeni kod pacova tretiranih sa pomoćnim sredstvom ili testiranim jedinjenjem su poređeni rangiranjem kvaliteta tremora i ozbiljnosti.
S obzirom da pacovi koji pokazuju tremore u miru takođe pokazuju tremore dok se kreću, tremori koji se javljaju u mirovanju su bodovani = 2, dok tremori koji se samo javljaju tokom kretanja su bodovani = 1. Tremor izazvan zadržavanjem repa bodovan je = 1. Tremori koji se javljaju kontinualno bodovani su = 2, dok tremori koji su se naizmenično javljaju bodovani su sa = 1. Pojava opštih tremora je bodovana sa = 2, dok bodovanje = 1 je pripisani tremom koji uključuje samo glavu, telo ili rep pacova. Ozbiljnost tremora je bodovana subjektivno kao blagog intenziteta ili kao umerenog ili znatanog. Kada je ozbiljnost tremora smatrana umernim ili značajnim korišćeno je opisano bodovanje. Kada ozbiljnost tremora se smatra blagom, bodovanje koje je dodeljeno je jedna polovina od onog gore opisanog. Bodovanja za svakog pacova su sumirana; suma bodovanja (između grupa pacova tretiranih sa ili pomoćnim sredstvom ili testiranim jedinenjem) su poređene rangiranjem tremora kvalitativno i prema ozbiljnosti.
Statističke analize ovih podataka su bile izvedene Kruskal-Wallis-ovim neparametarskim jednosmernim postupkom koristeći JMP, Verziju 3 (SAS Institut, Inc.). Rezultati koji ukazuju da redukcija u bodovanju tremora kod grupa koje su tretrirane lekom u poređenju sa grupom koja je tretirana sa pomoćnim sredstvoom je bila značajna, sugerišući da enantiomer formule (lb) je efikasan u lečenju esencijalnog tremora i poremećaja kretanja u vezi sa njim.
Tabela 1 sažima eksperimentalne podatke (n je broj životinja po grupi i p je vrednost zasnovana na upoređivanju sa pomoćnim sredstvom).
Dok gornja specifikacija opisuje principe prikazanog pronalaska, sa primerima obezbeđenim za svrhe ilustrovanja, razume se da praksa pronalska obuhvata sve uobičajene varijacije, adaptacije i/ili modifikacije koje ulaze u obim sledećih zahteva i njihovih ekvivalenata.
Claims (9)
1. Upotreba jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i
formula (II):
u kojoj
fenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i
Ri, R2, R3, R4, R5i Rf, su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, CrCialkil, CrC4alkoksi, amino, nitro i cijano);
u postupku za dobijanje leka za sprečavanje ili lečenje poremećaja kretanja izabranih iz grupe koju čine benigni esencijalni tremor, tremor kod Parkinson-ove bolesti, tremor parkinsonizma, drugi tremori koji nisu u vezi sa esencijalnim tremorom, drugi tremori koji nisu u vezi sa tremorima parkinsonizma, tremori i poremećaji kretanja izazvani lekovima, sindrom nemirnih nogu, sindrom nemirnih ruku, horeja kod Huntingtonove bolesti, tremori u vezi sa multiple sklerozom ili Gilles de la Tourett-ov sindrom, idiopatska torziona distonija, fokalana torziona distonija, mioklonus, atetoze, poremećaji paroksizmalnih pokreta (uključujući paroksizmalnu distoniju, parosizmnu ataksiju ili paroksizmne tremore) i abnormalni pokreti (odabrani kod Wilson-ove bolesti).
2. Upotreba prema zahtevu 1, gde je X hlor.
3. Upotreba prema zahtevu 1, gde je X supstituent u orto položaju fenil prstena.
4. Upotreba prema zahtevu 1, gde R)5R2, R3, R4, R5i R$su izabrani od vodonika.
5. Upotreba enantiomera izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enatiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira:
gde
fenil je supstiuisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i
Ri, R2, R3, R4, R5i R(, su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, CrC4alkil, CrC4 alkoksi, amino, nitro i cijano)
u postupku dobijanja leka za sprečavanje ili lečenje poremećaja kretanja izabranih iz grupe koju Čine benigni esencijalni tremor, tremor kod Parkinson-ove bolesti, tremor parkinsonizma, drugi tremori koji nisu u vezi sa esencijalnim tremorom, drugi tremori koji nisu u vezi sa tremorima parkinsonizma, tremori i poremećaji kretanja izazvani lekovima, sindrom nemirnih nogu, sindrom nemirnih ruku, horeja kod Huntingtonove bolesti, tremori u vezi sa multiple sklerozom ili Gilles de la Tourett-ov sindrom, idiopatska torziona distonija, fokalana torziona distonija, mioklonus, atetoze, poremećaji paroksizmalnih pokreta (uključujući paroksimalnu distoniju, parksizmnu ataksiju ili paroksizme tremore) i abnormalni pokreti (odabrane od Wilson-ove bolesti).
