MXPA03007779A - Moduladores de los receptores de retinoides x. - Google Patents

Moduladores de los receptores de retinoides x.

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Abstract

La presente invencion se dirige a compuestos representados por la Formula Estructural I y sus sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables: (ver formula) La invencion se dirige tambien a composiciones farmaceuticas, metodos de uso y metodos de preparacion de los compuestos representados por la Formula Estructural I y sus sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables.

Description

MODULADORES DE LOS RECEPTORES DE RETINOIDES X SOLICITUDES RELACIONADAS: Esta solicitud reivindica el beneficio de U.S. 60/275.885, presentada el 14 de Marzo de 2001, cuyos contenidos son aguí incorporados en su totalidad como referencia . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha reconocido desde hace mucho tiempo que el metabolito de la vitamina A, el ácido retinoico, induce un amplio espectro de efectos biológicos. Por ejemplo, los productos que contienen ácido retinoico, tales como Retin-A® y Accutane®, han hallado utilidad como agentes terapéuticos para el tratamiento de diversas condiciones patológicas. Además, se ha sintetizado una variedad de análogos estructurales del ácido retinoico que también han resultado ser bioactivos . Muchos de estos retinoides sintéticos han resultado imitar muchas de las acciones f rmacológicas del ácido retinoico y, por lo tanto, tienen potencial terapéutico para el tratamiento de numerosos estados de la enfermedad. Los profesionales de la medicina se han interesado mucho en las aplicaciones terapéuticas de los retinoides. Entre sus usos aprobados por la FDA está el tratamiento de las formas severas del acné y de la psoriasis, así como de cánceres tales como el Sarcoma de Kaposi . También existe una gran cantidad de evidencia de que estos compuestos pueden ser usados para detener y, en cierta medida, revertir los efectos de la lesión cutánea provocada por una prolongada exposición al sol. Existen otras pruebas de que estos compuestos tienen claros efectos sobre la proliferación celular, la diferenciación y la muerte celular programada (apoptosis) y, por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento y la prevención de una variedad de condiciones cancerosas y precancerosas, tales como la leucemia promielocítica aguda ("APL"), los cánceres epiteliales, los carcinomas de células escamosas, incluyendo los cánceres cervicales y cutáneos y el carcinoma de células renales. Más aún, los retinoides pueden tener una actividad beneficiosa en el tratamiento y la prevención de enfermedades del ojo, de la enfermedad cardiovascular y de otros trastor-nos cut neos . Se formó una idea importante del mecanismo molecular de la transducción de señal del ácido retinoico en 1988, cuando se vio que un miembro de la superfamilia de los receptores intracelulares de es eroides/hormona tiroidea transducía una señal del ácido retinoico. V. Giguere y col., Nature, 330: 624-29 (1987); M. Petkovich y col., Nature, 330: 444-50 (1987) ; para una revisión, véase R.M. Evans, Science, 240: 889-95 (1988). Se sabe ahora que los retinoides regulan la actividad de dos subfamilias de receptores intracelulares distintas: los Receptores del Ácido Retinoico ("RARs") y los Receptores de Retinoides X ("RXR"), incluyendo sus subtipos, RARoc, ß y ? y RXRa, ß y ?. El ácido All- trans-retinoico ("ATRA") es un ligando endógeno de bajo peso molecular que modula la actividad transcripcional de los RARs, mientras que el ácido 9-cis-retinoico (9-cis) es el ligando endógeno para los RXRs. R.A. Heyman y col., Cell, 68: 397-406 (1992), y A.A. Levin y col., Nature, 355: 359-61 (1992). Aunque tanto los RARs como los RXRs responden al ATRA in vivo, debido a la conversión in vivo de algo del ATRA a 9-cis, los receptores difieren en varios aspectos importantes. En primer lugar, los RARs y los RXRs son significativamente divergentes en cuanto a estructura primaria (por ejemplo, los dominios de unión a ligandos de RARoc y RXRa tienen sólo aproximadamente un 30% de homología de aminoácidos) . Es-tas diferencias estructurales se reflejan en los diferentes grados relativos de capacidad de respuesta de los RARs y de los RXRs a diversos metabolitos de la vitamina A y retinoides sintéticos. Además, se observan patrones distintivamente diferentes de distribución tisular para los RARs y los RXRs.
Por ejemplo, el ARNm de XRa se expresa a altos niveles en los tejidos viscerales, por ejemplo el hígado, el riñon, el pulmón, el músculo y el intestino, mientras que el ARNm de RARa no. Finalmente, los RARs y los RXRs tienen diferente es-pecificidad génica. Los RARs y los RXRs regulan la transcripción por unión a elementos de respuesta en blancos génicos que generalmente consisten en dos medios-sitios de repetición directa de la secuencia consenso AGGTCA. Se cree que RAR opera predo-minantemente a través de un complejo heterodimérico con RXR. Los heterodímeros RAR: RXR activan la transcripción por unión a repeticiones directas espaciadas en cinco pares de bases (una DR5) o en dos pares de bases (una DR2) . Los RXRs pueden también formar homodímeros . Los homodímeros RXR: RXR se unen a una repetición directa con u espaciamiento de un nucleótido (una DR1) . D.J. Mangelsdorf y col., "The Retinoid Receptors" , en The Retinoids : Biology, Chemistry y Medicine, M.B. Sporn, A.B. Roberts y D.S. Goodman, Eds . , Raven Press, New York, NY, 2a Edición (1994). Por ejemplo, se han identificado elementos respuesta en la proteína de unión al retinal celular de tipo II ("CRBPII"), que consiste en una DR1, y en los genes de Apolipoproteína AI, que confieren capacidad de respuesta a RXR, pero no a RAR. Además, RAR también ha mostrado expresar activación mediada por RXR a través del elemento de respuesta CRBPII RXR (D.J. Manglesdorf y col., Cell , 66: 555-51 (1991) ) . Los RXRs, sin embargo, actúan predominantemente como correguladores, que intensifican la unión del ácido all-trans-retinoico, de la vitamina D3, de la hormona tiroidea y de los receptores activados por prolxferadores de los peroxi-somas a sus elementos de respuesta a través de heterodimeri-zación. Además, se han identificado genes blanco específicos de RAR, incluyendo genes blancos específicos para RARp (v.g., RE) , que consisten en una DR5. Estos datos indican que dos rutas de respuesta al ácido retinoico no son simplemente re-dundantes, sino que, en lugar de ello, manifiestan una inter-relación compleja. Los agonistas RXR en el contexto de un homodímero RXR:RXR exhiben una actividad transcripcional única, contra-riamente a la actividad de los mismos compuestos a través de un heterodímero RXR. La activación de un homodímero RXR es un fenómeno dependiente de ligando, es decir, que el agonista RXR debe estar presente para que se produzca la activación del homodímero RXR. Por el contrario, el RXR que trabaja a través de un heterodímero (v.g., RXR:RAR, RXR:VDR) es con frecuencia el compañero silencioso, es decir, que ningún agonista RXR activará el heterodímero que contiene RXR sin el correspondiente ligando para el compañero heterodimérico . Sin embargo, para otros heterodímeros (v.g., PPARrRXR) un ligando para cualquiera o para ambos de los compañeros heterodiméri-cos puede activar el complejo heterodimérico. Más aún, en algunos casos, la presencia tanto de un agonista RXR como del agonista para el otro compañero heterodimérico (v.g., gemfi-brizol para PPARa y TTNPB para RARa) da lugar a un aumento al menos aditivo, y con frecuencia sinérgico, de la ruta de activación de los otros IR del heterodímero (v.g., la ruta PPARa). Véanse, por ejemplo, WO 94/15902, publicada el 21 de Julio de 1994; R. Mukherjee y col., J". Steroid Biochem. Mo-lec. Biol., 51: 157-166 (1994), y L. Jow y R. Mukherjee, J. Biol. Chem. , 270: 3836-40 (1995). Los moduladores RXR que han sido identificados hasta la fecha han mostrado una utilidad terapéutica significativa, pero también han mostrado algunos efectos colaterales indeseables. Por ejemplo, se ha visto que los retinoides ele-van los triglicéridos y suprimen el eje de la hormona tiroidea (véase, por ejemplo, Sherman, S.I., N. Erigí. J. Med. 340(14): 1075-1079 (1999)) . Además, muchos retinoides tienen efectos colaterales indeseables, tales como irritación cutánea, toxicidad para lípidos y hueso, efectos visuales (inclu-yendo la ceguera nocturna y el ojo seco) y teratogenicidad. Por lo tanto, es deseable el desarrollo de nuevos compuestos que modulen la actividad de los homo- y heterodímeros de RX exhibiendo al mismo tiempo menos efectos colaterales. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Los moduladores RXR se unen a los homo- o heterodímeros RXR y aumentan o disminuyen su capacidad para activar la transcripción de genes que controlan la diferenciación y proliferación celular. Las condiciones mediadas por los re-ceptores de retinoides X incluyen diabetes, enfermedades dermatológicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, obesidad, enfermedades cardiovasculares, cáncer y otras enfermedades proliferativas , tales como la ate-rosclerosis y el leiomioma uterino. Además, los moduladores RXR ser pueden usados para promover la curación de heridas o para estimular el crecimiento del pelo. La presente invención se dirige a una clase de compuestos que son moduladores RXR. Los compuestos de la invención pueden ser representados por la Fórmula Estructural I y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos : En la Fórmula Estructural I, R es seleccionado entre el grupo de hidrógeno, F, Cl , Br, I, alquilo Ci-C3, haloalquilo Ci~C3, alquenilo C2-C3, haloalquenilo C2-C3, alqui-nilo C2-C3, haloalquinilo C2-C3 y alcoxi Ca-C3, donde dichos grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alqui-nilo, haloalquinilo y alcoxi pueden estar eventualmente substituidos . Ra y R2 son cada uno independientemente H, un halo, un alquilo ¾-?10, un cicloalquilo C3-Ci0, un cicloalque-nilo C5-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ca-C6 o un grupo amino representado por la fórmula KTRitRas, donde los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3 o Rx y R2, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de cinco o seis miembros eventualmente substituido con uno o más halo o grupos alquilo Cx-C6. Ri4 y 15 son cada uno independientemente H, un alquilo Ca-C6 o, to-mados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 8 miembros . Alternativamente, R y Rlr tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo, un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo C3-C8 o de cicloalque-nilo C5-C8; en donde el arilo, el heteroarilo, el cicloalquilo C5-Cs o el cicloalquenilo C5-Ca están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo C1-C3, haloalquilo Cx-C3 o alcoxi C1-C3. Preferiblemente, cuando R y Rl7 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, for-man un arilo o un heteroarilo, el arilo y el heteroarilo tienen de cinco a seis átomos. R3 es H, un halo, un alquilo Ca-Ci0, un cicloalquilo C3-C10, un cicloalquenilo C5-Ci0, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ci-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NRi4R15, donde el alquilo, el cicloalquilo, el cicloalquenilo, el arilo, el heteroarilo y el arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3.
R4 es H, un halo, un aril-alquilo Ci-C3, un alquilo C1-C10 o un grupo alcoxi C1-C10, donde el arilalquilo, el alquilo y el alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo C^-Ce, arilo, heteroarilo, un alcoxi Ci-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NRaRas . Preferiblemente, los substituyen-tes arilo y heteroarilo tienen, cada uno independientemente, de cinco a diez átomos . Alternativamente, R3 y R4, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo, un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo C5-C8 o de cicloalquenilo C5-C8, donde el arilo, el heteroarilo, el cicloalquilo y el cicloalquenilo están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo Ci-C3/ haloalquilo Ci-C3 o alcoxi CX~C3. Preferiblemente, cuando R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo o un heteroarilo, el arilo y el heteroarilo tienen de cinco a diez átomos . R5 es H, un halo o un grupo alquilo Cx-C3 even-tualmente substituidos con uno o más halo. Rs es H o halo. Rae es OR17, OCH (Ra7) OC (0) R18 , -NRigR2o o un aminoal-quilo . R17, Rig y R2o son, cada uno independientemente, H o un alquilo Ci-C6. Rs es un alquilo Ci-Cs- El anillo A es un grupo heteroarilo representado por la siguiente fórmula estructural : En el anillo A, Xx y X2 son, cada uno independien-temente, O, S, N, NH o CH. X3 es N o C. X4 es CH o N. p es 0 ó 1. Sin embargo, cuando Xx es O o S, entonces X2 es CH o N y p es 0. El anillo A está eventualmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre un halo, un alquilo Ci-Cg O un alcoxi Ci-C3. En una realización, la presente invención se relaciona con un método de modulación de la actividad de los receptores de retinoides X en un mamífero por administración al mamífero de una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto representado por la Fórmula Estructural I o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables . En otra realización, la presente invención se relaciona con un método de modulación de la actividad de los heterodímeros RXRa:PPARa en un mamífero por administración al mamífero de una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto representado por la Fórmula Estructural I, o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables. En otra realización, la presente invención se relaciona con un método de modulación de la actividad de los heterodímeros RXRa : PPARa en un mamífero por administración al mamífero de una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto representado por la Fórmula Estructural I, o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables. En otra realización, la presente invención se re-laciona con un método de reducción de los niveles de glucosa en sangre sin alterar los niveles de triglicéridos en suero en un mamífero por administración al mamífero de una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto representado por la Fórmula Estructural I, o sus sales, solvatos e hidratos farmacéu icamente aceptables. En otra realización, la presente invención se relaciona con un método para aumentar los niveles de HDL coles-terol y reducir los niveles de triglicéridos en un mamífero por administración al mamífero de una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto representado por la Fórmula Estructural I, o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables. En otra realización, la presente invención se re-laciona con un método de modulación del metabolismo lipídico en un mamífero por administración al mamífero de una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto representado por la Fórmula Estructural I, o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables. En otra realización, la presente invención se relaciona con un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o condición en un mamífero, donde la enfermedad o condición es seleccionada entre el grupo consistente en el síndrome X, la diabetes mellitus no-insulano dependiente, el cáncer, el fotoenvej ecimiento , el acné, la psoriasis, la obesidad, la enfermedad cardiovascular, la aterosclerosis , el leiomioma uterino, la enfermedad inflamatoria, las enfermedades neurodegenerativas, las heridas y la calvicie. El método implica la administración al mamífero de una cantidad farma-céuticamente efectiva de al menos un compuesto representado por la Fórmula Estructural I, o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables. En otra realización, la presente invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas que incluyen un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto representado por la Fórmula Estructural I, o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables. En aún otra realización, la presente invención se relaciona con un método de preparación de un compuesto repre-sentado por la Fórmula Estructural I . Se espera que los compuestos de la presente invención y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables sean efectivos en el tratamiento de enfermedades o condiciones que están mediadas por receptores de retinoides X o por heterodímeros de receptores de retinoides X . Por lo tanto, se cree que los compuestos de la invención y sus sales, solvatos e hidratos f rmacéuticamente aceptables son efectivos en el tratamiento del síndrome X, la diabetes rae-llitus no-insulino dependiente, el cáncer, el fotoenvejeci-miento, el acné, la psoriasis, la obesidad, la enfermedad cardiovascular, la aterosclerosis , el leiomioma uterino, la enfermedad inflamatoria, las enfermedades neurodegenerativas, las heridas y la calvicie. Además, los compuestos de la in-vención exhiben menos efectos colaterales que los compuestos actualmente utilizados para tratar estas condiciones. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Tal como se emplean aquí, a menos que se indique algo diferente, los grupos alquilo incluyen hidrocarburos Cx-Cao de cadena lineal o ramificados, que están completamente saturados. Preferiblemente, un grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono . El término "alquenilo" significa un radical hidrocarbonado de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono y que tiene de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Como ejemplos de radicales alquenilo se incluyen etenilo, propenilo, 1,4-butadienilo y similares. Preferiblemente, un grupo alquenilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquinilo" significa un radical hidrocarbonado de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono y que tiene de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Como ejemplos de radicales alquinilo se incluyen etinilo, propinilo, butinilo y similares. Preferiblemente, un grupo alquenilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono . Un grupo alcoxi es un alquilo Cx-Ce que está unido a un compuesto de la invención por un oxígeno. La porción al-quilo del grupo carboxi ¾-06 puede ser de cadena lineal o ramificada y está completamente saturada. Como ejemplos de radicales alcoxi se incluyen metoxi , etoxi, .n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, íso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares . Los grupos cicloalquilo , tal como se usan aquí, incluyen hidrocarburos C3-C8 completamente saturados. El término "cicloalquenilo" incluye estructuras carbocíclicas C5-C8 generalmente substituidas que tienen uno o más dobles enlaces, pero que no son aromáticas. Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" y "haloalquinilo" incluyen estructuras alqúilo Ci-Cao, alquenilo Ci-C10 y alquinilo C3.-C10, como se ha descrito antes, que están substituidas con uno o más F, Cl, Br o I o con combinaciones de éstos . El término "carbocíclico" significa un cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo donde el resto cíclico está compuesto por átomos de carbono . El término "heterociclo" incluye estructuras cíclicas de tres a ocho miembros saturadas, insaturadas o aro-máticas eventualmente substituidas donde el resto cíclico incluye uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno, azufre o sus combinaciones. Tal como se usan aquí, los grupos arilo tienen de uno a diez átomos de carbono e incluyen sistemas de anillos aromáticos monocíclicos (por ejemplo, fenilo) , sistemas de anillos aromáticos policíclicos fusionados (por ejemplo, naf-tilo y antracenilo) y sistemas de anillos aromáticos fusionados a sistemas de anillos no aromáticos carbocíclicos (por ejemplo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftilo) .
Los grupos heteroarilo, tal como se usan aquí, son sistemas de anillos aromáticos que tienen de cinco a diez átomos, donde uno a cuatro de los átomos son heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno y el resto de los átomos son átomos de carbono. Los grupos heteroarilo incluyen tienilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tienilo , indolilo, tieno [2 , 3-c] iridinilo, benzo [d] isoxazolilo , indazolilo, imi-dazo [1, 2-a] piridinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, piridilo, pirrolilo, isoxazolilo y pirimidinilo . Un grupo aril-alquilo Ci-C6, tal como se usa aquí, es un substituyente arilo que está unido a un compuesto por un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono. Un grupo aminoalquilo es un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono y que está substituido con al menos una amina representada por -NRi9R2o, donde R19 y R20 son, cada uno independientemente, hidrógeno o un alquilo Cx-C6, o R19 y R20, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de cinco o seis miembros . Un heterocicloalquilo es un anillo no aromático que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre (por ejemplo, morfolina, piperi-dina, piperazina, pirrolidina y tiomorfolina) . Son grupos heterocicloalquilo preferidos morfolina y piperidina. El término "halo" incluye F, Cl , Br o I . Un grupo carbonilo es un grupo aldehido representado por -CHO o un grupo cetona representado por -C(0)-alquilo Ca-Ce. Los grupos protectores de fenol y amino son cono-cidos para los expertos en la técnica. Para ejemplos de grupos protectores de amino, véase Greene y col., Protecti e Groups in Organic Synthesis (1991), John iley & Sons, Inc., páginas 309-405, cuyas enseñanzas son aquí incorporadas como referencia en su totalidad. Preferiblemente, las aminas están protegidas como amidas, carbamatos o una fenilsulfonamida . Para ejemplos de grupos protectores de fenol, véase la misma referencia, páginas 143-174, cuyas enseñanzas son aquí incorporadas como referencia en su totalidad. Un grupo protector preferido de fenol es un grupo metoximetilo . Los substituyentes de una estructura "eventual-mente substituida" pueden incluir, aunque sin limitación, uno o más de los siguientes substituyentes preferidos: F, Cl, Br, I, CN, N02, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3 , OH, OCH3 , OCF3, CH3, CF3/ un alquilo Cx-C6t halo, un alcoxi ? -Cs, un grupo alquilo Cx-Ce que está substituido con uno a trece substituyentes halo o un grupo alcoxi Ci~Ce que está substituido con uno a trece substituyentes halo. El número máximo de substituyentes que puede tener una estructura depende de la estructura particu-lax. Un experto en la técnica podrá determinar el número máximo de substituyentes que una estructura podría tener examinando la estructura de la estructura. Por ejemplo, un grupo fenilo que está unido a un compuesto de la invención por un enlace puede tener de uno a cinco substituyentes, mientras que un grupo indolilo que está unido a un compuesto de la invención por dos enlaces puede tener de uno a cinco substituyentes . El término modulador RXR se refiere a un compuesto que se une a uno o más receptores de retinoides X y modula (es decir, aumenta o disminuye la actividad transcripcional y/o las propiedades biológicas del dímero de receptores dado) la actividad transcripcional de un homodímero RXR (es decir, RXR: RXR) y/o RXR en el contexto de un heterodímero, incluyendo, aunque sin limitación, la formación de heterodímeros con receptores activados por prolíferadores en peroxisomas (por ejemplo, RXR : PPARcc , ß , ?? o ?2) , receptores tiroideos (por ejemplo, RXR.-TRa o ß) , receptores de vitamina D (por ejemplo, RXR:VDR) , receptores de ácido retinoico (por ejemplo, RXR : RARa , ß o ?) , receptores NGFIB (por ejemplo, RXR-.NGFIB) , receptores NURR1 (por ejemplo, RXR : NURR1 ) , receptores LXR (por ejemplo, RXR:LXRa,p), receptores DAX (por ejemplo, RXR:DAX), así como otros receptores huérfanos que forman heterodímeros con RXR, como agonista, agonista parcial y/o antagonista. El efecto particular de un modulador RXR como agonista, agonista parcial y/o antagonista dependerá del contexto celular, asi como del compañero heterodimérico en donde actúan los compuestos moduladores. En una primera realización preferida, los compuestos de la presente invención y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, por separado o con sus respectivas composiciones farmacéuticas, tienen un anillo de benzo [b] furanilo . Este grupo de compuestos puede ser representado por la Fórmula Estructural II : ?.
En la Fórmula Estructural II, R5/ Rs y Ri6 son como se ha definido para la Fórmula I. Ri' y R3' son cada uno independientemente H, un halo, un alquilo Ci-C10, un cicloalquilo C3-Ci0, un cicloalque-nilo C5-Cio, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ci-C3 o un grupo amino representado por la fórmula NRa4R15, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo Cx~C3-haloalquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3. R4' es H, halo, un aril-alquilo QL-CS, un alquilo Ci-Cio o un grupo alcoxi C1-C10, donde los grupos alquilarilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Ci-C6, arilo, heteroarilo, un alcoxi Ci-C6 o un grupo representado por la fórmula R14R15. Cada R7 es, independientemente, un halo o un grupo alquilo C ~ 6. R8 es H, un halo o un grupo alquilo Ca-C6. k es 0, 1, 2 0 3. Como ejemplos de compuestos que tiene la Fórmula Estructural II se incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en los Ejemplos 1-7, 9-10 y 22. En una segunda realización preferida, los compuestos de la presente invención y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, por separado o con sus respectivas composiciones f rmacéuticas, tienen un anillo de benzo [b] tienilo A. Este grupo de compuestos puede ser representado por la Fórmula Estructural III : m En la Fórmula Estructural III, R5, R6 y R16 son como se ha definido para la Fórmula Estructural I y Rx' , R'3 y R4' se definen como en la Fórmula Estructural II. Cada R9 es, independientemente, halo o un grupo alquilo Cx-Cg; Rio es H, un halo o un grupo alquilo Ci-Ce, y m es 0 , 1 , 2 ó 3.
Como ejemplos de compuestos que tienen la Fórmula Estructural III, se incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en los Ejemplos 12, 14-21, 23-33 y 35-47. En una tercera realización preferida, los com-puestos de la presente invención y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, por separado o con sus respectivas composiciones farmacéuticas, tienen un anillo de indolilo A. Este grupo de compuestos puede ser representado por la Fórmula Estructural IV: IV.
En la Fórmula Estructural IV, R5, Rs y ¾e son como se ha definido para la Fórmula Estructural I y Rx' , R3' y R ' se definen corno en la Fórmula Estructural II. Rn es H, un halo o un alquilo Ci-C6. R12 es H o un alquilo Ci-C6. Cada R13 es, independientemente, un halo o un grupo alquilo C ~C6. q es 0 , 1, 2 ó 3. Como ejemplos de compuestos que tienen la Fórmula Estructural IV, se incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en los Ejemplos 48-52 y 63-65. Los compuestos de la presente invención incluyen, aunque sin limitación, el siguiente grupo de compuestos: ácido 3- [5- (2-hidroxi-3 - erc-butil-5-etilfenil) benzo [b] -furan-2-il] but-2-enoico, ácido 2 - fluoro-3 - [5- (2-metoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil ) ben zo [b] furan-2 -il] - but-2-enoico, éster etílico del ácido 2-fluoro-3- [7- (2-propoxi-3- tere butil-5-etilfenil ) benzo [b] furan-2 -il] but-2-enoico, ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) benzo [b] furan-2 il] but-2 -enoico, ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] furan-2 il] but-2 -enoico, ácido 3- [7- (2-propoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] fu-ran 2-il] but-2 -enoico, ácido 3- {7- [2- (3-fluoropropoxi) -3 , 5-di-iso-propilfenil] benzo [b] furan-2-il}but-2-enoico, etil-2-carboxilato-7- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilbenceno) ben-zo [b] tiofeno, ácido 3- {7- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3 , 5-di-iso-propilfe nil] benzo [b] furan-2-il }but-2-enoico, ácido (E) -2-fluoro-3- {7- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3 , 5-di-iso propilfenil] benzo [b] furan-2-il }but-2-enoico, ácido (E) -3-{7- [5,5, 8, 8-tetrametil-3-etoxi-5, 6,7, 8-te trahidronaft-2-il] benzo [b] furan-2-il }but-2 -enoico, ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] tien-2 il] but-2-enoico, 2-carboxi-4- (2-propoxi-3 , 5-di- ere-butilfenil) benzo [b] -tiofeno, ácido 3- {4- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3 , 5-di- terc-butilfe nil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) -3- [4- (2~propoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -benzo [b] tien-2 -il] but-2-enoico, ácido (E) -3- [4- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) -3- [4- (2-n-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] tien-2 -il] but-2 -enoico, ácido (E) -3- [4- (2-n-butoxi-3 , 5-di-íso-propilfenil) -5 fluorobenzo [b] ien-2 -il] but-2 -enoico , ácido (E) 2-fluoro-3- [4- (2-n-propoxi-3 , 5-di-iso-propilfe nil) benzo [b] tien-2 -il] prop-2-enoico , ácido (E) 3- [4- (2-propiloxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] tien-2 -il] prop-2-enoico, ácido 3-{4- [2- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -3 , 5-di-iso-propilfe nil] enzo [b] tien-2 -il }but-2~enoico, ácido 3 - {4- [2- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -3 , 5-di-íso-propilfe nil] benzo [b] furan-2-il }but~2-enoico, ácido 3- (4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -3- terc-butil -5-me tilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2 -enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -3 , 5-di- terc-bu tilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -3- terc-butil-5 etilfenil] benzo [b] tien-2 -il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (3-fluoropropoxi) -3- terc-butil-5 -etil fenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3- (adamant-l-il) -5 metilfenil] enzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (3 , 3 -difluoropropoxi) -3- terc-butil-5 etilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2 - (2 , 2-difluoroetoxi) -3 -propil-5- erc-bu tilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2 -enoico, ácido (E) - {4- [2- (3 , 3 -difluoropropoxi) -3-propil-5-fenil fenil] benzo [b] tien-2 -il }but-2 -enoico , ácido (E) 3- [4- (2- (2,2,2-trifluoroetoxi) -3-fenil-5-metil fenil] benzo [b] tienil }but-2-enoico, ácido (E) 3 - {4- [2- (2-metilpropoxi) -3- terc-butil-5-etilfe nil] enzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroetoxi) -4- terc-butilfe nil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- [4- (5- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -6- erc-butilin-dan 4-il) -benzo [b] tien-2 -il] but-2-enoico, ácido (E) 3- [4- (3 , 5-di- terc-butilfenil) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [3 , 5-di-iso-propil-2- (2 , 2 , 2-trifluoroeto xi) fenil] -5-£luoro-benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (3-metilbutoxi) -3 , 5-di- terc-butilfe nil]benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3 - {4- [2- (3 , 3 , 3-difluoropropoxi) -3 , 5-di- terc-bu tilfen.il] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2-metilpropoxi) -3 , 5-di- tere- utilfe nil) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -3 , 5-di~ (1,1-di-metilpropil) fenil] benzo [b] ien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3,5-di- (1,1-dime-tilpropil) fenil] enzo [b] tien-2-il}but~2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (3 -fluoropropoxi) -3 , 5-di- (1, 1-dimetil-propil) fenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (3-metilbutoxi) -3, 5-di- (1, 1-dimetilpro-pil) fenil]benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3 -{4- [2- (3,3 -difluoropropoxi) -3, 5-di- (1,1-dime-tilpropil) fenil] benzo [b] tiofeno] but-2-enoico, ácido (?) 3- {4- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3 , 5-di- (dimetilfe-nilmetil) fenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- (4- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3- terc-butil-5-fe-nilfenil] enzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) 3- {5- [2 - (2 , 2-difluoroetoxi ) -3-fenil-5- terc-bu-tilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido 3- [3- (2-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -lH-indol-5-il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (2-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -1-metil-liT-indol-5-il] ut-2-enoico, ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -li¾-indol-5-il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (2-butoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) -lH-indol-5-il] but-2-enoico, ácido 3- [4- (2-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -lií-indol-2-il] bu - 2 -enoico , ácido 3- [1- (2-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) isoquinolin-7-il]but-2 (E) -enoico, ácido 3- [4- (2-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) quinolin-6-il] but-2 (E) -enoico, ácido 3 - {3- [2- (3-fluoropropoxi) -3 , 5-di -iso-propilfenil] -benzo [b] tien~5-il}but-2-enoico, ácido 3- [3- (2-hidroxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] -tien-5-il] but -2 -enoico , ácido 3- [3- (3 , 5~di-íso-propil-2 -metoxifenil) benzo [b] tien-5-il] but -2 -enoico, ácido 3- [3 - (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) tieno [2 , 3-c] -piridin-5-il] but-2 -enoico, ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [d] isoxa-zol-5-il] but-2-enoico , ácido 3- [3- (2~etoxi-3 , 5-di -íso-propilfenil) -lH-indazol-5-il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) imidazo [1, 2-a] piridin-6-il] acrílico, ácido 3- [3- (3 , 5-di- terc-butil-2-propoxifenil) -lJí-indol-5-il] but-2 -enoico, ácido 3- {3- [3 , 5-di- terc-butil-2- (2 , 2-difluoroetoxi) fenil] -1H-indol-5-il}but-2-enoico, ácido 3- { 3- [3, 5-di- tere-butil -2- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) fe-nil] -lJí-indol-5-il }but-2~enoico y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables. En una realización, el anillo A de los compuestos de la presente invención es un benzo [b] furanilo . Estos compuestos incluyen, aunque sin limitación, el siguiente grupo de compuestos : ácido 3- [5- (2 -hidroxi-3- terc-butil-5-etilfenil) benzo [b] -furan-2 -il] but-2 -enoico, ácido 2-fluoro-3- [5- (2-metoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo- [b] furan-2-il] but-2-enoico, éster etílico del ácido 2-fluoro-3- [7- (2 -propoxi-3 - terc-butil-5-etilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, ácido 3- [7- (2 -propoxi-3 , 5-diisopropilfenil ) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, ácido 3- {7- [2- (3 -fluoropropoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2 -il }but-2 -enoico, ácido 3-{7- [2- (2, 2 -difluoroetoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] -benzo [b] furan-2-il }but-2-enoico, ácido (E) -2-fluoro-3- (7- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2-il}but-2~enoico, ácido (E) -3- {7- [5 , 5, 8 , 8-tetrametil-3-etoxi-5 , 6 , 7 , 8-te-trahidronaft-2-il] benzo [b] furan-2-il}but-2-enoico, ácido 3- {4- [2- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) -3 , 5-di-iso-propilfe-nil] benzo [b] furan-2 -il }but-2-enoico y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables. En otra realización, el anillo A de los compuestos de la presente invención es un benzo [b] tienilo . Estos compuestos incluyen, aunque sin limitación, el siguiente gru-po de compuestos: etil-2-carboxilato-7- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilbenceno) -benzo [b] tiofeno, ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-di - iso-propilfenil) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, 2-carboxi-4- (2-propoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) benzo [b] -tiofeno , ácido (E) -3- [4- (2-propoxi-3 , 5-di-íso-propilfenil) benzo- [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) -3 - [4- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] -tien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) -3- [4- (2 -n-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) -3- [4- (2-n-butoxi-3 , 5-di- iso-propilfenil) -5 fluorobenzo [b] tien-2-il] ut-2 -enoico, ácido 2-fluoro-3- [4- (3 , 5-di-iso~propil-2 -propiloxifenil) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido 3- [4- (3 , 5-di-íso-propil-2 -propiloxifenil) benzo [b] -tien 2-il] but-2-enoico , ácido 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -3 , 5 -di-iso-propilfe nil] enzo [b] tien-2 -il }but-2 -enoico, ácido (E) 2-{4- [2- (2 , 2 , 2 -trifluoroetiloxi) -3- terc-butil-5 metilfenil] enzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2 , 2 , 2 -trifluoroetiloxi) -3 , 5-di- tejrc butilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2 , 2 , 2 -trifluoroetiloxi ) -3- te_rc-butil-5 etilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (3-fluoropropiloxi) -3- terc-butil-5 etilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2-difluoroetiloxi) -3- (adamant-l-il) -5 metilfenil] enzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (3 , 3-difluoropropiloxi) -3- terc-butil-5 etilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2-difluoroetiloxi) -3-propil-5- te:rc butilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (3 , 3-difluoropropiloxi) -3-propil-5-fe nilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2 , 2 , 2 -trifluoroetiloxi) -3-fenil-5-me tilbenceno] enzo [b] tien-2 -il }but-2 -enoico , ácido (E) 3- {4- [2- (2-metilpropiloxi) -3 - terc-butil-5-etil fenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2 , 2 , 2 -trifluoroetiloxi) -4 - terc-butil fenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, el anillo ? de los compuestos de la presente invención es un indolilo . Estos compuestos incluyen, aunque sin limitación, el siguiente grupo de compuestos : ácido 3- [3- (2-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -lH-indol-5-il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (2-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -l-metil-lH-indol-5-il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -lfí-indol-5-il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (2~butoxi-3 , 5-di- te:rc-butilfenil) -lií-indol-5-il] but-2-enoico, ácido 3- [4- (2-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -lH-indol-2-il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (3 , 5-di- tez-c-butil-2-propoxi-fenil) -liT-indol-5-il] but-2-enoico, ácido 3-{3- [3,5-di- terc-butil-2- (2 , 2-difluoroetoxi) fe-nil] -líí-indol-5-il }but-2-enoico, ácido 3- {3- [3, 5-di- terc-butil-2- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) fe-nil] -lH-indol-5-il }but-2-enoico y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables. Como una cuarta realización preferida, los compuestos representados por la Fórmula Estructural I tienen un anillo A seleccionado entre el grupo consistente en un benzo-furanilo eventualmente substituido, un benzo [b] tiofenilo eventualmente substituido, un indolilo eventualmente substituido, un tieno [2 , 3 -c] piridinilo eventualmente substituido, un benzo [d] isoxazolilo eventualmente substituido, un indazo-lilo eventualmente substituido, un imidazo [1 , 2-a] piridinilo eventualmente substituido, un isoquinolinilo eventualmente substituido o un quinolilo eventualmente substituido. En una quinta realización preferida, los compuestos representados por la Fórmula Estructural I tienen un anillo seleccionado entre los siguientes grupos: El símbolo "S" indica un enlace sencillo que conecta el anillo A con el grupo fenilo y el símbolo " indica un enlace sencillo que conecta el anillo A con el grupo car-bonilo a, ß-insaturado .
En otra realización, R4, de la Fórmula Estructural I, o R4, de las realizaciones preferidas cuatro y cinco, es un grupo alcoxi C2-C5 eventualmente substituido con uno o m s fluoros . En otra realización, R4' , de las realizaciones preferidas una, dos y tres, es un grupo alcoxi C2-C3 eventual -mente substituido con uno o más fluoros . En otra realización, R5 es metilo y R6 es H en cualquiera de las realizaciones anteriores. En otra realización, Rs es metilo y R6 es fluoro en cualquiera de las realizaciones anteriores. En otra realización, Ri y R3 en cualquiera de las realizaciones anteriores en las que aparecen son iguales. En otra realización, Ri y R3 en cualquiera de las realizaciones anteriores en las que aparecen son iguales y son iso-propilo o tere-butilo. En otra realización, ¾' y R3' en cualquiera de las realizaciones anteriores en las que aparecen son iguales. En otra realización, R ' y R3 ' en cualquiera de las realizaciones anteriores en las que aparecen son iguales y son íso-propilo o tere-butilo. Los compuestos de Fórmula I se diferencian de los moduladores RXR previamente descritos que tienen actividad sensibilizante a la insulina en que causan poca o ninguna su-presión del eje tiroideo y poca o ninguna elevación de los triglicéridos . Estos compuestos son moduladores selectivos heterodiméricos de actividad RXR. SE unen a RXR con una alta afinidad (Ki<500 nM) y producen una potente activación sinér-gica del heterodímero RXR:PPARy, pero preferiblemente no son sinérgicos con los agonistas RAR en el heterodímero RXR:RAR.
Esta activación sinérgica de PPARy in vatro se contempla como un determinante mayor de la eficacia antidiabética de los compuestos in vivo. Los compuestos de la presente invención poseen una particular aplicación como moduladores XR y, concretamente, como moduladores RXR selectivos de dímeros, incluyendo, aunque sin limitación, antagonistas de homodímeros de RXR y agonistas, agonistas parciales o antagonistas de los RXRs en el contexto de un heterodímero . En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un método de modulación de procesos mediados por homodímeros de RXR y/o heterodímeros de RXR, que consiste en administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la invención según se ha indicado anteriormente. Los compuestos de la presente invención incluyen también todas las sales, así como los ásteres y amidas, farmacéuticamente aceptables. Tal como se usan en esta descripción, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin limi-tación, las de piridina, amonio, piperazina, dietilamina, ni-cotinamida, fórmico, urea, sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, litio, cinámico, metilamino, metanosulfónico, pícrico, tartárico, trietil-amino, dimetilamino y tris (hidroximetil ) aminometano . Los expertos en la técnica co-nocerán sales farmacéuticamente aceptables adicionales. Los compuestos de la presente invención son útiles en la modulación de la actividad transcripcional a través de RXR en el contexto de heterodímeros distintos de RXR : RAR , ß , ? (por ejemplo, RXR:PPARa, ß,?; RXR : R; RXR :VDR; RXR-.NGFIB; RXR-.NURR1; RXR:LXRa, ; RXR:DAX), incluyendo cualesquiera otros receptores intracelulares (RIs) que formen un heterodímero con RXR. Por ejemplo, la aplicación de los compuestos de la presente invención para modular un heterodímero RXRot: PPARa es útil para aumentar los niveles de HDL coleste-rol y para reducir los niveles de triglicéridos . La aplicación de muchos de los mismos compuestos de la presente invención a un heterodímero RXRot :PPARy modula una actividad distinta, es decir, modulación de la biología de los adipocitos, incluyendo los efectos sobre la diferenciación y la apoptosis de los adipocitos, que tendrán implicaciones en el tratamiento y/o la prevención de la diabetes y la obesidad. Además, el uso de compuestos moduladores de la presente invención con activadores del otro compañero del heterodímero (por ejemplo, fibratos para PPARa y tiazolidinadionas para PPARy) puede dar lugar a un aumento sinérgico de la respuesta deseada. Igualmente, la aplicación de los compuestos moduladores de la presente invención en el contexto de un heterodímero RXRa:VDR será de utilidad para modular los procesos relacionados con la piel (por ejemplo, fotoenvej ecimiento, acné, psoriasis), las condiciones malignas y premalignas y la muerte celular programada (apoptosis) . Además, los expertos en la técnica entenderán que los compuestos moduladores de la presente invención también probarán su utilidad en la modulación de otras interacciones heteroméricas que incluyen RXR, por ejemplo trímeros, tetrámeros y similares. En el contexto de un homodímero RXR, los compuestos de la presente invención funcionan como agonistas parciales. Además, cuando los compuestos moduladores de la presente invención se combinan con un modulador correspondiente del otro compañero heterodimérico, se puede producir un aumento sinérgico sorprendente de la activación de la ruta heterodi-mérica. Por ejemplo, con respecto a un heterodímero RXRoc: PPARa, la combinación de un compuesto de la presente in-vención con ácido clofíbrico o gemfibrozil conduce inesperadamente a una activación más que aditiva (es decir, sinérgi-ca) de los genes que responden a PPARa, lo que a su vez es útil para modular los niveles de colesterol y triglicéridos en suero y otras condiciones asociadas al metabolismo de los lípidos . Tanto si se actúa sobre una ruta de heterodímeros de RXR o sobre la ruta de homodímeros de RXR, los expertos en la técnica entenderán que los compuestos moduladores de RXR selectivos de dimeros de la presente invención demostrarán su utilidad en cualquier terapia en la que hallen aplicación agonistas, agonistas parciales y/o antagonistas totales de dichas rutas. Lo que es importante, como los compuestos de la presente invención pueden activar de un modo diferencial los homodímeros de RX y los heterodímeros de RXR, sus efectos serán específicos del tipo de tejido y/o célula, dependiendo del contexto celular de los diferentes tipos de tejidos en un paciente dado. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención ejercerán un efecto antagonista de RXR en tejidos en los que prevalecen los homodímeros de RXR y una actividad agonista parcial o agonista total sobre la ruta PPAR, donde prevalecen los heterodímeros de RXRcc.:PPARa (por ejemplo, en el tejido hepático) . Así, los compuestos de la presente invención ejercerán un efecto diferencial en diversos tejidos de un modo análogo a la forma en la que diversas clases de estrogenos y antiestrógenos (por ejemplo, Estrógeno, Tamoxi-feno, Raloxifeno) ejercen efectos diferenciales en diferentes tipos de tejidos y/o células (por ejemplo, hueso, mama, útero) . Véanse, por ejemplo, M.T. Tzukerman y -col.. Mol. Endo. , 8: 21-30 (1994); D.P. McDonnell y col., Mol. Endo., 9: 659-669 (1995) . Sin embargo, en el presente caso, se cree que los efectos diferenciales de los compuestos de la presente invención se basan en el par dimérico particular a través del cual actúa el compuesto, más que a través de diferentes regiones transactivantes del receptor de estrogenos en el caso de los estrogenos y antiestrógenos. Sin embargo, es posible que también funcionen, en parte, por selectividad tisular. Las condiciones particulares que pueden ser tratadas con compuestos de la presente invención incluyen, aun-que sin limitación, enfermedades relacionadas con la piel, tales como las queratosis actínicas, las queratosis arsénicas, el acné inflamatorio y no inflamatorio, la psoriasis, las ictiosis y otros trastornos de la queratinización e hiperproliferativos de la piel, el eczema, la dermatitis ató-pica, la enfermedad de Darriers, el liquen plano, la prevención y la reversión de los daños causados por glucocorticoi-des (atrofia de esteroides) , como agentes tópicos antimicrobianos, como agentes para la pigmentación cutánea y para tra-tar y revertir los efectos de la edad y de las fotolesiones en la piel. Con respecto a la modulación de las condiciones malignas y premalignas, los compuestos pueden también mostrar su utilidad para la prevención y el tratamiento de condiciones cancerosas y precancerosas , incluyendo las enfermedades hiperproliterativas premalignas y malignas y los cánceres de origen epitelial, tales como los cánceres de mama, piel, próstata, cérvix, útero, colon, vejiga, esófago, estómago, pulmón, laringe, cavidad oral, sistema sanguíneo y linfático, metaplasias, displasias, neoplasias, leucoplaquias y papilo-mas de las membranas mucosas y en el tratamiento del sarcoma de Kaposis . Además, los presentes compuestos pueden ser usados como agentes para tratar y prevenir diversas enfermedades cardiovasculares, incluyendo, sin limitación, las enfermedades asociadas al metabolismo lipídico, tales como las disli-pidemias; la prevención de la re-estenosis y como agente para aumentar el nivel de activador del plasminógeno tisular ("TPA") circulante; en enfermedades metabólicas, tales como la obesidad y la diabetes (es decir, la diabetes mellitus no insulino-dependiente y la diabetes mellitus insulino-dependiente) ; en la modulación de los trastornos de la diferenciación y proliferación; así como en la prevención y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la Esclerosis Lateral Amiotrófica ("ALS"), y en la modulación de la apoptosis, incluyendo la inducción de la apoptosis y la inhibición de la apoptosis activada por Células T. Más aún, los expertos en la técnica entenderán que los compuestos de la presente invención, incluyendo las composiciones farmacéuticas y las formulaciones que contienen estos compuestos, pueden ser usados en una amplia variedad de terapias de combinación para tratar las condiciones y enfermedades antes descritas. Asi, los compuestos de la presente invención pueden ser usados en combinación con moduladores del otro compañero heterodimérico con RXR (es decir, en combinación con moduladores PPARa, tales como fibratos , en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular, y en combinación con moduladores PPARy, tales como tiazolidinadionas, en el tratamiento de la diabetes, incluyendo la diabetes mellitus no insulino-dependiente y la diabetes mellitus insulino-dependiente, y con agentes usados para tratar la obesidad) y con otras terapias, incluyendo, sin limitación, agentes qui-mioterápicos tales como agentes citostáticos y citotóxicos, modificadores inmunológicos tales como interferones , inter-leukinas, hormonas del crecimiento y otras citokinas, terapias hormonales, cirugía y terapia de radiación. Utilizando los compuestos de la presente invención con moduladores del otro compañero heterodimérico, se pueden utilizar menores dosificaciones de cualquiera de los moduladores o de ambos, obteniéndose asi una significativa reducción de los efectos colaterales asociados a dichos moduladores cuando se emplean solos a las concentraciones requeridas para conseguir el efecto deseado. Así, los compuestos moduladores de la presente invención, cuando se utilizan en terapias de combinación, -proporcionan un mayor índice terapéutico (es decir, una eficacia significativamente mayor y/o reducción de los perfiles de efectos colaterales) con respecto a la utilización de los compuestos por sí mismos. Los profármacos son compuestos de la presente in-vención que tienen grupos química o metabólicamente escindí-bles y se convierten, por solvolisis o en condiciones fisiológicas, en los compuestos de la invención, que son farmacéuticamente activos in vivo. Los profármacos incluyen derivados ácidos conocidos para los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados por reacción del compuesto ácido parental con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por reacción del compuesto ácido parental con una amina adecuada. Los ésteres simples alifáticos o aromáticos derivados de grupos ácidos pendientes de los compuestos de esta invención son profármacos preferidos. En algunos casos, es deseable preparar profármacos de tipo éster doble, tales como ésteres (aciloxi ) alquilicos o ésteres ( (alcoxicarbo-nil) oxi) alqui-licos . Los ésteres particularmente preferidos como profármacos son los ésteres metílicos, etílicos, propíneos, isopropílicos , n-butílicos , isobutílieos , terc-butílicos, morfolinoetílicos y N, -dietilglicolamídicos . Los profármacos de ésteres metílicos pueden ser preparados por reacción de la forma ácida de un compuesto de Fórmula I en un medio tal como metanol con un catalizador de la esterificación ácido o básico (por ejemplo, NaOH, H2S04) . Los profármacos de ésteres etílicos son preparados de un modo similar usando etanol en lugar de metanol . Los profármacos de ésteres morfoliniletílicos pueden ser preparados por reacción de la sal sódica de un compuesto de Fórmula Estructural I (en un medio tal como di-metilformamida) con clorhidrato de 4- (2-cloroetil) mor-fina (de Aldrich Chemical Co . , Milwaukee, Wisconsin EE.UU., Artículo N° C4.220-3) . El término "farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo, diluyente, excipientes y sal deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no deletéreos para su receptor. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención son preparadas por procedimientos conocidos en la técnica usando ingredientes bien conocidos y de fácil adquisición. "Prevención" se refiere a la reducción de la probabilidad de que el receptor incurra en, o desarrolle, cualquiera de las condiciones patológicas aquí descritas .
En virtud de su resto ácido, un compuesto de la Fórmula Estructural I forma sales con bases farmacéuticamente aceptables. Dicha sal farmacéuticamente aceptable puede ser preparada con una base que dé un catión farmacéuticamente aceptable, lo que incluye sales de metales alcalinos (especialmente sodio y potasio) , sales de metales alcalinotérreos (especialmente calcio y magnesio) , sales de aluminio, sales de zinc y sales de amonio, así como sales preparadas a partir de bases orgánicas fisiológicamente aceptables, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietila-mina, trictilamina, morfolina, piridina, piperidina, piper -zina, picolina, nicotinamida , urea, tris (hidroximetil) aminometano, diciclohexilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, 2-hidroxi-etilamina, bisáhidroxietil ) amina, tri (2-hidroxietil) -amina, procaína, diben-cilpiperidina, N-bencil-P-fenetil-amina, deshidroabietilami-na, ?,?' -bisdeshidroabietilami-na, glucamina, N-metilglucamína, colidina, quinina, quinolina y aminoácidos básicos, tales como lisina y arginina. Estas sales pueden ser preparadas por métodos conocidos para los expertos en la técnica . Los compuestos de Fórmula Estructural I que están substituidos con un grupo básico pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye dichas sales. Como ejemplos de dichas sales se incluyen clorhidratos, bromhidratos , sulfatos, metanosulfonatos , nitratos, maleatos, acetatos, citratos, cinamatos, picrato, formiato, fumaratos, tartratos [por ejemplo, (+) -tartratos, (-) -tartratos o mezclas de éstos, incluyendo las mezclas racémi-cas] , succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos, tales como ácido glutámico. Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I y sus sales pueden también existir en forma de solvatos, por ejemplo hidratos, y la presente invención incluye cada solvato y sus mezclas. Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I pueden existir en diferentes formas tautoméricas o como diferentes isómeros geométricos y la presente invención incluye cada tautómero y/o isómero geométrico de los compuestos de Fórmula Estructural I y sus mezclas. Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que pueden ser separables. La asimetría torsional debida a la rotación restringida alrededor de un enlace sencillo asimétrico, por ejemplo por bloqueo estérico o tensión del anillo, puede permitir la separación de los diferentes confórmeros . La presente invención incluye cada isómero conformacional de los compuestos de la Fórmula Estructural I y sus mezclas . Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I pueden existir en forma zwitteriónica y la presente invención incluye cada forma zwitteriónica de los compuestos de Fórmula Estructural I y sus mezclas. Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I y sus sales pueden existir en más de una forma cristalina. Los polimorfos de los compuestos representados por la Fórmula Estructural I forman parte de esta invención y pueden ser preparados por cristalización de un compuesto de Fórmula Estructural I en diferentes condiciones. Por ejemplo, usando dife-rentes solventes o diferentes mezclas de solventes para recristalización; cristalización a diferentes temperaturas; o diversos modos de enfriamiento, que van desde enfriamiento muy rápido hasta muy lento durante la cristalización. Los polimorfos pueden ser también aislados calentando o fundiendo un compuesto de Fórmula Estructural I, seguido de enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos puede ser determinada por espectroscopia de RMN en sonda sólida, espectroscopia de IR, calorimetría de barrido diferencial, difracción de rayos X en polvo u otras técnicas de este tipo.
La expresión una "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad farmacéuticamente efectiva" pretende incluir una cantidad que es suficiente para mediar en una enfermedad o condición y prevenir su ulterior progresión o me-jorar los síntomas asociados a la enfermedad o condición. Dicha cantidad puede ser administrada profilácticamente a un paciente que se piensa es susceptible de desarrollar una enfermedad o condición. Dicha cantidad, al ser administrada profilácticamente a un paciente, puede también ser efectiva para prevenir o reducir la gravedad de la condición mediada. Dicha cantidad pretende incluir una cantidad que es suficiente para modular uno o más receptores de retinoides X, tales como RXR ce, RXR ß y/o RXR ?, que median en una enfermedad o condición. Las condiciones mediadas por los receptores de retinoides X incluyen la diabetes, las enfermedades dermatológicas, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades neurodegenerativas, la obesidad, las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y otras enfermedades proliferativas, tales como aterosclerosis y leiomiomas uterinos. Además, los modu-ladores RXR pueden ser usados para promover la curación de heridas o para estimular el crecimiento del pelo. Los compuestos de Fórmula Estructural I y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables tienen propiedades farmacológicas valiosas y pueden ser usados en preparaciones farmacéuticas que contengan el compuesto o sales, ésteres o profármacos del mismo farmacéuticamente aceptables, en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Son útiles como substancias terapéuticas para prevenir o tratar la diabetes, las enfermedades dermato-lógicas, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades neurodegenerativas, la obesidad, las enfermedades cardiovasculares, el cáncer, la aterosclerosis, los leiomiomas uterinos, las heridas o la pérdida de pelo en humanos o animales no humanos. Como vehículos farmacéuticamente aceptables se incluyen rellenantes o diluyentes sólidos inertes y soluciones acuosas u orgánicas estériles . El compuesto activo estará presente en dichas composiciones farmacéuticas en cantidades suficientes para obtener la cantidad de dosificación deseada en el rango aqui descrito. Para la administración oral, el compuesto o sus sales pueden combinarse con un vehículo o diluyente sólido o líquido adecuado para formar cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones y similares. Las tabletas, pildoras, cápsulas y similares pueden contener también un ligante, tal como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes, tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante, tal como almidón de maíz, almidón de patata o ácido algínico; un lubricante, tal como estearato de magnesio, y un agente edulcorante, tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando la forma de dosificación es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como un aceite graso . Otros diversos materiales pueden estar presentes como revestimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por e emplo, las tabletas pueden ir revestidas de goma laca, azúcar o ambas. Un jarabe o elixir puede contener, además del componente activo, sacarosa como agente edulcorante, metil- y propilparabenes como conservantes, un colorante y un saborizante, tal como sabor de cereza o de naranja. Dichas composiciones y preparaciones deben contener al menos un 0,1 por ciento de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en estas composiciones puede, por supuesto, variar y puede ser convenientemente de entre aproximadamente un 2 por ciento y aproximadamente un 60 por ciento del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtenga una dosificación efectiva.
El compuesto activo puede ser administrado intra-nasalmente, por ejemplo como gotas líquidas o aerosol. Para la administración parenteral, los compuestos de la presente invención o sus sales pueden combinarse con medios estériles acuosos u orgánicos para formar soluciones o suspensiones inyectables. Por ejemplo, se pueden usar soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete, propilenglicol acuoso y similares, así como soluciones acuosas de sales hidrosolubles farmacéuticamente aceptables de los compuestos. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polieti-lenglicoles líquidos y sus mezclas en aceites. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de los microorganismos . Las formas f rmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida hasta el punto en que se pueda manipular con jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a cualquier contaminación. El vehículo puede ser un solvente o un medio dispersante que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido) , mezclas adecuadas de éstos y aceites vegetales. Las soluciones inyectables preparadas de esta forma pueden ser entonces administradas intravenosa, intraperitoneal , subcutánea o intramuscularmente, siendo preferida en humanos la administración intramuscular. La dosificación efectiva del componente activo empleada puede variar dependiendo del compuesto en particular utilizado, del modo de administración, de la condición que está siendo tratada y de la gravedad de la condición que esté siendo tratada.
