MXPA04007767A - Sintesis de compuestos indol tiazol como ligandos para receptor de ha. - Google Patents
Sintesis de compuestos indol tiazol como ligandos para receptor de ha.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a un metodo para sintetizar composiciones de cetona aromatica de la formula (I) que comprende la etapa de introducir un doble enlace en el anillo de 5 miembros de la porcion 4, 5-dihidro-1, 3-azoles de la formula (II). Tambien se describe un metodo para sintetizar composiciones de cetona aromatica de la formula (I) que comprende la etapa de sintesis del anillo de los tetrahidro-1, 3-azoles de la formula (XI).
Description
SINTESIS DE COMPUESTOS INDOL TIAZOL COMO LIGANDOS PARA RECEPTOR DE HA
Antecedentes de la Invención El Receptor de Hidrocarburo Arilo. El receptor de hidrocarburo arilo (RhA) es un factor de transcripción inducible de ligando que media un amplio espectro de procesos biológicos en el enlace a su ligando. Además de la inducción de enzimas en la familia de citocromo P450, el receptor parece involucrase con la proliferación celular, promoción de tumor, supresión inmune, depleción de vitamina A, y anormalidades reproductivas y de desarrollo (Fletcher, et al., Toxicol . Sci . 62 (1) : 166-175, 2001; Safe, Toxicol . Let. 120:1-7, 2001; Gu, et al-, Ann. Rev. Pharmacol . Toxicol . 40:519-561, 2000; Poellinger, Food Add. Contam. 17(4) :261-266, 2000; Schmidt and Bradfield, Ann. Rev. Cell Dev. Biol . 12:55-89, 1996; Whitlock, et al. , Drug Metabol . Rev. 29:1107-1127, 1997) . El receptor de ligando también origina la detención del ciclo celular, apoptosis, diferenciación adiposa, y efectos anti -estrógeno (Bonnesen, et al. , Cáncer Res . 61 (16) :6120-6130, 2001; Elferink, et al., Mol . Pharmacol . 59 (4) : 664-673 , 2001; Shimba, et al., J. Cell Sci . 114 (15) : 2809-2817, 2001; Shimba, et al., Biochem. Biophy . Res . Com. 249 ( 1 ) : 131 - 137 , 1998; Safe, supra , 2001; McDougal , et al., Cáncer Res . 61 ( 10 ).· 3902 -3907 , 2001; McDougal, et al.,
Ref. 157966 Cáncer Lett . . 151:169-179 2000; Elizondo, et al., Mol . Pharmacol . 57 (5) : 1056-1063 , 2000; Puga, e al., J. Biol . Chem. 275 (4) -.2943-2950, 2000; Alexander, et al., J. Cell Sci. 111 (parte 22) -.3311-3322, 1998) . La presencia del receptor se propuso y evidenció en los años 70 (Poland, et al., J. Biol . Chem. 251:4936-4946, 1976). La secuencia de codificación para el receptor se clonó en los años 90 y reveló que el RhA es un miembro de una super familia de factor de transcripción Helix-Loop-Helix/Pas-Trna-Sim (bHLH/PAS) básica emergente (Burbach, et al . , Proc . Nati . Acad. Sci. USA 89:8185-8189, 1992) . La Super Familia bHLH/PAS de Factores de Transcripción. La super familia bHLH/PAS incluye Drosophila Per, Tnra (translocador nuclear de receptor de hA, el asociado de dimerizacíón de RhA y otros), SIM1, SIM2, TRH, TNRA-2, el factor-1 inducible por hipoxia (FIH-la) , SRC-1, TIF2, RAC3, MOPs 2-5 (Gu, et et. , supra, 2000; Hogenesch, et al., J. Biol . Chem. 272:8581-8593, 1997; ilk, et al., Genes Dev. 10:93-102, 1996), y proteína de dominio PAS entotelial (EPAS-1) (Tian, et al., Genes Dev. 11:72-82, 1997). Estas proteínas de bHLH contienen el dominio PAS de 300 aminoácidos, compuesto de dos repeticiones directas degeneradas de 50 aminoácidos (Burbach, et al., supra, 1992; Dolwick, et al., Mol . Pharmacol . 44:911-917, 1993; Dolwick, et al., Proc . Nati . Acad. Sci . USA 90:8566-70, 1993). La región básica es importante para el enlace de ADN, y los dominios HLH y PAS se involucran en la dimerización, y para RhA, en el enlace de ligando (Swanson and Bradfield, Pharmacogenetics 3:213-230, 1993). Los dominios de transactivación del mapa de RhA y TNRA a su terminal carboxilo (Jain, et al., Biol . Chem. 269:31518-31524,
1994) . Los miembros de esta super familia son reguladores maestros del desarrollo y es intrigante especular los papeles similares para el RhA y TNRA. Además del RhA, el TNRA forma heterodímeros también con FIH-?a, PER, SIM, MOP2 (Hogenesch, et al., supra , 1997), y EPAS-1 (Tian, et al., supra, 1997) y una proteína relacionada con TNRA se postula para heterodimerizarse con THR (Wilk, et al. , supra, 1996) . Esta promiscuidad del TNRA indica los papeles independientes de RhA para TNRA y sugiere la posibilidad de interferencia entre el RhA y las otras vías de señalización de bHLH/PAS. La Respuesta Homeostática a Hipoxia: Función de la Expresión de Genes Mediada por FIH- la/TNRA. Loa vertebrados requieren oxígeno molecular para los procesos metabólicos vitales. Las respuestas homeostáticas producidas por hipoxia incluyen eritropoyesis , angiogénesis , y. glicolisis. Estas respuestas adaptables sirven para incrementar el suministro de oxígeno o activar las vías metabólicas alternativas que no requieren oxígeno en los tejidos hipóxicos. En respuesta a la hipoxia, los FIH-la translocados en el núcleo donde forman heterodímeros con TNRA (Gradin, et al., Mol. Cell . Biol.