6. Upotreba prema zahtevu 5, gde je enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II), enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (lb) i formula (Ilb):
7. Upotreba prema zahtevima 1 ili 5, gde su poremećaji kretanja izabrani iz grupe koju čine esencijalni tremor, tremor kod Parkinson-ove bolesti, tremor parkinsonizma, drugi tremori koji nisu u vezi sa esencijalnim, drugi tremori koji nisu u vezi sa parkisnonizmom, tremori i poremećaji kretanja izazvani lekovima, sindrom nemirnih nogu, horeja kod Huntingtonove bolesti, tremori u vezi sa multiple sklerozom i Gilles de la Tourtte's sindromom.
8. Upotreba prema zahtevu 7, gde drugi tremori koji nisu u vezi sa esencijalnim ili nisu u vezi sa tremorima parkinsonizma su izabrani od centralnih tremora ili neklasičnih tremora (gde centralni i
neklasični tremori su izabrani od tremora glave/udova u mirovanju, jednostavnog kinetičkog tremora, namernog tremora, ortostatskog tremora, uznapredovanog psihogenog tremora, psihogenog tremora, cerebralnog tremora, rubralnog tremora ili tremora u vezi sa stavom, položajem, glasom ili zadatkom); i gde tremori izazvani lekom i poremećajima kretanja su izabrani od posturalnog tremora, akutne distonije, horeje, akaksije, tardivne diskinezije ili sindroma sličnih Parkinsonovom.
9. Postupak prema zahtevima 1 ili 5, gde je terapeutski efikasna količina od oko 0.01 mg/kg/dozi do oko 100 mg/kg/dozi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27168301P | 2001-02-27 | 2001-02-27 | |
| US10/081,501 US6589985B2 (en) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Carbamate compounds for use in preventing or treating movement disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU67703A YU67703A (sh) | 2006-08-17 |
| RS50676B true RS50676B (sr) | 2010-06-30 |
Family
ID=26765643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-677/03A RS50676B (sr) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Karbamatna jedinjenja za upotrebu u sprečavanju ili lečenju poremećaja kretanja |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6589985B2 (sr) |
| EP (1) | EP1411917B1 (sr) |
| JP (1) | JP2004527492A (sr) |
| KR (1) | KR100858232B1 (sr) |
| CN (1) | CN1262272C (sr) |
| AR (1) | AR033426A1 (sr) |
| AT (1) | ATE369130T1 (sr) |
| AU (1) | AU2002247204B2 (sr) |
| BR (1) | BR0207831A (sr) |
| CA (1) | CA2439478C (sr) |
| CY (1) | CY1106924T1 (sr) |
| CZ (1) | CZ20032299A3 (sr) |
| DE (1) | DE60221670T2 (sr) |
| DK (1) | DK1411917T3 (sr) |
| ES (1) | ES2291454T3 (sr) |
| HU (1) | HUP0303344A3 (sr) |
| IL (2) | IL157592A0 (sr) |
| MX (1) | MXPA03007719A (sr) |
| MY (1) | MY157373A (sr) |
| NO (1) | NO20033803L (sr) |
| NZ (1) | NZ551954A (sr) |
| PL (1) | PL364679A1 (sr) |
| PT (1) | PT1411917E (sr) |
| RS (1) | RS50676B (sr) |
| RU (1) | RU2294739C2 (sr) |
| TW (1) | TWI331524B (sr) |
| WO (1) | WO2002067926A1 (sr) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2003445A3 (cs) * | 2000-07-21 | 2004-08-18 | Ortho@Mcneilápharmaceuticalźáinc | Karbamátové sloučeniny pro prevenci nebo léčbu neuropatické bolesti a bolesti asociované s histaminovou a migrenózní bolestí hlavy |
| PT1383489E (pt) * | 2001-02-27 | 2007-06-21 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Compostos carbamato para utilização na prevenção ou tratamento de distúrbios neurodegenerativos |
| PT1408954E (pt) | 2001-07-16 | 2009-07-28 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Compostos carbamatos para utilização na prevenção ou tratamento da dor neuropática |
| ES2435403T3 (es) | 2005-06-08 | 2013-12-19 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Tratamiento de trastornos del sueño y vigilia |
| PE20070325A1 (es) * | 2005-06-29 | 2007-05-12 | Alza Corp | Formas de dosificacion oral que comprenden compuestos derivados de carbamato |
| CA2616721C (en) * | 2005-07-26 | 2014-01-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Methods for treating substance-related disorders |
| WO2008054984A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Treatment of pervasive developmental disorders |
| KR101783633B1 (ko) | 2009-11-06 | 2017-10-10 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 섬유근육통 증후군의 치료 방법 |
| EP2496228B1 (en) | 2009-11-06 | 2014-01-15 | SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating attention-deficit/hyperactivity disorder |
| US8623913B2 (en) * | 2010-06-30 | 2014-01-07 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating restless legs syndrome |
| US9610274B2 (en) | 2010-06-30 | 2017-04-04 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating bipolar disorder |
| US8609849B1 (en) | 2010-11-30 | 2013-12-17 | Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. | Hydroxylated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use |