Preferiblemente, los compuestos de la invención o las formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos están en forma de dosificación unitaria para administración a un mamífero. La forma de dosificación unitaria puede ser cualquier forma de dosificación unitaria conocida en la técnica, incluyendo, por ejemplo, una cápsula, una bolsa IV, una tableta o un vial . La cantidad de componente activo (o sea, de un compuesto de la Fórmula Estructural I o de sus sales) en una dosis unitaria de la composición es una cantidad terapéuticamente efectiva y puede variar según el tratamiento particular implicado. Se puede apreciar que puede ser necesario hacer variaciones rutinarias en la dosificación dependiendo de la edad y de la condición del paciente. La dosificación dependerá también de la vía de administración, que puede ser realizada por una variedad de vías, incluyendo la oral, el aerosol, la rectal, la transdérmica, la subcutánea, la intravenosa, la intramuscular, la intraperitoneal y la in-tranasal . Las formulaciones farmacéuticas de la invención son preparadas combinando (por ejemplo, mezclando) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención junto con un vehículo o diluyente farmac uticamente aceptable. Las presentes formulaciones farmacéuticas son preparadas por procedimientos conocidos usando ingredientes conocidos y de fácil adquisición. Al preparar las composiciones de la presente invención, normalmente se mezcla el componente activo con un portador, o se diluye con un portador, o se encierra en un portador que puede estar en forma de una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el portador sirve como diluyente, puede ser un material sólido, sólido liofilizado o en pasta, semisólido o líquido que actúe como vehículo, o puede estar en forma de tabletas, pildoras, polvos, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como sólido o en un medio líquido) o ungüento que contiene, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo. Los compuestos de la presente invención son preferiblemente formulados antes de la administración. Para las formulaciones farmacéuticas, se puede usar cualquier vehículo adecuado conocido en la técnica. En dicha formulación, el vehículo puede ser un sólido, un liquido o una mezcla de un sólido y un líquido. Por ejemplo, para la inyección intravenosa se pueden disolver los compuestos de la invención a una concentración de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5, 0 mg/ml en una solución acuosa de dextrosa 4%/citrato de Na 0,5%. Las formulaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas y cápsulas. Un vehículo sólido puede ser una o más substancias que pueden actuar también como agentes sabo-rizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes suspensores, ligantes, agentes desintegrantes de tabletas y material en-ca sulante . Las tabletas para administración oral pueden con-tener excipientes adecuados, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa o fosfato de calcio, junto con agentes desintegrantes, tales como maíz, almidón o ácido al-gínico, y/o agentes ligantes, por ejemplo gelatina o acacia, y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, aci-do esteárico o talco. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo es mezclado con un vehículo que tiene las propiedades ligantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados . Ventajosamente, las composiciones que contienen el compuesto de la Fórmula Estructural I o sus sales pueden presentarse en forma de unidad de dosificación, conteniendo preferiblemente cada unidad de dosificación de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, aunque, por supuesto, se entenderá fácilmente que la cantidad del compuesto o compuestos de Fórmula Estructural I que va a ser realmente administrada será determinada por un médico a la luz de todas las circunstancias relevantes. Los polvos y las tabletas contienen preferiblemente de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 99 por ciento en peso del componente activo, que es el nuevo compuesto de esta invención. Son vehículos sólidos adecuados el carbonato de magnesio, el estearato de magnesio, el talco, el azúcar, la lactosa, la pectina, la dextrina, el almidón, la gelatina, el tragacanto, la metilcelulosa, la carboximetilce-lulosa sódica, las ceras de bajo punto de fusión y la manteca de cacao . Las siguientes formulaciones farmacéuticas 1 a 8 son meramente ilustrativas y no pretenden limitar el alcance de la invención en modo alguno. "Componente activo" se refiere a un compuesto según la Fórmula Estructural I o sus sales. Formulación 1 Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los siguientes ingredientes: Cantidad (mg/cápsula) Componente activo 250 Almidón, desecado 200 Estearato de magnesio 10 Total 460 Formulación 2 Se prepara una tableta usando los siguiente gredientes -. Cantidad (mg/tableta) Componente activo 250 Celulosa, microcrístalina 400 Dióxido de silicio, ahumado 10 Acido esteárico 5 Total 665 mg Se mezclan los componentes y se comprimen para formar tabletas con un peso de 665 mg cada una. Formulación 3 Se prepara una solución en aerosol que contiene los siguientes componentes : Peso Componente activo 0,25 Etanol 25,75 Propulsor 22 (clorodifluorometano) 74 , 00 Total 100,00 Se mezcla el componente activo con etanol y se añade la mezcla a una porción de propulsor 22, se enfria a 30°C y se transfiere a un dispositivo de llenado. Se alimenta entonces la cantidad requerida en un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propulsor. Se ajustan entonces las unidades de válvula al recipiente. Formulación 4 Se preparan tabletas, cada una con un contenido de 60 mg de componente activo, como sigue: Componente activo 60 mg Almidón 45 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua) 4 mg Carboximetilalmidón sódico 4,5 mg Estearato de magnesio 0,5 mg Talco 1 mg Total 150 mg Se pasan el componente activo, el almidón y la celulosa a través de un tamiz U.S. del N° 45 de malla y se mezclan a conciencia. Se mezcla la solución acuosa que contiene polivinilpirrolidona con el polvo resultante y se pasa entonces la mezcla a través de un tamiz U.S. del N° 14 de malla. Se secan los gránulos así producidos a 50 °C y se pasan a través de un tamiz U.S. del N° 18 de malla. Se añaden luego el carboximetilalmidón sódico, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un tamiz U.S. del N° 60 de malla, a los gránulos, que son comprimidos, después de mezclarlos, en una máquina de tabletas para obtener tabletas con un peso cada una de 150 mg. Formulación 5 Se preparan cápsulas, cada una con un contenido de 80 mg de componente activo, como sigue: Componente activo 80 mg Almidón 59 mg Celulosa raicrocristalina 59 mg Estearato de magnesio 2 mg Total 200 mg Se mezclan el componente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio, se pasan a través de un tamiz U.S. del N° 45 de malla y se introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 200 mg. Formulación 6 Se preparan supositorios, cada uno con un conté-nido de 225 mg de componente activo, como sigue: Componente activo 225 mg Glicéridos de ácidos grasos saturados 2.000 mg Total 2.225 mg Se pasa el componente activo a través de un tamiz U.S. del M° 60 de malla y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos usando el mínimo calor necesario. Se vierte entonces la mezcla en un molde para supositorios de una capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.
Formulación 7 Se preparan suspensiones, cada una con un contenido de 50 mg de componente activo por dosis de 5 mi, como sigue : Componente activo 50 mg Carboximetilcelulosa sódica 50 mg Jarabe 1,25 mi Solución de ácido benzoico 0,10 mi Sabor c.v. Colo'r c.v. Agua purificada hasta un total de 5 mi Se pasa el componente activo a través de un tamiz U.S. del N° 45 de malla y se mezcla con la carboximetilcelulosa sódica y el jarabe para formar una pasta uniforme. Se diluyen la solución de ácido benzoico, el sabor y el color con una porción del agua y se añaden con agitación. Se añade entonces suficiente agua para producir el volumen requerido. Formulación 8 Se puede preparar una formulación intravenosa co-mo sigue: Componente activo 100 mg Solución salina isotónica 1.000 mi La solución de los anteriores materiales es administrada, en general, por vía intravenosa a un sujeto a un ritmo de 1 mi por minuto. SÍNTESIS En general, los compuestos de la invención pueden ser preparados calentando un compuesto heteroaromático substituido con triflato o con halo (IX) en un solvente orgánico con aproximadamente 1 eq. a aproximadamente 2 eq. de un ácido fenilborónico substituido (X) en presencia de aproximadamente 0,01 eq. a aproximadamente 0,1 eq. de tetra-kis (trifenilfosfina) paladio (0) y una base, tal como carbonato de sodio, para formar un compuesto heteroaromático fenil-substituido (XI) (véase el Esquema I) . El solvente orgánico utilizado es típicamente tolueno o una mezcla de tolueno y un alcohol y la mezcla de reacción es típicamente calentada a una temperatura de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 110 °C durante aproximadamente 3 a aproximadamente 16 h.
X = halo o ácido borónico Z = halo, triflato o éster boronato Zi = C(0)R5 o CR5=CR6_C (O) ORx Rx = un grupo alquilo Esquema I: Método de preparación de un compuesto (fenil substituido) -heteroaromático (XI) Alternativamente, R4 puede ser substituido por un grupo hidroxi fenólico protegido en los compuestos X y XI del Esquema I. En este caso, tras la adición del grupo fenilo sustituido al anillo A, se puede eliminar el grupo protector para formar un hidroxi fenólico. El hidroxi fenólico puede entonces reaccionar con un yoduro de alquilo Ci-C9 eventual-mente substituido o un bromuro de alquilo eventualmente substituido en presencia de fluoruro de cesio o de carbonato de cesio, para formar un compuesto representado por la Fórmula XI, en donde R4 es un grupo alcoxi Ci-Cg eventualmente substituido . Cuando Z es una cetona o un aldehido, el substi-tuyente cetona o aldehido de la (fenil substituido) -cetona aromática (XII) se convierte en un éster a, ß-insaturado mediante una condensación de Horner-Emmons con un fosfonoaceta-to de trialquilo (XIII) (véase el Esquema II) . La reacción es típicamente llevada a cabo tratando una solución de un fosfo-noacetato de trialquilo (XIII) en un solvente aprótico, tal como dimetilformamida (DMF) que ha sido enfriado a una temperatura de desde aproximadamente -20 °C hasta aproximadamente 10 °C con una base fuerte, tal como hidruro de sodio, durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 30 minutos, para formar un anión enol . Se añade entonces el anión a una solución de cetona o aldehido heteroarom ticos fenil-substituidos (XII) , seguido de calentamiento de la solución a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 3 h a aproximadamente 7 h. Se apaga entonces la reacción con agua o una solución saturada de cloruro de amonio, para formar un éster a, ß-insaturado (fenil subtitui-do) -heteroaromático (XIV) . El éster , ß- insaturado (fenil substituido) -heteroaromático (XIV) se convierte en un ácido carboxílico , ß-insaturado (fenil substituido) -heteroaromático (XV) por una reacción de saponificación, donde se trata el éster ,ß-insaturado (XIV) con una solución acuosa de una base de hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de litio. Puede estar presente un solvente orgánico miscible en agua, tal como tetrahidrofurano, dioxano y alcoholes, en la mezcla de reacción. Típicamente, la reacción es calentada a una temperatura de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 1 h a aproximadamente 4 h. Cuando se completa la reacción, se acidifica la mezcla de reacción con una solución acuosa de HCl a un pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 y se extrae entonces el producto en un solvente orgánico.
XV " R2i y R.22 son, cada uno independientemente, un alquilo Esquema II: Adición de un grupo ácido carboxílico a,ß- insaturado a una cetona (fenil substituido) - heteroaromática .
Alternativamente, el grupo éster carboxílico a,ß-insaturado puede ser añadido al compuesto heteroaromático antes de haberse acoplado al compuesto de ácido fenilborónico substituido (es decir, que Zx en el Esquema I es un éster a, ß-insaturado representado por CR5=CR6-C (O) ORx) . El material de partida en esta realización es un compuesto heteroaromático halo- substituido (XVI) que también tiene un substituyente, tal como un grupo hidroxi o ceto, que puede ser convertido en un triflato. El compuesto heteroaromático substituido (XVI) reacciona con una cantidad en exceso de éster a, ß-insaturado (XVII) (aproximadamente 2 eq. a aproximadamente 5 eq.) en un solvente orgánico aprótico, en presencia de una cantidad catalítica de acetato de paladio (aproximadamente 0,01 eq. a aproximadamente 0,1 eq.) y una base aprótica, tal como trial-quilamina (véase el Esquema III) . La reacción es típicamente calentada durante aproximadamente 16 h a aproximadamente 30 h a una temperatura de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 110 °C, para formar un éster , ß-insaturado heteroaromático (XVIII) . El grupo hidroxi o cetona puede ser entonces conver-tido en un triflato por reacción con anhídrido trifluorometa-nosulfónico, para formar un compuesto heteroaromático trifla-to-substituido (IX) , que puede ser usado haciéndole reaccionar con un ácido fenilborónico substituido, tal como se muestra en el Esquema I .
Z2 = halo Z3 = OH o =0 Esquema III : Adición de un grupo éster ce, ß-insaturado a un compuesto heteroaromático halo-substituido (XVI) Se puede preparar un ácido fenilborónico substituido (X) a partir de 2-yodofenol substituido formando una solución del 2-yodofenol substituido (XIX) , una base (por ejemplo, carbonato de potasio o carbonato de cesio) y un haluro de alquilo, mesilato de alquilo o tosilato de alquilo (XX) en un solvente (por e emplo, DMF o un alcohol) (véase el Esquema IV) . La solución contiene, con respecto al 2-yodofenol substituido (XIX) aproximadamente 1 eq. a aproximadamente 2 eq. del haluro de alquilo, mesilato de alquilo o tosilato de alquilo (XX) y aproximadamente 1,5 eq. a aproximadamente 2,5 eq. de la base. Se agita la solución durante aproximadamente 2 h a aproximadamente 5 h a una temperatura de desde la temperatura ambiente hasta 100 °C, para formar un 2-alcoxi-l-yodobenceno (XXI) . Se añade una solución de un alquil-litio a una solución del 2-alcoxi-l-yodobenceno (XXI) en un solvente aprótico polar, que se mantiene a una temperatura de aproximadamente -50 °C a aproximadamente -100 °C. El compuesto de al-quil-litio está presente en aproximadamente 1,2 eq. a aproximadamente 2,5 eq. con respecto al 2-alcoxi-l-yodobenceno (XXI) . Se agita la suspensión que se forma al añadir el alquil-litio durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 h antes de añadir aproximadamente 2 eq. con respecto al alquil-litio de un borato de trialquilo (por ejemplo, borato de trimetilo) . Se deja calentar a la reacción a una temperatura de aproximadamente -75°C a aproximadamente 0°C a lo largo de un período de aproximadamente 10 h a aproximadamente 20 h. Se añaden aproximadamente 1 eq. a aproximadamente 1,5 eq. con respecto al alquil-litio de un ácido, tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico, y se agita la reacción durante un período adicional de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 1 h, para obtener el ácido fenilborónico substituido (X) . 1) 2) Z4 = halo, mesilo o tosilo R"4 es un alquilo Ci_CiQ eventualmente substituido Esquema IV: Preparación de un ácido fenilborónico substituido Se puede sintetizar un compuesto en el que el anillo A es un benzo [b] furanilo a partir de un benzo [b] furano triflato- o halo-substituido usando el método descrito en el Esquema I o, alternativamente, se puede sintetizar por reacción de un salicilaldehido triflato- o halo-substituido (XXII) con un ácido fenilborónico substituido (X) (véase el Esquema V) . En esta realización, se disuelven el salicilaldehido (XXII) y aproximadamente 0,01 eq. a aproximadamente 0,1 eq. de paladio trifenilfosfina en un solvente orgánico, tal como tolueno, benceno o xileno, para formar una solución de salicilaldehido que tiene una concentración de aproximadamen-te 0,1 M a aproximadamente 0,15 M. Se añade una solución que tiene una concentración de aproximadamente 0,3 M a aproximadamente 0,8 M de ácido fenilborónico (X) en alcohol, tal como etanol, a la solución de salicilaldehido (se añaden aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5 equivalentes molares de ácido fenilborónico con respecto al salicilaldehido) . Se añade entonces una solución acuosa 2 N de carbonato de sodio (aproximadamente 1 eq. a aproximadamente 1,5 eq. con respecto al ácido fenilborónico) y se somete la reacción a reflujo durante 1 h a aproximadamente 5 h para formar un 2-hidroxi (fenil substituido) benzal-dehído (XXIII). Se forma el anillo de furanilo del anillo de ben-zo [b] furanilo disolviendo el 2 -hidroxi (fenil substituido) benzaldehído (XXIII), aproximadamente 1 eq. a aproximadamente 1,5 eq. de un compuesto -halocarbonilo representado por la fórmula (XXIV) y aproximadamente 1,2 eq. a aproximadamente 1,8 eq. de carbonato de cesio en un solvente orgánico aprótico, tal como dimetilformamida (DMF) . Se calienta la solución a una temperatura de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 70 °C durante aproximadamen e 10 h a aproximadamente 20 h, para formar un (fenil substituido) -2 -carbonilbenzo [b] furano (XXV) . Se puede añadir un grupo ácido carboxílico a , ß- insaturado al (fenil substituido) -2 -carbonilbenzo [b] furano (XXV) por el método representado en el Esquema II.
Esquema V: Síntesis de un (fenil substituido) -2-carbo- nilbenzo [b] furano (XXV) , que puede ser usado para preparar un compuesto representado por la Fórmula I en donde el anillo A es benzo- [b] f ranilo Se puede sintetizar un compuesto en el que el anillo A es un benzo [b] tienilo a partir de un benzo [b] tienilo triflato- o halo-substituido usando el método descrito en el Esquema I o, alternativamente, se puede sintetizar a partir de un fluorocarbonilbenceno (XXVI) (véase el Esquema VI) . En esta realización, se añade hidruro de sodio a una solución de un tioglicolato de alquilo (XXVII) en un solvente aprótico (por ejemplo, DMF o un éter) que ha sido enfriado a una tem-peratura de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 10 °C. Aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 20 minutos después de la adición del hidruro de sodio, se añade fluorocarbonilbenceno (XXVI) a la mezcla de reacción y se deja calentar hasta la temperatura ambiente. Típicamente, está presente un tioglicolato de alquilo (XXVII) en la mezcla de reacción en un exceso con respecto al fluorocarbonilbenceno (XXVI) . La reacción se completa en aproximadamente 1 h a aproximadamente 3 h, para dar un éster alquílico de ácido tiofenilacético (XXVIII) . Se convierte el éster alquílico de ácido tiofeni-lacético (XXVIII) en un ácido tiofenilacético (XXIX) por el método de saponificación descrito en la tercera etapa del Esquema II . Se convierte entonces el ácido tiofenilacético (XXIX) en un cloruro de ácido por tratamiento con cloruro de tionilo, seguido de una acilación de Friedel-Crafts , para formar una benzo [b] tien-3-ona (XXX) . En esta reacción, se trata una solución de ácido tiofenilacético (XXIX) en un solvente aprótico (por ejemplo, cloruro de metileno o dicloroe-tano) a temperatura ambiente con aproximadamente 1,5 eq. a aproximadamente 2,5 eq. de cloruro de tionilo. Preferiblemente, se añade también una gota de DMF a la reacción. Se calienta la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 70 °C durante aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 1 h y se enfría después hasta la temperatura ambiente. Preferiblemente, tras completarse la reacción para formar el cloruro de ácido, se burbujea nitrógeno seco a través de la mezcla de reacción durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 20 minutos, para eliminar las trazas de HCl gaseoso. Se añaden aproximadamente 0,1 eq. a aproximadamente 0,5 eq. de un catalizador de Friedel-Crafts a la mezcla de reacción y se calienta la reacción a una temperatura de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 50°C durante aproximadamente 1 h a aproximadamente 3 h, para formar una benzo [b] tien-3-ona (XXXI). Los catalizadores de Friedel-Crafts incluyen tricloruro de aluminio, tribromuro de aluminio, trifluoruro de boro, cloruro férrico y cloruro de zinc. El tricloruro de aluminio es un catalizador de Friedel-Crafts preferido . Se convierte la benzo [b] tien-3-ona (XXXI) en un éster benzo [b] tien-3 -xlico de ácido trifluorometanosulfónico (XXXII) tratando la benzo [b] tien-3 -ona (XXXI) en un solvente aprótico que ha sido enfriado a una temperatura de aproximadamente -50 °C a aproximadamente -100 °C con una base, tal como diisopropilamiduro de litio ("LDA") . Aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 45 minutos después de la adición de LDA, se añade N-feniltrifluorometanosulfonimida y se deja calentar a la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. La reacción se completa al cabo de aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 1,5 h, para formar el éster benzo [b] tien-3-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (XXXII) . El grupo triflato y el grupo carbonilo del éster benzo [b] tien-3 -ílico del ácido trifluorometanosulfónico (XXXII) pueden reaccionar aún para formar compuestos de la invención. El grupo triflato puede reaccionar con un ácido fenilborónico substituido para formar un 3- (fenil substituido) benzo [b] tiofeno por el método representado en el Esquema I y el grupo carbonilo puede convertirse en un grupo ácido car-boxílico a, ß-insaturado por el método representado en el Es-quema 11.
XXVI XXVII XXIX Esquema VI: Síntesis de un 3-(fenil substituido) benzo [b] - tiofeno (XXXI) , que puede ser usado para preparar compuestos representados por la Fórmula I en donde el anillo A es benzo [b] tienilo Se puede preparar un 3-(fenil substituido) -(carboxi , ß-insaturado) indol (XXXVI) a partir de un haloin-dol en donde el grupo amino ha sido protegido con un grupo amino-protector, tal como una fenilsulfonamida o un carbamato (véase el Esquema VII) . El haloindol 1-protegido (XXXII) es convertido en un (éster carboxílico a, ß-insaturado) indol 1-protegido (XXXIV) por tratamiento con un gran exceso (por ejemplo, aproximadamente 5 eq. a aproximadamente 10 eq.) de un éster , ß-insaturado (XXXIII) en presencia de un catalizador de acetato de paladio y una base como se describe en el Esquema III. Se agita una solución de un solvente orgánico del (éster carboxílico a, ß-insaturado) indol 1-protegido (XXXIV), N-yodosuccinamida (NIS) y un catalizador ácido, tal como ácido p-toluensulfónico, durante aproximadamente 3 h a aproximadamente 6 h a temperatura ambiente, para formar un 3-yodo (éster carboxilico a, ß-insaturado) indol 1-protegido (XXXV) . Están presentes aproximadamente 1,5 eq. a aproximadamente 2,5 eq. de N-yodosuccinamida y aproximadamente 0,1 eq. a aproximadamente 0,2 eq. del catalizador ácido en la solución . El grupo yodo puede reaccionar con un ácido fe-nilborónico substituido para formar un 3-(fenil substituido) - (éster carboxilico a, ß-insaturado) indol 1-protegido por el método representado en el Esquema I. El grupo éster del 3- (fenil substituido) - (éster carboxílico a, ß-insaturado) indol 1-protegido puede ser convertido en un grupo ácido carboxilico por una reacción de saponificación y el nitrógeno del indol puede ser desprotegido para formar un 3- (fenil substituido) - (carboxi a, ß-insaturado) indol (XXXVI). > Pr = un grupo amino-protector Esquema VII: Preparación de 3- (fenil substituido) - (carbo-xi a, ß-insaturado) Índoles Se puede preparar también un 2- (fenil substituido) - (carboxi a, ß-insaturado) indol (XLI) a partir de un haloindol 1-protegido (XXXVII) (véase el Esquema VIII) . Se añade una base, tal como LDA, a una solución del haloindol 1-protegido (XXXVII) en un solvente aprótico, tal como un éter, que se mantiene a una temperatura de aproximadamente -50 °C a aproximadamen e -100 °C. Aproximadamente 1 h a aproximadamente 2 h después de la adición de LDA, se deja calentar a la solución a una temperatura de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 10 °C a lo largo de un período de aproximadamente 30 mi-ñutos a aproximadamente 1 . Se enfría entonces la solución de nuevo hasta una temperatura de aproximadamente -50 °C a aproximadamente -100°C y se cánula después en una solución de clorotrimetilsilano (TMSC1) en un solvente aprótico, que también se mantiene a una temperatura de desde aproximadamente -50°C hasta aproximadamente -100°C. Se deja calentar a la reacción hasta la temperatura ambiente y se continúa durante aproximadamente 10 h a aproximadamente 16 h, para formar un 2 -trimetilsililhaloindol 1-protegido (XXXVIII) . El grupo trimetilsililo del 2-trietilsililhaloindol 1-protegido (XXXVIII) se convierte en un grupo carbonilo mediante una reacción de acilación de Friedel-Crafts . La acilación de Friedel-Crafts es llevada a cabo añadiendo un anhídrido o un haluro de ácido (XXXIX) a una mezcla de un catalizador de Friedel-Craf s en un solvente anhidro. Después de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 30 minutos, se enfría la mezcla a una temperatura de aproximadamente 10 °C a aproximadamente -10 °C y luego se añade el 2 -trimetilsililhaloindol 1-protegido (XXXVIII) a la reacción. Están presentes aproximadamente 5 eq. a aproximadamente 7 eq. del catalizador de Friedel-Crafts y aproximadamente 2,5 eq. a aproximadamente 3,5 eq. del anhídrido o del cloruro de ácido con respecto al 2 -trimetilsililhaloindol 1-protegido (XXXVIII) en la mezcla de reacción. Se deja calentar a la reacción hasta la temperatura ambiente y se continúa durante aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 2 h, para formar un 2- (carbonil) haloindol 1-protegido (XL) . El grupo halo y el grupo alquilcetona del 2- (carbonil) haloindol 1-protegido (XL) pueden reaccionar aún para formar compuestos de la invención. El grupo halo puede reaccionar con un ácido fenilborónico substituido para formar un 2- (carbonil) - (fenil substituido) indol 1-protegido mediante el método representado en el Esquema I y el grupo carbonilo puede ser convertido en un ácido carboxílico , -insaturado por el método representado en el Esquema II. Finalmente, el grupo amino es desprotegido para formar un 2- (carboxi a,ß-insaturado) - (fenil substituido) indol (XLI).
XL! Esquema VIII: Preparación de 2- (carboxi , ß-insaturado) - (fenil substituido) índoles (XLI), que pueden ser usados para preparar un compuesto de Fórmula I en donde el anillo A es un indol Se pueden preparar compuestos de Fórmula I en los que el anillo A es una isoquinolina o una quinolina a partir de una haloisoquinolin-l-ona (XLII) o de una carbonilqui o-lin-4-ona, respectivamente (véase el Esquema IXa, que representa el método de conversión de haloisoquinolin-l-ona, y el IXb, que representa el método de conversión de carbonil-4-ona) . El grupo halo de la haloisoquinolin-l-ona (XLII) es convertido en un éster carbox lico a, ß-insaturado (XVII) por el método representado en el Esquema III, para formar una (éster carboxílico a, ß-insaturado) isoquinolin-l-ona (XLIV) . El grupo carbonilo de la (éster carboxílico a,ß-insaturado) isoquinolin-l-ona (XLIV) se convierte en un grupo triflato añadiendo aproximadamente 1,1 eq. a aproximadamente 1,5 eq. de anhídrido trifluorometanosulfónico (Tf20) a una solución básica de la (éster carboxílico a,,ß-insaturado) isoquino-lin-l-ona (XLIV), que se mantiene a aproximadamente 0°C. La reacción se completa en aproximadamente 1 h a aproximadamente 3 h, para formar una 1-trifluorometanosulfonil-oxi (éster carboxílico a,ß-insaturado) isoquinolina (XLV) . El grupo triflato puede reaccionar con un ácido fenilborónico substituido por el método representado en el Esquema I , para formar un compuesto de Fórmula I en el que el anillo A es una isoquinolina.
Esquema IXa : Preparación de 4-trifluorometanosulfoniloxi-(éster carboxílico a, ß-insaturado) isoquinoli-na (XLV), que puede ser usada para preparar un compuesto de Fórmula I en el que el anillo A es una isoquinolina Los compuestos de Fórmula I en los que el anillo A es una quinolina pueden ser preparados a partir de carbo-nilquinolin-l-ona (XLIII) por el método representado en el Esquema IXb . La carbonilquinolin-4-ona (XLI) se convierte en un grupo triflato añadiendo aproximadamente 1,1 eq. a aproxi-madamente 1,5 eq. de anhídrido trifluorometanosulfónico (Tf20) a una solución básica de la carbonilquinolin-l-ona (XLIII), que se mantiene a aproximadamente 0°C. La reacción se completa en aproximadamente 1 h a aproximadamente 3 h, para formar una 1-trifluorome-tanosulfoniloxicarbonilquinolina (LXX) . El grupo triflato puede reaccionar con un ácido fenil-borónico substituido (X) por el método representado en el Esquema I, para formar una (fenil substituido) carbonilquinolina (LXXI) . El grupo carbonilo de la (fenil substituido) carbonilquinoli-na (LXXI) puede convertirse en un éster carboxílico a, ß-insaturado por adición de la (fenil substituido) carbonil-quinolina (LXXI) a una solución de 2-litio-1, 1-difluoro-eteno (preparado combinando un alquil-litio con 1 , 1-difluoroeteno a aproximadamente -78 °C) manteniendo al mismo tiempo una temperatura inferior a -78°C. Se aisla el alcohol resultante y se le trata inmediatamente - con metanol y H2S04, para obtener un compuesto de Fórmula I en el que el anillo A es una quinolina (LXXII) .
Esquema IXb: Preparación de un compuesto de Fórmula I en el que el anillo A es una quinolina Se pueden preparar compuestos de Fórmula I en los que el anillo A es un tieno [2 , 3-c] piridinilo a partir de un 2 , 3-tiofenodicarboxaldehído (XLVI) (véase el Esquema X). El anillo de piridinilo se forma enfriando una solución del 2,3-tiofenodicarboxaldehído (XLVI) en un solvente orgánico a una temperatura de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 10 °C, añadiendo luego aproximadamente 1 eq. a aproximadamente 1,5 eq. de éster dimetilico del ácido (l-acetilamino-2-oxopropil) fosfónico (XLVII) y aproximadamente 1 eq. a aproximadamente 1,5 eq. de una base aprótica bloqueada, tal como 1 , 8 -diazabiciclo- [5.4.0] undec-7-eno (DBU) . Se deja que la solución alcance la temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente 8 h a aproximadamente 20 h, para formar 1-tieno [2 , 3-c] iridin-5-iletanona (XLVIII) .
Se disuelve la 1-tieno [2 , 3-c] iridin-5-ileta-nona (XLVIII) en una mezcla de un solvente orgánico y una solución saturada de bicarbonato y se trata con aproximadamente 2 eq. a aproximadamente 4 eg. de bromo. Después de agitar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente, se forma l-(3-bromotieno [2 , 3-c] piridin-5-il) eta-nona (XLIX) . Se puede añadir un fenilo substituido y un grupo ácido carboxílico a, ß-insaturado a la 1- (3 -bromo-tieno [2, 3-c] piridin-5-il) etanona por el método descrito en el Esquema I y en el Esquema II, respectivamente.
Esquema X: Preparación de 1- (3 -bromotieno [2 , 3-c] piridin-5- il) etanona (XLIX), que puede ser usada para pre- parar un compuesto de Fórmula I en el que el anillo A es una tieno [2 , 3 -c] iridina Se pueden preparar compuestos de Fórmula I en los que el anillo A es un benzo [d] isoxazol a partir de un halo-benceno substituido o de un trifluorometanosulfonil- oxiben-ceno substituido (L) (véase el Esquema XI) . Se disuelve el halobenceno substituido o un trifluorometanosulfoniloxibence-no substituido (L) en un solvente aprótico, tal como un éter, y se enfría después a una temperatura de aproximadamente -50°C a aproximadamente -100 °C. Se añaden aproximadamente 1,5 eq. a aproximadamente 2,5 eq. de un compuesto de alquil-litio, tal como t-butil-litio, s-butil-litio o n-butil-litio, y se deja agitar a la reacción durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 h antes de añadir un halo-2-fluorobenzaldehí-do (LI) a la mezcla de reacción. Se deja calentar a la reacción hasta la temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente 8 h a aproximadamente 20 h, para formar un (halo-2-fluorofenil) - (fenil substituido) metanol (LII) . El grupo alcohol del (halo-2-fluorofenil) - (fenil substituido) metanol (LII) es oxidado a una cetona añadiendo una solución del (halo-2 -fluorofenil) - (fenil substituido) metanol (LII) en un solvente orgánico a una suspensión de aproximadamente 1 eq. a aproximadamente 1,5 eq. de clorocro-mato de piridinio ("PCC") a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 3 h a aproximadamente 6 h, se forma un (halo-2 -fluorofenil) - (fenil substituido) metanona (LUI). Para formar el anillo de benzo [d] isoxazol , se añade aproximadamente 1 eq. de una oxima, tal como oxima de acetona (LIV) , a una mezcla de aproximadamente 1 eq. de una base bloqueada, tal como t-butóxido de potasio, en un éter. Después de agitar la mezcla durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 h a temperatura ambiente, se añaden aproximadamente 0,7 eq. a aproximadamente 1 eq. de la (halo-2-fluorofenil) - (fenil substituido) metanona (LUI) y se agita la reacción durante aproximadamente 1 h a aproximadamente 3 h. Se apaga la reacción con cloruro de amonio y se extrae después con un solvente orgánico. Se seca la capa orgánica sobre un agente desecante, tal como sulfato de magnesio, se filtra luego y se evapora hasta obtener un residuo. Se di-suelve el residuo en una solución de alcohol/HCl 1N 1:1 (volrvol) y se somete a reflujo durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 h, para formar un halo-3- (2-etoxi-3 , 5-diisopro-pilfenil ) benzo [d] isoxazol (LV) . Se puede añadir un grupo ácido carboxilico a,ß-insaturado al halo-3- (fenil substituido) ) benzo [d] iso-xazol (LV) por el método descrito en el Esquema III, para formar un compuesto representado por la Fórmula I en el que el anillo A es un benzo [d] isoxazol .
Esquema XI: Preparación de un halo-3- (fenil substituido) benzo [d] isoxazol (LV) ; que puede ser usado para preparar un compuesto de Fórmula I en el que el anillo A es un benzo [d] isoxazol Los compuestos de Fórmula I en los que el anillo A es un indazol pueden ser preparados a partir de una (halo-2 -fluorofenil ) - (fenil substituido) metanona (LUI) (véase el Esquema XII) . Se añade una hidrazona, tal como benzofenona hidrazona (LVI) , a una mezcla de una base bloqueada, tal como t-butóxido de potasio, en un solvente orgánico polar, tal como éter. La hidrazona y la base están presentes en la solu-ción en cantidades molares aproximadamente iguales. Después de agitar la mezcla durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 h, se añade aproximadamente 1 eg. de la (halo-2 -fluorofe-nil) - (fenil substituido) metanona (LUI) y se agita la mezcla durante aproximadamente 8 h a aproximadamen e 20 h a temperatura ambiente. Se apaga la reacción con cloruro de amonio y se extrae después con un solvente orgánico. Se seca la capa orgánica sobre un agente desecante, tal como sulfato de magnesio, se filtra luego y se evapora hasta obtener un residuo. Se disuelve el residuo en una solución de al-cohol/HCl 1N 1:1 (vol:vol) y se somete a reflujo durante aproximadamente 0,5 h a aproximadamente 2 h, para formar un halo-3- (fenil substituido) imidazol (LVII) . Se puede añadir un grupo ácido carboxílico a,ß-insaturado al halo-3 - (fenil substituido) indazol (LVII) por el método descrito en el Esquema III, para formar un compuesto representado por la Fórmula I en el que el anillo A es un indazol .
Esquema XII: Preparación de un halo-3- (fenil substituido) indazol (LVII) , que puede ser usado para preparar un compuesto de Fórmula I en el que el anillo A es un indazol Se pueden preparar compuestos de Fórmula I en los que el anillo A es una imidazo [1, 2-a] piridina a partir de una 2-aminohalopiridina (LVIII) (véase el Esquema XIII) . El grupo halo de la 2-aminohalopiridina puede ser substituido con un grupo éster carboxilico oo, ß-insaturado por el método representado en el Esquema III, para formar una 2-amino (éster carboxilico a, ß-insaturado) piridina (LIX) . Se somete a reflujo un acetal haloacetaldehído dialquilo en una solución acuosa de HC1 para formar haloacetaldehído (LX) . Después de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 h, se enfría la reacción a temperatura ambiente y se añade bicarbonato de sodio hasta que la mezcla de reacción se vuelve básica. Se añaden aproximadamente 0,7 eq. a aproximadamente 1 eq. de 2-amino (éster carboxilico ,ß-insaturado) piridina (LIX) a la mezcla de reacción y se deja agitar a la reacción durante aproximadamente 8 h a aproxima-damente 20 h, para formar una (észer carboxílico ,ß-insaturado) imidazo [1 , 2-a] piridina (LXI) . Se disuelve la (éster carboxílico a,ß-insaturado) imidazo [1 , 2-a] iridina (LXI) en un solvente orgánico y se enfría la mezcla a una temperatura de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 10 °C. Se añaden aproximadamente 1 eq. a aproximadamente 1,5 eq. de N-yodosuc-cinimida (NIS) a la mezcla de reacción) . Después de aproximadamente 0,5 h a aproximadamente 2 h, se forma 3-yodo- (éster carboxílico a,ß-insaturado) imidazo [1 , 2-a] piridina (LXII) . Se puede convertir el grupo yodo de la 3-yodo (éster carboxílico a, ß-insaturado) imidazo [1 , 2-a] piri-dina (LXII) en un grupo fenilo substituido por el método descrito en el Esquema I, para formar un compuesto de Fórmula I en el que el anillo A es una imidazo [1, 2-a] -piridina. ¾ = bato Esquema XIII: Preparación de una 3-yodo(éster carboxílico a, ß-insaturado) imidazo [1 , 2 ~a] piridina (LXII) , que puede ser usada para preparar un compuesto de Fórmula I en el que el anillo A es una imida- zo [1 , 2 -a] piridina Alternativamente, los compuestos de Fórmula I en los que el anillo A es una imidazo [1 , 2 -a] piridina pueden ser preparados a partir de una 2-aminocarboxilpiridi-na (LXIII) (véase el Esquema XIV) . Se somete a reflujo un acetal haloa-cetaldehído dialquilo en una solución acuosa de HCl para formar haloacetaldehído (LX) . Después de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 h, se enfria la reacción hasta la temperatura ambiente y se añade bicarbonato de sodio hasta que la reacción se vuelve básica. Se añaden aproximadamente 0,7 eq. a aproximadamente 1 eq . de 2 -aminocarboxílpiridina (LXIII) a la mezcla de reacción y se deja agitar a la reacción durante aproximadamente 8 h a aproximadamente 20 h, para formar una carboxiimidazo [1 , 2-a] piridina (LXIV) . Se agita una solución de 1 eq. de la carboxiimi-dazo [1 , 2 -a] piridina (LXIV), aproximadamente 2,5 eq. a aproximadamente 3,5 eq. de carbonato de cesio y aproximadamente 1 eq. a aproximadamente 2 eq. de yodoalcano en un solvente orgánico a temperatura ambiente durante aproximadamen e 8 h a aproximadamente 20 h, para formar una (éster carboxíli-co) imidazo [1, 2-a] iridina (LXV) . Se disuelve la (éster carboxílico) imidazo [1, 2-a] piridina (LXV) en un solvente orgánico y se enfría la mezcla a una temperatura de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 10 °C. Se añaden aproximadamente 1 eq. a aproximadamen e 1,5 eq. de N-yodosuccinimida (NIS) a la mezcla de reacción. Después de aproximadamente 0,5 h a aproximadamente 2 h, se forma 3-yodo(éster carboxílico) imidazo [1 , 2-a] piridina (LXVI) . Se puede substituir el grupo yodo de la 3-yodo (éster carboxílico) imidazo [1 , 2 -a] piridina (LXVI) con un grupo fenilo substituido por el método descrito en el Esquema I, para formar una 3- (fenil substituido) - (éster carboxíli-co) imidazo [1 , 2 -a] piridina (LXVII) . Se reduce el grupo éster carboxílico de la 3- (fenil substituido) - (éster carboxílico) imidazo [1 , 2-a] pi-ridina (LXVII) a un alcohol tratando una solución de 3- (fenil substituido) - (éster carboxílico) imidazo [1, 2-a] i-ridina (LXVII) en un solvente orgánico aprótico a una temperatura de desde aproximadamente -50 °C hasta aproximadamente -100 °C con aproximadamente 2,5 eq. a aproximadamente 3,5 eq. de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) . Después de aproximadamente 3 h a aproximadamente 6 h, se forma 3- (fenil substituido) - (hidroximetil) imidazo [1, 2-a] iridina (LXVIII) . Se oxida el grupo hidroxi de la 3- (fenil substi-tuido) - (hidroximetil ) imidazo [1 , 2 -a] iridina (LXVIII) a un aldehido tratando una solución de la 3- (fenil substituido) - (hidroximetil) imidazo [1 , 2-a] iridina (LXVIII) en un solvente orgánico con aproximadamente 1 eq. a aproximadamente 2 eq. de N-óxido de 4-metilmorfoli-na ("NMO") y una cantidad catal ti-ca (aproximadamente 0,01 eq. a aproximadamente 0,1 eq.) de perrutenato de tetrapropi1amonio ("TRAP") . Se agita la reacción a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 h a aproximadamente 4 h, para formar 3- (fenil substituido) -(aldehí-do) imidazo [1 , 2-a] iridina (LXIX) . Se puede añadir un grupo ácido carboxílico a,ß-insaturado a la 3- (fenil substituido) - (aldehido) imi-dazo [1 , 2 -a] piridina (LXIX) por el método descrito en el Esquema II, para formar un compuesto representado por la Fórmula I en el que el anillo A es una imidazo [1, 2-a] piridina.
LXI1I LX LX1V Esquema XIV: Preparación de una 3- (fenil substituido) (aldehido) imidazo [1, 2 -a] piridina (LXIX) , que pue de ser usada para preparar un compuesto de Fórmu la I en el que el anillo A es una imidazo [1,2 a] piridina EJEMPLOS Ejemplo 1: ácido 3- [5- (2 -hidroxi-3 - terc-butil-5-etilfe- nil) benzo [b] furan-2-il] but-2 -enoico 2-Hidrox±-5- (5-etil-3- terc-butil-2 -metoxime toxifenil) enzaldehído ? una mezcla de 91 mg (0,078 mmol, 5%) de Pd(PPh3)4 y 252 mg (1,26 mmol) de 5-bromosalicilaldehído en 10 mi de tolueno seco se añadieron 685 mmol (2,5 mol, 2 equivalentes) de ácido 2-metoximetoxi-3- terc-butil-5-etilfenilborónico diluido en 5 mi de etanol , seguido de 1,3 mi de una solución acuosa 2N de Na2C03. Se agitó la mezcla a reflujo durante 3 horas y, después de enfriar, se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se evaporó a presión reducida. Se purificó el aceite residual sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano : 10/90), para dar 333 mg (0,969 mmol, rendimiento: 77%) de 2-hidroxi-5- (5-etil-3- terc-butil-2-metoximetoxifenil ) enzaldehído como un aceite marrón claro.
¾ R (CDCI3) , d: 11,04 (s, 1?) , 9,95 (s, 1H) , 7,75 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, 1H) , 7,74 (d, J=2 , 1 Hz, 1H) , 7,19 (d, J=2 , 1 Hz, 1H) , 7,06 (d, .7=8,9 Hz, 1H) , 6,98 (d, .7=1,9 Hz, 1H) , 4,52 (s, 2H) , 3,29 (s, 3H) , 2,64 (dd, J"=15,2, 7,6Hz, 2H) , 1,47 (s, 9H) , 1,26 (t, J=7,4Hz, 3H) . B 2-Acetil-5- (5-etil-3- terc-butil-2-metoximeto- xifenil ) benzo [b] furano Se calentó una mezcla de 333 mg (0,969 mmol) de 2-hidroxi-5- (5-etil-3- terc-butil-2-metoximetoxifenil) -benzaldehído, 116 mg (1,26 mmol, 0,1 mi) de cloroacetona y 473 mg (1,45 mmol, 1,5 equivalentes) de Cs2C03 en 5 mi de DMF seca a 60°C durante la noche. Después de enfriar, se añadió agua (15 mi) y se extrajo la solución con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera y se secó después sobre MgS04. La evaporación de los solventes, seguida de purificación sobre un corto tapón de sílice, dieron 2-acetil-5- (5-etil-3- erc-butil-2-metoximetoxifenil) benzo [b] furano co-mo un aceite amarillo claro (200 mg, 0526 mmol, rendimiento: 54%). ½ RMN (CDCI3) , d: 7,85 (d, J=l,4 Hz, 1H, 7,68 (dd, J"=8,7, 1,7 Hz, 1H) , 7,62 (d, J"=8,7 Hz, 1H) , 7,19 (d, .7=2,1 Hz, 1H) , 7,02 (d, J=2,3 Hz , 1H) , 4,44 (s, 2H) , 3,21 (s, 3H) , 2,65 (m, 2H) , 2,63 (s, 3H) , 1,48 (s, 9H) , 1,27 (t, J=7,7 Hz, 3H) .
C. Ester etílico del ácido 3- [5- (2-metoximetoxi-3- terc-butil-5-etilfenil) benzo [b] furan-2-il] -but-2- enoico A una mezcla de 73 mg (1,52 mmol) de NaH en 2 mi de DMF seca se añadieron 287 mg (1,3 mmol, 0,25 mi) de fosfo-noacetato de trietilo diluido en 1 mi e DMF seca a 0°C. Al cesar el desprendimiento de gas, se agitó la solución a esta temperatura durante 15 minutos y se añadieron por goteo 195 mg (0,512 mmol) de 2-acetil-5- (5-etil-3- tez-c-butil-2-metoximetoxifenil) ] benzo [b] furano diluido en 1 mi de DMF. Se calentó la solución rojiza a 40 °C hasta la compleción (moni-torización por "TLC" -cromatogra-fía en capa fina) . Después de enfriar, se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera y se secó sobre MgS04. Se evaporaron los solventes a presión reducida y se purificó el aceite residual sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano : 5/95), para obtener 58 mg (0,129 mmol, rendimiento: 25) de éster etílico del ácido 3- [5- (2-meto-ximetoxi-3 - erc-butil-5-etilfenil) benzo [b] furan-2-il] bu-tenoico como un aceite amarillo transparente. 1H RMM (CDC13) , d: 7,72 (d, 7=1,1 Hz, 1H) , 7,53 (dd, J=8,5, 1,7 Hz , 1H) , 7,49 (d, J"=8,5 Hz, 1H) , 7,18 (d, 7=2 , 1 Hz, 1H) , 6,77 (s amplio, 1H) , 4,44 (s, 2H) , 4,24 (dd, J"=14,4, 7,2 Hz, 2H) , 3,22 (s, 3H) , 2,64 (dd, .7=15,1, 7,5 Hz, 2H) , 2,56 (s, 3H) , 1,48 (s, 9H) , 1,34 (t, 7"=7,2 Hz, 3H) , 1,26 (t, 7=7,7 Hz, 3H) .
D. Ácido 3- [5- (2-metoximetoxi-3- terc-butil-5- etilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico Se calentó una mezcla de 50 mg (0,111 mmol) de éster etílico del ácido 3- [5- (2-metoximetoxi-3- terc-butil-5-etilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico en 1 mi de THF, 1 mi de metanol y 0,5 mi de una solución acuosa de LiOH 2N a 60 °C hasta la compleción (monitorización por TLC). Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se evaporaron los solventes, se acidificó la mezcla con HCl acuoso 2N a pH 1-2 y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se eliminaron los solventes a presión reducida. Se recristalizó el ácido bruto directamente con éter de pe-tróleo, para obtener 10 mg (0,023 mmol, rendimiento: 21%) de ácido 3- [5- (2-metoximetoxi-3- terc-butil-5-etilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico como un polvo amarillo. 1H R N (CDC13) , d: 7,73 (s amplio, 1H) , 7,56 (dd, J"=8,5, 1,7 Hz, 1H) , 7,50 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 7,17 (d, J=2 , 1 Hz, 1H) , 7,08 (s amplio, 1H) , 7,01 (d, J"=l,9 Hz, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 4,45 (s, 2H) , 3,22 (s, 3H) , 2,64 (dd, J=15,2, 7,6 Hz, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 1,48 (s, 9H) , 1,26 (t, J=7,6 Hz, 3H) .
E. Ácido 3- [5- (2-hidroxi-3 - terc-butil-5-etilfe- nil) benzo] b] furan-2-il] but-2-enoico Se calentó una mezcla de 9 mg (0,021 mmol) de ácido 3- [5- (2-metoximetoxi-3- terc-butil-5-etilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico en 0,5 mi de THF, 0,5 mi de me-tanol y 2 mi de HC1 acuoso 6N a 40 °C durante la noche. Se evaporaron los solventes y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se eliminaron los solventes a presión reducida. Se recristalizó di-rectamente el ácido bruto con acetonitrilo, para obtener 5 mg (0,013 mmol, rendimiento: 62%) de ácido 3 - [5- (2 -hidroxi-3 -terc-butil-5 -etilfenil ) benzo- [b] furan-2 -il] but-2 -enoico como un sólido blanco. ½ R N (CDC13) , d: 7,67 (s, 1H) , 7,59 (dd, J"=8,4, 2,0 Hz, 1H) , 7,43 (d, J=8 , 4 Hz, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 7,09 (s, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 3,80 (s amplio, 1H) , 2,64 (dd, J"=15,2, 7,4 Hz, 2H) , 2,59 (s, 3H) , 1,45 (s, 9H) , 1,25 (t, J"=7,5 Hz, 3H) . Ejemplo 2: Ácido 2-fluoro-3- [5- (2-metoxi-3 , 5-diisopro- pilfenil) benzo [b] furan-2 -il] but-2 -enoico A. 2-Acetil-5-bromobenzo [b] furano Se calentó una mezcla de 5,0 g (24,9 mmol) de 5-bromosalicilaldehído , 3,0 g (32,3 mmol, 2,6 mi) de cloroace-tona y 12 g (37,2 mmol) de Ca2C03 en 30 mi de DMF seca a 60°C durante la noche. Después de enfriar hasta la temperatura am-biente, se añadió agua (100 mi) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se eliminaron los solventes a presión reducida. Se recristalizó el producto bruto directamente con hexano, para obtener 4,14 g (17,3 mmol, rendimiento: 70%) de 2-acetil-5-bromobenzo [b] furano como un cristal de color naranja claro. 1H RMN (CDC13) , d: 7,84 (d, ,7=1,9 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J=9,0, 2,1 Hz, 1H) , 7,45 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 2,60 (s, 3H) . B. 2-Acetil-5- [ (2-metoxi-3 , 5-diisopropil) fenil] - bcnzo [b] furano A una mezcla de 57 mg (0,049 mmol, 5%) de Pd(PPh3)4, 362 mg (1,26 mmol) de 2-acetil-5-bromobenzo- [b] furano y 297 mg (2,52 mmol) de ácido 2-metoxi-3 , 5-diisopropilfenilborónico en 10 mi de tolueno y 5 mi de eta-nol , se añadieron 1,3 mi de una solución acuosa de Na2C03 2N. Se calentó la mezcla a reflujo durante 3 horas y, después de enfriar (temperatura ambiente) , se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se eliminaron los solventes a presión reducida. Se filtró el producto bruto sobre un corto tapón de sílice (eluyente: acetato de eti-lo/hexano : 10/90) y se recristalizó con hexano, para obtener 309 mg (0,882 mmol, rendimiento: 70%) de 2-acetil-5- [ (2 -metoxi-3 , 5-diisopro-pil) fenil] benzo [b] furano como un sólido blanco. XE RMN (CDCl3) , d: 7,91 (s, 1H) , 7,74 (d, J=8,6 Hz, 1H) , 7,62 (d, J=8,6 Hz, 1H) , 7,55 8s, 1H) , 7,13 (d, ,7=1,3 Hz, 1H) , 7,05 (d, ,7=1,3 Hz, 1H) , 3,40 (ddd, J=13,8, 6,8, 6,8 Hz, 1H) , 3,30 (S, 3H) , 2,92 (ddd, .7=13,7, 6,9, 6,9 Hz , 1H) , 2,63 (s, 3H) , 1,29 (ra, 6H) . C. Ester etílico del ácido 2-fluoro-3- [5- (2-metoxi- 3 , 5-diisopropilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2- enoico A una mezcla de 43 mg (0,89 mmol) de NaH en 1 mi de DMF seca se añadieron 216 mg (0,89 mmol, 0,15 mi) de 2-fluoro-2-fosfonoacetato de trietilo diluido en 1 mi de DMF seca a 0°C. Después de cesar el desprendimiento de gas, se agitó la solución a esta temperatura durante 15 minutos y se añadieron por goteo 103 mg (0,296 mmol) de 2-acetil-5- [ (2-metoxi-3 , 5-diisopropil) fenil] benzo [b] fura-no diluido en 1 mi de DMF seca. Se agitó la solución rojiza a 0°C hasta la cora-pleción (monitorización por TLC) . Después de enfriar, se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera y se secó sobre MgS04. Se evaporaron los solventes a presión reducida y se purificó el aceite residual sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano : 5/95), para conseguir 67 mg (0,157 mmol, rendimiento: 53%) de éster etílico del ácido 2-fluoro-3- [5- (2-metoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2 -enoico (razón ?/?: ¾) como un aceite amarillo claro. XH RM (CDC13) , d: 7,80, (s, 1H) , 7,59 (d, J=8,6 Hz, 1H) , 7,49 (m, 1H) , 7,29 (d, J=2,9 Hz, 1H) , 7,15 (m, 2H) , 4,33 (dd, J=14 , 2 , 7,1 Hz, 2H) , 3,38 (m, 1H) , 3,30 (s, 3H) , 2,90 (m, 1H) , 2,42 (d, J=3 , 2 Hz, 3H) , 1,40 (t, J=7,l Hz, 3H) , 1,28 (m, 12H) . D. Ácido 2-fluoro-3- [5- (2-metoxi-3 , 5-diisopro- pilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico Se calentó una mezcla de 60 mg (0,136 mmol) de éster etílico del ácido 2-fluoro-3- [5- (2-metoxi-3, 5-diisopropilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico diluido en 1 mi de THF, 1 mi de metanol y 0,5 mi de LiOH acuoso 2 N a 40°C hasta consumirse completamente el éster. Se evaporaron los solventes y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se eliminaron los solventes a presión reducida. Se purificó directamente el ácido bruto por HPLC preparatoria (eluyente: metanol/agua + 0,1% de TFA: 10/90), para obtener 10 mg (0,024 mmol, rendimiento: 18%) del ácido correspondiente, ácido 2-fluoro-3- [5- (2-metoxi-3 , 5-diiso-propilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico (también se aislaron 30 mg -0,073 mmol, rendimiento: 54%) del isómero E) como un aceite pastoso. ?? RM (CDC13) , d: 7,83 (s, 1H) , 7,62 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,55 (d, «7=8,6 Hz, 1H) , 7,38 (d, J"=3,8 Hz, 1H) , 7,11 (d, «7=1,7 Hz, 1H) , 7,06 (d, «7=1,7 Hz , 1H) , 4,33 (dd, «7=14,2, 7,1 Hz, 2H) , 3,40 (m, 1H) , 3,31 (s, 3H) , 2,92 (m, 1H) , 2,63 (d, «7=3,1 Hz, 3H) , 1,31 (m, 12H) . Ejemplo 3: Éster etílico del ácido 2-fluoro-3- [7- (2-pro- poxi-3- tejrc-butil-5-etilfenil) benzo [b] furan-2- il] but-2-enoico A. 2-Acetil~7-bromobenzo [b] furano Se calentó una mezcla de 5,0 g (24,9 mmol) de 3-bromosalicilaldehído, 3,0 g (32,3 mmol, 2,6 mi) de cloroace-tona y 12 g (37,2 mmol) de Cs2C03 en 30 mi de DMF seca a 60 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (100 mi) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se eliminaron los solventes a presión reducida. Se recristalizó directamen-te el producto bruto con hexano, para obtener 2-acetil-7-bromobenzo [b] furano como un cristal de color naranja claro. B. 2-Acetil-7- (2-propoxi-3- terc-butil-5-etilfe- nil) benzo [b] furano A una mezcla de 57 mg (0,049 mmol, 5%) de Pd(PPh3) , 362 mg (1,26 mmol) de 2-acetil-7-bromobenzo-[b] furano y 2,52 mmol de ácido 2-propoxi-3- terc-butil-5-etilfenilborónico en 10 mi de tolueno y 5 mi de etanol, se añadieron 1,3 mi de una solución acuosa de Na2C03 2N. Se calentó la mezcla a reflujo durante 3 horas y, después de enfriar (temperatura ambiente) , se extrajo con acetato de eti-lo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se eliminaron los solventes a presión reducida. Se filtró el producto bruto sobre un corto tapón de sílice (eluyente: acetato de eti-lo/hexano: 10/90) y se recristalizó con hexano, para obtener 2-acetil-7- (2-propoxi-3- terc-butil-5-etilfenil) enzo [b] furano como un sólido blanco. C. Ester etílico del ácido 2 -fluoro-3 - [7 - (2-pro~ poxi-3 - terc-butil-5-etilfenil) benzo [b] furan-2 - il] but-2-enoico A una mezcla de 43 mg (0,89 mmol) de NaH en 1 mi de D F seca se añadieron 216 mg (0,89 mmol, 0,15 mi) de 2-fluoro-2 -fosfonoacetato de trietilo diluido en 1 mi de DMF seca a 0°C. Después de cesar el desprendimiento de gas, se agitó la solución a esta temperatura durante 15 minutos y se añadieron 0,296 mmol de 2 -acetil-7- (2 -propoxi-3- e_rc-butil~5-etilfenil) benzo [b] furano diluido en 1 mi de DMF seca por goteo. Se agitó la solución rojiza a 0°C hasta la compleción (monitorización por TLC) . Después de enfriar, se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera y se secó sobre MgS04. Se evaporaron los solventes a presión reducida y se purificó el aceite residual en gel de sílice (eluyente: acetato de eti-lo/hexano : 5/95) , para obtener éster etílico del ácido 2-fluoro-3- [7- (2-propoxi-3- terc-butil-5-etilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico como un aceite amarillo transparente. ¾ RM (CDC13) , d: 7,52 (d, «7=7 , 8 Hz, 1H) , 7,52 (d, «7=7,2 Hz, 1H) , 7,39 (d, J=3 , Hz, 1H) , 7,33. (t, «7=7,6 Hz, 1H) , 7,22 (d, «7=2,1 Hz , 1H) , 7,17 (d, «7=2,2 Hz, 1H) , 3,27 (t, «7=6,2 Hz , 2H) , 2,66 (dd, «7=15,1, 7,5 Hz, 1H) , 2,54 (d, «7=3,4 Hz, 3H) , 1,46 (s, 9H) , 1,27 (t, «7=7,7 Hz, 3H) , 1,19 (m, 2H) , 0,50 (t, «7=7,4 Hz , 3H) . emplo 4: Ácido - 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico A. 2-Acetil-7-trifluorometanosulfonatobenzo [b] furano A una mezcla de 4,84 g (27,5 mmol) de 2-acetil-7-hidroxibenzo [b] furano en 40 mi de CH2C12 seco y 10 mi de trie-tilamina seca se añadieron 10,9 g (30,5 mmol) de feniltrifli-mida a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta la compleción (monitorización por TLC) y se añadió agua. Se extrajo la capa acuosa con CH2C12 y se secó la capa orgánica sobre MgS04. La evaporación de los solventes dio el triflato bruto, que fue recristalizado con hexano para obtener 8,0 g (26 mmol, rendimiento: 95%) de 2-acetil-7-trifluorome-tanosulfonato benzo [b] furano como un sólido blanco. ¾ RMN (CDC13) , d: 7,74 (d, J"=7,7Hz, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,43 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,37 (t, J~=8 , 0 Hz, 1H) , 2,65 (s, 3H) .
