MD3377488T2 - Compuși heterociclici ca imunomodulatori - Google Patents

Compuși heterociclici ca imunomodulatori Download PDF

Info

Publication number
MD3377488T2
MD3377488T2 MDE20180924T MDE20180924T MD3377488T2 MD 3377488 T2 MD3377488 T2 MD 3377488T2 MD E20180924 T MDE20180924 T MD E20180924T MD E20180924 T MDE20180924 T MD E20180924T MD 3377488 T2 MD3377488 T2 MD 3377488T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
cancer
methyl
aryl
Prior art date
Application number
MDE20180924T
Other languages
English (en)
Inventor
Jingwei Li
Liangxing Wu
Wenqing Yao
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of MD3377488T2 publication Critical patent/MD3377488T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Sunt divulgaţi compuşi cu Formula (I'), metode de utilizare a compuşilor ca imunomodulatori, şi compoziţi farmaceutice care cuprind asemenea compuşi. Compuşii sunt utili în tratarea, prevenirea sau ameliorarea bolilor sau tulburărilor cum ar fi cancerul sau infecţiile.

Description

DOMENIUL INVENŢIEI
Prezenta cerere de brevet se referă la compuşi activi farmaceutic. Divulgarea furnizează compuşi precum şi compoziţii ale acestora şi utilizări ale lor. Compuşii modulează interacţiunea proteină/proteină PD-1/PD-L1 şi sunt utili în tratamentul a diferite boli incluzând bolile infecţioase şi cancerul.
BAZELE INVENŢIEI
Sistemul imunitar joacă un rol important în controlarea şi eradicarea bolilor cum ar fi cancerul. Totuşi, celulele canceroase dezvoltă adesea strategii pentru a eluda sau pentru a suprima sistemul imunitar pentru a favoriza creşterea lor. Un astfel de mecanism este alterarea expresiei moleculelor costimulatoare şi coinhibitoare exprimate pe celule imune (Postow şi colab., J. Clinical Oncology 2015, 1-9). Blocarea semnalizării unui punct de control imunitar inhibitor, cum ar fi PD-1, s-a dovedit a fi o modalitate de tratament promiţătoare şi eficientă.
Moartea celulară programată 1 (PD-1), cunoscută de asemenea ca CD279, este un receptor de suprafaţă celulară exprimat pe celulele T activate, celulele T ucigaşe natural, celulele B, şi macrofage (Greenwald şi colab, Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515-548; Okazaki şi Honjo, Trends Immunol 2006, (4):195-201). El funcţionează ca un sistem intrinsec de feedback negativ pentru a preveni activarea celulelor T, care în schimb reduce autoimunitatea şi promovează autotoleranţa. În plus, PD-1 este de asemenea cunoscut că joacă un rol critic în supresia răspunsului celulei T specific antigenului în boli cum ar fi cancerul şi infecţia virală (Sharpe şi colab, Nat Immunol 2007 8, 239-245; Postow şi colab, J. Clinical Oncol 2015, 1-9).
Structura PD-1 constă dintr-un domeniu de tip variabil de imunoglobulină extracelulară urmat de o regiune transmembranară şi un domeniu intracelular (Parry şi colab., Mol Cell Biol 2005, 9543-9553). Domeniul intracelular conţine două situsuri de fosforilare situate într-un motiv inhibitor pe bază de tirozină imunoreceptor şi într-un motiv de comutaţie pe bază de tirozină imunoreceptor, care sugerează că PD-1 reglează negativ semnalele mediate de receptorul celulei T. PD-1 are doi liganzi, PD-L1 şi PD-L2 (Parry şi colab, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553; Latchman şi colab, Nat Immunol 2001, 2, 261-268), şi ei diferă în tiparele lor de expresie. Proteina PD-L1 este reglată pozitiv pe macrofage şi celule dendritice ca răspuns la lipopolizaharidă şi tratamentul cu GM-CSF, şi pe celule T şi celule B după semnalizarea receptorului celulei T şi receptorului celulei B. PD-L1 este de asemenea exprimată ridicat pe aproape toate celulele tumorale, şi expresia este crescută suplimentar după tratamentul cu IFNy (Iwai şi colab, PNAS2002, 99(19):12293-7; Blank şi colab., Cancer Res 2004, 64(3): 1140-5). De fapt, s-a arătat că starea expresiei PD-L1 tumorale este o prognoză în multiple tipuri de tumori (Wang şi colab., Eur J Surg Oncol 2015; Huang şi colab., Oncol Rep 2015; Sabatier şi colab., Oncotarget 2015, 6(7): 5449-5464). Expresia PD-L2, în contrast, este mai restricţionată şi este exprimată în principal de către celulele dendritice (Nakae şi colab., J Immunol 2006, 177:566-73). Ligarea PD-1 cu liganzii săi PD-L1 şi PD-L2 pe celulele T livrează un semnal care inhibă producţia de IL-2 şi IFN-γ, precum şi proliferarea celulară indusă după activarea receptorului celulei T (Carter şi colab, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman şi colab, J Exp Med 2000, 192(7): 1027-34). Mecanismul implică recrutarea de fosfataze SHP-2 sau SHP-1 pentru a inhiba semnalizarea receptorului celulei T cum ar fi fosforilarea Syk şi Lck (Sharpe şi colab., Nat Immunol 2007, 8, 239-245). Activarea axei de semnalizare PD-1, atenuează de asemenea fosforilarea buclei de activare PKC-θ, care este necesară pentru activarea căilor NF-κB şi AP1, şi pentru producţia de citokine cum ar fi IL-2, IFN-γ şi TNF (Sharpe şi colab., Nat Immunol 2007, 8, 239-245; Carter şi colab., Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman şi colab, J Exp Med 2000, 192(7): 1027-34).
Câteva linii de dovezi din studiile preclinice pe animale au indicat că PD-1 şi liganzii săi reglează negativ răspunsurile imune. S-a arătat că şoarecii cu deficienţă de PD-1 dezvoltă glomerulonefrită de tip lupus şi cardiomiopatie dilatată (Nishimura şi colab., Immunity 1999, 11:141-151; Nishimura şi colab., Science 2001, 291:319-322). Utilizând un model LCMV de infecţie cronică, s-a arătat că interacţiunea PD-1/PD-L1 inhibă activarea, expansiunea şi achiziţia de funcţii efectoare ale celulelor T CD8 specifice virusului (Barber şi colab, Nature 2006, 439, 682-7). Împreună, aceste date susţin dezvoltarea unei abordări terapeutice de a bloca cascada de semnalizare inhibitoare mediată de PD-1 pentru un răspuns al celulelor T sporit sau „de salvare». Corespunzător, există o necesitate pentru noi compuşi care blochează interacţiunea proteină/proteină PD-1/PD-L1. În continuare se face referire la WO2013/033901.
REZUMAT
Prezenta invenţie furnizează, inter alia, un compus cu Formula (IX):
sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care variabilele constituente sunt definite aici şi în revendicări.
Prezenta invenţie mai furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus al invenţiei, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, şi cel puţin un purtător acceptabil farmaceutic sau excipient.
Prezenta invenţie mai furnizează un compus al invenţiei, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, sau o compoziţie a invenţiei pentru utilizare într-o metodă de inhibare a interacţiunii proteină/proteină PD-1/PD-L1 in vitro.
Prezenta divulgare mai furnizează un compus al invenţiei, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, pentru utilizare în metode pentru tratarea unei boli sau tulburări la un pacient cuprinzând administrarea la pacient a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus al invenţiei, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic sau dintr-un stereoizomer al acestuia.
DESCRIERE DETALIATĂ
I. Compuşi
Prezenta invenţie furnizează compuşi cu Formula (IX):
sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care:
X3 este N sau CR3;
X6 este N sau CR6;
R9 este CH3 sau CN;
R3, R4, R5, R6 şi R7 sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchenil C2-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-14 membri, 4-10 membered heterocicloalchil, C6-10 aril-C1-4 alchil-, C3-10 cicloalchil-C1-4 alchil-, (heteroaril cu 5-14 membri)-C1-4 alchil-, (4-10 membered heterocicloalchil)-C1-4 alchil-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, şi S(O)2NRaRa, în care the C1-6 alchil, C2-6 alchenil, C2-6 alchinil, C6-10 aril, C3-10 cicloalchil, heteroaril cu 5-14 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-14 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai R3, R4, R5, R6 şi R7 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb, cu condiţia ca cel puţin unul dintre R3, R4, R5 şi R6 este altul decât H;
sau doi substituenţi R7 adiacenţi pe inelul fenil, luaţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi, formează un inel fenil fuzionat, un inel heterocicloalchil cu 5 până la 7 membri fuzionat, un inel heteroaril cu 5 sau cu 6 membri fuzionat sau un inel cicloalchil C5-6 fuzionat, în care inelul heterocicloalchil cu 5 până la 7 membri fuzionat şi inelul heteroaril cu 5 sau cu 6 membri fuzionat au fiecare 1-4 heteroatomi ca membri în inel selectaţi dintre N, O şi S şi în care inelul fenil fuzionat, inelul heterocicloalchil cu 5 până la 7 membri fuzionat, inelul heteroaril cu 5 sau cu 6 membri fuzionat şi inelul cicloalchil C5-6 fuzionat sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rb selectaţi în mod independent;
fiecare Ra este selectat în mod independent dintre H, CN, alchil C1-6, haloalchil C1-4, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-C1-4 alchil-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4- şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai Ra sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, sau 5 substituenţi Rd;
fiecare Rd este selectat în mod independent dintre alchil C1-6, haloalchil C1-6, halo, aril C6-10, heteroaril cu 5-10 membri, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, şi S(O)2NReRe, în care alchil C1-6, haloalchil C1-6, aril C6-10, heteroaril cu 5-10 membri, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai Rd sunt fiecare substituiţi opţional cu 1-3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent;
fiecare substituent Rb este selectat în mod independent dintre halo, alchil C1-4, haloalchil C1-4, haloalcoxi C1-4, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRc(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc şi S(O)2NRcRc; în care alchil C1-4, haloalchil C1-4, haloalcoxi C1-4, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4- şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai Rb sunt fiecare substituiţi suplimentar opţional cu 1-3 substituenţi Rd selectaţi în mod independent;
fiecare Rc este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-4, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4- şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai Rc sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, sau 5 substituenţi Rf selectaţi în mod independent dintre alchil C1-4, haloalchil C1-4, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRg(O)NRgRg NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, şi S(O)2NRgRg; în care alchil C1-4, haloalchil C1-4, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai Rf sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, sau 5 substituenţi Rn selectaţi în mod independent dintre alchil C1-4, haloalchil C1-4, halo, CN, Ro, NHORo, ORo, SR°, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, şi S(O)2NRoRo;
fiecare Rg este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-4, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4- şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai Rg sunt fiecare substituiţi opţional cu 1-3 substituenţi Rp selectaţi în mod independent dintre alchil C1-4, cicloalchil C3-6, aril C6-10, heteroaril cu 5 sau cu 6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, haloalchil C1-4, alchenil C2-4, şi alchinil C2-4, în care alchil C1-4, cicloalchil C3-6, aril C6-10, heteroaril cu 5 sau cu 6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, alchenil C2-4, şi alchinil C2-4 ai Rp sunt substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rq;
sau orice doi substituenţi Ra împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, 7, 8, 9 sau 10 membri substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-7 membri, aril C6-10, heteroaril cu 5-6 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4, (heterocicloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-4-, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, şi S(O)2NRiRi, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-7 membri, aril C6-10, heteroaril cu 5-6 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-4- ai Rh sunt fiecare substituiţi suplimentar opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rj selectaţi în mod independent dintre cicloalchil C3-6, aril C6-10, heteroaril cu 5 sau cu 6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, alchenil C2-4, alchinil C2-4, halo, alchil C1-4, haloalchil C1-4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, şi S(O)2NRkRk ,în care alchil C1-4, cicloalchil C3-6, aril C6-10, heteroaril cu 5 sau cu 6 membri, heterocicloalchil cu 4-6 membri, alchenil C2-4, alchinil C2-4, halo4-6 membered heterocicloalchil C1-4, şi haloalcoxi C1-4 ai Rj sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rq selectaţi în mod independent; sau două grupări Rh ataşate la acelaşi atom de carbon al heterocicloalchilului cu 4 până la 10 membri luate împreună cu atomul de carbon la care ele sunt ataşate formează un cicloalchil C3-6 sau heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri având 1-2 heteroatomi ca membri în inel selectaţi dintre O, N şi S;
sau orice doi substituenţi Rc împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează un grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent;
sau orice doi substituenţi Re împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent;
sau orice doi substituenţi Rg împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent;
sau orice doi substituenţi Ro împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent;
fiecare Re, Ri, Rk, Ro sau Rp este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-4, cicloalchil C3-6, aril C6-10, heteroaril cu 5 sau cu 6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, haloalchil C1-4, alchenil C2-4, şi alchinil C2-4, în care alchil C1-4, cicloalchil C3-6, aril C6-10, heteroaril cu 5 sau cu 6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, alchenil C2-4, şi alchinil C2-4 ai Re, Ri, Rk, Ro sau Rp sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rq;
fiecare Rq este selectat în mod independent dintre OH, CN, -COOH, NH2, halo, haloalchil C1-6, alchil C1-6, alcoxi C1-6, alchiltio C1-6, fenil, heteroaril cu 5-6 membri, heterocicloalchil cu 4-6 membri, cicloalchil C3-6, NHR12, NR12R12 , şi haloalcoxi C1-4, în care alchil C1-6, fenil, cicloalchil C3-6, heterocicloalchil cu 4-6 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri ai Rq sunt fiecare substituiţi opţional cu halo, OH, CN, -COOH, NH2, alchil C1-4, alcoxi C1-4, haloalchil C1-4, haloalcoxi C1-4, fenil, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-6 membri şi heterocicloalchil cu 4-6 membri şi fiecare R12 este în mod independent alchil C1-6; şi
indicele n este un număr întreg dintre 1, 2, 3, 4 sau 5.
Prezenta divulgare de asemenea descrie, inter alia, compuşi cu Formula (I'):
sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care:
unul dintre X1 şi X2 este O sau S şi celălalt dintre X1 şi X2 este N, CR1 sau CR2;
X3 este N sau CR3;
X4 este N sau CR4;
X5 este N sau CR5;
X6 este N sau CR6;
cel puţin unul dintre X1, X2, X3, X4, X5 şi X6 este N;
Y1 este N sau CR8a;
Y2 este N sau CR8b;
Y3 este N sau CR8c;
Cy este aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5 până la 14 membri, sau heterocicloalchil cu 4 până la 10 membri, din care fiecare este substituit opţional cu 1, 2, 3, 4 sau 5 substituenţi R7 selectaţi în mod independent;
R1, R2, R8a, R8b şi R8c sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H, alchil C1-4, cicloalchil C3-6, cicloalchil C3-6-alchil C1-4-, aril C6-10, aril C6-10-alchil C1-4-, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, alchenil C2-4, alchinil C2-4, halo, CN, OR10, haloalchil C1-4, haloalcoxi C1-4, NH2, -NHR10, -NR10R10, NHOR10, C(O)R10, C(O)NR10R10, C(O)OR10, OC(O)R10, OC(O)NR10R10, NR10C(O)R10, NR10C(O)OR10, NR10C(O)NR10R10, C(=NR10)R10, C(=NR10)NR10R10, NR10C(=NR10)NR10R10, NR10S(O)R10, NR10S(O)2R10, NR10S(O)2NR10R10, S(O)R10, S(O)NR10R10, S(O)2R10, şi S(O)2NR10R10, în care fiecare R10 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-4, alchenil C2-4, alchinil C2-4, alcoxi C1-4, cicloalchil C3-6, cicloalchil C3-6-alchil C1-4-, aril C6-10, aril C6-10-alchil C1-4, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, în care alchil C1-4, alchenil C2-4, alchinil C2-4, alcoxi C1-4, cicloalchil C3-6, cicloalchil C3-6-alchil C1-, aril C6-10, aril C6-10-alchil C1-4-, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai R1, R2, R8a, R8b, R10 şi R8c sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rd selectaţi în mod independent;
R9 este Cl, Br, I, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-14 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-14 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, CN, NO2, OR11a, SR11, NH2, -NHR11, -NR11R11, NHOR11, C(O)R11, C(O)NR11R11, C(O)OR11, OC(O)R11, OC(O)NR11R11, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R11, C(=NR11)R11, C(=NR11)NR11R11, NR11C(=NR11)NR11R11, NR11S(O)R11, NR11S(O)2R11, NR11S(O)2NR11R11, S(O)R11, S(O)NR11R11, S(O)2R11, şi S(O)2NR11R11, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-14 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-14 membri)-alchil C1-4- şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai R9 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rb;
fiecare R11 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4- şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai R11 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rb selectaţi în mod independent;
R11a este selectat dintre alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, din care fiecare este substituit opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rb selectaţi în mod independent;
R3, R4, R5, R6 şi R7 sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-14 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-14 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, şi S(O)2NRaRa, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10 cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-14 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-14 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai R3, R4, R5, R6 şi R7 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb, cu condiţia ca cel puţin unul dintre R3, R4, R5 şi R6 este altul decât H;
sau doi substituenţi R7 adiacenţi pe inelul Cy, luaţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi, formează un inel fenil fuzionat, un inel heterocicloalchil cu 5 până la 7 membri fuzionat, un inel heteroaril cu 5 sau cu 6 membri fuzionat sau un inel cicloalchil C5-6 fuzionat, în care inelul heterocicloalchil cu 5 până la 7 membri fuzionat şi inelul heteroaril cu 5 sau cu 6 membri fuzionat au fiecare 1-4 heteroatomi ca membri în inel selectaţi dintre N, O şi S şi în care inelul fenil fuzionat, inelul heterocicloalchil cu 5 până la 7 membri fuzionat, inelul heteroaril cu 5 sau cu 6 membri fuzionat şi inelul cicloalchil C5-6 fuzionat sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rb selectaţi în mod independent;
fiecare Ra este selectat în mod independent dintre H, CN, alchil C1-6, haloalchil C1-4, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4- şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai Ra sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, sau 5 substituenţi Rd;
fiecare Rd este selectat în mod independent dintre alchil C1-6, haloalchil C1-6, halo, aril C6-10, heteroaril cu 5-10 membri, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, şi S(O)2NReRe, în care alchil C1-6, haloalchil C1-6, aril C6-10, heteroaril cu 5-10 membri, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai Rd sunt fiecare substituiţi opţional cu 1-3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent;
fiecare substituent Rb este selectat în mod independent dintre halo, alchil C1-4, haloalchil C1-4, haloalcoxi C1-4, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc şi S(O)2NRcRc; în care alchil C1-4, haloalchil C1-4, haloalcoxi C1-4, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4- şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai Rb sunt fiecare substituiţi suplimentar opţional cu 1-3 substituenţi Rd selectaţi în mod independent;
fiecare Rc este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-4, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4- şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai Rc sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, sau 5 substituenţi Rf selectaţi în mod independent dintre alchil C1-4, haloalchil C1-4, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, şi S(O)2NRgRg; în care alchil C1-4, haloalchil C1-4, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai Rf sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, sau 5 substituenţi Rn selectaţi în mod independent dintre alchil C1-4, haloalchil C1-4, halo, CN, Ro, NHORo, ORo, SR°, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHR°, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, şi S(O)2NRoRo;
fiecare Rg este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-4, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4- şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai Rg sunt fiecare substituiţi opţional cu 1-3 substituenţi Rp selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4- , (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr şi S(O)2NRrRr, în care alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4- şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai Rp sunt substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rq;
sau orice doi substituenţi Ra împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, 7, 8, 9 sau 10 membri substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-7 membri, aril C6-10, heteroaril cu 5-6 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-4-, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, şi S(O)2NRiRi, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-7 membri, aril C6-10, heteroaril cu 5-6 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-4- ai Rh sunt fiecare substituiţi suplimentar opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rj selectaţi în mod independent dintre cicloalchil C3-6, aril C6-10, heteroaril cu 5 sau cu 6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, alchenil C2-4, alchinil C2-4, halo, alchil C1-4, haloalchil C1-4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, şi S(O)2NRkRk,în care alchil C1-4, cicloalchil C3-6, aril C6-10, heteroaril cu 5 sau cu 6 membri, heterocicloalchil cu 4-6 membri, alchenil C2-4, alchinil C2-4, haloalchil C1-4, şi haloalcoxi C1-4 ai Rj sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rq selectaţi în mod independent;
sau doua grupări Rh ataşate la acelaşi atom de carbon al heterocicloalchilului cu 4 până la 10 membri luate împreună cu atomul de carbon la care ele sunt ataşate formează un cicloalchil C3-6 sau heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri având 1-2 heteroatomi ca membri în inel selectaţi dintre O, N şi S;
sau orice doi substituenţi Rc împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent;
sau orice doi substituenţi Re împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent;
sau orice doi substituenţi Rg împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent;
sau orice doi substituenţi Ri împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent;
sau orice doi substituenţi Rk împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent;
sau orice doi substituenţi Ro împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent;
fiecare Re, Ri, Rk, Ro sau Rp este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-4, cicloalchil C3-6, aril C6-10, heteroaril cu 5 sau cu 6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, haloalchil C1-4, alchenil C2-4, şi alchinil C2-4, în care alchil C1-4, cicloalchil C3-6, aril C6-10, heteroaril cu 5 sau cu 6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, alchenil C2-4, şi alchinil C2-4 ai Re, Ri, Rk, Ro sau Rp sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rq;
fiecare Rq este selectat în mod independent dintre OH, CN, -COOH, NH2, halo, haloalchil C1-6, alchil C1-6, alcoxi C1-6, alchiltio C1-6, fenil, heteroaril cu 5-6 membri, heterocicloalchil cu 4-6 membri, cicloalchil C3-6, NHR12, NR12R12 , şi haloalcoxi C1-4, în care alchil C1-6, fenil, cicloalchil C3-6, heterocicloalchil cu 4-6 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri ai Rq sunt fiecare substituiţi opţional cu halo, OH, CN, -COOH, NH2, alchil C1-4, alcoxi C1-4, haloalchil C1-4, haloalcoxi C1-4, fenil, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-6 membri şi heterocicloalchil cu 4-6 membri şi fiecare R12 este în mod independent alchil C1-6;
este o singură legătură sau o legătură dublă pentru a menţine inelul A ca fiind aromatic;
când radicalul
din Formula (I') este 2-benzoxazolil substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre metil, etil, izopropil, metoxi, Cl, Br, şi fenil, Cy nu este 4H-1,2,4-triazol-4-il, 5-metil-2-benzoxazolil sau 2-oxopirolidinil substituit cu -COOH, -C(O)NH2, -C(O)Oalchil C1-2 sau -C(O)Cl; şi
compusul nu este 1-[3-(6-cloro-2-benzoxazolil)-5-(3,5-dimetilfenil)-4-piridinil]-4-piperidinamină.
În unele realizări, radicalul:
este:
în care substituenţii R3, R4, R5 şi R6 sunt cum s-au definit aici şi în revendicări.
În unele realizări, R3 şi R5 sunt fiecare H.
În unele realizări ale compuşilor cu Formula IX, X3 este CH, R5 este CH şi X6 este CR6.
În unele realizări, R9 este CN.
În unele realizări, R9 este CH3 sau CN. În unele realizări, R9 este CH3. În unele realizări, R9 este CN.
În unele realizări, R7 şi R8 sunt fiecare H.
În unele realizări ale compuşilor cu Formula IX, X6 este CH, R5 este H, şi X3 este N.
În unele realizări ale compuşilor cu Formula IX, X3 este N, R5 este H, şi X6 este CR6. În unele realizări ale compuşilor cu Formula IX, X3 este CH şi X6 este CR6. În unele realizări ale compuşilor cu Formula IX, R4 este alchil C1-4 substituit cu Rb. În anumite realizări, Rb este NHRc sau NRcRc. În unele realizări, Rb este NHRc. În unele realizări, Rb este NRcRc. În alte realizări, Rb este 2-hidroxietilamino, 2-hidroxietil(metil)amino, 2-carboxipiperidin-1-il, (cianometil)amino, (S)-2-carboxipiperidin-1-il, (R)-2-carboxipiperidin-1-il sau 2-carboxipiperidin-1-il.
În alte realizări, R4 este alchil C1-4substituit cu Rd. I.
În unele realizări ale compuşilor cu Formula IX, R4 este -CH2Rb. În anumite realizări, Rb este NHRc sau NRcRc. În unele realizări, Rb este NHRc. În unele realizări, Rc este alchil C1-4 substituit opţional cu 1 substituent Rd. În unele realizări, Rb este NRcRc. În unele realizări, doi substituenţi Rc împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent. În unele realizări, doi substituenţi Rc împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil cu 6 membri substituit cu 1 substituent Rh. În alte realizări, Rb este 2-hidroxietilamino, 2-hidroxietil(metil)amino, 2-carboxipiperidin-1-il, (cianometil)amino, (S)-2-carboxipiperidin-1-il, (R)-2-carboxipiperidin-1-il sau 2-carboxipiperidin-1-il.
În unele realizări ale compuşilor cu Formula IX, R4 este 2-hidroxietilaminometil, 2-hidroxietil(metil)aminometil, 2-carboxipiperidin-1-ilmetil, (cianometil)aminometil, (S)-2-carboxipiperidin-1-ilmetil, (R)-2-carboxipiperidin-1-ilmetil sau 2-carboxipiperidin-1-ilmetil. În alte realizări, R4 este 2-hidroxietilaminometil, 2-carboxipiperidin-1-ilmetil, (S)-2-carboxipiperidin-1-ilmetil sau (R)-2-carboxipiperidin-1-ilmetil. În alte realizări, R4 este 2-hidroxietilaminometil. În alte realizări, R4 este 2-carboxipiperidin-1-ilmetil, (S)-2-carboxipiperidin-1-ilmetil sau (R)-2-carboxipiperidin-1-ilmetil. În alte realizări, R4 este 2-hidroxietilaminometil, 2-carboxipiperidin-1-ilmetil, (S)-2-carboxipiperidin-1-ilmetil, (R)-2-carboxipiperidin-1-ilmetil, (3-cianofenil)metoxi, cianometoxi, 2-cianoetoxi, 3-cianopropoxi, 2-morfolino-4-iletoxi sau piridin-2-ilmetoxi.
În unele realizări, R4 şi R5 sunt fiecare în mod independent 2-hidroxietilaminometil, 2-carboxipiperidin-1-ilmetil, (S)-2-carboxipiperidin-1-ilmetil, (R)-2-carboxipiperidin-1-ilmetil, (3-cianofenil)metoxi, cianometoxi, 2-cianoetoxi, 3-cianopropoxi, 2-morfolino-4-iletoxi sau piridin-2-ilmetoxi.
În unele realizări ale compuşilor cu Formula IX, R6 este H, halo sau CH3.
În unele realizări ale compuşilor cu Formula IX, R6 este H sau CH3.
În unele realizări ale compuşilor cu Formula IX, R6 este H.
În unele realizări ale compuşilor cu Formula IX, R6 este CH3.
Este de apreciat în continuare că, anumite caracteristici ale invenţiei, care sunt, pentru claritate, descrise în contextul de realizări separate, pot fi de asemenea furnizate în combinaţie într-o singură realizare (în timp ce realizările sunt destinate a fi combinate dacă sunt scrise în multiple forme dependente). Invers, diferite caracteristici ale invenţiei care sunt, pentru concizie, descrise în contextul unei singure realizări, pot fi de asemenea furnizate separat sau în orice subcombinaţie adecvată.
În diferite locuri din prezenta descriere, anumite caracteristici ale compuşilor sunt divulgate în grupuri sau în intervale. Se intenţionează specific ca o astfel de divulgare să include fiecare şi fiecare subcombinaţie individuală a elementelor unor astfel de grupuri şi intervale. De exemplu, termenul „alchil C1-6» este destinat specific să divulge individual (fără limitare) metil, etil, alchil C3, alchil C4, alchil C5 şi alchil C6.
Termenul „cu n membri», unde n este un număr întreg, descrie de obicei numărul de atomi care formează inelul într-un radical unde numărul de atomi care formează inelul este n. De exemplu, piperidinil este un exemplu al unui inel heterocicloalchil cu 6 membri, pirazolil este un exemplu al unui inel heteroaril cu 5 membri, piridil este un exemplu al unui inel heteroaril cu 6 membri şi 1,2,3,4-tetrahidro-naftalena este un exemplu al unei grupări cicloalchil cu 10 membri.
În diferite locuri din prezenta descriere, pot fi descrise variabile care definesc grupări de legătură divalente. Se intenţionează specific ca fiecare substituent de legătură să includă ambele forme, directă şi inversă ale substituentului de legătură. De exemplu, -NR(CR'R»)n- include atât -NR(CR'R»)n- cât şi -(CR'R»)nNR- şi intenţionează să divulge fiecare din formele individuale. Unde structura necesită o grupare de legătură, variabilele Markush listate pentru acea grupare sunt înţelese ca fiind grupări de legătură. De exemplu, dacă structura necesită o grupare de legătură şi definiţia grupării Markush pentru acea variabila listează „alchil» sau „aril» atunci se înţelege că „alchil» sau „aril» reprezintă o grupare de legătură alchilen sau respectiv arilen.
Termenul „substituit» înseamnă că un atom sau grup de atomi înlocuiesc formal hidrogenul ca „substituent» ataşat la o altă grupare. Termenul „substituit», dacă nu este indicat altfel, se referă la orice nivel de substituţie, de exemplu, mono, di, tri, tetra sau penta substituţie, unde o astfel de substituţie este permisă. Substituenţii sunt selectaţi în mod independent, şi substituţia poate fi la orice poziţie accesibilă chimic. Trebuie să se înţeleagă că substituţia la un atom dat este limitată de valenţă. Trebuie să se înţeleagă că substituţia la un atom dat conduce la o moleculă stabilă chimic. Exprimarea „substituit opţional» înseamnă nesubstituit sau substituit. Termenul „substituit» înseamnă că un atom de hidrogen este îndepărtat şi înlocuit cu un substituent. Un singur substituent divalent, de exemplu, oxo, poate înlocui doi atomi de hidrogen.
Termenul „Cn-m» indică un interval care include obiectivele finale, în care n şi m sunt întregi şi indică numărul de atomi de carbon. Exemplele includ C1-4, C1-6 şi altele asemenea.
Termenul „alchil» utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare hidrocarbură saturată care poate fi cu catenă liniară sau ramificată. Termenul „alchil Cn-m», se referă la o grupare alchil având de la n până la m atomi de carbon. O grupare alchil corespunde formal cu un alcan cu o legătură C-H înlocuită cu punctul de ataşare al grupării alchil la restul compusului. În unele realizări, gruparea alchil conţine de la 1 până la 6 atomi de carbon, de la 1 până la 4 atomi de carbon, de la 1 până la 3 atomi de carbon, sau 1 până la 2 atomi de carbon. Exemplele de radicali alchil includ, dar nu sunt limitate la, grupări chimice cum ar fi metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, terţ-butil, izobutil, sec-butil; omologi superiori cum ar fi 2-metil-1-butil, n-pentil, 3-pentil, n-hexil, 1,2,2-trimetilpropil şi altele asemenea.
Termenul „alchenil» utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare hidrocarbură cu catenă liniară sau ramificată corespunzătoare unei grupări alchil având una sau mai multe legături duble carbon-carbon. O grupare alchenil corespunde formal cu o alchenă cu o legătură C-H înlocuită cu punctul de ataşare al grupării alchenil la restul compusului. Termenul „alchilen Cn-m» se referă la o grupare alchenil având de la n până la m atomi de carbon. În unele realizări, radicalul alchenil conţine 2 până la 6, 2 până la 4, sau 2 până la 3 atomi de carbon. Exemplele de grupări alchenil includ, dar nu sunt limitate la, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, sec-butenil şi altele asemenea.
Termenul „alchinil» utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare hidrocarbură cu catenă liniară sau ramificată corespunzătoare unei grupări alchil având una sau mai multe legături triple carbon-carbon. O grupare alchinil corespunde formal cu o alchină cu o legătură C-H înlocuită cu punctul de ataşare al grupării alchil la restul compusului. Termenul „alchinil Cn-m» se referă la o grupare alchinil având de la n până la m atomi de carbon. Exemplele de grupări alchinil includ, dar nu sunt limitate la, etinil, propin-1-il, propin-2-il şi altele asemenea. În unele realizări, radicalul alchinil conţine 2 până la 6, 2 până la 4, sau 2 până la 3 atomi de carbon.
Termenul „alchilen», utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare de legătură alchil divalentă. O grupare alchilen corespunde formal cu un alcan cu două legături C-H înlocuite cu punctele de ataşare ale grupării alchilen la restul compusului. Termenul „alchilen Cn-m» se referă la o grupare alchilen având de la n până la m atomi de carbon. Exemplele de grupări alchilen includ, dar nu sunt limitate la, etan-1,2-diil, propan-1,3-diil, propan-1,2-diil, butan-1,4-diil, butan-1,3-diil, butan-1,2-diil, 2-metil-propan-1,3-diil şi altele asemenea.