| ES2998534T3 (en) * | 2013-03-12 | 2025-02-20 | Bio Pharm Solutions Co Ltd | Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating pediatric epilesy |
| US9907776B2 (en) | 2013-03-12 | 2018-03-06 | Bio-Pharm Solutions, Co., Ltd. | Phenyl carbamate compound and a composition for preventing or treating a psychiatric disorder comprising the same |
| JP6807941B2 (ja) * | 2016-02-29 | 2021-01-06 | バイオ−ファーム ソリューションズ カンパニー リミテッド | スルファメート誘導体化合物、その製造方法および用途 |
| US10195151B2 (en) | 2016-09-06 | 2019-02-05 | Jazz Pharmaceuticals International Iii Limited | Formulations of (R)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate |
| JP7086076B2 (ja) * | 2016-12-14 | 2022-06-17 | エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッド | 振戦又は振戦症候群の予防、軽減又は治療のためのカルバメート化合物の使用 |
| AU2018278332B2 (en) | 2017-06-02 | 2022-05-19 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods and compositions for treating excessive sleepiness |
| US10940133B1 (en) | 2020-03-19 | 2021-03-09 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of providing solriamfetol therapy to subjects with impaired renal function |
| JP2023539291A (ja) * | 2020-08-31 | 2023-09-13 | バイオ－ファーム ソリューションズ カンパニー リミテッド | 神経変性疾患の予防又は治療用フェニルアルキルカルバメート化合物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3313692A (en) | 1958-04-21 | 1967-04-11 | Armour Pharma | Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates |
| US3265728A (en) * | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
| US5698588A (en) * | 1996-01-16 | 1997-12-16 | Yukong Limited | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
-
2002
- 2002-02-21 CN CNB028089243A patent/CN1262272C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 RU RU2003128985/14A patent/RU2294739C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 AT AT02714978T patent/ATE369130T1/de active
- 2002-02-21 IL IL15759202A patent/IL157592A0/xx unknown
- 2002-02-21 WO PCT/US2002/005542 patent/WO2002067926A1/en not_active Ceased
- 2002-02-21 JP JP2002567293A patent/JP2004527492A/ja active Pending
- 2002-02-21 KR KR1020037011271A patent/KR100858232B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 CZ CZ20032299A patent/CZ20032299A3/cs unknown
- 2002-02-21 ES ES02714978T patent/ES2291454T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 DK DK02714978T patent/DK1411917T3/da active
- 2002-02-21 NZ NZ551954A patent/NZ551954A/en unknown
- 2002-02-21 CA CA2439478A patent/CA2439478C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 AU AU2002247204A patent/AU2002247204B2/en not_active Ceased
- 2002-02-21 PL PL02364679A patent/PL364679A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-02-21 RS YUP-677/03A patent/RS50676B/sr unknown
- 2002-02-21 EP EP02714978A patent/EP1411917B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 MX MXPA03007719A patent/MXPA03007719A/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 BR BR0207831-7A patent/BR0207831A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-02-21 US US10/081,501 patent/US6589985B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 DE DE60221670T patent/DE60221670T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 PT PT02714978T patent/PT1411917E/pt unknown
- 2002-02-21 HU HU0303344A patent/HUP0303344A3/hu unknown
- 2002-02-27 TW TW091103503A patent/TWI331524B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-02-27 MY MYPI20020692A patent/MY157373A/en unknown
- 2002-02-27 AR ARP020100698A patent/AR033426A1/es unknown
-
2003
- 2003-08-26 IL IL157592A patent/IL157592A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-26 NO NO20033803A patent/NO20033803L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-10-10 CY CY20071101301T patent/CY1106924T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50676B (sr) | Karbamatna jedinjenja za upotrebu u sprečavanju ili lečenju poremećaja kretanja | |
| EP3056200B1 (en) | Huperzine for use in treating seizure | |
| AU2002247204A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating movement disorders | |
| RU2286147C2 (ru) | Карбаматы для применения для предотвращения или лечения биполярного расстройства | |
| RU2300372C2 (ru) | Карбаматы для применения для предотвращения или лечения биполярного расстройства | |
| AU2002254015B2 (en) | Carbamate compounds for use in the treatment of pain | |
| AU2002306567B2 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating anxiety disorders | |
| AU2002242296B2 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders | |
| JP4362367B2 (ja) | 神経因性疼痛および群発および偏頭痛に伴う疼痛の防止または処置に使用するためのカルバメート化合物 | |
| JP4362368B2 (ja) | 神経因性疼痛および群発および偏頭痛に伴う疼痛の防止または処置に使用するためのカルバメート化合物 | |
| HK1067305B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating movement disorders | |
| ZA200401155B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain. |