B. 2-Acetil-7- (3 , 5-di- terc-butil-2-etoxifenil) - benzo [b] furano Se calentó a reflujo una mezcla de 300 mg (1,08 mmol) de ácido 3 , 5-di- terc-butil-2 -etoxifenilboró-nico, 498 mg (1,62 mmol) de 2 -acetil-7-trifluorometano-sulfonato benzo [b] furano y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh3)4 y.l mi de carbonato de sodio acuoso 2N en 9 mi de tolueno y 4 mi de etanol . Después de completarse (TLC) , se añadió agua y se extrajo la solución con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y, después de la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de sílice (eluyen-te : acetato de etilo/hexano 10/90), para obtener 395 mg (1,00 mmol, rendimiento. 93%/ácido borónico) de 2-acetil-7- (3 , 5-di-terc-butil-2-etoxifenil) benzo [b] furano como un sólido pastoso amarillo transparente. 1H RMN (CDC13) , d: 7,72 (d, J"=7,4 Hz, 1H) , 7,68 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,42 (s, 2H) , 7,38 (d, J=7,6 Hz, 1H) , 3,35 (dd, «7=13,9, 7,0 Hz, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 1,48 (s, 9H) , 1,36 (s, 9H) , 0,86 (t, 7=7,0 Hz, 3H) .
Ester etílico del ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5 tejrc-butilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoic A una suspensión de 74 mg (1,54 mtnol) de NaH (50% en aceite mineral) en 3 mi de DMF seca se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 mi de DMF seca) a 0°C. Después de cesar el desprendimiento de gas, se añadieron 200 mg (0,51 mmol) de 2-acetil-7- (3 , 5-di- e.rc-butil-2-etoxife-nil) benzo [b] furano diluidos en 3 mi de DMF seca por goteo . Se calentó lentamente la mezcla roja a 40 °C hasta la compleción. Después de enfriar, se añadió agua y se extrajo la solución 2 veces con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se lava-ron con agua y salmuera y se secaron sobre MgS04. Después de la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de gel de sílice (eluyente: hexa-no/acetato de etilo 95/5), para obtener 220 mg (0,476 mmol, rendimiento: 93%) de éster etílico del ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico como un aceite amarillo claro. ¾ RM (CDC13) , d: 7,61 (d, J"=7,4 Hz, 1H) , 7,55 (d, J=7 , 6 Hz , 1H) , 7,46 (d, J=2 , 4 Hz , 1H) , 7,41 (d, ,7=2,4 Hz, 1H) , 7,29 (t, J=l , 6 Hz, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 4,17 (dd, J=14,4, 7,2 Hz,-2H), 3,37 (dd, J"=13,9, 7,0 Hz, 2H) , 2,54 (s, 3H) , 1,49 (s, 9H) , 1,36 (s, 9H) , 0,89 (t, J"=6, 9 Hz, 3H) .
D. Ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) - benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico Se sometió a reflujo durante 2 horas una mezcla de 210 mg (0,450 mmol) de éster etílico del ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) benzo [b] furan-2-il] -but-2-enoico, 3 mi de THF, 3 mi de metanol y 1 mi de LiOH (acuoso 2N) . Después de enfriar a temperatura ambiente, se acidificó la mezcla a pH = 2 y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y, después de la evaporación de los solventes, se recristalizó el ácido bruto con acetonitri-lo. Se aisló ácido ' 3- [7- (2 -etoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico como un sólido blanco. ¾ RM (CDC13) , d: 7,62 (d, J"=7,4 Hz, 1H) , 7,56 (d, J"=7,6 Hz, 1H) , 7,44 8d, J=2 , 1 Hz, 1H) , 7,41 (d, J=2 , 3 Hz, 1H) , 7,31 (t, J=7,8 Hz , 1H) , 7,10 (s, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 3,37 (dd, J=13,8, 6,9 Hz, 2H) , 2,56 ' (s, 3H) , 1,48 (s, 9H) , 1,37 (s, 9H) , 0,88 (t, J=6,9 Hz, 3H) . Ejemplo 5: Ácido 3 - [7- (2 -etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo [b] furan-2 -il] but-2 -enoico -Etoxi-l-yodo-3 , 5 -diisopropilbenceno Se hizo reaccionar 2 -yodo-4 , 6-diisopropilfe-nol (6,08 g, 20 mmol) , carbonato de cesio (13 g, 40 mmol) y yo-doetano (2,43 mi, 30 mmol) en dimetilformamida (100 mi) a temperatura ambiente. Se diluyó la reacción con agua (100 mi) /hexano (30 mi) . Se disolvieron los sólidos y se separó la capa acuosa y se extrajo con hexano (15 mi) . Se combinaron las porciones de hexano, se secaron (Na2S04) y se concentraron a vacio, para obtener 6,50 g (98%) de un aceite amarillo. "?? RMN (250 MHz, CDC13) , d: 7,46 (d, 1H, ,7=2,1), 7,05 (d, 1H, 2,81 (sep, 1H, ,7=6,9) , 1,82 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H) , 1,22 (d, 6H, 7=6,9), 1,21 (d, 6H, J=6,9) . B. Ácido (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) borónico Se disolvió 2-etoxi-l-yodo-3 , 5-diisopropil-benceno (56 mmol) en THF anhidro (250 mi) bajo nitrógeno y se enfrió a -75 °C en un baño de hielo seco/acetona . Se añadió t-butil-litio (72,6 mi, 123 mmol, 1,7 M en pentano) a lo largo de 21 minutos a -73 °C y se agitó la suspensión a durante 40 minutos. Se añadió borato de trimetilo (27,6 mi, 246 mmol) a -73 °C. se dejó en su lugar el baño de hielo seco y se dejó calentar a la reacción hasta los 12 °C durante la noche. Se agitó la reacción durante 30 minutos con ¾S0 1N (125 mi) y se diluyó después en agua (125 mi) /EtOAc (175 mi) . Se separó la fase orgánica y se lavó con NaHC03 acuoso al 10%, se secó (Na2S04) y se concentró a vacío para obtener 15,7 g de un aceite amarillo viscoso. Se pasó el aceite por una almohadilla de sílice de gran tamaño con un gradiente de elución de hexano, hexano : acetato de etilo (95:5), hexano : acetato de etilo (9:1) y hexano : acetato de etilo (4:1) . Se producto salió en hexano : acetato de etilo (95:5) y (9:1), obteniéndose 54,8 g (70%) de un sólido amarillo. Pf : 86-89°C. ¾ R (250 MHz, CDC13) , d: 7,52 (d, 1H; 7=2,4), 7,24 (d, 1H, ,7=2,4) , 6,27 (s, 2H) , 3,89 (c, 2H, 7=7,0),· 3,26 (sep, 1H, J=6 , 9) , 2,90 (sep, 1H, 7=6,9) , 1,46 (t, 3H, .7=7,0) , 1,26 (d, 6H, J=6,9), 1,25 (d, 6H, J=6,9) . C . 2-Acetil-7- (3 , 5-diisopropil-2-etoxifenil) ben- zo [b] furano Se calentó a reflujo una mezcla de 1,08 mmol de ácido 3 , 5-diisopropil-2 -etoxifenilborónico, 498 mg (1,62 mmol) de 2-acetil-7-trifluorometanosulfonato benzo [b] furano (véase el Ejemplo 4, etapa A) y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh3) y 1 mi de carbonato de sodio acuoso 2N en 9 mi de tolueno y 4 mi de etanol . Después de completarse (TLC) , se añadió agua y se extrajo la solución con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y, después de la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 10/90), para obtener 2-acetil-7- (3 , 5-diisopropil-2-etoxifenil) benzo [b] furano como un sólido pastoso amarillo transparente.
D. Ester etílico de 3- [7- (2-etoxi-3, 5-diisopropilfenil) benzo [b] furan-2 -il] ut-2 -enoico ? una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (50% en aceite mineral) en 3 mi de D F seca, se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 mi de DMF seca) a 0°C. Después de cesar el desprendimiento de gas, se añadieron 0,51 mmol de 2-acetil-7- (3 , 5-diisopropil-2 -etoxifenil) benzo- [b] furano diluidos en 3 mi de DMF seca por goteo. Se calentó lentamente la mezcla roja a 40 °C hasta su compleción. Después de enfriar, se añadió agua y se extrajo la solución 2 veces con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua y sal-muera y se secaron sobre MgS04. Después de la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de tilo 95/5), para obtener éster etílico del ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo [b] furan-2-il] -but-2-enoico como un aceite amarillo claro. E. Ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico Se sometió a reflujo durante 2 horas una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico del ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil ) benzo [b] furan-2-il] -but-2-enoico, 3 mi de THF, 3 mi de metanol y 1 mi de LiOH (acuoso 2N) . Después de enfriar a temperatura ambiente, se acidificó la mezcla a pH = 2 y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y, después de la evaporación de los solventes, se recristalizó el ácido bruto con acetonítrilo . Se aisló ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo [b] furan-2-il] -but-2-enoico como un sólido blanco. XH RM (CDC13) , d: 7,65 (d, ¦7=7,5 Hz, 1H, Ar-H) , 7,56 (d, J=7 , 7 Hz, 1H, Ar-H) , 7,33 (d, J=2,0 Hz, 1H, Ar-H), 7,29 (t, J=7 , 6 Hz, 1H, Ar-H), 7,16 (d, .7=2,0 Hz, 1H, Ar-H), 7,11 (s, 1H, furano-H) , 6,60 (s, 1H, C=C-H) , 3,43 (m, 3H, C¾-CH-CH3, 0-C¾-CH3) , 2,95 (m, 1H, CH3-Cff-C¾) , 2,57 (s, 3H, C=C-CH3) , 1,31 (d, J=6 , 9 Hz, 12H, CH3-CH-C¾) , 0,97 (t, J=7,0 Hz, 3H, 0-C¾-C¾). Ejemplo 6: Ácido 3- [7- (2-propoxi-3 , 5-diisopropilfenil) - benzo [b] furan-2-il] -but-2 -enoico A. 2-Acetil-7- (3 , 5-diisopropil-2-propoxifenil) - benzo [b] furano Se calentó a reflujo una mezcla de 1,08 mol de ácido (3 , 5-diisopropil-2-propoxifenil) orónico, 498 mg (1,62 mmol) of 2-acetil-7-trifluorometanosulfonato benzo [b] furano (véase el Ejemplo 4, etapa A) y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh3) , 1 mi de carbonato de sodio acuoso 2N en 9 mi de tolueno y 4 mi etanol . Tras la compleción, (TLC), se añadió agua y se extrajo la solución con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y, tras la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 10/90), para obtener 2-acetil-7- (3 , 5-diisopropil-2-propoxifenil) benzo [b] furano como un sólido pastoso amarillo transparente. B. Ester etílico del ácido 3- [7- (2-propoxi-3 , 5- diisopropilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (50% en aceite mineral) en 3 mi de DMF seca se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 mi de DMF seca) a 0°C. Después de cesar el desprendimiento de gas, se añadieron 0,51 mmol de 2-acetil-7- (3 , 5-di-isopropil-6-propoxibenceno) -benzo [b] furano diluido en 3 mi de DMF seca por goteo. Se calentó lentamente la mezcla roja a 40°C hasta la compleción. Después de enfriar, se añadió agua y se extrajo la solución 2 veces acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua y sal-muera y se secaron sobre MgS04. Tras la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) , para obtener éster etílico del ácido 3- [7- (2-propoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo [b] furan-2-il] -but-2 -enoico como un aceite amarillo claro. C. Ácido 3- [7- (2-propoxi-3 , 5-diisopropilfenil) - benzo [b] furan-2-il] ut-2-enoico Se sometió a reflujo durante 2 horas una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico del ácido 3- [7- (2-propoxi-3 , 5-diisopropilfenil) enzo [b] furan-2-il] ut-2 -enoico , 3 mi de THF, 3 mi de metanol y 1 mi de LiOH (acuoso 2N) . Después de enfriar a temperatura ambiente, se acidificó la mezcla a pH = 2 y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y, tras la evaporación de los solventes, se re-cristalizó el ácido bruto con acetonitrilo . Se aisló ácido 3- [7- (2-propoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico como un sólido blanco. """H-EMN (CDCl3) , d: 7,61 (d, J=7,l Hz, 1H, Ar-H) , 7,56 (d, J=7,8 Hz, 1H, Ar-H) , 7,28 (m, 2H, Ar-H, Ar-H), 7,16 (d, J=2 , 2 Hz, 1H, Ar-H) , 7,10 (s, 1H, furano-H) , 6,60 (s, 1H, C=C-H) , 3,43 (m, 1H, C3-C-C3) , 3,30 (t, J=6,4 Hz, 2H, 0-C2-C2-C3) , 2,95 (m, 1H, C3-C-C3), 2,56 (s, 3H, C=C-C3) , 1,32 (m, 14H, C3-C-C3 , 0-C2-C2-C3) , 0,64 (t, J=7,4 Hz, 3H, 0-C2-C2-C3) . Ejemplo 7: Ácido 3 - {7- [2- (3-fluoropropoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2-il }but-2-enoico Acetil-7- [3, 5-diisopropil-2 - (3 -fluoroprop' xi) fenil] benzo [b] furano Se calentó a reflujo una mezcla de 1,08 mmol de ácido 3 , 5-diisopropil-2- (3-fluoropropoxi) fenilboróni-co, 498 mg (1,62 mmol) de 2-acetil-7-trifluorometanosul-fonaLo benzo [b] furano (véase el Ejemplo 4, etapa A) y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh3) 4 y 1 mi de carbonato de sodio acuoso 2N en 9 mi de tolueno y 4 mi etanol . Tras la compleción, (TLC) , se añadió agua y se extrajo la solución con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y, tras la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 10/90), para obtener 2-acetil-7- [3 , 5-diisopropil-2- (3-fluoropropoxi) -fenil] ben-zo [b] furano como un sólido pastoso amarillo trans-párente. B. Ester etílico del ácido 3- {7- [2- (3-fluoropropoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2- il }but-2-enoico A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (50% en aceite mineral) en 3 mi de DMF seca se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 mi de DMF seca) a 0°C. Después de cesar el desprendimiento de gas, se añadieron 0,51 mmol de 2-acetil-7- [3 , 5-diisopropil-2- (3-fluoropropoxi) -fenil] benzo [b] furano diluido en 3 mi de DMF seca por goteo. Se calentó lentamente la mezcla roja a 40 °C hasta la compleción. Después de enfriar, se añadió agua y se extrajo la solución 2 veces con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgS04. Tras la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5), para obtener éster etílico del ácido 3-{7-[2-(3-fluoropropoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2 -il } -but-2-enoico como un aceite amarillo claro. C. Ácido 3- {7- [2- (3-fluoropropoxi) -3, 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2-il }but-2 -enoico Se sometió a reflujo durante 2 horas una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico del ácido 3-{7-[2-(3-fluoropropoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2-il} -but-2-enoico, 3 mi de THF, 3 mi de metanol y 1 mi de LiOH (acuoso 2N) . Después de enfriar a temperatura ambiente, se acidificó la mezcla a pH = 2 y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y, tras la evaporación de los solventes, se recristalizó el ácido bruto con acetonitrilo . Se aisló ácido 3 - { 7- [2 - (3-fluoro-propoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2-il}but-2-enoico como un só-lido blanco. 1H-RM (CDCl3) , : 7,58 (d, J=6,7 Hz, 1H, Ar-H) , 7,56 (d, J=6,2 Hz, 1H, Ar-H), 7,29 (t, J=7,6 Hz, 1H, Ar-H) , 7,28 (d, J=2,2 Hz, 1H, Ar-H), 7,17 (d, J=2 , 1 Hz, 1H, Ar-H), 7,11 (s, 1H, furano-H) , 6,59 (s, 1H, C=C-H) , 4,25 (dt, J=47,l Hz, J=6,l Hz, 2H, 0-C2-C2-C2F) , 3,46 (t, J=5,9 Hz, 2H, 0-C2-C2-C2F) , 3,38 (m, 1H, C3-C-C3) , 2,95 (m, 1H, C3-C-C3) , 2,56 (s, 3H, C=C-C3) , 1,70 (m, 2H, 0-C2-C2-C2F) , 1,32 (d, J=5 , 7 Hz, 6H, C3-C-C3) , 1,30 (d, J=6,6 Hz, 6H, C3-C-C3) . Ejemplo 8: Etil-2 -carboxilato-7- (2 -etoxi-3 , 5 -diisopro- pilbenceno) benzo [b] tiofeno Se sometió a reflujo durante 5 horas una mezcla de 300 mg (1,2 mmol) de ácido 2~etoxi-3,5-diisopropilfenilborónico, 265 mg (0,8 mmol) de etil-2-carboxilato-7-yodobenzo [b] tiofeno, 46 mg (0,04 mmol) Pd(PPh3)4, 6 mi de tolueno, 3 mi de etanol absoluto y 0,8 mi de una solución acuosa 2N de Na2C03. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre gS04 y, tras la evaporación, se purificó el aceite bruto sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 10/90), para obtener 284 mg (0,692 mmol, rendimiento = 86%) de etil-2-carboxilato-7- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilbenceno) benzo [b] tiofeno. XH-R N (CDC13) , d: 8,12 (s, 1H) , 7,85 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,19 (d, J" = 2,2 Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 4,38 (dd, J = 14,1, 7,0 Hz, 2H) , 3,43 (dt, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H) , 3,33 (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 2H) , 2,92 (dt, J- = 13,8, 6,9 Hz, 1H) , 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,28 (m, 12H) , 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3H) .
Ejemplo 9: Ácido 3 - { 7- [2- (2 , 2 -difluoroetoxi) -3 , 5-diiso- propilfenil] benzo [b] furan-2-il}but-2-enoico A. 2-Acetil-7- [3, 5-diisopropil-2- (2, 2-difluoroetoxi) fenil] benzo [b] furano Se calentó a reflujo una mezcla de 1,08 mmol de ácido 3 , 5-diisopropil-2- (2 , 2-difluoroetoxi) fenilborónico, 498 mg (1,62 mmol) de 2-acetil-7-trifluorometano-sulfonato benzo [b] furano (véase el Ejemplo 4, etapa A) y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh3) 4 y 1 mi de carbonato de sodio acuoso 2N en 9 mi de tolueno y 4 mi etanol . Tras la compleción (TLC), se añadió agua y se extrajo la solución con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y, tras la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 10/90), para obtener 2-acetil-7- [3 , 5-diisopropil-2- (2 , 2-difluoro-etoxi) fenil] -benzo [b] furano como un sólido pastoso amarillo claro .
B. Ester etílico del ácido 3- {7- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2- il}but-2-enoico A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (50% en aceite mineral) en 3 mi de D F seca, se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 mi de DMF seca) a 0°C. Después de cesar el des-prendimiento de gas, se añadieron por goteo 0,51 mmol de 2-acetil-7- [3 , 5-diisopropil-2- (2,2-difluoroetoxi) fenil] benzo [b] furano diluido en 3 mi de DMF seca. Se calentó lentamente la mezcla roja a 40 °C hasta la com-pleción. Después de enfriar, se añadió agua y se extrajo la solución 2 veces con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgS04. Tras la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5), para obtener éster etílico del ácido 3- {7- [2- (2, 2-difluoroetoxi) -3, 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2-il} -but-2-enoico como un aceite amarillo claro. C. Ácido 3- {7- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2 -il }but-2-enoico Se sometió a reflujo durante 2 horas una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico del ácido 3- { 7- [2 - (2 , 2-difluoroetoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2 -il }but-2- enoico, 3 mi de THF , 3 mi de metanol y 1 mi de LiOH (acuoso 2N) . Después de enfriar a temperatura ambiente, se acidificó la mezcla a pH = 2 y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y, tras la evaporación de los solventes, se recristalizó el ácido bruto con acetonitrilo . Se aisló ácido 3- {7- [2- (2, 2 -difluoroetoxi ) -3, 5- diisopropilfenil] benzo [b] furan-2-il}but-2-enoico como un sólido blanco. XH-RM (400 MHz, CDCl3) d 7,60 (d, J =7,1 Hz, 1H, Ar-H) , 7,57 (d, J=7,4 Hz, 1H, Ar-H) , 7,32 (d, J=2 , 3 Hz, 1H, Ar-H), 7,31 (t, J=7,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,18 (d, J=2 , 2 Hz, 1H, ¦ Ar-H), 7,11 (s, 1H, furano-H) , 6,58 (s, 1H, C=C-H) , 5,54 (tt, J=55, 3 Hz, J=4,2 Hz, 1H, 0-C2-CF2H) , 3,54 (dt, J=13 , 6 Hz, J=4,2 Hz, 2H, 0-C¾-CF2H) , 3,42 (m, 1H, C3-C-C3) , 2,96 (m, 1H, C3-C-C3) , 2,57 (s, 3H, C=C-C3) , 1,32 (d, J=6,8 Hz, 6H, C3-C- C3) , 1,31 (d, Hz, 6H, C3-C-C3) . Ejemplo 10: Ácido (E) -2 -fluoro-3 - { 7- [2 - (2 , 2 -difluoroeto-xi ) - 3 , 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2-il} -but-2- enoico A. Ester etílico del ácido 2-fluoro-3- {7- [2- (2 , 2- difluoroetoxi) -3 , 5-diisopropilfen.il] benzo [b] furan-2-il }but-2-enoico A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (50% en aceite mineral) en 3 mi de DMF seca se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de 2-fluoro-2-fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 mi de DMF seca) a 0°C. Después de ce-sar el desprendimiento de gas, se añadieron 0,51 mmol de 2-acetil-7- [ , 5-diisopropil-2 - (2,2-difluoroetoxi) fenil] benzo [b] furano (véase el Ejemplo 9, etapa A) diluido en 3 mi de DMF seca por goteo. Se calentó lentamente la mezcla roja a 40 °C hasta la compleción. Después de enfriar, se añadió agua y se extrajo la solución 2 veces con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgS04. Tras la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) , para obtener éster etílico del ácido 2-fluoro-3- {7- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3,5-diisopropilfenil] benzo [b] uran-2-il} -but-2-enoico en forma de aceite amarillo claro. B. Ácido 2-fluoro-3- (7- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3 , 5- diisopropilfenil] benzo [b] furan-2-il}but-2-enoico Se sometió a reflujo durante 2 horas una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico del ácido 2-fluoro-3- {7- [2-(2 , 2 -difluoroetoxi) -3 , 5-díisopropilfenil] benzo [b] -furan-2-il }but-2-enoico, 3 mi de THF, 3 mi de metanol y 1 mi de LiOH (acuoso 2N) . Después de enfriar a temperatura ambiente, se acidificó la mezcla a pH = 2 y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y tras la evaporación de los solventes, se recristalizó el ácido bruto con acetonitrilo . Se aisló ácido 2-fluoro-3 - { 7- [2- (2 , 2 -difluoroetoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] -benzo [b] furan-2-il }but-2-enoico como un sólido blanco. 1H-RM (400 MHz, CDCl3) d 7,65 (d, 7=8,1 Hz, 1H, Ar-H) , 7,58 (d, 7=7,3 Hz, 1H, Ar-H) , 7,41 (d, J=3,0 Hz, 1H, furano-H) , 7,34 (t, 7=7,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,31 (d, J"=2,2 Hz, 1H, Ar-H) , 7,17 (d, .7=2,2 Hz, 1H, Ar-H), 5,52 (tt, 7=55,2 Hz , 7=4,1 Hz, 1H, 0-C2-CF2H) , 3,52 (dt, 7=13,6 Hz, 7=4,1 Hz, 2H, 0-C2-CF2H), 3,41 (m, 1H, C3-C-C3), 2,95 (m, 1H, C3-C-C3) , 2,56 (d, 7=3,5 Hz, 3H, C=C-C3) , 1,31 (d, 7=6,7 Hz, 6H, C3-C-C3) , 1,29 (d, 7=6,8 Hz, 6H, C3-C-C3) . · Ejemplo 11: Ácido (E) -3- { 7- [5 , 5 , 8 , 8-tetrametil -3 -etoxi- 5,6,7, 8-tetrahidronaft-2-il] benzo [b] furan-2- il }but-2 -enoico A. 2-Acetil-7- (5,5,8, 8-tetrametil-3-etoxi- 5,6,7, 8-tetrahidronaft-2 -il) benzo [b] furano Se calentó a reflujo una mezcla de 1,08 mmol de ácido (5,5,8, 8-tetrametil-3-etoxi-5 , 6,7, 8-tetrahidro-naft-2-iDborónico, 498 mg (1,62 mmol) de 2-acetil-7-tri-fluorometanosulfonato benzo [b] furano (véase el Ejemplo 4, etapa A) y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh3)4, 1 mi de carbonato de sodio acuoso 2N en 9 mi de tolueno y 4 mi etanol . Tras la compleción (TLC) , se añadió agua y se extrajo la solución con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y, tras la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 10/90), para obtener 2-acetil-7- (5 , 5 , 8 , 8-tetrametil-3-etoxi-5 , 6,7, 8-tetrahi-dronaft-2-il ) benzo [b] furano como un sólido pastoso amarillo claro. B. Ester etílico del ácido (E) -3- { 7- [5 , 5 , 8 , 8-te- trametil-3-etoxi-5 ,6,7, 8-tetrahidronaft-2- il] benzo [b] furan-2-il}but-2-enoico A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (50% en aceite mineral) en 3 mi de DMF seca se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 mi de DMF seca) a 0°C. Después de cesar el desprendimiento de gas, se añadieron 0,51 mmol de 2-acetil-7- (5,5,8, 8-tetrametil-3-etoxi-5 ,6,7, 8-tetrahidronaft-2-il) benzo [b] furano diluido en 3 mi de DMF seca por goteo. Se calentó lentamente la mezcla roja a 40°C hasta la compleción. Después de enfriar, se añadió agua y se extrajo la solución 2 veces con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas , se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgS04. Tras la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de gel de sílice (eluyente: hexa-no/acetato de etilo 95/5), para obtener éster etílico del ácido (E) -3- {7 - [5, 5, 8, 8-tetrametil-3-etoxi-5 , 6,7, 8-tetrahidronaft-2-il] benzo [b] furan-2 -iljbut -2 -enoico como un aceite amarillo claro. C. Ácido (E) -3- {7- [5 , 5, 8, 8-tetrametil-3-etoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaft-2 -il] benzo [b] furan-2-il}but-2-enoico Se sometió a reflujo durante 2 horas una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico del ácido 3 - [7 - (2-propoxi -3 , 5-diisopropilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, 3 mi de THF, 3 mi de metanol y 1 mi de LiOH (acuoso 2N) . Después de enfriar a temperatura ambiente, se acidificó la mezcla a pH = 2 y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y, tras la evaporación de los solventes, se re-cristalizó el ácido bruto con acetonitrilo . Se aisló ácido 3-[7- (2-propoxi-3 , 5 -diisopropilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico como un sólido blanco. """H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 7,55 (m, 2H, Ar-H) , 7,54 (s, 1H, Ar-H) , 7,28 (t, J=7,6 Hz, 1H, Ar- ' H) , 7,10 (s, 1H, furano-H) , 6,94 (s, 1H, Ar-H) , 6,62 (s, 1H, C=C-H) , 4,06 (c, J=6,9 Hz, 2H, 0-C2-C3), 2,56 (s, 3H, C=C-C3) , 1,74 (s, 4H, anillo-C2) , 1,37 (s, 6H, anillo-C3) , 1,33 (s, 6H, anillo-C3) , 1,27 (t, J=6 , 9 Hz, 3H, 0-C2-C3) . Ejemplo 12: Ácido 3 - [7- (2 -etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) - benzo [b] tien-2-il] but-2 -enoico A una mezcla de 280 mg (0,69 mmol) de etil-2- carboxilato-7- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo [b] tio-feno en 5 mi de éter seco se añadieron 0,7 ml.de una solución 1,0 M de hidruro de litio y aluminio a 0°C. Tras la compleción de la reacción, se apagó cuidadosamente la mezcla con 0,5 mi de agua fría, seguido de 1 mi de una solución acuosa 1N de NaOH. Se filtró el precipitado sobre celita, se lavó dos veces con acetato de etilo y se secó la capa orgánica sobre MgS04. Después de la filtración y de la evaporación de los solventes, se diluyó el alcohol bruto en 3 mi de CH2C12 y se añadieron sucesivamente 121 mg (1,03 mmol) de N-óxido de 4- metilmorfolina ( MO) , seguido de 15 mg de perrutenato de te- trapropil monio ¦ (TPAP) (0,04 mmol) . Se agitó la mezcla obscura a temperatura ambiente hasta la complecion (monitorización por TLC) y se filtró sobre gel de sílice. Se lavó el gel 2 veces con a¾012 y se eliminaron los solventes a presión redu-cida. Se disolvió el aldehido bruto en 5 mi de éter seco y se enfrío a 0°C. Se añadió entonces por goteo bromuro de metil-magnesio (1 mi, 3 mmol) . Tras la complecion, (monitorización por TLC) y la manipulación, se oxidó el alcohol bruto a la cetona usando el mismo protocolo previamente descrito ( MO/TPAP en CH2Cl2) . La purificación sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano .· 5/95) dio 125 mg (0,238 mmol, rendimiento: 41% a lo largo de 5 etapas) de 2-acetil-7- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfe-nil) benzo [b] tiofeno como cristales de color naranja. 1H-RM (CDC13) d: 8,01 (s, 1H) , 7,87 (d am-plio, J = 8,0 Hz, 1H), 7, 58 (d, J = 7 , 3 Hz , 1H) , 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,18 (dd, J = 6,8, 2,2 Hz, 1H) , 3,43 (dt, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H) , 3,33 (dd, ,7 = 14,0, 6,9 Hz, 2H) , 2,92 (dt, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H) , 2,66 (s, 3H) , 1,28 (m, 12H) , 0,89 (t, J - 7, 0 Hz, 3H) . B. Ester etílico del ácido 3 - [7 - (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil ) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico A una mezcla de 38 mg (0,79 mmol) de NaH en 1 mi de DMF seca se añadió gota a gota una solución de 148 mg (0,66 mmol, 0,13 mi) de fosfonoacetato de trietilo a 0°C. Después de 10 minutos, se añadieron lentamente 125 mg de 2-acetil-7- (2-etoxi-3 , 5 -diisopropilfenil) -benzo [b] -tiofeno (diluido en 2 mi de DMF seca) y se calentó la mezcla a 40 °C. Tras la compleción de la reacción (TLC) y la manipulación, se purificó el éster bruto sobre una corta almohadilla de gel de sílice (eluyente: acetato de e ilo/hexano : 95/5) , para obtener 87 mg (0,193 mmol , rendimiento = 59%) de éster etílico del ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo [b] tien-2-il]but~2-enoico (razón E/Z = 85/15)1. 1H-R (CDC13) d: 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,45 (d, J = 1,0 Hz, 1H) , 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,17 (m, 2H) , 6,29 (s, 1H) , 4,19 (dd, J = 14,5, 7,3 z, 2H) , 3,44 (dt, J = 13,7, 6,9 Hz, 1H) , 3,36 (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 2H) , 2,92 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H) , 2,66 (s, 3H) , 1,28 (m, 12H) , 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . C. Ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) - benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico Se sometió a reflujo durante 2 horas una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico del ácido 3- [7- (2-eto-xi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, 3 mi de THF, 3 mi de metanol y 1 mi de LiOH (acuoso 2M) . Después de en-friar a temperatura ambiente, se acidificó la mezcla a pH = 2 y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y, tras la evaporación de los solventes, se re-cristalizó el ácido bruto con acetonitrilo , para obtener 30 mg (0,07 mmol, rendimiento = 40%) de ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo- [b] tien-2-il] but-2-enoico como un sólido blanco. """H-RMN (CDC13) d: 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,48 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 7,42 (t, J = 1 , 7 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 3,43 (dt, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H) , 3,36 (dd, .7 = 14,0, 7,0 Hz, 2H) , 2,93 (dt, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H) , 2,69 (s, 3H) , 1,28 (m, 12H) , 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 3H) . Ejemplo 13: 2-Carboxi-4- (2-propoxi-3 , 5-di-terc-butilfe-nil) benzo [b] tiofeno 2- (Etilcarboxilato) -4- (2-hidroxi-3 , 5-di- terc- butilfenil) benzo [b] iofeno Se sometió a reflujo una mezcla de 2,42 g (8,22 mmol) de ácido 3,5 di- terc-butil-2-metoximetilfenilborónico, 1,52 g (5,0 mmol) de etil-4-yodo-benzo [b] -tiofeno-2-carboxilato, 288 mg (0,25 mmol, 5%) de Pd(PPh3)4 diluido en 10 mi de etanol, 20 mi de tolueno y 5 mi de una solución acuosa 2N de Ma2C03 hasta la complecion de la reacción. Después de la manipulación, se eliminaron los solventes a presión reducida y se hidrolizó directamente el producto bruto con HCl acuoso 6N en THF a 40 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se secó la capa orgánica sobre MgS04. Tras la evaporación de los solventes, se recristalizó el fenol bruto con acetato de etilo/metanol (razón: 10/1) , para obtener 1,23 g (3 mmol, rendimiento: 60%) de 2- (etilcarboxilato) -4- (2 -hidroxi-3 , 5-di- tere-butilfenil) benzo [b] tiofeno como un polvo de color naranja claro. ^-RM (CDC13) d: 7,925 (d, J = 8 , 0 Hz, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,56 (d, J" = 7,4 Hz , 1H) , 7,46 (t, J" = 7,3 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,98 (s, 1H) , 4,35 (dd, .7 = 14,1, 7,0 Hz, 2H) , 1,54 (s, 9H) , 1,46 (s, 9H) . B. 2- (Etilcarboxilato) -4- (2-propoxi-3 , 5-di- tere- butilfenil) benzo [b] tiofeno A una mezcla de 284 mg (0,691 mmol) de 2-(etilcarboxilato) -4- (2-hidroxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) -benzo [b] tiofeno y 102 mg (0,075 mi, 0,83 mmol) de 1-bromopropano en 2 mi de DMF seca se añadieron 338 mg (1,04 mmol) de Cs2C03. Tras completarse la reacción, se añadieron 10 mi de una mezcla 1/9 de acetato de etilo/hexano y se filtró la solución por una corta almohadilla de gel de sílice. Se lavó la almohadilla 2 veces con una mezcla 1/9 de acetato de etilo/hexano y se evaporaron los solventes a presión reducida, para obtener 303 mg (0,669 mmol, rendimiento: 97%) de 2-(etilcarboxilato) -4- (2-propoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) benzo [b] tiofeno. """H-RM (CDC13) d: 7,95 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,36(m, 2H) , 3,23 (m, 1H) , 3,16 (m, 1H) , 1,47 (s, 9H) , 1,33 (s, 9H) , 1,14 (m, 2H) , 0,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . C. 2-Carboxi-4- (2-propoxi-3 , 5-di- terc-butilfe- nil) benzo [b] tiofeno Se sometió a reflujo durante 2 horas una mezcla de 0,450 mmol de 2- (etilcarboxilato) -4- (2-propoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) benzo [b] tiofeno, 3 mi de THF, 3 mi de metanol y 1 mi de LiOH (acuoso 2N) . Después de enfriar a temperatura ambiente, se acidificó la mezcla a pH = 2 y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y tras, la evaporación de los solventes, se recristalizó el ácido bruto con acetonitrilo para obtener 200 mg (0,47 mmol, rendimiento = 70%) de 2-carboxi-4- (2-propoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) benzo [b] tiofeno como un sólido blanco. 1H- N (CDC13) d: 8,05 (s, 1H) , 7,87 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 7,2 Hz , 1H) , 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 2,4 Hz , 1H) , 3,25 (m, 1H) , 3,17 (m, 1H) , 1,47 (s, 9H) , 1,34 (s, 9H) , 1,15 (m, 2H) , 0,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . (LG101564) Ejemplo 14: 3- {4- [2 - (2 , 2-Difluoroetoxi) -3 , 5-di-terc-bu- tilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico A. 2-Acetil-4-yodobenzo [b] tiofeno Se calentó una mezcla de 2,53 g (10,1 mmol) de 2-fluoro-6-yodobenzaldehído, 1,0 g (11,1 mmol) de mercapto-2-propanona y 3 , 5 mi (2,5 g, 25 mmol) de Et3N en 15 mi de DIVISO a 80°C durante la noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua (2 veces) y salmuera y se secó sobre MgS04. Tras la evaporación de los solventes, se purificó el producto bruto por cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener 1,85 g (6,12 mmol, rendimiento: 61%) de 2-acetil-4-yodobenzo [b] tiofeno como un polvo de color naranja. """H-RMN (CDC13) d: 7,97 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 7,16 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 2,70 (s, 3H) . B. 2-Acetil-4- (2-metoximetoxi-3 , 5-di- terc-butil- fenil ) benzo [b] tiofeno Se calentó a reflujo durante 12 horas una mezcla de 620 mg (2,1 mmol) de ácido 3 , 5-di- terc-butil-2-metoximetoxifenilborónico , 377 mg (1,24 mmol) de 2-acetil-4-yodobenzo [b] tiofeno, 72 mg (0,105 mmol, 5%) de Pd(PPh3)4, 6 mi de etanol y 1,25 mi de Na2C03 en 8 mi de tolueno. Después de enfriar y de la elaboración, se purificó el producto bruto sobre un corto tapón de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano : 10/90), para obtener 368,6 mg (0,868 mmol, rendimiento: 70%) de 2-acetil-4- (2-metoximetoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) benzo [b] -tiofeno puro como un aceite transparente. ^-H-RMN (CDC13) d: 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,53 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 2,5 Hz , 1H) , 4,47 (d, J" = 4,5 Hz, 1H) , 4,06 (dd, J = 14,2, 7,0 Hz, 2H) , 2,81 (s, 3H) , 2,54 (s, 3H), 2,02 (s, 3H) , 1,49 (s, 9H) , 1,33 (s, 9H) , 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 3H) . C. 2-Acetil-4- (2-hidroxi-3 , 5-di-terc-butilfenil ) benzo [b] tiofeno Se calentó una suspensión de 365 mg (0, 859 mmol) de 2-acetil-4- (2-metoximetoxi-3 , 5-di-terc-butilfe-nil) benzo [b] tiofeno en una mezcla de 5 mi de THF y 5 mi de HC1 acuoso 6N a 50 °C durante la noche. Después de enfriar, se evaporó el THF y se extrajo la solución acuosa con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgSÜ4 y se evaporó a presión reducida. Se usó directamente el 2-acetil-4- (2-hidroxi-3 , 5-di-terc-butilfenil ) benzo- [b] tiofeno bruto en la siguiente etapa. 1H-RMN (CDC13) d: 7,92 (d, J = 8 , 0 Hz, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,58 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,14 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , .5,03 (s, 1H) , 2,57 (s, 3H) , 1,48 (s, 9H) , 1,34 (s, 9H) .
Ester etílico del ácido 3- {4- [2- (2 , 2- difluo- roetoxi) -3 , 5-di-terc-butilfenil] benzo [b] tien- il }but-2-enoico Se agitó una mezcla del 2-acetil-4- (2-hidroxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) benzo [b] tiofeno bruto, 142,0 mg (1 mmol) de 2-bromo-l , l-difluoroetano y 410 mg (2,7 mmol) de CsF en 10 mi de DMF seca a temperatura ambiente durante la noche. Después de la elaboración, se filtró el aceite bruto sobre una corta almohadilla de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 10/90), para obtener 2-acetil-4- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3 , 5-di- terc-jbu-tilfenil] benzo [b] tiofeno como un aceite, utilizado directamente sin mayor purificación. Se trató la cetona bruta con el anión de fosfonoacetato de trie-tilo (previamente preparado a partir de 336 mg de fosfonoacetato de trietilo y 86 mg de NaH en 3 mi de DMF seca) a 60 °C. Tras completarse la reacción' (monitorizada por TLC) y después de la elaboración, se purificó el éster bruto por columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 5/95), para obtener 315 mg (0,65 mmol, rendimiento: 75%, 2 etapas) de éster etílico del ácido 3- {4- [2- (2 , 2-difluoroeto-xi) -3 , 5-di-terc-butilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico puro como un aceite. """H-RMN (CDC13) d: 7,80 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H) , 7,43 (m, 4H) , 7,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 6,29 (s, 1H) , 5,17 (dt, J = 55,4, 4,1 Hz, 1H) , 4,21 (dd, J = 14,4, 7,2 Hz, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 2,57 (s, 3H),1,47 (s, 9H) , 1,34 (s, 9H) , 1,31 (t, J = 7,0 Hz) . E. Ácido 3- {4- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3 , 5-di- terc- butilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoi-co Se sometió a reflujo durante 2 horas una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico del ácido 3- {4- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3 , 5-di- terc-butilfenil] benzo [b] tien-2-il }but- 2-enoico, 3 mi de THF, 3 mi de metanol y 1 mi de LiOH (acuoso 2N) . Después de enfriar a temperatura ambiente, se acidificó la mezcla a pH = 2 y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y, tras la evaporación de los solventes, se recristalizó el ácido bruto con acetonitrilo, para obtener 192 mg (0,378 mmol, rendimiento: 58%) de ácido 3- {4- [2- (2, 2-difluoro-etoxi) -3 , 5-di- tere-butilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, que fue aislado como un sólido blanco. ¾ MN (CDC13) d: 7,81 (dd, J" = 7,3, 1,5 Hz, 1H) , 7,45 (m, 4H) , 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 5,19 (dt, J = 55,5, 4,3 Hz, 1H) , 3,51 (m, 2H) , 2,59 (s, 3H),1,48 (s, 9H) , 1,35 (s, 9H) . Ejemplo 15: Ácido (E) -3- [4- (2-propoxi-3 , 5-di-iso-propil- fenil) benzo [b] tien-2 -il] but-2 -enoico A. 2-Acetil-4- (2-propoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] tiofeno Se calentó a reflujo una mezcla de 1,08 mmol de ácido 3 , 5-di-íso-propil-2-propoxifenilborónico, 1,62 mmol of 2-acetil-4-yodobenzo [b] tiofeno (véase el Ejemplo 14, etapa ?) y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh3)4, 1 mi de carbonato de sodio acuoso 2N en 9 mi de tolueno y 4 mi de etanol . Tras la com-pleción (TLC) , se añadió agua y se extrajo la solución con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y, tras la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de sílice (eluyente : acetato de etilo/hexano 10/90), para obtener 2-acetil-4- (2-propoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) ben-zo [b] tiofeno . B. Ester etílico del ácido 3 - [ - (2 -propoxi-3 , 5-di- iso-propilfenil) benzo [b] tien-2-il] -but-2-enoico A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (50% en aceite mineral) en 3 mi de DMF seca se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 mi de DMF seca) a 0°C. Después de cesar el desprendimiento de gas, se añadieron por goteo 0,51 mmol de 2-acetil-4- (2-propoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] tiofeno diluido en 3 mi de DMF seca. Se calentó lentamente la mezcla roja a 40 °C hasta la compleción. Después de enfriar, se añadió agua y se extrajo la solución 2 veces con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgS04. Tras la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5), para obtener éster etílico del ácido 3- [4- (2-propoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] tien-2-il] -but-2-enoico . C. Ácido 3- [4- (2-propoxi-3 , 5-di-iso-propilfe- nil)benzo [b] tien-2-il] -but-2-enoico Se sometió a reflujo durante 2 horas una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico del ácido 3- [4- (2-propoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] tien-2-il] -but-2-enoico, 3 mi de THF, 3 mi de metanol y 1 mi de LiOH (acuoso 2N) . Después de enfriar a temperatura ambiente, se acidificó la mezcla a pH = 2 y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS0 y tras la evaporación de los solventes, se re-cristalizó el ácido bruto con acetonitrilo . Se aisló ácido 3-[4- (2-propoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] tien-2-il] -but- 2-enoico como un sólido blanco. ¾ M (CDC13) d: 7,76 (dd, J = 5,9, 2,6 Hz, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,42 (m, 2H) , 7,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 3,41 (dt, J = 13,7, 6,9 Hz, 1H) , 3,26 (ra, 1H) , 3,18 (m, 1H) , 2,93 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H) , 2,61 (s, 3H),1,29 (m, 14H) , 0,52 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .
Ejemplo 16: Ácido (E) -3- [4- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfe- nil) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico 2-Acetil-4- (2-etoxi-3, 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] tiofeno Se calentó a reflujo una mezcla de 1,08 mmol de ácido 3 , 5-di-iso-propil-2-etoxifenilborónico, 1,62 mmol de 2-acetil-4-yodobenzo [b] tiofeno (véase el Ejemplo 14, etapa A) y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh3) 4 y 1 mi de 2N carbonato de sodio acuoso en 9 mi de tolueno y 4 mi etanol . Tras la co ple-ción (TLC) , se añadió agua y se extrajo la solución con ace-tato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y, tras la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de sílice (eluyente: acetato de eti-lo/hexano 10/90) para obtener 2-acetil-4- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo- [b] tiofeno .
B. Ester etílico del ácido 3- [4- (2-Etoxi-3 , 5-di-iso- propilfenil) benzo [b] tien-2-il] -but-2-enoico A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (50% en aceite mineral) en 3 mi de DMF seca se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 mi de DMF seca) a 0°C. Después de cesar el desprendimiento de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de 2-acetil-4- (2~etoxi-3 , 5-di-íso-propil-fenil) benzo [b] tiofeno diluido en 3 mi de DMF seca. Se calentó lentamente la mezcla roja a 40 °C hasta la compleción. Después de enfriar, se añadió agua y se extrajo la solución 2 veces con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua y salmuera y se secaron MgS04. Tras la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5), para obtener éster etílico del ácido 3- [4- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] tien-2-il] but-2 -enoico . C. Acido 3- [4- (2 -Etoxi-3 , 5-di-íso-propilfenil ) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico Se sometió a reflujo durante 2 horas una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico del ácido 3- [4- (2-etoxi-3, 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, 3 mi de THF, 3 mi de metanol y 1 mi de LiOH (acuoso 2N) . Después de enfriar a temperatura ambiente, se acidificó la mezcla a pH = 2 y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y, tras la evaporación de los solventes, se re-cristalizó el ácido bruto con acetonitrilo . Se aisló ácido 3- [4- (2-etoxi-3 , 5-di- íso-propilfenil) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico como un sólido blanco. 1H RMN (CDC13) d: 7,77 (dd, J" = 5,9, 3,6 Hz, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,43 (m, 2H) , 7,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 3,43 (dt, .7 = 13,8, 6,9 Hz, 1H) , 3,33 (m, 2H) , 2,93 (dt, .7 = 13,7, 6,9 Hz, 1H) , 2,61 (s, 3H),1,29 (m, 12H) , 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H) . Ejemplo 17: Ácido (E) -3- [4- (2-r¡-butoxi-3 , 5-di- iso-propil- fenil) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico A. 2-n-Butoxi-l-yodo-3 , 5-diiisopropilbenceno Se combinaron 2 -yodo-4 , 6-diisopropilfenol (60,8 g, 0,2 mol), 1-bromobutano (41,1 g, 0,3 mol), y carbonato de potasio en polvo (55,3 g, 0,4 mol) en etanol (366 mi) . Se calentó la mezcla a reflujo durante 4 h y se diluyó después con agua (1L) /hexano (300 mi) . Se disolvieron los sólidos y se separó la capa acuosa y se extrajo con hexano (150 mi) . Se combinaron las porciones del hexano, se secaron (Na2S0 ) y se concentraron a vacío, para obtener 70,63 g (98%) de un aceite naranj a . XH RM (250 MHz, CDC13) : d 7,46 (d, 1H, .7=2,1), 7,05 (d, 1H, .7=2,1), 3,83, (t, 2H, J=6,6), 3,31 (sep, 1H, J"=6,9), 2,81 (sep, 1H, J=6,9) , 1,82 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H) , 1,22 (d, 6H, J=6,9), 1,21 (d, 6H, J=6,9) . B. Ácido (2-n-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) bo- rónico Se disolvió 2-n-butoxi-l-yodo-3 , 5-diiisopro- pilbenceno (20,16 g, 56 mmol) en THF anhidro (250 mi) bajo nitrógeno y se enfrió a -75°C en un baño de hielo se- co/acetona. Se añadió t-butil-litio (72,6 mi, 123 mmol, 1,7 M en pentano) a lo largo de 21 min a -73 °C y se agitó la suspensión durante 40 min. Se añadió borato de trimetilo (27,6 mi, 246 mmol) a -73 °C. Se dejó el hielo seco en su lugar y se dejó que la reacción se calentara hasta 12 °C durante la no- che. Se agitó la reacción durante 30 min con ¾S04 1M (125 mi} y se diluyó después en agua (125 mi) /acetato de etilo (175 mi) . Se separó la fase orgánica y se lavó con NaHC03 acuoso al 10%, se secó (Na2S04) y se concentró a vacío, para obtener 15,7 g de un aceite amarillo viscoso. Se pasó el aceite sobre una almohadilla de sílice de gran tamaño con un gradiente de elución de hexano, hexano : acetato de etilo (95:5) , hexa- noracetato de etilo (9:1) y hexano : acetato de etilo (4:1) . El producto salió en hexano : acetato de etilo (95:5) y (9:1), obteniéndose 11,3 g (73%) de producto. Pf : 73-78°C. 1H-RMN (250 MHz , CDC13) : d 7,52 (d, 1H, J"=2,4), 7,24 (d, 1H, 7=2,4), 6,25 (s, 2H) , 3,81, (t, 2H, J=6,8), 3,27 (sep, 1H, 7=6,9), 2,90 (sep, 1H, ,7=6,9), 1,83 (m, 2H) , 1,54 (m, 2H) , 1,26 (d, 6H, 7=6,9), 1,25 (d, 6H, 7=6,9). C. 2-Acetil-4- (2-n-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfe~ nil) benzo [b] tiofeno Se calentó a reflujo una mezcla de 1,08 mmol de ácido 3 , 5~di-iso-propil-2-n-butoxifenilboronico, 1,62 mmol de 2-acetil-4-yodo benzo [b] tiofeno (véase el Ejemplo 14, etapa A) y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh3)4 y 1 mi de 2N carbonato de sodio acuoso en 9 mi de tolueno y 4 mi etanol . Tras la com-pleción (TLC) , se añadió agua y se extrajo la solución con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y, tras la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 10/90), para obtener 2 -acetil-4- (2-n-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -benzo [b] tiofeno .