Termenul „alcoxi», utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare cu formula -O-alchil, în care gruparea alchil este cum s-a definit mai sus. Termenul „alcoxi Cn-m» se referă la o grupare alcoxi, a cărei grupare alchil are de la n până la m atomi de carbon. Exemplele de grupări alcoxi includ metoxi, etoxi, propoxi (de exemplu, n-propoxi şi izopropoxi), t-butoxi şi altele asemenea. În unele realizări, gruparea alchil are 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.
Termenul „amino» se referă la o grupare cu formula -NH2.
Termenul „carbamil» se referă la o grupare cu formula -C(O)NH2.
Termenul „carbonil», utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare -C(=O)-, care de asemenea poate fi scrisă ca C(O).
Termenul „ciano» sau „nitril» se referă la o grupare cu formula -C=N, care de asemenea poate fi scrisă ca -CN.
Termenii „halo» sau „halogen», utilizaţi singuri sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la fluoro, cloro, bromo şi iodo. În unele realizări, „halo» se referă la un atom de halogen selectat dintre F, Cl, sau Br. În unele realizări, grupările halo sunt F.
Termenul „haloalchil» aşa cum s-a utilizat în acest document se referă la o grupare alchil în care unul sau mai mulţi dintre atomii de hidrogen au fost înlocuiţi cu un atom de halogen. Termenul „haloalchil Cn-m» se referă la o grupare alchil Cn-m având de la n până la m atomi de carbon şi de la cel puţin unul până la {2(n to m)+1} atomi de halogen, care pot fi aceiaşi sau diferiţi. În unele realizări, atomii de halogen sunt atomi fluoro. În unele realizări, gruparea haloalchil are 1 până la 6 sau 1 până la 4 atomi de carbon. Exemplele de grupări haloalchil includ CF3, C2Fs, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 şi altele asemenea. În unele realizări, gruparea haloalchil este o grupare fluoroalchil.
Termenul „haloalcoxi», utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare cu formula -O-haloalchil, în care gruparea haloalchil este cum s-a definit mai sus. Termenul „haloalcoxi Cn-m» se referă la o grupare haloalcoxi, a cărei grupare haloalchil are de la n până la m atomi de carbon. Exemplele de grupări haloalcoxi includ trifluorometoxi şi altele asemenea. În unele realizări, gruparea haloalcoxi are 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.
Termenul „oxo» se referă la un atom de oxigen ca substituent divalent, formând o grupare carbonil când este ataşat la carbon, sau ataşat la un heteroatom formând o grupare sulfoxid sau sulfonă, sau o grupare N-oxid. În unele realizări, grupările heterociclice pot fi substituite opţional cu 1 sau 2 substituenţi oxo (=O).
Termenul „sulfido» se referă la un atom de sulf ca substituent divalent, formând o grupare tiocarbonil (C=S) când este ataşat la carbon.
Termenul „aromatic» se referă la un carbociclu sau heterociclu având unul sau mai multe inele polinesaturate care au caracter aromatic (adică, au (4n + 2) electroni π (pi) delocalizaţi unde n este un număr întreg).
Termenul „aril», utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare hidrocarbură aromatică, care poate fi monociclică sau policiclică (de exemplu, având 2 inele fuzionate). Termenul „aril Cn-m» se referă la o grupare aril având de la n până la m atomi de carbon în inel. Grupările aril includ, de exemplu, fenil, naftil, indanil, indenil şi altele asemenea. În unele realizări, grupările aril au de la 6 până la aproximativ 10 atomi de carbon. În unele realizări grupările aril au 6 atomi de carbon. În unele realizări grupările aril au 10 atomi de carbon. În unele realizări, gruparea aril este fenil. În unele realizări, gruparea aril este naftil.
Termenul „heteroaril» sau „heteroaromatic», utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la un heterociclu aromatic monociclic sau policiclic având cel puţin un membru heteroatom în inel selectat dintre sulf, oxigen şi azot. În unele realizări, inelul heteroaril are 1, 2, 3 sau 4 membri heteroatomi în inel selectaţi în mod independent dintre azot, sulf şi oxigen. În unele realizări, orice N care formează inelul într-un radical heteroaril poate fi un N-oxid. În unele realizări, heteroarilul are 5-14 atomi în inel incluzând atomii de carbon şi 1, 2, 3 sau 4 membri heteroatomi în inel selectaţi în mod independent dintre azot, sulf şi oxigen. În unele realizări, heteroarilul are 5-10 atomi în inel incluzând atomii de carbon şi 1, 2, 3 sau 4 membri heteroatomi în inel selectaţi în mod independent dintre azot, sulf şi oxigen. În unele realizări, heteroarilul are 5-6 atomi în inel şi 1 sau 2 membri heteroatomi în inel selectaţi în mod independent dintre azot, sulf şi oxigen. În unele realizări, heteroarilul este un inel heteroaril cu cinci membri sau cu şase membri. În alte realizări, heteroarilul este un inel heteroaril biciclic fuzionat cu opt membri, nouă membri sau zece membri. Exemplele de grupări heteroaril includ, dar nu sunt limitate la, piridinil (piridil), pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, pirazolil, azolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, furanil, tiofenil, chinolinil, izochinolinil, naftiridinil (incluzând 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8, 2,3- şi 2,6-naftiridină), indolil, benzotiofenil, benzofuranil, benzizoxazolil, imidazo[1,2-b]tiazolil, purinil, şi altele asemenea.
Un inel heteroaril cu cinci membri este o grupare heteroaril având cinci atomi în inel în care unul sau mai mulţi (de exemplu, 1, 2 sau 3) atomi din inel sunt selectaţi în mod independent dintre N, O şi S. Exemplele de inel heteroaril cu cinci membri includ tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, pirazolil, izotiazolil, izoxazolil, 1,2,3-triazolil, tetrazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil şi 1,3,4-oxadiazolil.
Un inel heteroaril cu şase membri este o grupare heteroaril având şase atomi în inel în care unul sau mai mulţi (de exemplu, 1, 2 sau 3) atomi din inel sunt selectaţi în mod independent dintre N, O şi S. Exemple de inel heteroaril cu şase membri sunt piridil, pirazinil, pirimidinil, triazinil şi piridazinil.
Termenul „cicloalchil», utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la un sistem inelar hidrocarbură nearomatic (monociclic, biciclic sau policiclic), incluzând grupări alchil şi alchenil ciclizate. Termenul „cicloalchil Cn-m» se referă la un cicloalchil care are de la n până la m membri atomi de carbon în inel. Grupările cicloalchil pot include grupări mono sau policiclice (de exemplu, având 2, 3 sau 4 inele fuzionate) şi spirocicluri. Grupările cicloalchil pot avea 3, 4, 5, 6 sau 7 atomi de carbon care formează inelul (C3-7). În unele realizări, gruparea cicloalchil are 3 până la 6 membri în inel, 3 până la 5 membri în inel, sau 3 până la 4 membri în inel. În unele realizări, gruparea cicloalchil este monociclică. În unele realizări, gruparea cicloalchil este monociclică sau biciclică. În unele realizări, gruparea cicloalchil este o grupare cicloalchil monociclică C3-6. Atomii de carbon care formează inelul unei grupări cicloalchil pot fi opţional oxidaţi pentru a forma o grupare oxo sau sulfido. Grupările cicloalchil includ de asemenea cicloalchilidene. În unele realizări, cicloalchilul este ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil. De asemenea incluşi în definiţia cicloalchilului sunt radicali care au unul sau mai multe inele aromatice fuzionate (adică, având o legătură în comună cu) cu inelul cicloalchil, de exemplu, derivaţi benzo sau tienil de ciclopentan, ciclohexan şi altele asemenea. O grupare cicloalchil conţinând un inel aromatic fuzionat poate fi ataşată prin orice atom care formează inelul incluzând un atom care formează inelul aromatic fuzionat. Exemplele de grupări cicloalchil includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopentenil, ciclohexenil, ciclohexadienil, cicloheptatrienil, norbomil, norpinil, norcamil, biciclo[1,1,1]pentanil, biciclo[2,1,1]hexanil, şi altele asemenea. În unele realizări, gruparea cicloalchil este ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, sau ciclohexil.
Termenul „heterocicloalchil», utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la un inel sau sistem inelar nearomatic, care poate conţine opţional una sau mai multe grupări alchenilen ca parte a structurii inelului, care are cel puţin un membru heteroatom în inel selectat în mod independent dintre azot, sulf oxigen şi fosfor, şi care are 4-10 membri în inel, 4-7 membri în inel, sau 4-6 membri în inel. Incluse în termenul „heterocicloalchil» sunt grupările monociclice heterocicloalchil cu 4, 5, 6 şi 7 membri. Grupările heterocicloalchil pot include sisteme inelare mono sau biciclice (de exemplu, având două inele fuzionate sau în punte). În unele realizări, gruparea heterocicloalchil este o grupare monociclică având 1, 2 sau 3 heteroatomi selectaţi în mod independent dintre azot, sulf şi oxigen. Atomii de carbon care formează inelul şi heteroatomii unei grupări heterocicloalchil pot fi opţional oxidaţi pentru a forma o grupare oxo sau sulfido sau altă legătură oxidată (de exemplu, C(O), S(O), C(S) sau S(O)2, N-oxid etc.) sau un atom de azot poate fi cuaternizat. Gruparea heterocicloalchil poate fi ataşată printr-un atom de carbon care formează inelul sau printr-un heteroatom care formează inelul. În unele realizări, gruparea heterocicloalchil conţine 0 până la 3 legături duble. În unele realizări, gruparea heterocicloalchil conţine 0 până la 2 legături duble. De asemenea incluşi în definiţia heterocicloalchilului sunt radicalii care au unul sau mai multe inele aromatice fuzionate (adică, având o legătură în comună cu) cu inelul heterocicloalchil, de exemplu, derivaţi benzo sau tienil de piperidină, morfolină, azepină, etc. O grupare heterocicloalchil conţinând un inel aromatic fuzionat poate fi ataşată prin orice atom care formează inelul incluzând un atom care formează inelul aromatic fuzionat. Exemplele de grupări heterocicloalchil includ azetidinil, azepanil, dihidrobenzofuranil, dihidrofuranil, dihidropiranil, morfolino, 3-oxa-9-azaspiro[5,5]undecanil, 1-oxa-8-azaspiro[4,5]decanil, piperidinil, piperazinil, oxopiperazinil, piranil, pirolidinil, chinuclidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, 1,2,3,4-tetrahidrochinolinil, tropanil, şi tiomorfolino.
În anumite locuri, definiţiile sau realizările se referă la inele specifice (de exemplu, un inel azetidină, un inel piridină, etc.). Dacă nu este indicat altfel, aceste inele pot fi ataşate la orice membru al inelului cu condiţia că atunci valenţa atomului să nu fie depăşită. De exemplu, un inel azetidină poate fi ataşat în orice poziţie a inelului, în timp ce un inel azetidin-3-il este ataşat la poziţia 3.
Compuşii descrişi aici pot fi asimetrici (de exemplu, având unul sau mai mulţi stereocentri). Toţi stereoizomerii, cum ar fi enantiomerii şi diastereomerii, sunt intenţionaţi dacă nu este indicat altfel. Compuşii prezentei invenţii care conţin atomi de carbon substituiţi asimetric pot fi izolaţi în forme optic active sau racemice. Metodele de cum se prepară formele optic active din materii prime inactive optic sunt cunoscute în domeniu, cum ar fi prin rezoluţie de amestecuri racemice sau prin sinteză stereoselectivă. Mulţi izomeri geometrici de olefine, legături duble C=N şi altele asemenea pot fi de asemenea prezenţi în compuşii descrişi aici, şi toţi astfel de izomeri stabili sunt avuţi în vedere în prezenta invenţie. Izomerii geometrici cis şi trans ai compuşilor din prezenta invenţie sunt descrişi şi pot fi izolaţi ca un amestec de izomeri sau ca forme izomerice separate.
Rezoluţia de amestecuri racemice ale compuşilor poate fi efectuată prin oricare din numeroasele metode cunoscute în domeniu. O metodă include recristalizarea fracţională utilizând un acid cu rezoluţie chirală care este un acid organic activ optic, care formează sare. Agenţii de rezoluţie adecvaţi pentru metodele de recristalizare fracţională sunt, de exemplu, acizi activi optic, cum ar fi formele D şi L de acid tartric, acid diacetiltartric, acid dibenzoiltartric, acid mandelic, acid malic, acid lactic sau diferiţi acizi camforsulfonici activi optic cum ar fi acidul β-camforsulfonic. Alţi agenţi de rezoluţie adecvaţi pentru metodele de cristalizare fracţională includ formele pure stereoizomeric de α-metilbenzilamină (de exemplu, formele S şi R, sau formele pure diastereomeric), 2-fenilglicinol, norefedrină, efedrină, N-metilefedrină, ciclohexiletilamină, 1,2-diaminociclohexan şi altele asemenea.
Rezoluţia de amestecuri racemice poate fi de asemenea efectuată prin eluare pe o coloană ambalată cu un agent de rezoluţie activ optic (de exemplu, dinitrobenzoilfenilglicină). Compoziţia solventului de eluare adecvat poate fi determinată de către o persoană calificată în domeniu.
În unele realizări, compuşii invenţiei au configuraţie (R). În alte realizări, compuşii au configuraţie (S). La compuşii cu mai mult de un centru chiral, fiecare din centrii chirali ai compusului poate fi în mod independent (R) sau (S), dacă nu este indicat altfel.
Compuşii invenţiei includ de asemenea forme tautomerice. Formele tautomerice rezultă din schimbarea unei singure legături cu o legătură dublă adiacentă împreună cu migraţia concomitentă a unui proton. Formele tautomerice includ tautomeri prototropici care sunt stări de protonare izomerice având aceeaşi formulă empirică şi încarcăre totală. Exemplele de tautomeri prototropici includ perechi cetonă - enol, perechi amidă - acid imidic, perechi lactam - lactim, perechi enamină - imină, şi forme inelare unde un proton poate ocupa două sau mai multe poziţii ale unui sistem heterociclic, de exemplu, 1H- şi 3H-imidazol, 1H-, 2H- şi 4H- 1,2,4-triazol, 1H- şi 2H-izoindol şi 1H- şi 2H-pirazol. Formele tautomerice pot fi în echilibru sau blocate steric într-o formă printr-o substituţie adecvată.
Compuşii invenţiei pot include de asemenea toţi izotopii atomilor care apar în compuşii intermediari sau finali. Izotopii includ acei atomi acare au acelaşi număr atomic dar numere de masă diferite. De exemplu, izotopii de hidrogen includ tritiu şi deuteriu. Unul sau mai mulţi atomi constituenţi ai compuşilor invenţiei poate fi înlocuit sau substituit cu izotopi ai atomilor în abundenţă naturală sau nenaturală. În unele realizări, compusul include cel puţin un atom de deuteriu. De exemplu, unul sau mai mulţi atomi de hidrogen dintr-un compus din prezenta divulgare poate fi înlocuit sau substituit cu deuteriu. În unele realizări, compusul include doi sau mai mulţi atomi de deuteriu. În unele realizări, compusul include 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 sau 12 atomi de deuteriu. Metodele sintetice pentru includerea izotopilor în compuşii organici sunt cunoscute în domeniu.
Termenul, „compus», aşa cum s-a utilizat în acest document se înţelege că include toţi stereoizomerii, izomerii geometrici, tautomerii şi izotopii structurilor reprezentate. Termenul este de asemenea înţeles că se referă la compuşi ai invenţiei, indiferent de cum sunt ei preparaţi, de exemplu, sintetic, prin procedee biologice (de exemplu, metabolism sau conversie de enzimă), sau o combinaţie a acestora.
Toţi compuşii, şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora, pot fi găsiţi împreună cu alte substanţe cum ar fi apă şi solvenţi (de exemplu, hidraţi şi solvaţi) sau pot fi izolaţi. Când sunt în stare solidă, compuşii descrişi aici şi sărurile acestora pot avea loc în diferite forme şi pot, de exemplu, lua formă de solvaţi, incluzând hidraţi. Compuşii pot fi în orice formă de stare solidă, cum ar fi o polimorfă sau un solvat, astfel că, în afară de cazul când se indică clar altfel, referinţa în specificaţie la compuşi şi sărurile acestora ar trebui să fie înţeleasă ca cuprinzând orice formă de stare solidă a compusului.
În unele realizări, compuşii invenţiei, sau sărurile acestora, sunt substanţial izolate. Prin „substanţial izolat» se înţelege că compusul este cel puţin parţial sau substanţial separat din mediul în care el a fost format sau detectat. Separarea parţială poate include, de exemplu, o compoziţie îmbogăţită în compuşii invenţiei. Separarea substanţială poate include compoziţii conţinând cel puţin aproximativ 50%, cel puţin aproximativ 60%, cel puţin aproximativ 70%, cel puţin aproximativ 80%, cel puţin aproximativ 90%, cel puţin aproximativ 95%, cel puţin aproximativ 97%, sau cel puţin aproximativ 99% din masa compuşilor invenţiei, sau dintr-o sare a acestora.
Exprimarea „acceptabil farmaceutic» este utilizată aici pentru a se referi la acei compuşi, materiale, compoziţii şi/sau forme de dozare care sunt, în domeniul raţionamentului medical, adecvate pentru utilizare în contact cu ţesuturile fiinţelor umane şi animale fără toxicitate excesivă, iritare, răspuns alergic, sau altă problemă sau complicaţie, proporţional cu un raport rezonabil beneficiu/risc.
Expresiile, „temperatura ambiantă» şi „temperatura camerei», aşa cum s-au utilizat în acest document, sunt înţelese în domeniu, şi se referă în general la o temperatură, de exemplu, o temperatură de reacţie, care este aproximativ temperatura din camera în care este efectuată reacţia, de exemplu, o temperatură de la aproximativ 20°C până la aproximativ 30°C.
Prezenta invenţie include de asemenea săruri acceptabile farmaceutic ale compuşilor descrişi aici. Termenul „săruri acceptabile farmaceutic» se referă la derivaţi ai compuşilor divulgaţi în care compusul părinte este modificat prin transformarea unui radical acidic sau bazic existent la forma sa de sare. Exemple de săruri acceptabile farmaceutic includ, dar nu sunt limitate la, săruri acidice minerale sau organice de resturi bazice cum ar fi amine; săruri alcaline sau organice de resturi acidice cum ar fi acizii carboxilici; şi altele asemenea. Sărurile acceptabile farmaceutic din prezenta invenţie includ săruri netoxice ale compusului părinte formate, de exemplu, din acizi anorganici sau organici netoxici. Sărurile acceptabile farmaceutic din prezenta invenţie pot fi sintetizate din compusul părinte care conţine un radical bazic sau acidic prin metode chimice convenţionale. În general, astfel de săruri pot fi preparate prin punerea în reacţie a formelor acidice sau bazice libere ale acestor compuşi cu o cantitate stoechiometrică de bază sau acid adecvate în apă sau într-un solvent organic, sau într-un amestec al celor două; în general, mediul neapos cum ar fi eterul, acetatul de etil, alcoolii (de exemplu, metanol, etanol, izopropanol sau butanol) sau acetonitrilul (MeCN) este preferat. Liste de săruri adecvate sunt găsite în Remington's Pharmaceutical Sciences, ed. a 17-a, (Mack Publishing Company, Easton, 1985), pag. 1418, Berge şi colab., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 şi în Stahl şi colab., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002). În unele realizări, compuşii descrişi aici includ formele N-oxid.
II. Sinteză
Compuşi invenţiei, incluzând sărurile acestora, pot fi preparaţi utilizând tehnici cunoscute de sinteză organică şi pot fi sintetizaţi în conformitate cu oricare din numeroasele căi sintetice posibile, cum ar fi cele din Schemele de mai jos.
Reacţiile pentru prepararea compuşilor invenţiei pot fi efectuate într-un solvent adecvat care poate fi cu uşurinţă selectat de către o persoană calificată în domeniul sintezei organice. Solvenţii adecvaţi pot fi substanţial nereactivi cu materiile prime (reactanţi), intermediarii sau produsele la temperaturile la care sunt efectuate reacţiile, de exemplu, temperaturi care pot varia de la temperatura de congelare a solventului până la temperatura de fierbere a solventului. O reacţie dată poate fi efectuată într-un solvent sau într-un amestec de mai mult de un solvent. Depinzând de etapa de reacţie particulară, solventul adecvat pentru o etapă de reacţie particulară poate fi selectat de către specialistul calificat.
Prepararea compuşilor invenţiei poate implica protejarea şi deprotejarea diferitelor grupări chimice. Necesitatea pentru protejarea şi deprotejarea, şi selecţia grupărilor de protecţie adecvate, poate fi cu uşurinţă determinată de către o persoană calificată în domeniu. Chimia grupărilor de protecţie este descrisă, de exemplu, în Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith şi colab., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, a 6-a ed. (Wiley, 2007); Peturssion şi colab., „Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry», J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; şi Wuts şi colab., Protective Groups in Organic Synthesis, ed. a 4-a, (Wiley, 2006).
Reacţiile pot fi monitorizate în conformitate cu orice metodă adecvată cunoscută în domeniu. De exemplu, formarea produsului poate fi monitorizată prin mijloace spectroscopice, cum ar fi spectroscopia de rezonanţă magnetică nucleară (de exemplu, 1H sau 13C), spectroscopia cu infraroşii, spectrofotometria (de exemplu, UV-vizibil), spectrometrie de masă sau prin metode cromatografice cum ar fi cromatografia de lichide de înaltă performanţă (HPLC) sau cromatografia în strat subţire (TLC).
Schemele de mai jos furnizează o ghidare generală în legătură cu prepararea compuşilor invenţiei. O persoană calificată în domeniu ar înţelege că preparările prezentate în Scheme pot fi modificate sau optimizate utilizând cunoştinţe generale de chimie organică pentru a prepara diferiţi compuşi ai invenţiei.
Compuşii cu Formula (I'), Formula (I) pot fi preparaţi, de exemplu, utilizând un procedeu cum s-a ilustrat în Schemele 1-9.
Compuşii cu formula 4 pot fi preparaţi în conformitate cu Schema 1. Gruparea halo (de exemplu, Hal1 = Cl, Br sau I) a compuşilor bifenil 1 poate fi convertită la esterii boronici corespunzători 2 sub condiţii standard [de exemplu, bis(pinacolato)diboron în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi, tetrakis(trifenilfosfin) paladiu(0), acetat de paladiu(II)]. Cuplarea boronaţilor 2 cu heterociclurile halogenate 3 (Hal2 = I, Br sau Cl) sub condiţii de cuplare Suzuki standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu şi a unei baze adecvate) poate da compuşii hetero-biciclici 4.
Compuşii biciclici halogenaţi 3 (Hal2 = I, Br sau Cl) pot fi preparaţi în conformitate cu Schema 2. Compuşii biciclici 5 (de exemplu, R = SiR'3, NH2 etc.) pot fi trataţi cu electrofile adecvate sub condiţii adecvate (de exemplu, o combinaţie a unei surse de halogen cum ar fi N-iodosuccinimidă cu o sursă de fluorură când R este SiR'3, sau o combinaţie a unei surse de halogen cum ar fi iod cu alchil nitrit când R este NH2) pentru a da compusul 3.
Compuşii cu Formula 9 pot fi preparaţi în conformitate cu Schema 3. Gruparea hidroxil metilen a compuşilor bifenil substituiţi 6 poate fi oxidată la aldehida corespunzătoare 7 utilizând condiţii de oxidare standard incluzând dar fără a se limita la oxidare Dess-Martin, oxidare de tip Swern. Se ciclizează aldehidele 7 cu heteroaminele ciclice 8 (de exemplu, X1 = O sau S) sub temperatură adecvată şi opţional în prezenţa unui acid Lewis (de exemplu, Zn(OTf)2) pentru a forma un intermediar ciclizat care poate fi apoi oxidat (de exemplu, 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzochinonă ca oxidant) pentru a da compuşii biciclici aromatici 9.
Compuşii cu formula 12 pot fi preparaţi în conformitate cu Schema 4. Gruparea aldehidă a compuşilor bifnil substituiţi 7 poate fi convertită la alchina terminală corespunzătoare 10 sub condiţii de omologare Seyferth-Gilbert utilizând diazo-2-oxopropilfosfonat de dimetil (cunoscut de asemenea ca reactiv Bestmann-Ohiro) în condiţii bazice (de exemplu, K2CO3 în MeOH). Alchinele terminale 10 pot reacţiona cu halidele heterociclice 11 (de exemplu, Hal3 = Cl, Br, I; X1 = O sau S) sub condiţii de cuplare Sonogashira standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, sare de cupru(I) şi o bază adecvată cum ar fi trietilamină sau piridină) pentru a forma un intermediar alchină urmat de o cizelare intramoleculară in situ pentru a da compuşii hetero-biciclici 12.
Aldehida cu Formula 7 poate fi de asemenea preparată în conformitate cu Schema 5. Gruparea Hal4 (de exemplu, Hal4 = I sau Br) a benzenelor substituite 13 se poate cupla selectiv cu esterul fenil boronic substituit 14 sub cuplare Suzuki standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu şi a unei baze adecvate) pentru a produce compuşii biaril 1. Compuşii biaril 1 pot fi convertiţi la compuşi biaril substituiţi cu vinil 15 sub condiţii de cuplare Suzuki standard. Gruparea vinil din compuşii biaril 15 poate fi clivată oxidativ pentru a forma aldehida 7 sub condiţii de dihidroxilare apoi sub condiţii de clivare in situ (de exemplu, NaIO4 în prezenţa unei cantităţi catalitice de OsO4). Alternativ, compuşii biaril 1 pot fi convertiţi la intermediari organometalici prin schimb metal-halogen urmat de stingerea cu dimetilformamidă (DMF) la temperatură scăzută pentru a da aldehida 7.
Compuşii heteroaril cu Formula 18 pot fi preparaţi în conformitate cu Schema 6. Esterii heteroaril 16 pot fi reduşi la aldehida 17 printr-o secvenţă de reducere (de exemplu, LiAlH4 sau LiBH4 ca reactivi de reducere) apoi de oxidare (de exemplu, periodinan Dess-Martin ca oxidant). Apoi aldehida 17 reacţionează cu o varietate de amine sub condiţii de aminare reductivă standard (de exemplu, triacetoxiborohidrură de sodiu sau cianoborohidrură de sodiu ca reactivi de reducere) pentru a genera compuşii cu Formula 18.
Alternativ, aldehida 17 poate fi de asemenea preparată din halidele heteroaril 19 (de exemplu, Hal5 = Cl, Br sau I) cum s-a evidenţiat în Schema 7. Gruparea halo din compuşii 19 poate fi convertite la grupări vinil, formând olefinele 20, sub condiţii de cuplare Suzuki standard (de exemplu, pinaco ester de acid vinilboronic în prezenţa unui catalizator de paladiu şi a unei baze adecvate). Grupările vinil din compuşii 20 pot fi clivate oxidativ cu NaIO4 în prezenţa unei cantităţi catalitice de OsO4 pentru a forma aldehidele 17.
Compuşii cu Formula 25 pot fi preparaţi utilizând proceduri cum s-a evidenţiat în Schema 8. Gruparea halo (de exemplu, Hal2 = Cl, Br, I) a compuşilor heteroaril 3 poate fi convertită la esterii boronici 21 sub condiţii standard [de exemplu, în prezenţa de bis(pinacolato)diboron şi a unui catalizator de paladiu, cum ar fi, tetrakis(trifenilfosfin) paladiu(0), acetat de paladiu(II)]. Cuplarea selectivă a boronaţilor 21 cu halidele aril 22 (de exemplu, Hal6 = Cl, Br, I) sub condiţii de cuplare Suzuki adecvate (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu şi a unei baze adecvate) poate da compuşii biciclici 23. Halogenura (de exemplu, Hal7 = Cl, Br, I) din compusul 23 poate fi cuplată la compuşii cu Formula 24, în care M este un acid boronic, ester boronic sau un metal substituit adecvat [de exemplu, M este B(SAU)2, Sn(Alchil)4, sau Zn-Hal], sub condiţii de cuplare Suzuki (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu şi a unei baze adecvate) sau sub condiţii de cuplare Stille (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu), sau sub condiţii de cuplare Negishi (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu) pentru a da derivaţi cu Formula 25. Alternativ, compusul 24 poate fi o amină ciclică (unde M este H şi ataşat la un azot amină în inelul Cy) şi cuplarea halogenurii aril 23 cu amina ciclică 24 poate fi efectuată sub condiţii de aminare Buchwald (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu şi a unei baze cum ar fi terţ-butoxidul de sodiu).
Compuşii cu Formula 28 pot fi preparaţi utilizând procedurile cum s-a evidenţiat în Schema 9. Ciclizarea aldehidei 26 cu heteroaminele ciclice 8 (de exemplu, X1 = O sau S) urmată de oxidare sub condiţii similare cum s-a descris în Schema 3 poate da compuşii biciclici aromatici 27. Cuplare halidelor aril 27 cu compuşii 24 poate fi obţinută sub condiţii similare cum s-a descris în Schema 8 pentru a da compuşii cu Formula 28.
III. Utilizările compuşilor
Compuşii din prezenta divulgare pot inhiba activitatea interacţiunii proteină/proteină PD-1/PD-L1 şi, astfel, sunt utili în tratarea bolilor şi tulburărilor asociate cu activitatea PD-1 şi a bolilor şi tulburărilor asociate cu PD-L1 incluzând interacţiunea sa cu alte proteine cum ar fi PD-1 şi B7-1 (CD80). În anumite realizări, compuşii din prezenta divulgare, sau sărurile acceptabile farmaceutic sau stereoizomerii acestora, sunt utili pentru administrare terapeutică pentru a ameliora, stimula şi/sau creşte imunitatea la cancer sau infecţie cronică, incluzând ameliorarea răspunsului la vaccinare. În unele realizări, prezenta divulgare furnizează compuşi şi compoziţii pentru utilizare într-o metodă pentru inhibarea interacţiunii proteină/proteină PD-1/PD-L1. Metoda include administrarea la un individ sau la un pacient a unui compus cu Formula (IX), sau a unei săruri acceptabile farmaceutic sau a unui stereoizomer al acestuia. Compuşii din prezenta divulgare pot fi utilizaţi singuri, în combinaţie cu alţi agenţi sau terapii, sau ca un adjuvant sau neoadjuvant pentru tratamentul bolilor sau tulburărilor, incluzând cancerul sau bolile infecţioase. Pentru utilizările descrise aici, pot fi utilizaţi oricare dintre compuşii din divulgare, incluzând oricare din realizările acestora.
Compuşii din prezenta divulgare inhibă interacţiunea proteină/proteină PD-1/PD-L1, conducând la o blocare a căii PD-1. Blocarea PD-1 poate ameliora răspunsul imunitar la celulele canceroase şi bolile infecţioase la mamifere, inclusiv la oameni. În unele realizări, prezenta divulgare furnizează compuşii invenţiei pentru utilizare în tratamentul unui individ sau un pacient in vivo utilizând un compus cu Formula (IX), sau o sare sau stereoizomer al acestuia astfel încât creşterea tumorilor canceroase este inhibată. Un compus cu Formula (IX), sau o sare sau stereoizomer al acestuia, poate fi utilizat pentru a inhiba creşterea tumorilor canceroase. Alternativ, un compus cu Formula (IX), sau o sare sau stereoizomer al acestuia, poate fi utilizat în conjuncţie cu alţi agenţi sau tratamente standard ale cancerului, cum s-a descris mai jos. Într-o realizare, prezenta divulgare furnizează compuşi şi compoziţii pentru utilizare într-o metodă pentru inhibarea creşterii celulelor tumorale in vitro. Metoda include punerea în contact a celulelor tumorale in vitro cu un compus cu Formula (IX), sau cu o sare sau stereoizomer al acestuia. Într-o altă realizare, prezenta divulgare furnizează compuşi şi compoziţii pentru utilizare într-o metodă pentru inhibarea creşterii celulelor tumorale la un individ sau un pacient. Metoda include administrarea la individul sau pacientul care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula (IX), sau o sare sau un stereoizomer al acestuia.
În unele realizări, sunt furnizaţi aici compuşi şi compoziţii pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea cancerului. Metoda include administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta, a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula (IX), sau dintr-o sare a acestuia. Exemplele de cancere le include pe cele ale căror creştere poate fi inhibată utilizând compuşi din divulgare şi cancere care de obicei răspund la imunoterapie.
În unele realizări, prezenta divulgare furnizează compuşi şi compoziţii pentru utilizare într-o metodă de amplificare, stimulare şi/sau creştere a răspunsul imunitar la un pacient. Metoda include administrarea la pacientul care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula (IX), sau dintr-o sare a acestuia, un compus sau compoziţie cum s-a enumerat în oricare dintre revendicări şi descris aici, sau o sare a acestuia.
Exemplele de cancere care sunt tratabile utilizând compuşii din prezenta divulgare includ, dar nu se limitează la, cancer osos, cancer pancreatic, cancer la piele, cancer de cap sau gât, melanom malign cutanat sau intraocular, cancer uterin, cancer ovarian, cancer rectal, cancer al regiunii anale, cancer la stomac, cancer testicular, cancer uterin, carcinom al trompelor uterine, carcinom de endometriu, cancer endometrial, carcinom de col uterin, carcinom de vagin, carcinom de vulvă, boală Hodgkin, limfom non-Hodgkin, cancer de esofag, cancer al intestinului subţire, cancer al sistemului endocrin, cancer al glandei tiroide, cancer al glandei paratiroide, cancer al glandei suprarenale, sarcom de ţesut moale, cancer de uretră, cancer de penis, leucemii cronice sau acute incluzând leucemie mieloidă acută, leucemie mieloidă cronică, leucemie limfoblastică acută, leucemie limfocitară cronică, tumori solide de copilărie, limfom limfocitar, cancer de vezică, cancer al rinichiului sau uretrei, carcinom de pelvis renal, neoplasm al sistemului nervos central (CNS), limfom primar al CNS, angiogeneză tumorală, tumoare la şira spinării, gliom de stem cerebral, adenom pituitar, sarcom Kaposi, cancer epidermoid, cancer cu celule scuamoase, limfom cu celule T, cancere induse de mediu incluzându-le pe cele induse de azbest, şi combinaţii le cancerelor menţionate. Compuşii din prezenta divulgare sunt de asemenea utili pentru tratamentul cancerelor metastatice, în special a cancerelor metastatice care exprimă PD-L1.
În unele realizări, cancerele tratabile cu compuşi din prezenta divulgare includ melanomul (de exemplu, melanom malign metastatic), cancerul renal (de exemplu carcinom cu celule clare), cancerul la prostată (de exemplu adenocarcinom de prostată refractar la hormoni), cancerul la sân, cancerul la colon şi cancerul pulmonar (de exemplu cancer pulmonar nonmicrocelular). Suplimentar, divulgarea include malignităţi refractare sau recurente a căror creştere poate fi inhibată utilizând compuşii din divulgare.
În unele realizări, cancerele care sunt tratabile utilizând compuşii din prezenta divulgare includ, dar nu sunt limitate la, tumori solide (de exemplu, cancer la prostată, cancer la colon, cancer la esofag, cancer endometrial, cancer ovarian, cancer uterin, cancer renal, cancer hepatic, cancer pancreatic, cancer gastric, cancer la sân, cancer pulmonar, cancere de cap şi gât, cancer la tiroidă, glioblastom, sarcom, cancer la vezică, etc.), cancere hematologice (de exemplu, limfom, leucemie cum ar fi leucemie limfoblastică acută (ALL), leucemie mielogenă acută (AML), leucemie limfocitară cronică (CLL), leucemie mielogenă cronică (CML), DLBCL, limfom cu celule de manta, limfom non-Hodgkin (incluzând NHL recidivat sau refractar şi folicular recurent), limfom Hodgkin sau mielom multiplu) şi combinaţii ale cancerelor menţionate.