16 (10) :5221-31, 1996; Schmidt and Bradfield, supra , 1996). Los heterodímeros de FIH-IOÍ/TNRA enlazan a los elementos de la respuesta de hipoxia incrementando la transcripción de genes involucrada en el mantenimiento de oxigenación de tejidos. Los productos de genes inducibles por hipoxia incluyen eritropoyetina (EPO) , factor de crecimiento vascular endotelial (FCVE) , y enzimas glicolíticas (Maltepe and Simón, J. Mol. Med. 76 (6) :391-401, 1998). Modo de Acción de la Vía de Señalización de RhA/TNRA. La forma citoplásmica del RhA se asocia con 2 moléculas de proteína de choque térmico (pct90) y algunos otros factores celulares (Poellinger, supra , 2000; Whitlock, Ann. Rev. Pharmacol . Toxicol . 30:251-277, 1990). Después del enlace de ligando, la pct90 y los otros factores se disocian y el RhA se activa. El RhA activado luego se transloca en el núcleo y se dimeriza con su TNRA asociado (Probst, et al . , Mol . Pharmacol . 44:511-518, 1993). Los heterodímeros RhA/TNRA reconocen y enlazan los elementos de respuesta xenobiótica así llamados (ERXs) encontrados en los promotores de los genes controlados de RhA para alterar la expresión de genes (Whitlock, supra, 1990) . Otro mecanismo potencial involucra la competición entre el RhA y ya sea FIH-?a y/o EPAS-1 para la dimerización con TNRA. Puesto que el RhA, FIH-? y EPAS-1 requieren la dimerización con TNRA para controlar las expresiones de sus genes objetivo, la activación de RhA puede reducir la disponibilidad de TNRA libre a tal grado que llega a considerarse, limitante para otras vías de señalización. La disponibilidad disminuida de TNRA podrá conducir a la expresión disminuida de genes regulados por hipoxia vitales y bloqueo de angiogénesis , por ejemplo, inhibiendo la señalización de FIH-?a (Gradin, et al., supra, 1996; Schmidt and Bradfield, supra , 1996) . Los Ligandos de RhA Conocidos. Entre los primeros ligandos artificiales descubiertos para el RhA están los químicos conocidos como hidrocarburos aromáticos policíclicos tales como 3 -metilcolantreno y benzo [a] pireno . Un ligando de afinidad mayor y mucho más potente, 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD) , se descubrió (Poland and Glover, Mol. Pharmacol . 9:736-747, 1973) . Otro grupo estructural de compuestos, hidrocarburos . aromáticos halogenados, se reconoció como los ligandos de receptor. También se encontró que los compuestos con diferentes características estructurales de los grupos mencionados tienen afinidad de enlace a RhA. Este grupo se representa por bilirrubina (Phelan, et al., Are. Biochem. Biophy . 357 (1) : 155-163, 1998; Sinal and Bend, Mol . Pharmacol . 52 (4) : 590-599, 1997), lipoxina A(4) (Schaldach, et al., Biochem. 38 (23) : 7594-7600, 1999) , brevetoxina- 6 (Washburn, et al., Are. Biochem. Biophy. 343 (2) : 149-156 , 1997) , diaminotolueno (Cheung, et al., Toxicol . Ap l . Pharmacol . 139 (1) :203-211, 1996), y YH439, un compuesto de tiazolio (Lee, et a¿., Mol. Pharmacol. 49 (6) : 980-988 , 1996). Entre la mayoría de los ligandos de RhA artificiales, la TCDDD es uno de los agentes más potentes para el RhA y es el compuesto prototipo usado para estudiar el mecanismo de la acción de RhA y toxicidad de dioxina. El término "dioxinas" se ha usado para referirse a cualquiera de las DDPC (dibenzo-p-dioxinas policloradas) , DFPC (dibenzofuranos policlorados) , o BPC (bifenilos policlorados) que originan las mismas respuestas biológicas, por el mismo mecanismo como la TCDD. Los Ligandos de RhA con una Porción Indol . Los otros ligandos de RhA reconocidos con una porción indol son de interés especial. Este grupo consiste de triptamina, ácido indol acético (Heathpagliuso, et al., Biochem. 37 (33) : 11508-11515, 1998) , indol-3 -carbinol y sus derivados (Stephensen, et al., Nutr Cáncer Internatl . J. 36 (1) : 112-121, 2000; Chen, e al., Biochem. Pharmacol. 51 (8) : 1069-1076 , 1996; Vasiliou, et al., Biochem. Pharmacol . 50 (11) : 1885-1891, 1995; Liu, et al., Carcinogenesis . 15(10)2347-2352, 1994; Jellinck, et al., Biochem. Pharmacol . 45 (5) : 1129-1136 , 1993), e indol [3,2-b] carbazol (ICZ) (Chen, et al., J. Biol . Chem. 270 (38) :22548-22555, 1995; Kleman, et al., J. Biol . Chem. , 269 (7) :5137-5144, 1994). Cercanamente relacionado con ICZ, el 6-formilindolo [3 , 2 -b] carbazol derivado de triptofan por oxidación UV tiene mayor afinidad que aquella de TCDD al receptor (Rannug, et al., Chem. Biol . 2 (12) : 841-845 , 1995;
Rannug, et al., J- Biol . Chem. 262:15422-15427, 1987). Algunos de los ligandos de RhA derivados de indol despliegan sus propiedades interesantes: enlace al receptor, baja toxicidad, antiestrogénicos y antitumorigénicos . De hecho, se han comenzado estudios clínicos para el indol -3 -carbinol como un medicamento anticarcinogénico y antitumorigénico para pacientes con alto riesgo de tumorigénesis (Preobrazhenskaya and Korolev, Bioorganicheskaya Khimiya . 26(2) :97-lll, 2000) . La Identidad del Ligando de RhA Endógeno y las Funciones Fisiológicas del Sistema de Receptor de hA no Están -Resueltas . Okamoto, et al. (Okamoto, et al. , Biochem. Biophys . Res . Commun . 