D. Ester etílico del ácido 3- [4- (2-n-butoxi-3 , 5-di- iso-propilfenil) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (50% en aceite mineral) en 3 mi de DMF seca se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 mi de DMF seca) a 0°C. Después de cesar el desprendimiento de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de 2-acetil-4- (2-z¡-butoxi~3 , 5-di-iso-pro-pilfenil) benzo [b] tiofeno diluido en 3 mi de DMF seca. Se calentó lentamente la mezcla roja a 40°C hasta la compleción. Después de enfriar, se añadió agua y se extrajo la solución 2 veces con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgS04. Tras la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) para obtener éster etílico del ácido 3- [4- (2-n-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] tien-2-il] but-2 -enoico . E. Acido 3- [4- (2-22-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfe- ' nil) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico Se sometió a reflujo durante 2 horas una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico del ácido 3- [4- (2-n-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] tien-2-il] but-2 -enoico , 3 mi de THF, 3 mi de metanol y 1 mi de LiOH (acuoso 2N) . Después de enfriar a temperatura ambiente, se acidificó la mezcla a H = 2 ? se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS0 y tras la evaporación de los solventes, se recristalizó el ácido bruto con acetonitrilo . Se aisló ácido 3 - [4- (2 -n-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil ) benzo [b] tien-2 -il]but-2-enoico como un sólido blanco. ^-RM (CDC13) , d: 7,76 (dd, J = 6,8, 2,9 Hz, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,43 (m, 2H) , 7,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7, 04 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 6, 32 (s, 1H) , 3,39 (dt, J = 13,8, 6,8 Hz, 1H) , 3,32 (m, 2H) , 2,93 (dt, J" = 13,7, 6,8 Hz, 1H) , 2,60 (s, 3H) , 1,29 (m, 14H) , 0,95 (m, 2H) , 0,57 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . Ejemplo 18: Ácido (E) -3- [4- (2 -n-butoxi-3 , 5-di-iso-propil- fenil) -5-fluorobenzo [b] tien-2-il] but-2-enoico A. 2~Acetil-4- (2-ja-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfen-il) - 5-fluorobenzo [b] tiofeno Se calentó a reflujo una mezcla de 1,08 mmol de ácido 3 , 5-di-iso-propil-2-i-butoxifenilborónico, 1,62 mmol de 2 ~acetil-4-yodo- 5 -fluorobenzo [b] tiofeno y 62 rag (0,05 mmol) de Pd(PPh3)4 y 1 mi de 2N carbonato de sodio acuoso en 9 mi de tolueno y 4 mi etanol . Tras la compleción (TLC) , se añadió agua y se extrajo la solución con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS0 y, tras la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 10/90) para obtener 2-acetil~4- (2-z¡-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -5-fluorobenzo [b] tio-feno . B. Ester etílico del ácido 3- [4- (2-i-butoxi-3 , 5-di- iso-propilfenil) - 5 -fluorobenzo [b] tien-2-il] but-2- enoico A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (50% en aceite mineral) en 3 mi de DMF seca se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 mi de DMF seca) a 0°C. Después de cesar el desprendimiento de gas, se añadieron 0,51 mmol de 2-acetil-4- (2-n-butoxi-3 , 5-di-íso-propilfenil ) -5-fluorobenzo [b] tiofeno diluido en 3 mi de DMF seca por goteo. Se calentó lentamente la mezcla roja a 40 °C hasta la compleción. Después de enfriar, se añadió agua y se extrajo la solución 2 veces con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgS04. Tras la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5), para obtener éster etílico del ácido 3- [4- (2-n-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil ) -5- fluorobenzo [b] tien-2-il] but-2-enoico . C. Ácido 3- [4- (2-ii-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfe-nil) - 5- luorobenzo [b] tien-2-il] but-2-enoico Se sometió a reflujo durante 2 horas una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico del ácido 3- [4- (2-n-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -5-fluorobenzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, 3 mi de THF, 3 mi de metanol y 1 mi de LiOH (acuoso 2N) . Después de enfriar a temperatura ambiente, se acidificó la mezcla a pH = 2 y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y tras la evaporación de los solventes, se recristalizó el ácido bruto con acetonitrilo . Se aisló ácido 3- [4- (2 -n-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -5-fluorobenzo [b] tien-2-il] but-2-enoico como un sólido blanco. XH-RMN (CDC13) , d: 7,71 (dd, J = 8,7, 4,4 Hz, 1H) , 7,26 (t, J" = 16,7 Hz, 2H) , 7,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 3,39 (dt, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H) , 3,33 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,93 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H) , 2,57 (s, 3H) , 1,28 (m, 12H) , 1,22 (m, 2H) , 0,96 (m, 2H) , 0,57 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . Ejemplo 19: Ácido (E) 2-fluoro-3- [4- (2 -zz-propoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] tien-2 -il] prop-2 -enoico A. 2-Formil-4- (2-n-propoxi-3 , 5 -di-iso-propilfe- nil) benzo [b] iofeno Se calentó a reflujo una mezcla de 1,08 mmol de ácido 3 , 5-di-iso-propil-2-z2-propoxifenilborónico, 1,62 mmol de 2-formil -4 -yodo-benzo [b] tiofeno y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh3)4 y 1 mi de 2N carbonato de sodio acuoso en 9 mi de tolueno y 4 mi de etanol . Tras la compleción (TLC) , se añadió agua y se extrajo la solución con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y, tras la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 10/90) , para obtener 2-formil-4- (2 -n-propoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil ) benzo [b] tiofeno . B. Ester etílico del ácido 2-fluoro-3- [4- {2-n- propoxi-3 , 5-di-íso-propilfenil) enzo [b] -tien-2- il] prop-2-enoico A una suspensión de 74 mg (1,54 mraol) de NaH (50% en aceite mineral) en 3 mi de DMF seca se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol , 2,5 equivalentes) de fosfonofluoroacetato de trietilo (diluido en 1 mi de DMF seca) a 0°C. Después de ce-sar el desprendimiento de gas, se añadieron 0,51 mmol de 2-formil-4- (2-n-propoxi-3 , 5-di-iso-propilfe-nil) benzo [b] tiofeno diluido en 3 mi de DMF seca por goteo. Se calentó la mezcla roja lentamente a 40 °C hasta la compleción. Después de enfriar, se añadió agua y se extrajo la solución 2 veces con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgS04. Tras la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95/5) para obtener éster etílico del ácido 2-fluoro-3 - [4- (2 -.n-propoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] tien-2-il] prop-2 -enoico . C. Acido (E) 2-fluoro-3- [4- (2-n-propoxi~3 , 5-di-iso- propilfenil) benzo [b] tien-2-il]prop-2-enoico Se sometió a reflujo durante 2 horas una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico del ácido 2-fluoro-3 - [4- (2-n-propoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] tien-2-il] prop-2-enoico, 3 mi de THF, 3 mi de metanol y 1 mi de LiOH (acuoso 2N) . Después de enfriar a temperatura ambiente, se acidificó la mezcla a pH = 2 y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS0 y tras la evaporación de los solventes, se recristalizó el ácido bruto con acetonitrilo . Se aisló ácido (E) -2-fluo-ro-3 - [4- (2 -n-propoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil ) benzo [b] tien-2 -il] prop-2 -enoico como un sólido blanco. ^-RMN (CDC13) , d: 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,49 (s amplio, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,42 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 3,42 (dt, J = 13.7, 6,8 Hz, 1H) , 3,32 (m, 1H) , 3,19 (m, 1H) , 2,92 (dt, J" = 13.8, 6,9 Hz, 1H) , 1,29 (m, 14H) , 1,22 (m, 2H) , 0,45 (t, J" = 7,3 Hz, 3H) .
Ejemplo 20: Ácido (E) 3- [4- (2 -propiloxi-3 , 5-di-iso-propilfenil ) benzo [b] tien-2-il]prop-2-enoico A. Ester etílico del ácido 3- [4- (2-n-propoxi-3 , 5-di- iso-propilfenil ) benzo [b] tien-2-il] -prop-2-enoico A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (50% en aceite mineral) en 3 mi de DMF seca se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 mi de DMF seca) a 0°C. Después de cesar el desprendimiento de gas, se añadieron 0,51 mmol de 2-formil-4- (2-n-propoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -benzo [b] tiofeno (véase el Ejemplo 19, etapa A) diluido en 3 mi de DMF seca por goteo. Se calentó lentamente la mezcla roja a 40 °C hasta la comple-ción. Después de enfriar, se añadió agua y se extrajo la solución 2 times con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgS04. Tras la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de -etilo 95/5) , para obtener éster etílico del ácido 3- [4- (2-n-propoxi-3 , 5-di-íso-propilfenil) benzo- [b] tien-2-il] -prop-2 -enoico . B. Ácido (E) 3- [4- (2 -ja-propoxi-3 , 5-di-iso-pro- pilfenil) benzo [b] tien-2-il] -prop-2 -enoico Se sometió a reflujo durante 2 horas una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico de ácido 3 - [4- (2-n-propoxi-3 , 5-di-íso-propilfenil) benzo [b] tien-2 -il] prop-2-enoico, 3 mi de THF, 3 mi de metanol y 1 mi de LiOH (acuoso 2N) . Después de enfriar a temperatura ambiente, se acidificó la mezcla a pH = 2 y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y, tras la evaporación de los solventes, se xecristalizó el ácido bruto con acetonitrilo. Se aisló ácido (E) 3- [4- (2-n-pro-poxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] tien-2-il] -prop-2 -enoico como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3C0CD3) , d: 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 7,42 (dd, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,27 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 3,45 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H) , 3,35 (m, 2H) , 2,93 (dt, J" = 13,7, 6,8 Hz, 1H) , 2,05 (m, 2H) , 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H) , 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 6H) , 0,49 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . Ejemplo 21: Acido 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -3 , 5-di-iso- propilfenil] benzo [b] tien-2-il}-but-2-enoico A . 2-Acetil-4- [2- (2,2, 2 -trifluoroetoxi ) -3, 5-di-iso- propilfenil] benzo [b] tiofeno Se calentó a reflujo una mezcla de 1,08 mmol de ácido 3 , 5-di-iso-propil-2- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) -fe-nilborónico, 1,62 mmol de 2-acetil-4-yodobenzo [b] tiofeno y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh3) y 1 mi de carbonato de sodio acuoso 2N en 9 mi de tolueno y 4 mi etanol . Tras la compleción (TLC) , se añadió agua y se extrajo la solución con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y, tras la evapo-ración de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 10/90), para obtener 2-acetil-4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -3 , 5-di-iso-propilfe-nil] benzo [b] tiofeno .
C. Ester etílico del ácido 3- {4- [2- (2 , 2 , 2- trifluoroetoxi) - , 5-di-iso-propilfenil] benzo- [b] tien-2-il }but-2-enoico A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (50% en aceite mineral) en 3 mi de DMF seca se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 mi de DMF seca) a 0°C. Después de cesar el des-prendimiento de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de 2-acetil-4- [2- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -3 , 5-di-iso-propilfenil] benzo [b] tiofeno diluido en 3 mi de DMF seca. Se calentó lentamente la mezcla roja a 40 °C hasta la compleción. Después de enfriar, se añadió agua y se extrajo la solución 2 veces con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgS0 . Tras la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de gel de sílice (eluyente: hexa-no/acetato de etilo 95/5), para obtener éster etílico del ácido 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -3 , 5-di-iso-propilfenil] benzo [b] -tien-2-il }but-2-enoico . C. Ácido 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -3 , 5-di-iso- propilfenil] -5-fluorobenzo [b] tien-2-il}but-2- enoico Se sometió a reflujo durante 2 horas una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico del ácido 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -3 , 5-di-iso-propilfenil] enzo [b] -tien-2- il }but-2-enoico, 3 mi de THF, 3 mi de metanol y 1 ml de LiOH (acuoso 2N) . Después de enfriar a temperatura ambiente, se acidificó la mezcla a pH = 2 y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y tras la evapora- ción de los solventes, se recristalizó el ácido bruto con acetonitrilo . Se aisló ácido 3-{ 4- [2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) - 3 , 5-di-iso-propilfenil] -5-fluorobenzo [b] tien-2-il }but-2- enoico como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) 57,81 (dd, J = 8,9 Hz, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,45 (m, 3H) , 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,07 (d, J= 2,1 Hz, 1H) , 5,34 (s, 1H) , 3,51 (m, 2H), 3,45 (m, 1H) , 2,94 (m, 1H) , 2,61 (s, 3H) , 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H) , 1,28 (d, J= 6,9 Hz, 6H) . Ejemplo 22: Ácido 3-{4- [2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -3, 5-di- isopropilfenil] benzo [b] furan-2-il }but-2-enoi-co A. 2-Acetil-4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -3, 5-di- isopropilfenil] benzo [b] furano Se calentó a reflujo una mezcla de 1,08 mmol de ácido 3 , 5-di-íso-propil-2 - (2,2, 2-trifluoroetoxi) fenil-borónico, 1,62 mmol de 2-acetil-7-trifluorometanosulfona-to benzo [b] furano y 62 mg (0,05 mmol) de Pd(PPh3)4 y 1 mi de car-bonato de sodio acuoso 2N en 9 mi de tolueno y 4 mi etanol . Tras la compleción (TLC) , se añadió agua y se extrajo la solución con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y, tras la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de sílice (eluyente: acétato de etilo/hexano 10/90), para obtener 2 -acetil-4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -3 , 5-di-iso-propilfenil] benzo [b] furan. B. Ester etílico del ácido 3- {4~ [2- (2 , 2, 2-tri- fluoroetoxi) -3 , 5-di-iso-propilfenil] benzo [b] - furan-2 -il }but-2 -enoico A una suspensión de 74 mg (1,54 mmol) de NaH (50% en aceite mineral) en 3 mi de DMF seca se añadieron 285,6 mg (1,27 mmol, 2,5 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo (diluido en 1 mi de DMF seca) a 0°C. Después de cesar el desprendimiento de gas, se añadieron gota a gota 0,51 mmol de 2-acetil-4- [2- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -3 , 5-di-isopropilfenil] benzo [b] furano diluido en 3 mi de DMF seca. Se calentó lentamente la mezcla roja a 40 °C hasta la compleción. Después de enfriar, se añadió agua y se extrajo la solución 2 veces con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgáni-cas, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgS04. Tras la evaporación de los solventes, se purificó el aceite bruto sobre un corto tapón de gel de sílice (eluyen-te :hexano/acetato de etilo 95/5), para obtener éster etílico del ácido 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] benzo [b] fu-ran-2 -il }but-2-enoico . C. Ácido 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] -5-fluorobenzo [b] furan-2 -il } -but- 2-enoico Se sometió a reflujo durante 2 horas una mezcla de 0,450 mmol de éster etílico del ácido 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] benzo [b] fu-ran-2 -il }but-2-enoico, 3 mi de THF, 3 mi de metanol y 1 mi de LiOH (acuoso 2N) . Después de enfriar a temperatura ambiente, se acidificó la mezcla a pH = 2 y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y, tras la evaporación de los solventes, se recristalizó el ácido bruto con acetonitrilo . Se aisló ácido 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] -5-fluorobenzo [b] furan-2 -il }but-2 -enoico co-mo un sólido blanco. aH-RMN (400 MHz, CDC13) d7,60 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 6,2 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,11 (s, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 3,64 (dd, J = 8,5 Hz , 2H) , 3,45 (m, 1H) , 2,96 (m, 1H) , 2,57 (s, 3H) , 1,32 (d, J" = 6,8 Hz, 6H) , 1,31 (d, J = 6,1 Hz, 6H) .
Ejemplo 23: Ácido 3 - { 4 - [2 - (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi ) -3 - terc- butil-5-metilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico 2-Acetil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxabo rolano) benzo [b] tiofeno A una mezcla de 5,0 g (16,5 mmol) de 2-ace-til-4-yodobenzo [b] tiofeno y 675 mg (0,82 mmol) de PdCl2dppf en una mezcla de 55 mi de dioxano seco y 6,8 mi de trietilamina seca, se añadieron gota a gota 3,6 mi (3,2 g, 24,8 mmol) de 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaboro-lano . Cuando se detuvo el desprendimiento vigoroso de gas, se agitó la mezcla durante 3 horas a 80 °C. Cuando se hubo completado la reacción, (monito-rización por TLC) , se añadió agua (1 mi) cuidadosamente para hidrolizar el resto del boronato y se eliminaron los solventes a presión reducida. Se disolvió el sólido marrón restante en 10 mi de una mezcla 1/10 de cloruro de metileno-hexano y se purificó sobre un tapón de sílice (eluyente: cloruro de metileno/hexano 1/10). Después de eliminar los solventes, se recristalizó el boronato bruto con hexanos, para obtener 3,6 g (11,9 mmol, rendimiento: 74%) de 2-acetil-4- (4 , , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolano) benzo [b] tiofeno como un cristal amarillo intenso. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8,58 (s, 1H) , 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 2,70 (s, 3H) , 1,41 (s, 12H) . B. 2-Acetil-4- (2-hidroxi-3 - terc-butil-5-metilfe- nil) benzo [b] tiofeno Se calentó una mezcla de 240 mg (0,86 mmol) de 2-te_rc-butil~4-metil-6-yodofenol , 260 mg (0,86 mmol) de 2-acetil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolano) benzo [b] tiofeno, 25 mg (0,03 mmol) de PdCl2dppf y 0,9 mi de una solución acuosa 2N de Na2C03 en 6 mi de etilenglicol dimetil éter seco a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se eliminaron los solventes a presión reducida y se purificó el fenol bruto usando cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexanos 15/85), para obtener 211 mg (0,63 mmol, rendimiento: 72%) de 2-acetil-4- (2-hidroxi-3- erc-butil-5-metilfenil) benzo [b] tiofeno. ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,57 (t, J = 7,7 Hz , 1H) , 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 4,95 (s, 1H) , 2,57 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 1,46 (s, 9H) .
C. 2-Acetil-4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -3- tere- butil-5 -metilfenil] benzo [b] tiofeno Se calentó una mezcla de 211 mg (0,63 mmol) de 2-acetil-4- (2-hidroxi-3- terc-butil-5-metilfenil benzo- [b] tiofeno, 0,1 mi (132 mg, 0,81 mmol) de 1 , 1 , 1-trifluoro-2 -bromoetano y 304 mg (0,94 mmol) de Cs2C03 en 2,5 mi de DMF seca a 60 °C en un tubo a presión durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 10 mi de una solución de acetato de etilo/hexano 5/95 y se agitó el resto de la mezcla durante 5 minutos. Se filtró la solución a través de un tapón de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 5/95) y se eliminaron los solventes bajo presión. Se aislaron 188 mg (0,44 mmol, rendimiento: 71%) de 2 -acetil-4- [2 - (2 , 2 , 2 -trifluo-roetoxi) -3 - terc-butil-5-metilfenil] benzo [b] tiofeno como un aceite. ¾ RM (400 MHz , CDC13) d 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,54 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,26 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 3,63 (m, 1H) , 3,52 (m, 1H) , 2,56 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 1,48 (s, 9H) .
D . Ester etílico del ácido 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-tri- fluoroetoxi) -3- terc-butil-5-metilfenil] benzo- [b] tien-2-il }but-2-enoico A una mezcla de 33 mg (0,79 mmol) de NaH en 2 mi de DMF seca, se añadieron gota a gota 0,13 mi (148 mg, 0,66 mmol) de fosfonoacetato de trietilo a 0°C. Se agitó la solución durante 10 minutos a 0°C y se añadieron luego 185 mg (0,44 mmol) de 2-acetil-4- [2 - (2 , 2 , 2-trifluoroeto-xi) -3- terc-butil-5-metilfenil] benzo [b] tiofeno diluido en 2 mi de DMF seca por goteo. Se agitó la solución roja a 60 °C hasta completarse la reacción (monitorización por TLC) . Después de enfriar hasta la temperatura ambiente y de la correspondiente manipulación, se purificó el éster bruto usando cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener 198 mg (0,41 mmol, rendimiento: 94%) de éster etílico del ácido 3- {4- [2 - (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -3 - terc-butil-5-metilfenil] benzo [b] tien-2 -il}but-2-enoico como un aceite. ¾ RMN (400 Hz, CDCl3) d 7,81(d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,24 (d, J = 1,6 Hz , 1H) , 7,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,29 (s, 1H) , 4,21 (dd, J = 14,1, 7,0 Hz, 2H) , 3,64 (m, 1H) , 3,51 (m, 1H) , 2,57 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 1,47 (s, 9H) , 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . E. Ácido 3- {4- [2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -3- terc- butil-5-metilfenil] benzo [b] tien-2 -il }but-2 -enoico Se calentó a reflujo durante 2 horas una mezcla de 198 mg (0,41 mmol) de éster etílico del ácido 3~{4-[2- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -3-terc-butil-5-metilfen.il] -benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico disuelto en 4 mi de metanol, 5 mi de THF y 1 mi de una solución acuosa 2N de LiOH. Después de enfriar a temperatura ambiente y de manipulación ácida, se purificó el ácido bruto usando HPLC preparatoria (columna de kromosil, eluyente : agua/metanol 8/92 + 0,1% TFA) . La recogida de las fracciones deseadas, la evaporación de los solventes y la recristalización con acetonitrilo dan 110 mg (0,23 mmol, rendimiento: 58%) de ácido 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi) -3- tex-c-butil-5-me-t±lfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico como un sólido blanco. ½ RMN (400 MHz, CDC13) d: 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 1,9 Hz , 1H) , 6,32 (s, 1H) , 3,61 (m, 1H) , 3,58 (m, 1H) , 2,58 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 1,46 (s, 9H) . Los Ejemplos 24-47 fueron sintetizados usando el método descrito en el Ejemplo 23. Ejemplo 24: Ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -3 , 5-di- terc-butilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico ¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 7,82 (dd, J = 6,7, 2,2 Hz, 1H) , 7,46 (m, 3H) , 7,45 (s, 1H) , 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 3,60 (m, 2H) , 2,59 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H) , 1,33 (s, 9H) . Ejemplo 25: Ácido (E) 3 - {4- [2 - (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -3 - tere- butil-5-etilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2~enoico ¾ RMN (400 MHz , CDC13) d: 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 3,62 (m, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 2,65 (dd, J = 15,1, 7,5 Hz , 2H) , 2,59 (s, 3H) , 1,47 (s, 9H) , 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . Ejemplo 26: Acido (E) 3- {4- [2- (3-fluoropropoxi) -3- erc-butil- 5-etilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico ¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 4,12 (m, 1H) , 3,95 (m, 1H) , 3,47 (m, 1H) , 3,35 (m, 1H) , 2,67 (dd, J = 15,2, 7,6 Hz , 2H) , 2,58 (s, 3H) , 1,55 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H) , 1,27 (t, J = 7,4 Hz, 3H) . Ejemplo 27: Ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3- (ada- mant-l-il) -5-metilfenil] benzo [b] tien-2-il} -but-2- enoico ¾ RM (400 MHz, CDCl3) d: 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 5,17 (dt, J = 55,4, 3,8 Hz, 1H) , 3,52 (m, 1H) , 3,45 (m, 1H) , 2,59 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 2,12 (m, 9H) , 1,79 (m, 6H) . Ejemplo 28: Ácido (E) 3- {4- [2- (3 , 3-difluoropropoxi) -3 - tercbutil-5-etilfenil] benzo [b] tien-2 -il}but-2-enoico ¾ R (400 Hz, CDCl3) d: 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,41 (d, J = 7,9 Hz , 1H) , 7,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 5,35 (dt, J = 56,9, 4,7 Hz, 1H) , 3,51 (m, 1H) , 3,42 (m, 1H) , 2,67 (dd, J = 15,1, 7,5 Hz, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 1,65 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H) , 1,27 (t, J = 7,4 Hz, 3H) .
Ejemplo 29: Acido (E) 3- {4- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3-pro-pil- 5- te.re-butilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2~enoico ?? RMN (400 MHz , CDC13) d: 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,27 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 5,43 (dt, J = 55,4, 4,2 Hz, 1H) , 3,48 (m, 2H) , 2,70 (t, J = 7,7 Hz, 2H) , 2,60 (s, 3H) , 1,70 (m, 2H) , 1,34 (s, 9H) , 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3H) . (LG101646) Ejemplo 30: Ácido (E) 3- {4- [2- (3 , 3-difluoropropoxi) -3-propil- 5-fenilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico XH RMN (400 MHz, CDCl3) d: 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,43 (m, 6H) , 7,33 (t, J = 6,9 Hz, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 5,45 (dt, J = 56,9, 4,7 Hz, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 3,42 (m, 1H) , 2,73 (t, J = 7,7 Hz, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 1,72 (m, 4H) , 1,38 (m, 2H) , 1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3H) . Ejemplo 31: Ácido (E) 3- [4- (2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -3-fenil- 5-metilfenil] benzo [b] tienil }but-2-enoi-co ¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 7,52 (s, 1H) , 7,45 (td, J = 7,5, 2,4 Hz, 2H) , 7,39 (m, 3H) , 7,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 6,36 (s, 1H) , 2,66 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) .
Ejemplo 32: Acido (E) 3 - { 4- [2- (2 -metilpropoxi ) -3 - terc-bu-til- 5-etilfenil] benzo [b] ien-2 -il }but-2-enoi-co XH RM (400 Hz , CDC13) d: 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,40 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,30 (s, 1H) , 3,15 (dd, J = 8,9, 6,1 Hz, 1H) , 2,95 (dd, J = 8,9, 6,1 Hz, 1H) , 2,67 (dd, J = 15,1, 7,5 Hz, 2H) , 2,59 (s, 3H) , 1,27 (s, 9H) , 1,41 (m, 1H) , 1,27 (t, J = 7,7 Hz, 3H) , 0,49 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 0,35 (d, J = 6,7 Hz, 3H) . Ejemplo 33: Ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -4- terc- butilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoi-co ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 8,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 8,15 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 7,99 (s, 1H) , 7,97 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 4,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 4,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 3,35 (s, 3H) , 2,14 (s, 9H) .
Ejemplo 34: Ácido (E) 3- [4- (5- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -6- terc- butilindan-4-il) benzo [b] tien-2-il] but-2 -enoico ¾ RMN (400 MHz , CDC13) d: 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 3,61 (m, 2H) , 2,96 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,75 (m, 1H) , 2,57 (s, 3H) , 2,51 (m, 1H) , 2,05 (m, 2H) , 1,44 (s, 9H) . Ejemplo 35: Ácido (E) 3- [4- (3 , 5-di- terc-butilfenil) benzo- [b] tien-2-il] but-2 -enoico ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 7,76 (m, 2H) , 7,44 (m, 5H) , 6,34 (s, 3H) , 2,62 (s, 3H) , 1,40 (s, 18H) .
Ejemplo 36: Ácido (E) 3- {4- [3 , 5-di-íso-propil-2- (2 , 2 , 2- trifluoroetoxi) fenil] -5-fluoro-benzo [b] tien-2- il }but-2 -enoico XH R N (400 MHz , CDC13) d: 7,77 (m, 1H) , 7,25 (m, 4H) , 7,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 3,63 (m, 2H) , 3,42 (m, 1H) , 2,95 (m, 1H) , 2,58 (s, 3H) , 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H) , 1,28 (d, J = 6, 8 Hz, 6H) . Ejemplo 37: Ácido (E) 3 ~ {4- [2- (3-metilbutoxi) -3 , 5-di- terc- butilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoi-co 3H) , 7,41 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,31 (s, 1H) , 3,29 (m, 2H) , 2,59 (s, 3H) , 1,47 (s, 9H) , 1,34 (s, 9H) , 1,21 (m, 1H) , 0,99 (c, J = 6,7 Hz, 2H) , 0,54 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,41 (d, J = 6,6 Hz, 3H) .
Ejemplo 38: Ácido (E) 3- {4- [2- (3 , 3 , 3-dif1uoropropoxi ) -3 , 5-di- terc-butilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico ¾ RM (400 MHz , CDCl3) d 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,45 (m, 4H) , 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 5,39 (tt, J = 56,8 Hz, J = 4,7 Hz, 1H) , 3,44 (m, 2H) , 2,59 (s, 3H) , 1,70 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H) , 1,35 (s, 9H) . Ejemplo 39: Ácido (E) 3 - {4- [2- (2 -metilpropoxi) -3 , 5-di- tercbutilfenil) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoi-co ¾ RMN (400 MHz, CDC13) 5 7, 77 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,43 (m, 4H) , 7,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,30 (s, 1H) , 3,14 (ra, 1H) , 2,94 (m, 1H) , 2,59 (s, 3H) , 1,47 (s, 9H) , 1,40 (m, 1H) , 1,34 (s, 9H) , 0,50 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 0,36 (d, J = 6, 6 Hz, 3H) .
Ejemplo 40: Ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -3 , 5- di (1 , 1-dimetilpropil) fenil] benzo [b] tien-2-il }but- 2-enoico XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,45 (m, 3H) , 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 3,58 (m, 2H) , 2,59 (s, 3H) , 1,96 (m, 1H) , 1,80 (m, 1H) , 1,65 (c, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,45 (s, 3H) , 1,43 (s, 3H) , 1,31 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) , 0,75 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 0,73 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . Ejemplo 41: Ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3 , 5-di- (1 , 1-dimetilpropil) fenil] benzo [b] tien-2-il } -but- 2 -enoico ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,45 3H) , 7,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 6 (s, 1H) , 5,13 (tt, J = 55,3 Hz, J = 4,2 Hz , 1H) , 3,49 2H) , 2,59 (s, 3H) , 1,93 (m, 1H) , 1,81 (m, 1H) , 1,64 (c, . 7,4 Hz, 2H) , 1,44 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 1,30 (s, 6H) , 0,74 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,73 (t, J = 7,3 Hz , 3H) . Ejemplo 42: Ácido (E) 3- {4- [2- (3-fluoropropoxi) -3 , 5-di- (1, 1- dimetilpropil) fenil] benzo [b] ien-2 -il } -but-2- enoico ¦""H-RMN (400 MHz , CDC13) d: 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,44 (m, 3H) , 7,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 4,00 (t?, 2H) , 3,36 (m, 2H) , 2,59 (s, 3H) , 1,98 (m, 1H) , 1,78 (m, 1H) , 1,64 (c, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,44 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 1,30 (s, 6H) , 0,74 (t, J = 7,4 Hz , 3H) , 0,72 (t, J = 7,4 Hz, 3H) . Ejemplo 43: Ácido (E) 3- {4- [2- (3 -metilbutoxi) -3 , 5-di- (1, 1- dimetilpropil) fenil] benzo [b] tien-2-il } -but-2- enoico H RMN (400 MHz, CDC13) d: 7,76 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,43 (m, 3H) , 7,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,12 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,31 (s, 1H) , 3,26 (m, 2H) , 2,59 (s, 3H) , 2,00 (m, 1H) , 1,78 (m, 1H) , 1,64 (c, J = 7,4 Hz, 2H) , 1,43 (s, 3H) , 1,41 (s, 3H) , 1,29 (s, 6H) , 1,21 (m, 1H) , 0,96 (c, J = 6,7 Hz, 2H) , 0,74 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 0,72 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 0,54 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,41 (d, J = 6,6 Hz, 3H) . Ejemplo 44: Acido (E) 3- {4- [2 - (3 , 3-difluoropropoxi) -3 , 5- d (1 , l-dimetilpropil) fenil] benzo [b] tiofeno] -but- 2-enoico ½ RM (400 MHz, CDCl3) d: 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 6,2 Hz, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 5,36 (tt, J = 56,8 Hz, J = 4,7 Hz, 1H) , 3,41 (m, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 1,95 (m, 1H) , 1,76 (m, 1H) , 1,64 (c, J = 7,3 Hz, 2H) , 1,52 (m, 2H) , 1,43 (s, 3H) , 1,41 (s, 3H) , 1,30 (s, 6H) , 0,74 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 0,72 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . Ejemplo 45: Ácido (E) 3-{ 4- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3 , 5- di (dimetilfenilmetil) fenil] benzo [b] tien-2 - il }but- 2-enoico a? RMN (400 ??, CDCl3) d: 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,32 (m, 5H) , 7,24 (m, 6H) , 7,14 (m, 2H) , 6,28 (s, 1H) , 4,34 (tt, J = 55,4 Hz, J = 4,3 Hz, 1H) , 2,55 (s, 3H) , 2,36 (m, 1H) , 2,25 (m, 1H) , 1,77 (s, 9H) , 1, 67 (s, 3H) . Ejemplo 46: Ácido (E) 3- {4- [2 - (2 , 2-difluoroetoxi ) -3 - terc- butil-5-fenilfenll] benzo [b] tien-2-il] but-2 -enoico ¾ RMW (400 Hz, CDCl3) d: 7,84 (dd, J = 6,7 Hz, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 7,4 Hz , 2H) , 7,47 (m, 6H) , 7,35 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,34 (s, 1H) , 5,19 (tt, J = 55,4 Hz, J = 4,2 Hz, 1H) , 3,54 (m, 2H) , 2,60 (s, 3H) , 1,53 (s, 9H) . Ejemplo 47: Ácido (E) 3- {5- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3-fe-nil-5- terr-butilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico ¾ R N (400 MHz , CDC13) d: 7,83 (m, 1H) , 7,62 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 7,55 (s, 1H) , 7,47 (m, 5H) , 7,40 (m, 2H) , 6,36 (s, 1H) , 5,06 (tt, J = 55,5 Hz, J = 4,2 Hz, 1H) , 3,29 (m, 2H) , 2,66 (s, 3H) , 1,39 (s, 9H) . Ejemplo 48: Acido 3- [3- (2-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -1H- indol-5-il] but-2 -enoico Se disolvieron 5-yodoindol (9,72 g, 40 mmol) hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio (1,36 g, 4 mmol) y cío ruro de bencenosulfonilo (5,1 mi, 40 mmol) en una mezcla bi fásica de tolueno (240 mi) /NaOH 2 , 5N (480 mi) y se agitó vigorosamente durante 16 h. Se separaron las dos capas y se lavó el tolueno con agua (3 x 300 mi) y salmuera (250 mi) , se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó a vacío, para obtener 14 , 9 g de un aceite marrón rojizo. Se pasó el material por una almohadilla de sílice con hexano : acetato de etilo (9:1), para obtener 14,0 g (91%) de una goma marrón. 1H R N (250 Hz, CDC13) : d 7,90-7,86 (m, 3H) , 7,79 (d, 1H, J"=8,7), 7,63-7,55 (m, 3H) , 7,51-7,45 (m, 2H) , 6,61 (1H, d, J"=3,8).
B. Ester metílico del ácido 3 - (1-bencenosulfo-nil- lH-indol-5-il) -but-2-enoico ' Se combinaron 5-yodo-N-bencenosulfonilindol (18,09 g, 47 mmol) , crotonato de metilo (40 mi, 378 mmol) , trietilamina (145 mi) y acetato de paladio (2,65 g, 11,8 mmol) en DMF (600 mi) . Se calentó la reacción a 100 °C durante 4 h. La TLC en hexano : acetato de etilo (3:1) mostró que aún habla presencia de yoduro. Se añadieron crotonato de metilo (25 mi) y diclorobis (trife-nilfosfina)paladio (II) (3,31 g, 4,7 mmol) . Se calentó la reacción durante 4 h más y a temperatura ambiente después durante 13 h, en cuyo momento el material de partida habla desaparecido virtualmente . Se dejó que los sólidos sedimentaran y se decantó la mayor parte del líquido. Se filtró la porción restante a través de una almohadilla de sílice para eliminar los sólidos y se redujo algo el -volumen a vacío. Se diluyó la solución con agua (1 L) y se lavó con éter dietílico (3 x 500 mi) . Se lavó la porción or-gánica con HCl 1N (2 x 500 mi) y salmuera (2 x 500 mi) , se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó a vacío, para obtener 18,3 g de un aceite marrón obscuro. Se purificó el material preparatoriamente en dos ciclos en un Waters 2000LC usando un gradiente de elución de acetato de etilo:hexano (98:2) a ace-tato de etilo:hexano 66:34, para obtener 6,79 g (40%) . Pf : 80-85°C. ¾ RMN (250 MHz, CDCl3) : d 7,90 (d, 1H, J=8,7) , 7,84-7,81 (m, 2H) , 7,57 (d, 1H, J=l,6), 7,52-7,35 (m, 5H) , 6,60 (m, 1H) , 6,07, (d, 1H, J=l,2) , 3,68, (s, 3H) , 2,53 (d, 3H, J"=l,2) . MS [EI+] 356 (M+H)+. Anál. Cale, para C19H17N04S : C, 54,21; H, 4,82; N, 3,94. Encontrado: C, 64,06; H, 4,63; M, 4,04. C. Ester metílico del ácido 3- (1-bencenosulfo-nil-3- yodo-lH-indol-5-il) but-2-enoico Se disolvieron éster metílico del ácido 3- (1-bencenosulfonil-lH-indol-5-il) but-2-enoico (6,78 g, 19,1 mmol) , N-yodosuccinimida (6,45 g, 28,7 mmol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (0,55 g, 2,87 mmol) en diclorome-tano (50 mi) y se agitó durante 4 h. Se diluyó la reacción con éter dietílico (250 mi) y se lavó con Na2S203 al 10% (2 x 100 mi) . Se combinaron las capas acuosas y se lavaron de nue-vo con éter y se lavaron después las- porciones orgánicas combinadas con agua (200 mi) y salmuera (200 mi) , se secaron ( gS0 ) , se filtraron y se evaporaron, para obtener 9,56 g de una espuma rojiza. Se pasó la espuma por una almohadilla de Florosil en un embudo de vidrio sinterizado de 2L usando hexano : acetato de etilo (9:1) . Se concentraron las fracciones que contenían producto. Se redisolvió el residuo en hexano: acetato de etilo y se redujo el volumen a vacío. Se filtraron los sólidos resultantes y se secaron, para obtener 4,08 g (44%) de un sólido rosa claro. aH RMN (250 MHz, CDC13) : d 8,00-7,92 (m, 3H) , 7,75 (s, 1H) , 7,54-7,48 (m, 5H) , 6,20 (d, 1H, J"=l,3), 3,79 (s, 3H) , 2,65 (d, 3H, J=l,2).
Ester metílico del ácido 3- [1-bencenosulfo- (2-butoxi-3 , 5-diisopropilfenil) -lff-in-dol-5 il] but -2 -enoico Se disolvió éster metílico del ácido 3- (1-bencenosulfonil-3-yodo-lH-indol-5-il)but-2-enoico (653 mg, 1,35 mmol) y ácido (2-butoxi-3 , 5-diisopropilfenil) bo-rónico (415 mg, 1,49 mmol) en tolueno (8 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron tetrakis (trifenilfos-fina) paladio (172 mg, 0,15 mmol) y Na2C03 2N (2,7 mi) y se agitó la mezcla bifásica a 80 °C durante 6 h. Se juzgó completa la reacción por TLC en hexano : acetato de etilo (9:1), pero se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyó la reac-ción con agua (5 mi) /acetato de etilo (15 mi) . Se separaron las capas y se lavó la acuosa con acetato de etilo (10 mi) . Se pasaron las porciones orgánicas por una almohadilla de Ce-lita, se secaron ( gS04) , se filtraron y se concentraron a vacío, para obtener 1,20 g de un aceite marrón obscuro. La cromatografía (Si02, hexanos/acetato de etilo) dio 294 mg (37%) de una espuma amarilla. XH RMN (250 MHz, CDC13) : d 8,06 (d, 1H, J=8,7), 7,94 (m, 2H) , 7,80 (s, 1H) , 7,75 (d, 1H, J"=l,7), 7,56-7,45 (m, 4H) , 7,13 (m, 2H) , 6,14 (d, 1H, J=l,2), 3,75 (s, 3H) , 3,39 (sep, 1H, J=6,9), 3,29 (t, 2H, J=6,3), 2,93 (sep, 1H, J=6,9), 2,60 (d, 3H, J=l,2), 1,29 (d, 7H, .7=6,9), 1,27 (d, 7H, J=6,9), 1,22 (m, 2H) , 0,62 (t, 3H, J=7,2) . MS [EI+] 588 (M+H)+.
E. Ácido 3- [3- (2-butoxi-3 , 5-diisopropil-fenil) -1H- indol-5-il] but-2-enoico Se disolvió éster metílico del ácido 3- [1-bencenosulfonil-3- (2-butoxi-3 , 5-diisopropilfenil) -líf-in-dol-5-il] but-2-enoico (130 mg, 0,22 mmol) en metanol (3,5 ml)/dioxano (3,5 mi) y se trató con KOH 2 , 5N (2,5 mi) a 60°C durante 8 . Se diluyó con HC1 1N (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Se lavaron las porciones orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se concentraron a vacio, para obtener 151 mg de un aceite amarillo. Se purificó el material usando cromatografía radial por elución con un gradiente de hexano/acetato de etilo, para obtener 51 mg (54%) de una espuma amarilla. "?? R (250 MHz , CDCl3) : d 8,32 (s amplio, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H, .7=2,3), 7,40 (s, 2H) , 7,28 (d, 1H, J=2,2), 7,09 (d, 1H, J=2,2), 6,26 (d, 1H, «7=1,0), 3,44 (m, 3H) , 2,95 (sep, 1H, J=6,9), 2,70 (d, 3H, J=0,9), 1,41 (m, 2H) , 1,32-1,19 (m, 14H) , 0,75 (t, 3H, J=7,3). MS [EI+] 434 (M+H) + [EI-] 432 ( -H) + . HPLC [MetaSil AQ C18 (0,46xl5cm) 5-90% C3CN (0,1% TFA) en H20 (0,1% TFA)], 21,973 min. >99%. Ejemplo 49: Ácido 3- [3- (2-butoxi-3 , 5-diisopropilfenil) -1- metil-líf-indol-5-il] but-2-enoico Ester metílico de ácido 3- [3- (2-butoxi-; diisopropilfen.il) -l-metil-liT-indol-5-il] but-2- enoico Se combinaron ácido 3- [3- (2-butoxi~3 , 5-diisopropilfenil) -lH-indol-5-il] but-2-enoico (129 mg, 0,30 mmol) , carbonato de cesio (293 mg, 0,90 mmol), y yodometano (0,041 mi, 65 mmol) en DMF (6 mi) y se calentó a 40 °C durante 2 h. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo (2X) . Se combinaron las porciones orgánicas y se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró a vacío, para obtener 139 mg de un aceite amarillo. Se purificó el material usando cromatografía radial por elución con hexa-no : acetato de etilo (95:5), para obtener 119 mg (86%) de producto . ¾ RMN (250 MHz, CDCl3) : d 8,00 (d, 1H, J~=l,4), 7,45 (dd, 1H, J=l,7, 8,7), 7,41 (s, 1H) , 7,34 (d, 1H, ,7=8,7), 7,28 (d, 1H, J=2,3), 7,07 (d, 1H, J"=2,3), 6,22 (d, 1H, .7=1,2), 3,86 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) , 3,44 (m, 3H) , 2,94 (sep, 1H, .7=6,9), 2,68 (d, 3H, .7=1,0), 1,44 (m, 2H) , 1,30-1,19 (m, 14H) , 0,76 (t, 3H, J=7,3). MS [EI+] 462 (M+H)+. B. Ácido 3- [3- (2-butoxi-3 , 5-diisopropilfenil) -1- metil-lfí-indol-5-il] but-2-enoico Se disolvió éster metílico del ácido 3- [3- (2-butoxi-3 , 5-diisopropilfenil) -l-metil-lJí-indol-5-il] but-2-enoico (119 mg, 0,26 mmol) en metanol (2,5 ml)/dioxano (2,5 mi) y se trató con 1N NaOH (2,5 mi) a 60°C durante 3 h. se diluyó la reacción con HC1 1N (3 ral) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Se lavaron las porciones orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se concentraron a vacío, para obtener 134 mg de residuo. Se pu-rificó el material usando cromatografía radial por gradiente de elución con hexano : acetato de etilo, para obtener 60 mg (52%) de un sólido amarillo claro. aH RM (250 MHz, CDCl3) : d 8,05 (d, 1H, J=l,4) , 7,49 (dd, 1H, -7=1,6, 8,7), 7,44 (s, 1H) , 7,38 (d, 1H, J=8,7), 7,07 (d, J=2 , 3 ) , 7,30 (d, 1H, J"=2,2), 7,10 (d, 1H, J=2,2), 3,89 (s, 3H) , 3,47 (m, 3H) , 2,97 (sep, 2H, J=6,9), 2,73 (s, 3H) , 1,46 (m, 2H) , 1,34-1,22 (m, 14H) , 0,78 (t, 3H, J=7,3) . MS [EI+] 448 (M+H) + [EI-] 446. Anál . Cale, para C29H37NO3 : C, 77,82; H, 8,33; N, 3,13. Encontrado: C, 77,50; H, 8,28; N, 3,15. Ejemplo 50: Ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropil-fenil) -1H- indol-5-il] but-2 -enoico A. Ester metílico del ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5- diisopropil-fenil) -lH-indol-5-il] but-2-enoico Se combinaron éster metílico del ácido 3-(l-bencenosulfonil-3-yodo-lH-indol-5-il) but-2-enoico (226 mg, 0,47 mmol) (véase el Ejemplo 23, etapa C) , ácido (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) borónico (129 mg, 0,52 mmol) y tetra-kis (trifenilfosfina) aladio (54 mg, 0,05 mmol) en tolueno (3 ml)/Na2C03 2N (1 mi) y se calentó a 80°C. Después de 4,5 h, se diluyó la reacción con agua/acetato de etilo y se separaron las capas. Se lavó la capa acuosa con acetato de etilo. Se combinaron las porciones orgánicas y se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron a vacío, pa-ra obtener 337 mg como un aceite marrón obscuro. Se purificó el material por cromatografía en columna usando hexa-no: acetato de etilo (9:1) . Se consiguió una mayor purificación por cromatografía radial usando hexano : acetato de etilo (99:1) y hexano : acetato de etilo (95:5), para obtener 93 mg (35%) de un sólido amarillo. ¾ RMN (250 Hz, CDC13) : d 8,08 (d, 1H, J=8,7) , 7,93 (m, 2H) , 7,92 (s, 1H) , 7,78 (d, 1H, .7=1,7), 7,56-7,45 (m, 4H) , 7,14 (s, 2H) , 6,15 (d, 1H, J=l,2), 3,74 (s, 3H) , 3,38 (m, 3H) , 2,92 (sep, 1H, J=6,9), 2,60 (d, 3H, J=l,2), 1,29 (d, 7H, J=6,9), 1,27 (d, 6H, J=6,9), 0,91 (t, 3H, J-=7,0) . MS [EI+] 560 (M+H) + . B. Ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropil-fenil) -1H- indol-5-il] but-2 -enoico Se disolvió éster metílico del ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) -lH-indol-5-il] but~2-enoico (77 mg, 0,14 mmol) en metanol (1 ml)/dioxano (1 mi) y se trató con NaOH 1N (1 mi) a 55 °C durante 5 h . Se diluyó con HC1 1N (3 mi) /agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Se lavaron las porciones orgánicas combinadas con salmuera (2 x 10 mi) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se con-centraron a vacío, para obtener 68 mg. Se purificó el material por cromatografía radial usando un gradiente de hexa-no/acetato de etilo, para obtener 34 mg (62%) de una espuma amarilla. XH RMN (250 MHz, CDCl3) : d 8,33 (s amplio, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,58 (d, 1H, J=2,4), 7,44 (s, 1H) , 7,29 (d, 1H, J=2,2), 7,09 (d, 1H, J=2,2), 6,27 (s, 1H) , 3,56-3,38 (m, 3H) , 2,95 (sep, 1H, J=6,9), 2,70 (s, 3H) , 1,32 (s, 12H, J=6,9), 1,08 (t, 3H, J=7,0) . MS [EI-] 404 (M-H) + . Ejemplo 51: Ácido 3- [3- (2-butoxi-3, 5-di-terc-butil-fe-nil) - lií-indol-5-il] but-2-enoico A. l-Butoxi-2, 4-di-terc-butilbenceno Se combinaron 2, 4-di- terc-butilfenol (10,3 g, 50 mmol) , carbonato de cesio (32,6 g, 100 mmol) y 1-yodobutano (6 ml, 52,5 mmol) y se agitó en dimetilformamida (250 mi) a temperatura ambiente durante 24 h. Se diluyó la reacción con agua (250 ml) y se lavó con hexano 50%/éter dietilico (400 ml, 2 x 200 ml) . Se combinaron las porciones orgánicas, se lavaron con agua (2 x 250 ml) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron a vacio, para obtener 12,2 g de un aceite amarillo. Se pasó el material por una almohadilla de sílice con hexano, para obtener 11,26 g (86%) de un aceite transpa-rente. ¾ RMN (250 MHz, CDC13) : d 7,38 (d, 1H, J=2,5), 7,22 (dd, 1H, J=2,6, J=8,5), 6,84 (d, J=8,5), 4,02 (t, 2H, <J=6,4), 1,87 (m, 2H), 1,59 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H) , 1,36 (s, 9H) , 1,04 (t, 3H, J=7, 3) .
-Butoxi-1 , 5-di- teirc-butil-3 -yodo-benceno Se combinaron l-butoxi-2 , 4-di- terc-butilben-ceno (11,21 g, 42,7 mmol) , N-yodosuccinimida (11,53 g, 51,2 mmol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (1,62 g, 8,5 mmol) en diclorometano (100 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 62 h. La TLC (hexano) mostró que la reacción no se había completado aún. Se añadieron N-yodosuccinimida (4,8 g, 21,3 mmol) y ácido p-toluensulfó-nico monohidrato adicionales (1,62 g, 8,5 mmol) y se agitó la reacción a 35 °C durante 6 h. La TLC mostró que al reacción se había completado. Se lavó con una solución de Na2S203 al 10% (3 x 100 mi) . Se lavó de nuevo la capa acuosa con diclorometano (100 mi) y se lavaron luego las porciones orgánicas combinadas con agua (100 mi) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron a vacío, para obtener 16,42 g de un aceite amarillo. Se pasó el material sobe una almohadilla de sílice con hexano y hexano 99/acetato de etilo 1, para obtener 15,93 g (96%) de un aceite amarillo claro. ½ RMN (250 MHz, CDC13) : d 7,68 (d, 1H, J"=2,4), 7,36 (d, 1H, J=2,4), 4,00 (t, 2H, J=6,8), 1,92 (m, 2H) , 1,58 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) , 1,31 (s, 9H) , 1,04 (t, 3H, J=7,3). MS [EI+] 275 (M+H) + (-2 tBu) .
C. Ácido (2-butoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) boró-nico Se disolvió 2-butoxi-l, 5-di- erc-butil-3-yo-dobenceno (3,88 g, 10 mmol) en 1, 2-dimetoxietano anhidro (55 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la solución a -75 °C y se añadió t-butil-litio (14,7 mi, 25 mmol, 1,7M en pentano) por goteo a lo largo de 20-25 min a -72 °C a -69°C. Se agitó la reacción a -72 °C durante 45 min y se trató des-pués con borato de trimetilo (5,7 mi, 50 mmol) . Se mantuvo fría la reacción durante 1 h y luego se retiró el baño y se dejó calentar a la reacción hasta la temperatura ambiente a lo largo de 24 h. Se trató con ácido clorhídrico 1N (35 mi) y se agitó durante 30 min. Se diluyó entonces la reacción con agua (200 mi) y se extrajo con acetato de etilo (150 mi, 2 x 100 mi) . Se lavaron las porciones orgánicas combinadas con una solución de bicarbonato (100 mi) , agua (150 mi) y salmuera (150 mi) , se secó (Na2S0 ) , se filtró y se evaporó a vacío, para obtener 3,0 g de un aceite. Se purificó el material por cromatografí instantánea (eluyente: hexano : acetato de etilo (9:1) y hexano : acetato de etilo (4:1) ) , para obtener 2,04 g (67%) de un sólido blanco. Pf : 82-91°C. ?? RMM (250 MHz, CDC13) : d 7,66 (d, 1H, J=2 , 6) , 7,48 (d, 1H, J=2 , 6) , 5,75 (s, 1H) , 3,84 (t, 2H, .7=7,1), 1,84 (m, 2H) , 1,47 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) , 1,33 (s, 9H) , 2,66 (t, 3H, J=7,3) . MS [EI+] 307 (M+H)+ [EI-] 305 (M-H)+.
C. Ester metílico del ácido 3- [1-bencenosulfo-nil-3- (2-butoxi-3 , 5-di- terc-butil-fenil ) -lií-indol-5- il] but-2-enoico Se disolvieron éster metílico del ácido 3- (1-bencenosulfonil-3-yodo-lfí-indol-5-il) but-2-enoico (400 mg, 0,83 mmol) (véase el Ejemplo 23, etapa C) y ácido (2-butoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil ) borónico (415 mg, 1,49 mmol) en tolue-no (6 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron te-trakis (trifenilfosfina) paladio (96 mg, 0,083 mmol) y Na2C03 2N (2,0 mi) y se agitó la mezcla bifásica a 80°C durante 5 h. La TLC (hexano 9/EtOAc 1, 3x) mostró que aún habla presencia de yoduro y se añadió catalizador de palacio adicional (90 mg) y se agitó la reacción a 80 °C durante 18 h. Se dejó enfriar a la reacción hasta la temperatura ambiente y se lavó la capa acuosa con acetato de etilo. Se separaron las capas y se lavó la acuosa con EtOAc (2 x 10 mi) . Se lavaron las porciones orgánicas con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron a vacío, para obtener 750 mg de un residuo. Se purificó el material por cromatografía en columna y radial (Si02, gradiente de hexano/acetato de etilo), para obtener 192 mg (31%) de una espuma amarilla. ½ RM (250 MHz, CDCl3) : d 8,07 (d, 1H, J=8,7), 7,95 (m, 2H) , 7,71 (m, 2H) , 7,53-7,39 (m, 5H) , 7,22 (d, 1H, J=2,5), 6,15 (d, 1H, J=l,2), 3,75 (s, 3H) , 3,27 (t, 2H, J=6,4), 2,58 (d, 3H, J=l,l), 1,45 (s, 9H) , 1,34 (s, 9H) , 1,09 (m, 2H) , 0,83 (m, 2H) , 0,47 (t, 3H) . MS [EI+] 616 (M+H)+. D. Ácido 3- [3- (2-butoxi-3 , 5-di- tejrc-butil-fe-nil) - lff-indol-5-il] but-2-enoico Se disolvió éster metílico del ácido 3- [1-bencenosulfonil-3- (2-butoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) -lfí-indol-5-il] but-2-enoico (187 mg, 0,3 ramol) en metanol (2 ml)/dioxano (3,5 mi) y se trató con NaOH 1N (2 mi) a 60°C durante 4 h. Se diluyó con HC1 1N (3 mi) y se extrajo con ace-tato de etilo (3 x 10 mi) . Se lavaron las porciones orgánicas combinadas con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron a vacío, para obtener 160 mg de un sólido naranja. Se purificó el material usando cromatografía radial (eluyente: gradiente de hexano/acetato de etilo) , para obtener 85 mg (62%) de una espuma amarilla. ¾ RM (250 MHz, CDCl3) : d 8,24 (s amplio, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,40-7,35 (m, 3H) , 7,28 (d, 2H) , 6,18 (s, 1H) , 3,37 (t, 2H, J=6,5), 2,61 (s, 3H) , 1,41 (s, 9H) , 1,28 (s, 9H) , 1,19-0,98 (m, 4H) , 0,56 (t, 3H, ,7=7,2). MS [EI+] 462 (M+H)+, [EI-] 460 (M-H) + . Anál. cale, para C3oH39N03 : C, 78,05; H, 8,52; N, 3,03. Encontrado: C, 78,10; H, 8,30; N, 3,02. Ejemplo 52: Ácido 3- [4- (2-butoxi-3 , 5-diisopropilfenil) -1H- indol-2-il] but-2-enoico A. 1-Bencenosulfonil-4-bromo-??"-indo1 Se disolvió 5-bromoindol (9,76 g, 50 mmol) , hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio (1,70 g, 5 mmol) y cloruro de bencenosulfoniio (6,7 mi, 50 mmol) en una mezcla bifásica de tolueno (300 ml)/NaOH 2 , 5N (600 mi) y se agitó vigorosamente durante 2,5 h. Se separó la capa acuosa y se lavó con acetato de etilo (2 x 250 mi) . Se combinaron todas las porciones orgánicas y se lavaron con agua (3 x 250 mi) y salmuera (250 mi) , se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron a vacío, para obtener 16,5 g de producto bruto. Se trituró el producto bruto en éter dietílico y se filtró, para obtener 12,49 g de un sólido rosa claro. Se concentró el fil-trado y se trituró en hexano, para obtener 2,10 g de un sólido rojo ladrillo con un rendimiento combinado del 87%. 1H RMN (250 MHz, CDC13) : d 7,98 (d, 1H, ,7=8,3), 7,90 (m, 2H) , 7,66 (d, 1H) , 7,56-7,41 (m, 4H) , 7,24 (t, 1H, J=8,0) 6,76 (1H, d, ¦7=3,8). MS [EI+] 335, 337 (M) + . B. l-Bencenosulfonil-4-bromo-2-trimetilsilanil-liT- indol puso THF anhidro (12 mi) en un matraz de reac ción de 3 cuellos secado en horno bajo nitrógeno y se enfrio a -73°C en un baño de hielo seco/acetona . Se añadió diisopro-pilamiduro de litio (2,0M, 3,0 mi, 6 mraol) , seguido de la adición de una solución de 4-bromo-bencenosulfonilindol (1,92 g, 5,7 mmol) en THF anhidro (10 mi) a lo largo de un período de 10 min a una temperatura de -73 °C a -70°C. Se agitó la reacción a -73 °C durante 1,5 h y se puso después en un baño de hielo/salmuera y se dejó calentar hasta -5°C a lo largo de 50 min. Se disolvió clorotrimetilsilano (3,0 mi, 1,2 mmol) en THF anhidro (10 mi) en un matraz de 3 cuellos y fondo redondo aparte bajo nitrógeno y se enfrió a -73°C con un baño de hielo seco/acetona. Se enfrió la especie de indolil-litio de nuevo a -73 °C y se canuló en el clorotrimetilsilano manteniendo al mismo tiempo la temperatura a -72 °C a -68 °C. Des-pués de completarse la adición, se dejó el baño en su sitio y se dejó que la reacción se calentara gradualmente hasta la temperatura ambiente durante la noche . Se vertió la reacción lentamente en acetato de etilo (150 mi) y se lavó con una solución acuosa de NaHC03 al 3-5% (50 mi) . Se lavó la capa or-gánica con más NaHC03 acuoso (50 mi) y se volvió a lavar luego la capa de bicarbonato con acetato de etilo (50 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (100 mi) y salmuera (100 mi) , se secaron sobre MgS04/ se filtraron y se evaporaron a vacio, para obtener 2,27 g de un aceite amari-lio. Se purificó el material cromatograficamente usando hexa-no:acetato de etilo (99:1) , seguido de hexano : acetato de etilo (9:1) , para eluir el producto. Se obtuvieron 1,56 g (67%) de un aceite transparente. ¾ RM (250 MHz, CDC13) : d 7,83 (d, 1H, J"=8,4), 7,65 (m, 2H) , 7,53 (m, 1H) , 7,51-7,35 (m, 3H) , 7,10 (t, 1H, J=8,2) , 7,00 (s, 1H) , 0,48 (s, 9H) . MS [EI+] 408, 410 (M+H)+, [EI-] 407, 408.