Blocarea căii PD-1 cu compuşi din prezenta divulgare poate fi de asemenea utilizată pentru tratarea infecţiilor cum ar fi infecţiile virale, bacteriene, cu fungi şi cu paraziţi. Prezenta divulgare furnizează compuşi şi compoziţii pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea infecţiilor cum ar fi infecţiile virale. Metoda include administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta, a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula (IX), sau dintr-o sare a acestuia. Exemple de virusuri care determină infecţii tratabile cu compuşi şi compoziţii pentru utilizare în metodele din prezenta divulgare includ, dar nu sunt limitate la, virusul imunodeficienţei umane, virusul papiloma uman, gripă, virusurile de hepatită A, B, C sau D, adenovirus, poxvirus, virusuri herpes simplex, citomegalovirus uman, virusul sindromului respirator acut sever, virusul ebola, şi virusul pojarului. În unele realizări, virusurile care determină infecţii tratabile cu compuşi şi compoziţii pentru utilizare în metodele din prezenta divulgare includ, dar nu sunt limite la, hepatită (A, B, sau C), virusul herpes (de exemplu, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II, şi CMV, virus Epstein Barr), adenovirus, virus gripal, flavivirusuri, ecovirus, rinovirus, virus coxsackie, cornovirus, virus sinctial respirator, mumpsvirus, rotavirus, virusul pojarului, virusul rubeolei, parvovirus, virusul vaccinia, virusul HTLV, virusul dengue, papilomavirus, virusul moluscum, poliovirus, virusul rabiei, virusul JC şi virusul encefalitei arbovirale.
Prezenta divulgare furnizează compuşi şi compoziţii pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea infecţiilor bacteriene. Metoda include administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta, a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula (IX), sau dintr-o sare a acestuia. Exemple nelimitative de bacterii patogene care determină infecţii tratabile cu compuşi pentru utilizare în metodele din divulgare includ clamidia, bacteria rickettsial, micobacteria, stafilococi, streptococi, pneumonococi, meningococi şi conococi, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionela, difterie, salmonela, bacili, holeră, tetanus, botulism, antrax, ciumă, leptospiroză, şi bacteria bolii Lyme.
Prezenta divulgare furnizează compuşi şi compoziţii pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea infecţiilor cu fungi. Metoda include administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta, a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula (IX), sau dintr-o sare a acestuia. Exemple nelimitative de fungi patogeni care determină infecţii tratabile cu compuşi şi compoziţii pentru utilizare în metodele din divulgare includ Candida (albicani, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis şi Histoplasma capsulatum.
Prezenta divulgare furnizează compuşi şi compoziţii pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea infecţiilor cu paraziţi. Metoda include administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta, a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula (IX), sau dintr-o sare a acestuia. Exemple nelimitative de paraziţi patogeni care determină infecţii tratabile cu compuşi şi compoziţii pentru utilizare în metodele din divulgare includ Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Tripanosoma brucei, Tripanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, şi Nippostrongylus brasiliensis.
Termenii „individ» sau „pacient», utilizaţi interschimbabil, se referă la orice animal, inclusiv mamifere, preferabil şoareci, şobolani, alte rozătoare, iepuri, câini, pisici, porci, vite, oi, cai, sau primate, şi cel mai preferabil oameni.
Exprimarea „cantitate eficientă terapeutic» se referă la cantitatea de compus activ sau agent farmaceutic care declanşează răspunsul biologic sau medicinal într-un ţesut, sistem, animal, individ sau om care este urmărit de un cercetător, veterinar, medic sau alt clinician.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „tratare» sau „tratament» se referă la unul sau mai multe dintre (1) inhibarea bolii; de exemplu, inhibarea unei boli, afecţiuni sau tulburări la un individ care experimentează sau afişează patologia sau simptomatologia bolii, afecţiunii sau tulburării (adică, oprirea dezvoltării mai departe a patologiei şi/sau simptomatologiei); şi (2) ameliorarea bolii; de exemplu, ameliorarea unei boli, afecţiuni sau tulburări la un individ care experimentează sau afişează patologia sau simptomatologia bolii, afecţiunii sau tulburării (adică, inversarea patologiei şi/sau simptomatologiei) cum ar fi scăderea severităţii bolii.
În unele realizări, compuşii invenţiei sunt utili în prevenirea sau reducerea riscului de a dezvolta oricare dintre bolile menţionate aici; de exemplu, prevenirea sau reducerea riscului de a dezvolta o boală, afecţiune sau tulburare la un individ care poate fi predispus la boală, afecţiune sau tulburare dar încă nu experimentează sau afişează patologia sau simptomatologia bolii.
Terapii de combinaţie
Creşterea şi supravieţuirea celulei canceroase pot fi impactate de multiple căi de semnalizare. Astfel, este util să se combine diferiţi inhibitori de enzimă/proteină/receptori, care prezintă diferite preferinţe în ţintele cărora ei le modulează activităţile, pentru a trata astfel de afecţiuni. Ţintirea a mai mult de o cale de semnalizare (sau a mai mult de o moleculă biologică implicată într-o cale de semnalizare dată) poate reduce probabilitatea de apariţie a rezistenţei la medicament care apare într-o populaţie de celule, şi/sau reduce toxicitatea tratamentului.
Compuşii din prezenta divulgare pot fi utilizaţi în combinaţie cu unul sau mai mulţi alţi inhibitori de enzimă/proteină/receptori pentru tratamentul bolilor, cum ar fi cancerul sau infecţiile. Exemplele de cancere includ tumori solide şi tumori lichide, cum ar fi cancerele de sânge. Exemplele de infecţii include infecţii virale, infecţii bacteriene, infecţii cu fungi sau infecţii cu paraziţi. De exemplu, compuşii din prezenta divulgare pot fi combinaţi cu unul sau mai mulţi inhibitori ai următoarelor kinaze pentru tratamentul cancerului: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, kinază CaM, kinază fosforilază, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, TRUSĂ, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK şi B-Raf. În unele realizări, compuşii din prezenta divulgare pot fi combinaţi cu unul sau mai mulţi din următorii inhibitori pentru tratamentul cancerului sau infecţiilor. Exemple nelimitative de inhibitori care pot fi combinaţi cu compuşii din prezenta divulgare pentru tratamentul cancerului şi infecţiilor includ un inhibitor FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 sau FGFR4), un inhibitor al JAK (JAK1 şi/sau JAK2, de exemplu, ruxolitinib, baricitinib sau INCB39110), un inhibitor IDO (de exemplu, epacadostat şi NLG919), un inhibitor TDO, un inhibitor PI3K-delta, un inhibitor PI3K-gama, un inhibitor Pim, un inhibitor CSFIR, un receptort tirozin kinază TAM (Tyro-3, Axl, şi Mer), un inhibitor de angiogeneză, un inhibitor al receptorului de interleukină şi un antagonist receptor de adenozină sau combinaţii ale acestora.
Compuşii din prezenta divulgare pot fi utilizaţi suplimentar în combinaţie cu alte metode pentru tratarea cancerelor, de exemplu prin chimioterapie, terapie de iradiere, terapie ţintită pe tumoare, terapie adjuvantă, imunoterapie sau chirurgie. Exemplele de imunoterapie include tratamentul cu citokine (de exemplu, interferoni, GM-CSF, G-CSF, IL-2), CRS-207 imunoterapie, vaccin contra cancerului, anticorp monoclonal, transfer adoptiv de celule T, viroterapie oncolitică şi imunomodulare micromoleculară, incluzând inhibitor de talidomidă sau JAK1/2 şi altele asemenea. Compuşii pot fi administraţi în combinaţie cu unul sau mai multe medicamente contra cancerului, cum ar fi un agent chimioterapeutic. Exemplele de agenţi chimioterapeutici includ oricare dintre: abarelix, aldesleukină, alemtuzumab, alitretinoin, alopurinol, altretamină, anastrozol, trioxid de arsenic, asparaginază, azacitidină, bevacizumab, bexaroten, baricitinib, bleomicină, bortezombi, bortezomib, busulfan intravenos, busulfan oral, calusteron, capecitabină, carboplatin, carmustină, cetuximab, clorambucil, cisplatin, cladribină, clofarabină, ciclofosfamidă, citarabină, dacarbazină, dactinomicină, dalteparin de sodiu, dasatinib, daunorubicină, decitabină, denileukină, denileukină diftitox, dexrazoxan, docetaxel, doxorubicină, dromostanolon propionat, eculizumab, epirubicin, erlotinib, estramustină, fosfat de etoposidă, etoposidă, exemestan, citrat de fentanil, filgrastim, floxuridină, fludarabină, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabină, gemtuzumab ozogamicin, acetat de goserelin, acetat de histrelin, ibritumomab tiuxetan, idarubicină, ifosfamidă, mazilat de imatinib, interferon alfa 2a, irinotecan, ditozilat de lapatinib, lenalidomidă, letrozol, leucovorin, acetat de leuprolid, levamisol, lomustină, mecloretamină, acetat de megestrol, melfalan, mercaptopurină, metotrexat, metoxsalen, mitomicină C, mitotan, mitoxantronă, nandrolon fenpropionat, nelarabină, nofetumomab, oxaliplatin, paclitaxel, pamidronat, panitumumab, pegaspargază, pegfilgrastim, pemetrexat de disodiu, pentostatin, pipobroman, plicamicină, procarbazină, chinacrină, rasburicază, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, streptozocin, sunitinib, maleat de sunitinib, tamoxifen, temozolomidă, teniposidă, testolactonă, talidomidă, tioguanină, tiotepa, topotecan, toremifenă, tositumomab, trastuzumab, tretinoin, muştar de uracil, valrubicină, vinblastină, vincristină, vinorelbină, vorinostat şi zoledronat.
Alţi agenţi anticancer includ anticorpi terapeutici cum ar fi trastuzumab (Herceptin), anticorpi la moleculele costimulatoare cum ar fi CTLA-4 (de exemplu, ipilimumab), 4-1BB, anticorpi la PD-1 şi PD-L1, sau anticorpi la citokine (IL-10, TGF-β, etc.). Exemple de anticorpi la PD-1 şi/sau PD-L1 care pot fi combinaţi cu compuşi din prezenta divulgare pentru tratamentul cancerului sau infecţiilor cum ar fi infecţiile virale, bacteriene, cu fungi şi cu paraziţi includ, dar nu sunt limitate la, nivolumab, pembrolizumab, MPDL3280A, MEDI-4736 şi SHR-1210.
Compuşii din prezenta divulgare pot fi utilizaţi în combinaţie cu unul sau mai mulţi inhibitori ai punctului de control imunitar pentru tratamentul bolilor, cum ar fi cancerul sau infecţiile. Exemplele de inhibitori ai punctului de control imunitar includ inhibitori împotriva moleculei punctului de control imunitar cum ar fi CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, delta PI3K, gama PI3K, TAM, arginază, CD137 (cunoscută de asemenea ca 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 şi PD-L2. În unele realizări, molecula punctului de control imunitar este o moleculă a punctului de control stimulatoare selectată dintre CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR şi CD137. În unele realizări, molecula punctului de control imunitar este o moleculă a punctului de control inhibitoare selectată dintre A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, şi VISTA. În unele realizări, compuşii furnizaţi aici pot fi utilizaţi în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi selectat dintre inhibitori KIR, inhibitori TIGIT, inhibitori LAIR1, inhibitori CD160, inhibitori 2B4 şi inhibitori beta TGFR.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imunitar este anticorpul anti-PD1, anticorpul anti-PD-L1, sau anticorpul anti-CTLA-4.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imunitar este un inhibitor al PD-1, de exemplu, un anticorp monoclonal anti-PD-1. În unele realizări, anticorpul monoclonal anti-PD-1 este nivolumab, pembrolizumab (cunoscut de asemenea ca MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001, sau AMP-224. În unele realizări, anticorpul monoclonal anti-PD-1 este nivolumab sau pembrolizumab. În unele realizări, anticorpul anti-PD1 este pembrolizumab.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imunitar este un inhibitor al PD-L1, de exemplu, un anticorp anticlonal anti-PD-L1. În unele realizări, anticorpul anticlonal anti-PD-L1 este BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (cunoscut de asemenea ca RG7446), sau MSB0010718C. În unele realizări, anticorpul monoclonal anti-PD-L1 este MPDL3280A sau MEDI4736.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imunitar este un inhibitor al CTLA-4, de exemplu, un anticorp anti-CTLA-4. În unele realizări, anticorpul anti-CTLA-4 este ipilimumab.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imunitar este un inhibitor al LAG3, de exemplu, un anticorp anti-LAG3. În unele realizări, anticorpul anti-LAG3 este BMS-986016 sau LAG525.
Compuşii din prezenta divulgare pot fi utilizaţi suplimentar în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi antiinflamatori, steroizi, imunosupresive sau anticorpi terapeutici.
Compuşii cu Formula (IX), sau sărurile acestora pot fi combinate cu un alt agent imunogenic, cum ar fi celule canceroase, antigeni tumorali purificaţi (incluzând proteine recombinante, peptide, şi molecule carbohidrat), celule, şi celule transfectate cu gene care codifică citokinele de stimulare imunitară. Exemple nelimitative de vaccinuri tumorale care pot fi utilizate includ peptide de antigeni melanomici, cum ar fi peptide de gp100, antigeni MAGE, Trp-2, MARTI şi/sau tirosinaze, sau celule tumorale transfectate pentru a exprima citokina GM-CSF.
Compuşii cu Formula (IX), sau sărurile acestora pot fi utilizaţi în combinaţie cu un protocol de vaccinare pentru tratamentul cancerului. În unele realizări, celulele tumorale sunt transduse pentru a exprima GM-CSF. În unele realizări, vaccinurile tumorale includ proteine din virusurile implicate în cancerele la om cum ar fi virusurile papiloma umane (HPV), virusurile de hepatită (HBV şi HCV) şi virusul sarcom herpes Kaposi (KHSV). În unele realizări, compuşii din prezenta divulgare pot fi utilizaţi în combinaţie cu antigeni specifici tumorali cum ar fi proteinele de şoc termic izolate din ţesutul tumoral însuşi. În unele realizări, compuşii cu Formula (IX), sau sărurile acestora pot fi combinate cu imunizarea celulelor dendritice pentru a activa răspunsuri anti-tumorale potente.
Compuşii din prezenta divulgare pot fi utilizaţi în combinaţie cu peptide macrociclice bispecifice care ţintesc celulele efectoare care exprimă receptorul alfa Fe sau gama Fe la celulele tumorale. Compuşii din prezenta divulgare pot fi de asemenea combinaţi cu peptide macrociclice care activează responsivitatea imună a gazdei.
Compuşii din prezenta divulgare pot fi utilizaţi în combinaţie cu transplantul de măduvă osoasă pentru tratamentul unei varietăţi de tumori de origine hematopoietică.
Compuşii cu Formula (IX), sau sărurile acestora pot fi utilizaţi în combinaţie cu vaccinurile, pentru a stimula răspunsul imunitar la patogeni, toxine, şi autoantigeni. Exemplele de patogeni pentru care aceasta abordare terapeutică poate fi în special utilă, includ patogeni pentru care nu există în prezent nici un vaccin eficient, sau patogeni pentru care vaccinurile convenţionale sunt mai puţin decât complet eficiente. Aceştia includ, dar nu sunt limitaţi la, HIV, hepatită (A, B, & C), gripă, herpes, giardia, malarie, leishmania, Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa.
Virusurile care determină infecţii tratabile cu compuşii şi compoziţiile din prezenta divulgare includ, dar nu sunt limite la virusul papiloma uman, gripă, virusurile hepatitei A, B, C sau D, adenovirus, poxvirus, virusuri herpes simplex, citomegalovirus uman, virus al sindromului respirator acut sever, virusul ebola, virusul pojarului, virusul herpes (de exemplu, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II, şi CMV, virus Epstein Barr), flavivirusuri, ecovirus, rinovirus, virus coxsackie, cornovirus, virus sinctial respirator, mumpsvirus, rotavirus, virusul pojarului, virusul rubeolei, parvovirus, virusul vaccinia, virusul HTLV, virusul dengue, papilomavirus, virusul moluscum, poliovirus, virusul rabiei, virusul JC şi virusul encefalitei arbovirale.
Bacteriile patogene care determină infecţii tratabile cu compuşii şi compoziţiile din divulgare includ, dar nu sunt limitate la, clamidia, bacteria rickettsial, micobacteria, stafilococi, streptococi, pneumonococi, meningococi şi conococi, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionela, difterie, salmonela, bacili, holeră, tetanus, botulism, antrax, ciumă, leptospiroză, şi bacteria bolii Lyme.
Fungii patogeni care determină infecţii tratabile cu compuşii şi compoziţiile din divulgare includ, dar nu sunt limitaţi la, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis şi Histoplasma capsulatum.
Paraziţii patogeni care determină infecţii tratabile cu compuşii şi compoziţiile din divulgare includ, dar nu sunt limitaţi la, Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Tripanosoma brucei, Tripanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, şi Nippostrongylus brasiliensis.
Când mai mult de un agent farmaceutic este administrat unui pacient, aceştia pot fi administraţi simultan, separat, secvenţial, sau în combinaţie (de exemplu, pentru mai mult de doi agenţi).
IV. Formulare, forme de dozare şi administrare
Când sunt utilizaţi ca farmaceutice, compuşii din prezenta divulgare pot fi administraţi în formă de compoziţii farmaceutice. Astfel prezenta divulgare furnizează o compoziţie cuprinzând un compus cu Formula (IX), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau oricare din realizările acestuia, şi cel puţin un purtător acceptabil farmaceutic sau excipient. Aceste compoziţii pot fi preparate într-o manieră bine cunoscută în domeniul farmaceutic, şi pot fi administrate pe o varietate de căi, depinzând dacă este indicat tratamentul local sau sistemic şi de zona ce urmează să fie tratată. Administrarea poate fi topică (incluzând transdermală, epidermală, oftalmică şi la mucoasa membranară incluzând livrarea intranazală, vaginală şi rectală), pulmonară (de exemplu, prin inhalare sau insuflare de pulberi sau aerosoli, inclusiv prin nebulizator; intratraheală sau intranazală), orală sau parenterală. Administrarea parenterală include intravenoasă, intraarterială, subcutanată, intraperitoneală intramusculară sau prin injecţie sau perfuzie; sau intracranială, de exemplu, administrare intratecală sau intraventriculară. Administrarea parenterală poate fi sub forma unei singure doze bolus, sau poate fi, de exemplu, printr-o pompă de perfuzie continuă. Compoziţiile farmaceutice şi formulările pentru administrare topică pot include plasturi transdermali, unguente, loţiuni, creme, geluri, picături, supozitoare, pulverizatoare, lichide şi pulberi. Purtătorii farmaceutici convenţionali, pe bază apoasă, de pulbere sau uleioasă, agenţii de îngroşare şi altele asemenea pot fi necesare sau de dorit.
Această invenţie include de asemenea compoziţii farmaceutice care conţin, ca ingredient activ, compusul din prezenta divulgare sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu unul sau mai mulţi purtători acceptabili farmaceutic sau excipienţi. În unele realizări, compoziţia este adecvată pentru administrare topică. În fabricarea compoziţiilor invenţiei, ingredientul activ este de obicei amestecat cu un excipient, diluat cu un excipient sau inclus într-un astfel de purtător în formă de, de exemplu, o capsulă, pliculeţ, hârtie, sau alt recipient. Când excipientul serveşte ca diluant, el poate fi un material solid, semi-solid, sau lichid, care acţionează ca vehicul, purtător sau mediu pentru ingredientul activ. Astfel, compoziţiile pot fi în formă de tablete, pilule, pulberi, pastile, pliculeţe, caşete, elixire, suspensii, emulsii, soluţii, siropuri, aerosoli (ca un solid sau într-un mediu lichid), unguente conţinând, de exemplu, până la 10% din masa compusului activ, capsule de gelatină moi şi tari, supozitoare, soluţii sterile injectabile şi pulberi ambalate steril.
În prepararea unei formulări, compusul activ poate fi măcinat pentru a furniza dimensiunea adecvată a particulei înainte de combinarea cu celelalte ingrediente. Dacă compusul activ este substanţial insolubil, el poate fi măcinat la o dimensiune a particulei de mai puţin de 200 mesh. Dacă compusul activ este substanţial solubil în apă, dimensiunea particulei poate fi ajustată prin măcinare pentru a furniza o distribuţie substanţial uniformă în formulare, de exemplu, aproximativ 40 mesh.
Compuşii invenţiei pot fi măcinaţi utilizând procedee de măcinare cunoscute cum ar fi măcinarea umedă pentru a obţine o dimensiune a particulei adecvată pentru formarea tabletei şi pentru alte tipuri de formulări. Preparările fin divizate (nanoparticulare) ale compuşilor invenţiei pot fi preparate prin procedee cunoscute în domeniu vezi, de exemplu, WO 2002/000196.
Unele exemple de excipienţi adecvaţi includ lactoză, dextroză, zaharoză, sorbitol, manitol, amidonuri, gumă de salcâm, fosfat de calciu, alginaţi, tragacant, gelatină, silicat de calciu, celuloză microcristalină, polivinilpirolidonă, celuloză, apă, sirop şi metil celuloză. Formulările pot include suplimentar: agenţi de lubrifiere cum ar fi talc, stearat de magneziu şi ulei mineral; agenţi de umectare; agenţi de emulsionare şi agenţi de punere în suspensie; agenţi de conservare cum ar fi metil- şi propilhidroxi-benzoaţi; agenţi de îndulcire; şi agenţi de aromatizare. Compoziţiile invenţiei pot fi formulate astfel încât sa asigure eliberarea rapidă, susţinută sau întârziată a ingredientului activ după administrarea la pacient prin utilizarea procedurilor cunoscute în domeniu.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde celuloză microcristalină silicificată (SMCC) şi cel puţin un compus descris aici, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. În unele realizări, aeluloza microcristalină silicificată cuprinde aproximativ 98% celuloză microcristalină şi aproximativ 2% dioxid de siliciu g/g.
În unele realizări, compoziţia este o compoziţie cu eliberare susţinută cuprinzând cel puţin un compus descris aici, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi cel puţin un purtător acceptabil farmaceutic sau excipient. În unele realizări, compoziţia cuprinde cel puţin un compus descris aici, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi cel puţin o componentă selectată dintre celuloză microcristalină, monohidrat de lactoză, hidroxipropil metilceluloză şi oxid de polietilenă. În unele realizări, compoziţia cuprinde cel puţin un compus descris aici, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi celuloză microcristalină, monohidrat de lactoză şi hidroxipropil metilceluloză. În unele realizări, compoziţia cuprinde cel puţin un compus descris aici, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi celuloză microcristalină, monohidrat de lactoză şi oxid de polietilenă. În unele realizări, compoziţia cuprinde în plus stearat de magneziu sau dioxid de siliciu. În unele realizări, celuloza microcristalină este Avicel PH102™. În unele realizări, monohidratul de lactoză este Fast-flo 316™. În unele realizări, hidroxipropil metilceluloza este hidroxipropil metilceluloză 2208 K4M (de exemplu, Methocel K4 M Premier™) şi/sau hidroxipropil metilceluloză 2208 K100LV (de exemplu, Methocel K00LV™). În unele realizări, oxidul de polietilenă este oxid de polietilenă WSR 1105 (de exemplu, Poliox WSR 1105™).
În unele realizări, este utilizat un procedeu de granulare umedă pentru a produce compoziţia. În unele realizări, este utilizat un procedeu de granulare uscată pentru a produce compoziţia.
Compoziţiile pot fi formulate într-o formă de dozare unitară, fiecare dozaj conţinând de la aproximativ 5 până la aproximativ 1,000 mg (1 g), mai uzual de la aproximativ 100 mg până la aproximativ 500 mg, din ingredientul activ. În unele realizări, fiecare dozaj conţine aproximativ 10 mg de ingredient activ. În unele realizări, fiecare dozaj conţine aproximativ 50 mg de ingredient activ. În unele realizări, fiecare dozaj conţine aproximativ 25 mg de ingredient activ. Termenul „forme de dozare unitare» se referă la unităţi discrete fizic adecvate ca dozaje unitare pentru subiecţi umani şi alte mamifere, fiecare unitate conţinând o cantitate predeterminată de material activ calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit, în asociere cu un excipient farmaceutic adecvat.
Componentele utilizate pentru a formula compoziţiile farmaceutice sunt de puritate ridicată şi sunt substanţial fără potenţiali contaminanţi nocivi (de exemplu, cel puţin de calitatea Alimentelor Naţionale, în general cel puţin de calitate analitică, şi mai obişnuit cel puţin de calitate farmaceutică). În special pentru consumul uman, compoziţia este preferabil fabricată sau formulată sub standardele Bunei Practici de Fabricare cum s-a definit în reglementările aplicabile ale Administrării Alimentelor şi Medicamentelor din S.U.A. De exemplu, formulările adecvate pot fi sterile şi/sau substanţial izotonice şi/sau în deplină conformitate cu toate reglementările Bunei Practici de Fabricare ale Administrării Alimentelor şi Medicamentelor din S.U.A.
Compusul activ poate fi eficient pe un interval de dozare larg şi este în general administrat într-o cantitate eficientă terapeutic. Se va înţelege, totuşi, că cantitatea compusului de fapt administrat va fi uzual determinată de către un medic, în conformitate cu circumstanţe relevante, incluzând afecţiunea care trebuie tratată, calea de administrare aleasă, compusul actual administrat, vârsta, greutatea, şi răspunsul pacientului individual, severitatea simptomelor pacientului şi altele asemenea.
Dozajul terapeutic dintr-un compus din prezenta invenţie poate varia în conformitate cu, de exemplu, utilizarea particulară pentru care este făcut tratamentul, maniera administrării compusului, sănătatea şi afecţiunea pacientului, şi raţionamentul medicului curant. Proporţia sau concentraţia dintr-un compus al invenţiei într-o compoziţie farmaceutică poate varia depinzând de un număr de factori incluzând dozajul, caracteristicile chimice (de exemplu, hidrofobicitatea), şi calea de administrare. De exemplu, compuşii invenţiei pot fi furnizaţi într-o soluţie apoasă de tampon fiziologic conţinând aproximativ 0,1 până la aproximativ 10% m/v de compus pentru administrare parenterală. Unele intervale tipice de dozare sunt de la aproximativ 1 µg/kg până la aproximativ 1 g/kg din greutatea corporală pe zi. În unele realizări, intervalul de dozare este de la aproximativ 0,01 mg/kg până la aproximativ 100 mg/kg din greutatea corporală pe zi. Dozajul este probabil să depindă de astfel de variabile ca tipul şi măsura progresului bolii sau tulburării, starea generală de sănătate a pacientului particular, eficacitatea biologică relativă a compusului selectat, formularea excipientului, şi calea sa de administrare. Dozele eficiente pot fi extrapolate din curbe de răspuns la doză derivate din sisteme de testare in vitro sau pe modele la animale.
Pentru prepararea compoziţiilor solide cum ar fi tabletele, ingredientul activ principal este amestecat cu un excipient farmaceutic pentru a forma o compoziţie preformulată solidă care conţine un amestec omogen dintr-un compus din prezenta invenţie. Când se face referire la aceste compoziţii preformulate ca omogene, ingredientul activ este de obicei dispersat uniform prin compoziţie astfel încât compoziţia poate fi cu uşurinţă subdivizată în forme de dozare unitare egal de eficiente cum ar fi tabletele, pilulele şi capsulele. Această preformulare solidă este apoi subdivizată în forme de dozare unitare de tipul descris mai sus conţinând de la, de exemplu, aproximativ 0,1 până la aproximativ 1000 mg din ingredientul activ din prezenta invenţie.
Tabletele sau pilulele din prezenta invenţie pot fi acoperite sau altfel compuse pentru a furniza o formă de dozare rezultând avantajul acţiunii prelungite. De exemplu, tableta sau pilula poate cuprinde o componentă de dozaj interior şi una de dozaj exterior, cea din urmă fiind în forma unei anvelope peste prima. Cele două componente pot fi separate printr-un strat enteric care serveşte să reziste la dezintegrarea din stomac şi să permită componentei interioare să treacă intactă în duoden sau să fie întârziată în eliberare. O varietate de materiale pot fi utilizate pentru un astfel de strat enteric sau acoperire, astfel de materiale incluzând un număr de acizi polimerici şi amestecuri de acizi polimerici cu astfel de materiale ca şelac, alcool cetilic şi acetat de celuloză.
Formele lichide în care compuşii şi compoziţiile prezentei invenţii pot fi încorporaţi pentru administrare orală sau prin injecţie includ soluţii apoase, siropuri aromate adecvate, suspensii apoase sau uleioase, şi emulsii aromate cu uleiuri comestibile cum ar fi ulei din seminţe de bumbac, ulei de susan, ulei din nucă de cocos, sau ulei de arahide, precum şi elixire şi vehicule farmaceutice similare.
Compoziţiile pentru inhalare sau insuflare includ soluţii şi suspensii în solvenţi acceptabili farmaceutic, apoşi sau organici, sau amestecuri ale acestora, şi pulberi. Compoziţiile lichide sau solide pot conţine excipienţi adecvaţi acceptabili farmaceutic cum s-a descris mai sus. În unele realizări, compoziţiile sunt administrate pe cale orală sau respiratorie nazală pentru efect local sau sistemic. Compoziţiile pot fi nebulizate prin utilizarea de gaze inerte. Soluţiile nebulizate pot fi respirate direct din dispozitivul de nebulizare sau dispozitivul de nebulizare poate fi ataşat la o mască facială, cagulă, sau maşină de respirat cu presiune pozitivă intermitentă. Compoziţiile soluţii, suspensii, sau pulberi pot fi administrate oral sau nazal din dispozitive care livrează formularea într-o manieră adecvată.
Formulările topice pot conţine unul sau mai mulţi purtători convenţionali. În unele realizări, unguentele pot conţine apă şi unul sau mai mulţi purtători hidrofobi selectaţi dintre, de exemplu, parafină lichidă, polioxietilen alchil eter, propilen glicol, vaselină albă, şi altele asemenea. Compoziţiile purtătoare de creme pot fi pe bază de apă în combinaţie cu glicerol şi una sau mai multe alte componente, de exemplu, glicerinmonostearat, PEG-glicerinmonostearat şi alcool cetistearilic. Gelurile pot fi formulate utilizând alcool izopropilic şi apă, adecvate în combinaţie cu alte componente cum ar fi, de exemplu, glicerol, hidroxietil celuloză, şi altele asemenea. În unele realizări, formulările topice conţin cel puţin aproximativ 0,1, cel puţin aproximativ 0,25, cel puţin aproximativ 0,5, cel puţin aproximativ 1, cel puţin aproximativ 2 sau cel puţin aproximativ 5 % din masa compusului invenţiei. Formulările topice pot fi ambalte adecvat în tuburi de, de exemplu, 100 g care sunt opţional asociate cu instrucţiuni pentru tratamentul afecţiunii selectate, de exemplu, psoriazis sau altă afecţiune a pielii.
Cantitatea compusului sau compoziţiei administrate unui pacient va varia depinzând de ce este administrat, scopul administrării, cum ar fi profilaxie sau terapie, starea pacientului, maniera administrării şi altele asemenea. În aplicaţiile terapeutice, compoziţiile pot fi administrate unui pacient care suferă deja de o boală într-o cantitate suficientă pentru a vindeca sau cel puţin a opri parţial simptomele bolii şi complicaţiile sale. Dozele eficiente vor depinde de afecţiunea bolii care este tratată precum şi de raţionamentul medicului curant depinzând de factori cum ar fi severitatea bolii, vârsta, greutatea şi afecţiunea generală a pacientului şi altele asemenea.
Compoziţiile administrate unui pacient pot fi sub forma compoziţiilor farmaceutice descrise mai sus. Aceste compoziţii pot fi sterilizate prin tehnici de sterilizare convenţionale, sau pot fi filtrate steril. Soluţiile apoase pot fi ambalate pentru utilizare aşa cum sunt, sau liofilizate, prepararea liofilizată fiind combinată cu un purtător apos steril înainte de administrare. PH-ul preparărilor compusului vor fi de obicei între 3 şi 11, mai preferabil de la 5 până la 9 şi cel mai preferabil de la 7 până la 8. Se va înţelege că utilizarea anumitora din excipienţii anteriori, purtători sau stabilizatori va conduce la formarea de săruri farmaceutice.
Dozajul terapeutic dintr-un compus din prezenta invenţie poate varia în conformitate cu, de exemplu, utilizarea particulară pentru care este făcut tratamentul, maniera administrării compusului, sănătatea şi afecţiunea pacientului, şi raţionamentul medicului curant. Proporţia sau concentraţia dintr-un compus al invenţiei într-o compoziţie farmaceutică poate varia depinzând de un număr de factori incluzând dozajul, caracteristicile chimice (de exemplu, hidrofobicitatea), şi calea de administrare. De exemplu, compuşii invenţiei pot fi furnizaţi într-o soluţie apoasă de tampon fiziologic conţinând aproximativ de la 0,1 până la aproximativ 10% m/v compusului pentru administrare parenterală. Unele intervale tipice de dozare sunt de la aproximativ 1 µg/kg până la aproximativ 1 g/kg din greutatea corporală pe zi. În unele realizări, intervalul de dozare este de la aproximativ 0,01 mg/kg până la aproximativ 100 mg/kg din greutatea corporală pe zi. Dozajul este probabil să depindă de astfel de variabile ca tipul şi măsura progresului bolii sau tulburării, starea generală de sănătate a pacientului particular, eficacitatea biologică relativă a compusului selectat, formularea excipientului, şi calea de administrare a acestuia. Dozele eficiente pot fi extrapolate din curbele de răspuns la doză derivate din sistemele de testare in vitro sau pe modele la animale.
V. Compuşi marcaţi şi metode de testare
Compuşii din prezenta divulgare pot fi utili suplimentar în investigaţiile proceselor biologice în ţesuturile normale şi anormale. Astfel, un alt aspect din prezenta invenţie se referă la compuşii marcaţi ai invenţiei (radio-marcaţi, fluorescent-marcaţi, etc.) care ar fi utili nu numai în tehnicile imagistice ci de asemenea în teste, atât in vitro cât şi in vivo, pentru localizarea şi cuantificarea proteinei PD-1 sau PD-L1 în mostre de ţesut, inclusiv uman, şi pentru identificarea liganzilor PD-L1 prin inhibarea legării unui compus marcat. Corespunzător, prezenta invenţie include teste de legare PD-1/PD-L1 care conţin astfel de compuşi marcaţi.