197:878-885, 1993) observó que la exposición de ratas macho adulto a hiperoxia (95% de oxígeno) origina la inducción de CYPIAI en el pulmón y CYPIAI y 1A2 en el hígado. La inducción de CYP1A1/1A2 usualmente se asocia con el enlace del RhA a sus ligandos. Una hipótesis para explicar la inducción dé CYP1A1/1A2 por hiperoxia es que unos ligandos endógenos del RhA se produzcan por hiperoxia, lo cual activa la transcripción de los genes CYP1A1/1A2 (Okamoto, et al., supra, 1993). Recientemente dos productos urinarios humanos que enlazan al- RhA se aislaron (Adachi, et al., J. Biol . Chem. 276 (34) : 31475-31478 , 2001). Si aquellos productos son ligandos endógenos o no está indeterminado debido a que los compuestos identificados son índigo, un tinte de tela usado comúnmente, e indirrubina, un isómero de índigo. Puesto que los mismos se aislaron de la orina, la pregunta de si son productos de excreción urinaria permanece sin contestación. De manera similar, los compuestos relacionados con la bilirrubina (Phelan, et al., supra , 1998; Sinal and Bend, supra, 1997) y lipoxina A (4) (Schaldach, et al., supra, 1999) son ciertamente de naturaleza endógena pero todavía no se ha resuelto si los mismos son los ligandos verdaderos para el RhA. La respuesta y afinidad para el RhA serán, de hecho, bastante bajas para estos compuestos. La generación de ratones deficientes de RhA ilustra posibles funciones fisiológicas del receptor en el hígado, corazón, ovarios, y el sistema inmune, aunque no es conclusivo en este punto (Benedict, et al., Toxicol . Sci . 56 (2) :382-388, 2000; Poellinger, supra , 2000; Mimura, et al., Gene . Cell . 2:645-654, 1997, Schmidt, et al., Proc . Nat . Acad. Sci . USA 93:6731.-6736, 1996; Fernandez-Salguero, et al., Science 268:722-726, 1995). La importancia de aquellos descubrimientos es que los mismos demuestran una necesidad de un funcionamiento de la vía de señalización de RhA en la fisiología animal. Es probable que los ligandos de RhA endógenos en tejidos animales se involucren en la realización de esta función de señalización de RhA. La Importancia de Identificar los Ligandos de RhA
Endógenos . Los estudios con ligandos de RhA artificiales en este sistema receptor aumentaron grandemente el entendimiento de este sistema. Está claro, sin embargo, que el RhA no se desarrolla en un sentido evolutivo para reaccionar a los agentes químicos manufacturados. Es razonable sospechar que debe ser un ligando endógeno para el RhA, el cual deberá ser no tóxico a concentraciones de tejido normalmente encontradas en el cuerpo, rápidamente aclarado por el metabolismo, y utilizado para activar el RhA solamente transitoriamente con una capacidad reguladora. Además, la evidencia muestra que los diferentes efectos de los procesos de señalización mediada por ligando-receptor son posibles y dependientes de la naturaleza de los ligandos. Un factor decisivo que dicta las consecuencias de los sistemas de transducción de señal mediada por ligando-receptor es la conformación de tres dimensiones final del receptor de ligando asumida debido a que la conformación determina las formas en que el receptor de ligando interactúa con numerosos . otros factores para transducir las señales. Dada la secuencia de aminoácido del receptor, la estrúctura de tres dimensiones final del receptor de ligando es solamente dependiente de la estructura del ligando, la cual por último dicta los efectos biológicos del sistema de señalización. Para entender completamente las funciones fisiológicas del sistema de receptor de Ah y los beneficios terapéuticos potenciales este sistema puede mostrar que, la identificación y síntesis del ligando de RhA es una necesidad absoluta.
Breve Descripción de la Invención En una modalidad, la presente invención es un método para sintetizar composiciones de cetona aromática de la fórmula I
en donde Ri puede ser hidrógeno o se puede seleccionar del grupo que consiste de (Ci-C6) -alquilo y (C3-C7) -cicloalquilo, y en donde el grupo alquilo se puede sustituir por (C3-C7) -cicloalquilo o puede ser mono- o polisustituido por un grupo arilo, en donde el grupo arilo puede ser mono- o polisustituido por halógeno, (Ci-C6) -alquilo, (C3-C7) -cicloalquilo, grupos hidroxi y nitro; Ri puede ser un grupo arilo, en donde el grupo arilo puede ser mono- o polisustituido por halógeno, (Ci-C6) -alquilo, (C3-C7) -cicloalquilo, grupos hidroxi y nitro; Ri adicionalmente puede ser un grupo protector; R2, R3, R4, R5, R6, y 7 pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, (Ci-C6) -alquilo, (C3-C7) -cicloalquilo, (C -Cg) -acilo, (Cx-Cg) -alcoxi , alcoxicarbonilo (COORi) , halógeno, benciloxi, el grupo nitro, el grupo amino, el grupo amino sustituido con o dialquilo, o un grupo arilo, en donde el grupo arilo puede ser mono- o polisustituido por halógeno, (Ca-C6) -alquilo, (C3-C7) -cicloalquilo, grupos hidroxi y nitro; · X y Z pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona del grupo que consiste de 0, S y NH. El método comprende la etapa de introducir un doble enlace en el anillo de 5 miembros de la porción 4 , 5-dihidro- 1 , 3 -azoles de un compuesto de la fórmula II
en donde los centros estereoquímicos pueden tener configuración R o S. En una modalidad preferida, preferiblemente con Mn(¾ o Ni<¾. En una modalidad, el compuesto de la fórmula II se prepara por ciclización de los derivados de la indol-3-glioxilamida N-sustituida de la fórmula III
donde R8 representa hidrógeno o un grupo protector En una modalidad, el compuesto de la fórmula II prepara por ciclización de los derivados de los indol-glioxilatos de la fórmula IV
donde Z puede ser 0 o S, y R8 representa hidrógeno o el grupo protector. En una modalidad, los derivados de la indol-3-glioxilamida N-sustituida de la fórmula III se obtienen a partir de los derivados de ácido indol-3 -glioxílico de la fórmula V, y las aminas correspondientes de la fórmula VI
donde Y se selecciona de grupo amino, halógeno, hidroxilo, grupo alcoxi (ORi) , grupo mercapto (SH) o grupo alquiltio (SRi) . En otra modalidad, los derivados de la fórmula IV se obtienen a partir de los derivados de ácido indol-3- glioxílico de la fórmula V, y los alcoholes o tioles correspondientes de la fórmula VII.
En otra modalidad, la presente invención es un método para sintetizar composiciones de cetona aromática de la fórmula I que comprende la etapa de introducir dos dobles enlaces en el anillo de 5 miembros de los tetrahidro- 1 , 3 - azoles de la fórmula XI .
En una modalidad preferida, el compuesto de la fórmula XI se prepara a partir de los derivados de los indol- 3-gioxales de la fórmula X y las aminas correspondientes de la fórmula VI .