C. 1- (1-Bencenosulfonil-4-bromo-lH-indol-2-il) - etanona A una suspensión de cloruro de aluminio (3,04 g, 22,8 mmol) en CH2C12 anhidro (25 mi) bajo nitrógeno, se añadió anhídrido acético (1,1 mi, 11,4 mmol). Se agitó la mezcla durante 20 min y se enfrió después en un baño de hielo. Se añadió lentamente una solución de 2 -trimetilsilil- -bromobencenosulfonilindol (1,55 g, 3,8 mmol) en CH2C12. Se retiró el baño de hielo a los 5 min y se dejó calentar a la reacción hasta la temperatura ambiente. Después de 1 h, se juzgó que la reacción se había completado por TLC en hexa-no:acetato de etilo (9:1) . Se añadió hielo, se agitó la mez-cía bifásica durante 20 min y se diluyó después en agua (25 ml)/C¾Cl2. Se separaron las capas y se lavó la capa acuosa con CH2C12 (2 x 50 mi) . Se lavaron las porciones orgánicas combinadas con una solución saturada de NaHC03 (100 mi) y salmuera (100 mi) , se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron a vacío, para obtener 1,28 g de un sólido rosa. Se purificó el material por cromatografía en columna usando he-xano : acetato de etilo (99:1), seguido de hexano : acetato de etilo (5:1), para obtener 1,15 g (rendimiento = 80%) de producto como un sólido de color blanco sucio. Pf : 142-146°C. """H MN (250 MHz , CDCl3) : d 8,16 (d, 1H, J=8,5), 8,02 (m, 2H) , 7,63-7,48 (m, 4H) , 7,35 (t, 1H, .7=8,3), 7,22 (s, 1H) , 2,69 (s, 3H) . MS [EI+] 378, 380 (M+H) + .
D. Ester metílico del ácido 3- (1-bencenosulfo-nil-4- bromo-1H-indol -2 -il ) but-2 -enoico Se disolvió fosfonoacetato de metildietilo (366 mg, 0,97 mmol) en DMF (8 mi) bajo nitrógeno, se enfrió en un baño de hielo y se trató con t-butóxido de potasio (434 mg, 3,87 mmol) . Se retiró el baño de hielo y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente a lo largo de 30 min. Se añadió 1- (l-bencenosulfonil-4-bromo-lH-indol-2-il) etanona (366 mg, 0,97 mmol) disuelta en DMF (4 mi) y se calentó la reacción a 50 °C durante 1,5 h. Se dejó enfriar a la reacción y se vertió en acetato de etilo/solución saturada de cloruro de amonio. Se lavó la capa acuosa con más acetato de etilo. Se bajó en-tonces el pH y se lavó la capa acuosa por tercera vez con acetato de etilo. Se lavaron las porciones orgánicas con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron, para obtener 3,24 g de un aceite marrón. Se purificó e material por cromatografía en columna usando hexano : acetato de etilo (5:1), para obtener 207 mg (28%) de una espuma bruta. Se usó el material sin mayor purificación. MS [EI+] 434, 436 (M+H)+.
E. Ester metílico del ácido 3- [1-bencenosulfo-nil-4- (2-butoxi-3 , 5-diisopropilfenil) -lH-in-dol-2- il] but-2 -enoico Se disolvieron éster metílico del ácido 3- (1-bencenosulfonil-4-bromo-lií-indol-2-il) but-2-enoico (117 mg, 0,27 mmol) y ácido 2-butoxi-3 , 5-diisopropilfenil-borónico (150 mg, 54 mmol) (véase el Ejemplo 17, etapa B) en tolueno (2 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron tetra-kis (trifenilfosfina) aladio (31 mg, 0,027 mmol) y Na2C03 2N (0,7 mi) y se agitó la mezcla bifásica a 75°C durante 16 h. Se diluyó la reacción con agua/acetato de etilo. Se separaron las capas y se lavó la capa acuosa con acetato de etilo. Se pasaron las porciones orgánicas a través de una almohadilla de Celita, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron a vacío, para obtener 243 mg de un aceite negro bruto. La cromatografía radial usando hexano : acetato de etilo (99:1) dio 76 mg (48%) de producto. aH RMN (250 MHz, CDC13) : d 8,15 (d, 1H, 8,2), 7,66 (m, 2H) , 7,46-7,27 (m, 5H) , 7,11 (d, 1H, ,7=2,2), 6,90 (d, 1H, J=2,2), 6,54 (s, 1H) , 6,05 (d, 1H, J=l,2), 3,80 (s, 3H) , 3,36 (sep, 1H, J=6,9), 3,04 (t, 2H, J=6,0), 2,88 (sep, 1H, .7=6,9), 2,61 (d, 3H, J=l,2), 1,25 (d, 6H, J=6,9), 1,24 (d, 6H, J=6,9), 1,08-0,87 (m, 4H) , 0,62 (t, 3H, J=7,0). MS [EI+] 588 (M+H) + [EI-] 586 (M-H)+.
F. Ácido 3- [1-bencenosulfonil-4- (2-butoxi-3, 5- diisopropilfenil) -lH-indol-2- il] but-2-enoico Se disolvió éster metílico del ácido 3- [1-bencenosulfonil- - (2 -butoxi-3 , 5-diisopropilfenil) -lff-in-dol-2-il] but-2-enoico (74 mg, 0,126 mmol) en metanol (1 mi) /dioxano (1 mi) y se trató con NaOH 1N (1 mi, 1 mmol) a 60 °C durante 2 h. Se diluyó la reacción con HCl 1N (3 ml)/agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Se lavaron las porciones orgánicas con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) , se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se evaporaron a vacío, para obtener 78 mg de un aceite amarillo. Se purificó el material usando cromatografía radial con un gra-diente de exano/acetato de etilo, para obtener 42 mg (58%) de una espuma amorfa amarilla. ¾ RM (250 MHz, CDC13) : d 8,08 (d, 1H, 8,2), 7,58 (m, 2H) , 7,42-7,21 (m, 5H) , 7,03 (d, 1H, J=2,2) , 6,82 (d, 1H, J"=2,2), 6,49 (s, 1H) , 6,00 (s amplio, 1H) , 3,28 (sep, 1H, J=6,9), 2,96 (t, 2H, J"=6,0), 2,81 (sep, 1H, .7=6,9), 1,18 (d 6H, 7=6,9), 1,17 (d; 6H, 7=6,9) . MS [EI+] 574, (M+H)+, [EI-] 572 (M-H)+. G. Ácido 3 - [4- (2-butoxi-3 , 5-diisopropil-fenil) -1H- indol-2-il] but-2-enoico Se disolvió ácido 3- [1-bencenosulfonil-4- (2-butoxi-3 , 5-diisopropilfenil) -líT-indol-2-il] but-2-enoico (32 mg, 0,056 mmol) en etanol (1 mi) /dioxano (1 mi) y se trató con KOH 2,5N (1 mi, 1 mmol) a 70-75°C durante 24 h. Se neutralizó la reacción con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Se lavaron las porciones orgánicas con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) , se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron a vacío, para obtener 25 mg de un residuo. Se purificó el material usando cromatografía radial con un gradiente de hexano/acetato de etilo para obtener 13 mg (53%) de una espuma amorfa amarilla. 1H RMN (250 Hz, CDC13) : d 8,26 (s amplio, 1H) , 7,26-7,15 (m, 3H) , 7,06 (m, 2H) , 6,83 (s, 1H) , 6,11 (s, 1H) , 3,37 (m, 1H) , 3,22 (t, 2H, J"=6,3), 2,86 (m, 1H) , 2,55 (s, 3H) , 1,23 (m, 14H) , 0,95 (m, 2H) , 0,54 (t, 3H, .7=7,2). MS [EI+] 434, (M+H)+, [EI-] 432 (M-H)+. Ejemplo 53: Acido 3- [1- (2-butoxi-3, 5-diisopropil-fenil) - isoquinolin-7-il] but-2 (JE?) -enoico A. Ester metílico del ácido 3- (1-oxo-l , 2-dihi- droisoquinolin-7-il) but-2 (JE?) -enoico A una solución de 7-bromo-2Jí-isoguinolin-l-ona (272 mg, 1,21 mmol) en DMF (4,0 mi), se añadió trans-crotonato de metilo (0,40 mi, 3,8 mmol), trietilamina (0,70 mi, 5,04 mmol) y acetato de paladio (79 mg, 0,35 mmol) . Se roció la solución con N2 durante 5 min y se agitó después durante la noche a 90 °C bajo una atmósfera de N2. Se añadieron trans-crotonato de metilo adicional (0,40 mi, 3,8 mmol) y di-clorobis (trifenilfosfina) ala-dio (II) (180 mg, 0,26 mmol) y se agitó la mezcla a 100 °C durante 6 h bajo una atmósfera de N2. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se diluyó con ¾0 y se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . Se separó la capa orgánica y se lavó con ¾0 (2 X 25 mi) , NaHC03 saturado (25 mi) y salmuera (25 mi) , se secó después, se filtró y se concentró. Se purificó el material bruto por cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos 50% a 75%) , para dar éster metílico del ácido 3- (1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-7-il) but-2 (£) -enoico (112 mg, 38% rendimiento) como un sólido blanco. 1H RM (400 MHz, CDCl3) : d 11,42 (s amplio, 1H) , 8,53 (d, 1H, J=l,5), 8,40 (d, 1H, .7=8,3), 7,78 (dd, 1H, J=2 , 0 , 8,3), 7,55 d (d, 1H, J=8,3), 6,56 (d, 1H, J=6,8), 6,28 (d, 1H, J=1,0), 3,76 (s, 3H) , 2,66 (d, 3H, J=1,0) . MS [EI+] 244 (M+H)+, [EI-] 242 ( -H)~. B. Éster metílico del ácido 3- (1-trifluorometa- nosulfoniloxiisoquinolin-7-il) but-2 (£?) -enoico A una solución a 0°C de éster metílico del ácido 3- (1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-7-il) -but-2 (E) -enoico (112 mg, 0,46 mmol) en CH2Cl2 : iridina (2:1) (3 mi), se añadió anhídrido trifiuorometanosulfónico (0,09 mi, 0,6 mmol) . Se agitó la solución a 0°C durante 2 h, se vertió luego en salmuera (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (30 mi) . Se separó al capa orgánica y se secó, se filtró y se concentró, para obtener un material bruto, que fue purificado por cromatografía instantánea para obtener éster metílico del ácido 3- (1-trifluorometa-nosulfoniloxiisoquinolin-7-il) but-2 (E) -enoico (98 mg, 56% rendimiento) como un sólido blanco. ¾ RMN (400 MHz , CDC13) : d 8,21 (d, 1H, J=8 , 3 ) , 8,15 (s, 1H) , 7,90 (m, 2H) , 7,70 (dd, 1H, -7=1,1, 8,3) , 6,26 (m, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 2,67 (d, 3H, J=l,5) . MS [EI+] 376 (M+H) + . C. Ester metílico del ácido 3- [1- (2-butoxi-3, 5- diisopropilfenil) isoquinolin-7-il] but-2 (E) -enoico A una solución de éster metílico del ácido 3-(l-trifluorometanosulfoniloxiisoquinolin-7-il) but-2 (E) -enoico (96 mg, 0,26 mmol) y ácido (2-butoxi-3 , 5-diisopro-pilfenil) borónico (97 mg, 0,35 mmol) (véase el Ejemplo 17, etapa B) en tolueno (3 mi), se añadieron Na2C03 2N (0,58 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0 ) (80 mg, 0,069 mmol) . Se agito la mezcla a 80 °C durante 1,5 h bajo una atmósfera de N2. Se vertió entonces la mezcla en salmuera (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (30 mi) . Se secó la fase orgánica, se filtró y se concentró. Se purificó el material bruto por cromatografía instantánea (acetato de etilo rhexanos 0 a 10%), para dar éster metílico del ácido 3- [1- (2-butoxi-3 , 5-diisopropilfenil) -isoquinolin- 7 -il] but-2 (E) -enoico (66 mg, 55% rendimiento) como un sólido blanco. ¾ RMN (400 MHz, CDCI3) : d 8,62 (d, 1H, 7=5,9), 7,93 (m, 1H) , 7,82 (d, 1H, J"=8,8), 7,75 (d, 1H, ,7=8,8), 7,62 (d, 1H, J=5,9), 7,22 (d, 1H, J=2,4), 7,16 (d, 1H, 7=2,4), 6,20 (d, 1H, ,7=1,5), 3,72 (s, 3H) , 3,37 (m, 2H) , 3,07 (m, 1H) , 2,93 (m, 1H) , 2,54 (d, 3H, 7=1,5), 1,27 (m, 12H)', 1,01 (m, 2H) , 0,70 (m, 2H) , 0,43 (t, 3H, ,7=7,8) . 13C RM (63 MHz) : d 167,1, 160,6, 155,0, 152,4, 144,3, 143,0, 141,6, 140,1, 136,2, 132,1, 131,3, 127,8, 127,2, 126,7, 126,6, 125,5, 119,4, 117,6, 73,9, 51,1, 33,8, 31,8, 27,0, 24,4, 24,1, 23,9, 23,1, 18,5, 17,8, 13,4. MS (EI+) 460 (M+H)+. D. Ácido 3- [1- (2-butoxi-3 , 5-diisopropilfenil) - isoquinolin- 7-il] but-2 (E) -enoico ? una solución de éster metílico del ácido 3- [1- (2-butoxi-3 , 5-diisopropilfenil) isoquinolin-7-il] but-2 (E) -enoico (66 mg, 0,14 mmol) en metanol (1,0 mi) se añadió NaOH 1N (0,58 mi) . Se agitó la solución de reacción a 45 °C durante la noche. Se neutralizó la solución con una solución 1N de HC1, se diluyó con H20 (20 mi) y se extra o con acetato de etilo (3 X 20 mi) . Se combinaron las capas orgánicas y se la-varón con salmuera (20 mi) , se secaron, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material bruto por cromatografía instantánea (acetato de etilo : hexanos 20% a 40% ), para obtener ácido 3- [1- (2-butoxi-3 , 5-diisopropilfenil) isoquinolin- 7-il] but-2 {E) -enoico (37 mg, 58% de rendimiento) como un sólido blanco. Pf 149, 8°C. ½ RMN (400 MHz, CDC13) : d 8,65 (d, 1H, ,7=5,9) , 7,95 (s, 1H) , 7,84 (d, 1H, J=8,8), 7,77 (d, 1H, ,7=7,3) , 7,65 (d, 1H, J=5,4) , 7,22 (d, 1H, ,7=2,0), 7,17 (s, 1H) , 6,22 (s, 1H) , 3,37 (m, 2H) , 3,06 (m, 1H) , 2,93 (m, 1H) , 2,56 (s, 3H) , 1,27 (m, 12H) , 1,02 (m, 2H) , 0,75 (m, 2H) , 0,44 (t, 3H, J=7,3) . 13C RMN (63 MHz) : d 171,0, 160,5, 156,3, 152,4, 144,3, 142,5, 141,6, 140,2, 136,4, 131,6, 128,1, 127,4, 126,9, 126,7, 125,6, 119,7, 117,9, 74,0, 33,8, 31,8, 27,0, 24,4, 24,3, 24,0, 23,0, 18,5, 18,0, 13,4. MS [EI+] 446 (M+H) + . Analítica (C29H35NO3) : Calculado C, 78,17; H, 7,92; N, 3,14. Encontrado: C, 78,12; H, 8,14; N, 3,13.
Ejemplo 54: Ácido 3- [4- (2 -butoxi-3 , 5-diisopropilfenil) - quinolin-6-il] but-2 (E) -enoico A. Ester 6-acetilquinolin-4-ilico del ácido trifluo- rometanosulfónico A una solución a 0°C de 6-acetil-lff-quinolin-4-ona1 (507 rag, 2,71 mmol) en CH2C12 rpiridina (7:3) (10 mi), se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,55 mi, 3,27 mmol) . Se agitó la solución a 0°C durante 2 h bajo una atmósfera de N2. Se apagó la solución por adición de NaHC03 saturado (50 mi) . Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (50 mi) y se lavó la fase orgánica con salmuera (50 mi) , se secó después, se filtró y se concentró. Se usó el éster 6-acetilquinolin-4-ílico del ácido trifluorometanosulfónico bruto (648 mg, 75% de rendimiento) sin mayor purificación en la etapa siguiente. Pf 94,0°C. 1 Se preparó la 6-acetil-lfí-quinolin-4-ona según Cassis y col., Sinthetic Communications (1985), 15(2) :125.
B . 1- [4- (2-Butoxi-3 , 5-diisopropilfenil) -quino-lin-6- il] etanona A una solución de éater 6--acetilquinolin-4-£lico del ácido trifluorometanosulfónico (321,7 mg, 1,008 mmol) y ácido (2-butoxi-3 , 5-diisopropilfenil) orónico (315,3 mg, 1,133 mmol) (véase el Ejemplo 17, etapa B) en tolueno (10 mi) se añadieron Na2C03 2N (1,1 mi) y Pd(PPh.3)4 (117,1 mg, 0,101 mmol) . Se agitó la solución a 80 °C durante 2 h bajo una atmósfera de N2. Se vertió la mezcla en salmuera (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (30 mi) . Se secó la fase orgánica, se filtró y se concentró. Se purificó el material bruto por cromatografía instantánea en acetato de etilo :hexanos (2:8), para obtener 1- [4- (2-butoxi-3 , 5-diisopropilfenil) quinolin-6-il] etanona (378 mg, 93% de rendimiento) como un sólido cristalino amarillo claro. Pf 132, 8 °C. XH RM (400 MHz , DMSO-ds) : 5 9,01 (d, 1H, J"=4,4), 8,40 (d, 1H, J"=2,0), 8,25 (2d, 1H, J=2 , 0 , 8,8), 8,16 (d, 1H, .7=8,8), 7,50 (d, 1H, .7=4,4), 7,24 (m, 1H) , 7,00 (d, 1H, J=2,4), 3,36 (m, 1H) , 3,26 (tu, 1H) , 3,16 (m, 1H) , 2,94 (m, 1H) , 2,58 (s, 3H) , 1,29 (m, 12H) , 1,10 (m, 2H) , 0,79 (m, 2H) , 0,47 (t, 3H, J=7,3). 13C RMN (75 MHz, DMS0-c¾) : d 197,1, 152,3, 151,6, 149,6, 147,2, 144,2, 141,6, 134,0, 129,7, 128,5, 127,2, 126,5, 125,4, 123,0, 73,0, 33,0, 31,1, 26,4, 24,0, 23,9, 23,8, 23,0, 17,9, 12,9. IR (CC13, cm"1) : 2963, 2934, 2872, 1681. MS [EI+] 404 (M+H) + . Analítica (C27H33 O2) : Calculado C, 80,36; H, 8,24; N, 3,47. Encontrado: C, 79,98; H, 8,57; N, 3 , 46. C. Ester metílico del ácido 3- [4- (2-butoxi-3 , 5- diisopropilfenil ) quinolin- 6-il] but-2 (E) -enoi-co A una solución de 1 , 1-difluoroetileno (4,5 mi, 0,5 en THF:Et20 8:2) a -100°C se añadió gota a gota una solución de sec-butil -litio (1,1 mi, 1,3 M en ciclohexano) mediante jeringa. Se agitó la solución a una temperatura de -100°C durante 10 min. Se añadió una solución de 1- [4- (2-butoxi-3 , 5-diisopropilfenil) quinolin- 6-il] etanona (426 mg, 1,06 mmol) en THF:Et20 (8:2) (5 mi) a la anterior solución mediante cánula. Se agitó la solución de reacción a -100 °C durante 10 min y se calentó después a -78 °C durante 15 min. Se apagó la reacción por adición de unas cuantas gotas de NaHC03 saturado. Se diluyó la mezcla con NaHC03 saturado adicional y se extrajo con éter dietilico (2 X 30 mi) . Se combinaron las fases orgánicas, se secaron y se concentraron para obtener un aceite, que fue disuelto en metanol (10 mi) y 4 gotas de H2S0 concentrado. Se agitó la solución amarilla a temperatura ambiente durante 1 h, se vertió después en MaHC03 saturado (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 25 mi) . Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (20 mi) y secaron después, se filtraron y concentraron para obtener éster metílico del ácido 3- [4- (2-butoxi-3 , 5-diisopropilfenil ) quinolin-6-il] but-2 (E) -enoico (430 mg, 89% de rendimiento) , el cual fue usado sin mayor purificación. Pf 104, 7°C. 1H RMN (400 MHz , CDCl3) : d 8,92 (d, 1H, J=4,4), 8,11 (d, 1H, J=8,8) , 7,88 (d, 1H, J=2,0), 7,80 (dd, 1H, J=2 , 0 , 8,8), 7,45 (d, 1H, J=4 , 4 ) , 7,22 (dd, 1H, J=2 , 0 , 4,4), 6,99 (d, 1H, .7=2,4) , 6,21 (m, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,36 (c, 1H, .7=6,8), 3,24 (m, 1H) , 3,17 (m, 1H) , 2,92 (c, 1H, J=6,8), 2,56 (d, 3H, J=l,5) , 1,27 (m, 12H) , 1,11 (m, 2H) , 0,81 (m, 2H) , 0,48 (t, 3H, .7=7,3) . 13C RMN (75 Hz) : d 167,1, 155,1, 152,2, 150,3, 148,6, 147,3, 144,3, 142,2, 139,5, 130,2, 129,6, 127,2, 126,6, 125,4, 125,2, 122,6, 117,6, 73,6, 51,0, 33,8, 31,8, 29,6, 26,9, 24,2, 24,0, 23,3, 18,5, 17,8, 13,3. IR (CC13, cm"1) : 2963, 2934, 2872, 1712. MS [EI+] 460 (M+H)+. Analítica (C3oH37N03) : Calculado C, 78,40; H, 8,11; N, 3,05. Encontrado: C, 78,64; H, 8,46; N, 3,13. D. Ácido 3- [4- (2-butoxi-3 , 5-diisopropilfenil) - quinolin-6-il] but-2 (£) -enoico A una solución de éster metílico del ácido 3- [4- (2-butoxi-3 , 5-diisopropilfenil) quinolin-6-il] but-2 (E) -enoico (349 mg, 0,759 mmol) en metanol (6 mi) a temperatura ambiente, se añadió NaOH acuoso 1N (3 mi, 3 mmol) . Se agitó la sus-pensión blanca a temperatura ambiente durante 1 h y luego a 45°C durante la noche. Se concentró la solución transparente, se diluyó con agua (25 mi) y se trató con HCl acuoso 1N hasta que la solución hubo alcanzado un pH 2. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 30 mi) . Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con salmuera (30 mi) , se secaron después, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material bruto por cromatografía instantánea dos veces (acetato de etilo :hexanos (1:1)), para obtener ácido 3- [4- (2-butoxi-3 , 5-diisopropilfenil) quinolin-6-il] but-2 (E) -enoico (250 mg, 74%) como un sólido amorfo blanco. Pf 195, 3 °C. ¾ RMN (400 MHz , CDC13) : d 8,96 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H, J=8,8) , 7,92 (s, 1H) , 7,83 (d, 1H, J=8,8) , 7,48 (d, 1H, J=3,4), 7,23 (m, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 6,27 (s, 1H) , 3,37 (m, 1H) , 3,25 (m, 1H) , 3,20 (m, 1H) , 2,93 (m, 1H) , 2,60 (s, 3H) , 1,29 (m, 12H) , 1,26 (m, 2H) , 0,83 (ra, 2H) , 0,49 (t, 3H, J"=7 , 3 ) . 13C RM (63 MHz) : d 170,0, 157,0, 152,2, 150,3, 148,4, 147,7, 144,4, 142,3, 139,6, 130,2, 129,4, 127,4, 126,7, 125,6, 125,4, 122,7, 117,4, 73,6, 33,8, 31,9, 27,0, 24,3, 24,1, 24,0, 23,4, 18,6, 18,1, 13,4. IR (CCl3, cm"1) : 2963, 2934, 2872, 1689. MS [EI+] 446 (M+H)+, [EI-] 444 (M-H) " . Analítica (C29H35NO3) : Calculado C, 78,17; H, 7,92; N, 3,14. Encontrado C, 77,87; H, 8,09; N, 3,17. Ejemplo 55: Ácido 3- {3- [2- (3-fluoropropoxi) -3 , 5-di-iso- propilfenil] benzo [b] tien-5-il}but-2-enoico (4-acetil-fenilsul- Se disolvió tioglicolato de metilo en DMF (10 mi) y se enfrió esta mezcla a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió entonces NaH (750 mg de dispersión al 60% en aceite mineral, 18,1 mmol) en una porción. Después de 5 min, se retiró el baño de hielo y se añadió p-fluoroacetofenona (1 mi, 8,2 mmol) en una porción. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó después con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con agua. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 50 mi) y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgS04 y se concentraron a vacio para obtener éster metílico del ácido (4-acetilfenilsulfa il) -acético como un sólido céreo blanco (1,48 g, 80%). ¾ RMN (250 Hz, CDC13) : d 7,80 (d, 2H, 7=9,4), 7,32 (d, 2H, .7=9,4), 3,71 (s, 2H) , 3,67 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) . MS [EI+] 225 (M+H)+. B. Ácido (4-acetilfenilsulfañil) acético Se disolvió éster metílico del ácido (4-acetilfenilsulfañil) acético (l,48g, 6,6 mmol) en THF (40 mi). Se añadió a esta solución LiOH (415 rag, 9,9 mmol) en agua (10 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se acidificó la mezcla a pH 5 usando HCl 1N y se ex-trajo después con acetato de etilo (3 x 25 mi) . Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgS04 y se concentraron a vacío, para obtener ácido (4-acetilfenilsulfa il) acético como un sólido blanco (1,27 g, 91%) . ¾ RMN (250 MHz, DMSO) : d 7,89 (d, 2H, 7=9,4), 7,41 (d, 2H, 7=9,4), 3,96 (s, 2H) , 2,55 (s, 3H) . MS [EI-] 209 (M-H) " . C. 5-Acetilbenzo [b] tiofen-3-ona Se suspendió ácido (4-acetilfenilsulfañil) -acético (1,0 g, 4,8 mmol) en dicloroetano bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se le añadió cloruro de tionilo (0,694 mi, 9,6 mmol) , seguido inmediatamente de 1 gota de DMF. Después de mantener la mezcla de reacción a 50°C durante 30 min, la mezcla se hizo homogénea. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se burbujeó nitrógeno en la mezcla para eliminar cualquier traza de gases (10 min) y se añadió luego tricloruro de aluminio (1,9 g, 14,4 mmol) en 4 porciones, lo que hizo que la temperatura de la reacción subiera a 40 °C. Después de haber enfriado la reacción hasta la temperatura ambiente, (2 h) , se vertió la mezcla de reacción en 200 mi de una mezcla de hielo/agua y se extrajo con diclorometano (3x100 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución saturada de bicarbonato y salmuera, se secaron luego sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a vacío, para obtener 5-acetil-benzo [b] tiofen-3-ona como un sólido rojo-marrón (720 mg, 79%) . Se usó este material sin mayor purificación. ¾ (250 MHz, CDCl3) : d 8,23 (d, 1H, J=2,l), 8,15 (dd, 1H, J=7,5, .7=2,1), 7,48 (d, 1H, J=7,5), 3,83 (s, 2H) , 2,56 (s, 3H) . MS [EI+] 193 (M+H)+, [EI-] 191 (M-H) " . D. Ester 5-acetilbenzo [b] tiofen-3-ílico del ácido trifluorometanosulfónico Se disolvió 5-acetilbenzo [b] tiofen-3 -ona (720 mg, 3,7 mmol) en THF bajo nitrógeno y se enfrió a -78°C con un baño de hielo seco y acetona. Se añadieron 2,8 mi de una solución 2M de diisopropilamiduro de litio (5,6 mmol) a esta mezcla. A los 30 min, se añadió N-feniltri-fluorometanosulfonimida (2,68g, 7,5 mmol) . Se retiró el baño de hielo seco y acetona y 1 h después la reacción se había calentado hasta la temperatura ambiente y fue concentrada a vacío. Se purificó entonces el residuo por cromatografía (cromatotrón, placa de 4 µ, acetato de etilo 0-10% en hexa-nos) , para obtener éster 5-acetilbenzo- [b] tiofen-3 -ílico del ácido trifluorometanosulfónico como un aceite transparente (788 mg, 65%). ¾ RM (250 MHz, CDCl3) : d 8,29 (d, 1H, ¿"=1,2), 8,01 (dd, 1H, J"=7,8, .7=1,2), 7,85 (d, 1H, J=7,8), 7,44 (s, 1H) , 2, 64 (s, 3H) . E. 1- [3 - (3 , 5-Diisopropil-2-metoximetoxifenil) - benzo [b] tio en-5-il] etanona Se disolvió ácido 3 , 5-diisopropil-2-metoxime-toxifenilborónico (470 mg, 1,8 mmol) en tolueno (15 mi) y etanol (15 mi) . Se añadieron a esta solución éster 5-acetilbenzo [b] tiofen-3-ílico del ácido trifluorometanosulfó-nico (320 mg, 0,99 mmol) y tetrakis (trifenilfosfi-na) aladio ( 0) (114 mg, 0,1 mmol), seguido de algo de solución 2M de carbonato de sodio (1,98 mmol) . Se calentó la reacción después durante la noche, se vertió luego en salmuera (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2x20 mi) . Se secaron entonces las capas orgánicas sobre MgS0 y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía (cromatotrón, placa de 4 µ, acetato de etilo 0-10% en hexanos) , para dar 1- [3- (3 , 5 -diisopropil -2 -metoximetoxifenil ) benzo [b] tiofen-5-il] etanona como un aceite amarillo (228 mg, 58%) . Se obtuvo una muestra analítica por cromatografía preparatoria en capa fina (acetato de etilo al 5% en hexanos) . ¾ RMN (250 MHz, CDC13) : d 8,23 (s, 1H) , 7,85-7,97 (m, 2H) , 7,48 (s, 1H) , 7,14 (d, 1H, J=l,2), 7,04 (d, 1H, .7=1,2), 4,41 (s, 2H) , 3,40 (m, 1H) , 2,95 (s, 3H) , 2,86 (m, 1H) , 2,55 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H) , 1,23 (s, 3H) , 1,21, (s, 3H) , 1,18 (s, 3H) . F. Éster metílico del ácido 3- [3- (3 , 5-di-iso-propil- 2-metoximetoxifenil) benzo [b] tien-5-il] but-2 - enoico Se suspendió hidruro de sodio (13 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 0,33 mmol) en DMF seca (5 mi) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió fosfonoacetato de metildietilo (0,061 mi, 0,33 mmol) y se agitó la reacción durante 30 min y se añadió luego 1- [3- (3 , 5~diisopropil-2-metoximetoxifenil) benzo [b] tiofen-5-il] etanona (110 mg, 0,28 mmol) . Se retiró el baño de hielo y, al cabo de 1 h, la reacción se habla calentado a 50 °C. Después de 5 h, se apagó la reacción con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 mi) . Se purificó entonces el residuo por cromatografía (cromatotrón, placa de 2 µ, acetato de etilo 0-10% en hexanos) , para obtener éster metílico del ácido 3 - [3- (3 , 5-di-iso-propil-2-metoximetoxifenil) benzo- [b] tien-5-il] but-2-enoico como un sólido blanco (33,2 mg, 26%). ¾ RM (250 MHz, CDC13) : 5 7,78 (d, 1H, .7=7,2), 7,74 (d, 1H, 7=0,6), 7,37-7,45 (m, 2H) , 7,10 (d, 1H, 7=1,2), 7,02 (d, 1H, J=l,2), 6,11 (d, 1H, 7=0,5), 4,38 (s, 2H) , 3,66 (s, 3H) , 3,40 (m, 1H) , 2,96 (s, 3H) , 2,87 (m, 1H) , 2,54 (d, 3H, J=0,5), 1,25 (s, 3H) , 1,23 (s, 3H) , 1,21 (s, 3H) , 1,19 (s, 3H) . MS [EI+] 470 (M+H20) + .
G. Ester metílico del ácido 3- [3- (2-hidroxi-3 , 5-di- iso-propilfenil) benzo [b] tien-5-il] but-2-enoico Se disolvió éste metílico del ácido 3- [3- (3 , 5-di-iso-propil-2-metoximetoxifenil) benzo [b] tien-5-il] but-2 -enoico (15 mg, 0,033 mmol) en mctanol (5 mi) y se añadieron 2 gotas de HCl concentrado. Se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante 4 h y se concentró después a vacío. Se pasó el residuo sobre un tapón de gel de sílice (acetato de etilo al 50% en hexano) , para obtener una cantidad cuantitativa de és-ter metílico del ácido 3- [3- (2-hidroxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] -tien-5-il] but-2-enoico como un sólido blanco, que fue usado sin mayor purificación. "?? RM (250 MHz, CDC1 ) : d 7,96 (d, 1H, .7=11,2), 7,77 (d, 1H, J=0,6), 7,75-7,61 (m, 2H) , 7,18 (d, 1H, 7=3,1), 7,05 (d, 1H, 7=3,1), 6,20 (d, 1H, 7=1,2), 5,05 (s amplio, 1H) , 3,77 (s, 3H),'3,38 (m, 1H) , 2,94 (m, 1H) , 2,62 (d, 3H, 7=1,2), 1,36 (s, 3H) , 1,34 (s, 3H) , 1,33 (s, 3H) , 1,31 (s 3H) . MS [EI+] 426 (M+H20)+, [EI-] 407 (M-l)~. H. Ester metílico del ácido 3- {3- [2- (3-fluoro- propoxi) -3 , 5-di-íso-propilfenil] benzo [b] tien-5- il}but-2 -enoico Se disolvió éster metílico del ácido 3- [3- (2-hidroxi-3 , 5-di-í so-propilfenil) benzo [b] tien-5-il] but-2-enoico (15 mg, 0,037 mmol) en 1 mi de DMF . Se añadió fluoruro de ce-sio (22,3 mg, 0,14 mmol), seguido de l-bromo-3 -fluoropropano (0,004 mi, 0,044 mmol), y se agitó la reacción bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron entonces 2 mi de agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 5 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron después sobre gS04 y se concentraron a vacío, para obtener éster metílico del ácido 3 - { 3- [2- (3 -fluoropropoxi) -3 , 5-di -iso-propilfenil] benzo [b] tien-5-il }but-2-enoico como un sólido blanco (14,8 mg, 83%) . ¾ RMN (250 MHz, CDCl3) : d 7,81 (d, 1H, .7=10,0), 7,74 (d, 1H, J=l,2), 7,45 (s, 1H) , 7,43 (dd, 1H, .7=7,5, J=l,2), 7,11 (d, 1H, J=3,l), 7,04 (d, 1H, J=3,l), 6,12 (d, 1H, -7=0,62) , 4,10 (dt, 2H, J=50,0, J=6,25), 3,68 (s, 3H) , 3,38 (t, 2H, J=6,25), 3,30 (m, 1H) , 2,86 (m, 1H) , 2,55 (d, 3H, J=0,62), 1,58 (dq, 2H, J=25,0, J=6,25), 1,25 (s, 3H) , 1,22 (s, 6H) , 1,20 (s, 3H) . I. Ácido 3- {3- [2- (3 -fluoropropoxi) -3 , 5-di-iso- propilfenil] benzo [b] tien-5-il}but-2-enoico Se disolvió éster metílico del ácido 3-{3-[2-(3-fluoropropoxi) -3 , 5-di-isopropilfenil] benzo [b] tien-5-il }but-2-enoico (14,8 mg, 0,031 mmol) en metanol (1 mi) y una solución 1N de NaOH (1 mi) y se calentó después a 60°C durante 2 h. Se llevó la reacción a pH = 4 con una solución 1N de HC1 y se extrajo luego con acetato de etilo (3 x 5 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron después sobre MgS04 y se concentraron a vacío, para obtener un sólido blanco (13,7 mg, 96%) . ¾ RMN (250 MHz, CDC13) : d 7,81 (d, 1H, J=10,0), 7,74 (d, 1H, J=l,2), 7,45 (s, 1H) , 7,43 (dd, 1H, -7=7,5, -7=1,2), 7,11 (d, 1H, J=3,l) , 7,04 (d, 1H, J=3,l), 6,12 (d, 1H, J=0,62), 4,10 (dt, 2H, J=50,0, J=6,25), 3,38 (t, 2H, J=6,25), 3,30 (m, 1H) , 2,86 (m, 1H) , 2,55 (d, 3H, J=0,62) , 1,58 (dq, 2H, J=25,0, J=6,25), 1,25 (s, 3H) , 1,22 (s, 6H) , 1,20 (s, 3H) . MS [EI+] 437 (M+H-¾0)+, [EI-] 453 (M-l)~. HPLC [MetaSil AQ C18 (0,46 x 25 cm) C3CN 95% (0,1% TFA) en ¾0 (0,1%TFA) ] 5,262 min. Ejemplo 56: Ácido 3- [3- (2 -hidroxi-3 , 5-di-iso-propilfe- nil) benzo [b] tien-5-il] but-2-enoico Se disolvió éster metílico del ácido 3- [3- (3,5-di-i.so-propil-2-metoximetoxifenil) benzo [b] tien-5-il] but-2 -enoico (15 mg, 0,033 mmol) (véase el Ejemplo 55, etapa F) en MeOH (2 mi) y NaOH 1N (2 mi) . Se agitó entonces la mezcla a 60 °C durante 2 h, se enfrió después hasta la temperatura ambiente y se llevó a pH 2 con HC1 1N. Se dejó agitar a la mez-cía de reacción durante 1 h, se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mi) y se secaron las capas orgánicas sobre MgS04 y se concentraron a vacio. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 10% en hexanos) , para obtener ácido 3- [3- (2-hidroxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo [b] tien-5-il] -but-2 -enoico como un sólido blanco (11,7 mg, 89%). ¾ RMN (250' Hz, CDC13) : 5 7,89 (d, 1H, .7=8,75), 7,70 (d, 1H, .7=0,62), 7,50 (m, 2H) , 7,08 (d, 1H, J"=l,2), 6,95 (d, 1H, J=l,2), 6,14 (s amplio, 1H) , 3,29 (m, 1H) , 2,85 (m, 1H) , 2,55 (s, 3H) , 1,27 (s, 3H) , 1,25 (s, 3H) , 1,23 (s, 3H) , 1,20 (s, 3H) .MS [EI+] 395 (?+?-¾0)+, [EI-] 393 (M-l)~. HPLC [MetaSil AQ C18 (0,46x25 cm) C3CN 95% (0,1% TFA) en ¾0 (0,1% TFA)] 4,388 min.
Ejemplo 57: Ácido 3- [3- (3 , 5-di-íso-propil-2-metoxifenil) - benzo [b] tien-5-il] but-2-enoico A. Ester metílico del ácido 3- [3 - (3 , 5-di-iso-propil - 2-metoxifenil) benzo [b] tien-5-il] ut-2-enoico Se disolvió éster metílico del ácido 3- [3- (2-hidroxi-3 , 5~di-iso-propilfenil) benzo [b] tien-5-il] but-2-enoico (100 mg, 0,24 mmol) en DMF (5 mi) y se añadieron yodometano (0,0183 mi, 0,29 mmol) y fluoruro de cesio (149 mg, 0,98 mmol) a esta solución. Se agitó la reacción a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche, se añadió luego agua (2 mi) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 5 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron después sobre MgS04 y se concentraron a vacio, para obtener éster metílico del ácido 3- [3- (3 , 5-di-iso-propil-2-metoxife-nil) benzo [b] tien-5-il]but-2-enoico como un sólido amarillo claro (101 mg, 98%) . ¾ R N (250 Hz, CDC13) : d 7,85 (d, 1H, J=6 , 2 ) , 7,80 (s, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,40 (dd, 1H, ,7=0,6, J=8,8), 7,09 (d, 1H, 7=1 , 2 ) , 7,03 (d, 1H, .7=1,2), 6,12 (d, 1H, J=0,6), 3,65 (s, 3H) , 3,32 (m, 1H) , 3,18 (s, 3H) , 2,85 (m, 1H) , 2,53 (d, 3H, 7=0,6), 1,24 (s, 3H) , 1,22 (s, 6H) , 1,18 (s, 3H) . B. Ácido 3- [3- (3 , 5-di-iso-propil~2-metoxifenil) - benzo [b] tien-5-il] but-2 -enoico Se disolvió éster metílico del ácido 3- [3- (3,5-di-iso-propil-2-metoxifenil) benzo [b] ien-5-il] but-2-enoico (100 mg, 0,24 mmol) en metanol (5 mi) y una solución 1N de NaOH (5 mi) y se calentó después a 60°C durante 2 . Se llevó la reacción a pH 6 con una solución 1N de HCl y se extrajo luego con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Se lavaron los ex-tractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron después sobre MgS04 y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 10% en hexanos) , para obtener un sólido blanco (59,5 mg, 59%) . ¾ R N (250 MHz, CDCl3) : d 7,82 (d, 1H, J=6,2), 7,80 (s, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,44 (dd, 1H, ,7=0,6, .7=8,8), 7,10 (d, 1H, ,7=1,2), 7,04 (d, 1H, ,7=1,2), 6,16 (d, 1H, ,7=0,6), 3,34 (m, 1H) , 3,21 (s, 3H) , 2,87 (m, 1H) , 2,56 (d, 3H, J=0,6), 1,26 (s, 3H) , 1,23 (s, 6H) , 1,20 (s, 3H) . MS [EI+] 409 (M+H-H20)+, [EI-] 407 (?-1G. HPLG [MetaSil AQ C18 (0,46x25 cm) C3CM 95% (0,1% TFA) en H20 (0,1% TFA) ] 5,695 min. Ejemplo 58: Ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropil-fenil) - tieno [2 , 3-c] piridin-5-il] but-2-enoico A. 1-Tieno [2 , 3 -c] iridin-5-il-etanona Se enfrió una solución de 2 , 3 -tiofenodicarbo-xaldehído (600 mg, 4,28 mmol) en diclorometano (50 mi) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió éster dimetílico del ácido ( 1-acetilamino-2 -oxopropil ) fosfónico (1,05 g, 4,70 mmol) [procedimiento de la literatura: Kitamura y col., Tet. Lett., 36 (32) , 1995, pp . 5769-5772], seguido de DBU (0,471 mi, 4,70 mmol), y se dejó calentar a la mezcla hasta la temperatura ambiente durante la noche, se concentró después a vacio y se purificó entonces el residuo por cromatografía instantánea (acetato de etilo 0-50% en hexanos) , para obtener 1-tieno [2 , 3-c] piridin-5-iletanona como un sólido blanco (326 mg, 43%). ¾ RM (250 MHz , CDC13) : d 9,20 (s, 1H) , 8,50 (d, 1H, J=l,02), 7,80 (d, 1H, J=5,36), 7,51 (d, 1H, J"=5,36), 2,81 (s, 3H) . B . 1- (3 -Bromotieno [2 , 3-c] piridin-5-il ) etanona Se añadieron una solución acuosa saturada de bi-carbonato de sodio (10 mi) y agua (10 mi) a una solución de 1-tieno [2 , 3-c] iridin-5-iletanona (600 mg, 3,39 mmol) en te-tracloruro de carbono (5 mi) . Se añadió bromo (0,523 mi, 10,2 mmol) y se agitó la reacción durante la noche. Se dejó que la mezcla bifásica se separara y se diluyó la capa orgánica con diclorometano (25 mi) y se lavó con sulfuro de sodio al 10% (en hidróxido de amonio) (1 x 20 mi) y salmuera (1 x 20 mi) . Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se concentró a vacío. Se purificó entonces el residuo por cromatografía (cromato-trón, placa de 2 µ, acetato de etilo 0-200% en hexanos) , para obtener 1- (3-bromotieno [2 , 3 -c] piridin-5-il) etanona como un sólido blanco (311,3 rag, 36%) . XH RMN (250 MHz , CDC13) : d 9,20 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 2,85 (s, 3H) . MS [EI+] 255 & 257 (M+H)+. C . 1- [3- (2-Etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) tieno [2,3- c] iridin-5-il] etanona Se disolvió ácido 2-etoxi-3 , 5-diisopropilfe-nilborónico (586 mg, 2,34 mmol) en tolueno (10 mi) . Se aña-dieron 1- (3-bromotieno [2 , 3 -c] piridin-5-il) etanona (310 mg, 1,21 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (140 mg, 0,12 mmol), seguido de una solución 2M de carbonato de sodio (2,34 mi) a esta solución. Se calentó entonces esta mezcla a 90°C durante la noche, se vertió después en salmuera (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi) . Se secaron las capas orgánicas sobre MgS0 y se concentraron a vacío. Se purificó entonces el residuo por cromatografía (cromatotrón, placa de 4 µ, acetato de etilo al 10% en hexanos) , para dar 1- [3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) tieno [2 , 3-c] piridin-5-il] etanona como un sólido blanco (422,2 mg, 91%). ?? RMN (250 MHz, CDC13) : 5 9,14 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,13 (d, 1H, .7=1,9), 6,98 (d, 1H, .7=1,9), 3,33 (m, 1H) , 3,28 (c, 2H, .7=7,5), 2,87 (m, 1H) , 2,74 (s, 3H) , 1,25 (s, 3H) , 1,23 (s, 3H) , 1,22 (s, 3H) , 1,20 (s, 3H) , 0,85 (t, 3H, J=7,5). MS Ester metílico del ácido 3- [3- (2-etoxi-3 diisopropilfenil) tieno [2 , 3 -c] piridin-5-il] -but- enoico Se añadió fosfonoacetato de metildietilo (0,606 mi, 3,3 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (132 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 3,3 mmol) en D F seca (10 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno, que fue mantenida a 0°C. Después de haber agitado la suspensión durante 30 min, se añadió 1- [3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) tieno [2, 3-c] piridin-5-il] etanona (420 mg, 1,1 mmol) y se retiró el baño frío. Se dejó agitar a la reacción durante la noche a temperatura ambiente, se apagó luego con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mi) . Se purificó entonces el residuo por cromatografía (cro-matotrón, placa 4 µ, acetato de etilo 0-10% en hexanos) , para obtener éster metílico del ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) tieno [2 , 3 -c] piridin-5-il] but-2-enoico como un sólido blanco (294,9 mg, 61%). ½ RMN (250 MHz, CDC13) : d 9,06 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 7,10 (d, 1H, .7=6,2), 7,00. (d, 1H, 7=6,2), 6,80 (d, 1H, 7=0,12), 3,67 (s, 3H) , 3,35 (m, 1H) , 3,28 (c, 2H, 7=8,8), 2,36 (m, 1H) , 2,58 (d, 3H, 7=0,12), 1,24 (s, 3H) , 1,21 (s, 3H) , 1,20 (s, 3H) , 1,18 (s, 3H) , 0,83 (t, 3H, 7=8,75). S [EI+] 438 (M+H)+.
E. Ácido 3 - [3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) tieno [2 , 3-c] iridin-5-il] but-2-enoico Se calentó una solución de éster metílico del ácido 3 - [3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil ) tieno [2 , 3 -c] pi-ridin-5-il] but-2-enoico (295 mg, 0,675 mmol) en raetanol (5 mi) y una solución 1N de NaOH (5 mi) a 60 °C durante 2 h, se llevó después a pH = 4 con una solución 1N de HCl y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron después sobre MgS04 y se concentraron a vacío, para obtener cristales blancos (203,4 mg, 71%) . XH RMN (250 MHz , CDC13) : d 9,24 (d, 1H, .7=0,62) , 8,00 (d, 1H, J=0,62), 7,86 (s, 1H) , 7,23 (d, 1H, •7=1,2), 7,13 (d, 1H, J=l,2), 6,94 (d, 1H, J=0,62), 3,45 (m, 1H) , 3,40 (c, 2H, .7=7,5), 3,00 (m, 1H) , 2,72 (d, 3H, J=0,62), 1,36 (s, 3H) , 1,34 (s, 3H) , 1,33, (s, 3H) , 1,31 (s, 3H) , 0,97 (t, 3H, -7=7,5) . MS [EI+] 424 (M+H)+. HPLC [I C ODS-A (0,46x50 mm) C3CN 5%-95% (0,1% TFA) en ¾0 (0,1% TFA) en 12 min] 10,068 min. Ejemplo 59: Ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) ben- zo [d] isoxazol-5-il] but-2-enoico A. (5-Bromo-2-fluorofenil) - (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) metanol Se disolvió l-bromo-2-etoxi-3 , 5-diisopropil-benceno (2,0 g, 7,01 mmol) en etilenglicol dimetil éter (20 mi) y se enfrió la mezcla a -78°C. Se añadió gota a gota t-butil-litio (8,66 mi, 1,7M, 14,7 mmol) a la mezcla a lo largo de 30 min y se agitó luego la reacción durante 30 min más an-tes de añadir 5-bromo-2-fluorobenzaldehído (1,57 g, 7,71 mmol) en una porción. Se dejó calentar a la reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó después durante la noche. Se vertió la mezcla en una solución saturada de cloruro de amonio (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgS04 y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo por columna instantánea (acetato de etilo al 5% en hexanos) , para obtener (5-bromo~2-fluorofenil) - (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) metanol como un aceite amarillo claro (1,88 g, S6%) . XH RMN (250 MHz , CDC13) : d 7,73 (dd, 1H, J=l , 2 , J=7,5), 7,42 (ra, 1H) , 7,11 (d, 1H, J=l,2), 6,95 (t, 1H, J=7,5), 6,85 (d, 1H, J=l,2), 6,35 (d, 1H, J=6,2), 3,84 (c, 2H, J=6,9), 3,30 (m, 1H) , 3,07 (d, 1H, J=6,2), 2,85 (m, 1H) , 1,47 (t, 3H, J=6,9), 1,25 (s, 6H) , 1,20 (s, 6H) . MS [EI+] 431, 433 (M+Na)+.