Prezenta invenţie include în plus compuşi substituiţi izotopic ai divulgării. Un compus „substituit izotopic» este un compus al invenţiei unde unul sau mai mulţi atomi sunt înlocuiţi sau substituiţi cu atom având o masă atomică sau număr de masă diferite de masa atomică sau numărul de masă găsite de obicei în natură (adică, care apar natural). Trebuie să se înţeleagă că un compus „radio-marcat» este un compus care are încorporat cel puţin un izotop care este radioactiv (de exemplu, radionuclid). Radionuclizii adecvaţi care pot fi încorporaţi în compuşii prezentei invenţii includ dar nu sunt limitaţi la 3H (scris de asemenea ca T pentru tritiu), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I şi 131I. Radionuclidul care este încorporat în compuşii radio-marcaţi instanţi va depinde de aplicaţia specifică a acelui compus radio-marcat. De exemplu, pentru marcarea proteinei PD-L1 in vitro şi teste competiţionale, compuşii care încorporează 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, sau 35S vor fi în general cei mai utili. Pentru aplicaţii de radio-imagistică, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br sau 77Br vor fi în general cei mai utili.
În unele realizări radionuclidul este selectat din grupul constând din 3H, 14C, 125I, 35S şi 82Br. Metodele sintetice pentru încorporarea radio-izotopilor în compuşii organici sunt cunoscute în domeniu.
Specific, un compus marcat al invenţiei poate fi utilizat într-un test de selecţie pentru a identifica şi/sau evalua compuşii. De exemplu, un compus nou sintetizat sau identificat (adică, compus de testat) care este marcat poate fi evaluat pentru abilitatea sa de a lega o proteină PD-L1 prin monitorizarea variaţiei sale de concentraţie la punerea în contact cu proteina PD-L1, prin urmărirea marcajului. De exemplu, un compus de testat (marcat) poate fi evaluat pentru abilitatea sa de a reduce legarea unui alt compus care este cunoscut că se leagă la o proteină PD-L1 (adică, compus standard). Corespunzător, abilitatea unui compus de testat de a concura cu compusul standard pentru legare la proteina PD-L1 se corelează direct cu afinitatea sa de legare. Invers, în unele alte teste de selecţie, compusul standard este marcat şi compuşi testaţi sunt nemarcaţi. Corespunzător, concentraţia de compus standard marcat este monitorizată pentru a evalua competiţia între compusul standard şi compusul de testat, şi afinitatea relativă de legare a compusului de testat este astfel stabilită.
VI. Truse
Prezenta divulgare include de asemenea truse farmaceutice utile, de exemplu, în tratamentul sau prevenirea bolilor sau tulburărilor asociate cu activitatea PD-L1 incluzând interacţiunea sa cu alte proteine cum ar fi PD-1 şi B7-1 (CD80), cum ar fi cancerul sau infecţiile, care includ unul sau mai multe recipiente conţinând o compoziţie farmaceutică cuprinzând o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus cu Formula (IX), sau oricare din realizările acestuia. Astfel de truse pot include în plus una sau mai multe dintre diferitele componente ale unei truse farmaceutice convenţionale, cum ar fi, de exemplu, recipiente cu unul sau mai mulţi purtători acceptabili farmaceutic, recipiente suplimentare, etc., după cum va fi cu uşurinţă evident celor calificaţi în domeniu. Instrucţiunile, fie ca inserturi sau ca etichete, care indică cantităţile componentelor ce urmează să fie administrate, instrucţiuni pentru administrare, şi/sau instrucţiuni pentru amestecarea componentelor, pot fi de asemenea incluse în trusă.
Invenţia va fi descrisă în mai multe detalii pe calea exemplelor specifice. Următoarele exemple sunt oferite în scopuri ilustrative, şi nu intenţionează să limiteze invenţia în nici o manieră. Cei calificaţi în domeniu vor recunoaşte cu uşurinţă o varietate de parametri necritici care pot fi modificaţi sau schimbaţi pentru a da în mod esenţial aceleaşi rezultate. S-a descoperit că compuşii din Exemple inhibă activitatea interacţiunii proteină/proteină PD-1/PD-L1 în conformitate cu cel puţin un test descris aici.
EXEMPLE
Procedurile experimentale pentru compuşii invenţiei sunt furnizate mai jos. Purificarea LCMS preparativă cu acces deschis a unora dintre compuşii preparaţi a fost efectuată pe sisteme de fracţionare direcţionate cu masă Waters. Stabilirea echipamentului de bază, protocoalele şi software-ul de control pentru funcţionarea acestor sisteme au fost descrise în detaliu în literatură. Vezi, de exemplu, Blom, „Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS», K. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4, 295-301; Blom şi colab., „Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification», J. Combi. Chem., 2003, 5, 670-83; şi Blom şi colab., „Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization», J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883.
Exemplul de referinţă 1
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-il]metil}amino)etanol
Etapa 1: 2-metilbifenil-3-carbaldehidă
La o soluţie de (2-metilbifenil-3-il)metanol (TCI, cat#H0777: 1,45 g, 7,31 mmol) în clorură de metilen (15 mL) s-a adăugat periodinan Dess-Martin (3,26 g, 7,68 mmol) în porţii la temperatura camerei. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min apoi stins cu soluţie de NaHCO3 şi soluţie de Na2S2O3. Amestecul a fost extras cu clorură de metilen şi extractele combinate au fost uscate pe MgSO4 şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (0-5% EtOAc în hexani) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C14H13O (M+H)+: m/z = 197,1; găsită 197,1.
Etapa 2: 3-etinil-2-metilbifenil
La o soluţie de 2-metilbifenil-3-carbaldehidă (589 mg, 3,00 mmol) şi dimetil (1-diazo-2-oxopropil)fosfonat (650 mg, 4,00 mmol) în metanol (10 mL) s-a adăugat carbonat de potasiu (830 mg, 6,00 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore apoi stins cu apă. Amestecul a fost extras cu dietil eter. Faza organică a fost combinată, uscată pe MgSO4 şi concentrată. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (100% hexani) pentru a da produsul dorit.
Etapa 3: 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carboxilat de metil
La o soluţie de 5-bromo-6-hidroxipiridin-2-carboxilat de metil (Ark Pharm, cat#AK100454: 99 mg, 0,42 mmol) în 1, 4-dioxan uscat (1 mL) s-au adăugat 3-etinil-2-metilbifenil (90 mg, 0,47 mmol), dicloro[bis(trifenilfosforanil)]paladiu (10 mg, 0,02 mmol), iodură de cupru(I) (4 mg, 0,02 mmol) şi trietilamină (200 µL). Amestecul a fost purjat cu N2, apoi refluxat timp de 7 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, diluat cu EtOAc apoi filtrat printr-un strat de Celite. Filtratul a fost spălat cu apă şi saramură. Faza organică a fost uscată pe MgSO4, filtrată şi concentrată. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0 până la 10 % EtOAc/hexani pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C22H18NO3 (M+H)+: m/z = 344,1; găsită 344,1.
Etapa 4: 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carbaldehidă
La o soluţie de 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carboxilat de metil (144 mg, 0,42 mmol) în tetrahidrofuran (3 mL) s-a adăugat tetrahidroaluminat de litiu în THF (1,0 M, 300 µL, 0,3 mmol) în picătură la 0°C. Amestecul a fost încălzit încet la temperatura camerei. Apoi amestecul a fost stins cu acetat de etil urmat de apă şi soluţie de hidroxid de sodiu. Amestecul a fost extras cu acetat de etil de trei ori. Faza organică a fost combinată, uscată pe MgSO4 şi concentrată. Reziduul a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. LC-MS calculată pentru C21H18NO2 (M+H)+: m/z = 316,1; găsită 316,0.
Reziduul de mai sus a fost dizolvat în clorură de metilen (1 mL) apoi s-a adăugat periodinan Dess-Martin (180 mg, 0,42 mmol) la temperatura camerei. Amestecul rezultat a fost agitat timp de 10 min şi apoi stins cu soluţie de NaHCO3 şi soluţie de Na2S2O3. Amestecul a fost extras cu clorură de metilen. Faza organică a fost combinată, uscată pe MgSO4 şi concentrată. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0 până la 25% EtOAc/hexani pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C21H16NO2 (M+H)+: m/z = 314,1; găsită 314,1.
Etapa 5: 2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-il]metil}amino)etanol
O soluţie de 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carbaldehidă (10 mg, 0,03 mmol) şi etanolamină (5,5 µL, 0,092 mmol) în clorură de metilen (0,4 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Apoi s-au adăugat triacetoxiborohidrură de sodiu (19 mg, 0,092 mmol) şi acid acetic (3,5 µL, 0,061 mmol) şi amestecul a fost agitat peste noapte. Amestecul de reacţie a fost diluat cu MeOH şi apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculată pentru C23H23N2O2 (M+H)+: m/z = 359,2; găsită 359,2.
Exemplul de referinţă 2
Acid (2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-il]metil}piperidin-2-carboxilic
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 1 cu acidul (S)-piperidin-2-carboxilic înlocuind etanolamina în Etapa 5. Amestecul de reacţie a fost diluat cu MeOH apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C27H27N2O3 (M+H)+: m/z = 427,2; găsită 427,2.
Exemplul de referinţă 3
2-({[7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo[3,2-b]piridin-5-il]metil}amino)etanol
Etapa 1: 6-cloro-2-iodo-4-metilpiridin-3-ol
La o soluţie de 6-cloro-4-metilpiridin-3-ol (AstaTech, cat#BL009435: 200. mg, 1,39 mmol) şi carbonat de sodiu (440 mg, 4,2 mmol) în apă (5 mL) şi tetrahidrofuran (5 mL) s-a adăugat iod (530 mg, 2,1 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte apoi diluat cu apă şi extras cu EtOAc. Extractele combinate au fost uscate pe MgSO4 şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (0-50% EtOAc în hexani) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C6H6ClINO (M+H)+: m/z = 269,9; găsită 269,9.
Etapa 2: 5-cloro-7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo[3,2-b]piridină
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 3 cu 6-cloro-2-iodo-4-metilpiridin-3-olul înlocuind 5-bromo-6-hidroxipiridin-2-carboxilatul. Materialul brut a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare suplimentară. LC-MS calculată pentru C21H17ClNO (M+H)+: m/z = 334,1; găsită 334,1.
Etapa 3: 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinyffuro[3,2-b]piridină
Un amestec de 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolan (89 µL, 0,52 mmol), 5-cloro-7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo[3,2-b]piridină (120 mg, 0,35 mmol), fosfat de potasiu (186 mg, 0,875 mmol) şi dicloro[1,1'-bis(diciclohexilfosfino)ferocen]paladiu(II) (10 mg, 0,02 mmol) în 1,4-dioxan (3 mL) şi apă (0,6 mL) a fost purjat cu N2 şi apoi agitat la 100°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei şi apoi diluat cu EtOAc şi apă. Faza apoasă a fost extrasă cu EtOAc şi faza organică combinată a fost uscată pe MgSO4 şi apoi concentrată. Reziduul a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. LC-MS calculată pentru C23H20NO (M+H)+: m/z = 326,2; găsită 326,2.
Etapa 4: 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo[3,2-b]piridin-5-carbaldehidă
La un amestec de 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilfuro[3,2-b]piridină (110 mg, 0,34 mmol), metaperiodat de sodiu (400 mg, 2 mmol) în tetrahidrofuran (3 mL) şi apă (0,4 mL) s-a adăugat tetraoxid de osmiu în apă (0,16 M, 200 µL, 0,03 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 0,5 ore, apoi diluat cu clorură de metilen, spălat cu soluţie saturată de NaHCO3, apă şi saramură. Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (0-10% EtOAc în hexani) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C22H18NO2 (M+H)+: m/z = 328,1; găsită 328,1.
Etapa 5: 2-({[7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo[3,2-b]piridin-5-il]metil}amino) etanol
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 5 cu 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo[3,2-b]piridin-5-carbaldehida (produs din Etapa 4) înlocuind 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carbaldehida. Amestecul de reacţie a fost diluat cu MeOH apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculată pentru C24H25N2O2 (M+H)+: m/z = 373,2; găsită 373,2.
Exemplul de referinţă 4
Acid (2S)-1-{[7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo[3,2-b]piridin-5-il]metil}piperidin-2-carboxilic
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 3 cu acidul (S)-piperidin-2-carboxilic înlocuind etanolamina în Etapa 5. Amestecul de reacţie a fost diluat cu MeOH apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C28H29N2O3 (M+H)+: m/z = 441,2; găsită 441,1.
Exemplul de referinţă 5
2-({[7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-il]metil}amino)etanol
Etapa 1: 5-hidroxi-6-metilpiridin-2-carboxilat de metil
Un amestec de 6-bromo-5-hidroxipiridin-2-carboxilat de metil (Ark Pharm, cat#AK25486: 205 mg, 0,884 mmol), carbonat de potasiu (300 mg, 2,2 mmol), dicloro[1,1'-bis(diciclohexilfosfino)ferocen]paladiu(II) (67 mg, 0,088 mmol) şi trimetilboroxin (140 µL, 0,97 mmol) în 1,4-dioxan (8 mL) a fost purjat cu N2 apoi agitat la 100°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei apoi diluat cu EtOAc şi spălat cu apă. Faza organică a fost uscată pe MgSO4 şi concentrată. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (0-15% EtOAc în hexani gradient) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C8H10NO3 (M+H)+: m/z = 168,1; găsită 168,1.
Etapa 2: 4-bromo-5-hidroxi-6-metilpiridin-2-carboxilat de metil
La o soluţie de 5-hidroxi-6-metilpiridin-2-carboxilat de metil (35,0 mg, 0,209 mmol) în metanol (550 µL) s-a adăugat metoxid de sodiu în metanol (4,89 M, 43 µL, 0,21 mmol) la 0°C. După agitare la temperatura camerei timp de 30 min, s-a adăugat N-bromosuccinimidă (37,3 mg, 0,209 mmol) în amestec. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore apoi stins cu acid acetic şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (0-25% EtOAc în hexani gradient) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C8H9BrNO3 (M+H)+: m/z = 246,0; găsită 246,0.
Etapa 3: 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxilat de metil
Acest compus a fost preparat utilizând o procedură similară cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 3 cu 4-bromo-5-hidroxi-6-metilpiridin-2-carboxilatul de metil înlocuind 5-bromo-6-hidroxipiridin-2-carboxilatul. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, diluat cu EtOAc apoi filtrat prin Celite. Filtratul a fost concentrat. Reziduul a fost purificat prin coloană cromatografică (0-10% EtOAc) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C23H20NO3 (M+H)+: m/z = 358,1; găsită 358,1.
Etapa 4: 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-carbaldehidă
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 4 cu 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxilatul de metil (produs din Etapa 3) înlocuind 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carboxilatul de metil. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de siliciu eluând cu 0 până la 35 % EtOAc/hexani. LC-MS calculată pentru C22H18NO2 (M+H)+: m/z = 328,1; găsită 328,1.
Etapa 5: 2-({[7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-il]metil}amino) etanol
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 5 cu 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-carbaldehida (produs din Etapa 4) înlocuind 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carbaldehida. Materialul brut a fost diluat cu metanol şi purificat prin prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C24H25N2O2 (M+H)+: m/z = 373,2; găsită 373,2.
Exemplul de referinţă 6
Acid (2S)-1-{[7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-il]metil}piperidin-2-carboxilic
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 5 cu acidul (S)-piperidin-2-carboxilic înlocuind etanolamina în Etapa 5. Amestecul rezultat a fost purificat prin prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C28H29N2O3 (M+H)+: m/z = 441,2; găsită 441,1.
Exemplul 7
Acid (2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]metil}piperidin-2-carboxilic
Etapa 1: 2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxilat de metil
Un amestec de 3-amino-4-hidroxibenzoat de metil (Ark Pharm, cat#AK-76584: 49 mg, 0,29 mmol), 2-metilbifenil-3-carbaldehidă (69 mg, 0,35 mmol) şi triflat de zinc (10 mg, 0,03 mmol) în etanol (1,5 mL) a fost refluxat peste noapte. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei apoi concentrat. Reziduul a fost dizolvat în clorură de metilen (1,5 mL) apoi s-a dăugat diclorodicianochinonă (100 mg, 0,6 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 0,5 ore apoi diluat cu acetat de etil şi spălat cu soluţie de NaHCO3, şi soluţie de Na2S2O3, apă şi saramură. Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4 şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C22H18NO3 (M+H)+: m/z = 344,1; găsită 344,1.
Etapa 2: 2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carbaldehidă
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 4 cu 2-(2-metilbfenil-3yl)-1,3-benzoxazol-5-carboxilatul de metil (produs din Etapa 1) înlocuind 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carboxilatul de metil. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0 până la 50 % EtOAc/hexani pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C21H16NO2(M+H)+: m/z = 314,1; găsită 314,1.
Etapa 3: acid (2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]metil}piperidin-2-carboxilic
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 5 cu 2-(2-metilbifenil-3-il)-1, 3-benzoxazol-5-carbaldehidă (produs din Etapa 2) înlocuind 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carbaldehida şi acidul (S)-piperidin-2-carboxilic înlocuind etanolamina. Amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculată pentru C27H27N2O3 (M+H)+: m/z = 427,2; găsită 427,2.
Exemplul 8
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il[metil}amino)etanol
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 5 cu 2-(2-metilbfenil-3il)-1,3-benzoxazol-5-carbaldehida (Exemplul 7, Etapa 2) înlocuind 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carbaldehida. Amestecul de reacţie a fost diluat cu MeOH apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculată pentru C23H23N2O2 (M+H)+: m/z = 359,2; găsită 359,2.
Exemplul de referinţă 9
Acid (2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-5-il]metil}piperidin-2- carboxilic
Etapa 1: 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-5-carboxilat de metil
Acest compus a fost preparat utilizând o procedură similară cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 3 cu 5-bromo-6-hidroxinicotinatul de metil (Ark Pharm, cat#AK-25063) înlocuind 5-bromo-6-hidroxipiridin-2-carboxilatul. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe o coloană cu gel de siliciu pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C22H18NO3 (M+H)+: m/z = 344,1; găsită 344,1.
Etapa 2: 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-5-carbaldehidă
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 4 cu 2-(2-metilbfenil-3il)-1,3-benzoxazol-5-carboxilatul de metil (produs din Etapa 1) înlocuind 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carboxilatul de metil. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0 până la 30 % EtOAc/hexani pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C21H16NO2(M+H)+: m/z = 314,1; găsită 314,1.
Etapa 3: acid (2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-5-il]metil}piperidin-2-carboxilic
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 5 cu 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-5-carbaldehida (produs din Etapa 2) înlocuind 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carbaldehida şi acidul (S)-piperidin-2-carboxilic înlocuind etanolamina. Amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculată pentru C27H27N2O3 (M+H)+: m/z = 427,2; găsită 427,2.
Exemplul de referinţă 10
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-5-il]metil}amino)etanol
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 5 cu 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-5-carbaldehida (Exemplul 9, Etapa 2) înlocuind 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carbaldehida. Amestecul de reacţie a fost diluat cu MeOH apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculată pentru C23H23N2O2 (M+H)+: m/z = 359,2; găsită 359,2.
Exemplul 11
Acid (2S)-1-{[7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]metil}piperidin-2-carboxilic
Etapa 1: 5-bromo-7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 7, Etapa 1 cu 2-amino-4-bromo-6-metilfenolul (Blocuri combi, cat#AN-2889) înlocuind 3-amino-4-hidroxibenzoatul de metil (Ark Pharm, cat#AK-76584). Faza organică a fost uscată pe MgSO4 şi concentrată. Reziduul a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. LC-MS calculată pentru C21H17BrNO (M+H)+: m/z = 378,0; găsită 378,0.
Etapa 2: 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinil-1,3-benzoxazol
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 3, Etapa 3 cu 5-bromo-7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazolul (produs din Etapa 1) înlocuind 5-cloro-7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo [3,2-b]piridina. Produsul brut a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. LC-MS calculată pentru C23H20NO (M+H)+: m/z = 326,2; găsită 326,2.
Etapa 3: 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carbaldehidă
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 3, Etapa 4 cu 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinil-1,3-benzoxazolul (produs din Etapa 2) înlocuind 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilfuro[3,2-b]piridina. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de siliciu (gradient, 0-10% EtOAc în hexani) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C22H18NO2 (M+H)+: m/z = 328,1; găsită 328,1.
Etapa 4: acid (2S)-1-{[7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]metil] piperidin-2-carboxilic
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 5 cu 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carbaldehida (produs din Etapa 3) înlocuind 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carbaldehida şi acidul (S)-piperidin-2-carboxilic înlocuind etanolamina. Materialul brut a fost purificat prin prep-HPLC (pH =10, acetonitril/apă+NH4OH) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C28H29N2O3 (M+H)+: m/z = 441,2; găsită 441,2.
Exemplul 12
2-({[7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]metil}amino)etanol
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 5 cu 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carbaldehida (Exemplul 11, Etapa 3) înlocuind 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carbaldehida. Amestecul de reacţie a fost diluat cu MeOH apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculată pentru C24H25N2O2 (M+H)+: m/z = 373,2; găsită 373,2.
Exemplul 13
Acid (2S)-1-{[2-(2-cianobifenil-3-il)-7-metil-1,3-benzoxazol-5-il]metil}piperidin-2-carboxilic
Etapa 1: 3-bromobifenil-2-carbonitril
Un amestec de 2-bromo-6-iodobenzonitril (Blocuri combi, cat#QA-5802: 1,51 g, 4,90 mmol), acid fenilboronic (0,627 g, 5,14 mmol), dicloro[1,1'-bis(diciclo hexilfosfino)ferocen]paladiu(II) (0,2 g, 0,05 mmol) şi fosfat de potasiu (2,6 g, 12 mmol) în 1,4-dioxan (10 mL) şi apă (3 mL) a fost purjat cu N2 apoi agitat la 80°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei apoi diluat cu EtOAc şi apă. Amestecul a fost extras cu EtOAc şi faza organică a fost uscată pe MgSO4, şi concentrată. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de siliciu (gradient, 0-20% EtOAc în hexani) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C13H9BrN (M+H)+: m/z = 258,0; găsită 257,9.
Etapa 2: 3-formilbifenil-2-carbonitril
La o soluţie de 3-bromobifenil-2-carbonitril (222 mg, 0,86 mmol) în tetrahidrofuran (1 mL) s-a adăugat izopropilclorură de magneziu în tetrahidrofuran (2,0 M, 520 µL, 1,0 mmol) la -30°C. Amestecul a fost agitat la -30°C timp de 3 ore apoi s-a adăugat N,N-dimetilformamidă (200 µL, 2,6 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit încet la temperatura camerei şi agitat timp de 30 min. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă de fosfat diacid de sodiu apoi a fost extras cu EtOAc. Faza organică combinată a fost uscată pe MgSO4, filtrată şi concentrată. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (gradient, 0-40% EtOAc în hexani) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C14H10NO (M+H)+: m/z = 208,1; găsită 208,0.
Etapa 3: acid (2S)-1-{[2-(2-cianobifenil-3-il)-7-metil-1,3-benzoxazol-5-il]metil] piperidin-2-carboxilic
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 11 cu 3-formilbifenil-2-carbonitrilul (produs din Etapa 2) înlocuind 2-metilbifenil-3-carbaldehida în Etapa 1. Amestecul de reacţie a fost purificat prin prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C28H26N3O3 (M+H)+: m/z = 452,2; găsită 452,2.
Exemplul 14
3-(5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-7-metil-1,3-benzoxazol-2-il)bifenil-2-carbonitril
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 13 cu etanolamina înlocuind acidul (S)-piperidin-2-carboxilic în ultima etapă. Amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C24H22N3O2 (M+H)+: m/z = 384,2; găsită 384,2.
Exemplul 15
Acid (2S)-1-({2-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-metilfenil]-7-metil-1,3-benzoxazol-5-il}metil)piperidin-2-carboxilic
Etapa 1: [3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-metilfenil]metanol
Un amestec de (3-bromo-2-metilfenil)metanol (139 mg, 0,69 mmol), fosfat de potasiu (360 mg, 1,7 mmol), acid 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilboronic (0,130 g, 0,724 mmol) şi dicloro[1,1'-bis(diciclohexilfosfino)ferocen]paladiu(II) (0,03 g, 0,03 mmol) în 1,4-dioxan (2 mL) şi apă (0,5 mL) a fost purjat cu N2 apoi agitat la 90°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei apoi stins cu apă şi extras cu acetat de etil. Faza organică combinată a fost uscată pe MgSO4 şi concentrată. Reziduul a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare suplimentară. LC-MS calculată pentru C16H15O2 (M+H-H2O)+: m/z = 239,1; găsită 239,1.
Etapa 2: 3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-metilbenzaldehidă
La o soluţie de [3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-metilfenil]metanol (171 mg, 0,667 mmol) în clorură de metilen (3,4 mL) s-a adăugat periodinan Dess-Martin (280 mg, 0,67 mmol) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min apoi stins cu un amestec de soluţie de NaHCO3 şi soluţie de Na2S2O3 şi extras cu clorură de metilen. Faza organică combinată a fost uscată pe MgSO4 şi concentrată. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (0-40% EtOAc în hexani) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C16H15O3 (M+H)+: m/z = 255,1; găsită 255,1.
Etapa 3: acid (2S)-1-({2-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-metilfenil]-7-metil-1,3-benzoxazol-5-il}metil)piperidin-2-carboxilic
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 11 cu 3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-metilbenzaldehida (produs din Etapa 2) înlocuind 2-metilbifenil-3-carbaldehida în Etapa 1. Amestecul rezultat a fost purificat prin prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C30H31N2O5 (M+H)+: m/z = 499,2; găsită 499,2.
Exemplul 16
2-[({2-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-metilfenil]-7-metil-1,3-benzoxazol-5-il}metil)amino]etanol
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 15 cu etanolamina înlocuind acidul (S)-piperidin-2-carboxilic în ultima etapă. Amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C26H27N2O4 (M+H)+: m/z = 431,2; găsită 431,2.
Exemplul 17
Acid (2S)-1-({2-[2-ciano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)fenil]-7-metil-1,3-benzoxazol-5-il}metil)piperidin-2-carboxilic
Etapa 1: 2-bromo-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzonitril
Un amestec de 2-bromo-6-iodobenzonitril (Blocuri combi, cat#QA-5802: 198 mg, 0,64 mmol), acid 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilboronic (110 mg, 0,61 mmol), dicloro[1,1'-bis(diciclohexilfosfino)ferocen]paladiu(II) (0,02 g, 0,03 mmol) şi fosfat de potasiu (340 mg, 1,6 mmol) în 1,4-dioxan (2 mL) şi apă (0,4 mL) a fost purjat cu N2 apoi agitat la 80°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei apoi diluat apă şi extras cu EtOAc. Extractul combinat a fost uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (gradient, 0-30%EtOAc în hexani) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C15H11BrNO2 (M+H)+: m/z = 316,0; găsită 316,0.
Etapa 2: 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-vinilbenzonitril
Un amestec de 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolan (110 µL, 0,66 mmol), 2-bromo-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzonitril (140 mg, 0,44 mmol), fosfat de potasiu (235 mg, 1,11 mmol) şi dicloro[1,1'-bis(diciclohexilfosfino)ferocen] paladiu(II) (20 mg, 0,02 mmol) în 1,4-dioxan (3 mL) şi apă (0,8 mL) a fost purjat cu N2 apoi agitat la 100°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei şi apoi diluat cu apă şi extras cu EtOAc. Faza organică combinată a fost uscată pe MgSO4 apoi concentrată. Reziduul a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. LC-MS calculată pentru C17H14NO2 (M+H)+: m/z = 264,1; găsită 264,1.
Etapa 3: 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-formilbenzonitril
La un amestec de 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-vinilbenzonitril (100 mg, 0,40 mmol), metaperiodat de sodiu (400 mg, 2 mmol) în tetrahidrofuran (3 mL) şi apă (0,5 mL) s-a adăugat tetraoxid de osmiu în apă (0,16 M, 200 µL, 0,04 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 0,5 ore apoi diluat cu clorură de metilen, spălat cu soluţie saturată de NaHCO3, apă şi saramură. Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (0-30% EtOAc în hexani) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C16H12NO3 (M+H)+: m/z 266,1; găsită 266,1.
Etapa 4: acid (2S)-1-({2-[2-ciano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)fenil]-7-metil-1,3-benzoxazol-5-il}metil)piperidin-2-carboxilic
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 11 cu 3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-metilbenzaldehida (produs din Etapa 3) înlocuind 2-metilbifenil-3-carbaldehida în Etapa 1. Amestecul de reacţie a fost purificat prin prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C30H28N3O5 (M+H)+: m/z = 510,2; găsită 510,2.
Exemplul 18
2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-(5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-7-metil-1,3-benzoxazol-2-il)benzonitril
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 17 cu etanolamina înlocuind acidul (S)-piperidin-2-carboxilic în ultima etapă. Amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C26H24N3O4 (M+H)+: m/z = 442,2; găsită 442,2.
Exemplul de referinţă 19
Acid (2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzotiazol-5-il]metil}piperidin-2-carboxilic
Etapa 1: 2-cloro-1,3-benzotiazol-5-carbaldehidă
La o soluţie de 2-cloro-1,3-benzotiazol-5-carbonitril (ArkPharm, cat#AK-80680: 48 mg, 0,25 mmol) într-un amestec de toluen (1 mL) şi clorură de metilen (1 mL) s-a adăugat încet 1,0 M diizobutil de aluminiu hidrură în THF (100. µL, 0,10 mmol) la -78°C. Amestecul de reacţie a fost agitat la -78°C timp de 2 ore apoi încălzit încet la -10°C şi stins cu soluţie salină Rochells. Amestecul a fost agitat viguros timp de 1 oră. Faza organică a fost separată, uscată pe MgSO4 apoi concentrată. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (gradient, 0-30% EtOAc în hexani) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C8H5ClNOS (M+H)+: m/z = 198,0; găsită 198,0.
Etapa 2: (2S)-1-[(2-cloro-1,3-benzotiazol-5-il)metil]piperidin-2-carboxilat de metil
La o soluţie de 2-cloro-1,3-benzotiazol-5-carbaldehidă (18 mg, 0,091 mmol), (2S)-piperidin-2-carboxilat de metil acid clorhidric (30 mg, 0,2 mmol) şi diizopropiletilamină (30 µL, 0,2 mmol) în clorură de metilen (0,4 mL) s-a adăugat acid acetic (5 µL). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore apoi s-a adăugat triacetoxiborohidrură de sodiu (80 mg, 0,4 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat la 45°C timp de 1 oră apoi răcit la temperatura camerei, stins cu soluţie de hidroxid de amoniu şi extras cu clorură de metilen. Faza organică combinată a fost uscată pe MgSO4 şi concentrată. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (0-30% EtOAc în hexani) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C15H18ClN2O2S (M+H)+: m/z = 325,1; găsită 325,1.
Etapa 3: 4, 4, 5,5-tetrametil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1, 3,2-dioxaborolan
Un amestec de 3-cloro-2-metilbifenil (0,440 mL, 2,47 mmol) (Aldrich, cat#361623), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (1,88 g, 7,40 mmol), acetat de paladiu (22,2 mg, 0,0987 mmol), K3PO4 (1,57 g, 7,40 mmol) şi 2-(diciclohexilfosfino)-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil (101 mg, 0,247 mmol) în 1,4-dioxan (10 mL) a fost purjat cu azot apoi agitat la temperatura camerei timp de 48 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu diclorometan (DCM), apoi spălat cu apă şi saramură. Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0 până la 5% EtOAc/DCM pentru a da produsul dorit (656 mg, 90 %). LC-MS calculată pentru C19H24BO2 (M+H)+: m/z = 295,2; găsită 295,2.
Etapa 4: (2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzotiazol-5-il]metil}piperidin-2-carboxilat de metil
Un amestec de 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3,2-dioxaborolan (17 mg, 0,058 mmol), fosfat de potasiu (18,0 mg, 0,0847 mmol), dicloro[1,1'-bis(diciclo hexilfosfino)ferocen]paladiu(II) (2,6 mg, 0,0034 mmol) şi (2S)-1-[(2-cloro-1,3-benzotiazol-5-il)metil]piperidin-2-carboxilat de metil (11 mg, 0,034 mmol) în 1,4-dioxan (0,5 mL) şi apă (0,1 mL) a fost purjat cu N2 şi apoi agitat la 90°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei şi extras cu EtOAc. Faza organică a fost uscată pe MgSO4 şi concentrată. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (gradient, 0-30% EtOAc în hexani) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C28H29N2O2S (M+H)+: m/z = 457,2; găsită 457,2.