En otra modalidad, la presente invención adicionalmente comprende la etapa de probar los compuestos para la eficacia como un ligando de RHA. En otra modalidad, la presente invención es un compuesto de .la fórmula II
donde R1# R2, R3/ R4, R5, Re, 7 X, Y Z son como de define en la reivindicación 1, y donde los centros estereoquímicos , es decir, los carbonos que portan el sustituyente C (X) ZRX y R7 pueden tener configuración R o S. En otra modalidad, la presente invención es un compuesto de la fórmula III
en donde : Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, y Z son como se define en la reivindicación 1; R8 representa hidrógeno o el grupo protector; los centros estereoquímicos , es decir, los carbonos que portan el sustituyente C(X)ZRi y R7 pueden tener configuración R o S; con la condición que cuando R7 y R8 son hidrógenos, y X es un oxígeno, Z no puede ser oxígeno. En otra modalidad, la presente invención es un compuesto de la fórmula
en donde : Ri/ R2/ 3/ Ri» Rs, e, X, y Z son como se define en la reivindicación 1; Rg representa hidrógeno o el grupo protector; Z puede ser 0 o S, el centro estereoquímico, es decir, el carbono que porta el sustituyente NHR8 puede tener configuración R o S. En otra modalidad, la presente invención es un
donde Ri, R2, R3, R4/ 5 6 7 X, y Z son como se define en la reivindicación 1, y donde todos los centros estereoquímicos del fragmento tetrahidro-1 , 3 -azol pueden tener configuración R o S. Breve Descripción de la Figura La figura 1 es un esquema de reacción que describe una modalidad preferida de la presente invención. Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a un proceso para preparar ciertas cetonas aromáticas que poseen dos porciones heterocíclicas unidas a un grupo carbonilo. Una porción comprende un fragmento indol (o indol sustituido) que está unido al grupo carbonilo por 3 carbonos del indol. La otra porción heterocíclica comprende un anillo 1,3-azol de cinco miembros de imidazol, oxazol o tiazol, unido al grupo carbonilo por 2 carbonos y que posee un grupo carboxilo (libre o derivado) como sustituyente en el carbono 4. Se prevé que los compuestos de la presente invención tienen eficacia como ligandos de RhA. La caracterización y función del ligando de RhA se describen en la solicitud de patente provisional U.S. 60/268,809 y solicitud de patente U.S. 10/074,102, presentada el 12 de febrero de 2002. Ambas solicitudes se incorporan para referencia como si se describieran en su totalidad.
Por consiguiente, la presente invención proporci un proceso para preparar compuestos representados por fórmula general I :
en donde: Ri puede ser hidrógeno o se puede seleccionar del grupo que consiste de (d-C6) -alquilo y (C3-C7) -cicloalquilo , en donde el grupo alquilo se puede sustituir por (C3-C7) -cicloalquilo, o puede ser mono- o polisustituido por el grupo arilo, en donde el grupo arilo puede ser mono- o polisustituido por halógeno, (Ci~C6) -alquilo, (C3-C7) -cicloalquilo, grupos hidroxi y nitro, Rx puede ser un grupo arilo, en donde el grupo arilo puede ser mono- o polisustituido por halógeno, (Ci-Cs) -alquilo, (C3-C7) -cicloalquilo, grupos hidroxi y nitro, Ri puede ser un grupo protector, R2, R3, R4, R5, e, y 7 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, (Ci-C6) -alquilo, (C3-C7) -^cicloalquilo, (Ci-C6) -acilo, (Ci-C6) -alcoxi , alcoxicarbonilo (COORi) , halógeno, benciloxi, el _ grupo nitro, el grupo amino, el grupo amino sustituido con (C1-C4) -mono o dialquilo, o un grupo arilo, en donde el grupo arilo puede ser mono- o polisustituido por halógeno, (C!-C6) -alquilo, (C3-C7) -cicloalquilo , grupos hidroxi y nitro, y X y Z pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de 0, S y NH. En el método de la presente invención, los compuestos de la fórmula I preferiblemente se preparan a partir de derivados de indol de la fórmula general II:
en donde los centros estereoquímicos , es decir, los carbonos que portan el sustituyente C(X)Z x y R pueden tener configuración R o S. Tal introducción de un doble enlace adicional al anillo de cinco miembros de los 4 , 5-dihidro- 1 , 3 -azoles II puede ser una deshidrogenación de una etapa o puede comprender dos etapas. Por ejemplo, son adecuados los procedimientos de bromación/deshidrobromación alílica. En el primer caso, los reactivos adecuados que originan la deshidrogenación de derivados dihidro de heterociclos que contienen nitrógeno, oxígeno y azufre son Mn02 (North and Pattenden, Tetrahedron 46:8267, 1990) y Ni02 (Minster, et al. , Org . Chem . 43:1624, 1978, Evans, et a_l . , J_;_ Org . Chem . 44:497, 1979) . Sin embargo, otros reactivos se pueden emplear satisfactoriamente para tal transformación, incluyendo azufre, oxígeno, ferricianuro de potasio, acetato mercúrico, peróxido de hidrógeno, dicromato de potasio, sulfato cúprico, cloruro férrico, fenantren-9 , 10-diona y otras quinonas. Los ejemplos de los métodos los cuales se pueden usar para conversión de dos etapas de II a los compuestos completamente aromáticos I involucran un tratamiento con BrCCl3 (Williams, et al., Tetrahedron Lett . 38:331, 1997; Freeman and Pattenden, Tetrahedron Lett . 39:3251, 1998), NBS/hv (Meyers and Tavares, Tetrahedron Lett . 35:2481, 1994) y ¦ fenilselennilación/eliminación' (Nakamura, et al., Tetrahedron Lett; 36 : 5059, 1995) . Los compuestos de la fórmula general II, a su vez, se pueden preparar por ciclización de los derivados de indol- 3 -glioxilamidas N-sustituidas de la fórmula general III (donde Z es NH, O o S) o derivados de indol-3-glioxilatos de la fórmula general IV (donde Z es 0 o S) :