B. (5-Bromo-2-fluorofenil) - (2 -etoxi-3 , 5-diiso- propi1feni1) metanona Se disolvió (5-bromo-2 -fluorofenil) - (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) metanol (l,88g, 4,6 mmol) en diclorometano (5 mi) y se añadió a una suspensión de clorocromato de piri-dinio (1,1 g, 5,1 mmol) en diclorometano (20 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 h', se diluyó la reacción con éter (50 mi) y se filtró a través de un tapón de Florosil . Se evaporó el resto del solvente, para obtener (5-bromo-2-fluorofenil) - (2-etoxi-3, 5-diisopropilfenil) meta-non-a como cristales amarillos (1,75 g, 94%). ½ MN (250 MHz, CDCl3) : d 7,81 (dd, 1H, J=3,l, J=6,9), 7,62 (m, 1H) , 7,33 (d, 1H, J=2,5), 7,28 (d, 1H, J=2,5), 7,02 (dd, 1H, J=ll,2, J=9,4), 3,67 (c, 2H, J=6,9), 3,34 (m, 1H) , 2,95 (m, 1H) , 1,31 (s, 3H) , 1,28 (s, 6H) , 1,25 (s, 3H) , 1,02 (t, 3H, J=6,9) . MS [EI+] 407, 409 (M+H) +. C . 5-Bromo-3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) ben- zo [d] isoxazol Se añadió oxima de acetona (172 mg, 2,35 mmol) a una solución de t-butóxido de potasio (264 mg, 2,35 mmol) en 10 mi de THF . Se agitó durante 30 min a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se añadió después una solu-ción de (5-bromo-2-fluorofenil) - (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil ) metanona (800 mg, 1,96 mmol) en THF . Al cabo de 2 h, se apagó la reacción con una solución saturada de cloruro de amonio (20 mi) y se extrajo con éter (2 x 20 mi) . Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron. Se disolvió el residuo en etanol (10 mi) y una solución 1M de HCl (10 mi) y se sometió a reflujo durante 1 h. Se repartió la mezcla de reacción entre éter y agua después de enfriar hasta la temperatura ambiente. Se secó la ca-pa orgánica sobre MgS0 y se evaporó. Se purificó el residuo por columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10% en hexanos) , para obtener 5-bromo-3- (2-etoxi-3 , 5-diisopro-pilfenil) benzo [d] isoxazol como un aceite transparente (313,2 mg, 40%) . ¾ RMN (250 MHz , CDC13) : d 7,97 (d, 1H, J=2,5), 7,60 (dd, 1H, J=2,5, J=9,4), 7,45 (d, 1H, J=9,4), 7,27 (d, 1H, J=l,2), 7,24 (d, 1H, J=l,2), 3,49 (c, 2H, J=7,5), 3,38 (m, 1H) , 2,88 (m, 1H) , 1,25 (s, 3H) , 1,23 (s, 6H) , 1,20 (s, 3H) , 0,95 (t, 3H, J=7,5). MS [EI+] 402, 404 (M+H)+. D. Ester metílico del ácido 3 - [3 - (2 -etoxi-3 , 5 - diisopropilfenil) benzo [d] isoxazol-5-il] but-2- enoico Se añadieron crotonato de metilo (0,087 mi, 0,82 mmol), tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) (6,8 mg, 0,007 mmol), tri-o-tolilfosfina (91 mg, 0,30 mmol), y trietilamina (0,208 mi, 1,5 mmol) a una solución de 5-bromo-3 - (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo [d] isoxazol (300 mg, 0,75 mmol) en DMF (5 mi) . Se calentó entonces la mezcla de reacción a 120 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Al cabo de 12 h, se enfrió la reacción y se vertió en salmuera y se extrajo después con acetato de etilo (2 x 10 mi) . Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se evaporó hasta obtener un residuo. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 5% en hexanos) , para obtener éster metílico del ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo [d] isoxazol-5-il] but-2-enoico como un aceite transparente (99,6 mg, 32%) . ¾ RMN (250 MHz , CDC13) : d 7,89 (d, 1H, J=0,62), 7,61 (dd, 1H, J=2,5, J=9,4), 7,51 (d, 1H, J=9,4), 7,28 (d, 1H, J=l,2), 7,23 (d, 1H, J=l,2), 6,07 (d, 1H, J=0,62), 3,67 (s, 3H) , 3,48 (c, 2H, J=7,5), 3,37 (m, 1H) , 2,87 (m, 1H) , 2,54 (d, 3H, J=0,62), 1,25 (s, 3H) , 1,22 (s, 6H) , 1,19 (s, 3H) , 0,90 (t, 3H, J=7,5). MS [EI+] 422 (M+H)+. E. Ácido 3- [3- (2~etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) - benzo [d] isoxazol-5-il] but-2-enoico Se calentó una solución de éster metílico del ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil ) benzo [d] isoxa-zol-5-il] but-2-enoico (99,6 mg, 0,24 mmol) en 2 mi de metanol y 2 mi de una solución 1N de NaOH a 60 °C durante 3 h, se enfrió después y se llevó a pH 2 con HCl 1N. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (2 x 10 mi) y se secaron las capas orgánicas sobre MgS0 y se evaporaron hasta formar un residuo. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 50% en hexanos) , para obtener un aceite transparente, el cual solidificó con el reposo a un sólido céreo (12,1 mg, 13%). ¾ RMN (250 MHz, CDC13) : d 7,92 (d, 1H, J=0,62), 7,65 (dd, 1H, J=2,l, J=9,4), 7,55 (d, 1H, J=9,4), 7,30 (d, 1H, J=l,2), 7,24 (d, 1H, J=l,2), 6,12 (s am-plio, 1H) , 3,50 (c, 2H, J=7,5), 3,39 (m, 1H) , 2,90 (m, 1H) , 2,58 (s amplio, 3H) , 1,26 (s, 3H) , 1,23 (s, 6H) , 1,20 (s, 3H) , 0,90 (t, 3H, J=7,5). MS [EI+] 408 (M+H) + MS [EI-] 406 (M-H) " . Ejemplo 60: Ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) -1H- indazol-5-il] but-2-enoico A. 5-Bromo-3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) -IH-indazol Se añadió benzofenona hidrazona (232 mg, 1,2 mmol) a una solución de t-butóxido de potasio (132 mg, 1,2 mmol) en 10 mi de THF. Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón, se añadió una solución de (5-bromo-2-fluorofenil) - (2-eto-xi-3 , 5-diisopropilfenil) metanona (400 mg, 1,0 mmol) en THF (10 mi) y se agitó la reacción durante 12 h, se apagó luego con una solución de cloruro de amonio saturado (20 mi) y se extrajo con éter (2 x 20 mi) . Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron hasta formar un residuo. Se disolvió el residuo en etanol (10 mi) y una solución 1N de HC1 (10 mi) y se sometió a reflujo durante 1 h. Después de enfriar, se repartió la reacción entre éter y agua. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se evaporó hasta obtener un residuo. Se purificó el residuo por columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10% en hexanos) , para obtener 5-bromo-3-(2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) -IH-indazol como un aceite transparente (61,8 mg, 16%). ¾ RMN (250 MHz, CDCl3) : d 7,87 (s amplio, 1H) , 7,22-7,02 (m, 3H) , 6,55 (d amplio, 1H, .7=9,4), 3,32 (m, 1H) , 3,26 (c, 2H, J=7,5), 2,73 (m, 1H) , 1,05 (s, 6H) , 1,03 (s, 6H) , 0,77 (t, 3H, J=7,5) . MS [EI+-] 401, 403 (M+H) + . B. Ester metílico del ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5- diisopropilfenil) -lH-indazol-5-il] but-2 -enoi-co Se añadieron crotonato de metilo (0,017 mi, 0,17 mmol) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (1,3 mg, 0,001 mmol), tri-o-tolilfosfina (18,2 mg, 0,06 mmol), y trietilami-na (0,042 mi, 0,30 mmol) a una solución de 5-bromo-3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) -lH-indazol (SO mg, 0,15 mmol) en DMF (1 mi) . Se calentó entonces la mezcla de reacción a 120 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 h, se enfrió des-pués, se vertió en salmuera y se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 mi) . Se secó la fase orgánica sobre MgS04 y se evaporó, para obtener éster metílico del ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) -lH-indazol-5-il] but-2-enoico como un aceite transparente, que fue usado sin mayor purificación. MS [EI+] 421 (M+H)+ MS [EI-] 419 (M-H) " . C. Ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) -1H- indazol -5-il] ut -2 -enoico Se calentó una solución de éster metílico del ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) -lH-indazol-5-il] but-2-enoico en 2 mi de metanol y 2 mi de una solución 1N de NaOH a 60 °C durante 3 h, se enfrió después y se llevó a pH 7 con HC1 1N. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (2 x 10 mi) y se secaron las capas orgánicas sobre MgS04 y se evaporaron hasta formar un residuo. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 50% en hexanos) , para obtener un- sólido blanco (6,1 mg, 10%) . ½ R (250 MHz, CDCl3) : d 7,97 (s amplio, 1H) , 7,60-6,90 (m, 4H) , 6,12 (d, 1H, J=0 , 62 ) , 3,32 (c, 2H, J=6 , 9) , 3,27 (m, 1H) , 2,80 (m, 1H) , 2,51 (d, 3H, J=0 , 62) , 1,20 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) , 1,15 (s, 3H) , 1,11 (s, 3H) , 0,80 (t, 3H, J=6,9) . MS [EI+] 407 (M+H) + MS [EI-] 405 (M-H) " . Ejemplo 61: Ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) imi- dazo [1 , 2-a] piridin-6-il] but-2-enoico A. Ester metílico del ácido 3- (6-aminopiridin-3- il) but-2-enoico Se añadieron crotonato de metilo (1,35 mi, 12,8 mmol) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (106 mg, 0,12 mmol) , tri-o- tolilfosfina (l,41g, 4,6 mmol) y trietilamina (3,22 mi, 23,1 mmol) a una solución de 2-amino-5-bromopiridina (2 g, 11,6 mmol) en DMF (25 mi) . Se calentó la mezcla de reacción a 120 °C en una atmósfera de nitrógeno durante la noche, se enfrió después a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (50 mi) . Se filtró la reacción, se lavó después con una solución saturada de cloruro de amo-nio (2 x 25 mi) y se secó la capa orgánica sobre MgS0 y se concentró a vacío. Se purificó entonces el residuo por columna instantánea (metanol al 2% en diclorometano) , para obtener éster metílico del ácido 3- (6-aminopiridin-3-il) but-2-enoico como un sólido amarillo (904,7 mg, 41%). ¾ RMN (250 MHz, DMSO) : d 8,22 (d, 1H, J=3,l), 7,68 (dd, 1H, J=7 , 5 , J=3,l), 6,46 (d, 1H, .7=7,5), 6,40 (s amplio, 2H) , 6,11 (d, 1H, .7=0,62), 3,65 (s, 3H) , 2,48 (d, 3H, «7=0, 62). S [EI+] 193 (M+H) +. B. Éster metílico del ácido 3 -imidazo [1 , 2 -a] pi- ridin-6-ilbut-2 -enoico Se sometió a reflujo bromoacetaldehído dimetil acetal (0,692 mi, 5,85 mmol) en una solución de agua (10 mi) y HC1 concentrado (0,1 mi) durante 30 min. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se añadió bicarbonato de sodio (629 mg, 7,49 mmol) en varias porciones. Después de completarse la adición, se añadió éster metílico del ácido 3- (6-aminopiridin-3-il) but-2-enoico (900 mg, 4,68 mmol) y se agitó la reacción durante la noche. Durante este tiempo, la reacción se hizo homogénea. Después de extraer la mezcla de reacción con acetato de etilo (3 x 20 mi) , se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre MgS04 y se concentraron a va-cío. Se purificó el residuo por cromatografía (cromatotrón, placa de 4 µ, acetato de etilo al 50% en hexanos) , para obtener éster metílico del ácido 3-imidazo [1 , 2-a] piridin-6-il-but-2-enoico como un sólido de color blanco sucio (223,3 mg, 22%). ¾ RMN (250 MHz, CDC13) : d 8,32 (s amplio, 1H) , 7,58-7,70 (m, 3H) , 7,35 (dd, 1H, J=7 , 5 , J=3,l), 6,24 (d, 1H, J=0, 62) , 3,31 (s, 3H) , 2,64 (d, 3H, .7=0,62). MS [EI+] 217 (M+H)+. C . Ester metílico del ácido 3- (3 -yodoimidazo- [1, 2- a] iridin-6-il) but-2-enoico Se añadió N-yodosuccinimida (252 mg, 1,12 mmol) a una mezcla de éster metílico del ácido 3 -imidazo- [1 , 2 -a] iridin-6-ilbut-2 -enoico (220 mg, 1,02 mmol) en acetonitri-lo (10 mi) que había sido enfriada a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla durante 1 h, se diluyó después con acetato de etilo (30 mi) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 10 mi) y salmuera (1 x 15 mi) . Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre MgS04 y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía (cromatotron, placa de 4 µ, acetato de etilo al 50% en hexanos) , para obtener éster metílico del ácido 3- (3-yodo-imidazo- [1 , 2-a] piridin-6-il) but-2 -enoico como un sólido amarillo claro (168,1 mg, 48%). XH RMN (250 MHz, CDC13) : d 8,27 (s amplio, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,64 (d, 1H, .7=9,4), 7,41 (dd, 1H, J"=9,4, J=l,6), 6,27 (d, 1H, J=0, 62), 3,84 (s, 3H) , 2,68 (d, 3H, .7=0,62). MS [EI+] 343 (M+H) + .
Ester metílico del ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5- diisopropilfenil) imidazo [1, 2-a] piridin-6-il] -but- 2 -enoico Se añadieron éster metílico del ácido 3- (3-yodoimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) but-2-enoico (168 mg, 0,49 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (57 mg, 0,05 mmol) , seguido de una solución 2M de carbonato de sodio (1 mi), a una solución de ácido 2-etoxi-3 , 5-diisopropil-fenilborónico (246 mg, 0,98 mmol) (véase el Ejemplo 5, etapa B) en tolueno (10 mi) . Se calentó la mezcla de reacción a 90 °C durante la noche, ser vertió después en salmuera (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi) . Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre MgS04 y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía (cromato-trón, placa de 2 µ, acetato de etilo al 50% en hexanos) , para obtener éster metílico de ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) imidazo [1, 2-a] piridin-6-il] but-2-enoico como un aceite amarillo (157,5 mg, 76%). ¾ RMN (250 MHz, CDCl3) : d 8,19 (s amplio, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,68 (d, 1H, .7=9,4), 7,42 (dd, 1H, 7=9,4, 7=1,2), 7,25 (d, 1H, 7=2,5), 7,15 (d, 1H, .7=2,5), 6,24 (d, 1H, .7=0, 62), 3,28 (s, 3H) , 3,44 (m, 1H) , 3,35 (c, 2H, 7=8,1), 2,97 (m, 1H) , 2,59 (d, 3H, 7=0,62), 1,35 (s, 3H) , 1,33 (s, 3H) , 1,32 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) , 1,29 (t, 3H, 7=8,1). MS [EI+] 421 (M+l)+. E. . Ácido 3 - [3 - (2 -etoxi-3 , 5-diisopropilfenil ) imidazo [1, 2-a]piridin-6-il] but-2-enoico Se calentó una solución de éster metílico del ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) imidazo [1, 2-a] -piridin-6-il] but-2-enoico (157 mg, 0,37 mmol) en metanol (2 mi) y una solución 1N de MaOH (2 mi) a 40 °C durante 2 h. Se llevó la reacción a pH = 7,5 con una solución 1M de HCl y se extrajo luego con acetato de etilo (3 5 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron después sobre MgS04 y se concentraron a vacío . Se purificó entonces el residuo por cromatografía (cromatotrón, placa de 2 µ, metanol al 20% en diclorometano) , para obtener un sólido blanco (118,1 mg, 78%) . aH RM (250 MHz, CDC13) : d 8,19 (s amplio, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,68 (d, 1H, J=9 , 4 ) , 7,42 (dd, 1H, J"=9 , 4 , .7=1,2), 7,25 (d, 1H, J=2 , 5) , 7,15 (d, 1H, ,7=2,5), 6,24 (d, 1H, .7=0, 62), 3,44 (m, 1H) , 3,35 (c, 2H, J=8,l), 2,97 (m, 1H) , 2,59 (d, 3H, J=0,62), 1,35 (s, 3H) , 1,33 (s, 3H) , 1,32 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) , 1,29 (t, 3H, .7=8,1) . MS [EI+] 407 (M+l)+, [EI-] 405 (M-l)". HPLC [IMC ODS-A (0,46x50 rara) C3CN 5%-95% (0,1% TFA) en ¾0 (0,1% TFA) en 12 min.] 7,857 min. Ejemplo 62: Ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) imi- dazo [1, 2-a] piridin-6-il] acrílico A. Acido imidazo [1 , 2 -a] piridina-6-carboxílico añadió HCl concentrado (1,5 mi) a una solución de bromoacetaldehído dimetilacetal en agua (50 mi) y se sometió la reacción a reflujo durante 30 min. Se enfrió después la mezcla de reacción en un baño de hielo y se añadió bicarbonato de sodio (10 g, 0,12 mol) lentamente. Después de com-pletarse la adición, se añadió ácido 6-aminonicotínico (10 g, 0,072 mol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró entonces la reacción y se lavó el sólido con agua y se secó a vacío, para obtener ácido imidazo [1 , 2 -a] piridina-6-carbox£lico como un sólido blanco (2,61 g, 22%). ¾ RMN (250 MHz , DMSO) : d 9,30 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,64 (s, 2H) . B. Ester metílico del ácido imidazo [1, 2-a] piridina- 6-carboxilico Se añadió carbonato de cesio (15,7 g, 48,2 mmol) y yodometano (1,50 mi, 24,2 mmol) a una solución de ácido imidazo [1 , 2-a] piridina-6-carboxílico (2,61 g, 16,1 mmol) en DMF (100 mi) . Se agitó la reacción a temperatura ambiente du-rante la noche, se vertió después en salmuera (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución saturada de bicarbonato de sodio (25 mi) y una solución 1N de HC1 (25 mi) y se secaron después sobre MgS0 y se evaporaron, para obtener éster metílico del ácido imidazo [1 , 2-a] piridina-6-carbox£lico como un sólido amarillo (l,lg, 39%). ¾ RMN (250 MHz, CDC13) : d 8,96 (s, 1H) , 7,8-7,6 (m, 4H) , 3,98 (s, 3H) . MS [EI+] 177 (M+H) + .
C. Ester metílico del ácido 3-yodoimidazo [1, 2- a] iridina- 6-carboxílico Se añadió N-yodosuccinamida (1,55 g, 6,89 mmol) a una solución éster metílico del ácido imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxílico (1,1 g, 6,24 mmol) en acetonitrilo (50 mi) que había sido enfriada a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la reacción durante 1 h y se concentró después a vacío hasta formar un residuo. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (50 mi) y se lavó con bisulfato de sodio al 10% (2 x 10 mi) y salmuera (1 x 20 mi) , se secaron entonces las capas orgánicas sobre MgS04 y se evaporaron, para obtener éster metílico del ácido 3-yodo-imidazo [1 , 2 -a] piridina-6-carboxíli-co como un sólido amarillo claro (1,79 g, 95%). XH RMN (250 MHz, CDC13) : d 8,91 (s, 1H) , 7,85 (dd, 1H, J=2,5, J=10) , 7,80 (s, 1H) , 7,69 (d, 1H, J=10) , 4,01 (s, 3H) . D. Éster metílico del ácido 3 - (2 -etoxi-3 , 5-di- isopropilfenil) imidazo [1, 2-a] iridina-6-carbo- xílico 3 , 5-diisopropil-2 -metoxi-metoxifenilborónico (455 mg, 1,83 mmol), seguido de tetra-kis (trifenilfosfina)paladio (0) (191 mg, 0,16 mmol) y una solución 2M de carbonato de sodio (3,31 mi, 3,32 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 3 -yodo-imidazo [1 , 2-a] piridina- 6-carboxílico (500 mg, 1,66 mmol) en tolueno (10 mi) . Se calentó esta reacción a 80 °C durante la noche, se enfrió después hasta la temperatura ambiente se repartió entre salmuera (10 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se evaporó hasta formar un residuo. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 5% en diclorometano) , para obtener éster metílico del ácido 3- (2-etoxi~3 , 5-diisopropilfenil) imidazo [1 , 2-a] piridina-6-car-boxílico como un sólido amarillo (411 mg, 65%) . ¾ RMN (250 MHz, CDC13) : d 8,71 (s, 1H) , 7,70 (m, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 7,41 (m 1H) , 7,19 (d, 1H, J=l,2), 7,08 (d, 1H, J=l,2), 3,85 (s, 3H) , 3,38 (m, 1H) , 3,29 (c, 2H, J=6,8), 2,90 (m, 1H) , 1,28 (s, 3H) , 1,26 (s, 6H) , 1,24 (s, 3H) , 0,75 (t, 3H, J=6,8). MS [EI+] 381 (M+H) + . E . [3 - (2-Etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) imidazo [1,2- a] iridin-6-il] metanol Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilalumi-nio (2,4 mi, sol. 1M, 2,4 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfe-nil) imidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxílico (300 mg, 0,79 mmol) en diclorometano (10 mi) que había sido enfriada a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la adición, se mantuvo la reacción a -78 °C durante 4 h y se apagó después con metanol (10 mi) . Después de la adición del metanol, se vertió la mezcla en agua, se filtró y se evaporó la solución hasta formar un residuo. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 2,5% en di lorometano), para obtener [3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil ) iraidazo [1, 2-a] piridin-6-il] me-tanol como un vidrio transparente (102 mg, 38%) . ^?? R (250 MHz , CDC13) : d 8,01 (s, 1H) , 7,70 (s amplio, 1H) , 7,64 (d, 1H, J=9,4), 7,24 (ra, 2H) , 7,12 (d, 1H, J=0,62), 4,73 (s, 1H) , 3,45 (m, 1H) , 3,35 (c, 2H, J=7,0), 1,34 (s, 3H) , 1,31 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) , 1,29 (s, 3H) , 0,84 (t, 3H, J=7,0). MS [EI+] 353 (M+H)+. F . 3- (2-Etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) imidazo [1,2- a] iridina-6-carbaldehído Se añadieron perrutenato de tetrapropilamonio (24 mg, 0,07 mmol) y N-óxido de 4-metilmorfolina (239,3 mg, 2,04 mmol) a una solución de [3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) imidazo [1 , 2 -a] iridin-6-il] metanol (480 mg, 1,36 mmol) en diclorometano bajo una atmósfera de nitrógeno. A las 3 h, se filtró la reacción a través de celita y se evaporó. Se usó el residuo sin mayor purificación. G. Ester metílico del ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5- diisopropilfenil) imidazo [1 , 2-a] piridin-6-il] - acrilico Se añadió hidruro de sodio (163,3 mg, 4,1 mmol) a una solución de fosfoacetato de metildietilo (0,75 mi, 4,1 mmol) en DMF (10 mi) que había sido enfriada a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la reacción durante 30 min, se añadió luego 3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) imidazo [1, 2-a] piridina-6-carbaldehído (477 mg, 1,4 mmol) y se dejó agitar a la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió entonces la reacción en salmuera (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgS04 y se evaporaron hasta formar un residuo. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice, para obtener éster metílico del ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil ) imidazo [1 , 2-a] piridin-6-il] -acrílico como un sólido amarillo claro (288 mg, 52%) . 1H R N (250 MHz, CDC13) : d 8,02 (s, 1H) , 7,64 (d, 2H, J=0,6), 7,57 (d, 1H, J=7,5), 7,39 (dd, 1H, J=0,6, J=7,5), 7,17 (d, 1H, J=l,2), 7,04 (d, 1H, J=l,2), 6,35 (d, 1H, J=16,9), 3,74 (s, 3H) , 3,37 (m, 1H) , 3,26 (c, 2H, J=7,2), 2,88 (m, 1H) , 1,26 (s, 3H) , 1,23 (s, 6H) , 1,20 (s, 3H) , 0,72 (t, 3H, J=7,2). H. Acido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) imidazo [1 , 2-a] piridin-6-il] acrílico Se calentó una solución de éster metílico del ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) imidazo [1, 2-a] -piridin-6-il] acrílico (288 mg, 0,71 mmol) en MeOH (5 mi) y NaOH 1N (5 mi) a 40°C durante 2 h. Se enfrió la reacción, se llevó después a pH 7,5 con cloruro de amonio sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mi) . Se secaron entonces las capas orgánicas combinadas sobre MgS04 y se evaporaron hasta formar un residuo. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 10% en diclorometano) , para obtener ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) imidazo [1, 2-a] piridin-6-il] acrílico como un sólido blanco (65 mg, 23%) . aH RMN (250 MHz, CDCI3) : d 8,02 (s, 1H) , 7,64 (m, 2H) , 7,57 (d, 1H, J=7,5), 7,39 (m, 1H) , 7,17 (d, 1H, J=l,2), 7,04 (d, 1H, J=l,2), 6,35 (d, 1H, J=16,9), 3,37 (m, 1H) , 3,26 (c, 2H, J=7,2), 2,88 (m, 1H) , 1,26 (s, 3H) , 1,23 (s, 6H) , 1,20 (s, 3H) , 0,72 (t, 3?, J=7,2).MS [EI+] 393 (M+H)+. Ejemplo 63: Ácido 3- [3- (3 , 5-di- terc-butil-2 -propoxife-nil) lH-indol-5-il] but-2-enoico H N O C02H -Bromo-3 , 5-di- erc-butil-2-propoxibenceno Se añadió una solución de 2 -bromo-4 , 6-di- tercbutilfenol (18,58 g, 65 mmol) en DMF (200 mi) a una suspensión agitada de hidruro de sodio en DMF anhidra (500 mi) pre-enfriada a -7°C a lo largo de 150 minutos. Se agitó la mezcla de reacción resultante a <0°C durante 0,5 h. Se añadió yoduro de p-propilo y se continuó agitando la mezcla de reacción de color verde oliva durante 18 h después de retirar el baño de hielo. Se apagó la reacción con agua desionizada (2,5 L) , HC1 1M (250 mi) y una solución de LiCl al 5% (250 mi) . Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (2 x 250 mi) . Se añadió cloruro de sodio (c.s. para la saturación) para faci-litar la separación. Se extrajo la capa acuosa con hexano (200 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con LiCl al 5% (2 x 200 mi), se secaron (MgS04) y se filtraron. Se eliminó el solvente a vacío, para obtener un aceite viscoso, que tenía una razón 2:1 de producto a DMF. Se disolvió el re-siduo en exano (100 mi) y se lavó la solución con una solución de LiCl al 5% (3 x 30 mi) . Se secó la solución de hexano (MgS04) , se filtró y se eliminó el hexano a vacío, para obtener un aceite marrón claro, que cristalizó con el reposo para dar un sólido de color tostado (21,23 g, 99%) . Se puede purificar el producto por sublimación a 150 °C a 0,5 torr, para obtener un sólido amarillo claro. RM (250 MHz, CDCl3) : d 7,32 (d, 1H, J=2,4 Hz) , 7,20 (d, 1H, J=2 , ) , 3,92 (t, 2H, .7=6,8), 1,82 (sex, 2H) , 1,00 (t, 3H, J=7,4) . MS [EI+] 326, 328 (M+H)+. B. Ácido (2-propoxi-3 , 5-di- tex-c-butilfenil) boró-nico Se disolvió l-bromo-3 , 5-di- terc-butil-2 -pro-poxibenceno (6,55 g, 20 mmol) en 1 , 2 -dimetoxietano anhidro (125 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la solución a -75°C y se añadió gota a gota t-butil-litio (30 mi, 50 mmol, 1 , 7 en pentano) a lo largo de 20 min a una temperatura de -73°C a -68°C. se agitó' la reacción a -74°C durante 1 h y se trató después con borato de trimetilo (11,4 mi, 100 mmol) . Se mantuvo fria la reacción durante 1 h y se retiró luego el baño y se dejó que la reacción se calentara hasta la temperatura ambiente a lo largo de 24 h. Se trató con ácido clorhídrico 1N (70 mi) y se agitó durante 30 min. Se diluyó en-tonces la reacción con agua (150 mi) y se extrajo con acetato de etilo (300 mi, 2 x 150 mi) . Se lavaron las porciones orgánicas combinadas con una solución de bicarbonato (150 mi) , agua (150 mi) y salmuera (2 x 150 mi) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y se evaporaron a vacío, para obtener 6,33 g de un semisólido amarillo. Se purificó el material por cromatografía instantánea (eluyente: hexano : acetato de etilo (9:1) y hexano : acetato de etilo (3:1)), para obtener 3,34 g (57%) de un sólido blanco. 1H RMN (250 MHz, CDCl3) : d 7,67 (d, 1H, J=2,6), 7,49 (d, 1H, J=2,6) , 5,91 (m, 1H) , 3,82 (t, 2H, J=7,l), 1,89 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) , 1,33 (s, 9H) , 2,63 (t, 3H, J-=7,4) . MS [EI+3 293 (M+H) + [EI-] 291 (M-H)+. C. Ester metílico del ácido 3- [1-bencenosulfo-nil-3- (3 , 5-di- terc-butil-2-propoxifenil) -lJí-indol-5- il] but-2-enoico Se disolvieron éster metílico del ácido 3- (1-bencenosulfonil-3-yodo-lH-indol-5-il) but-2-enoico (722 mg, 1,5 mmol) (véase el Ejemplo 23, etapa C) y ácido (2-propoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) borónico (526 mg, 1,8 mmol) en tolueno (15 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron tetra-kis (trifenilfosfina) paladio (347 mg, 0,3 mmol) y Na2C03 2N (10 mi) y se agitó la mezcla bifásica a 80°C durante 24 h. Se de-jó enfriar a la reacción hasta la temperatura ambiente y se pasó la porción de tolueno a través de una almohadilla de ce-lita, lavando generosamente con acetato de etilo. Se lavó la porción acuosa con acetato de etilo (2x) y se secaron los orgánicos combinados (Na2S04) , se filtraron y se evaporaron a vacío, para obtener un aceite negro. Se pasó el material sobre una almohadilla de sílice con hexano : acetato de etilo (4:1), para obtener 875 mg de un aceite marrón, y se purificó después por cromatografía en columna (eluyente: hexa-noracetato de etilo (9:1) y hexano : acetato de etilo (4:1)), para obtener 183 mg (20%) de un aceite amarillo. 1H M (250 MHz, CDC13) : d 8,07 (d, 1H, 8,7), 7,94 (m, 2H) 7,72 (m, 2H) , 7,53-7,39 (m, 5H) , 7,21 (d, 1H, J=2,5), 6,15 (d, 1H, .7=1,2), 3,74 (s, 3H) , 3,22 (t, 2H, J=6,5) 2,57 (d, 3H, «7=1,1), 1,45 (s, 9H) , 1,34 (s, 9H) , 1,02 (m, 2H) 0,39 (t, 3H, .7=7,4). MS [EI+] 602 (M+H)+. D. Acido 3- [3- (3 , 5-di- terc-butil-2 -propoxife-nil) - líf-indol-5-il] but-2-enoico Se disolvió éster metílico del ácido 3-[l-bencenosulfonil-3 - (3 , 5-di- terc-butil-2-propoxifenil) -1H-indol-5-il] but-2-enoico (171 mg, 0,28 mmol) en metanol (1,5 ml)/dioxano (3 mi) y se trató con NaOH 1N (2 mi) a 60°C du-rante 4 h. Se diluyó la reacción con HC1 1N (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mi) . Se lavaron las porciones orgánicas combinadas con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron a vacío, para obtener 160 mg de un sólido marrón. Se purificó el material usando cromatografía radial (eluyente: gradiente de hexano/acetato de etilo), para obtener 73 mg (58%) de una espuma amarilla. Pf. 105-115°C. XH RMN (250 MHz, CDCl3) : d 8,31 (s amplio, 1H) , 7,98 (s amplio, 1H, 8,7), 7,92 (m, 2H) 7,70 (m, 2H) , 7,47-7,35 (m, 5H) , 6,27 (s amplio, 1H) , 3,42 (t, 2H, J"=6,4) 2,68 (d, 3H, J=1,0), 1,49 (s, 9H) , 1,37 (s, 9H) , 1,32 (m, 2H) 0,68 (t, 3H, J=7,4). MS [EI+] 448 (M+H)+, [EI-] 446 (M-H)+. 7Analítica (C29H37 03) : Calculado C, 77,81; H, 8,33; N, 3,13. Encontrado: C, 77,89; H, 8,68; N, 2,94.
Ejemplo 64 : Ácido 3- {3- [3 , 5-di- terc-butil-2- (2 , 2-difluo- roetoxi) fenil] -lfí-indol-5-il}but-2-enoico H N A. 2 , -Di- terc-butil-1- (2 , 2-difluoroetoxi) bence-no Se combinaron 2 , 4-di- terc-butilfenol (6,72 g, 32,6 mmol) , carbonato de cesio (21,2 g, 65,2 mmol) y éster 2 , 2-difluoroetílico del ácido metanosulfónico (5,72 g, 35,8 mmol) y se agitó en dimetilformamida (100 mi) a temperatura ambiente durante 2 días. Se diluyó la reacción con agua (100 mi) y se lavó con hexano 50%/éter dietílico (3 x 100 mi) . Se lavaron las porciones orgánicas con agua (200 mi) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron a vacío, para obtener 7,93 g de un aceite amarillo. Se pasó el aceite sobre una almohadilla de sílice con acetato de etilo 1%/hexano, para obtener 6,84 g (78%) de un aceite transparente. ¾ RMN (250 MHz , CDC13) : d'7,37 (d, 1H, J"=2,5 Hz) , 7,19 (dd, 1H, J"=8,5, J-=2,5), 6,74 (d, 1H, ,7=8,5), 6,16 (ttr 1H, ,7=55,3, J"=4,l), 4,20 (td, 2H, ,7=13,2, ,7=4,1), 1,40 (s, 9H) , 1,29 (s, 9H) . 1 , 5-Di- tex~c-butil-2- (2 , 2 -difluoroetoxi ) dobenceno 0 CHF„ Se combinaron 2 , 4-di- terc-butil-1- (2 , 2-di-fluoroetoxi) benceno (6,75 g, 25 mmol) , N-yodosuccinimida (6,74 g, 30 mmol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (1,90 g, 10 mmol) en diclorometano (75 mi) y se calentó a 38 °C durante 7 h. La TLC (hexanos) indicó que había una pequeña can-tidad de material de partida aún presente y se trató la reacción con N-yodosuccinimida adicional (0,33 g) . Después de 4 h, se lavó la reacción con una solución de Na2S203 al 10% (50 mi) . Se lavó de nuevo la fase acuosa con diclorometano (100 mi) y se lavaron después las porciones orgánicas combinadas con agua (75 mi) y se lavaron las porciones orgánicas combinadas con agua (100 mi) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron a vacío, para obtener un aceite naranja (9,92 g) . Se purificó el material por cromatografía instantánea usando hexano, para obtener 8,88 g (90%) de un aceite rosa claro, que solidificó a lo largo del tiempo. ½ RMN (250 MHz, CDC13) : d 7,66 (d, 1H, ^=2,4), 7,36 (d, 1H, J=2,4), 6,29 (tt, 1H, 7=55,3, .7=4,3), 4,24 (td, 2H, 7=13 , 2 , 7=4,3), 1,40 (s, 9H) , 1,29 (s, 9H) .
C. Acido 2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3 , 5-di- terc-bu- tilfenil ) borónico OH í B OH ' h ' i O I CHF„ Se disolvió 1 , 5-di- fcez-c-butil-2 - (2 , 2-difluoroetoxi) -3 -yodobenceno (3,96 g, 10 mmol) en éter dietí-lico anhidro (100 mi) en un matraz secado en horno bajo nitrógeno. Se añadió N, N, N' , N' -tetrametiletilendi-amina (2,3 mi, 15 mmol) y se enfrió la reacción en un baño de hielo se-co/acetona. A una temperatura de -76°C a -73 °C, se añadió, a lo largo de 5 min, n-butil-litio (6 mi, 15 mmol, 2,5M en hexano) . Se agitó la reacción a una temperatura de -75°C durante 15 min y se trató después lentamente con borato de tri-metilo (3,4 mi, 30 mmol). Se agitó la reacción a -75°C duran-te 1 h. Se substituyó el baño de hielo seco/acetona por un baño de hielo y se dejó que la reacción se calentara hasta 0°C a lo largo de 40 min. Se añadió ácido clorhídrico 1N (50 mi) y, a los 5 min, se retiró el baño de hielo y se continuó agitando durante 1 h. Se separaron las capas acuosa y orgáni-ca y se lavó la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 150 mi) . Se lavó la porción orgánica combinada con salmuera (150 mi) , se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó a vacio, para obtener un aceite (4,01 g) . Se purificó el material por cromatografía instantánea usando hexano : acetato de etilo (9:1) y hexano : acetato de etilo (4:1), para obtener 1,32 g (42%) de un sólido blanco. XH RMN (250 MHz, CDCl3) : d 7,69 (d, 1H, J"=2,6), 7,53 (d, 1H, ,7=2,6), 6,29 (tt, 1H, J"=55,3, J= , 3 ) , 4,24 (td, 2H, 7=13,2, 7=4,3), 1,40 (s, 9H) , 1,29 (s, 9H) . MS [EI-] 313 (M-H)+.
Ester metílico del ácido 3- { 1-bencenosulfo-nil [3 , 5-di- terc-butil-2- (2 , 2-difluoroeto-xi) fenil] lH-indol-5-il }but-2-enoico íl L C02Me CHF, Se disolvieron éster metílico del ácido 3- (1-bencenosulfonil-3-yodo-lH-indol-5-il) but-2-enoico (400 mg, 0,83 mmol) (véase el Ejemplo 23, etapa C) y ácido 2- (2,2-difluoroetoxi) -3 , 5-di- terc-butilfenil ) borónico (565 mg, 1,8 mmol) en tolueno (15 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron tetrakis (trifenilfosfina) paladio (173 mg, 0,15 mmol) y Na2C03 2N (15 mi) y se agitó la mezcla bifásica a 80 °C durante 5 . Se separaron las capas y se lavó la acuosa con EtOAc (2 x 25 mi) . Se lavaron las porciones orgánicas con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron a vacio, para obtener 1,31 g de un aceite negro. Se purificó el material por cromatografía instantánea usando hexa-no:acetato de etilo (9:1) y hexano : acetato de etilo (4:1), para obtener 543 mg (58%) de un aceite. ¾ RMN (250 MHz, CDC13) : d 8,09 (d, 1H, J-=8,7), 7,93 (m, 2H) 7,7S (s, 1H) , 7,67 (d, 1H, J"=l,6), 7,54-7,42 (m, 5H) , 7,24 (d, 1H, J=2,5), 6,15 (d, 1H, J=l,2), 5,26 (tt, 1H, J=55 , 3 , J=4,3), 3,74 (s, 3H) , 3,53 (td, 2H, J=13,5, ¿T=4 , 2 ) , 2,58 (d, 3H, ¿7=1,1), 1,46 (s, 9H) , 1,34 (s, 9H) . MS [EI+] 624 (M+H)+.
E. Ácido 3-{3-[3,5-di-terc-butil-2-(2, 2-difluo- roetoxi ) fenil] -líí-indol-5-il }but-2-enoico Se disolvió éster metílico del ácido 3-{l-bencenosulfonil-3- [3 , 5-di- terc-butil-2- (2 , 2-difluoroeto-xi) fenil] -lií-indol-5-il }but-2-enoico (493 mg, 0,79 mmol) en metanol (4 ml ) /dioxano (8 mi) y se trató con NaOH 1N (5,5 mi) a 60°C durante 4 h. Se diluyó con HC1 1N (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 25 ml) . Se lavaron las porciones orgánicas combinadas con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) , se secaron ( gS04) , se filtraron y se concentraron a vacio, para obtener un material bruto. Se purificó el material usando cromatografía radial por elución en gradiente de hexa-no/acetato de etilo, para obtener 158 mg (43%) de un sólido amarillo claro. Pf. 135-145°C. ½ RMN (250 MHz, CDC13) : d 8,40 (s amplio, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,47 (m, 3H) , 7,39 (m, 2H) , 6,26 (d, J=l,l), 5,49 (tt, 1H, J=55,3, J=4,3), 3,69 (td, 2H, J=14,0, J=4,0), 2,68 (d, 3H, J=1,0), 1,50 (s, 9H) , 1,37 (s, 9H) . MS [EI-] 468 (M-H) + . Analítica (C28H33N03) : Calculado C, 71,62; H, 7,08; N, 2,98. Encontrado: C, 69,95; H, 7,38; N, 2,70. Ejemplo 65: Ácido 3- {3- [3, 5-di-terc-butil-2- (2, 2, 2-tri- fluoroetoxi) fenil] -lií-indol-5-il}but-2-enoico C02H A. 2, 4-Di- erc-butil-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) - benceno O CF, Se combinaron 2 , -di- terc-butilfenol (6,19 g, 30 mmol) , carbonato de cesio (19,5 g, 60 mmol) y 2-bromo-l , 1 , 1-trifluoroetano (7,3 mi, 60 mmol) y se agitó en dimetilforraa-mida anhidra (75 mi) a 50°C durante 2 días. Se juzgó que la reacción estaba incompleta por TLC (hexano) y se usó 2-bromó1 , 1 , 1-trifluoroetano adicional (4,8 mi, 53 mmol) y se continuó agitando a 50 °C durante 12 h. En ese momento, aún había una cantidad menor de fenol sin reaccionar. Se diluyó la reacción con agua (100 mi) y se lavó con hexano 50%/éter dietí-lico (3 x 150 mi) . Se lavaron las porciones orgánicas con agua (100 mi) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y se evaporaron a vacío, para obtener 8,15 g de un aceite amarillo. Se pasó el aceite sobre una almohadilla de sílice con hexano para obtener 5,17 g (60%) de un aceite transparente. ¾ RM (250 MHz, CDC13) -. d 7,39 (d, 1H, J"=2 , 5 Hz) , 7,20 (dd, 1H, J=8,5, .7=2,5), 6,70 (d, 1H, J=8,5), 4,35 (c, 2H, J=8,2), 1,41 (s, 9H) , 1,32 (s, 9H) . B . 1, 5-Di- terc-butil-3-yodo-2- (2,2, 2-trifluoro- etoxi) benceno I O CF, Se combinaron 2 , 4-di- terc-butil-l- (2 , 2 , 2-tri~ fluoroetoxi) benceno (5,06 g, 17,5 mmol) , N-yodosuccinimi-da (4,74 g, 21 mmol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (1,33 g, 7 mmol) en diclorometano (50 mi) y se calentó a 38 °C du-rante 19 h. Se lavó la reacción con una solución de Na2S203 al 10% (2 x 40 mi) . Se lavó de nuevo la fase acuosa con diclorometano (70 mi) y se lavaron entonces las porciones orgánicas combinadas con agua (75 mi) y se lavaron las porciones orgánicas combinadas con agua (100 mi) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron a vacío, para obtener un aceite amarillo (6,96 g) . Se purificó el material por cromatografía instantánea usando hexano, para obtener 5,85 g (81%) de un aceite rosa claro. 1H RM (250 MHz, CDC13) : d 7,67 (d, 1H, .7=2,4), 7,37 (d, 1H, J=2,4), 4,45 (c, 2H, J"=8,2), 1,40 (s, 9H) , 1,30 (s, 9H) . C. Ácido 2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -3 , 5-di- tere- butilfenilborónico Se disolvió 1 , 5-di~ erc-butil-3-yodo-2- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) benceno (3,17 g, 7,7 mmol) en éter dietílico anhidro (75 mi) en un matraz secado en horno bajo nitrógeno. Se añadió N, N, N' , N' -tetrametiletilendi-amina (1,73 mi, 11,5 mmol) y se enfrió la reacción en un baño de hielo se-co/acetona. A una temperatura de -76°C a -73°C, se añadió, a lo largo de 5 min, n-butil-litio (4,6 mi, 11,5 mmol, 2 , 5M en hexano) . Se agitó la reacción a una temperatura de -75°C durante 15 min y se trató después lentamente con borato de tri-metilo (2,6 mi, 23 mmol) . Se agitó la reacción a -75°C duran-te 1 h. Se reemplazó el baño de hielo seco/acetona por un ba-ño de hielo y se dejó calentar a la reacción hasta 0°C a lo largo de 40 min. Se añadió ácido clorhídrico 1N (50 mi) y, después de 5 min, se retiró el baño de hielo y se continuó agitando durante 1 h. Se separaron las capas acuosa y orgáni-ca y se lavó la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 75 mi) . Se lavó la porción orgánica combinada con salmuera (100 mi) , se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó a vacío, para obtener una goma amarilla. Se purificó el material por cromatografía instantánea usando hexano : cetato de etilo (9:1) y luego hexano : acetato de etilo (4:1), para obtener 1,28 g (50%) de sólido de color blanco sucio. XH RMN (250 MHz , CDC13) : d 7,65 (d, 1H, J=2,6), 7,51 (d, 1H, J"=2,6), 5,34 (s amplio, 1H) , 4,24 (2H, J=8,2), 1,42 (s, 9H) , 1,33 (s, 9H) . MS [EI-] 331 (M-H)+. MS [EI-] 331 (M-H)+. D. Ester metílico del ácido 3- {l-bencenosulfo-nil-3- [3 , 5-di- tez-c-butil-2- (2,2, 2 -trifluoro- etoxi) fenil] -lH-indol-5-il }but-2-enoico Se disolvieron éster metílico del ácido 3- (1-bencenosulfonil-3-yodo-lH-indol-5-il) but-2-enoico (587 mg, 1,22 mmol) (véase el Ejemplo 23, etapa C) y ácido 2- (2,2,2-trifluoroetoxi) -3 , 5-di- terc-butilfenilborónico (445 mg, 1,34 mmol) en tolueno (12 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron tetrakis (trifenilfosfina) pala-dio (282 mg, 0,24 mmol) y Na2C03 2N (8 mi) y se agitó la mezcla bifásica a 80°C durante 6 h. Se separaron las capas y se lavó la acuosa con EtOAc (2 x 25 mi) . Se lavaron las porciones orgánicas con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron a vacio, para obtener 1,20 g de un aceite negro. Se purificó el material por cromatografía instantánea (eluyente: hexa-no: acetato de etilo (9:1) y hexano : acetato de etilo (4:1)), para obtener 195 mg (25%) de una goma amarilla. ½ RMN (250 MHz, CDC13) : d 8,08 (d, 1H, .7=8,7), 7,93 (m, 2H) , 7,78 (s, 1H) , 7,66 (d, 1H, J=l,6), 7,55-7,43 (m, 5H) , 7,25 (d, 1H, .7=2,5), 6,14 (d, 1H, J=l,2), 3,74 (s, 3H) , 3,65 (c, 2H, J=8,4), 2,58 (d, 3H, J"=l,2), 1,47 (s, 9H) , 1,34 (s, 9H) . MS [EI+] 642 (M+H)+. E. Ácido 3-{3- [3,5-di-terc-butil-2- (2,2,2-tri- fluoroetoxi) fenil] -lH-indol-5-il}but-2-enoico Se disolvió éster metílico del ácido 3-{l-bencenosulfonil-3- [3 , 5-di- ejrc-butil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) fenil] -lff-indol-5-il }but-2-enoico en metanol (1,5 ml)/dioxano (3 mi) y se trató con NaOH 1N (2,0 mi) a 60 °C durante 2,5 h. Se diluyó con HC1 1N (15 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mi) . Se lavaron las porciones orgá-nicas combinadas con agua (30 mi) y salmuera (30 mi) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron a vacío, para obtener 145 mg de un material bruto. Se purificó el material usando cromatografía radial (eluyente: gradiente de hexa-no/acetato de etilo) , para obtener 72 mg (53%) de un sólido amarillo claro. Pf . 146-153°C. 2H RMN (250 MHz , CDCl3) : d 8,43 (s amplio, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,53 (d, 1H, J=2,4), 7,46 (m, 3H) , 7,38 (d, 1H, J=2 , 5 ) , 6,26 (d, 1H, J=l,l), 3,86 (c, 2H, J=8,6), 2,69 (d, 3H, J=1,0), 1,49 (s, 9H) , 1,37 (s, 9H) . MS [EI+] 488 (M+H)+, [EI-] 486 (M-H) + . Analítica (C^Hsv Os) : Cal-culado C, 68,98; H, 6,62; N, 2,87. Encontrado: C, 66,45; H, 6,85; N, 2,59. Ejemplo 66: Evaluación de la actividad in vivo Se utilizan comúnmente roedores que son genéticamente deficientes en la ruta de la leptina como modelos ani-males de diabetes mellitus no insulino-dependiente . ( "NIDDM" ) . Los ratones db/db y las ratas ZDF desarrollan una clara diabetes, que progresa para incluir fallo de las células ß? la calda abrupta concomitante de los niveles plasmáti-eos de insulina. Ambas cepas son profundamente obesas, hiper-glicémicas, hiperinsulinémicas e hipertrigliceridémicas . Las ratas fa/fa, por otra parte, son obesas y resistentes a la insulina, pero no desarrollan una clara diabetes y la hiper-glicemia asociada. Los tres modelos de roedores fueron usados para examinar la eficacia de la dosificación oral con los compuestos de la invención sobre la diabetes, la sensibilidad a la insulina, el consumo de alimento y el aumento de peso corporal . Todos los experimentos animales fueron llevados a cabo en una instalación registrada por el Ministerio de Agricultura de los Estados Unidos según las directrices NIH para el cuidado y uso de animales de laboratorio . Se mantuvo a los ratones (obtenidos de Jackson Laboratory) , a las ratas ZDF (obtenidas de Genetic Models Inc.) y a las ratas fa/fa (obte-nidas de Charles River o de Harían) con un ciclo de 12 horas de luz/obscuridad. Los ratones (28-42 días de edad) fueron enjaulados en grupos de 5-6. Las ratas (7 semanas de edad) fueron albergadas individualmente. Se dejó libre acceso al agua y al alimento (Purina 5015 para los ratones y 5008 para las ratas) a todos los animales. Los compuestos fueron administrados a las dosis especificadas por sondaje oral la mañana de cada dia de cada experimento . Se obtuvieron muestras de sangre 3 horas después de la dosificación de los animales alimentados bajo anestesia y se recogieron en tubos capilares heparinizados de la vena de la cola. Se usaron ratones transgénicos para el gen de la apolipoproteína ?-? humana (obtenidos de Jackson Laboratory) para evaluar los efectos mediados por PPARa sobre la lipopro-teína de alta densidad ( "HDL" ) colesterol . Los ratones fueron manejados como se ha descrito antes para los ratones db/db, excepto por el hecho de que se les alimentó con Purina 5001. Los compuestos que son agonistas totales del homodímero RXR, tales como LG100268, son sensibilizadores eficaces a la insulina en modelos de roedores en NIDDM y, por lo tanto, reducen los niveles de glucosa en sangre. Sin embargo, dichos compuestos elevan los triglicéridos y suprimen el eje de la hormona tiroidea en estos animales. Por otra parte, los antagonistas totales no tienen efecto sobre la glucosa, los triglicéridos o el estado tiroideo en estos mismos sistemas modelo. Hemos identificado un subgrupo específico de retinoides que mantienen la actividad sensibilizante a la insulina deseable y eliminan tanto la supresión del eje tiroideo como las elevaciones de los triglicéridos (véase la Tabla 1 en cuanto a los datos de glucosa y triglicéridos para los animales tratados con un compuesto de la invención en comparación con animales tratados con LG100268) . Estos compuestos son moduladores selectivos de heterodímeros de la actividad RXR. Se unen a RXR con una alta afinidad (¾<55 nM) y producen una potente activación sinérgica del heterodimero RXR : PPARy . Esta activación sinérgica de PPARy in vi tro es presumiblemente un determinante mayor de la eficacia antidiabética de los compuestos in vivo. Para eliminar los aumentos no deseados de los triglicéridos y la supresión de la T4, los moduladores no deben activar significativamente los heterodímeros RX :RAR y deben tener una actividad antagonista substancial de RXR :RAR. Los Ejemplos 14, 15, 5, y 18 de la Tabla 1 demuestran claramente que los compuestos de la invención no activan los heterodímeros RXR:RAR. Cuando se administran a ratones db/db obesos resistentes a la insulina (100 mg/kg por sondaje oral diario durante 14 días) , los compuestos de la invención reducen la glucosa plasmática. Sin embargo, a diferencia de los agonistas totales (por ejemplo, LG100268) , no aumentan los trigli-céridos . Los ratones db/db de cuatro semanas de edad son esencialmente normoglicémicos y no han desarrollado aún la hiperglicemia . El tratamiento de dichos ratones con un com-puesto de la invención (30 mg/kg por sondaje oral diario) previene el desarrollo de hiperglicemia. Este tratamiento se espera que controle con éxito los niveles de glucosa en plasma durante hasta 11 semanas (cuando los ratones tienen 15 semanas de edad) . El tratamiento de ratones db/db de 7 semanas de edad con metformina (300 mg/kg por sondaje oral diario) reduce la glucosa en plasma. Sin embargo, se ve el efecto máximo después de la primera semana de tratamiento. A lo largo de 3 semanas consecutivas, la eficacia de la metformina disminuye. En este punto, se espera que el tratamiento con metformina más la adición de un compuesto de la invención (100 mg/kg por sondaje oral diario) reduzca la glucosa plasmática al nivel de los animales delgados de la misma edad. Así, el modulador RXR podría ser eficaz en casos de fallo secundario de la raet-formina. Para determinar si los compuestos de la invención producen sensibilización a la insulina, los compuestos de la invención pueden ser administrados a ratas fa/fa resistentes a la insulina (100 mg/Kg por sondaje oral diario durante 14 días) . En respuesta a la administración oral de glucosa, se espera que tanto la insulina como la glucosa se eleven menos en los animales tratados con un compuesto de la invención que en los animales control no tratados . Los animales tratados con un compuesto de la invención se espera que consuman la misma cantidad de alimento y que tengan el mismo aumento de peso que los animales control tratados con vehículo. Cuando se trata a los animales fa/fa con un sensibilizador a la insulina de tiazolinadiona, consumen significativamente más alimento y tienen aumentos significativamente mayores de peso que los animales control. Por el contrario, los animales tratados con una combinación de la tiazolidinadiona y un compuesto de la invención se espera que consuman la misma cantidad de alimento y que tengan el mismo aumento de peso que los animales control . Se espera que los compuestos de la invención bloqueen los aumentos inducidos por tiazolidinadiona tanto en el consumo de alimento como en el aumento de peso corporal . Cuando se administran a ratones transgénicos por-tadores del gen humano apo ?-?, los compuestos de la invención se espera que aumenten la HDL colesterol . Sin embargo, a diferencia de LG100268, que también eleva los triglicéridos , los compuestos de la invención no elevan los triglicéridos (véanse el Ejemplos 14, 15, 5 y 18 de la Tabla 1) . Los com-puestos de la invención que no son agonistas de los heterodí-meros RXR :RAR y tienen más de un 50% de actividad antagonista de RXR:RAR no elevan los triglicéridos en el modelo del ratón transgénico, lo cual es consistente con su selectividad hete-rodimérica. Este efecto es consistente con la activación de PPARa y, de hecho, estos compuestos sinergizan in vivo con el débil agonista de PPARa fenofibrato.
Tabla 1: Modulación de la actividad RXR usando compuestos de la invención .
SC: "sin cambios". D : "no determinado" . Ki = Determinada a partir de los valores CI50 por la ecuación de Cheng- Prussof usando LGD1069 tritiado. Sinergia = Eficacia calculada como la respuesta máxima en presencia de 100 nM de BRL49653 (RXR : PPARy ) en relación a la respuesta máxima de BRL49653 solo. Ag. = Eficacia calculada como la respuesta máxima en relación a la respuesta máxima de ATRA. Antag. = Eficacia calculada como la represión máxima (100%) en presencia de 32 nM de LGD10S9 (RXR: RXR) o de 10 nM de TTNPB (RXR: RAR) . Glu. = Glucosa en plasma como % de corrección en relación a los valores en delgados el día 7 de tratamiento con 30 mg/kg/día. Trigs . = Triglicéridos en plasma como % de los valores en los controles el día 3 de tratamiento con 30 mg/kg/día. Ejemplo 67: Evaluación de la teratogenicidad in vivo La teratogenicidad es evaluada comúnmente por examen de fetos obtenidos por sección cesárea de ratones gestantes dosificados diariamente con el compuesto de ensayo en-tre los días de gestación 6-18. Se puede llevar a cabo un estudio ciego usando ratones CrliCD-l® (ICR)BR hembras con correspondencia de tiempo para evaluar la toxicidad potencial sobre el desarrollo (teratogenicidad) tras la administración de un compuesto de la invención a 30 ó 200 mg/kg-dí por son-daje oral diario durante los 12 días especificados de gestación. Cada grupo de ensayo consiste en 7-8 hembras gestantes y produce aproximadamente 100 fetos vivos por grupo de ensayo. Como control positivo, se tratan ratones hembra gestantes con el retinoide LG100268 a una dosis de 30 mg/kg-día o de 100 mg/kg-día. Se puede observar la teratogenicidad en fetos de ratones tratados con LG100268 en ambos grupos de dosis. Por el contrario, no se espera observar ningún efecto terato-génico en fetos de ratones tratados con un compuesto de la invención, en comparación con los controles dosificados con vehículo, no se espera observar ningún efecto sobre el número de cuerpos lúteos, de sitios de implantación, de fetos vivos o muertos o de resorciones precoces o tardías, sobre el peso o el sexo fetal, sobre la morfología externa macroscópica o sobre la morfología visceral de la región craneal en fetos de ratones tratados con un compuesto de la invención a cualquiera de las dosis. La dosis más alta de un compuesto de la invención estudiado (200 mg/kg-día) es dos veces la dosis requerida para producir la máxima actividad antidiabética en ratones db/db (100 mg/kg-día) . EQUIVALENTES Aunque esta invención ha sido particularmente mostrada y descrita haciendo referencia a realizaciones preferidas de la misma, los expertos en la técnica entenderán que se pueden hacer en ellas diversos cambios en cuanto a los detalles sin desviare del alcance de la invención abarcado por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (112)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: R es H, F, Cl, Br, I, alquilo Ci-C3, haloalquilo Ci-C3, alquenilo C2-C3, haloalquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, haloalquiñilo C2-C3 y alcoxi C3.-C3, donde dichos grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloal-quinilo y alcoxi pueden estar eventualmente substituidos; Ri y R2 son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo 1-C10, un cicloalquilo C3-Ci0, un cicloalque-nilo C3-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a xo miembros, un aril-alquilo Cx-Cs o un grupo amino representado por la fórmula NRi4R15/ donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo x~ 3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi Cx-C3; o i ¾ tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de cinco o seis miembros eventualmente substituido con uno o más halo o grupos alquilo Ci~C6; R y Ri, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo, un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo C5-C8 o de cicloalquenilo C3-C8, en donde el arilo, el heteroarilo, el cicloalquilo y el cicloalquenilo están eventualmente substituidos con uno o más subs-tituyentes halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi Ci-c3 , y 3 es H, un halo, un alquilo Ci-C10, un cicloal-quilo C3-C10, un cicloalquenilo C5-Ci0, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril -alquilo Ci-Cg o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15, donde el alquilo, el cicloalquilo , el cicloalquenilo, el arilo, el heteroarilo y el arilalquxlo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo Ci-C3, haloalquilo Ci-C3 o alcoxi R4 es H, un halo, un aril-alquilo Cx-C6, un alquilo Cx-Cio o un grupo alcoxi QL-CIO, donde el arilalquxlo, el alquilo y el alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo arilo, heteroarilo, un alcoxi C -C6 o un grupo amino representado por la fórmula NRiRi5 o ¾ Y ¾ tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo, un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo C3-C8 o de cicloalquenilo C5-C8, donde el arilo, el heteroarilo, el cicloalquilo y el cicloalquenilo están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo Cx-C3, haloalquilo Ci-C3 o alcoxi Cx-C3, y Rs es H, un halo o un grupo alquilo Cx-C3 eventualmente substituidos con uno o más halo; Re es H o halo; Ri y Ris son, cada uno independientemente, H o un alquilo Cj_-C6 o, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros ,- R16 es 0R17, OCH (Ri7) OC (O) R18, -NR19R20 o un aminoal-quilo; E-17/ ¾.9 y ¾o son, cada uno independientemente, H o un alquilo Ci-C6; R18 es un alquilo C!-C3; el anillo A es un grupo heteroarilo representado por la siguiente fórmula estructural : donde : ?? y X2 son, cada uno independientemente, O, S, N,
  2. NH o CH; X3 es N o C; X4 es CH o N; p es 0 ó 1, siempre que, cuando Xi es O o S, en-tonces X2 sea CH o N y p sea 0, y el anillo A está eventualmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre un halo, un alquilo C1-C6 o un alcoxi Ci-C3. 2. El Compuésto de la Reivindicación 1 eventualmente substi-tuido, donde el anillo A es un benzofuranilo eventualmente substituido, un benzo [b] tio-fenilo eventualmente substituido, un indolilo eventualmente substituido, un tieno[2,3-c]piridinilo eventualmente substituido, un benzo [d] isoxazolilo eventualmente substituido, un indazolilo eventualmente substituido, un imidazo [1 , 2 -a] piridinilo eventualmente substituido, un isoquinolinilo eventualmente substituido o un quinolinilo eventualmente substituido. 3. El compuesto de la Reivindicación 2, donde el anillo A es seleccionado entre el grupo consistente en:
  3. Y donde : el símbolo "S" indica un enlace sencillo que conecta el anillo A con el grupo fenilo y el símbolo " [" indica un enlace sencillo que conecta el anillo A con el grupo carbonilo a, ß-insaturado .