Etapa 5: acid (2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzotiazol-5-il]metil}piperidin-2-carboxilic
La un amestec de (2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzotiazol-5-il]metil} piperidin-2-carboxilat de metil (7,0 mg, 0,015 mmol) în tetrahidrofuran (0,1 mL) şi metanol (0,1 mL) s-au adăugat hidroxid de litiu hidrat (8 mg, 0,2 mmol) şi apă( 0,1 mL). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculată pentru C27H27N2O2S (M+H)+: m/z = 443,2; găsită 443,2.
Exemplul de referinţă 20
Acid (2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)furo[3,2-b]piridin-5-il]metil}piperidin-2-carboxilic
Etapa 1: [2-(2-metilbifenil-3-il)furo[3,2-b]piridin-5-il]metanol
Acest compus a fost preparat utilizând o procedură similară cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 3 cu 2-bromo-6-(hidroximetil)piridin-3-olul (Oakwood, cat#047047) înlocuind 5-bromo-6-hidroxipiridin-2-carboxilatul. Materialul brut a fost utilizat direct pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. LC-MS calculată pentru C21H18NO2 (M+H)+: m/z = 316,1; găsită 316,1.
Etapa 2: 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[3,2-b]piridin-5-carbaldehidă
La o soluţie de [2-(2-metilbifenil-3-il)furo[3,2-b]piridin-5-il]metanol (87 mg, 0,28 mmol) în clorură de metilen (1,4 mL) s-a adăugat periodinan Dess-Martin (120 mg, 0,28 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 min apoi stins cu soluţie de NaHCO3 şi soluţie de Na2S2O3. Amestecul a fost extras cu clorură de metilen. Faza organică a fost combinată, uscată pe MgSO4 şi concentrată. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0 până la 30 % EtOAc/hexani pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C21H16NO2 (M+H)+: m/z = 314,1; găsită 314,1.
Etapa 3: acid (2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)furo[3,2-b]piridin-5-il]metil}piperidin-2-carboxilic
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 5 cu 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[3,2-b]piridin-5-carbaldehida (produs din Etapa 2) înlocuind 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carbaldehida, şi acidul (S)-piperidin-2-carboxilic înlocuind etanolamina. Amestecul de reacţie a fost diluat cu MeOH apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculată pentru C27H27N2O3 (M+H)+: m/z = 427,2; găsită 427,2.
Exemplul de referinţă 21
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)furo[3,2-b]piridin-5-il]metil}amino)etanol
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 5 cu 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[3,2-b]piridin-5-carbaldehida (Exemplul 20, Etapa 2) înlocuind 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carbaldehida. Amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculată pentru C23H23N2O2 (M+H)+: m/z = 359,2; găsită 359,2.
Exemplul de referinţă 22
Acid (2S)-1-{[4-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzotiazol-6-il]metil}piperidin-2-carboxilic
Etapa 1: 6-bromo-2-iodo-4-metil-1,3-benzotiazol
La o suspensie de 6-bromo-4-metil-1,3-benzotiazol-2-amină (ChemBridge, cat#4029174: 284 mg, 1,17 mmol) şi iod (590 mg, 2,3 mmol) în acetonitril (11,3 mL) a fost adăugat nitrit de terţ-butil (0,33 mL, 2,8 mmol) la 0°C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 min apoi agitat la 80°C timp de 1 oră. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu DCM şi spălat cu apă. Faza organică a fost uscată pe MgSO4 şi concentrată. Reziduul a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare suplimentară. LC-MS calculată pentru C8H6BrINS (M+H)+: m/z = 353,8; găsită 353,8.
Etapa 2: 4-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-6-vinil-1,3-benzotiazol
Un amestec de 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3,2-dioxaborolan (Exemplul 19, Etapa 3: 88 mg, 0,30 mmol), fosfat de potasiu (159 mg, 0,748 mmol), dicloro[1,1'-bis(diciclo hexilfosfino)ferocen]paladiu(II) (10 mg, 0,01 mmol) şi 6-bromo-2-iodo-4-metil-1,3-benzotiazol (60 mg, 0,2 mmol) în 1,4-dioxan (2 mL) şi apă (0,5 mL) a fost purjat cu N2 apoi agitat la 100°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei apoi s-au adăugat dicloro[1,1'-bis(diciclo hexilfosfino)ferocen]paladiu(II) (10 mg, 0,01 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolan (76 µL, 0,45 mmol) şi fosfat de potasiu (159 mg, 0,748 mmol). Amestecul rezultat a fost purjat cu N2 apoi agitat la 100°C timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, diluat cu apă şi extras cu EtOAc. Faza organică a fost uscată pe MgSO4 apoi concentrată. Reziduul a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare suplimentară. LC-MS calculată pentru C23H20NS (M+H)+: m/z = 342,1; găsită 342,1.
Etapa 3: 4-metil-2-(2-metilbfenil-3yl)-1,3-benzotiazol-6-carbaldehidă
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 3, Etapa 4 cu 4-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-6-vinil-1,3-benzotiazolul (produs din Etapa 2) înlocuind 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilfuro[3,2-b]piridina. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană (0-10% EtOAc în hexani) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C22H18NOS (M+H)+: m/z = 344,1; găsită 344,1.
Etapa 4: acid (2S)-1-{[4-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzotiazol-6-il]metil} piperidin-2-carboxilic
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 5 cu 4-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzotiazol-6-carbaldehida (produs din Etapa 3) înlocuind 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carbaldehida, şi acidul (S)-piperidin-2-carboxilic înlocuind etanolamina. Amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C28H29N2O2S (M+H)+: m/z = 457,2; găsită 457,2.
Exemplul de referinţă 23
2-({[4-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzotiazol-6-il]metil}amino)etanol
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 5 cu 4-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzotiazol-6-carbaldehida (Exemplul 22, Etapa 3) înlocuind 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carbaldehida. Amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C24H25N2OS (M+H)+: m/z = 389,2; găsită 389,2.
Exemplul de referinţă 24
2-({[6-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]pirazin-2-il]metil}amino)etanol
Etapa 1: 6-bromo-5-hidroxipirazin-2-carboxilat de metil
La o soluţie de 5-hidroxipirazin-2 carboxilat de metil (Ark Pharm, cat#24812: 145 mg, 0,94 mmol) în N, N-dimetilformamidă (4 mL) s-a adăugat N-bromo succinimidă (200 mg, 1,13 mmol) la 0°C. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 ore apoi stins cu soluţie de NaHCO3. Amestecul a fost concentrat şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (gradient, 0-80% MeOH în DCM) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C6H6BrN2O3 (M+H)+: m/z = 233,0; găsită 232,9.
Etapa 2: 6-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]pirazin-2-carboxilat de metil
Acest compus a fost preparat utilizând procedură similară cum s-a descris de Exemplul 1, Etapa 3 cu 6-bromo-5-hidroxipirazin-2-carboxilatul de metil (produs din Etapa 1) înlocuind 5-bromo-6-hidroxipiridin-2-carboxilatul. Materialul brut a fost purificat prin coloană cromatografică (0-40% EtOAc în hexani) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C21H17N2O3 (M+H)+: m/z = 345,1; găsită 345,1.
Etapa 3: 6-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]pirazin-2-carbaldehidă
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 4 cu 6-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]pirazin-2-carboxilatul de metil (produs din Etapa 2) înlocuind 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carboxilatul de metil. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană (gradient, 0-25% EtOAc în hexani) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C20H15N2O2 (M+H)+: m/z = 315,1; găsită 315,1.
Etapa 4: 2-({[6-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]pirazin-2-il]metil}amino)etanol
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 5 cu 6-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]pirazin-2-carbaldehida (produs din Etapa 3) înlocuind 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carbaldehida. Amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C22H22N3O2 (M+H)+: m/z = 360,2; găsită 360,2.
Exemplul de referinţă 25
Acid (2S)-1-{[6-(2-metilbifenil-3-il)furo [2,3-b] pirazin-2-il] metil}piperidin-2-carboxilic
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 5 cu 6-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]pirazin-2-carbaldehida (Exemplul 24, Etapa 3) înlocuind 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carbaldehida, şi acidul (S)-piperidin-2-carboxilic înlocuind etanolamina. Amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C26H26N3O3 (M+H)+: m/z = 428,2; găsită 428,2.
Exemplul 26
Acid (2S)-1-{[6-(cianometoxi)-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]metil} piperidin-2-carboxilic
Etapa 1: 2,4-dihidroxi-5-nitrobenzoat de metil
La o soluţie de 2,4-dihidroxibenzoat de metil (Aldrich, cat#M42505: 9,15 g, 54,4 mmol) în anhidridă acetică (34 mL) şi acid acetic (66 mL) s-a adăugat încet un amestec de acid azotic (3,82 mL, 63,8 mmol) în acid acetic (30 mL) la 0°C. După adăugare, s-a format o soluţie maro deschis. Apoi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min, după care s-a format o suspensie. S-a adăugat apă (130 mL), după care amestecul a fost lăsat timp de alte 30 min fără agitare. Precipitatul a fost filtrat, clătit cu o cantitate mică de apă, şi uscat sub vid pentru a da produsul brut, care a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare suplimentară. LC-MS calculată pentru C8H8NO6 (M+H)+: m/z = 214,0; găsită 214,0.
Etapa 2: 5-amino-2, 4-dihidroxibenzoat de metil
2,4-dihidroxi-5-nitrobenzoatul de metil (592 mg, 2,78 mmol) a fost hidrogenat sub presiune ambientală de hidrogen utilizând paladiu pe carbon (10 g%, 300 mg, 0,28 mmol) în acetat de etil (30 mL) timp de 3 ore. Suspensia rezultată a fost filtrată printr-un strat de Celite, spălat cu acetat de etil şi solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă pentru a da produsul brut, care a fost utilizat direct fără purificare suplimentară. LC-MS calculată pentru C8H10NO4 (M+H)+: m/z = 184,1; găsită 184,0.
Etapa 3: 6-hidroxi-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxilat de metil
Un amestec de 5-amino-2, 4-dihidroxibenzoat de metil (660 mg, 3,60 mmol), 2-metilbifenil-3-carbaldehidă (777,8 mg, 3,96 mmol) în etanol (23 mL) a fost plasat într-o fiolă şi agitat la temperatura camerei peste noapte. LC-MS calculată pentru C22H20NO4 (M+H)+: m/z = 362,1; găsită 362,1. Amestecul a fost apoi concentrat. Reziduul a fost redizolvat în clorură de metilen (20 mL) şi s-a adăugat diclorodicianochinonă (981 mg, 4,32 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min. Reacţia a fost diluată cu clorură de metilen şi spălată cu o soluţie de Na2S2O3 şi o soluţie de NaHCO3. Faza organică a fost uscată pe MgSO4 şi concentrată. Reziduul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0 până la 50 % EtOAc/hexani. LC-MS calculată pentru C22H18NO4 (M+H)+: m/z = 360,1; găsită 360,1.
Etapa 4: 5-(hidroximetil)-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-6-ol
La o soluţie de 6-hidroxi-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxilat de metil (845,3 mg, 2,35 mmol) în tetrahidrofuran (20 mL) a fost adăugat tetrahidroaluminat de litiu în THF (1,0 M, 1600 µL) în picătură la 0°C. Amestecul a fost încălzit încet la temperatura camerei. Apoi amestecul a fost stins cu acetat de etil urmat de apă şi soluţie de hidroxid de sodiu. Amestecul a fost extras cu acetat de etil de trei ori. Faza organică a fost combinată, uscată pe MgSO4 şi concentrată. Reziduul a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. LC-MS calculată pentru C21H18NO3 (M+H)+: m/z = 332,1; găsită 332,1.
Etapa 5: {[5-(hidroximetil)-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-6-il]oxi} acetonitril
La 5-(hidroximetil)-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-6-ol în N,N-dimetilformamidă (0,64 mL) s-a adăugat carbonat de potasiu (34,1 mg, 0,247 mmol) şi bromoacetonitril (17,2 µL, 0,247 mmol). Amestecul a fost agitat la 50°C timp de 40 min. Reacţia a fost apoi răcită la temperatura camerei şi diluată cu EtOAc, stinsă cu apă. După extragere, faza organică a fost uscată pe MgSO4 şi concentrată. Reziduul a fost utilizat direct fără purificare suplimentară. LC-MS calculată pentru C23H19N2O3 (M+H)+: m/z = 371,1; găsită 371,1.
Etapa 6: {[5-formil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-6-il]oxi}acetonitril
{[5-(hidroximetil)-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-6-il]oxi}acetonitrilul (52 mg, 0,14 mmol) a fost dizolvat în clorură de metilen (0,4 mL) şi tratat cu periodinan Dess-Martin (60,1 mg, 0,142 mmol) la temperatura camerei. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 10 min. şi apoi a fost stinsă cu o soluţie de NaHCO3 şi o soluţie de Na2S2O3. Amestecul a fost extras cu clorură de metilen. Faza organică a fost combinată, uscată pe MgSO4 şi concentrată. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0 până la 45% EtOAc/hexani. LC-MS calculată pentru C23H17N2O3 (M+H)+: m/z = 369,1; găsită 369,2.
Etapa 7: acid (2S)-1-{[6-(cianometoxi)-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il] metil}piperidin-2-carboxilic
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 1 cu {[5-formil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-6-il]oxi}acetonitrilul (produs din Etapa 6) înlocuind 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carbaldehida şi acidul (S)-piperidin-2-carboxilic înlocuind etanolamina în Etapa 5. Amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C29H28N3O4 (M+H)+: m/z = 482,2; găsită 482,2.
Exemplul 27
{[5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-6-il]oxi} acetonitril
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 26 cu etanolamina înlocuind acidul (S)-piperidin-2-carboxilic în Etapa 7. Amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol şi apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C25H24N3O3 (M+H)+: m/z = 414,2; găsită 414,2.
Exemplul 28
Acid (2S)-1-{[6-(3-cianopropoxi)-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]metil} piperidin-2-carboxilic
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 26 cu 4-bromobutanenitrilul (Aldrich, cat#B59802) înlocuind bromoacetonitrilul în Etapa 5. Amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol şi apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/apă +NH4OH) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C31H32N3O4 (M+H)+: m/z = 510,2; găsită 510,3.
Exemplul 29
3-({[5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-6-il]oxi} metil)benzonitril
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 26 cu bromura de m-cianobenzil (Aldrich, cat#145610) înlocuind bromoacetonitrilul în Etapa 5 şi etanolamina înlocuind acidul (S)-piperidin-2-carboxilic în Etapa 7. Amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol şi apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C31H28N3O3 (M+H)+: m/z = 490,2; găsită 490,2.
Exemplul 30
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-1,3-benzoxazot-5-il]metil}amino) etanol
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 26 cu 2-(bromometil)piridina înlocuind bromoacetonitrilul în Etapa 5 şi etanolamina înlocuind acidul (S)-piperidin-2-carboxilic în Etapa 7. Amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculată pentru C29H28N3O3 (M+H)+: m/z = 466,2; găsită 466,3.
Exemplul 31
2-({[6-metoxi-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]metil}amino)etanol
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 26 cu iodură de metil înlocuind bromoacetonitrilul în Etapa 5 şi etanolamina înlocuind acidul (S)-piperidin-2-carboxilic în Etapa 7. Amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol şi apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C24H25N2O3 (M+H)+: m/z = 389,2; găsită 389,2.
Exemplul 32
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-1,3-benzoxazol-5-il]metil} amino)etanol
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 26 cu 4-(2-bromoetil)morfolină acid clorhidric plasând bromoacetonitrilul în Etapa 5 şi etanolamina înlocuind acidul (S)-piperidin-2-carboxilic în Etapa 7. Amestecul de reacţie a fost diluat cu metanol şi apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C29H34N3O4 (M+H)+: m/z = 488,2; găsită 488,2.
Exemplul de referinţă 33
2-({[2-(2-metilbifenil-3-il) [1,3] oxazolo [5,4-c] piridin-6-il] metil}amino)etanol
Etapa 1: 6-cloro-2-(2-metilbifenil-3-il)[1,3]oxazolo[5,4-c]piridină
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 7 cu clorhidratul de 4-amino-6-cloropiridin-3-ol (Anichem, cat#K10684) înlocuind 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carboxilatul de metil în Etapa 1. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0 până la 30 % EtOAc/hexani. LC-MS calculată pentru C19H14ClN2O (M+H)+: m/z = 321,1; găsită 321,1.
Etapa 2: 2-(2-metilbifenil-3-il)-6-vinil[1,3]oxazolo[5,4-c]piridină
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 3 cu 6-cloro-2-(2-metilbifenil-3-il)[1,3]oxazolo[5,4-c]piridina înlocuind 5-cloro-7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo[3,2-b]piridina în Etapa 3. Reziduul a fost utilizat direct pentru etapa următoare. LC-MS calculată pentru C21H17N2O (M+H)+: m/z = 313,1; găsită 313,1.
Etapa 3: 2-(2-metilbifenil-3-il)[1,3]oxazolo[5,4-c]piridin-6-carbaldehidă
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 7 cu 2-(2-metilbifenil-3-il)-6-vinil[1,3]oxazolo[5,4-c]piridina înlocuind 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilfuro[3,2-b]piridina în Etapa 4. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0 până la 40% EtOAc/hexani. LC-MS calculată pentru C20H15N2O2 (M+H)+: m/z = 315,1; găsită 315,0.
Etapa 4: 2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)[1,3]oxazolo[-5,4-c]piridin-6-il]metil]amino) etanol
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 1 cu 2-(2-metilbifenil-3-il)[1,3]oxazolo[5,4-c]piridin-6-carbaldehida (produs din Etapa 3) înlocuind 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carbaldehida în Etapa 5. Amestecul de reacţie a fost diluat cu MeOH şi apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculată pentru C22H22N3O2 (M+H)+: m/z = 360,2; găsită 360,1.
Exemplul 34
4-{[5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-6-il]oxi}butanenitril
Etapa 1: 7-bromo-6-hidroxi-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxilat de metil
La o soluţie de 6-hidroxi-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxilat de metil (produs în Etapa 3 în Exemplul 26: 223,1 mg, 0,621 mmol) în acetonitril (4 mL) şi N,N-dimetilformamidă (1 mL) s-a adaugat încet N-bromosuccinimidă (122 mg, 0,683 mmol) . Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min şi apoi refluxat timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Un alt lot de N-bromosuccinimidă (122 mg, 0,683 mmol) a fost adăugat şi amestecul rezultat a fost agitat la 50°C timp de 30 min. Reacţia a fost diluată cu EtOAc şi stinsă cu apă. Amestecul a fost extras cu EtOAc şi faza organică a fost uscată pe MgSO4, şi apoi concentrată pentru a da un reziduu, care a fost utilizat direct fără purificare suplimentară. LC-MS calculată pentru C22H17BrNO4 (M+H)+: m/z = 438,0, 440,0; găsită 438,0, 440,0.
Etapa 2: 6-hidroxi-7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxilat de metil
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 5 cu 7-bromo-6-hidroxi-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxilatul de metil (produs din Etapa 1) înlocuind 6-bromo-5-hidroxipiridin-2-carboxilatul de metil în Etapa 1. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0 până la 20 % EtOAc/hexani. LC-MS calculată pentru C23H20NO4 (M+H)+: m/z = 374,1; găsită 374,1.
Etapa 3: 4-{[5-formil-7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-6-il]oxi} butanenitril
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 26 cu 6-hidroxi-7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxilatul de metil (produs din Etapa 2) înlocuind 6-hidroxi-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxilatul de metil în Etapa 4-6. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0 până la 60 % EtOAc/hexani. LC-MS calculată pentru C26H23N2O3 (M+H)+: m/z = 411,2; găsită 411,1.
Etapa 4: 4-{[5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-6-il]oxi}butanenitril
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 1 cu 4-{[5-formil-7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-6-il]oxi} butanenitrilul (produs din Etapa 3) înlocuind 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carbaldehida în Etapa 5. Amestecul de reacţie a fost diluat cu MeOH apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C28H30N3O3 (M+H)+: m/z = 456,2; găsită 456,2.
Exemplul 35
Acid (2S)-1-({6-(cianometoxi)-2-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-metilpiridin-2-il]-1,3-benzoxazol-5-il}metil)piperidin-2-carboxilic
Etapa 1: 4-(2, 3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-metilpiridin-2-carbaldehidă
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 17 cu 2-cloro-4-iodo-3-metilpiridina (Aldrich, cat#724092) înlocuind 2-bromo-6-iodobenzonitrilul în Etapele 1-3. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0 până la 50% EtOAc/hexani. LC-MS calculată pentru C15H14NO3 (M+H)+: m/z = 256,1; găsită 256,1.
Etapa 2: ({2-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-metilpiridin-2-il]--5-formil-1,3-benzoxazol-6-il]oxi)acetonitril
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 26 cu 4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-metilpiridin-2-carbaldehidă (produs din Etapa 1) înlocuind 2-metilbifenil-3-carbaldehida în Etapele 3-6. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0 până la 50% EtOAc/hexani. LC-MS calculată pentru C24H18N3O5 (M+H)+: m/z = 428,1; găsită 428,1.
Etapa 3: acid (2S)-1-({6-(cianometoxi)-2-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-metilpiridin-2-il]-1,3-benzoxazol-5-il}metil)piperidin-2-carboxilic
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 2 cu ({2-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-metilpiridin-2-il]-5-formil-1,3-benzoxazol-6-il}oxi)acetonitrilul (produs din Etapa 2) înlocuind 2-(2-metilbifenil-3-il) furo[2,3-b]piridin-6-carbaldehida în ultima etapă. Amestecul de reacţie a fost diluat cu MeOH şi apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculată pentru C30H29N4O6 (M+H)+: m/z = 541,2; găsită 541,3.
Exemplul 36
Acid (2S)-1-({6-(cianometoxi)-2-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-metilfenil]-1, 3-benzoxazol-5-il}metil)piperidin-2-carboxilic
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 26 cu 3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-metilbenzaldehidă (produs din Etapa 2 în Exemplul 15) înlocuind 2-metilbifenil-3-carbaldehidă în Etapa 3. Amestecul de reacţie a fost diluat cu MeOH şi apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C31H30N3O6 (M+H)+: m/z = 540,2; găsită 540,2.
Exemplul 37
Acid (2S)-1-{[2-[2-ciano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)fenil]-6-(cianometoxi) -1,3-benzoxazol-5-il]metil}piperidin-2-carboxilic
Etapa 1: 1,5-bis(benziloxi)-2-cloro-4-nitrobenzen
La o soluţie de 5-bromo-4-cloro-2-nitrofenol (Blocuri combi, cat#LD-1305: 1603 mg, 6,352 mmol) şi bromură de benzil (831 µL, 7,00 mmol) în N,N-dimetilformamidă (3 mL) şi acetonitril (6 mL) s-a adăugat carbonat de potasiu (1050 mg, 7,62 mmol). Amestecul a fost agitat la 50°C timp de 30 min. După filtrare, soluţia a fost concentrată şi utilizată direct pentru etapa următoare.
La o soluţie de alcool benzilic (3200 µL, 31 mmol) în N,N-dimetilformamidă (12 mL) s-a adăugat hidrură de sodiu (60% dispersie în ulei mineral, 324 mg, 8,10 mmol) la 0°C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 min. Amestecul a fost adăugat în picătură la o soluţie de 1-(benziloxi)-5-bromo-4-cloro-2-nitrobenzen brut în N,N-dimetilformamidă (6 mL). Amestecul rezultat a fost agitat la 50°C timp de 1 oră. Reacţia a fost stinsă cu apă şi extras cu EtOAc. Faza organică a fost uscată pe MgSO4, filtrată şi apoi concentrată pentru a da un produs brut. LC-MS calculată pentru C20H17ClNaNO4 (M+Na)+: m/z = 392,1; găsită 392,1.
Etapa 2: 4-amino-6clorobenzen-1,3-diol
La un amestec de brut de 1,5-bis(benziloxi)-2-cloro-4-nitrobenzen (319,1 mg, 0,8629 mmol) şi paladiu pe carbon (10g%, 63 mg, 0,059 mmol) în metanol (3,0 mL) s-a adăugat trietilsilan (1380 µL, 8,63 mmol) la 0°C. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 min. După terminare, amestecul a fost filtrat; filtratul a fost concentrat şi utilizat direct. LC-MS calculată pentru C6H7ClNO2 (M+H)+: m/z = 160,0; găsită 160,0.
Etapa 3: 2-(5-cloro-6-hidroxi-1,3-benzoxazol-2-il)-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzonitril
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 26 cu 4-amino-6-clorobenzen-1,3-diol (produs din etapa 2) înlocuind 5-amino-2,4-dihidroxibenzoatul de metil şi 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-formilbenzonitrilul înlocuind 2-metilbifenil-3-carbaldehida în Etapa 3. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0 până la 60% EtOAc/Hexani. LC-MS calculată pentru C22H14ClN2O4 (M+H)+: m/z = 405,1; găsită 405,0.
Etapa 4: 2-[6-(cianometoxi)-5-vinil-1,3-benzoxazol-2-il]-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzonitril
Un amestec de trifluoro(vinil)borat de potasiu (22,7 mg, 0,169 mmol), 2-[5-cloro-6-(cianometoxi)-1,3-benzoxazol-2-il]-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzonitril (50,1 mg, 0,113 mmol), fosfat de potasiu (71,9 mg, 0,339 mmol) şi dicloro[1,1'-bis(diciclohexilfosfino)ferocen]paladiu(II) (10 mg, 0,02 mmol) într-un solvent amestecat de apă (0,5 mL) şi tert-butanol (0,5 mL) a fost purjat cu N2 şi apoi agitat la 100°C peste noapte. Reacţia a fost răcită la temperatura camerei şi apoi diluat cu EtOAc şi apă. Faza apoasă a fost extrasă cu EtOAc. Faza organică a fost uscată pe MgSO4 şi apoi concentrată sub vid. Materialul brut a fost utilizat direct fără purificare suplimentară. LC-MS calculată pentru C26H18N3O4 (M+H)+: m/z = 436,1; găsită 436,1.
Etapa 5: 2-[6-(cianometoxi)-5-formil-1,3-benzoxazol-2-il]-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzonitril
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 3 cu 2-[6-(cianometoxi)-5-vinil-1,3-benzoxazol-2-il]-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzonitrilul (produs din Etapa 4) înlocuind 7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilfuro[3,2-b]piridina în Etapa 4. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0 până la 50 % EtOAc/hexani. LC-MS calculată pentru C25H16N3O5 (M+H)+: m/z = 438,1; găsită 438,1.
Etapa 6: acid (2S)-1-{[2-[2-ciano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)fenil]-6-(cianometoxi)-1, 3-benzoxazol-5-il]metil}piperidin-2-carboxilic
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 26 cu 2-[6-(cianometoxi)-5-formil-1,3-benzoxazol-2-il]-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzonitrilul (produs din Etapa 5) înlocuind {[5-formil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-6-il]oxi}acetonitrilul în ultima etapă. Amestecul de reacţie a fost diluat cu MeOH şi apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C31H27N4O6 (M+H)+: m/z = 551,2; găsită 551,2.
Exemplul 38
Acid (2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-6-il]metil}piperidin-2- carboxilic
Etapa 1: 6-bromo-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 26 cu 2-amino-5-bromofenolul (Blocuri combi, cat#SS-6172) înlocuind 5-amino-2,4-dihidroxibenzoatul de metil în Etapa 3. Materialul brut a fost utilizat direct fără purificare suplimentară. LC-MS calculat pentru C20H15BrNO (M+H)+: m/z = 364,0; găsită 364,0.
Etapa 2: 2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-6-carbaldehidă
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 3 cu 6-bromo-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazolul înlocuind 5-cloro-7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)furo[3,2-b]piridina în Etapele 3-4. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0 până la 30 % EtOAc/hexani. LC-MS calculat pentru C21H16NO2 (M+H)+: m/z = 314,1; găsită 314,1.
Etapa 3: acid (2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-6-il]metil}piperidin-2-carboxilic
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 2 cu 2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-6-carbaldehida (produs din Etapa 2) înlocuind 2-(2-metilbifenil-3-il)furo[2,3-b]piridin-6-carbaldehida în Etapa 5. Amestecul de reacţie a fost diluat cu MeOH şi apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 10, acetonitril/apă+NH4OH) pentru a da produsul dorit. LC-MS calculată pentru C27H27N2O3 (M+H)+: m/z = 427,2; găsită 427,1.
Exemplul 39
[(2-(2'-fluoro-2-metilbifenil-3-il)-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-1,3-benzoxazol-6-il)oxi] acetonitril
Etapa 1: 3-bromo-2-metilbenzaldehidă
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 1 cu (3-bromo-2-metilfenil)metanolul (Aurum Pharmtech, cat#q-7366) înlocuind (2-metilbifenil-3-il)metanolul în Etapa 1. TLC a monitorizat terminarea reacţiei. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0 până la 50 % EtOAc/hexani.
Etapa 2: {[2-(3-bromo-2-metilfenil)--5-formil-1,3-benzoxazol-6-il]oxi}acetonitril
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 26 cu 3-bromo-2-metilbenzaldehida înlocuind 2-metilbifenil-3-carbaldehida în Etapele 3-6. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0 până la 50 % EtOAc/hexani. LC-MS calculată pentru C17H12BrN2O3 (M+H)+: m/z = 371,0, 373,0; găsită 371,0, 373,0.
Etapa 3: [(2-(3-bromo-2-metilfenil)-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-1,3-benzoxazol -6-il)oxi]acetonitril
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 27 cu {[2-(3-bromo-2-metilfenil)-5-formil-1,3-benzoxazol-6-il]oxi}acetonitrilul înlocuind {[5-formil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-6-il]oxi}acetonitrilul în ultima etapă. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană cu gel de siliciu eluând cu 0 până la 70 % EtOAc/hexani. LC-MS calculată pentru C19H19BrN3O3 (M+H)+: m/z = 416,1, 418,1; găsită 416,1, 418,1.
Etapa 4: [(2-(2'-fluoro-2-metilbifenil-3-il)-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-1,3-benzoxazol-6-il)oxi]acetonitril
O soluţie degazată cu N2 de [(2-(3-bromo-2-metilfenil)-5-{[(2-hidroxietil) amino]metil}-1,3-benzoxazol-6-il)oxi]acetonitril (10,7 mg, 0,0257 mmol), acid (2-fluorofenil)boronic (4,32 mg, 0,0308 mmol), dicloro[1,1'-bis(diciclohexilfosfino)ferocen] paladiu(II) (0,97 mg, 0,0013 mmol) şi carbonat de sodiu (6,81 mg, 0,0643 mmol) într-un solvent amestecat de alcool de terţ-butil (0,1 mL) şi apă (0,05 mL) a fost încălzită la 100°C timp de 3 ore. Reacţia a fost răcită la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost diluat cu MeOH şi apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculată pentru C25H23FN3O3 (M+H)+: m/z = 432,2; găsită 432,2.
Exemplul de referinţă 40
[(2-(3-ciclohex-1-en-1-il-2-metilfenil)-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-1,3-benzoxazol-6-il)oxi]acetonitril
Acest compus a fost preparat utilizând proceduri similare cum s-a descris în Exemplul 39 cu 2-ciclohex-1-en-1-il-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanul (Aldrich, cat#650277) înlocuind acidul (2-fluorofenil)boronic în Etapa 4. Amestecul de reacţie a fost diluat cu MeOH şi apoi purificat prin prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/apă+TFA) pentru a da produsul dorit ca sare cu TFA. LC-MS calculată pentru C25H28N3O3 (M+H)+: m/z = 418,2; găsită 418,2.
Exemplu A. Test de legare a fluorescenţei omogene rezolvate în timp (HTRF) PD-1/PD-L1
Testele au fost efectuate într-o placă de polistiren cu 384 de godeuri, neagră, standard, cu un volum final de 20 µL. Inhibitorii au fost mai întâi diluaţi serial în DMSO şi apoi adăugaţi la godeurile plăcii înainte de adăugarea altor componente de reacţie. Concentraţia finală de DMSO în test a fost 1%. Testele au fost efectuate la 25°C în tampon PBS (pH 7,4) cu 0,05% Tween-20 şi 0,1% BSA. Proteina PD-L1 umană recombinantă (19-238) cu o etichetă His la C-terminal a fost cumpărată de la AcroBiosystems (PD1-H5229). Proteina PD-1 umană recombinantă (25-167) cu etichetă Fc la C-terminal a fost de asemenea cumpărată de la AcroBiosystems (PD1-H5257). Proteinele PD-L1 şi PD-1 au fost diluate în tampon de testare şi 10 µL au fost adăugaţi la godeurile plăcii. Plăcile au fost centrifugate şi proteinele au fost preincubate cu inhibitori timp de 40 minute. Incubarea a fost urmată de adăugarea a 10 µL de tampon de detecţie HTRF suplimentat cu IgG anti-uman marcat cu Europiu criptat (PerkinElmer-AD0212) specific pentru Fc şi anticorpul anti-His conjugat la SureLight®-Aloficocianină (APC, PerkinElmer-AD0059H). După centrifugare, placa a fost incubată la 25°C timp de 60 min. înainte de citirea pe un cititor de placă PHERAstar FS (665nm/620nm raport). Concentraţiile finale în test au fost - 3 nM PD1, 10 nM PD-L1, 1 nM IgG anti-umană europiu şi 20 nM anti-His-aloficocianină. Determinarea IC50 a fost efectuată prin ajustarea curbei activităţii de control procentuale versus log din concentraţia inhibitoare utilizând software-ul GraphPad Prism 5.0.
Compuşii din prezenta divulgare, cum s-a exemplificat în Exemplele 1-40, au prezentat valori IC50 în următoarele intervale: + = IC50 ≤ 10 nM; ++ = 10 nM < IC50 ≤ 100 nM; +++ = 100 nM < IC50 ≤ 1000 nM
Datele obţinute pentru compuşii din Exemplu utilizând testul de legare al fluorescenţei omogene rezolvate în timp (HTRF) PD-1/PD-L1 descris în Exemplul A sunt prevăzute în Tabelul 1.
Tabelul 1
Exemplu IC50 al HTRF PD-1/PD-L1 (nM) 1 ++ 2 +++ 3 ++ 4 ++ 5 ++ 6 ++ 7 ++ 8 + 9 +++ 10 ++ 11 + 12 + 13 ++ 14 + 15 ++ 16 + 17 ++ 18 + 19 +++ 20 +++ 21 ++ 22 ++ 23 ++ 24 ++ 25 +++ 26 + 27 + 28 + 29 ++ 30 + 31 + 32 + 33 ++ 34 ++ 35 ++ 36 + 37 ++ 38 ++ 39 + 40 ++