donde : R8 representa hidrógeno o un grupo protector. Se puede esperar que las condiciones ácidas, por ejemplo ácido clorhídrico anhidro (McGo an, et al. , Am. Chem. Soc . 99:8078, 1977) o ácido de Lewis fuerte tal como TiCl4 (Walker and Heathcock, Org. Chem. 57:5566, 1992) podrían ser deseables para tales ciclizaciones debido a que las mismas podrán mejorar una reactividad del grupo C=X para ataque nucleofílico de grupo amino, hidroxi o tiol . La presencia de ácidos fuertes en el medio de reacción también podrá facilitar un. proceso de deshidratación subsiguiente (cuando X = 0) , emisión de H2S (cuando X = S) , o emisión de NH3 (cuando X = NH) de los intermediarios. Los ejemplos de otros agentes los cuales pueden ser útiles para tales transformaciones son H2S04( P205, PC15, S0C12 y Al203. Los solventes adecuados para tales ciclizaciones deshidratantes pueden ser hidrocarburos clorados tales como cloroformo o cloruro de metileno. Se deberá agregar que, dependiendo de las condiciones de la reacción, tal ciclización se puede realizar con éxito sin la remoción previa de los grupos S-, 0- o N-protegidos . Los derivados de indol-3-glioxilamidas N-sustituidas de la fórmula general III (cuando Z es Nh, 0 o S) se pueden obtener a partir de los derivados de ácido indo-3-glioxílico V y las aminas VI correspondientes:
Y se selecciona del grupo amino, halógeno, hidroxilo, grupo alcoxi (ORi) , grupo mercapto (SH) o grupo alquiltio (SRi) . Para la transformación de V a III las condiciones usualmente usadas para la síntesis de amidas podrían ser apropiadas, tal como, solvente neutral (por ejemplo benceno) , y una presencia de piridina o amina terciaria (trietilamina, etc) como un catalizador. Los compuestos VI pueden ser aminas libres o las sales de amina correspondientes (clorhidratos, etc) . Se deberá recalcar que, dependiendo de la naturaleza de los reactivos y condiciones de reacción, la reacción entre V y VI puede proporcionar directamente compuestos ciclados de la fórmula general II. Tal situación puede tomar lugar, por ejemplo, con éteres de imino V (donde X = NH y Y = ORi, véase North and Pattenden, Tetrahedron 46:8267, 1990) . Los derivados de indol-3-glioxilatos de la fórmula general IV (donde Z es O o S) se pueden obtener a partir de los derivados de ácido indol-3-glioxílico V y los alcoholes (tioles) VII correspondientes:
Las condiciones conocidas por aquellos de experiencia en la técnica como adecuadas para la formación de éster se deberán usar. Los derivados de ácido indol -3 -glioxílico V son los compuestos conocidos o los mismos se pueden obtener por la modificación de los métodos conocidos. Por consiguiente, por ejemplo, los derivados de cloruros de 3 -indolglioxililo V (X = O, Y = Cl) se pueden obtener eficientemente por acilación de los índoles correspondientes con cloruro de oxalilo (Da Settimo, et al., Eur . J. Med. Chem. 23:21, 1988; J. Med.
Chem. 39:5083, 1996) . Se deberá recalcar que, dependiendo de la naturaleza de los reactivos y condiciones de reacción, la reacción entre V y VII puede proporcionar directamente compuestos ciclados de la fórmula general II. Alternativamente, los compuestos de la fórmula I se pueden preparar por ciclizacion de los derivados de indol-3 -glioxilamidas N-sustituidas de la fórmula general VIII o condensación de los derivados de indol-3-glioxilamidas de la fórmula general IX con los compuestos carbonilo X:
donde : W puede ser halógeno, hidroxilo o tomado conjuntamente con R9 es un grupo diazo (=N2) , y R9 es hidrógeno o tomado conjuntamente con W es grupo diazo (=N2) ¦ El proceso de ciclización de VIII que conduce a los compuestos I usualmente es una reacción catalizada con ácido. Usualmente, la condensación de IX y X requiere su calentamiento en un solvente inerte, algunas veces también puede ser ventajosa una presencia de ácidos de Lewis. Alternativamente, la preparación de los compuestos de la fórmula general I se puede lograr por la síntesis de anillo de los tetrahidro-1, 3-azoles de la fórmula general XI, es decir, la formación de ?,?-, N,0- o N,S-análogos de acétales cíclicos de los derivados de los indol -3 -glioxales X y su deshidrogenación subsiguiente:
Tal proceso de condensación de X y VI usualmente requiere el calentamiento de ambos compuestos en un solvente inerte. Para la deshidrogenación de los tetrahidro- 1 , 3 -azoles XI, reactivos y condiciones similares se pueden aplicar como en el caso de la conversión de 4 , 5-dihidro-l , 3 -azoles II a los compuestos completamente aromáticos I (véase anteriormente) . En esta especificación y las reivindicaciones, el término "grupo protector" se refiere a cualquier grupo comúnmente usado para la protección de funciones hidroxilo, tiol y amino durante las reacciones subsiguiente. Tales grupos protectores se discuten por T. . Greene and P. G. M. Wuts en los capítulos 2, S y 7, respectivamente, de "Protective Groups in Organic Synthesis" , John Wiley and Sons, Inc., New York, 1999, incorporada en la presente para referencia en su totalidad. Los "grupos protectores de hidroxilo" son grupos acilo o alquilsililo tales como trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo y radiales sililo alquilados análogos, o grupos alcoxialquilo tales como metoximetilo, etoximetilo, metoxietoximetilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo . Los "grupos protectores de tiol" son grupos alquilo o arilalquilo tales como t-butilo, bencilo, adamantilo, cianoetilo, etc. o grupos acilo tales como acetilo, benzoilo, trifluoroacetilo, etc. Los "grupos protectores de amino" son, por ejemplo, carbamatos de alquilo tales como carbamato de alilo (Alloc) , carbamato de t-butilo (BOC) y carbamato de bencilo (Cbz) o se pueden proteger aminas como las amidas correspondientes tales como cloroacetamida, trifluoroacetamida (TFA) , etc. "Alquilo" significa un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificado de 1 a 6 carbonos en todas sus formas isoméricas, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, etc., y el término "cicloalquilo" se entiende como que significa radicales tales como, por ejemplo; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, etc. La designación "grupo alcoxi" representa radicales tales como, por ejemplo, metóxi, etoxi, butoxi, etc. El