  4. 4. El compuesto de la Reivindicación 1, donde R es grupo alcoxi C2-C5 eventualmente substituido con uno o más fluoro .
  5. 5. El compuesto de la Reivindicación 1, donde R5 es metilo y R6 es H.
  6. 6. El compuesto de la Reivindicación 1, donde Rs es metilo y R6 es fluoro .
  7. 7. El compuesto de la Reivindicación 1, donde R.1 y R3 son ambos isopropilo y R2 es H.
  8. 8. El compuesto de la Reivindicación 1, donde Rx y R3 son ambos t -butilo y R2 es H.
  9. 9. El compuesto de la Reivindicación 1, donde el compuesto está representado por la siguiente estructura: y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: y ¾' son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo Ci-C10, un cicloalquilo C3-C10, un cicloalquenilo C5-Ci0, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Cx-C6 o un grupo amino representado por la fórmula N 14Ris, donde el alquilo, cicloalquilo cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo Ci~C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi Ci-C3; R ' es H, un halo, un aril-alquilo Ci-C6, un alquilo C1-C10 o un grupo alcoxi Ci-C10, donde los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Ci-Cg , arilo, heteroarilo, un alcoxi Cx- Cs o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15 ; cada R7 es independientemente un halo o un grupo alquilo Ci-C3; R8 es H, un halo o un grupo alquilo Cx~C6, y k es 0 , 1, 2 ó 3.
  10. 10. El compuesto de la Reivindicación 9, donde: Ri y R3 son ambos isopropilo y R5 es metilo.
  11. 11. El compuesto de la Reivindicación 10, donde R4 es un grupo alcoxi C2-C5 eventualmente substituido con uno o más fluoro .
  12. 12. El compuesto de la Reivindicación 1, donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula estruc-tural : y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: ¾' y R3' son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo Ci-C10, un cicloalquilo C3-Ci0, un cicloalque-nilo C5- C10 , un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ca-Ce o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15, donde el alquilo, cicloalqui-lo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos por uno o más halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi C1 - C3 ,- R4 ' es H, un halo, un aril-alquilo Cx-Cg, un alquilo C1- C10 o un grupo alcoxi ¾-010, donde los grupos arilal-quilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Cx-Cg, arilo, heteroarilo, alcoxi Cx-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NRi4R15; cada R9 es independientemente un halo o un grupo alquilo Cx-C3; Rio es H, un halo o un grupo alquilo 0?-06, y m es 0 , 1 , 2 ó 3.
  13. 13. El compuesto de la Reivindicación 12, donde: Ri y R3 son iguales y son isopropilo o t-butilo y R5 es metilo.
  14. 14. El compuesto de la Reivindicación 13 , donde : R es un alcoxi C2-C5 eventualmente substituido con uno o más fluoro .
  15. 15. El compuesto de la Reivindicación 1, donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula general : y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente acepta-bles, donde: i' y R3' son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo CI-QLO, un cicloalquilo C3-Ci0, un cicloalque-nilo C5-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ca-C6 o un grupo amino repre-sentado por la fórmula NR1R15, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo Ci~C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi Ci-C3; R ' es H, un halo, un aril-alquilo x-C6r un alquilo L-CIO O un grupo alcoxi CJ-CIQ, donde los grupos arilal-quilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Ci-C6, arilo, heteroarilo, un alcoxi Cx-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15 ; n es H, un halo o un alquilo Ci~C6; R12 es H o un alquilo Ci-C3; cada R13 es independientemente un halo o un grupo alquilo Ci-C6/ y q es 0 , 1 , 2 ó 3.
  16. 16. El compuesto de la Reivindicación 15, donde: Rx y R3 son iguales y son isopropilo o t-butilo y R5 es metilo.
  17. 17. El compuesto de la Reivindicación 15, donde R es un alcoxi C2-C5 eventualmente substituido con uno o más fluoro .
  18. 18. Un compuesto seleccionado entre el grupo con-sistente en: ácido 3- [5- (2-hidroxi-3- terc-butil-5-etilfenil) benzo [b] -furan-2-il] but-2-enoico, ácido 2-fluoro-3- [5- (2-metoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, áster etílico del ácido 2-fluoro-3- [7- (2-propoxi-3- terc-butil-5-etilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-di- erc-butilfenil ) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, ácido 3- [7- (2-propoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] fu-ran-2-il] but-2-enoico, ácido 3- {7- [2- (3-fluoropropoxi) -3 , 5-di-iso-propilfenil] -benzo [b] furan-2-il }but-2-enoico, etil-2-carboxilato-7- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilbenceno) benzo [b] tiofeno , ácido 3 - { 7- [2- (2,2 -difluoroetoxi) -3 , 5-di- so-propilfe nil] benzo [b] furan-2-il }but-2-enoico, ácido (E) -2-fluoro-3- (7- [2- (2 , 2 -difluoroetoxi) -3 , 5-di-iso propilfenil] benzo [b] furan-2-il }but-2-enoico, ácido (E) -3 - { 7- [5,5,8, 8-tetrametil-3-etoxi-5 , 6 , 7 , 8 -te trahidronaft-2-il] benzo [b] furan-2-il}but-2-enoico, ácido 3 - [7- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] tien-2 il] but-2 -enoico, 2-carboxi-4- (2-propoxi-3 , 5 di- terc-butilfenil) benzo [b] -tiofeno , ácido 3-{4- [2- (2, 2 -difluoroetoxi) -3 , 5-di- terc-butil e nil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) -3- [4- (2 -propoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) -3- [4- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) -3- [4- (2-n-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) -3- [4- (2-zz-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -5 fluorobenzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) 2-fluoro-3- [4- (2 -n-propoxi-3 , 5-di- so-propilfe nil) benzo [b] tien-2-il]prop-2-enoico, ácido (E) 3- [4- (2-propiloxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] tien-2-il] rop-2 -enoico, ácido 3- {4- [2- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -3 , 5-di-iso-propilfe nil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido 3 - {4- [2- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -3 , 5-di-iso-propilfe nil] benzo [b] furan-2-il}but-2-enoico, ácido 3 - {4- [2- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -3- terc-butil -5 -me tilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -3, 5-di- erc-bu tilfenil] benzo [b] tien-2 - il }but-2 -enoico , ácido (E) 3-{4~ [2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -3- erc-butil-5 etilfenil] benzo [b] tien-2 -il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4 - [2 - (3-fluoropropoxi) -3 - terc-butil-5-etil fenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3- (adamant-l-il) -5 metilfenil] benzo [b] tien~2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (3 , 3-difluoropropoxi) -3- terc-butil-5 etilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3-propil-5- terc-bu tilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4 [2- (3 , 3-difluoropropoxi) -3-propil--5-fenil fenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- [4- (2- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -3-fenil-5-metil fenil] benzo [b] tienil }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2-metilpropoxi) -3- te_rc-butil-5-etilfe nil] benzo [b] tien-2 -il }but-2 -enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -4- terc-butilfe nil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- [4- (5- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -6- terc-butilin-dan 4-il) -benzo [b] tien-2-il] but -2-enoico , ácido (E) 3- [4- (3 , 5-di- terc-butilfenil) enzo [b] tien-2-il] but 2-enoico, ácido (E) 3 - {4- [3 , 5 -di-iso-propil-2 - (2 , 2 , 2 -trifluoroeto xi) fenil] -5-fluoro-benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (3 -metilbutoxi) -3 , 5-di- erc-butilfe nil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (3 , 3 , 3-difluoropropoxi) -3 , 5-di- terc-bu tilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2-metilpropoxi) -3 , 5-di- terc-butilfe nil) benzo [b] tien-2 -il] but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -3, 5-di- (1,1-di metilpropil) fenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2 -difluoroetoxi) -3 , 5-di- (1, 1-dime tilpropil) fenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (3-fluoropropoxi) -3 , 5-di- (1 , 1-dimetil propil) fenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (3-metilbufcoxi) -3, 5-di- (1, 1-dimetilpro pil ) fenil] benzo [b] tien-2-il } but-2 -enoico, ácido (E) 3-{4- [2- ( ,3-difluoropropoxi) -3 , 5-di- (1, 1-dime tilpropil) fenil] benzo [b] tiofeno] but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3 , 5-di- (dimetilfe nilmetil) fenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3- terc-butil-5-fe nilfenil] benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) 3- {5- [2 - (2 , 2 -difluoroetoxi) -3 -fenil-5- terc-hu tilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido 3- [3- (2 -butoxi-3 , 5-di-íso-propilfenil ) -lH-indol-5 il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (2-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -l~metil-lJí indol-5-il] but-2 -enoico, ácido 3 - [3- (2-etoxi-3 , 5-di- so-propilfenil) -lH-indol-5 il] but-2 -enoico , ácido 3- [3- (2-butoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil ) -lH-indol-5 il] but-2-enoico, ácido 3- [4- (2-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -lH-indol-2 il] but-2 -enoico, ácido 3 - [1- (2-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) isoquinolin-7 il] but-2 (E) -enoico , ácido 3- [4- (2-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) quinolin-6 il] but-2 (E) -enoico, ácido 3 - {3- [2- (3-fluoropropoxi) -3 , 5-di-iso-propilfenil] benzo [b] ien-5-il}but-2-enoico, ácido 3- [3- (2~hidroxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] -tien-5 il] but-2-enoico, ácido 3 - [ - (3 , 5-di -íso-propil-2 -metoxifenil ) benzo [b] tien-5 il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -tieno [2, 3-c] piridin-5-il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [d] isoxa-zol-5-il] but-2-enoico , ácido 3- [3- (2-etoxi- , 5-di-iso-propilfenil) -lH-indazol-5-il] but-2 -enoico, ácido 3- [3- (2-etoxi-3 ; 5-di-iso-propilfenil) imidazo [1, 2-a] piridin-6-il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (2-etoxi- , 5-di-iso-propilfenil ) imidazo [1,2-a] iridin-6-il] acrílico, ácido 3- [3- (3 , 5-di- terc-butil-2 -propoxifenil) -lfí-indol-5-il] but-2-enoico, ácido 3- {3- [3 , 5-di- terc-butil-2- (2 , 2-difluoroetoxi) fe-nil] -lH-indol-5-il }but-2-enoico, ácido 3- {3 - [3 , 5-di- terc-butil-2- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) fe-nil] -lff-indol-5-il}but-2-enoico y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
  19. 19. Una composición farmacéutica consistente en un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: es H, F , Cl, Br, I, alquilo Ci-C3, haloalquilo Cx-C3, alquenilo C2-C3, haloalquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, haloalquinilo C2-C3 y alcoxi Ci-C3, donde dichos grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo y alcoxi pueden estar eventualmente substituidos; Rx y R2 son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo Ci-Ci0; un cicloalquilo C3-C10, un cicloalque-nilo C3 - C10 , un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ci - C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR14Ri5 , donde el alquilo, cicloalqui-lo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo Ci- C3 / haloalquilo Cx-C3 o alcoxi Cj_-C3; o R y R2 , tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de cinco o seis miembros eventualmente substituido con uno o más halo o grupos alquilo Ci- Cs ; R y Rlr tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo, un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo C5-C8 o de cicloalquenilo C5-Ca, en donde el arilo, el heteroarilo, el cicloalquilo y el cicloal-quenilo están eventualmente substituidos con uno o más subs-tituyentes halo, alquilo Ca-C3/ haloalquilo <¾~03 o alcoxi Cx-c3, y R3 es H , un halo, un alquilo Ci- C10 , un cicloalquilo C3-C10, un cicloalquenilo C5-Cao, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Cx- C6 o un grupo amino representado por la formula NR14R15 , donde el alquilo, el cicloalquilo, el cicloalquenilo, el arilo, el heteroarilo y el arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C1 - C3 o alcoxi C1- C3 ; R es H, un halo, un aril-alquilo Ci-C3, un alquilo C1 - C10 o un grupo alcoxi 0 -0?0, donde el arilalquilo, el alquilo y el alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo x- 6, arilo, heteroarilo, un alcoxi Ci- C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR14Ra5 ; o R3 y R , tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo, un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo C5-C8 o de cicloalquenilo C5-C8, donde el arilo, el heteroarilo, el cicloalquilo y el cicloalquenilo están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo Cx-C3, haloalquilo Cx-C3 o alcoxi Cx-C3r y R5 es H, un halo o un grupo alquilo C!-C3 eventualmente substituidos con uno o más halo; Rs es H o halo; R14 y R15 son, cada uno independientemente, H o un alquilo Ci.-C6 o, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros; Rx6 es 0R17, OCH (R17) OC (O) R18, -NRa9R20 o un aminoal-quilo; R-17/ ¾9 ¾o son, cada uno independientemente, H o un alquilo QL-CS; R18 es un alquilo Ci - Cs ; el anillo A es un grupo heteroarilo representado por la siguiente fórmula estructural : donde : i y X2 son, cada uno independientemente, O , S , N , NH o CH ; X3 es N o C ; X4 es CH o N ; p es 0 ó 1, siempre que, cuando ?? es O o S , entonces X2 sea CH o N y p sea 0, y el anillo A está eventualmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre un halo, un alquilo Cj - Cg o un alcoxi Ci - C6 .
  20. 20. La composición farmacéutica de la Reivindicación 19, donde el anillo A es un benzofuranilo eventualmente substituido, un benzo [b] tiofenilo eventualmente substituido, un indolilo eventualmente substituido, un tieno[2,3-c] iridinilo eventualmente substituido, un ben-zo [d] isoxazolilo eventualmente substituido, un indazolilo eventualmente substituido, un imidazo [1 , 2 -a] piridinilo even-tualmente substituido, un isoquinolinilo eventualmente substituido o un quinolinilo eventualmente substituido.
  21. 21. La composición farmacéutica de la Reivindicación 20, donde el anillo ? es seleccionado entre el grupo consistente en: y donde : símbolo "S" indica un enlace sencillo que conecta el anillo A con el grupo fenilo y el símbolo " [" indica un enlace sencillo que conecta el anillo A con el grupo carbonilo a, ß-insaturado .
  22. 22. La composición farmacéutica de la Reivindícación 19, donde R« es un grupo alcoxi C2-C5 eventualmente substituido con uno o más fluoro .
  23. 23. La composición farmacéutica de la Reivindicación 19, donde Rs es metilo y Rs es H.
  24. 24. La composición farmacéutica de la Reivindica-ción 19, donde R5 es metilo y R6 es fluoro .
  25. 25. La composición farmacéutica de la Reivindicación 19, donde Ri y R3 son arabos isopropilo y R2 es H.
  26. 26. La composición farmacéutica de la Reivindicación 19, donde Ri y R3 t-butilo y R2 es H.
  27. 27. La composición farmacéutica de la Reivindicación 19, donde el compuesto está representado por la siguiente estructura: y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: y R3' son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo C1-C10, un cicloalquilo C3-C10, un cicloalque-nilo C5-C1D, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo ^-Ce o un grupo amino representado por la fórmula NR14Ri5, donde el alquilo, cicloalquilo cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi Ci-C3; R4 ' es H, un halo, un aril-alquilo Cx-C6, un alquilo CI-QLO O un grupo alcoxi Ci-C10/ donde los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Cx-C3, arilo, heteroarilo, un alcoxi Cx-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR14Ri5; cada R7 es independientemente un halo o un grupo alquilo CX~CS; R8 es H, un halo o un grupo alquilo Ci-C6, y k es 0, 1, 2 ó 3.
  28. 28. La composición farmacéutica de la Reivindicación 27, donde R± y R3 son ambos isopropilo y R5 es metilo.
  29. 29. La composición farmacéutica de la Reivindicación 27, donde R4 es un grupo alcoxi C2-Cs eventualmente subs-tituido con uno o más fluoro .
  30. 30. La composición farmacéutica de la Reivindicación 27, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en: ácido 3- [5- (2-hidroxi-3- erc-butil-5-etilfenil) benzo [b] -furan-2-il]but-2-enoico, ácido 2 -fluoro- 3- [5- (2-metoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo- [b] furan-2-il] but-2 -enoico, éster etílico del ácido 2-fluoro-3- [7- (2 -propoxi-3 - terc-butil-5-etilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil ) benzo [b] furan-2-il] but-2 -enoico, ácido 3- [7- (2-propoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo [b] furan~2-il] but-2 -enoico, ácido 3-{7- [2- (3 - fluoropropoxi ) -3 , 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2-il}but-2-enoico, ácido 3- { 7- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] -benzo [b] furan-2-il }but-2-enoico, ácido (E) -2-fluoro-3- {7- [2- (2 , 2 -difluoroetoxi) - , 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2 -il }but-2 -enoico, ácido (E) -3- { 7- [5, 5, 8, 8-tetrametil-3-etoxi-5, 6, 7, 8-te-trahidronaft-2-il] benzo [b] furan-2-il}but-2-enoico, ácido 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -3 , 5-di-iso-propilfe-nil] benzo [b] furan-2 -il }but-2 -enoico y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
  31. 31. La composición farmacéutica de la Reivindicación 19, donde el compuesto está representado por la siguien-te fórmula estructural: y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: Ri' y R3' son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo Ci-C10, un cicloalquilo C3-Ci0, un cicloalque-nilo C5-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Cx-Cs o un grupo amino repre-sentado por la fórmula NRi4Ri5 donde el alquilo, cicloalqui-lo, cicloalquenilo , arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos por uno o más halo, alquilo C!-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi Ci-C3; R4' es H, un halo, un aril-alquilo Ci-Ce, un alquilo C1-C10 o un grupo alcoxi Ca-Ci0, donde los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Ci-Cs, arilo, heteroarilo, alcoxi Cx-C3 o un grupo amino re-presentado por la fórmula NR14Ras; cada Rg es independientemente un halo o un grupo alquilo Ci~Ce; Rio es H, un halo o un grupo alquilo Ci-CG, y m es 0 , 1 , 2 ó 3.
  32. 32. La composición farmacéutica de la Reivindicación 31, donde ¾ y R3 son iguales y son isopropilo o t-butilo y R5 es metilo.
  33. 33. La composición farmacéutica de la Reivindicación 31, donde R4 es un alcoxi C2-C5 eventualmente substituido con uno o más fluoro .
  34. 34. La composición farmacéutica de la Reivindicación 31, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en: etil-2-carboxilato-7- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilbenceno) -benzo [b] tiofeno, ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-di-íso-propilfenil) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, 2-carboxi-4- (2-propoxi-3 , 5-di- ere-butilfenil) benzo [b] -tiofeno, ácido (E) -3- [4- (2-propoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo- [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) -3- [4- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] -tien-2-il] ut-2-enoico, ácido (E) -3- [4- (2-n-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo- [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) -3- [4- (2-n-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -5 fluorobenzo [b] tien.-2-il] but-2-enoico, ácido 2-fluoro-3- [4- (3 , 5-di-iso-propil-2-propiloxifenil) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido 3- [4- (3 , 5-di-iso-propil-2 -propiloxifenil) benzo [b] -tien 2-il] but-2-enoico, ácido 3- {4- [2- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) -3 , 5-di-iso-propilfe nil] benzo [b] tien-2~il}but-2-enoico, ácido (E) 2- {4- [2- (2,2 ,2-trifluoroetiloxi) -3- tez-c-butil-5 metilfcnil] benzo [b] tien-2 -il }but-2 -enoico , ácido (E) 3-{4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetiloxi) -3,5-di-terc butilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetiloxi) -3- terc-butil-5 etilfenil] benzo [bl tien-2 -il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (3-fluoropropiloxi) -3- terc-butil-5 etilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2-difluoroetiloxi) -3- (adamant-l-il) -5 metilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (3 , 3-difluoropropiloxi) -3- tez-c-butil-5 etilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2 , 2-difluoroetiloxi) -3-propil-5- terc butilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (3 , 3-difluoropropiloxi) -3-propil-5-fe nilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetiloxi) -3-fenil-5-me tilbenceno] benzo [b] tien-2-il }but-2 -enoico , ácido (E) 3- {4- [2- (2-metilpropiloxi) -3- erc-butil-5-etil fenil] enzo [b] ien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2,2, 2-trifluoroetiloxi) -4- erc-butil fenil] benzo [b] tien-2 -il }but-2 -enoico y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
  35. 35. La composición farmacéutica de la Reivindica ción 19, donde el compuesto está representado por la siguien te fórmula estructural : y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente acepta-bles, donde: y ¾' son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo C1-C10, un cicloalquilo C3-C10, u cicloalquenilo C5-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un hetexoarilo de 5 a 10 miembros, un aril -alquilo C -C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo Ci-C3, haloalquilo Ci-C3 o alcoxi C1-C3; R4' es H, un halo, un aril-alquilo C;L-C3, un al-quilo CI-QLO O un grupo alcoxi Ci~C10, donde los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Ci-C6, arilo, heteroarilo, un alcoxi Cx-C3 o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15; R1X es H, un halo o un alquilo Ci~Ce; R12 es H o un alquilo C!-C6; cada R13 es independientemente un halo o un grupo alquilo Cx-Cs, y q es 0 , 1 , 2 ó 3.
  36. 36. La composición farmacéutica de la reivindicación 35, donde Rx y R3 son iguales y son isopropilo o t-butilo y R5 es metilo.
  37. 37. La composición farmacéutica de la Reivindicación 35, donde R4 es un alcoxi C2-C5 eventualmente substituido con uno o más fluoro . 38. La composición farmacéutica de la Reivindica-ción 35, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en: ácido 3- [3- (2-butoxi~3 , 5~di-íso-propilfenil) -lH-indol-5-il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (2-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -l-metil-lH-indol-5-il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (2-etoxi~3 , 5-di-iso-propilfenil) -lJT-indol-5-il] but-2 -enoico, ácido 3- [3- (2-butoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) -lH-indol-5-il] but-2-enoico, ácido 3- [4- (2-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -líí-indol-2 -il] but-2 -enoico, ácido 3- [3- (3 , 5-di- erc-butil-2-propoxi-fenil) -lH-indol-5-il] but-2-enoico, ácido 3- {3- [3, 5-di- te_rc-butil-2 - (2, 2-difluoroetoxi) fe-nil] -lfí-indol-5-il }but-2 -enoico , ácido 3 - {3- [3, 5-di- terc-butil-2- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) fe-nil] -lH-indol-5-il }but-2-enoico y sus sales, sol atos e hidratos farmacéuticamente aceptables. 39. Un método de modulación de la actividad de los receptores de retinoides X en un mamífero, consistente en administrar a dicho mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: R es H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alquenilo C2-C3, haloalquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, haloalquinilo C2-C3 y alcoxi C1-C3, donde dichos grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo y alcoxi pueden estar eventualmente substituidos; Ri y R2 son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo L-CXO, un cicloalquilo C3-C10, un cicloalque-nilo C3-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 3.0 miembros, un aril-alquilo Cx-Ce o un grupo amino representado por la fórmula NR14Ri5, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo Cx-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi CL-C3; o ¾ y ¾, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de cinco o seis miembros eventualmente substituido con uno o más halo o grupos alquilo Ci-Cs; R y Ri, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo, un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo C5-Ca o de cicloalquenilo C5-Ca, en donde el arilo, el heteroarilo, el cicloalquilo y el cicloal-quenilo están eventualmente substituidos con uno o más subs-tituyentes halo, alquilo Ca-C3, haloalquilo Cx-C3 o alcoxi Ci-c3, y R3 es H, un halo, un alquilo Ca-Cao, un cicloalquilo C3-C10, un cicloalquenilo C5-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ci-Cs o un grupo amino representado por la fórmula NRa4R15, donde el alquilo, el cicloalquilo, el cicloalquenilo, el arilo, el heteroarilo y el arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo C1-C3, haloalquilo ¾-¾ o alcoxi Ci- C3 ; R4 es H, un halo, un aril-alguilo Ci - C6 , un alquilo C1 - C10 o un grupo alcoxi Cx-C10, donde el arilalquilo, el alquilo y el alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Cx-C6, arilo, heteroarilo, un alcoxi C^-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR14Ri5 ; o ¾ y ¾ tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo, un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo C5-C8 o de cicloalquenilo C5-C8, donde el arilo, el heteroarilo, el cicloalquilo y el cicloalquenilo están eventualmente substituidos con uno o' más substituyentes halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi Ci- C3 í y R5 es H, un halo o un grupo alquilo Cx-C3 even-tualmente substituidos con uno o más halo; Rs es H o halo; Ri4 y R-15 son, cada uno independientemente, H o un alquilo Ci-C6 o, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterocxclo de 5 a 8 miembros; R16 es OR17 , OCH ( R17 ) OC (O) R18 / -NR19R20 o un aminoal-quilo; R17, R19 y R20 son, cada uno independientemente, H o un alquilo Ci - Cs ; Ría es un alquilo Cx~Cs; el anillo A es un grupo heteroarilo representado por la siguiente fórmula estructural : donde : ? y X2 son, cada uno independientemente, O, S, N,
  38. NH o CH;
  39. X3 es N o C; X4 es CH o N; p es 0 ó 1, siempre que, cuando ?? es O o S, entonces X2 sea CH o N y p sea 0 , y el anillo A está eventualmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre un halo, un alquilo Cj_-C6 o un alcoxi Ci-C6.
  40. 40. El método de la Reivindicación 39, donde R4 es un grupo alquilo C2-C5 eventualmente substituido con uno o más fluoro.
  41. 41. El método de la Reivindicación 39, donde el anillo A es un benzofuranilo eventualmente substituido, un benzo [b] tiofenilo eventualmente substituido, un indolilo eventualmente substituido, un tieno [2 , 3-c] piridinilo even- tualmente substituido, un benzo [d] isoxazolilo eventualmente substituido, un indazolilo eventualmente substituido, un imi- dazo [1, 2-a] piridinilo eventualmente substituido, un isoquino- linilo eventualmente substituido o un quinolinilo eventualmente substituido.
  42. 42. El método de la Reivindicación 39, donde el • compuesto está representado por la siguiente estructura: y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: Ri' y R3' son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo Ci-Ci0, un cicloalquilo C3-C10, un cicloalque- nilo C5-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ci-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR14Ri5, donde el alquilo, cicloalquilo cicloalquenilo , arilo, heteroarilo y arilalquilo están even-tualmente substituidos con uno o más halo, alquilo Ci~C3, haloalquilo Ci-C3 o alcoxi Ci-C3; R4' es H, un halo, un aril-alquilo C -C6, un alquilo CI-QLO o un grupo alcoxi CA-C10, donde los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo C -C6, arilo, heteroarilo, un alcoxi C -C6 o un grupo amino representado por la fórmula Ri4 a5 cada R7 es independientemente un halo o un grupo alquilo C-C3; RB es H, un halo o un grupo alquilo QL-C6, y k es 0 , 1, 2 ó 3.
  43. 43. El método de la Reivindicación 42, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en: ácido 3- [5- (2-hidroxi-3- terc-butil-5-etilfenil) benzo [b] -furan-2-il] but-2-enoico, ácido 2-fluoro-3 - [5- (2-metoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo- [b] furan-2-il] but-2-enoico, éster etílico del ácido 2-fluoro-3- [7- (2 -propoxi-3 - erc-butil-5-etilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, ácido 3 - [7- (2 -etoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil ) benzo [b] furan-2-il]but-2-enoico, ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo [b] furan-2 -il] but-2-enoico, ácido 3- [7- (2-propoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2 -enoico, ácido 3- {7- [2- (3-fluoropropoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2 -il }but-2 -enoico , ácido 3- {7- [2- (2 , 2 -difluoroetoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] -benzo [b] furan-2-il } -but-2-enoico, ácido (E) -2-fluoro-3- {7- [2- (2 , 2 -difluoroetoxi) -3 , 5-diiso-propilfenil] benzo [b] furan-2-il }but-2-enoico, ácido (E) -3- {7- [5,5,8, 8~tetrametil-3-etoxi-5 , 6, 7, 8-te trahidronaft-2-il] benzo [b] furan-2 - il }but-2 -enoico , ácido 3-{4- [2- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) -3 , 5-di-iso-propilfe nil] benzo [b] furan-2 -il }but-2 -enoico y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
  44. 44. El método de la Reivindicación 39, donde e compuesto está representado por la siguiente fórmula estruc tural : y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: Ri' y R3' son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo Ci-Ci0, un cicloalquilo C3-Ci0, un cicloalque-nilo C5-Cio, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ci-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos por uno o más halo, alquilo Cx-C3, haloalquilo ¾-03 o alcoxi 0?-03; R4' es H, un halo, un aril-alquilo Cx-C6r un alquilo C1-C10 o un grupo alcoxi C3.-C10, donde los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alcoxi ^-Ce o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15; cada R9 es independientemente un halo o un grupo alquilo Cx-C5; Rio es H, un halo o un grupo alquilo Ci-C3, y m es 0 , 1 , 2 ó 3.
  45. 45. El método de la Rei-vindicación 44, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en: etil-2-carboxilato-7- (2-etoxi-3 , 5-di-íso-propilbenceno) -benzo [b] tiofeno, ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] tien-2-il] ut-2 -enoico, 2-carboxi-4- (2-propoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) benzo [b] -tiofeno , ácido (E) -3- [4- (2-propoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo- [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) -3 - [4- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] -tien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) -3- [4- (2 -n-butoxi-3 , 5-di- so-propilfenil) benzo- [b] ien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) -3- [4- (2-n-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -5-fluorobenzo [b] tien-2 -il] but-2 -enoico, ácido 2-fluoro-3- [4- (3 , 5-di-iso-propil-2-propiloxifenil) benzo [b] ien-2-il] but-2-enoico, ácido 3- [4- (3 , 5-di-iso-propil-2-propiloxifenil) benzo [b] -tien-2-il] but-2 -enoico, ácido 3-{4-[2-(2,2, 2-trifluoroetoxi) -3 , 5-di-iso-propilfe-nil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 2- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetiloxi) -3- terc-butil-5-metilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2, 2, 2-trifluoroetiloxi) -3, 5-di- terc-butilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2 -enoico , ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetiloxi) -3- terc-butil-5-etilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (3-fluoropropiloxi) -3- terc-butil-5-etilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2-difluoroetiloxi) -3- (adamant-l-il) -5-metilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (3 , 3-difluoropropiloxi) -3- terc-butil-5-etilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2-difluoroetiloxi) -3-propil-5- terc-butilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2 -enoico , ácido (E) 3- {4- [2- (3 , 3-difluoropropiloxi) -3-propil-5-fe-nilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetiloxi) -3-fenil-5-me-tilbenceno] benzo [b] tien-2 -il }but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2 -metilpropiloxi ) -3- terc-butil-5-etil-fenil] benzo [b] tien-2 -il }but-2 -enoico , ácido (E) 3-{4- [2- (2 , 2, 2-trifluoroetiloxi) -4- terc-butil-fenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
  46. 46. El método de la Reivindicación 39, donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural : y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: ¾' y ¾' son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo Ci-C10, un cicloalguilo C3-C10, un cicloalque-nilo C5-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Cx-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR1 Ris, donde el alquilo, cicloalqui-lo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo ¾-03, haloalquilo Ca-C3 o alcoxi C -C3; R4' es H, un halo, un aril-alquilo <¾-06, un al-quilo C1- C10 o un grupo alcoxi C1- C10 , donde los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo C3. - C6 , arilo, heteroarilo, un alcoxi Ci-C3 o un grupo amino representado por la fórmula ?¾4¾5; Rii es H, un halo o un alquilo Ci-C6; R12 es II o un alquilo Cj- Cg ; cada 13 es independientemente un halo o un grupo alquilo Ca-CS/ y q es 0 , 1 , 2 ó 3.
  47. 47. El método de la Reivindicación 46, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en: ácido 3- [3- (2-butoxi-3, 5-di-iso-propilfenil) -liT-indol-5-il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (2-butoxi-3 , 5-di- so-propilfenil) -1-metil-lff-indol-5-il] but-2-enoico , ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -lH-indol-5-il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (2-butoxi-3 , 5-di- te_rc-butilfenil) -lH-indol-5-il] but-2 -enoico , ácido 3- [4- (2-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -lfí-indol-2-il] but-2 -enoico , ácido 3- [3- (3 , 5-di- terc-butil -2 -propoxifenil) -lH-indol-5 -il] but-2 -enoico, ácido 3- {3- [3 , 5-di- terc-butil-2 - (2 , 2-difluoroetoxi) fe-nil] -lff-indol-5-il}but-2-enoico, ácido 3 - { 3 - [3, 5-di- tearc-butil -2 - (2,2, 2-trifluoroetoxi) -fenil] -lH-indol-5-il } -but-2 -enoico y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
  48. 48. Un método de modulación de la actividad de los heterodímeros RXRa : PPARa en un mamífero, consistente en administrar a dicho mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: R es H, F, Cl, Br, I, alquilo Ci - C3 / haloalquilo C1-C3, alquenilo C2-C3, haloalquenilo C2~C3, alquinilo C2-C3, haloalquinilo C2-C3 y alcoxi Ci~ C3 , donde dichos grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo y alcoxi pueden estar eventualmente substituidos; Ri y R2 son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo Ci - C10 , un cicloalquilo C3 -Ci0 , un cicloalque-nilo C3 - C10 , un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ci-C6 o un grupo amino representado por la fórmula Ri4R15í donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo C1-C3, haloalquilo Ca-C3 o alcoxi C -C2; o Ri y R2 / tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclíco de cinco o seis miembros eventualmente substituido con uno o más halo o grupos alquilo Ca-C6; R y Ri , tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo, un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo C5~C8 o de cicloalquenilo C5-C8, en donde el arilo, el heteroarilo, el cicloalquilo y el cicloal-quenilo están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo Ci-C3; haloalquilo C1-C3 o alcoxi Cx-c3, y R3 es H, un halo, un alquilo C1-C10, un cicloal-quilo C3-C10, un cicloalquenilo C5-Ci0, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ci-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15, donde el alquilo, el cicloalquilo , el cicloalquenilo, el arilo, el heteroarilo y el arilalquilo están eventualmente subs-tituidos con uno o más halo, alquilo O?-03, haloalquilo Cx-C3 o alcoxi 1.-C3; R4 es H, un halo, un aril-alquilo C -Ce, un alquilo Cx-Cio o un grupo alcoxi ¾-¾0, donde el arilalquilo, el alquilo y el alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Cx-C6, arilo, heteroarilo, un alcoxi QL-C6 O un grupo amino representado por la fórmula NRiR15; o ¾ y R4/ tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo, un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo C5-C8 o de cicloalquenilo C5-C8í donde el arilo, el heteroarilo, el cicloalquilo y el cicloalquenilo están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo Cx-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi Cx-C3, y R5 es H, un halo o un grupo alquilo C1-C3 even-tualmente substituidos con uno o más halo; Rs es H o halo; ¾4 y R15 son, cada uno independientemente, H o un alquilo Ca-C6 o, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros; Ris es OR17, OCH (R17) OC (O) R18 , -NR19R20 o un aminoal-quilo; Rn, 19 y 20 son, cada uno independientemente, H o un alquilo Cx-C6; Ría es un alquilo Ci-C3; el anillo A es un grupo heteroarilo representado por la siguiente fórmula estructural: donde : Xi y 2 son, cada uno independientemente, 0, S, N, NH o CH; X3 es N o C; X4 es CH o N; p es 0 ó 1, siempre que, cuando Xi es 0 o S, entonces X2 sea CH o N y p sea 0, y el anillo A está eventualmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre un halo, un alquilo Ci-C6 o un alcoxi Ci-C6.
  49. 49. El método de la Reivindicación 48, que además incluye la etapa de administración a dicho mamífero de un agonista PPARa.
  50. 50. El método de la Reivindicación 48, donde R4 es un grupo alcoxi C2-C5 eventualmente substituido con uno o más fluoro.
  51. 51. El método de la Reivindicación 48, donde el anillo A es un benzofuranilo eventualmente substituido, un benzo [b] tiofenilo eventualmente substituido, un indolilo eventualmente substituido, un tieno [2 , 3-c] piri-dinilo even-tualmente substituido, un benzo [d] isoxazolilo eventualmente substituido, un indazolilo eventualmente substituido, un imi-dazo [1, 2-a] piridinilo eventualmente substituido, un isoquino-linilo eventualmente substituido o un quinolinilo eventualmente substituido.
  52. 52. El método de la Reivindicación 48, donde el compuesto está representado por la siguiente estructura: y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: Rx' y R3' son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo - o, un cicloalquilo C3-C10, un cicloalque-nilo C5-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ci-C6 o un grupo amino representado por la fórmula R14R15, donde el alquilo, cicloalquilo cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están even-tualmente substituidos con uno o más halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3; R4' es H, un halo, un aril-alquilo Ci-C6, un alquilo C1-C3.0 o un grupo alcoxi Ca-C10í donde los grupos arilal-quilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Ci-C6, arilo, heteroarilo, un alcoxi C -Ce o un grupo amino representado por la fórmula Ra4Ras; cada R7 es independientemente un halo o un grupo alquilo Cx- 6; R8 es H, un halo o un grupo alquilo Cx-Ce, y k es 0 , 1, 2 ó 3.
  53. 53. El método de la Reivindicación 52, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en: ácido 3- [5- (2-hidroxi-3- terc-butil-5-etilfenil) benzo [b] -furan-2-il] but-2 -enoico, ácido 2-fluoro-3- [5- (2-metoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo- [b] furan-2-il] but-2-enoico, éster etílico del ácido 2-fluoro-3- [7- (2-propoxi-3- terc-butil-5-etilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5 -di- terc-butilfenil) benzo [b] furan-2 -il] but-2 -enoico, ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, ácido 3- [7- ( 2 -propoxi-3 , 5-diisopropilfenil ) benzo [b] furan-2 -il] but-2-enoico, ácido 3 -{ 7- [2- (3-fluoropropoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2-il}but-2-enoico, ácido 3- {7- [2- (2 , 2 -difluoroetoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] -benzo [b] furan-2-il }but-2-enoico, ácido (E) -2-fluoro-3- {7- [2- (2 , 2 -difluoroetoxi) -3 , 5-diiso-propilfenil] benzo [b] furan-2 -il }but-2-enoico, ácido (E) -3- (7- [5, 5, 8, 8 -tetrametil-3 -etoxi-5 , 6,7, 8-te-trahidronaft-2-il] benzo [b] furan-2-il }but-2-enoico, ácido 3- {4- [2- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) -3 , 5-di-iso-propilfe-nil] benzo [b] furan-2-il}but-2-enoico y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
  54. 54. El método de la Reivindicación 48, donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural : y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: y ¾' son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo Ci~Ci0, un cicloalquilo C3-C10, un cicloalque-nilo C5-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ci-C6 o un grupo amino representado por la fórmula ?¾4¾?, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente -substituidos por uno o más halo, alquilo C1-C3, haloalquilo Ci~C3 o alcoxi Ci-C3; R4 ' es H, un halo, un aril-alquilo ??-06, un alquilo L-CIO o un grupo alcoxi Ci-C10, donde los grupos arilal-quilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Cx-C6, arilo, heteroarilo, alcoxi Ci-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR1 R15; cada R9 es independientemente un halo o un grupo alquilo Cx-C6; R10 es H, un halo o un grupo alquilo Ci-C6, y m es 0 , 1 , 2 ó 3.
  55. 55. El método de la Reivindicación 54, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en: etil-2-carboxilato-7- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilbenceno) -benzo [b] tiofeno, ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, 2-carboxi-4- (2-propoxi-3 , 5-di- erc-butilfenil) benzo [b] -tiofeno, ácido (E) -3- [4- (2-propoxi-3 , 5-di-íso-propilfenil) benzo- [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) -3 - [4- (2-etoxi-3 , 5-di - so-pro ilfenil ) benzo [b] -tien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) -3- [4- (2-n-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo- [b] tien-2-il] but-2 -enoico, ácido (E) -3- [4- (2-n-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -5-fluorobenzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido 2-fluoro-3- [4- (3 , 5-di-iso-propil-2-propiloxifenil) ben-zo [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido 3 - [4- (3 , 5-di-íso-propil-2 -propiloxifenil) benzo [b] -tien-2-il] but-2 -enoico, ácido 3- {4- [2- (2,2, 2 -trifluoroetoxi ) -3 , 5-di-iso-propilfe-nil] benzo [b] tien-2 -il } -but-2 -enoico, ácido (E) 2- {4- [2- (2 ,2, 2-trifluoroetiloxi) -3- terc-butil-5 metilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetiloxi) -3 , 5-di- tere butilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetiloxi) -3- terc-butil-5 etilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (3-fluoropropiloxi) -3- terc-butil-5 etilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2-difluoroetiloxi) -3- (adamant-l-il) -5 metilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3 - {4- [2- (3 , 3-difluoropropiloxi) -3- terc-butil-5 etilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2 , 2-difluoroetiloxi) -3-propil-5- erc butilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3 - {4- [2 - (3 , 3 -difluoropropiloxi) -3 -propil -5-fe nilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2~enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2, 2, 2-trifluoroetiloxi) -3-fenil-5-me tilbenceno] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3 - {4- [2 - (2 -metilpropiloxi) -3 - tez*c-butil-5-etil fenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2, 2, 2-trifluoroetiloxi) -4- terc-butil fenil] benzo [b] tien-2 -il }but-2 -enoico y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
  56. 56. El método de la Reivindicación 48, donde e compuesto está representado por la siguiente fórmula estruc tural : o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: ¾' y R3' son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo Ci-C10, un cicloalquilo C3-C10, un cicloalque-nilo C5-C10/ un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo C!-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR14Ri5, donde el alquilo, cicloalqui-lo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C3.-C3 o alcoxi Ci-C3; R4' es H, un halo, un aril-alquilo Ci-C3, un alquilo Ci-C10 o un grupo alcoxi ??-?10, donde los grupos arilal-quilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Ci-CS, arilo, heteroarilo, un alcoxi QL-CS O un grupo amino representado por la fórmula NR14RiS; i! es H, un halo o un alquilo Ci-C6; R12 es H o un alquilo Ci~C6í- cada R13 es independientemente un halo o un grupo alquilo Ci-C3, y q es 0 , 1 , 2 ó 3.
  57. 57. El método de la Reivindicación 56, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en: ácido 3- [3- (2-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -lH-indol-5-il] ut-2-enoico, ácido 3- [3- (2-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -l-metil-lff-indol-5-il] but-2 -enoico , ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -liT~indol-5-il] but-2 -enoico, ácido 3- [3- (2-butoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) -lH-indol-5-il] but-2 -enoico, ácido 3- [4- (2-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -lH-indol-2-il] but-2-enoico, ácido 3 - [3 - (3 , 5-di- terc-butil-2 -propoxifenil) -lfí-indol-5-il] but-2 -enoico, ácido 3- {3- [3 , 5-di- terc-butil-2 - (2 , 2-difluoroetoxi) fe-nil] -lH-indol-5-il } -but-2 -enoico, ácido 3- {3- [3 , 5-di- terc-butil-2- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) -fenil] -líf-indol-5-il } -bu.t-2-enoico, y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
  58. 58. Un método para modular la actividad de los heterodímeros RXRa:PPARy en un mamífero, consistente en administrar a dicho mamífero una cantidad farmacéuticamente efec-tiva de al menos un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente acepta bles, donde: R es H, F, Cl, Br, I, alquilo Ci-C3, haloalquil Ci-C3, alquenilo C2-C3, haloalquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3 haloalquinilo C2-C3 y alcoxi C1-C3, donde dichos grupos alqui lo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloal quinilo y alcoxi pueden estar eventualmente substituidos; Ri y R2 son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo Ci-C10, un cicloalquilo C3-C10, un cicloalque-nilo C3-Cxo, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a io miembros, un aril -alquilo Ci-C3 o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15 donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo , arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo Cx-C3, haloalquilo Ci~C3 o alcoxi Ci-C3; o Ri y R2, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de cinco o seis miembros eventualmente substituido con uno o más halo o grupos alquilo Ci-Cg; R y Ri, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo, un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo C5-C8 o de cicloalquenilo C5-C8, en donde el arilo, el heteroarilo, el cicloalquilo y el cicloalquenilo están eventualmente substituidos con uno o más subs-tituyentes halo, alquilo Cx-C3, haloalquilo Cx-C3 o alcoxi Cx-C3, y R3 es H, un halo, un alquilo Cx-C10, un cicloalquilo C3-Cio, un cicloalquenilo C3-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril -alquilo Cx-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NRi4R15, donde el alquilo, el cicloalquilo, el cicloalquenilo, el arilo, el heteroarilo y el arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo Ci-C3, haloalquilo Ci-C3 o alcoxi Ci-C3; R4 es H, un halo, un aril-alquilo Cx-C6; un alqui-lo CX-CÍO o un grupo alcoxi Cx~Ci0, donde el arilalquilo, el alquilo y el alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Ci-C3, arilo, heteroarilo, un alcoxi C ~Ce o un grupo amino representado por la fórmula NR1Ri5; o R3 y R , tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo, un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo C5~C8 o de cicloalquenilo C5-C8, donde el arilo, el heteroarilo, el cicloalquilo y el cicloalquenilo están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo Ca-C3, haloalquilo C3.-C3 o alcoxi y Rs es H, un halo o un grupo alquilo C1-C3 eventualmente substituidos con uno o más halo; Rs es H o halo; ¾4 y R15 son, cada uno independientemente, H o un alquilo Ci-C6 o, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros; Rie es 0R17, OCH(R17)OC(0)R18, -NR19R20 o un aminoal-quilo; Ri7 R19 y R20 son, cada uno independientemente, H o un alquilo Ci-Cg; Ra8 es un alquilo Ca-C6; el anillo A es un grupo heteroarilo representado por la siguiente fórmula estructural : donde : Xi y 2 son, cada uno independientemente, O, S, N, H O CH; X3 es N o C; X4 es CH o N; p es 0 ó 1, siempre que, cuando Xx es O o S, entonces X2 sea CH o N y p sea 0, y el anillo A está eventualmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre un halo, un alquilo Ci-Cs o un alcoxi Ci-C3.
  59. 59. El método de la Reivindicación 58, que además incluye la etapa de administrar a dicho mamífero un agonista PPARy .
  60. 60. El método de la Reivindicación 58, donde R4 es un grupo C2-C5 eventualmente substituido con uno o más fluoro .
  61. 61. El método de la Reivindicación 58, donde el anillo A es un benzofuranilo eventualmente substituido un benzo [b] tiofenilo eventualmente substituido un indolilo eventualmente substituido un tieno [2 , 3 -c] piridinilo eventualmente substituido un benzo [d] isoxazolilo eventualmente substituido un indazolilo eventualmente substituido un imidazo[l,2-a] piridinilo eventualmente substituido un isoquinolinilo eventualmente substituido o un quinolinilo eventualmente substituido .
  62. 62. El método de la Reivindicación 58, donde el compuesto está representado por la siguiente estructura: o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: R-i' y 3' son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo C1-C10, un cicloalquilo C3-C10, un cicloalque-nilo C5-C10/ un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo ¾-06 o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15, donde el alquilo, cicloalquilo cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo Cx-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi C!-C3; R4' es H, un halo, un aril-alquilo Ci-C3, un alquilo C1-C10 o un grupo alcoxi Ca-Ci0, donde los grupos arilal-quilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Ci-C3, arilo, heteroarilo, un alcoxi Cx-C3 o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15; cada R7 es independientemente un halo o un grupo alquilo Ca-C3; R8 es H, un halo o un grupo alquilo Ci-C6, y k es 0 , 1, 2 ó 3.
  63. 63. El método de la Reivindicación 62, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en: ácido 3- [5- (2-hidroxi-3- terc-butil-5-etilfenil ) benzo [b] -furan-2 -il] but-2 -enoico , ácido 2-fluoro-3- [5- (2-metoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo- [b] furan-2-il] but-2-enoico, éster etílico del ácido 2-fluoro-3- [7- (2-propoxi-3- terc-butil-5-etilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, ácido 3- [7- (2 -etoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) benzo [b] furan-2 -il] but-2-enoico, ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2 -enoico, ácido 3- [7- (2-propoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, ácido 3- {7- [2- (3-fluoropropoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2-il}but-2-enoico, ácido 3- {7- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] -benzo [b] furan-2-il }but-2-enoico, ácido (E) -2-fluoro-3- {7- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2-il } -but-2 -enoico, ácido (E) -3 -{7- [5,5,8, 8, tetrametil-3-etoxi-5 , 6 , 7, 8-te-trahidronaft-2 -il] benzo [b] furan-2-il } -but-2 -enoico, " ácido 3- {4- [2- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) -3 , 5-di-iso-propilfe-nil] benzo [b] furan-2-il }but-2-enoico y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
  64. 64. El método de la Reivindicación 58, donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula estruc-tural : o sus sales, solvatos e hidratos farmacéutic mente aceptables, donde: i' y R3' son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo Ci-C10, un cicloalquilo C3-Ci0, un cicloalque-nilo C5-C10 / un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ci-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR14R1S, donde el alquilo, cicloalqui-lo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos por uno o más halo, alquilo C1-C3, haloalquilo Ci-C3 o alcoxi R ' es H, un halo, un aril-alquilo QL-CS, un alquilo Ci-C10 o un grupo alcoxi Cj.-C10, donde los grupos arilal-quilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Ci-Cg, arilo, heteroarilo, alcoxi x- 5 o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15; cada Rs es independientemente un halo o un grupo alquilo Ci-C3; Rio es H, un halo o un grupo alquilo Ci-Ce, y m es 0 , 1 , 2 ó 3.
  65. 65. El método de la Reivindicación 64, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en: etil-2-carboxilato-7- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilbenceno) -benzo [b] tiofeno, ácido 3 - [7- (2-etoxi-3 , 5-di- so-propilfenil) benzo [b] tien-2 il] but-2-enoico, 2 -carboxi-4- (2-propoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) benzo [b] -tiofeno, ácido (E)-3- [4- (2-propoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] tien-2-il] but-2 -enoico, ácido (E) -3 - [4- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] -tien 2-il] but-2-enoico, ácido (E) -3- [4- (2 -n-butoxi-3 , 5 -di-iso-propilfenil) benzo [b] ien-2-il] but-2 -enoico, ácido (E) -3- [4- (2-n-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -5 fluorobenzo [b] tien-2 -il] but-2 -enoico, ácido 2-fluoro-3- [4- (3 , 5~di-iso-propil-2-propiloxifenil) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido 3- [4- (3 , 5-di-iso-propil-2 -propiloxifenil) benzo [b] -tien 2-il] but-2-enoico, ácido 3- {4- [2- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) -3 , 5 -di-iso-propilfe nil] benzo [b] tien-2-il }but-2 -enoico, ácido (E) 2-{4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetiloxi) -3- terc-butil-5 metilfenil] enzo [b] tien-2-il }but-2 -enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetiloxi) -3 , 5-di- tere butilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2, 2, 2-trifluoroetiloxi) -3- terc-butil-5 etilfenil] benzo [b] ien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- (4- [2- (3-fluoropropiloxi) -3- terc-butil-5 etilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2-difluoroetiloxi) -3- (adamant-l-il) -5 metilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (3 , 3-difluoropropiloxi) -3- erc-butil-5 etilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2 -enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2 , 2-difluoroetiloxi) -3-propil-5- terc-butilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (3 , 3-difluoropropiloxi ) -3-propil-5-fe-nilfenil] benzo [b] tien-2-il}but~2~enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2 , 2, 2-trifluoroetiloxi) -3-fenil-5-me-tilbenceno] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2-metilpropiloxi) -3 - terc-butil-5-etil-fenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (?) 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetiloxi) -4- tez-c-butil-fenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
  66. 66. El método de la Reivindicación 58, donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural : o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables , donde : ¾' y R3' son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo C1-C10, un cicloalquilo C3-C10, un cicloalque-nilo C5-Ca0í un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ci-C3 o un grupo amino representado por la fórmula Ri4R15, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo C3.-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi Ci-C3; R ' es H, un halo, un aril-alquilo Ci-C6, un alquilo OL-CÍO O un grupo alcoxi C1-C10, donde los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Ci-C3, arilo, heteroarilo, un alcoxi Ci-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15; R1X es H, un halo o un alquilo Ca-C3 Ri2 es H o un alquilo Ci-C6; cada 13 es independientemente un halo o un grupo alquilo C^-Cs, y q es 0 , 1 , 2 ó 3.
  67. 67. El método de la Reivindicación 66, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en: ácido 3- [3- (2-butoxi~3 , 5-di-iso-propilfenil) -lJí-indol-5-il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (2-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -1-metil-lH-indol-5-il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -1H- indol-5 -il] but-2-enoico, ácido 3- [3 - (2-butoxi~3 , 5-di- terc-butilfenil) -lH-indol-5-il] but-2-enoico, ácido 3- [4- (2-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -lJí-indol-2 -il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (3 , 5-di- terc-butil-2-propoxifenil) -lH-indol-5-il] but-2-enoico, ácido 3- {3- [3 , 5-di- terc-butil-2- (2 , 2-difluoroetoxi) -fe-nil] -lH-indol-5-il} -but-2-enoico, ácido 3- {3- [3 , 5-di- te.rc-butil-2- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -fenil] -lJí-indol-5-il}-but-2-enoico y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
  68. 68. Un método para aumentar los niveles de HDL colesterol y reducir los niveles de triglicéridos en un mamí-fero, consistente en administrar a dicho mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: R es H, F, Cl , Br, I, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alquenilo C2-C3, haloalquenilo C2-C3, alquiñilo C2-C3, haloalquinilo C2-C3 y alcoxi Ca-C3, donde dichos grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo y alcoxi pueden estar eventualmente substituidos; Ri y R2 son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo Ci-C10/ un cicloalquilo C3-C10, un cicloalque-nilo C3-CIQ, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril -alquilo Cx- 5 o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15, donde el alquilo, cicloalqui-lo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo C1-C3, haloalquilo <¾-03 o alcoxi C1-C3; o R-i y tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de cinco o seis miembros eventualmente substituido con uno o más halo o grupos alquilo C -C5; R y Ri , tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo, un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo C5-C8 o de cicloalquenilo C5-C8, en donde el arilo, el heteroarilo, el. cicloalquilo y el cicloalquenilo están eventualmente substituidos con uno o más subs-tituyentes halo, alquilo QL-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi CX-C3/ y R3 es H, un halo, un alquilo Ci-C10, un cicloal-quilo C3-C10, un cicloalquenilo C5-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ci-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NRi4Ri5 , donde el alquilo, el cicloalquilo, el cicloalquenilo, el ari-lo, el heteroarilo y el arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C1- C3 o alcoxi Q1. - C3 ; R4 es H , un halo, un aril-alquilo C^-Ce, un alquilo C1-C10 o un grupo alcoxi ¾-¾0, donde el arilalquilo, el alquilo y el alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Ci- Cs , arilo, heteroarilo, un alcoxi Ci-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NRi Ra5 ; o R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo, un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo C5-C8 o de cicloalquenilo C5-C8/ donde el arilo, el heteroarilo, el cicloalquilo y el cicloalquenilo están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, y R5 es H, un halo o un grupo alquilo 0?-03 eventualmente substituidos con uno o más halo; R6 es H o halo; R3.4 y Ris son, cada uno independientemente, H o un alquilo Ci-C6 o, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros; Ri6 es OR17 , OCH (R17 ) OC (O) Ris , -NR19R20 o un aminoal-quilo; Ri7 R19 y R20 son, cada uno independientemente, H o un alquilo Cx-C6; R18 es un alquilo C3. - C6 ; el anillo A es un grupo heteroarilo representado por la siguiente fórmula estructural: donde : Xi y X2 son, cada uno independientemente, 0, S, N, NH O CH; X3 es N o C; X4 es CH o N; p es 0 ó 1, siempre que, cuando ?? es O o S, entonces X2 sea CH o N y p sea 0, y el anillo A está eventualmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre un halo, un alquilo Ci-Cg o un alcoxi Ci-C6.