Claims (16)

1. Un compus cu Formula (IX):
sau o sare acceptabilă farmaceutic sau a stereoizomer a acestuia, în care: X3 este N sau CR3; X6 este N sau CR6; R9 este CH3 sau CN; R3, R4, R5, R6 şi R7 sunt fiecare selectat în mod independent dintre H, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-14 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-14 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, şi S(O)2NRaRa, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-14 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchilC1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-14 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai R3, R4, R5, R6 şi R7 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb, cu condiţia că cel puţin unul dintre R3, R4, R5 şi R6 este altul decât H; sau doi substituenţi R7 adiacenţi pe inelul fenil, luate împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi, formează un inel fenil fuzionat, un inel heterocicloalchil cu 5 până la 7 membri fuzionat, un inel heteroaril cu 5 sau cu 6 membri fuzionat sau un inel cicloalchil C5-6 fuzionat, în care inelul heterocicloalchil cu 5 până la 7 membri fuzionat şi inelul heteroaril cu 5 sau cu 6 membri fuzionat au fiecare 1-4 heteroatomi ca membri în inel selectaţi dintre N, O şi S şi în care inelul fenil fuzionat, inelul heterocicloalchil cu 5 până la 7 membri fuzionat, inelul heteroaril cu 5 sau cu 6 membri fuzionat şi inelul cicloalchil C5-6 fuzionat sunt fiecare substituite opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rb selectaţi în mod independent; fiecare Ra este selectat în mod independent dintre H, CN, alchil C1-6, haloalchil C1-4, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4- şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai Ra sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, sau 5 substituenţi Rd; fiecare Rd este selectat în mod independent dintre alchil C1-6, haloalchil C1-6, halo, aril C6-10, heteroaril cu 5-10 membri, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, şi S(O)2NReRe, în care alchil C1-6, haloalchil C1-6, aril C6-10, heteroaril cu 5-10 membri, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai Rd sunt fiecare substituiţi opţional cu 1-3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent; fiecare Rb substituent este selectat în mod independent dintre halo, alchil C1-4, haloalchil C1-4, haloalcoxi C1-4, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc şi S(O)2NRcRc; în care alchil C1-4, haloalchil C1-4, haloalcoxi C1-4, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4- şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai Rb sunt fiecare substituiţi suplimentar opţional cu 1-3 substituenţi Rd selectaţi în mod independent; fiecare Rc este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-4, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4- şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai Rc sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, sau 5 substituenţi Rf selectaţi în mod independent dintre alchil C1-4, haloalchil C1-4, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, şi S(O)2NRgRg; în care alchil C1-4, haloalchil C1-4, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai Rf sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, sau 5 substituenţi Rn selectaţi în mod independent dintre alchil C1-4, haloalchil C1-4, halo, CN, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, şi S(O)2NRoRo; fiecare Rg este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-4, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4- şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai Rg sunt fiecare substituiţi opţional cu 1-3 substituenţi Rp selectaţi în mod independent dintre alchil C1-4, cicloalchil C3-6, aril C6-10, heteroaril cu 5 sau cu 6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, haloalchil C1-4, alchenil C2-4, şi alchinil C2-4, în care alchil C1-4, cicloalchil C3-6, aril C6-10, heteroaril cu 5 sau cu 6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, alchenil C2-4, şi alchinil C2-4 ai Rp sunt substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rq; sau orice doi substituenţi Ra împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, 7, 8, 9 sau 10 membri substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-7 membri, aril C6-10, heteroaril cu 5-6 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4, (heterocicloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-4-, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, şi S(O)2NRiRi, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-7 membri, aril C6-10, heteroaril cu 5-6 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-4- ai Rh sunt fiecare substituiţi suplimentar opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rj selectaţi în mod independent dintre cicloalchil C3-6, aril C6-10, heteroaril cu 5 sau cu 6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, alchenil C2-4, alchinil C2-4, halo, alchil C1-4, haloalchil C1-4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, şi S(O)2NRkRk, în care alchil C1-4, cicloalchil C3-6, aril C6-10, heteroaril cu 5 sau cu 6 membri, heterocicloalchil cu 4-6 membri, alchenil C2-4, alchinil C2-4, haloalchil C1-4, şi haloalcoxi C1-4 ai Rj sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rq selectaţi în mod independent; sau două grupări Rh ataşate la acelaşi atom de carbon al heterocicloalchilului cu 4 până la 10 membri luate împreună cu atomul de carbon to care ele sunt ataşate formează un cicloalchil C3-6 sau heterocicloalchil cu 4 până la 6 membri având 1-2 heteroatomi ca membri în inel selectaţi dintre O, N şi S; sau orice doi substituenţi Rc împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent; sau orice doi substituenţi Re împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent; sau orice doi substituenţi Rg împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent; sau orice doi substituenţi Ro împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent; fiecare Re, Ri, Rk, Ro sau Rp este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-4, cicloalchil C3-6, aril C6-10, heteroaril cu 5 sau cu 6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, haloalchil C1-4, alchenil C2-4, şi alchinil C2-4 alchinil, în care alchil C1-4, cicloalchil C3-6, aril C6-10, heteroaril cu 5 sau cu 6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, alchenil C2-4, şi alchinil C2-4 ai Re, Ri, Rk, Ro sau Rp sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rq; fiecare Rq este selectat în mod independent dintre OH, CN, -COOH, NH2, halo, haloalchil C1-6, alchil C1-6, alcoxi C1-6, alchiltio C1-6, fenil, heteroaril cu 5-6 membri, heterocicloalchil cu 4-6 membri, cicloalchil C3-6, NHR12, NR12R12, şi C1-4 haloalcoxi, în care alchil C1-6, fenil, cicloalchil C3-6, heterocicloalchil cu 4-6 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri ai Rq sunt fiecare substituiţi opţional cu halo, OH, CN, -COOH, NH2, alchil C1-4, alcoxi C1-4, haloalchil C1-4, haloalcoxi C1-4, fenil, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-6 membri şi heterocicloalchil cu 4-6 membri şi fiecare R12 este în mod independent alchil C1-6; şi indicele n este un număr întreg dintre 1, 2, 3, 4 sau 5.
2. Compusul conform revendicării 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care radicalul:
este:
3. Compusul conform revendicării 1 sau revendicării 2, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care: (a) X3 este CH, R5 este H şi X6 este CR6; sau (b) X3 este CH şi X6 este CR6.
4. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-3, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care: (a) R4 este -CH2-Rb; sau (b) R4 este 2-hidroxietilaminometil; sau (c) R4 este 2-hidroxietilaminometil, 2-carboxipiperidin-1-ilmetil, (S)-2-carboxipiperidin-1-ilmetil sau (R)-2-carboxipiperidin-1-ilmetil.
5. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-4, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care R5 este -CH2-Rb.
6. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-4, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau stereoizomer al acestuia, în care R3 şi R5 sunt fiecare H.
7. Compusul conform revendicării 4 sau 5, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care: (a) Rb este -NHRc; sau (b) Rb este -NRcRc
8. Compusul conform revendicării 7, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care: (a) Rc este alchil C1-4 substituit opţional cu un substituent Rd; sau (b) doi substituenţi Rc împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent; sau (c) doi substituenţi Rc împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează un heterocicloalchil cu 6 membri substituit cu 1 substituent Rh.
9. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-3, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, în care R4 şi R5 sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre 2-hidroxietilaminometil, 2-carboxipiperidin-1-ilmetil, (S)-2-carboxipiperidin-1-ilmetil, (R)-2-carboxipiperidin-1-ilmetil, (3-cianofenil)metoxi, cianometoxi, 2-cianoetoxi, 3-cianopropoxi, 2-morfolino-4-iletoxi şi piridin-2-ilmetoxi.
10. Compusul conform revendicării 1, în care compusul este selectat dintre: (a) Acid (2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]metil}piperidin-2-carboxilic; 2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]metil}amino)etanol; Acid (2S)-1-{[7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]metil}piperidin-2-carboxilic; 2-({[7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]metil}amino)etanol; Acid (2S)-1-{[2-(2-cianobifenil-3-il)-7-metil-1,3-benzoxazol-5-il]metil}piperidin-2-carboxilic; 3-(5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-7-metil-1,3-benzoxazol-2-il)bifenil-2-carbonitril; Acid (2S)-1-({2-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-metilfenil]-7-metil-1,3-benzoxazol-5-il}metil)piperidin-2-carboxilic; 2-[({2-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-metilfenil]-7-metil-1,3-benzoxazol-5-il} metil)amino] etanol; Acid (2S)-1-({2-[2-ciano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)fenil]-7-metil-1,3-benzoxazol-5-il}metil)piperidin-2-carboxilic; şi 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-(5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-7-metil-1,3-benzoxazol-2-il)benzonitril; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; sau (b) Acid (2S)-1-{[6-(cianometoxi)-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]metil} piperidin-2-carboxilic; {[5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-6-il]oxi}acetonitril; Acid (2S)-1-{[6-(3-cianopropoxi)-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]metil} piperidin-2-carboxilic; 3-({[5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-6-il]oxi}metil) benzonitril; 2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-1,3-benzoxazol-5-il]metil} amino)etanol; 2-({[6-metoxi-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]metil}amino)etanol; 2-({[2-(2-metilbifenil-3-il)-6-(2-morfolin-4-yletoxi)-1,3-benzoxazol-5-il]metil}amino) etanol; 4-{[5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-7-metil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-6-il]oxi} butanenitril; Acid (2S)-1-({6-(cianometoxi)-2-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-metilfenil]-1,3-benzoxazol-5-il}metil)piperidin-2-carboxilic; Acid (2S)-1-{[2-[2-ciano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)fenil]-6-(cianometoxi)-1,3-benzoxazol-5-il]metil}piperidin-2-carboxilic; Acid (2S)-1-{[2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-6-il]metil}piperidin-2-carboxilic; şi [(2-(2'-fluoro-2-metilbifenil-3-il)-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-1,3-benzoxazol-6-il)oxi] acetonitril; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
11. O compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus conform oricăreia dintre revendicările 1-9, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia, sau un compus conform revendicării 10, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi cel puţin un purtător acceptabil farmaceutic sau excipient.
12. Un compus conform oricăreia dintre revendicările 1-9, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia; un compus conform revendicării 10, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; sau o compoziţie conform revendicării 11 pentru utilizare într-o metodă de inhibare a creşterii celulelor tumorale in vitro.
13. Un compus conform oricăreia dintre revendicările 1-9, sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau un stereoizomer al acestuia; un compus conform revendicării 10, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; sau o compoziţie conform revendicării 11 pentru utilizare în metodă de tratare a unei boli sau tulburări asociate cu inhibarea interacţiunii PD-1/PD-L1, în care boala sau tulburarea este o infecţie virală sau cancer.
14. Compusul sau compoziţia pentru utilizare conform revendicării 13, în care boala sau tulburarea este cancerul.
15. Compusul sau compoziţia pentru utilizare conform revendicării 14, în care: (a) cancerul este selectat dintre cancer osos, cancer pancreatic, cancer la piele, cancer de cap sau gât, melanom malign cutanat sau intraocular, cancer uterin, cancer ovarian, cancer rectal, cancer al regiunii anale, cancer la stomac, cancer testicular, carcinom al trompelor uterine, carcinom de endometriu, cancer endometrial, carcinom de col uterin, carcinom de vagin, carcinom de vulvă, cancer de esofag, cancer al intestinului subţire, cancer al sistemului endocrin, cancer al glandei tiroide, cancer al glandei paratiroide, cancer al glandei suprarenale, sarcom de ţesut moale, cancer de uretră, cancer de penis, leucemii cronice sau acute, tumori solide de copilărie, limfom limfocitar, cancer de vezică, cancer al rinichiului, carcinom de pelvis renal, neoplasm al sistemului nervos central (CNS), limfom primar al sistemului nervos central (CNS), angiogeneză tumorală, tumoare a şirei spinării, gliom de stem cerebral, adenom pituitar, sarcom Kaposi, cancer epidermoid, cancer cu celule scuamoase, limfom cu celule T, cancere induse de mediu incluzându-le pe cele induse de azbest, melanom, melanom malign metastatic, cancer renal, carcinom al celulelor renale cu celule clare, cancer la prostată, cancer la sân, cancer la colon, cancer pulmonar, cancer pulmonar nonmicrocelular, tumori solide, cancer hepatic, cancer gastric, cancer la tiroidă, glioblastom, sarcom, cancere hematologice, limfom, leucemie, leucemie limfoblastică acută (ALL), leucemie mielogenă acută, (AML), leucemie limfocitară cronică (CLL), leucemie mielogenă cronică (CML), limfom difuz cu celule B mari (DLBCL), limfom cu celule de manta, limfom non-Hodgkin (NHL), limfom non-Hodgkin (NHL) recidivat sau refractar, limfom folicular non-Hodgkin (NHL) recurent, limfom Hodgkin, şi mielom multiplu; sau (b) cancerul este un metastatic cancer care exprimă PD-L1; sau (c) cancerul este cancer pulmonar; sau (d) cancerul este cancer pulmonar nonmicrocelular; sau (e) cancerul este cancer la rinichi; sau (f) cancerul este cancer hepatic; sau (g) cancerul este melanom; sau (h) cancerul este cancer de vezică; sau (i) cancerul este cancer de uretră; sau (j) cancerul este cancer renal; sau (k) cancerul este carcinom al celulelor renale cu celule clare.
16. Un compus conform oricăreia dintre revendicările 1-9, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acestuia; un compus conform revendicării 10, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; sau o compoziţie conform revendicării 11 pentru utilizare într-o metodă de amplificare, stimulare şi/sau creştere a răspunsului imunitar la un pacient.
MDE20180924T 2015-11-19 2016-11-18 Compuși heterociclici ca imunomodulatori MD3377488T2 (ro)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562257342P 2015-11-19 2015-11-19
US201662332632P 2016-05-06 2016-05-06
US201662385099P 2016-09-08 2016-09-08
PCT/US2016/062730 WO2017087777A1 (en) 2015-11-19 2016-11-18 Heterocyclic compounds as immunomodulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3377488T2 true MD3377488T2 (ro) 2023-02-28