término "acilo" significa un grupo alcanoilo de 1 a 6 carbonos en todas sus formas isoméricas, tales como formilo, acetilo, propionilo, etc. o un grupo aroilo, tales como benzoilo, nitrobenzoilo o halobenzoilo, o un grupo acilo dicarboxílico tales como oxalilo, malonilo, succinoilo, glutaroilo, o adipoilo. El término "arilo" significa un grupo fenilo o fenilo sustituido con alquilo, halo, nitro o hidroxi . La designación "halógeno" representa flúor, cloro, bromo o yodo. Esta invención se describe por los siguientes ejemplos ilustrativos. En estos ejemplos, los productos específicos identificados por números arábigos (por ejemplo, 1, 2, 3, etc) se refieren a las estructuras específicas así identificadas en el esquema de reacción en la figura 1. Ej emplos El ligando endógeno para el receptor de hidrocarburo arilo (RHA) , éster metílico del ácido 2-(l'H-indol-3 ' -carboriil) -tiazol-4-carboxílico (ITE, 5, esquema de reacción 1), se aisló en cantidades muy pequeñas (casi 20 pg) y se identificó a través de extensos estudios espectrales. Dada la importancia biológica del ligando, su síntesis química fue obviamente necesaria para la confirmación de la asignación estructural y preparación de cantidades mayores de compuesto necesarias para los estudios de su actividad fisiológica. Puesto que la molécula de esta cetona aromática consiste de dos fragmentos heterocíclicos , indol y 4-carbometoxitiazol unidos al grupo carboxilo, se buscaron posibles rutas sintéticas que involucran las indol glioxilamidas intermediarias. Por consiguiente, se decidió preparar el compuesto deseado (5) a partir de glioxilamida (3) . El último compuesto se obtuvo fácilmente por acilación del éster metílico de L-cisteína (2) con cloruro de indolglioxililo (1) realizada en la solución de benceno que contiene trietilamina (Da Settimo, et al., ed. Chem. 39:5083, 1996). Después, se realizó la ciclización de la glioxilamida (3) empleando las condiciones de reacción usadas por Mann, et al. (Martin, et al . , ¡L Chem. Soc . Perkin Trans . 1:2455, 1999) en su preparación de análogos de curacina A, es decir tratamiento con TiCl4 en diclorometano . Esta metodología permitió aislar el éster de tiazolina deseado (4) con 25% de rendimiento. Finalmente, se examinaron tres diferentes métodos de oxidación de tiazolina (4) . Por consiguiente, el tratamiento de 4 con Mn02 o Ni02 en dielorómetañó proporcionó el indolcarboniltiazol (5) con rendimientos satisfactorios (88 y 75%, respectivamente) . Un método ligero de deshidrogenación descrito por Williams et al. (McGowan, et al., Tetrahedron Lett . 38:331, 1997), es decir el uso de BrCCl3 y DBU en diclorometano, fue menos eficiente (casi, 40%) . Se encontró que el tiempo de retención en CLAR (Song, et al., supra, 2002) y las propiedades espectroscópicas del compuesto 5 sintetizado son idénticas en todos los aspectos a aquellas del ligando de RHA endógeno aislado en el laboratorio del pulmón de cerdo. Su síntesis con éxito, por lo tanto, confirma inequívocamente la estructura y permite pruebas biológicas adicionales propuestas para establecer su papel fisiológico en organismos vivientes. Ejemplo 1 Preparación de éster metílico del ácido (2R)-2-[2'-(1' 'H-indol-3' ' -il) -2' -oxo-acetilamino] -3 -mercaptopropionico
(3) . A una suspensión agitada de cloruro de indolglioxililo 1 (2.07 g, 10 mmol) y clorhidrato de éster metílico de L-cisteína 2 (2.57 g, 15 mmol) en un benceno seco (150 mi) se adicionó por goteo trietilamina (4.2 mi, 3.03 g, 30 mmol) con agitación a 0°C. El baño de enfriamiento se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 horas y luego se sometió a reflujo por 2.5 horas. La solución caliente se filtró y un precipitado se lavó con benceno. El filtrado se lavó con NaHC03 saturado y agua, se secó (Na2S0 ) y se evaporó. El residuo cristalino se purificó por cromatografía instantánea. La elución con cloroformo/metanol (99:1) produjo el compuesto puro 3 (1.68 g, 55%) que se cristalizó a partir de benceno: p.f. 145-146°C; [a] 22D + 193° (c 0.8, CHC13) ; UV (EtOH) Xmax 255.5 nm (e 11,000), 266.0 nm (e 9, 600), 273.5 nm (e 8,700), 330.5 nm (e 9, 700); IR (KBr) 3358, 3262, 2952, 2941, 2538, 1750, 1744, 1662, 1605, 1500, 1493, 1434, 1352, 1314, 1235, 1227, 1157, 1135, 744 cm"1; XH R N (500 MHz, CDC13) d 9.02 (1H, d, J = 3.3 Hz, 2''-H), 8.84 (1H, m, NHindol) , 8.44 (1H, m, 4''-H), 8.25 (1H, br d, J = casi 8 Hz, CONH) , 7.45 (1H, m, 7''-H), 7.35 (2H, br m, 5''- y 6''-H), 4.92 (1H, -dt , J = 8.2, 4.7 Hz, CHC02Me) , 3.83 (3H, s, C02Me) , 3.06 y 3.12 (cada 1H, cada - ddd, J = 14, 9, 4.7 Hz, CH2SH) , 1.50 (1H, t, J = 9.0 Hz, CH2SH) ; *H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.77 (1H, s, 2''-H), 8.30 (1H, m, 4''-H), 7.46 (1H, m, 7''-H), 7.25 (2H, m, 5'' - y 6''-H), 4.77 (1H, parte X de sistema ABX, J = 6.6, 4.8 Hz, CHC02Me) , 3.78 (3H, s, C02Me) , 3.08 (1H, parte A de sistema ABX, J = 14.1, 4.8 Hz, uno de CH2SH) , 3.01 (1H, parte B de sistema ABX, J = 14.1, 6.6 Hz, uno de CH2SH) ; 13C RMN (125 MHz, CD3OD) d 181.85 (s, COCONH), 171.69 (s, COOMe) , 165.27 (s, COCONH), 139.76 (d, C-2''), 137.98 (s, C-7a''), 127.86 (s, C-3a''), 124.92, 123.93 y 122.99 (cada d; C-4'', -5'' o -6"), 113.96 (s, C-3''), 113.14 (d, C-7''), 55.85 (d, CHC02Me) , 53.16 (q, C02Me) , 26.48 (t, CH2SH) ; EM (EI) m/z (intensidad relativa) no M+, 273 (M+ - SH, 0.5), 256 (2), 233 (2), 185 (2), 183 (2), 153 (19), 144 (indol-C (0) - , 22), 136 (8), 115 (8), 107 (25), 91 (100), 77(63), 59(51); EM (ESI) m/z 329.0568 (M+ + Na) , Ci4H14N204SNa requiere 329.0572; Análisis (calculado para Ci4H14 204S) : C, 54.89; H, 4.61; N, 9.15; S, 10.47. Encontrado: C, 54.87; H, 4.65; N, 9.17; S, 10.40. El compuesto produjo un pico único en CLAR (20% de 2-propanol en hexano, columna Zorbax-Sil de 10 mm x 25 cm, 4 mL/min) a Rv 27 mL. Ejemplo 2 Preparación de éster metílico del ácido (4R)-2-(l'H-indol-3 ' -carbonil) -4 , 5-dihidro- tiazol-4-carboxílico (4) .
A una solución agitada de indolglioxamida 3 (2.53 g, 8.3 mmol) en cloruro de metileno anhidro (300 mi) se adicionó por goteo TiCl4 (solución 1M de CH2C12, 8.4 mi, 8.4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla luego se sometió a reflujo por 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se agitó durante la noche (16 horas) y se apagó por una adición de NaHC03 saturado. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgS0 ) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea. La elución con cloroformo/metanol (99:1) produjo el compuesto puro 4 (0.6 g, 25%) que se cristalizó a partir de metanol/benceno: p.f. 190-191°C; [ ]22D + 64° (c 0.5, CHC13) ; UV (EtOH) max 261.5 nm (e 8,900), 268.5 nm (e 9,200), 275.5 nm (e 8,.800), 333.0 nm (e 8,200); IR (KBr) 3420, 3222, 2956, 1748, 1604, 1597, 1580, 1514, 1488, 1458, 1432, 1314, 1233, 1212, 1187, 1133, 1071, 1055, 805, 776, 752 cm"1; XH RMN (500 MHz, CD3COCD3) d 11.27 (1H, m, NH) , 8.82 (IH, d, J = 3.2 Hz, 2'-H), 8.34 (1H, m, 4 ' -H) , 7.56 (1H, m, 7'-H), 7.27 (2H, m, 5'- y 6'-H), 5.59 (1H, parte X de sistema ABX, ~t, J = casi 9.5 Hz, 4-H) , 3.80 (3H, s, C02Me) , 3.67 (1H, parte A de sistema ABX, J = 11.3, 10.1 Hz, uno de 5-¾) , 3.58 (1H, parte B de sistema ABX, J = 11.3, 8.9 Hz, uno de 5-H2) ; 13C RMN (125 MHz, CD3COCD3) d 179.71 (s, C=0) , 173.88 (s, C-2), 171.14 (s, COOMe) , 138.73 (d, C-2'), 137.39 (s, C-7a'), 127.22 (s, C-3a'), 124.31, 123.32 y 122.45 (cada d, C-4', -5' o -6'),
114.06 (s, C-3'), 112.92 (d, C-7'), 80.49 (d, C-4), 52.65 (q, CQ2Me) , 33.62 (t, C-5); EM (El) m/z (intensidad relativa) 288 (M+, 29), 256 (M+ - MeOH, 4), 236 (7), 229 (M+ - C02Me, 6), 202 (4), 144 (100), 137 (15), 116 (M+ - CE^C^SN, 15), 95 (16), 81 (41), 69 (87); EM (ESI) m/z 311.0454 (M+ + Na), Ci4Hi2N203SNa requiere 311.0466; Análisis (calculado para C^H^^C^S) : C, 58.32; H, 4.20; N, 9.72; S, 11.12. Encontrado: C, 58.34; H, 4.09; N, .9.77; S, 10.82. El compuesto produjo un pico único en CLAR (20% de 2 -propanol en hexano, columna Zorbax-Sil de 10 mm x 25 cm, 4 mL/min) a Rv 39 mL. Ejemplo 3 Preparación de éster metílico del ácido 2-(l'H-indol-3 ' -carbonil) - tiazol-4-carboxílico (5). (a) Se adicionó óxido de manganeso (IV) recientemente activado (115 mg, 1.3 mmol) a una solución de indol-tiazolin cetona 4 (38 mg, 0.13 mmol) en cloruro de metileno anhidro (30 mi) . La suspensión resultante se agitó por 3 horas a temperatura ambiente y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna. La elución con cloroformo/metanol (99:1) produjo el compuesto puro 5 (33 mg, 88%) que se cristalizó a partir de metanol: p.f. 234-235°C; UV (EtOH) Amax 271.0 nm (e 10, 500) , 278.0 nm (e 11,400), 356.5 nm (e 11, 700); IR (KBr) 3452, 3241, 3125, 2957, 2927, 1737, 1593, 1577, 1507, 1482, 1466, 1432, 1338, 1234, 1206, 1202, 1128, 1113, 1102, 1063, 816, 782, 776, 755,. 642 cm"1; XH RMN (500 MHz , CD3COCD3) d 11.33 (1H, m, H) , 9.30 (1H, s, 2'-H), 8.70 (1H, s, 5-H) , 8.44 (1H, m, 4'-H), 7.61 (1H, m, 7'-H), 7.30 (2H, m, 5'- y 6'-H), 3.94 (3H, s, C02Me) ; XH RMN (500 MHz , CD3OD) d 9.25 (1H, s, 2'-H), 8.66 (1H, s, 5-H), 8.36 ( 1H m, 4'-H), 7.51 (1H, m, 7'-H), 7.28 (2H, m, 5'- y 6'-H), 3.99 (3H, s, C02Me) ; lU RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.08 (1H, s, 2 ' -H) , 8.86 (1H, m, 5-H), 8.30 (1H, m, 4'-H), 7.59 (1H, m, 7'-H), 7.28 (2H, m, 5'- y 6'-H), 3.91 (3H, s, C02Me) ; 13C RMN (125 MHz, DMSO-d6) d 176.45 (s, C=0) , 169.86 (s, C-2), 161.01 (s, C02Me) , 146.89 (s, C-4) , 137.98 (d, C-2'), 136.34 (s, C-7a' ) , 133.90 (d, C-5), 126.35 (s, C-3a'), 123.63, 122.70 y 121.40 (d, C-4', -5' ó -6'), 112.72 (d, C-7'), 112.04 (s, C-3'), 52.35 (q, C02Me) ; EM (El) m/z (intensidad relativa) 286 (M+, 70), 144 (M+ -C5H402SN7 100),. 116 (M+ - CsH403SN, 17), 89 (14), 69 (18); EM (ESI) m/z 309.0297 ( + + Na) , C14HioN203SNa requiere 309.0310. Análisis (calculado para C14H10 2O3S ) : C, 58.73 ; H, 3.52; N, 9.78; S, 11.20. Encontrado: C, 58.83 ; H, 3.46; N, 9.94; S, 11.12. (b) Se adicionó peróxido de níquel (ensayo -30% de Ni02 activo) (120 mg, 1.3 mmol) a una solución de indol-tiazolin cetona 4 (38 mg, 0.13 mmol) en cloruro de metileno anhidro (30 mi) . La suspensión resultante se agitó por 19 horas a temperatura ambiente y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna. La elución con cloroformo/metanol (99:1) produjo el producto crudo 5 (28 mg, 75%) que se cristalizó a partir de metanol . Las propiedades espectroscópicas del compuesto sintetizado fueron idénticas en todos los aspectos con aquellas descritas en el ejemplo 3a. ( c ) A una suspensión agitada de indol-tiazolin cetona 4 (255 mg, 0.88 mmol) en cloruro de metileno (30 mi) se adicionó por goteo DBU (148 mg, 146 µ?, 0.98 mmol) a 0°C. La solución se volvió roja y llegó a ser clara. Luego se adicionó por goteo bromotriclorometano (178 mg, 88 µ?, 0.90 mmol) . La solución amarilla se agitó por 4.5 horas a 0°C y por 20 horas en un cuarto frío (casi 6°C) . Se adicionó NH4C1 saturado y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04) , y se evaporó. El residuo se redisolvió en cloroformo, se aplicó en un Sep-Pak de sílice (5 g) y se eluyó con 1% de MeOH en cloroformo. Las fracciones correspondientes que contienen la indol -tiazol -cetona 5 se combinaron, evaporaron y el residuo (156 mg) se sometió a separación por CIAR (10% de 2 -propanol en hexano, columna Zorbax Silica de 10 mm x 25 cm) , 4 ml/min) . El producto 5 se colectó a Rv 42 mi (104 mg, 40%) . Las propiedades espectroscopicas del compuesto sintetizado fueron idénticas en todos los aspectos con aquellas descritas en el ejemplo 3a. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la cita invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (16)
1. Método para sintetizar composiciones de cetona aromática de la fórmula I en donde : Ri puede ser hidrógeno o se puede seleccionar del grupo que consiste de (Ci-C6) -alquilo y (C3-C7) -cicloalquilo, y en donde el grupo alquilo se puede sustituir por (C3-C7) -cicloalquilo o puede ser mono- o polisustituido por un grupo ariío, en donde el grupo arilo puede ser mono- o polisustituido por halógeno, (Ci-C6) -alquilo, (C3-C7) -cicloalquilo, grupos hidroxi y nitro; Ri puede ser un grupo arilo, en donde el grupo arilo puede ser mono- o polisustituido por halógeno, (C!-C6) -alquilo, (C3-C7) -cicloalquilo, grupos hidroxi y nitro; Ri adicionalmente puede ser un grupo protector; R2, R3, R4, R5, R6, y 7 pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, (Ci-C6) -alquilo, (C3-C7) -cicloalquilo , (Ci-C6) -acilo, (Ci-C6) -alcoxi , alcoxicarbonilo (COORx) , halógeno, benciloxi, el grupo nitro, el grupo amino, el grupo amino sustituido con (Ci-C4) -mono o dialquilo, o un grupo arilo, en donde el grupo arilo puede ser mono- o polisustituido por halógeno, (Ci-C6) -alquilo, (C3-C7) -cicloalquilo , grupos hidroxi y nitro; X y Z pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona del grupo que consiste de 0, S y NH; caracterizado porque comprende la etapa de introducir un doble enlace en el anillo de 5 miembros de la porción 4 , 5 -dihidro- 1 , 3 -azoles de un compuesto de la fórmula II en donde los centros estereoquímicos pueden tener configuración R o S.
2. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de introducción de un doble enlace comprende la oxidación de un compuesto de la fórmula II .
3. Método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la oxidación comprende el tratamiento del compuesto seleccionado con Mn02 o Ni02.
4. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula II se prepara por ciclización de los derivados de la indol-3-glioxilamida N-sustituida de la fórmula III III donde R8 representa hidrógeno o un grupo protector.
5. Método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la ciclización comprende el tratamiento con TiCl4.
6. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula II se prepara por ciclización de los derivados de los indol-3-glioxilatos de la fórmula IV donde Z puede ser 0 o S, y Re representa hidrógeno o el grupo protector .
7. Método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque los derivados de la indol-3-glioxilamida N-sustituida de la fórmula III se obtienen a partir de los derivados de ácido indol-3 -glioxilico de la fórmula V, y las aminas correspondientes de la fórmula VI donde Y se selecciona de grupo amino, halógeno, hidroxilo, grupo alcoxi (ORi) , grupo mercapto (SH) o grupo alquiltio (SRX) .
8. Método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque los derivados de la fórmula IV se obtienen a partir de los derivados de ácido indol-3-glioxílico de la fórmula V, y los alcoholes o tioles correspondientes de la fórmula VII.
9. Método para sintetizar composiciones de cetona aromática de la fórmula I, caracterizado porque comprende la etapa de introducir dos dobles enlaces en el anillo de 5 miembros de los tetrahidro- 1 , 3 -azoles de la fórmula XI.
10. Método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto de la fórmula XI se prepara a partir de los derivados de los indol-3 -gioxales de la fórmula X y las aminas correspondientes de la fórmula VI.
11. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque adicionalmente comprende la etapa de probar el compuesto para la eficacia como un ligando de RHA.
12. Método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque adicionalmente comprende la etapa de probar el compuesto para la eficacia como un ligando de RHA.
13. Compuesto de la fórmula II caracterizado porque Rít R2, R3, R4, R5, Rg, R7, X, y Z son de conformidad con la reivindicación 1, y donde los centros estereoquímicos , es decir, los carbonos que portan el sustituyente C (X) ZRx y R7 pueden tener configuración R o S.
14. Compuesto de la fórmula III caracterizado porque: Ri, R2, R3, , R5, Re# 7/ X, y Z son de conformidad con la reivindicación 1; R8 representa hidrógeno o el grupo protector; los centros estereoquímicos, es decir, los carbonos que portan el sustituyente C (X) ZRi y R7 pueden tener configuración R o S ; con la condición que cuando R7 y R8 son hidrógenos, y X es un oxígeno, Z no puede ser oxígeno.
15. Compuesto de la fórmula IV caracterizado porque: Ri, R2, R3, R4, R5, Rs# X y Z son de conformidad con la reivindicación 1; R8 representa hidrógeno o el grupo protector; Z puede ser O o S; el centro estereoquímico, es decir, el carbono que porta el sustituyente NHR8 puede tener configuración R o S.
16. Compuesto de la fórmula XI caracterizado porque Rlf R2, R3, R4/ Rs, RÉ/ R-7, X< y Z son de conformidad con la reivindicación 1, y donde todos los centros estereoquímicos del fragmento' tetrahidro-1 , 3-azol pueden tener configuración R o S.
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