  69. 69. El método de la Reivindicación 68, que además incluye la etapa de administrar a dicho mamífero un agonista PPARy.
  70. 70. El método de la Reivindicación 68, donde R4 es un grupo alcoxi C2-C5 eventualmente substituido con uno o más fluoro .
  71. 71. El método de la Reivindicación 68, donde el anillo A es un benzofuranilo eventualmente substituido, un benzo [b] tiofenilo eventualmente substituido, un indolilo eventualmente substituido, un tieno [2, 3-c]piridinilo eventualmente substituido, un benzo [d] isoxazolilo eventualmente substituido, un indazolilo eventualmente substituido, un imi-dazo [1 , 2-a] piridinilo eventualmente substituido, un isoquino-linilo eventualmente substituido o un quinolinilo eventualmente sustituido.
  72. 72. El método de la Reivindicación 68, donde el compuesto está representado por la siguiente estructura: o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: Ri' y R3' son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo Ci-Ca0 un cicloalquilo C3-C10, un cicloalque-nilo C5-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo ¾-06 o un grupo amino representado por la fórmula NR1R15, donde el alquilo, cicloalquilo cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están even-tualmente substituidos con uno o más halo, alquilo C1-C3, haloalquilo Ci-C3 o alcoxi ¾-03; R4' es H, un halo, un aril-alquilo Cx-C6, un alquilo L-CLO O un grupo alcoxi CX-QLO, donde los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Cj-Cg, arilo, heteroarilo, un alcoxi Ci-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR14R1S; cada R7 es independientemente un halo o un grupo alquilo C -C6; R8 es H, un halo o un grupo alquilo QL-CS, y k es 0 , 1, 2 ó 3.
  73. 73. El método de la Reivindicación 72, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en: ácido 3- [5- (2-hidroxi-3- terc-butil-5-etilfenil) benzo [b] -furan-2-il] but-2-enoico, ácido 2-fluoro-3- [5- (2-metoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo- [b] furan-2-il] but-2 -enoico , éster etílico del ácido 2 -fluoro-3- [7- (2-propoxi-3 - terc-butil-5-etilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, ácido 3 - [7- (2-etoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2 -enoico, ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil ) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, ácido 3- [7- (2 -propoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2 -enoico, ácido 3-{7- [2- (3 -fluoropropoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2-il}but-2-enoico, ácido 3- {7- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] -benzo [b] furan-2-il}but-2-enoico, ácido (E) -2-fluoro-3- {7- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2-il }but-2-enoico, ácido (E)-3-{7- [5,5,8, 8-tetrametil-3 -etoxi-5 , 6,7, 8-te-trahidronaft-2-il] benzo [b] furan-2-il}but-2-enoico, ácido 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -3 , 5-di-iso-propilfe-nil] benzo [b] furan-2-il}but-2 -enoico y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
  74. 74. El método de la Reivindicación 68, donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula estruc-tural: o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables , donde : .¾.' y ¾' son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo Cx-C10, un cicloalquilo C3-Ci0, un cicloalque-nilo C5-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo C^-Cg o un grupo amino repre-sentado por la fórmula NR14Ri5, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos por uno o más halo, alquilo Ci~C3, haloalquilo Ci-C3 o alcoxi C1-C3; R4' es H, un halo, un aril-alquilo Ci-C6, un al-quilo Ci-Cio o un grupo alcoxi Ci-C10, donde los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Cj_-Cs, arilo, heteroarilo, alcoxi Ci-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR14Ri5; cada ¾ es independientemente un halo o un grupo alquilo Cx-C6; R10 es H, un halo o un grupo alquilo Cx-C5r y m es 0 , 1 , 2 ó 3.
  75. 75. El método de la Reivindicación 74, donde el compuesto es seleccionado entre el 'grupo consistente en: etil-2-carboxilato-7- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilbenceno) -benzo [b] tiofeno, ácido 3 - [7- (2-etoxi-3 , 5-di- so-propilfenil ) benzo [b] tien-2 -il] but -2 -enoico , 2-carboxi-4- (2-propoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) benzo [b] -tiofeno; ácido (E) -3- [4- (2-propoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo- [b] tien-2-il'] but-2-enoico, ácido (E) -3 - [4- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] -tien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) -3- [4- (2-n-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo- [b] tien-2 -il] but-2-enoico, ácido (E) -3- [4- (2-n-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -5-fluorobenzo [b] tien-2-il] but-2 -enoico, ácido 2-fluoro-3 - [4- (3 , 5-di-iso-propil-2-propiloxifenil) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido 3- [4- (3 , 5-di-iso-propil-2-propiloxifenil) benzo [b] -tien-2-il] but-2-enoico, ácido 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -3 , 5-di-iso-propilfe-nil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 2- {4- [2- (2 , 2, 2-trifluoroetiloxi) -3- tex-c-butil-5-metilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetiloxi) -3 , 5-di- ercbutilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- ( , , 2-trifluoroetiloxi ) -3- fcerc-butil-5-etilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (3-fluoropropiloxi) -3- erc-butil-5-etilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2 -difluoroetiloxi) -3- (adamant-l-il) -5-metilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3 - {4- [2- (3 , 3-difluoropropiloxi) -3- terc-butil-5-etilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2 , 2-difluoroetiloxi) -3-propil-5- terc-butilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (3 , 3-difluoropropiloxi) -3-propil-5-fe-nilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetiloxi) -3-fenil-5-me-tilbenceno] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2-metilpropiloxi) -3- terc-butil-5-etil-fenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetiloxi) -4- erc-butil-fenil] benzo [b] tien-2 -il }but-2 -enoico y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
  76. 76. El método de la Reivindicación 68, donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural : o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: y R3' son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo Ci-C10, un cicloalquilo C3-C10, un cicloalque-nilo C5-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ci~C6 o un grupo amino representado por la fórmula R1 R15, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo , arilo, heteroárilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3 ; R4' es H, un halo, un aril-alquilo C1-C6, un alquilo Ca-Cio o un grupo alcoxi C1-C10 , donde los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, un alcoxi C1-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15; R11 es H, un halo o un alquilo ??-?ß; Ri2 es H o un alquilo C1-C6 ," cada R13 es independientemente un halo o un grupo alquilo Ci-C3, y q es O, 1, 2 ó 3.
  77. 77. El método de la Reivindicación 76, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en: ácido 3- [3- (2-butoxi~3, 5-di-iso-propilfenil) -lií-indol~5-il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (2-butoxi-3, 5-di-iso-propilfenil) -l-metil-líf-indol-5-il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -lH-indol-5-il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (2-butoxi~3 , 5-di- terc-butilfenil) -lH-indol-5-il] but-2 -enoico, ácido 3- [4- (2-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -lff-indol-2-il] but-2 -enoico, ácido 3- [3- (3, 5-di- terc-butil-2-propoxifenil) -lH-indol-5-il] but-2-enoico, ácido 3- {3- [3 , 5-di- terc-butil-2 - (2 , 2-difluoroetoxi) -fe-nil] -1H-indol-5- il }but -2 -enoico , ácido 3- {3- [3 , 5-di- erc-butil-2- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -fenil] -líí-indol-5-il }but-2 -enoico y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
  78. 78. Un método para modular el metabolismo lipídi-co en un mamífero, consistente en administrar a dicho mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: R es H, F, Cl, Br, I, alquilo Cx~C3r haloalquilo Ci-C3, alquenilo C2-C3, haloalquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, haloalquinilo C2-C3 y alcoxi Q1.-C3, donde dichos grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo y alcoxi pueden estar eventualmente substituidos; Ri y R2 son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo C1-C10, un cicloalquilo C3-C10, un cicloalque-nilo C3 - C10 ; un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a io miembros, un aril-alquilo Ci - CG o un grupo amino representado por la fórmula NRi R15/ donde el alquilo, cicloalqui-lo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo Ci- C3 , haloalquilo Ci - C3 o alcoxi Ci- C3 ; o ¾. y ¾/ tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbociclico de cinco o seis miembros eventualmente substituido con uno o más halo o grupos alquilo Ci - C6 ; R y R-_, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo, un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo C5-C8 o de cicloalquenilo C5-C8, en donde el arilo, el heteroarilo, el cicloalquilo y el cicloal-quenilo están eventualmente substituidos con uno o más subs-tituyentes halo, alquilo Cx-C3, haloalquilo Ci- C3 o alcoxi Cx-C3, y R3 es H, un halo, un alquilo ¾-?a?, un cicloalquilo C3-C10, un cicloalquenilo C3-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ci -C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15, donde el alquilo, el cicloalquilo, el cicloalquenilo, el arilo, el heteroarilo y el arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo Ci - C3 , haloalquilo Cx-C3 o alcoxi ¾-(¾; R4 es H, un halo, un aril-alquilo Ci- C6 , un alquilo Ci- C10 o un grupo alcoxi Ca - Ci0 , donde el arilalquilo, el alquilo y el alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Ci - C5 , arilo, heteroarilo, un alcoxi ¾-06 o un grupo amino representado por la fórmula NRiR15; o R3 y R4 , tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo, un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo CssC8 o de cicloalquenilo C5-C8, donde el arilo, el heteroarilo; el cicloalquilo y el cicloalquenilo están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo C1-C3, haloalquilo Ci- C3 o alcoxi C1-C3, y R5 es H, un halo o un grupo alquilo 0?-03 eventualmente substituidos con uno o más halo; R6 es H o halo; ¾ y Ris son, cada uno independientemente, H o un alquilo Cx-C6 o, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros; Ris es OR17, OCH ( Ri7 ) OC (O) R18 , -NR19R20 o un aminoal-quilo; ¾7Í ¾s y R20 son, cada uno independientemente, H o un alquilo O -O?; Ris es un alquilo Ci - Cs ; el anillo A es un grupo heteroarilo representado por la siguiente fórmula estructural : donde : Xx y X2 son, cada uno independientemente, O, S, N, NH o CH; X3 es N o C; X4 es CH o N; p es 0 ó 1, siempre que, cuando Xx es O o S, entonces X2 sea CH o N y p sea 0, y el anillo A está eventualmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre un halo, un alquilo Cx-C6 o un alcoxi C;L-C6.
  79. 79. El método de la Reivindicación 78, donde R4 es un grupo alcoxi C2-C5 eventualmente substituido con uno o más fluoro.
  80. 80. El método de la Reivindicación 78, donde el anillo A es un benzofuranilo eventualmente substituido, un benzo [b] tiofenilo eventualmente substituido, un indolilo eventualmente substituido, un tieno [2 , 3 -c] iridinilo eventualmente substituido, un benzo [d] isoxazolilo eventualmente substituido, un indazolilo eventualmente substituido, un imi-dazo [1 , 2 -a] iridinilo eventualmente substituido, un isoquino-linilo eventualmente substituido o un quinolinilo.
  81. 81. El método de la Reivindicación 78, donde el compuesto está representado por la siguiente estructura: o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: i' y R3' son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo Ci-C10, un cicloalquilo C3-Cx0, un cicloalque-nilo C5-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ci-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15, donde el alquilo, cicloalquilo cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están even-tualmente substituidos con uno o más halo, alquilo haloalquilo Ci-C3 o alcoxi Ci-C3; R ' es H, un halo, un aril-alquilo Cx-C3, un alquilo Ci-C10 o un grupo alcoxi Ci-Cio, donde los grupos arilal-quilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Cx-C6, arilo, heteroarilo, un alcoxi C-C5 o un grupo amino representado por la fórmula NR1Ri5; cada R7 es independientemente un halo o un grupo alquilo Cx-C3; R8 es H, un halo o un grupo alquilo Cx-C3, y k es 0, 1, 2 0 3.
  82. 82. El método de la Reivindicación 81, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en: ácido 3- [5- (2-hidroxi-3- terc-butil-5-etilfenil) benzo [b] -furan-2-il] but-2-enoico, ácido 2-fluoro-3- [5- (2-metoxi~3 , 5-diisopropilfenil) benzo- [b] furan-2-il] but-2 -enoico, éster etílico del ácido 2 -fluoro-3- [7- (2-propoxi-3 - tere-butil-5-etilfenil)benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil ) benzo [b] furan-2-il] but-2 -enoico, ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5 -diisopropilfenil ) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, ácido 3- [7- (2-propoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, ácido 3- { 7- [2- (3-fluoropropoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2 -il }but-2-enoico, ácido 3- { 7- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] -benzo [b] furan-2-il }but-2 -enoico , ácido (E) -2-fluoro-3-{7- [2- (2 , 2 -difluoroetoxi) -3, 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2-il }but-2-enoico, ácido (E)-3-{7- [5,5,8, 8-tetrametil-3-etoxi-5 ,6,7, 8-tetra-hidronaft-2-il] benzo [b] furan-2-il}but-2-enoico, ácido 3-{4- [2- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) -3 , 5-di-iso-propilfe-nil] benzo [b] furan-2 -il }but-2 -enoico y sus sales, solvatos e hidratos f rmacéuticamente aceptables.
  83. 83. El método de la Reivindicación 78, donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural : o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: y R3' son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo Ci-Cio, un cicloalquilo C3-Ci0, un cicloalque-nilo C5-Ci0, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo o un grupo amino repre-sentado por la fórmula NR14Ri5, donde el alquilo, cicloalqui-lo, cicloalquenilo, arilo, eteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos por uno o más halo, alquilo C1-C3, haloalquilo Cx-C3 o alcoxi C!-C3; R ' es H, un halo, un aril-alquilo - 6, un alquilo C1-C10 o un grupo alcoxi C1-C10, donde los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Cx-Cg, arilo, heteroarilo, alcoxi Ci-C6 o un grupo amino re-presentado por la fórmula NR14Ri5 cada R9 es independientemente un halo o un grupo alquilo CL-C6; R10 es H, un halo o un grupo alquilo Ci-C3, y m es 0 , 1 , 2 ó 3.
  84. 84. El método de la Reivindicación 83, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en: etil-2 -carboxilato-7- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilbenceno) benzo [b] tiofeno, ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-di -iso-propilfenil) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, 2-carboxi-4- (2-propoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) benzo [b] -tiofeno ; ácido (E) -3- [4- (2-propoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo- [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) -3- [4- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] -tien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) -3- [4- (2 -n-butoxi-3 , 5 -di -iso-propilfenil) benzo- [b] tien-2-il] but-2 -enoico, ácido (E) -3- [4- (2-n-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -5-fluorobenzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido 2-fluoro-3- [4- (3 , 5-di-iso-propil-2-propiloxifenil) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido 3 - [4 - (3 , 5-di- iso-propil -2 -propiloxifenil) benzo [b] -tien-2-il] but-2-enoico, ácido 3- {4- [2- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) -3 , 5 -di-iso-propilfe-nil]benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 2- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetiloxi) -3- terc-butil-5-metilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetiloxi) -3 , 5-di- terc-butilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2, 2, 2-trifluoroetiloxi) -3- terc-butil-5-etilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (3-fluoropropiloxi) -3- terc-butil-5-etilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2 , 2-difluoroetiloxi) -3- (adamant-l-il) -5-metilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (3 , 3-difluoropropiloxi) -3- terc-butil-5-etilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2 , 2-difluoroetiloxi) -3-propil-5- terc-butilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (?) 3- {4- [2- (3 , 3-difluoropropiloxi) -3-propil-5-fe-nilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2 - (2 , 2 , 2-trifluoroetiloxi) -3-fenil-5-me-tilbenceno] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2-metilpropiloxi) -3- terc-butil -5 -etil -fenil] benzo [b] tien-2-il }but-2 -enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2, 2, 2-trifluoroetiloxi) -4- terc-butil-fenil] benzo [b] tien-2 -il }but-2 -enoico y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
  85. 85. El método de la Reivindicación 78, donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural : o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: Ri' y ¾' son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo Ci-C10, un cicloalquilo C3-Ci0, un cicloalque-nilo C5-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ci~Ce o un grupo amino representado por la fórmula NRi4R15, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo Ci-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3; R4' es H, un halo, un aril-alquilo C1-C6, un alquilo C1-C10 o un grupo alcoxi C1-C10 , donde los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, un alcoxi C1-C6 o un grupo amino representado por la fórmula R14R15; R11 es H, un halo o un alquilo Cx-C6; R12 es H o un alquilo Ci-C6 ; cada R13 es independientemente un halo o un grupo alquilo Ci-C6, y q es 0, 1, 2 ó 3. "
  86. 86. El método de la Reivindicación 85, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en: ácido 3- [3- (2-butoxi-3, 5-di-iso-propilfenil) -lfí-indol~5-il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (2-butoxi-3, 5-di-iso-propilfenil) -l-metil-lH-indol-5-il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (2-etoxi~3 , 5-di-iso-propilfenil) -lü-indol-5-il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (2-butoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) -lH-indol-5-il] but-2 -enoico, ácido 3- [4- (2-butoxi~3 , 5-di-iso-propilfenil) -lH-indol-2-il] but-2 -enoico, ácido 3- [3- (3, 5-di- terc-butil-2-propoxifenil) -lH-indol-5-il] but-2 -enoico, ácido 3-{3- [3 , 5-di- terc-butil-2- (2 , 2-difluoroetoxi) -fe-nil] -1H-indol-5-il }but-2 -enoico, ácido 3- {3- [3 , 5-di- terc-butil-2- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) -fenil] -lH-indol-5-il}but-2-enoico y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
  87. 87. Un método para reducir los niveles de glucosa en sangre sin alterar los niveles de triglicéridos en suero en un mamífero, consistente en administrar a dicho mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: R es H, F, Cl, Br, I, alquilo Cx-C3, haloalquilo Ci-C3, alquenilo C2-C3, haloalquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, haloalquinilo C2-C3 y alcoxi donde dichos grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo y alcoxi pueden estar eventualmente substituidos; Ri y R2 son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo C1-C10, u cicloalquilo C3-C10, un cicloalque-nilo C3-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ci - Cg o un grupo amino representado por la fórmula NR1 R15 , donde el alquilo, cicloalqui-lo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo Ci- C3 / haloalquilo C¡-_-C2 0 alcoxi Ca-C3 ; o ¾ Y ¾/ tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de cinco o seis miembros eventualmente substituido con uno o más halo o grupos alquilo C^-Cg; R y Ri , tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo, un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo C5-C8 o de cicloalquenilo C5-C8, en donde el arilo, el heteroarilo, el cicloalquilo y el cicloalquenilo están eventualmente substituidos con uno o más subs-tituyentes halo, alquilo Cx-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi <¾.-C3, Y R3 es H, un halo, un alquilo Ci- C10 , un cicloal-quilo C3-C10/ un cicloalquenilo C5-C10/ un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ci- Ce o un grupo amino representado por la fórmula NRi4R15 , donde el alquilo, el cicloalquilo, el cicloalquenilo, el arilo, el heteroarilo y el arilalquilo están eventualmente subs-tituidos con uno o más halo, alquilo Cx-C3, haloalquilo C1- C3 o alcoxi Ci- C3 ; R4 es H, un halo, un aril-alquilo Ci- C6 , un alquilo Ci- Cao o un grupo alcoxi Ci- Ci0 , donde el arilalquilo, el alquilo y el alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Ci - C6 , arilo, heteroarilo, un alcoxi Ci- C6 o un grupo amino representado por la fórmula NRi4R15 ; o R3 y R4 , tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo, un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo C5~C8 o de cicloalquenilo C5-C8, donde el arilo, el heteroarilo, el cicloalquilo y el cicloalquenilo están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C±-C3 o alcoxi C1-C3, y 5 es H, un halo o un grupo alquilo C1-C3 eventualmente substituidos con uno o más halo; Rs es H o halo; R14 y 15 son, cada uno independientemente, H o un alquilo CI-CG o, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros; Ríe es OR17, OCH (RX7) OC (O) Ris, -NR19R20 o un amlnoal-quilo; Ri7/ ¾9 y ¾o son, cada uno independientemente, H o un alquilo Ci-C6; íe es un alquilo C -Ce; el anillo A es un grupo heteroarilo representado por la siguiente fórmula estructural : donde : Xx y X2 son, cada uno independientemente, O, S, N, H o CH; X3 es N o C; X4 es CH o N; p es 0 ó 1, siempre que, cuando ?? es O o S, entonces X2 sea CH o N y p sea 0, y el anillo A está eventualmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre un halo, un alquilo Ca-C3 o un alcoxi Cx-C6.
  88. 88. El método de la Reivindicación 87, donde R4 es un grupo alcoxi C2-C5 eventualmente substituido con uno o más fluoro.
  89. 89. El método de la Reivindicación 87, donde el anillo A es un benzofuranilo eventualmente substituido, un benzo [b] tiofenilo eventualmente substituido, un indolilo eventualmente substituido, un tieno [2 , 3 -c] iridinilo eventualmente substituido, un benzo [d] isoxazolilo eventualmente substituido, un indazolilo eventualmente substituido, un imi-dazo [1 , 2 -a] iridinilo eventualmente substituido, un isoquino-linilo eventualmente substituido o un quinolinilo eventual -mente substituido.
  90. 90. El método de la Reivindicación 87, donde el compuesto está representado por la siguiente estructura: o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: Rx' y R3' son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo Ci-Ci0, un cicloalquilo C3-Ci0, un cicloalque-nilo C5-Cio, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril- alquilo Ci-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15/ donde el alquilo, cicloalquilo cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo C3.-C3, haloalquilo Ci~C3 o alcoxi C;L-C3,- R4' es H, un halo, un aril-alquilo ¾-06, un alquilo C1-C10 o un grupo alcoxi C1-C10, donde los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo C!-C6, arilo, heteroarilo, un alcoxi Cx-Cg o un grupo amino representado por la fórmula R14R15 ; cada R7 es independientemente un halo o un grupo alquilo <¾-06; R8 es H, un halo o un grupo alquilo Ci-C6, y k es 0 , 1, 2 ó 3.
  91. 91. El método de la Reivindicación 90, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en: ácido 3- [5- (2-hidroxi-3- te c-butil-5-etilfenil) benzo [b] -furan-2-il] but-2-enoico, ácido 2-fluoro-3- [5- (2-metoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo- [b] furan-2-il] but-2-enoico, éster etílico del ácido 2-fluoro-3- [7- (2-propoxi-3- terc-butil-5-etilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) enzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2 -enoico , ácido 3- [7- (2-propoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, ácido 3- {7- [2- (3 -fluoropropoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2-il}but-2-enoico, ácido 3- {7- [2- (2 , 2 -difluoroetoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] -benzo [b] furan-2 -il}but-2 -enoico, ácido (E) -2-fluoro-3- {7- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2-il}but-2-enoico, ácido (E) -3- {7- [5, 5, 8, 8-tetrametil-3 -etoxi-5 , 6, 7, 8-tetr -hidronaft-2-il] benzo [b] furan-2-il}but-2-enoico, ácido 3- {4- [2- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -3 , 5-di-iso-propilfe-nil] benzo [b] furan-2 -il }but-2 -enoico y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
  92. 92. El método de la Reivindicación 87, donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural : o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: ¾' y R3' son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo C1-C10, un cicloalquilo C3-C10, un cicloalque-nilo C5-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ci-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR1R15, donde el alquilo, cicloalqui-lo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos por uno o más halo, alquilo Cx-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3; R4' es H, un halo, un aril-alquilo Ci-Cs, un alquilo CI-QLO O un grupo alcoxi CA-C10/ donde los grupos arilal-quilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Ci-C6, arilo, heteroarilo, alcoxi <¾.-06 o un grupo amino representado por la fórmula NRi4Ri5; cada R9 es independientemente un halo o un grupo alquilo Ca-C6; RIO es H, un halo o un grupo alquilo Ci-C6, y m es 0 , 1, 2 ó 3.
  93. 93. El método de la Reivindicación 92, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en: etil-2-carboxilato-7- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilbenceno) -benzo [b] tiofeno, ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, 2-carboxi-4- (2-propoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) benzo [b] - tiofeno; ácido (E) -3- [4- (2 -propoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) enzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) -3 - [4- (2-etoxi-3 , 5-di-íso-propilfenil) benzo [b] -tien 2 -il] but-2-enoico, ácido (E) -3- [4- (2-n-butoxi-3 , 5 -di-iso-propilfenil) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) -3- [4- (2-n-butoxi-3 , 5-di-íso-propilfenil) -5 ' fluorobenzo [b] tien-2-il] but-2 -enoico, ácido 2-fluoro-3- [4- (3 , 5-di-íso-propil-2-propiloxifenil) ben zo [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido 3- [4- (3 , 5-di-iso-propil-2-propiloxifenil) benzo [b] -tien 2-il] but-2-enoico, ácido 3- {4- [2- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -3 , 5-di-iso-propilfe nil] benzo [b] ien-2 -il }but-2-enoico, ácido (E) 2- {4- [2- (2, 2, 2-trifluoroetiloxi) -3- terc-butil-5 metilfenil] benzo [b] tien-2 -il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetiloxi) -3 , 5-di- erc- butilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetiloxi) -3 - terc-butil-5- etilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (3-fluoropropiloxi) -3- terc-butil-5 etilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2-difluoroetiloxi) -3- (adamant-l-il) -5 metilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (3 , 3-difluoropropiloxi) -3- terc-butil-5- etilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (?) 3-{4- [2- (2 , 2-difluoroetiloxi) -3 -propil-5- erc- butilfenil] benzo [b] tien-2-il}but~2-enoico, ácido (?) 3-{4- [2- (3 , 3-difluoropropiloxi) -3-propil-5-fe- nilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetiloxi) -3-fenil-5-me tilbenceno] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2-metilpropiloxi) -3- terc-butil-5-etil fenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetiloxi) -4- terc-butil fenil] benzo [b] tien-2 -il}but-2-enoico y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
  94. 94. El método de la Reivindicación 87, donde e compuesto está representado por la siguiente fórmula estruc tural : o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: y ¾' son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo ??-???, un cicloalquilo C3-Ci0, un cicloalque-nilo C5-Cio, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ci-C3 o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo C1-C3, haloalquilo Ci~C3 o alCOXl C1-C3; 4 ' es H, un halo, un aril-alquilo Ci-C6/ un alquilo C1-C10 o un grupo alcoxi -Cxo, donde los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Ci-C6, arilo, heteroarilo, un alcoxi Ci-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR14Ri5; R11 es H, un halo o un alquilo Ci-C3; R12 es H o un alquilo Ci-C6; cada 13 es independientemente un halo o un grupo alquilo Ci-C3, y q es 0 , 1 , 2 ó 3.
  95. 95. El método de la Reivindicación 94, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en: ácido 3- [3- (2-butoxi~3 , 5-di-íso-propilfenil) -l¿f-indol-5-il] but-2 -enoico, ácido 3 - [3 - (2-butoxi-3 , 5-di-íso-propilfenil) -l-metil-lff-indol-5-il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-di-íso-propilfenil) -lJí-indol-5-il] but-2 -enoico, ácido 3- [3- (2-butoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) -lJT-indol-5-il] but-2 -enoico, ácido 3- [4- (2-butoxi-3, 5-di-iso-propilfenil) - 1H-indol-2 -il] but-2 -enoico, ácido 3- [3- (3, 5-di- terc-butil-2 -propoxifenil) -1H-indol- 5-il] but-2-enoico, ácido 3- {3- [3 , 5-di- terc-butil-2- (2 , 2-difluoroetoxi) -fe-nil] -1H-indol - 5 -il } -but -2 -enoico , ácido 3-{3- [3 , 5-di- terc-butil-2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -fenil] -lH-indol-5-il } -but-2 -enoico y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
  96. 96. Un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o condición seleccionada entre el grupo consisten-te en síndrome X, diabetes no-insulino dependiente, cáncer, fotoenvej ecimiento, acné, psoriasis, obesidad, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis , leiomioma uterino, enfermedad inflamatoria, enfermedad neurodegenerativa, heridas y calvicie en un mamífero, consistente en administrar a dicho mamí-fero una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: R es H, F, Cl , Br, I, alquilo C1-C3, haloalquilo Cx~C3, alquenilo C2-C3, haloalquenilo C2-C3, alquinilo C2~C3, haloalquinilo C2-C3 y alcoxi C1-C3, donde dichos grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo y alcoxi pueden estar eventualmente substituidos; Ri y R2 son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo Ca-Cio, un cicloalquilo C3-C10, un cicloalque-nilo C3-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril -alquilo Cx-C6 o un grupo amino representado por la fórmula R14R15, donde el alquilo, cicloalqui-lo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi Cx-C3; o Ri y R2Í tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de cinco o seis miembros eventualmente substituido con uno o más halo o grupos alquilo Cx-C3; R y Ri, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo, un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo C5-C8 o de cicloalquenilo C5-C3, en donde el arilo, el heteroarilo, el cicloalquilo y el cicloalquenilo están eventualmente substituidos con uno o más subs-tituyentes halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi Cx-c3, y R3 es H, un halo, un alquilo L-CIO, un cicloal-quilo C3 - C10 , un cicloalquenilo C5-Cao, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril -alquilo Ci-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NRa4 iS , donde el alquilo, el cicloalquilo , el cicloalquenilo, el ari-lo, el heteroarilo y el arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo Q1. - C3 , haloalquilo C1-C3 o alcoxi Ci - C3 ; R4 es H, un halo, un aril-alquilo (¾.-06, un alquilo Ci- C10 o un grupo alcoxi ¾-?10, donde el arilalquilo, el alquilo y el alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Ci- Cs , arilo, heteroarilo, un alcoxi Ci- C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15 ; o R3 y R , tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo, un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo C5-C8 o de cicloalquenilo C5-C8/ donde el arilo, el heteroarilo, el cicloalquilo y el cicloalquenilo están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo Cx-C3, haloalquilo Ca-C3 o alcoxi Cx-C3, y R5 es H, un halo o un grupo alquilo C!-C3 eventualmente substituidos con uno o más halo; R6 es H o halo; R14 y Ris son, cada uno independientemente, H o un alquilo 0?-06 o, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros; R16 es OR17, OCH (Ri7 ) OC (O) Ris , -NR19R2o o un aminoal-quilo ; R17, R19 y R2o son, cada uno independientemente, H o un alquilo Ci - Cs ; R18 es un alquilo Cx~ 6; el anillo A es un grupo heteroarilo representado por la siguiente fórmula estructural : donde : Xx y X2 son, cada uno independientemente, O, S, N, NH o CH; X3 es N O C; X4 es CH O W; p es 0 ó 1, siempre que, cuando Xx es O o S, entonces X2 sea CH o N y p sea 0, y el anillo A está eventualmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre un halo, un alquilo Ci_-C6 o un alcoxi Ci-C6.
  97. 97. El método de la Reivindicación 96, donde R4 es un grupo alquilo C2-C5 eventualmente substituido con uno o más fluoro .
  98. 98. El método de la Reivindicación 96, donde el anillo A es un benzofuranilo eventualmente substituido, un benzo [b] tiofenilo eventualmente substituido, un indolilo eventualmente substituido, un tieno [2 , 3 -c] iridinilo eventualmente substituido, un benzo [d] isoxazolilo eventualmente substituido, un indazolilo eventualmente substituido, un imi-dazo [1, 2-a] piridinilo eventualmente substituido, un isoquino-linilo eventualmente substituido o un quinolinilo eventualmente substituido.
  99. 99. El método de la Reivindicación 96, donde el compuesto está representado por la siguiente estructura: o sus sales, solvatos e hidratos f rmacéuticamente aceptables, donde: Ri' y R3' son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo ¾-?10/ un cicloalquilo C3-Ci0, un cicloalque-nilo C5-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ci-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR1 R15, donde el alquilo, cicloalquilo cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están even-tualmente substituidos con uno o más halo, alquilo C -C^, haloalquilo C1-C3 o alcoxi Ci-C3; R4' es H, un halo, un aril-alquilo Cx-C3, un alquilo L- LO O un grupo alcoxi donde los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo C -Cs, arilo, heteroarilo, un alcoxi - 6 o un grupo amino representado por la fórmula NR1R15; cada R7 es independientemente un halo o un grupo alquilo C^-Cs; R8 es H, un halo o un grupo alquilo Ci-C3, y k es 0 , 1 , 2 ó 3.
  100. 100. El método de la Reivindicación 99, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en: ácido 3- [5- (2-hidroxi-3- terc-butil-5 -etilfenil) benzo [b] -furan-2-il] but-2-enoico, ácido 2-fluoro-3- [5- (2-metoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo- [b] furan-2-il] but-2-enoico, éster etílico del ácido 2-fluoro-3- [7- (2-propoxi-3- tere-butil-5-etilfenil ) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, ácido 3- [7- (2 -etoxi-3 , 5 -di- tere-butilfenil) benzo [b] furan-2 -il] but-2-enoico, ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, ácido 3- [7- (2-propoxi-3 , 5-diisopropilfenil) benzo [b] furan-2-il] but-2-enoico, ácido 3- {7- [2- (3-fluoropropoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2 -il}but- 2 -enoico, ácido 3- { 7- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3 , 5-diisopropilfenil] -benzo [b] furan-2-il }but-2-enoico, ácido (E) -2-fluoro-3-{7- [2- (2 , 2-difluoroetoxi) -3, 5-diisopropilfenil] benzo [b] furan-2 -il}but- 2 -enoico, ácido (E)-3-{7-[5,5,8, 8-tetrametil-3 -etoxi-5 , 6,7, 8-tetra-hidronaft-2 -il] benzo [b] furan-2-il}but-2-enoico, ácido 3- {4- [2- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) -3 , 5-di-iso-propilfe-nil] benzo [b] furan-2-il }but-2-enoico y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
  101. 101. El método de la Reivindicación 96, donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural : o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: y ¾' son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo ?-? 0, un cicloalquilo C3-Cx0, un cicloalque-nilo C5-C1Q, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ci-C6 o un grupo amino repre-sentado por la fórmula NR14Ri5, donde el alquilo, cicloalqui-lo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos por uno o más halo, alquilo Ci-C3/ haloalquilo 1.-C3 o alcoxi Ca-C3; R4' es H, un halo, un aril-alquilo Ca-C6, un alquilo CI-QLO O un grupo alcoxi C1-C10, donde los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Ci-C6, arilo, heteroarilo, alcoxi C -C5 o un grupo amino re-presentado por la fórmula NR1R15; cada R9 es independientemente un halo o un grupo alquilo Ca-C6; ¾.o es H, un halo o un grupo alquilo Ci-Ce, y m es 0 , 1 , 2 ó 3.
  102. 102. El método de la Reivindicación 101, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en: etil-2 -carboxilato-7- (2-etoxi-3 , 5-di-íso-propilbenceno) -benzo [b] tiofeno,-ácido 3- [7- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, 2-carboxi-4- (2-propoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) benzo [b] -tiofeno ; ácido (E) -3- [4- (2-propoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo- [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) -3- [4- (2-etoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo [b] -tien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) -3- [4- (2-n-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) benzo- [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido (E) -3- [4- (2-n-butoxi-3 , 5-di- so-propilfenil) -5-fluorobenzo [b] tien-2-il] but-2 -enoico, ácido 2-fluoro-3- [4- (3 , 5-di-iso-propil-2-propiloxifenil) benzo [b] tien-2-il] but-2-enoico, ácido 3- [4- (3 , 5-di-íso-propil-2-propiloxifenil) benzo [b] -tien-2-il] but-2-enoico, ácido 3- {4- [2- (2,2, 2 -trifluoroetoxi) -3 , 5-di-iso-propilfe-nil] benzo [b] ien-2 -il }but-2 -enoico , ácido (E) 2- {4- [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetiloxi) -3- terc-butil-5-metilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2, 2-trifluoroetiloxi) -3 , 5-di- terc-butilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2, 2, 2-trifluoroetiloxi) -3- terc-butil-5-etilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- (4- [2 - (3-fluoropropiloxi) -3- terc-butil-5-etilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2-difluoroetiloxi) -3- (adamant-l-il) -5-metilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3 - {4- [2- (3 , 3-difluoropropiloxi) -3- terc-butil-5-etilfenil] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 , 2-difluoroetiloxi) -3-propil-5- tere-butilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (3 , 3-difluoropropiloxi) -3-propil-5~fe-nilfenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2 , 2 ; 2-trifluoroetiloxi) -3-fenil-5-me-tilbenceno] benzo [b] tien-2-il }but-2-enoico, ácido (E) 3- {4- [2- (2 -metilpropiloxi) -3- terc-butil-5-etil-fenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico, ácido (E) 3-{4- [2- (2, 2, 2-trifluoroetiloxi) -4- terc-butil-fenil] benzo [b] tien-2-il}but-2-enoico y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
  103. 103. El método de la Reivindicación 96, donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural : o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: Ri' y R3' son cada uno, independientemente, H, un halo, un alquilo C1 - C10 , un cicloalquilo C3- C10 , un cicloalque-nilo C5-C10, un arilo de S a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Cx-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR1 Ri5 , donde el alquilo, cicloalqui-lo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo C1-C3, haloalquilo Cx-C3 o alcoxi Cj_-C3; R4' es H, un halo, un aril-alquilo Cx-C6, un alquilo Cx-Cxo o un grupo alcoxi C1- C10 , donde los grupos arilal-quilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Ci-Cg, arilo, heteroarilo, un alcoxi 0?-06 o un grupo amino representado por la fórmula NRi4R15; R11 es H, un halo o un alquilo Ci-C6; R12 es H o un alquilo Ci-Cacada R13 es independientemente un halo o un grupo alquilo Ci-C6, y q es 0 , 1 , 2 ó 3.
  104. 104. El método de la Reivindicación 103, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en: ácido 3- [3- (2-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -lH-indol-5-il] but -2 -enoico , ácido 3- [3- (2-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -1-metil-lfí-indol-5-il] but-2-enoico, ácido 3- [3- (2-etoxi-3 , 5-di- iso-propilfenil) -lff-indol-5-il] but-2 -enoico, ácido 3- [3- (2-butoxi-3 , 5-di- terc-butilfenil) -lH-indol-5-il] but-2 -enoico, ácido 3- [4- (2-butoxi-3 , 5-di-iso-propilfenil) -lH-indol-2-il] but-2 -enoico, ácido 3 - [3 - (3, 5-di- terc-butil-2-propoxifenil) -lff-indol-5-il] but-2 -enoico, ácido 3- (3- [3 , 5-di- terc-butil-2- (2 , 2-difluoroetoxi) fe-nil] -1H-indol-5-il }but-2 -enoico, ácido 3- {3- [3 , 5-di- terc-butil-2 - (2,2, 2 -trifluoroetoxi) fe-nil] -lfí-indol-5-il }but-2 -enoico y sus sales, sclvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
  105. 105. Un compuesto para uso en terapia para un trastorno modulado por un receptor de los retinoides X, un heterodímero RXR :PPAR o un heterodlmero RXRa:PPARy, donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula es-tructural : y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente acepta bles , donde : R es H, F, Cl , Br, I, alquilo ¾-03, haloalquil Ci-C3, alquenilo C2-C3, haloalquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3 haloalquinilo C2-C3 y alcoxi Cx-C3, donde dichos grupos alqui lo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloal quinilo y alcoxi pueden estar eventualmente substituidos; Ri y R2 son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo C1 - C10 , un cicloalquilo C3 - Ci0 , un cicloalque-nilo C3- C10 / un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de s a 10 miembros, un aril- alquilo Ci - C6 o un grupo amino repre-sentado por la fórmula NR14Ri5 / donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo Cx-C3, haloalquilo C3.-C3 o alcoxi C1-C3; o i Y 2 / tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de cinco o seis miembros eventualmente substituido con uno o más halo o grupos alquilo Ca-C6 R y R-?, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo, un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo C3-C8 o de cicloalquenilo C5-C8, en donde el arilo, el heteroarilo, el cicloalquilo y el cicloalquenilo están eventualmente substituidos con uno o más subs-tituyentes halo, alquilo C1 - C3 , haloalquilo C1- C3 o alcoxi ¾-C3, y R3 es H, un halo, un alquilo -C10, un cicloalquilo C3- C10 , un cicloalquenilo C3-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Cx-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15 , donde el alquilo, el cicloalquilo, el cicloalquenilo, el ari-lo, el heteroarilo y el arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo Ci-C3/ haloalquilo C1- C3 o alcoxi Cx-C3; R es H, un halo, un aril-alquilo Ci - C6 , un alquilo CiL - Cao o un grupo alcoxi Ca- Ci0 , donde el arilalquilo, el alquilo y el alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Ci~ C6 arilo, heteroarilo, un alcoxi Ca-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR14Ra5 ; o R3 Y 4; tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo, un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo C5~C8 o de cicloalquenilo C5-C8, donde el arilo, el heteroarilo, el cicloalquilo y el cicloalquenilo están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C3.-C3 o alcoxi C1- C3 , y R5 es H, un halo o un grupo alquilo C1-C3 eventualmente substituidos con uno o más halo; R6 es H o halo; R14 y R15 son, cada uno independientemente, H o un alquilo Ci-C3 o, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros; íe es OR17, OCH (R17) OC (O) Ris, -MRa9R2o o un aminoal-quilo; Ri7/ 19 y R20 son, cada uno independientemente, H o un alquilo Cx-C3; R18 es un alquilo Ci-C6; el anillo A es un grupo heteroarilo representado por la siguiente fórmula estructural : donde : Xi y X2 son, cada uno independientemente, O, S, N, ?? o CH; X3 es N o C; X4 es CH o N; p es 0 ó 1, siempre que, cuando ?? es O o S, entonces X2 sea CH o N y p sea 0, y el anillo A está eventualmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre un halo, un al-quilo Ci-C3 o un alcoxi Ca-C6.
  106. 106. Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición modulada por un receptor de retinoides X, un heterodímero RXR :PPAR o un heterodímero RXRarPPARy, donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula estructural : y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: R es H, F, Cl, Br, I, alquilo <¾.-(¾, haloalquilo Cx-C3, alquenilo C2-C3, haloalquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, haloalquinilo C2-C3 y alcoxi Ci-C3, donde dichos grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo y alcoxi pueden estar eventualmente substituidos; Ri y R2 son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo Ci-Cio, un cicloalquilo ¾-¾0, un cicloalque-nilo C3-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a io miembros, un aril-alquilo Ci~C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR^Rxs, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo Cx~C3, haloalquilo Cj.-C3 o alcoxi Ci-C3; o i y 2/ tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de cinco o seis miembros eventualmente substituido con uno o más halo o grupos alquilo Cx-C6; R y Rlr tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo, un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo C3-C8 o de cicloalquenilo C5-C8, en donde el arilo, el heteroarilo, el cicloalquilo y el cicloal-quenilo están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo Cx-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi ¾-C3, Y R3 es H, un halo, un alquilo Cx-C10, un cicloal-quilo C3-C10, un cicloalquenilo C5-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ci-C3 o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15, donde el alquilo, el cicloalquilo, el cicloalquenilo, el arilo, el heteroarilo y el arilalquilo están eventualmente subs-tituidos con uno o más halo, alquilo Ci-C3, haloalquilo Cx-C3 o alcoxi Cx-C3; R4 es H, un halo, un aril-alquilo C -C6, un alquilo Ci-Cio o un grupo alcoxi Ci-C10, donde el arilalquilo, el alquilo y el alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Cx-C3, arilo, heteroarilo, un alcoxi Cx-C5 o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15; o ¾ Y ¾ tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo, un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo C5-C8 o de cicloalquenilo C5-C8, donde el arilo, el heteroarilo, el cicloalquilo y el cicloalquenilo están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo Ci-C3, haloalquilo Cx-C3 o alcoxi Ci-C3, y R5 es H, un halo o un grupo alquilo Ci-C3 even-tualmente substituidos con uno o más halo; Rs es H o halo; R14 y Ri5 son, cada uno independientemente, H o un alquilo Ca-C6 o, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros ,- R16 es 0RI7, OCH (R17) OC (O) R18 , -NRx9R20 o un aminoal-quilo ; Ri7, Ris y R2o son, cada uno independientemente, H o un alquilo Cx-Cs; R18 es un alquilo Cx-Cs; el anillo A es un grupo heteroarilo representado por la siguiente fórmula estructural : donde : i y X2 son, cada uno independientemente, O, S, N, H o CH; X3 es N o C; X4 es CH o N; p es 0 ó 1, siempre que, cuando x es O o S, entonces X2 sea CH o N y p sea 0, y el anillo A está eventualmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre un halo, un alquilo Ci-C6 o un alcoxi
  107. 107. Un método de preparación de un modulador XR representado por la siguiente fórmula estructural: y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente acepta-bles, donde: R es H, F, Cl, Br, I, alquilo Ci-C3/ haloalquilo C1-C3, alquenilo C2-C3, haloalquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, haloalquinilo C2-C3 y alcoxi C1-C3, donde dichos grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloal-quinilo y alcoxi pueden estar eventualmente substituidos; Ri y R2 son, cada uno independientemente, H, un halo, un alquilo Ci-C10/ un cicloalquilo C3-C10, un cicloalque-nilo C3- C10 , un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril -alquilo Ca-Ce o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15, donde el alquilo, cicloalqui-lo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi C1 - C3 ; o R-i y ¾/ tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de cinco o seis miembros eventualmente substituido con uno o más halo o grupos alquilo Cx-C6; R y Ri, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo, un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo C5-C8 o de cicloalquenilo C5-C8, en donde el arilo, el heteroarilo, el cicloalquilo y el cicloalquenilo están eventualmente substituidos con uno o más subs-tituyentes halo, alquilo Ca-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi C3, y R3 es H, un halo, un alquilo Ci-Cao, un cicloal-quilo C3 - C10 , un cicloalquenilo C5-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril -alquilo ¾-06 o un grupo amino representado por la fórmula NRi4R15, donde el alquilo, el cicloalquilo, el cicloalquenilo, el arilo, el heteroarilo y el arilalquilo están eventualmente s bs-tituidos con uno o más halo, alquilo Ci-C3/ haloalquilo C1-C3 o alcoxi Cx~C3; R4 es H, un halo, un aril-alquilo C^- e, un alquilo CX - QLO O un grupo alcoxi C1 - C10 / donde el arilalquilo, el alquilo y el alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Cj_-C6r arilo, heteroarilo, un alcoxi Ci-C3 o un grupo amino representado por la fórmula R14R15; o R3 y R4, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un arilo, un heteroarilo o un anillo de cicloalquilo C5-C8 o de cicloalquenilo C5-C8, donde el arilo, el heteroarilo, el cicloalquilo y el cicloalquenilo están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi Ci-C3/ y R5 es H, un halo o un grupo alquilo C1-C3 eventualmente substituidos con uno o más halo; 6 es H o halo; R14 y R15 son, cada uno independientemente, H o un alquilo Ca-C6 o, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterocxclo de 5 a 8 miembros; Rx es un alquilo C±-Ce; el anillo A es un grupo heteroarilo representado por la siguiente fórmula estructural: donde : Xi y X2 son, cada uno independientemente, O, S, N, NH o CH; X3 es N o C; X4 es CH o N; p es 0 ó 1, siempre que, cuando Xx es O o S, entonces X2 sea CH o N y p sea 0, y el anillo A está eventualmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre un halo, un al-quilo Cx-C3 o un alcoxi Ca-C6; consistente en siguientes etapas : a) hacer reaccionar, en presencia de tetra-kis ( rifenilfosfina) paladio ( 0 ) y de una base con un compuesto heteroaromático representado por la siguiente fórmula estruc-tural: donde Z es un halo o un triflato, con un ácido fenilborónico substituido representado por la siguiente fórmula estructural : formar un compuesto (fenil substituido) heteroaromá-tico sentado por la siguiente fórmula estructural : y b) formar un anión enol de un fosfonato de trial-quilo tratando con una base el fosfonato de trialquilo, donde el fosfonato de trialquilo está representado por la siguiente fórmula estructural : donde R2i y 22 son cada uno independientemente un alquilo Cx-c6, y c) hacer reaccionar al anión de fosfonatoacetato de trialquilo con el compuesto (fenil substituido) heteroaromático, formando asi dicho modulador RXR.
  108. 108. El método de la Reivindicación 107, que además incluye la etapa del tratamiento del modulador RXR con un hidróxido de metal alcalino para formar un ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula estructural :
  109. 109. Un método de preparación de un modulador RXR de benzo [b] furanilo representado por la siguiente fórmula estructural : nilo C2-C3, haloalquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, haloalquinilo C2-C3 y alcoxi C1 - C3 , donde dichos grupos alquilo, haloalqui-lo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo y alcoxi pueden estar eventualmente substituidos; ¾ y R2 son cada uno independientemente H, un halo, un alquilo C1 - C10 , un cicloalquilo C3 - C10 , un cicloalquenilo C5-Ci0, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ca-C3 o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo C1-C3, haloalquilo QL - C3 o alcoxi Ci-C3; o Ri y R2, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de cinco o seis miembros que está eventualmente substituido con uno o más halo o grupos alquilo Ci-C6; o R y Ri, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C3-C8/ donde el arilo, heteroari-lo, cicloalquilo y ciclolquenilo están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo Cx-C3, haloalquilo Ca-C3 o alcoxi Ci-C3, y R3 es H , un halo, un alquilo QL - QLO, un cicloalquilo C3-Ci0, un cicloalquenilo C5-C10, un arilo de 6 a 10 miembros, un hete-roarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo o un grupo amino representado por la fórmula NR14R15, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo Ca-C3, haloalquilo Cx-C3 o alcoxi Cx-C3; R4 es H, un halo, un aril-alquilo Ci-Ce, un alquilo C1 - C10 o un grupo alcoxi Ci-C10 donde los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo Cx-C6, arilo, heteroarilo, un alcoxi i~Cs o un grupo amino representado por la fórmula NR1R15; o R3 y R4, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de arilo, heteroarilo, cicloal-quilo C3-C8 o cicloalquenilo C5-C8, donde el arilo, heteroari-lo, cicloalquilo y cicloalquenilo están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi Ci-C3, y R5 es H, un halo o un grupo alquilo Ci~C3 eventualmente substituido con uno o más halo; R6 es H o halo; R14 y R15 son cada uno independientemente H, un alquilo ¾-06, o, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros ; y Rx es un alquilo Cx - C6 , consistente en las siguientes etapas: a) hacer reaccionar en presencia de tetra-kis (trifenilfosfina) aladio (0) y de una base un alosalici-laldehído representado por la siguiente fórmula estructural : donde Z2 es un halo, con un ácido fenilborónico substituido representado por la siguiente fórmula estructural : para formar un (fenil substituido) salicilaldehído representa-do por la siguiente fórmula estructural : b) hacer reaccionar el (fenil substituido) sa-licilaldehído con un compuesto ot-halocarbonilo representado por la siguiente fórmula estructural: donde Z6 es un halo, para formar un (fenil substituido) -2 carbonilbenzo [b] furano representado por la siguiente fórmul estructural : c) formar un anión enol de un fosfonoacetato de trialquilo tratando con una base el fosfonoacetato de trial-quilo, donde el fosfonoacetato de trialquilo está representado por la siguiente fórmula estructural: donde R2i y R22 son, cada uno independientemente, un alquilo _-C6, y d) hacer reaccionar el anión de fosfonoacetato de trialquilo con el (fenil substituido) -2-carbonilbenzo [b] furano, formando así dicho modulador de RXR benzo [b] furanilo .
  110. 110. El método de la Reivindicación 109, que además incluye la etapa de tratar el modulador de RXR benzo [b] furanilo con un hidróxido de metal alcalino para formar un ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula estructural :
  111. 111. Un método de preparación de un modulador de RXR benzo [b] tiofenilo representado por la siguiente fórmula estructural : donde : R es H, F, Cl, Br, I, alquilo C!-C3, haloalquilo C3.-C3, alque-nilo C2~C3, haloalquenilo C2-C3/ alquinilo C2-C3, haloalquinilo C2-C3 y alcoxi Cx-C3f donde dichos grupos alquilo, haloalqui-lo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo y alcoxi pueden estar eventualmente substituidos; Ri y R2 son cada uno independientemente H, un halo, un alquilo C1-C10, un cicloalquilo C3-C10, un cicloalquenilo C5-Ci0, un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un aril-alquilo Ci-C6 o un grupo amino representado por la fórmula NR14RiS, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo Cj_-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi C!-C3; o Ri y R2, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbociclico de cinco o seis miembros que está eventualmente substituido con uno o más halo o grupos alquilo Ci-C6; o R y Ri, tomados junto con los átomos de carbono a los que es-tán unidos, forman un anillo de arilo, heteroarilo, cicloalquilo C5-C8 o cicloalquenilo C5-C8/ donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están eventualmente substi-tuidos con uno o más substituyentes halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, y R3 es H, un halo, un alquilo Ci-C10, un cicloalquilo C3-C10, un cicloalquenilo C5-Ci0, un arilo de 6 a 10 miembros, un hete-roarilo de 5 a 10 miembros, un aril -alquilo Ci-C5 o un grupo amino representado por la fórmula NRi4R15, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y arilalqui-lo están eventualmente substituidos con uno o más halo, alquilo C1-C3, haloalquilo Cx-C3 o alcoxi Cx-C3; R4 es H, un halo, un aril-alquilo Ci-C6, un alquilo ??-?10 o un grupo alcoxi C1-C10 donde los grupos arilalquilo, alquilo y alcoxi están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halo, alquilo L-CS, arilo, heteroarilo, un alcoxi Cx-C3 o un grupo amino representado por la fórmula NR14Ri5; o ¾ y ¾ tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de arilo, heteroarilo, cicloalquilo C5-C8 o cicloalquenilo C5-C8, donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están eventualmente substi-tuidos con uno o más substituyentes halo, alquilo Ci-C3/ haloalquilo Cx-C3 o alcoxi Ci-C3, y R5 es H, un halo o un grupo alquilo Cx-C3 eventualmente substituido con uno o más halo; R6 es H o halo; R1 y Ri5 son cada uno independientemente H, un alquilo Cx-Ce, o, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros; y Rx es un alquilo Ci-C3, consistente en las siguientes etapas: a) formar una mezcla de reacción de una base y un tioglicolato de alquilo representado por la siguiente fórmula estructural : b) añadir a la mezcla de reacción un ácido fluo-rofenilacético representado por la siguiente fórmula estruc-tural : formando así un éster alquílico de ácido tiofenilacético presentado por la siguiente fórmula estructural : c) tratar el éster alquílico de ácido tiofenilacético con un hidróxido de metal alcalino para formar un ácido tiofenilacé-tico,- d) hacer reaccionar el ácido tiofenilacético con cloruro de tionilo, formando así un cloruro de ácido tiofeni-lacético; e) tratar el cloruro de ácido tiofenilacético con un catalizador de Friedel-Crafts para formar una ben-zo [b] tiofen-3-ona, representada por la siguiente fórmula estructural : f) tratar la benzo [b] tiofen-3 -ona con una base para formar un anión de la carbonilbenzo [b] tiofen-3 -ona; g) hacer reaccionar el anión de benzo [b] tiofen-3 -ona con N-feniltrifluorometanosulfonimida para formar un és-ter benzo [b] tiofen-3 -ilico de ácido trifluorometanosulfónico representado por la siguiente fórmula estructural: h) hacer reaccionar en presencia de tetra-kis (trifenilfosfina) paladio (0) y una base el éster benzo [b] tiofen-3-ilico de ácido trifluorometanosulfónico con un ácido fenilborónico substituido representado por la siguiente fórmula estructural: para formar un compuesto (fenil substituido) heteroaro-mático representado por la siguiente fórmula estructural: i) formar un anión enol de un fosfonoacetato de trialquilo tratando con una base el fosfonoacetato de trial-quilo, donde el fosfonoacetato de trialquilo está representado por la siguiente fórmula estructural : donde R2i y R22 son, cada uno independientemente, un alquilo Ci-Cg, y ) hacer reaccionar el anión de fosfonoacetato de trialquilo con el compuesto (fenil substituido) he-teroaromático, formando así dicho modulador de RXR ben-zo [b] tiofenilo .
  112. 112. El método de la Reivindicación 111, que además incluye la etapa de tratar el modulador de RXR ben-zo [b] tiofenilo con un hidróxido de metal alcalino para formar un ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula estructural :
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