Family

ID=57472102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20180924T MD3377488T2 (ro) 2015-11-19 2016-11-18 Compuși heterociclici ca imunomodulatori

Country Status (27)

Country Link
US (2) US20170145025A1 (ro)
EP (2) EP3377488B1 (ro)
JP (1) JP7148401B2 (ro)
KR (1) KR20180095824A (ro)
CN (1) CN109641885B (ro)
AU (2) AU2016358100B2 (ro)
CA (1) CA3005727A1 (ro)
DK (1) DK3377488T3 (ro)
EA (1) EA201891203A1 (ro)
ES (1) ES2928856T3 (ro)
HR (1) HRP20221035T1 (ro)
HU (1) HUE060680T2 (ro)
IL (2) IL259406B (ro)
LT (1) LT3377488T (ro)
MD (1) MD3377488T2 (ro)
MX (1) MX2018006207A (ro)
MY (1) MY199220A (ro)
PH (1) PH12018501084B1 (ro)
PL (1) PL3377488T3 (ro)
PT (1) PT3377488T (ro)
RS (1) RS63762B1 (ro)
SG (2) SG10202004618TA (ro)
SI (1) SI3377488T1 (ro)
SM (1) SMT202200369T1 (ro)
TW (1) TWI763641B (ro)
WO (1) WO2017087777A1 (ro)
ZA (1) ZA201803958B (ro)

Families Citing this family (182)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
ES2704744T3 (es) 2012-06-13 2019-03-19 Incyte Holdings Corp Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
EA035095B1 (ru) 2013-04-19 2020-04-27 Инсайт Холдингс Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
MX373169B (es) 2015-02-20 2020-04-24 Incyte Holdings Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblástico (fgfr).
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20170145025A1 (en) 2015-11-19 2017-05-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2916874T3 (es) 2015-12-17 2022-07-06 Incyte Corp Derivados de N-fenil-piridina-2-carboxamida y su uso como moduladores de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1
AU2016379372A1 (en) 2015-12-22 2018-08-02 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2906460T3 (es) 2016-05-06 2022-04-18 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2905980T3 (es) 2016-05-26 2022-04-12 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
BR112018076534A2 (pt) 2016-06-20 2019-04-02 Incyte Corporation compostos heterocíclicos como imunomoduladores
WO2018005374A1 (en) 2016-06-27 2018-01-04 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
ES2941716T3 (es) 2016-08-29 2023-05-25 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
IL265921B2 (en) 2016-10-14 2024-05-01 Prec Biosciences Inc Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome
AU2017382870B2 (en) * 2016-12-22 2022-03-24 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
ES2899402T3 (es) 2016-12-22 2022-03-11 Incyte Corp Derivados de piridina como inmunomoduladores
EP3558990B1 (en) 2016-12-22 2022-08-10 Incyte Corporation Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
WO2018119286A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
US11130740B2 (en) 2017-04-25 2021-09-28 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1H-indene analogs and methods using same
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
AU2018306619B2 (en) 2017-07-28 2022-06-02 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
CN111225665B (zh) 2017-08-08 2023-12-08 凯莫森特里克斯股份有限公司 大环免疫调节剂
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
US10966999B2 (en) 2017-12-20 2021-04-06 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN110092799B (zh) * 2018-01-29 2021-11-12 广州丹康医药生物有限公司 一种环状化合物、其制备方法和应用
TWI707849B (zh) 2018-02-13 2020-10-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
JP7387616B2 (ja) 2018-02-22 2023-11-28 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１アンタゴニストとしてのインダン－アミン
PL3759109T3 (pl) 2018-02-26 2024-03-04 Gilead Sciences, Inc. Podstawione związki pirolizyny jako inhibitory replikacji hbv
BR122023024273A2 (pt) 2018-02-27 2024-02-20 Incyte Corporation Compostos imidazopirimidinas e triazolopirimidinas, seus usos, método para inibir uma atividade de um receptor de adenosina e composição farmacêutica dos mesmos
US12083118B2 (en) 2018-03-29 2024-09-10 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 1,1′-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
CR20200520A (es) * 2018-03-30 2021-03-09 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
MD3773593T2 (ro) 2018-03-30 2024-10-31 Incyte Corp Tratament hidradenitei supurative utilizând inhibitori ai JAK
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
CN108409686A (zh) * 2018-04-08 2018-08-17 青岛康庆和医药科技有限责任公司 一种可用于制备治疗呼吸道合胞体病毒感染的药物及其制备方法
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
CR20200590A (es) 2018-05-04 2021-04-26 Incyte Corp Formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas
MA52493A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corp Sels d'un inhibiteur de fgfr
WO2019217821A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Incyte Corporation Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
WO2019222677A1 (en) 2018-05-18 2019-11-21 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
TW202015732A (zh) 2018-05-31 2020-05-01 日商小野藥品工業股份有限公司 免疫檢查點阻礙藥的有效性判定用生物標記
GEP20237548B (en) 2018-07-05 2023-10-10 Incyte Corp Fused pyrazine derivatives as a2a /a2b inhibitors
EP3820572B1 (en) 2018-07-13 2023-08-16 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US20210300909A1 (en) * 2018-07-19 2021-09-30 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
AU2019339703B2 (en) * 2018-09-13 2024-06-06 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods there of
ES2973117T3 (es) 2018-09-25 2024-06-18 Incyte Corp Compuestos de pirazolo[4,3-d]pirimidina como moduladores de ALK2 y/o FGFR
US12331320B2 (en) 2018-10-10 2025-06-17 The Research Foundation For The State University Of New York Genome edited cancer cell vaccines
TWI855000B (zh) 2018-10-11 2024-09-11 日商小野藥品工業股份有限公司 Ｓｔｉｎｇ促效化合物
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
TWI721623B (zh) 2018-10-31 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
TW202136261A (zh) 2018-10-31 2021-10-01 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
KR20210089195A (ko) 2018-11-02 2021-07-15 상하이 맥시노벨 파마수티컬스 씨오., 엘티디. 비페닐계 화합물, 이의 중간체, 제조 방법, 약학 조성물 및 용도
CA3124088A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Incyte Corporation Imidazopyridazine and imidazopyridine compounds as inhibitors of activin receptor-like kinase-2
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
EP3917927A4 (en) * 2019-01-31 2022-10-26 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd IMMUNE MODULATORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
US20200316064A1 (en) 2019-02-15 2020-10-08 Incyte Corporation Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
KR102707808B1 (ko) 2019-03-07 2024-09-19 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 2'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
EP3935066A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
SG11202110388VA (en) 2019-03-22 2021-10-28 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co Ltd Small-molecule inhibitor of pd-1/pd-l1, pharmaceutical composition thereof with pd-l1 antibody, and application of same
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
CN111793077B (zh) * 2019-04-01 2023-08-04 东莞市东阳光新药研发有限公司 Pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其在药物中的应用
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
AU2020276277B2 (en) 2019-05-15 2025-03-20 Chemocentryx, Inc. Triaryl compounds for treatment of PD-L1 diseases
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
SG11202112875UA (en) 2019-06-20 2021-12-30 Chemocentryx Inc Compounds for treatment of pd-l1 diseases
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112021025888A2 (pt) 2019-07-10 2022-04-26 Chemocentryx Inc Indanos como inibidores de pd-l1
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
PH12022550244A1 (en) 2019-08-05 2022-12-12 Nat Cancer Ct Biomarkers for determining the efficacy of immune checkpoint inhibitors
EP4010342A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202115024A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之咪唑基嘧啶基胺化合物
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
WO2021067217A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Incyte Corporation Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators
US20220402917A1 (en) * 2019-09-30 2022-12-22 Medshine Discovery Inc. Compound as small molecule inhibitor pd-1/pd-l1 and application thereof
CN119770638A (zh) 2019-09-30 2025-04-08 吉利德科学公司 Hbv疫苗和治疗hbv的方法
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2020364007A1 (en) 2019-10-11 2022-04-28 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
TWI891666B (zh) 2019-10-14 2025-08-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
AU2020368393B2 (en) 2019-10-16 2026-01-08 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of PD-L1 diseases
CN114555080B (zh) 2019-10-16 2025-10-10 凯莫森特里克斯股份有限公司 用于治疗pd-l1疾病的杂芳基联苯胺
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022009031A2 (pt) 2019-11-11 2022-10-11 Incyte Corp Sais e formas cristalinas de um inibidor de pd-1/pd-l1
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12410418B2 (en) 2019-12-06 2025-09-09 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
MX2022008208A (es) 2020-01-03 2022-10-21 Incyte Corp Terapia de combinación que comprende inhibidores de a2a/a2b y proteína de muerte programada 1 /ligando de muerte programada 1 (pd-1/pdl1).
US20210269434A1 (en) 2020-01-10 2021-09-02 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021150613A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of kras
CN114650993B (zh) * 2020-01-21 2024-11-26 上海华汇拓医药科技有限公司 一种pd-1/pd-l1抑制剂及其制备方法和用途
WO2021158891A1 (en) 2020-02-06 2021-08-12 Incyte Corporation Salts and solid forms and processes of preparing a pi3k inhibitor
EP4114401A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Incyte Corporation Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
US11718637B2 (en) 2020-03-20 2023-08-08 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4′-C-substituted-2-halo-2′- deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
WO2021206158A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 小野薬品工業株式会社 がん治療方法
EP4134134A4 (en) 2020-04-10 2023-12-27 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. STING AGONISTIC COMPOUND
CA3179692A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Incyte Corporation Fused tricyclic kras inhibitors
BR112022022335A2 (pt) 2020-05-05 2023-01-10 Teon Therapeutics Inc Moduladores de receptor canabinoide tipo 2 (cb2) e usos dos mesmos
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
JP7729632B2 (ja) * 2020-05-22 2025-08-26 シャンハイ ロングウッド バイオファルマシューティカルズ カンパニー リミテッド 新規三環芳香族複素環化合物、ならびにその調製方法、医薬組成物および適用
CN115956081A (zh) 2020-06-12 2023-04-11 因赛特公司 具有作为alk2抑制剂的活性的咪唑并哒嗪化合物
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
SMT202500271T1 (it) 2020-07-02 2025-09-12 Incyte Corp Composti di urea triciclici come inibitori di v617f di jak2
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11999752B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS
TW202214568A (zh) 2020-09-09 2022-04-16 大陸商廣州再極醫藥科技有限公司 芳香乙烯類化合物、其製備方法、中間體、藥物組合物及其應用
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
AU2021358123A1 (en) 2020-10-05 2023-06-08 Enliven Inc. 5- and 6-azaindole compounds for inhibition of bcr-abl tyrosine kinases
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
US11866434B2 (en) * 2020-11-06 2024-01-09 Incyte Corporation Process for making a PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
MX2023007850A (es) 2020-12-29 2023-09-11 Incyte Corp Terapia combinada que comprende inhibidores de adora2a/adora2b (a2a/a2b), inhibidores de muerte programada/ligando 1 de muerte programada (pd-1/pd-l1) y anticuerpos de cumulo de diferenciacion 73 (anti-cd73).
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f
WO2022204112A1 (en) 2021-03-22 2022-09-29 Incyte Corporation Imidazole and triazole kras inhibitors
TW202304459A (zh) 2021-04-12 2023-02-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｎｅｃｔｉｎ－４靶向劑之組合療法
EP4337223A1 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP7673255B2 (ja) 2021-06-11 2025-05-08 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤と抗体薬物コンジュゲートとの組み合わせ
TWI910028B (zh) 2021-06-11 2025-12-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl-1抑制劑與抗癌劑之組合
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3222277A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
WO2022271677A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
MX2024000357A (es) 2021-07-07 2024-02-12 Incyte Corp Compuestos triciclicos como inhibidores de homologo de oncogen viral de sarcoma de rata kirsten (kras).
US12600717B2 (en) 2021-07-14 2026-04-14 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
US12441742B2 (en) 2021-08-31 2025-10-14 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of KRAS
WO2023034530A1 (en) 2021-09-02 2023-03-09 Teon Therapeutics, Inc. Methods of improving growth and function of immune cells
WO2023049697A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
CA3234375A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
WO2023064857A1 (en) 2021-10-14 2023-04-20 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of kras
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
WO2023091746A1 (en) 2021-11-22 2023-05-25 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
CA3244187A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Incyte Corporation SALTS AND SOLID FORMS OF AN FGFR INHIBITOR AND THEIR METHODS OF PREPARATION
CN119173514A (zh) 2022-03-17 2024-12-20 因赛特公司 作为jak2 v617f抑制剂的三环脲化合物
PE20250927A1 (es) 2022-06-08 2025-04-02 Incyte Corp Compuestos triciclicos de triazolo como inhibidores de dgk
WO2024015731A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
EP4554943A1 (en) 2022-07-14 2025-05-21 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
US12600723B2 (en) 2022-07-18 2026-04-14 Incyte Corporation Tetracyclic compounds as DGK inhibitors
US12600722B2 (en) 2022-07-18 2026-04-14 Incyte Corporation Tetracyclic compounds as DGK inhibitors
WO2024043227A1 (ja) 2022-08-23 2024-02-29 小野薬品工業株式会社 二重特異性抗体
WO2024086717A2 (en) * 2022-10-19 2024-04-25 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Heteroaryl enhancers of the particulate guanylyl cyclase receptor a
WO2024086273A1 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
AR131099A1 (es) 2022-11-18 2025-02-19 Incyte Corp Fluoroalquenos heteroarílicos como inhibidores de dgk
AR131101A1 (es) 2023-01-12 2025-02-19 Incyte Corp Heteroarilfluoroalquenos como inhibidores de dgk
TW202440086A (zh) 2023-03-13 2024-10-16 美商英塞特公司 作為激酶抑制劑之雙環脲
WO2024220532A1 (en) 2023-04-18 2024-10-24 Incyte Corporation Pyrrolidine kras inhibitors
WO2025043151A2 (en) 2023-08-24 2025-02-27 Incyte Corporation Bicyclic dgk inhibitors
AU2024357850A1 (en) 2023-10-09 2026-04-23 Incyte Corporation Combination therapy using a kras g12d inhibitor and pd-1 inhibitor or pd-l1 inhibitor
US20250163079A1 (en) 2023-11-01 2025-05-22 Incyte Corporation Kras inhibitors
TW202523667A (zh) 2023-12-05 2025-06-16 美商英塞特公司 作為ｄｇｋ抑制劑之三環三唑并化合物
US20250186450A1 (en) 2023-12-06 2025-06-12 Incyte Corporation COMBINATION THERAPY COMPRISING DGK INHIBITORS and PD-1/PD-L1 INHIBITORS
US20250195536A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Incyte Corporation Bicyclooctane kras inhibitors
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
US20250345389A1 (en) 2024-05-13 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies
WO2025240244A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies comprising bulevirtide and lonafarnib for use in the treatment of hepatitis d virus infection
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2026035860A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Teon Therapeutics, Inc. Formulations of adenosine receptor antagonist
WO2026060143A1 (en) 2024-09-11 2026-03-19 Incyte Corporation Kras inhibitors

Family Cites Families (340)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272781A (en) 1963-08-07 1966-09-13 American Potash & Chem Corp Boroureas of phosphinoborine polymers
FR1425700A (fr) 1965-02-22 1966-01-24 Basf Ag Composés formant des complexes métalliques et procédé pour les préparer et les utiliser
US4208328A (en) 1978-04-27 1980-06-17 General Electric Company Alkyl 3,5-dihydroxy-4-(2-benzothiazolyl)benzoates
US4789711A (en) 1986-12-02 1988-12-06 Ciba-Geigy Corporation Multifunctional epoxide resins
DE3828535A1 (de) 1988-08-23 1990-03-08 Basf Ag Benzimidazol-2-carbonsaeureanilide, ihre verwendung als lichtschutzmittel fuer organisches material und mit diesen aniliden stabilisiertes organisches material
US5077164A (en) 1989-06-21 1991-12-31 Minolta Camera Kabushiki Kaisha Photosensitive member containing an azo dye
DE69421982T2 (de) 1993-09-20 2000-03-30 Fuji Photo Film Co., Ltd. Positiv arbeitende Photoresistzusammensetzung
JP3461397B2 (ja) 1995-01-11 2003-10-27 富士写真フイルム株式会社 ポジ型フオトレジスト組成物
EP0946587A2 (en) 1996-12-16 1999-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds
JPH10316853A (ja) 1997-05-15 1998-12-02 Sumitomo Bakelite Co Ltd 半導体多層配線用層間絶縁膜樹脂組成物及び該絶縁膜の製造方法
WO1999018096A1 (en) 1997-10-02 1999-04-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AU2745899A (en) 1998-03-05 1999-09-20 Nissan Chemical Industries Ltd. Anilide compounds and herbicide
JP2000128987A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及びポリベンゾオキサゾール
JP2000128984A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及び樹脂
JP2000128986A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及びポリベンゾオキサゾール
US6297351B1 (en) 1998-12-17 2001-10-02 Sumitomo Bakelite Company Limited Polybenzoxazole resin and precursor thereof
WO2000035886A2 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Axys Pharmaceuticals, Inc. (hetero)aryl-bicyclic heteroaryl derivatives, their preparation and their use as protease inhibitors
JP2000212281A (ja) 1999-01-27 2000-08-02 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾ―ル前駆体及びポリベンゾオキサゾ―ル樹脂
AU6000900A (en) 1999-07-23 2001-02-13 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
JP2001114893A (ja) 1999-10-15 2001-04-24 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂およびその前駆体
US6372907B1 (en) 1999-11-03 2002-04-16 Apptera Corporation Water-soluble rhodamine dye peptide conjugates
JP2001163975A (ja) 1999-12-03 2001-06-19 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂及びその前駆体
EP1162196A4 (en) 1999-12-27 2003-04-16 Japan Tobacco Inc COMPOUNDS WITH JOINED CYCLES AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
WO2001057038A1 (de) 2000-02-01 2001-08-09 Basf Aktiengesellschaft Heterozyklische verbindungen und deren anwendung als parp-inhibitoren
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
US6908929B2 (en) 2000-03-31 2005-06-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted imidazopyridines
EP1278734A2 (en) 2000-04-24 2003-01-29 Merck Frosst Canada &amp; Co. Method of treatment using phenyl and biaryl derivatives as prostaglandin e inhibitors and compounds useful therefore
ATE273695T1 (de) 2000-06-28 2004-09-15 Smithkline Beecham Plc Nassvermahlung
WO2002014321A1 (en) 2000-08-11 2002-02-21 The Regents Of The University Of California Use of stat-6 inhibitors as therapeutic agents
AU2002224927A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Basf Aktiengesellschaft Use of substituted imidazoazines, novel imidazoazines, methods for the production thereof, and agents containing these compounds
EP1341788B1 (en) 2000-12-15 2005-08-10 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridines
SE0100567D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
EP1373240B1 (en) 2001-03-14 2005-06-15 Eli Lilly And Company Retinoid x receptor modulators
US7034030B2 (en) 2001-03-30 2006-04-25 Smithkline Beecham Corporation Pyralopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds
JP4219171B2 (ja) 2001-04-10 2009-02-04 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 抗ウイルス性ピラゾロピリジン化合物
JP2002316966A (ja) 2001-04-19 2002-10-31 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk ビナフトール誘導体およびその製法
ATE296826T1 (de) 2001-04-27 2005-06-15 Smithkline Beecham Corp Pyrazolo(1,5)pyridinderivate
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
DE60220525T2 (de) 2001-09-07 2008-02-07 Smithkline Beecham Corp. Pyrazolo-pyridine für die behandlung von herpes-ansteckungen
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
AU2002334969A1 (en) 2001-10-09 2003-04-22 Sylvie Barchechath Use of stat-6 inhibitors as therapeutic agents
MXPA04003419A (es) 2001-10-09 2004-07-08 Upjohn Co Tetrahidro y hexahidro-carbazoles sustituidos con arilsulfonilo como ligandos del receptor 5-ht-6.
JP4024579B2 (ja) 2002-01-22 2007-12-19 住友ベークライト株式会社 プラスチック光導波路用材料及び光導波路
AU2003223602B8 (en) 2002-04-11 2010-05-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3-NS4 protease
EP1505068A4 (en) 2002-04-23 2008-03-19 Shionogi & Co PYRAZOLO (1,5-a) PYRIMIDINE DERIVATIVE AND INHIBITOR OF NAD (P) H OXIDASE CONTAINING SAID DERIVATIVE
US20060004010A1 (en) 2002-07-10 2006-01-05 Hiromu Habashita Ccr4 antagonist and medical use thereof
AU2003249244A1 (en) 2002-07-15 2004-02-02 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
JP2004059761A (ja) 2002-07-30 2004-02-26 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂、その前駆体及びこれらを用いた光導波路材料並びに光導波路
JP2004091369A (ja) 2002-08-30 2004-03-25 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規ビフェニル化合物
EP1547996A4 (en) 2002-08-30 2006-08-02 Bf Res Inst Inc DIAGNOSTIC PROBES AND REMEDIES FOR DISEASES IN WHICH PRION PROTEIN IS ACCUMULATED, AND ANIMAL FEVERING FOR PRION PROTEIN
US7153863B2 (en) 2002-10-03 2006-12-26 Smithkline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridline derivatives
EP1551842A1 (en) 2002-10-15 2005-07-13 Smithkline Beecham Corporation Pyradazine compounds as gsk-3 inhibitors
KR100624406B1 (ko) 2002-12-30 2006-09-18 삼성에스디아이 주식회사 비페닐 유도체 및 이를 채용한 유기 전계 발광 소자
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
US7078419B2 (en) 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
JP4595288B2 (ja) 2003-03-25 2010-12-08 住友ベークライト株式会社 ポリベンゾオキサゾール樹脂、その前駆体及びこれらを用いた光導波路材料並びに光導波路
OA13154A (en) 2003-04-11 2006-12-13 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
BRPI0410439A (pt) 2003-05-19 2006-06-06 Irm Llc compostos e composições imunossupressoras
JP2005002330A (ja) 2003-05-19 2005-01-06 Sumitomo Electric Ind Ltd 光学樹脂材料、光学素子、光モジュール、フッ素化ポリマー前駆体及びフッ素化ポリマー
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US20060183746A1 (en) 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7393848B2 (en) 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005004863A1 (en) 2003-07-11 2005-01-20 Merck Patent Gmbh Benzimidazole carboxamides as raf kinase inhibitors
US7276608B2 (en) 2003-07-11 2007-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators
EP1661879A4 (en) 2003-08-04 2006-11-29 Ono Pharmaceutical Co A DIPHENYL ETHER COMPOUND, PROCESS FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
US7749999B2 (en) 2003-09-11 2010-07-06 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Alpha-ketoamides and derivatives thereof
AU2004279427B2 (en) 2003-10-08 2008-07-03 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JPWO2005040135A1 (ja) 2003-10-24 2007-03-08 小野薬品工業株式会社 抗ストレス薬およびその医薬用途
US20050288295A1 (en) 2003-11-11 2005-12-29 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
WO2005063710A1 (de) 2003-12-23 2005-07-14 Basf Aktiengesellschaft 3-trifluormethylpicolinsäureanilide und ihre verwendung als fungizide
EP1715867A4 (en) 2004-02-12 2009-04-15 Merck & Co Inc BIPYRIDYLAMIDE AS MODULATORS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR-5
JPWO2005077948A1 (ja) 2004-02-16 2008-01-10 第一製薬株式会社 抗真菌作用複素環化合物
GB0403864D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Ucl Ventures Modulator
JP2005248082A (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Sumitomo Electric Ind Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂前駆体の製造方法およびポリベンゾオキサゾール樹脂の製造方法
WO2005086808A2 (en) 2004-03-08 2005-09-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill NOVEL DICATIONIC IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES AND 5,6,7,8-TETRAHYDRO-IMIDAZO[1,2a]PYRIDINES AS ANTIPROTOZOAL AGENTS
US20050250820A1 (en) 2004-03-08 2005-11-10 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPARgamma activity
AU2005230902A1 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Non-imidazole heterocyclic compounds as histamine H3-receptor ligands
JP2005290301A (ja) 2004-04-02 2005-10-20 Sumitomo Electric Ind Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂前駆体の製造方法およびポリベンゾオキサゾール樹脂の製造方法
WO2005099656A2 (en) 2004-04-06 2005-10-27 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
NZ550114A (en) 2004-04-20 2011-02-25 Transtech Pharma Inc Substituted thiazole and pyrimidine derivatives as melanocortin receptor modulators
DE102004021716A1 (de) 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
WO2005108387A2 (en) 2004-05-03 2005-11-17 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
TW200626142A (en) 2004-09-21 2006-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
MX2007003371A (es) 2004-09-23 2007-05-07 Wyeth Corp Derivados de carbazol y ciclopentaindol para tratar infeccion con virus de hepatitis c.
ATE479687T1 (de) 2004-10-15 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical Kinaseinhibitoren
CA2587192A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1 , 2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
DE102004054665A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte bi- und tricyclische Pyrazol-Derivate Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
AU2006218403A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
CA2601628C (en) 2005-03-10 2014-05-13 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
JP2006290883A (ja) 2005-03-17 2006-10-26 Nippon Nohyaku Co Ltd 置換ヘテロ環カルボン酸アニリド誘導体、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
EP1902056A2 (en) 2005-05-20 2008-03-26 Array Biopharma, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
US20080220968A1 (en) 2005-07-05 2008-09-11 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab [1, 2, 4] Triazolo [1, 5-A] Pyrimidine Derivatives as Chromatographic Adsorbent for the Selective Adsorption of Igg
WO2007034282A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Diaryl-imidazole compounds condensed with a heterocycle as c3a receptor antagonists
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
RU2416603C9 (ru) 2005-10-25 2012-06-20 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производные аминодигидротиазина
US8518964B2 (en) 2005-11-22 2013-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds useful as inhibitors of kinases
WO2007067711A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Amphora Discovery Corporation Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1
EP1961745A1 (en) 2005-12-12 2008-08-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic heterocyclic compound
US20090281075A1 (en) 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
WO2007102531A1 (ja) 2006-03-08 2007-09-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 併用薬
JP2009531390A (ja) 2006-03-31 2009-09-03 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物
US7700616B2 (en) 2006-05-08 2010-04-20 Molecular Neuroimaging, Llc. Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses
CA2691214A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
EP2044061A2 (en) 2006-07-20 2009-04-08 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
DE102006035018B4 (de) 2006-07-28 2009-07-23 Novaled Ag Oxazol-Triplett-Emitter für OLED-Anwendungen
WO2008021745A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus entry inhibitors
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
WO2008027812A2 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Forest Laboratories Holdings Limited Imidazopyridine and imidazopyrimidine derivatives
AU2007297221B2 (en) 2006-09-11 2012-11-08 Mylan Laboratories Limited Dibenzofuran derivatives as inhibitors of PDE-4 and PDE-10
WO2008033858A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors
US7838523B2 (en) 2006-09-11 2010-11-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
AR063706A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
AR063707A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmacéuticas que las comprenden.
FR2906250B1 (fr) 2006-09-22 2008-10-31 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-aryl-6phenyl-imidazo(1,2-a) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2008057254A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Wyeth Tricyclic compounds as matrix metalloproteinase inhibitors
US7851489B2 (en) 2006-11-08 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinone compounds
GB0623209D0 (en) 2006-11-21 2007-01-03 F2G Ltd Antifungal agents
WO2008064317A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Lipophilic opioid receptor active compounds
WO2008064318A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Peripheral opioid receptor active compounds
WO2008071944A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzoxazoles useful in the treatment of inflammation
EP2121692B1 (en) 2006-12-22 2013-04-10 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
US8338437B2 (en) 2007-02-28 2012-12-25 Methylgene Inc. Amines as small molecule inhibitors
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
JP2008218327A (ja) 2007-03-07 2008-09-18 Hitachi Ltd 電解質、電解質膜、それを用いた膜電極接合体、燃料電池電源及び燃料電池電源システム
JP2010120852A (ja) 2007-03-09 2010-06-03 Daiichi Sankyo Co Ltd 新規なジアミド誘導体
BRPI0809106A2 (pt) 2007-03-22 2014-08-26 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina para o tratamento de doenças inflamatórias
EP2147914B1 (en) 2007-04-24 2014-06-04 Shionogi&Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with cyclic groups
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
CN101855222A (zh) 2007-05-10 2010-10-06 通用电气健康护理有限公司 对大麻素cb2受体具有活性的咪唑并(1,2-a)吡啶和相关化合物
WO2009027733A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Astrazeneca Ab (2-pyridin-3-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl) urea derivatives as antibacterial agents
ES2360929T3 (es) 2007-09-20 2011-06-10 Amgen Inc. Derivados del ácido 1-(4-(4-bencilbenzamido)-bencil)azetidin-3-carboxílico y compuestos relacionados como moduladores del receptor s1p para el tratamiento de trastornos inmunitarios.
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
TW200932219A (en) 2007-10-24 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
ATE523508T1 (de) * 2007-10-25 2011-09-15 Astrazeneca Ab Für die behandlung von zellproliferativen erkrankungen geeignete pyridin- und pyrazinderivate
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
WO2009062059A2 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
CA2707491A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
RU2364597C1 (ru) 2007-12-14 2009-08-20 Андрей Александрович Иващенко ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
JP2011506514A (ja) 2007-12-19 2011-03-03 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 殺虫性化合物
AU2008340182A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 The University Of Sydney Translocator protein ligands
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
RU2476431C2 (ru) 2008-01-18 2013-02-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Конденсированное производное аминодигидротиазина
JP5381718B2 (ja) 2008-01-31 2014-01-08 コニカミノルタ株式会社 ハロ多環芳香族化合物及びその製造方法
US20110009429A1 (en) 2008-02-26 2011-01-13 Paul Oakley Heterocyclic compounds as inhibitors of cxcr2
EP2095818A1 (en) 2008-02-29 2009-09-02 AEterna Zentaris GmbH Use of LHRH antagonists at non-castrating doses
FR2928924B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928921B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928922B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2271646A1 (en) 2008-03-31 2011-01-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
KR101034351B1 (ko) * 2008-05-14 2011-05-16 한국화학연구원 신규 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물
CA2724842A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds
CN102112475A (zh) 2008-05-29 2011-06-29 西特里斯药业公司 作为沉默调节蛋白调节剂的咪唑并吡啶和相关的类似物
ES2566339T3 (es) 2008-06-05 2016-04-12 Glaxo Group Limited Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas
US8476430B2 (en) 2008-07-24 2013-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
JP2011231017A (ja) 2008-09-09 2011-11-17 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性エポキシ化合物及び光学活性スルホキシド化合物の製造方法、並びに該方法に用いる配位子、錯体及び該錯体の製造方法
WO2010056875A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinones and their use as btk inhibitors
US20120010188A1 (en) 2008-12-04 2012-01-12 Promimagen Ltd. Imidazopyridine Compounds
ES2539620T3 (es) 2008-12-19 2015-07-02 Cephalon, Inc. Pirrolotriazina como inhibidor de ALK y de JAK2
US8815840B2 (en) 2008-12-19 2014-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole and carboline kinase inhibitors
JP5487214B2 (ja) 2008-12-19 2014-05-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼ阻害剤として有用なカルバゾールカルボキシアミド化合物
JP5624275B2 (ja) 2008-12-22 2014-11-12 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 有機電界発光素子
CA2740193A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
JP5578490B2 (ja) 2008-12-26 2014-08-27 味の素株式会社 ピラゾロピリミジン化合物
JP2010202530A (ja) 2009-02-27 2010-09-16 Tokyo Institute Of Technology 含ヘテロ芳香族化合物および光学材料
WO2010104307A2 (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2010115736A2 (en) 2009-04-02 2010-10-14 Merck Serono S.A. Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
SG175195A1 (en) 2009-04-16 2011-11-28 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US8993604B2 (en) 2009-06-30 2015-03-31 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of dengue virus infections
KR20120049852A (ko) 2009-06-30 2012-05-17 시가 테크놀로지스, 인크. 뎅기 바이러스 감염의 치료 및 예방
TWI491606B (zh) 2009-07-13 2015-07-11 Gilead Sciences Inc 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
JP2011057661A (ja) 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
WO2011047129A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Southern Research Institute Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such
EA201270566A1 (ru) 2009-10-16 2012-11-30 Риб-Экс Фармасьютикалз, Инк. Противомикробные соединения и способы их получения и применения
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
WO2011078221A1 (ja) 2009-12-24 2011-06-30 味の素株式会社 イミダゾピリダジン化合物
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
WO2011097607A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Southern Research Institute Anti-viral treatment and assay to screen for anti-viral agent
AR080433A1 (es) 2010-03-02 2012-04-11 Merck Sharp & Dohme Derivados de benzofurancarboxamidas utiles para tratar o prevenir infecciones por vhc y composiciones farmaceuticas que los contienen.
AU2011223969B2 (en) 2010-03-04 2015-06-11 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
SG184073A1 (en) 2010-03-18 2012-10-30 Pasteur Institut Korea Anti-infective compounds
US8410117B2 (en) 2010-03-26 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazopyrimidine derivatives
US8685969B2 (en) 2010-06-16 2014-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
CN102295642B (zh) 2010-06-25 2016-04-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途
EP2402345A1 (en) 2010-06-29 2012-01-04 Basf Se Pyrazole fused bicyclic compounds
CN101891895B (zh) 2010-07-28 2011-11-30 南京航空航天大学 基于桥联双水杨醛结构的苯并噻唑类金属配位聚合物及其制法及应用
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
US8633200B2 (en) 2010-09-08 2014-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN101993415B (zh) 2010-09-15 2013-08-14 北京韩美药品有限公司 作为Hedgehog通路抑制剂的化合物以及包含该化合物的药物组合物及其应用
WO2012047856A2 (en) 2010-10-04 2012-04-12 Institute For Hepatitis And Virus Research Novel inhibitors of secretion of hepatitis b virus antigens
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
EP2444084A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Use of PI3K inibitors for the treatment of obesity
CN103282034A (zh) 2010-11-18 2013-09-04 利亘制药公司 造血生长因子模拟物的用途
UY33808A (es) 2010-12-17 2012-07-31 Syngenta Participations Ag Compuestos insecticidas
TWI617559B (zh) 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
EP2661433B1 (en) 2011-01-04 2017-08-16 Novartis AG Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (amd)
WO2012100342A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Université de Montréal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US8921368B2 (en) 2011-03-17 2014-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine JAK3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
JP2014514302A (ja) 2011-04-13 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｂａｃｅ阻害薬としての５−置換されたイミノチアジン類およびそれのモノおよびジオキシド、組成物およびそれらの使用
CN102796103A (zh) 2011-05-23 2012-11-28 南京英派药业有限公司 6-（芳基甲酰）咪唑并[1,2-a]嘧啶和6-（芳基甲酰）[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶作为Hedgehog抑制剂及其应用
JP6007417B2 (ja) 2011-05-31 2016-10-12 レセプトス エルエルシー 新規ｇｌｐ−１受容体安定剤および調節剤
GB201109763D0 (en) 2011-06-10 2011-07-27 Ucl Business Plc Compounds
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
KR20140058543A (ko) 2011-07-08 2014-05-14 노파르티스 아게 신규 피롤로 피리미딘 유도체
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
WO2013033901A1 (en) * 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013040528A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Microbiotix, Inc. Antimicrobial compounds
EP2757884B1 (en) 2011-09-22 2022-07-27 Merck Sharp & Dohme LLC Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
JP6040677B2 (ja) * 2011-09-29 2016-12-07 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 太陽電池封止材用樹脂組成物
CA2851445A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Novartis Ag Novel oxazine derivatives and their use in the treatment of disease
RU2014120180A (ru) 2011-10-20 2015-11-27 ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Замещенные бициклические аза-гетероциклы и аналоги в качестве модуляторов сиртуина
SG11201401359SA (en) 2011-10-21 2014-05-29 Torrent Pharmaceuticals Ltd Novel substituted imidazopyrimidines as gpbar1 receptor modulators
WO2013120040A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Children's Medical Center Corporation Targeted pathway inhibition to improve muscle structure, function and activity in muscular dystrophy
US9034882B2 (en) 2012-03-05 2015-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2013133367A1 (ja) 2012-03-09 2013-09-12 カルナバイオサイエンス株式会社 新規トリアジン誘導体
WO2013157021A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
ES2571479T3 (es) 2012-04-20 2016-05-25 Gilead Sciences Inc Derivados del ácido benzotiazol-6-il acético y su uso para tratar una infección por VIH
WO2013163404A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 The Uab Research Foundation TREATING VIRAL INFECTIONS HAVING VIRAL RNAs TRANSLATED BY A NON-IRES MEDIATED MECHANISM
EP2862853B1 (en) 2012-06-18 2020-01-22 Sumitomo Chemical Co., Ltd Fused heterocyclic compound
WO2014007228A1 (ja) 2012-07-03 2014-01-09 小野薬品工業株式会社 ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
CN104619709B (zh) 2012-07-13 2016-11-09 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
JP2015178457A (ja) 2012-07-25 2015-10-08 杏林製薬株式会社 ピラゾロピリジン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
ES2666353T3 (es) 2012-09-06 2018-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de JAK3 de imidazopiridazina y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias
DK2900657T3 (da) 2012-09-26 2020-05-04 Hoffmann La Roche Cykliske etherpyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamidforbindelser og fremgangsmåder til anvendelse
WO2014061693A1 (ja) 2012-10-17 2014-04-24 塩野義製薬株式会社 新規非芳香族炭素環又は非芳香族複素環誘導体
US9163027B2 (en) 2012-11-21 2015-10-20 Stategics, Inc. Substituted triazolo-pyrimidine compounds for modulating cell proliferation differentiation and survival
JP6037804B2 (ja) 2012-12-03 2016-12-07 富士フイルム株式会社 ガス分離膜
RS60244B1 (sr) 2013-01-15 2020-06-30 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
CN104968660A (zh) 2013-01-22 2015-10-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为bace1抑制剂的氟-[1,3]噁嗪类化合物
CN103933036B (zh) 2013-01-23 2017-10-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2‑芳基咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑乙酰胺衍生物在制备防治PTSD的药物中的用途
EP2950814A4 (en) 2013-01-31 2016-06-08 Univ Jefferson FUSION PROTEINS BASED ON PD-L1 AND PD-L2 AND USES THEREOF
KR102169426B1 (ko) 2013-02-27 2020-10-23 모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤 신규 피라졸 유도체
AP2015008716A0 (en) 2013-03-08 2015-09-30 Amgen Inc Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
CN104045552B (zh) 2013-03-13 2019-06-11 江苏先声药业有限公司 作为神经保护剂的药用化合物
JP2016516399A (ja) 2013-03-13 2016-06-09 オーストラリアン ニュークリア サイエンス アンド テクノロジー オーガニゼーション 非機能性ｔｓｐｏ遺伝子を有するトランスジェニック非ヒト生物
WO2014152536A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Celtaxsys, Inc. Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
EP2968304B1 (en) 2013-03-14 2018-10-10 The Trustees of Columbia University in the City of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
US9527842B2 (en) 2013-03-14 2016-12-27 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN105209449B (zh) 2013-03-14 2019-02-01 库拉德夫制药私人有限公司 犬尿氨酸途径的抑制剂
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
JP6509838B2 (ja) 2013-06-26 2019-05-08 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｂｔｋ阻害薬としての一級カルボキサミド類
WO2015000715A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Syngenta Participations Ag Pesticidally active bi- or tricyclic heterocycles with sulfur containing substituents
HK1222658A1 (zh) 2013-07-17 2017-07-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 氰基三唑化合物
AU2014292888B2 (en) 2013-07-25 2018-03-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of transcription factors and uses thereof
EP2835375A1 (en) 2013-08-09 2015-02-11 Fundació Institut Català d'Investigació Química Bis-salphen compounds and carbonaceous material composites comprising them
KR101715090B1 (ko) 2013-08-28 2017-03-13 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP6417419B2 (ja) 2013-09-04 2018-11-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 免疫調節剤として有用な化合物
HRP20181052T1 (hr) 2013-09-06 2018-09-07 Aurigene Discovery Technologies Limited Derivati 1,2,4-oksadiazola kao imunomodulatori
SI3041828T1 (sl) 2013-09-06 2018-10-30 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,3,4-oksadiazolni in 1,3,4-tiadiazolni derivati kot imunomodulatorji
WO2015036927A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating peptidomimetic derivatives
JP6336870B2 (ja) 2013-09-30 2018-06-06 日本ポリプロ株式会社 ビフェノール化合物及びそれを用いるオレフィン重合用触媒並びにオレフィン重合体の製造方法
FR3012140B1 (fr) 2013-10-18 2016-08-26 Arkema France Unite et procede pour la purification de methacrylate de methyle brut
GB201321733D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321736D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321746D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321743D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015095337A2 (en) 2013-12-18 2015-06-25 The Rockefeller University PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINECARBOXAMIDE DERIVATIVES FOR TREATING COGNITIVE IMPAIRMENT
AU2014375265B2 (en) 2014-01-03 2018-11-01 Elanco Animal Health Gmbh Novel pyrazolyl-heteroarylamides as pesticides
US20160356794A1 (en) 2014-02-10 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibodies that bind to human tau and assay for quantifying human tau using the antibodies
HRP20200182T1 (hr) 2014-02-25 2020-05-01 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aril, heteroaril i heterociklični spojevi za liječenje komplementom posredovanih poremećaja
US9394365B1 (en) 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
JP6490464B2 (ja) 2014-03-26 2019-03-27 三井化学株式会社 遷移金属化合物、オレフィン重合用触媒およびオレフィン系重合体の製造方法
NZ725860A (en) 2014-04-04 2019-08-30 Iomet Pharma Ltd Indole derivatives for use in medicine
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2015197028A1 (en) * 2014-06-28 2015-12-30 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds as hepatitis c virus (hcv) inhibitors and uses thereof in medicine
CN104211726B (zh) 2014-08-11 2017-06-16 中南民族大学 非茂类三齿双核钛配合物、制备方法及用途
WO2016044604A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Epizyme, Inc. Carm1 inhibitors and uses thereof
KR20170090408A (ko) 2014-09-19 2017-08-07 매카이 메디컬 파운데이션 더 프레즈비티리언 처치 인 타이완 매카이 메모리얼 호스피탈 벤조-헤테로시클릭 화합물 및 이의 적용
ES2907622T3 (es) 2014-10-06 2022-04-25 Merck Patent Gmbh Compuestos de heteroarilo como inhibidores de BTK y usos de estos
JP2017537940A (ja) 2014-12-10 2017-12-21 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 増殖性疾患の処置に有用な融合１，３−アゾール誘導体
JP6853619B2 (ja) 2015-01-16 2021-03-31 大塚製薬株式会社 シアノトリアゾール化合物の医薬用途
EP3261442B1 (en) 2015-01-20 2020-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxides bearing an amine-linked substituent as bace inhibitors, compositions, and their use
DE112016000383A5 (de) 2015-01-20 2017-10-05 Cynora Gmbh Organische Moleküle, insbesondere zur Verwendung in optoelektronischen Bauelementen
WO2016156282A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole compounds for controlling phytopathogenic harmful fungi
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10633370B2 (en) 2015-10-21 2020-04-28 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Phenyl indole allosteric inhibitors of p97 ATPase
KR101717601B1 (ko) 2015-11-10 2017-03-20 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20170145025A1 (en) 2015-11-19 2017-05-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2916874T3 (es) 2015-12-17 2022-07-06 Incyte Corp Derivados de N-fenil-piridina-2-carboxamida y su uso como moduladores de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1
WO2017109041A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant
JP6943857B2 (ja) 2015-12-22 2021-10-06 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 有害生物防除活性ピラゾール誘導体
AU2016379372A1 (en) 2015-12-22 2018-08-02 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
HRP20210698T1 (hr) 2015-12-22 2021-09-17 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptidi i kombinacija peptida za uporabu u imunoterapiji protiv karcinoma dojke i drugih karcinoma
KR101653560B1 (ko) 2016-02-02 2016-09-12 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP6999574B2 (ja) 2016-04-22 2022-01-18 インサイト・コーポレイション Ｌｓｄ１阻害剤の製剤
ES2906460T3 (es) 2016-05-06 2022-04-18 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2905980T3 (es) 2016-05-26 2022-04-12 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
KR102518451B1 (ko) 2016-06-20 2023-04-04 엘랑코 유에스 인코포레이티드 Peg화된 돼지 인터페론 및 그의 사용 방법
JP7042812B2 (ja) 2016-06-20 2022-03-28 ノバルティス アーゲー トリアゾロピリミジン化合物の結晶形態
BR112018076534A2 (pt) 2016-06-20 2019-04-02 Incyte Corporation compostos heterocíclicos como imunomoduladores
ES2870920T3 (es) 2016-06-21 2021-10-28 X4 Pharmaceuticals Inc Inhibidores de CXCR4 y usos de los mismos
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
AU2017305399A1 (en) 2016-08-03 2019-01-31 Arising International, Inc. Symmetric or semi-symmetric compounds useful as immunomodulators
ES2941716T3 (es) 2016-08-29 2023-05-25 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
IL264878B (en) 2016-08-30 2022-06-01 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Tetracycline compounds and methods of treatment
ES2856248T3 (es) 2016-12-21 2021-09-27 Acerta Pharma Bv Inhibidores de imidazopirazina de la tirosina quinasa de Bruton
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
AU2017382870B2 (en) 2016-12-22 2022-03-24 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
ES2899402T3 (es) 2016-12-22 2022-03-11 Incyte Corp Derivados de piridina como inmunomoduladores
WO2018119263A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
EP3558990B1 (en) 2016-12-22 2022-08-10 Incyte Corporation Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
SMT202100573T1 (it) 2016-12-22 2021-11-12 Calithera Biosciences Inc Composizioni e metodi per l'inibizione dell'attivita' dell'arginasi
WO2018119286A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
AU2018306619B2 (en) 2017-07-28 2022-06-02 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
CN111225665B (zh) 2017-08-08 2023-12-08 凯莫森特里克斯股份有限公司 大环免疫调节剂
WO2019034172A1 (zh) 2017-08-18 2019-02-21 上海轶诺药业有限公司 一种具有pd-l1抑制活性的化合物、其制备方法及用途
CR20200520A (es) 2018-03-30 2021-03-09 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
WO2019192506A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2019217821A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Incyte Corporation Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
KR20210089195A (ko) 2018-11-02 2021-07-15 상하이 맥시노벨 파마수티컬스 씨오., 엘티디. 비페닐계 화합물, 이의 중간체, 제조 방법, 약학 조성물 및 용도
EP3917927A4 (en) 2019-01-31 2022-10-26 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd IMMUNE MODULATORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
EP4010342A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
WO2021067217A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Incyte Corporation Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators
BR112022009031A2 (pt) 2019-11-11 2022-10-11 Incyte Corp Sais e formas cristalinas de um inibidor de pd-1/pd-l1
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
US11866434B2 (en) 2020-11-06 2024-01-09 Incyte Corporation Process for making a PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
TW202241420A (zh) 2020-12-18 2022-11-01 美商英塞特公司 Ｐｄ－ｌ１抑制劑之口服調配物

Also Published As

Publication number Publication date
SI3377488T1 (sl) 2022-11-30
IL259406A (en) 2018-07-31
JP2018538269A (ja) 2018-12-27
CN109641885A (zh) 2019-04-16
SMT202200369T1 (it) 2022-11-18
LT3377488T (lt) 2023-01-10
US11572366B2 (en) 2023-02-07
AU2016358100B2 (en) 2021-05-27
PT3377488T (pt) 2022-11-21
JP7148401B2 (ja) 2022-10-05
EP3377488B1 (en) 2022-08-10
IL259406B (en) 2021-10-31
MX2018006207A (es) 2018-09-05
TW201726635A (zh) 2017-08-01
CA3005727A1 (en) 2017-05-26
TWI763641B (zh) 2022-05-11
US20210221819A1 (en) 2021-07-22
ZA201803958B (en) 2023-03-29
SG11201804152RA (en) 2018-06-28
EP4141002A1 (en) 2023-03-01
AU2021221887A1 (en) 2021-09-23
NZ743403A (en) 2024-09-27
HUE060680T2 (hu) 2023-04-28
US20170145025A1 (en) 2017-05-25
EP3377488A1 (en) 2018-09-26
IL287267A (en) 2021-12-01
KR20180095824A (ko) 2018-08-28
DK3377488T3 (da) 2022-10-03
HRP20221035T1 (hr) 2022-11-11
RS63762B1 (sr) 2022-12-30
SG10202004618TA (en) 2020-06-29
PH12018501084B1 (en) 2022-11-23
EA201891203A1 (ru) 2018-12-28
CN109641885B (zh) 2022-09-30
MY199220A (en) 2023-10-20
WO2017087777A1 (en) 2017-05-26
PH12018501084A1 (en) 2019-01-28
PL3377488T3 (pl) 2022-12-19
ES2928856T3 (es) 2022-11-23
AU2016358100A1 (en) 2018-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11572366B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11407749B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3558989B1 (en) Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
AU2017281285C1 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2844374T3 (es) Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
MD3774791T2 (ro) Compuși heterociclici ca imunomodulatori
HK40089511A (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK1259752A1 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK1259752B (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK40014225A (en) Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
HK40014225B (en) Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
HK1258272B (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
EA040988B1 (ru) Гетероциклические соединения в качестве иммуномодуляторов
HK40004473A (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK40004473B (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
NZ788114A (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
BR112018012756B1 (pt) Compostos heterocíclicos como imunomoduladores, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
HK1260843B (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK1260843A1 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators