NL1003300C2

NL1003300C2 - Implanteerbare therapeutische inrichting.

Info

Publication number: NL1003300C2
Application number: NL1003300A
Authority: NL
Inventors: Mark Damon Butler; Stanley Lawrence Mish; Daniel Francis Davidson; James William Moore Iii
Original assignee: Gore Hybrid Technologies Inc
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 1997-03-20
Also published as: EP0773753B1; US5913998A; CA2190628C; FR2735032A1; CA2190628A1; AU6251196A; US20020049426A1; FR2735032B1; DE69630266D1; US5843069A; EP0773753A1; WO1996039993A1; JPH10503964A; US6471687B2; DE69630266T2; NL1003300A1

Description

Korte aanduiding: Implanteerbare therapeutische inrichting.

De uitvinding heeft betrekking op een implanteerbaar opsluitap-paraat voor een therapeutische inrichting omvattende: 5 een selectief permeabel poreus polymeer materiaal in de vorm van een buis, welke buis een buitenzijde, een binnenzijde die een luminale ruimte definieert, en een toegangsmiddel aan ten minste een einde vein de buis omvat waardoor ten minste een therapeutische inrichting in de 10 luminale ruimte aangebracht kan worden, waarbij een eenmaal in de luminale ruimte aangebrachte therapeutische inrichting in de buis gehouden wordt, biochemische en therapeutische stoffen met een molecuulgewicht van ten hoogste 5*000.000 door de wand van de buis tussen de therapeu-15 tische inrichting en weefsels van een patiënt diffunderen, de therapeutische inrichting via het toegangsmiddel uit de buis verwijderd kan worden, en de buis wederom met een therapeutische inrichting via het toegangsmiddel gevuld kan worden.

20 In WO 93/00128 wordt een inrichting beschreven die voorzien is van een selectief permeabel polymeer materiaal in de vorm vein een buis, waarbij de buis vervaardigd is vein een biologisch verenigbaar microfiltermateriaal. De buis omvat een buitenoppervlak, een binnenop-pervlak die een luminale ruimte definieert en een toegangsmiddel aan 25 ten minste een einde van de buis. Een therapeutische inrichting kan in de luminale ruimte van de buis worden gebracht. Wanneer de therapeutische inrichting eenmaal in de luminale ruimte van de buis is gebracht, wordt deze daarin gehouden. De therapeutische inrichting kan verder via het toegangsmiddel van de buis uit de buis worden verwijderd. Met 30 de in de huls aanwezige therapeutische inrichting, die vastgebonden kan zijn, kunnen biologisch actieve factoren vanuit een binnenkamer voor cellen naar de gewenste, te behandelen plaats gevoerd worden.

De laatste jaren zijn verschillende implanteerbare therapeutische inrichtingen zoals inrichtingen voor afgifte van geneesmiddelen, 1003300 2 inrichtingen voor gentherapie en cellen inkapselende inrichtingen beschreven. Een gemeenschappelijk kenmerk van de meeste van deze inrichtingen is de toepassing van selectief permeabel of semi-permeabele membranen in de gehele inrichting of in een deel daarvan. Deze membra-5 nen bevatten de respectieve therapeutische middelen en afgiftesystemen en zijn permeabel voor het gewenste therapeutische middel. In cellen inkapselende inrichtingen zijn de membranen ook permeabel voor stoffen die nodig zijn voor levensonderhoud en voor afvalprodukten van de cel.

Wanneer de inrichting wordt geïmplanteerd, is de typische bio-10 logische respons op de meeste van deze therapeutische inrichtingen de vorming van een bindweefselachtig kapsel rond de inrichting. Bij de meeste inrichtingen voor afgifte van geneesmiddelen en gentherapie kan dit de werking van de inrichting beperken, in het bijzonder wanneer het therapeutische middel een korte halfwaardetijd heeft. Bij cellen 15 inkapselende inrichtingen maakt de omhulling van de inrichting door het bindweefselachtige kapsel de uitwisseling van voedingsstoffen en afvalprodukten tussen de ingekapselde cellen en de weefsels onmogelijk. Het gevolg is gewoonlijk fataal voor de ingekapselde cellen. Bovendien maakt omhulling van een therapeutische inrichting door een 20 bindweefselachtig kapsel de operatieve verwijdering vein de inrichting moeilijk.

Wanneer bepaalde therapeutische inrichtingen in een patiënt wordt geïmplanteerd kan groei van in het bijzonder vaatweefsel zodanig worden gestimuleerd dat het faseweefsel direct of bijna direct in con-25 tact verkeert met de inrichting. Dit is enerzijds gewenst omdat het therapeutische produkt van de inrichting dan direct via het vaatweefsel, dat in contact verkeert met de inrichting, asm de bloedsomloop van de patiënt kan worden afgeleverd. Dit is anderzijds ongewenst, omdat wanneer vaatweefsel zodanig gegroeid is dat het in contact ver-30 keert met één van deze implanteerbare therapeutische inrichtingen de verwijdering van de inrichting operatieve ontlening van het weefsel vereist. Operatieve ontlening van vaatweefsel en in het bijzonder capillair weefsel is vaak een moeilijke en pijnlijke handeling. Doordat deze geïmplanteerde inrichtingen of omhuld zijn door een bindweefsel-35 achtig kapsel of omgeven zijn door vaatweefsel is de moeilijkheid van het verwijderen van de inrichtingen een aanzienlijk nadeel.

Voor cellen inkapselende inrichtingen is een alternatief voor 1003300 3 het verwijderen en vervangen van de gehele inrichting in een patiënt het verwijderen en vervangen van cellen die in de inrichting aanwezig zijn. In het Amerikaanse octrooischrift 5.387.237 van Fourier et al. wordt een typerend voorbeeld van een cellen inkapselende inrichting 5 beschreven dat ten minste één opening bezit waardoor cellen ingebracht en verwijderd kunnen worden. De cellen worden in deze en andere vergelijkbare inrichtingen als een suspensie of slurry ingébracht en verwijderd. Omdat de meeste cellen inkapselende inrichtingen bedoeld zijn voor het corrigeren van een metabolische deficiëntie van een patiënt 10 dat veroorzaakt wordt door dysfunctie of insufficentie van bepaalde cellen, weefsels of organen van de patiënt zijn de vervangende cellen zelden afkomstig van de patiënt. In het geval waarbij niet-autologe cellen worden toegepast in een dergelijk type van een cellen inkapselende inrichting is altijd het probleem van besmetting van een patiënt 15 met de lichaamsvreemde cellen tijdens het laden, verwijderen of weder om vullen van de inrichting aanwezig. Een oplossing voor dit besmet-tingsprobleem zou het opnemen van de cellen in een houder zijn die als een eenheid in een inrichting geplaatst, verwijderd en wederom geplaatst kan worden.

20 Een verwijderbaar cellen inkapselende houder die opgenomen is in een implanteerbaar selectief permeabel membraan voor toepassing als een endocrine kunstklier wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.378.OI6. Deze inrichting omvat een houder die gemaakt is van een impermeabele holle steel en een zakvormig selectief permeabel mem-25 braan. De holle steel bezit een distaai eindstuk dat een uitwendig segment voorstelt, een percutaan segment in het middengebied een proximaal eindstuk dat een subcutaan segment voorstelt. In de zak kan een houder worden geplaatst die hormoon producerende cellen bevat en bezit een toegangsopening die gekoppeld is aan het proximale eindstuk 30 van de holle steel. In een voorkeursuitvoeringsvorm bezit de houder een vorm van een flexibele kraag. De flexibele kraag is voor een deel inklapbaar zodat het plaatsen en vervangen van de houder in de zak gemakkelijker is. Wanneer aangebracht verschaft de flexibele kraag tevens een nauwsluitende verbinding tussen de houder en de zak. Het 35 plaatsen en vervangen van een cellen bevattende houder in de zak wordt handmatig met een tang en dergelijke uitgevoerd. Het verwijderen van de houder uit de zak kan vergemakkelijkt worden door een leidraad die 1003300 4 verbonden is met de houder. De uitvoeringsvorm van de inrichting bezit de zakopeningen aan beide zijden die percutaan geïmplanteerd zijn. In deze uitvoeringsvorm kan de cellen bevattende houder geplaatst of verwijderd worden door beide einden van de inrichting.

5 De houder van de inrichting wordt operatief aan de abdominale zijde van een patiënt geïmplanteerd zodat het distale eindstuk van de steel uit de patiënt steekt en het proximale eindstuk van de steel subcutaan aanwezig is ten opzichte van de abdominale zijde en de zak geplaatst wordt in de buikvliesholte die omgeven wordt door buikvlies-10 vloeistof. Volgens de uitvinders kunnen hormonen, voedingsstoffen, zuurstof en afvalprodukten in en uit de zak stromen terwijl bacteriën niet de patiënt kunnen binnendringen. Verondersteld wordt dat de zak en de houder permeabel zijn voor voedingsstoffen en hormonen maar im-permeabel zijn voor de hormoon producerende cellen en witte bloed-15 lichaampjes. Na implantatie van de inrichting in een patiënt wordt beweerd dat de cellen die aanwezig zijn in de inrichting de functie van de overeenkomstige natuurlijke klier overnemen, de noodzakelijke hoeveelheid hormoon vaststellen en de juiste hoeveelheid van het gewenste hormoon produceren.

20 Geïmplanteerde cellen inkapselende inrichtingen, in het bijzon der die welke bedoeld zijn als een endocrine kunstklier, vereisen gewoonlijk een hoge fluxsnelheid van voedingsmiddelen en afvalprodukten tussen de ingekapselde cellen in de inrichting en de weefsels van de patiënt. Wanneer een cellen inkapselende inrichting nabij of direct 25 verbonden is met een vaatstructuur, verschaft dit de hoogste fluxsnel heid van voedingsstoffen en afvalprodukten. Beschreven wordt echter niet de mate van vaatvorming van de zak van de houder. Bovendien is de inrichting in een deel van het lichaam geïmplanteerd dat in hoge mate van haarvaten voorzien is.

30 In het Amerikaanse octrooischrift 5.314.471 wordt een cellen inkapselende inrichting beschreven die een sterke band tussen vasculaire gaststructuren en de inrichting vereisen. Volgens dit octrooischrift "conventional implant assemblies and methodologies usually fail to keep the implanted cells alive long enough to provide the in-35 tended therapeutic benefit". Beweerd wordt dat het afsterven van cel len in deze geïmplanteerde inrichtingen in grote mate veroorzaakt wordt door een ischemie waaraan de cellen blootstaan gedurende de eer- 1 0 0 3 3 o 0 4a ste twee weken na implantatie. Geconcludeerd wordt dat "the cells die because conventional implant assemblies and methodologies themselves lack the innate capacity to support the implanted cells' ongoing life processes during the critical ischemic period, when the host’s 5 vascular structures are not nearby". Beweerd wordt dat voor het over leven van geïmplanteerde cellen en het functioneren daarvan gedurende een lange periode het noodzakelijk is dat in de gastheer nieuwe vasculaire structuren in nauwe samenhang met de inrichting moeten groeien. Opgemerkt wordt dat een gastheer normaliter geen nieuwe vasculaire 10 structuren aan een geïmplanteerde cellen inkapselende inrichting ver schaft. Volgens het octrooischrift is het noodzakelijk dat de gastheer gestimuleerd wordt door de inrichting zodat nieuwe vasculaire structuren in de nabijheid van de cellen inkapselende inrichting groeien. Een angiogenische stimulans kan verschaft worden door angiogene factoren 15 die aan de celgrenslaag van de inrichting of door bepaalde celtypen, die in de inrichting ingekapseld zijn, worden toegediend. Het samengroeien van vasculair weefsel en de inrichting zal echter het verwijderen van de inrichting uit een gastheer moeilijk maken.

Nuttig is derhalve een implanteerbaar opsluitapparaat, dat ge-20 maakt is van een selectief permeabel polymeermateriaal, dat het moge lijk maakt dat een therapeutische inrichting zoals een inrichting voor afgifte van een geneesmiddel, een inrichting voor gentherapie of een cellen inkapselende inrichting in een patiënt kan worden geplaatst en verwijderd zonder dat weefsels, die verbonden zijn met het materiaal, 25 beschadigd worden. Nuttig is tevens een dergelijk apparaat dat nauw verbonden is met vasculaire structuren zonder dat het noodzakelijk is angiogene factoren toe te voeren voor het induceren van nabij gelegen haarvatvorming. Een werkwijze voor het gemakkelijk plaatsen en vervangen van een therapeutische inrichting in een implanteerbaar omsluit-30 apparaat volgens de onderhavige uitvinding zou tevens nuttig zijn.

De onderhavige uitvinding heeft derhalve betrekking op een implanteerbaar afsluitapparaat voor een therapeutische inrichting zoals genoemd in de aanhef, bijvoorbeeld een inrichting voor afgifte van een geneesmiddel, een cellen inkapselende inrichting of een inrichting 35 voor gentherapie, gekenmerkt doordat het selectief permeabele poreuze polymere materiaal een voor cellen ondoordringbare laag bevat die voorkomt dat cellen de binnenzijde van het selectief permeabele poreu- 1003300 kb ze polymere materaal binnendringt. Het apparaat is primair gemaakt van een selectief permeabel materiaal. Door het selectieve 1003300 5 permeabele materiaal kan flux of uitwisseling van opgeloste stoffen tussen een therapeutische inrichting, die aanwezig is in het apparaat, en weefsels van een patiënt optreden, terwijl cellen buitengesloten worden die tot een gewenst punt door het materiaal groeien. Wanneer 5 het apparaat in een patiënt wordt geïmplanteerd, groeien verschillende weefsels van de patiënt samen met het apparaat. Deze weefsels groeien tot aan of voor een deel door de buitenzijde van het apparaat. Het heeft de voorkeur dat vooral vasculair weefsel met een apparaat volgens de onderhavige uitvinding samengroeit. Wanneer eenmaal weefsels 10 samen met een apparaat volgens de onderhavige uitvinding zijn samengegroeid, kan een therapeutische inrichting gemakkelijk worden geplaatst in en verwijderd uit het apparaat zonder dat de weefsels, die samengegroeid zijn met het selectieve permeabele materiaal van het apparaat, beschadigd worden.

15 Bij voorkeur wordt dit bewerkstelligd door het verschaffen van een implanteerbaar afsluitapparaat voor een therapeutische inrichting, die een selectief permeabel microporeus polymeermateriaal omvat in de vorm van een buis, waarbij de buis een buitenzijde, een binnenzijde, dat een luminale ruimte met een in hoofdzaak gelijkmatige diameter defi-20 nieert, en een toegangsmiddel aan een einde van de buis omvat waardoor een therapeutische inrichting in de luminale ruimte van de buis aangebracht kan worden, de therapeutische inrichting gehouden wordt in de buis, waarbij biochemische en therapeutische stoffen met een molecuul-gewicht van ten hoogste 5*000.000 door de wand van de buis tussen de 25 bestanddelen van de therapeutische inrichting en weefsels van een patiënt diffunderen, de therapeutische inrichting uit de buis door het toegangsmiddel verwijderd kan worden en de buis wederom met een therapeutische inrichting via het toegangsmiddel gevuld kan worden. Het apparaat kan ook aan elk einde een toegangsmiddel bezitten. In deze 30 uitvoeringsvorm kan een therapeutische inrichting geplaatst worden in en verwijderd worden uit de luminale ruimte van de buis door elk van de toegangsmiddelen. In deze uitvoeringsvorm kan een vloeistofstroom door beide toegangsmiddelen van de buis worden bewerkstelligd die dan gebruikt kan worden voor het spoelen van een therapeutische inrichting 35 in en uit de luminale ruimte van de buis.

De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze waarin een therapeutische inrichting zoals een inrichting voor afgifte van een geneesmiddel, een inrichting voor gentherapie of een cellen ,·> ,'· . - r\

5 * > ·. - \i V

6 inkapselende inrichting gemakkelijk geplaatst kan worden in, verwijderd kan worden uit en vervangen kan worden in een opsluitapparaat volgens de onderhavige uitvinding als een eenheid met de vloeistof-stroom. De werkwijze heeft betrekking op het herhaaldelijk vullen en 5 legen van een buisvormig implanteerbaar opsluitapparaat met een therapeutische inrichting, die omvat: (a) het verschaffen van het opsluitapparaat dat in de vorm van een buis dat een selectief permeabel poreus polymeermateriaal omvat, waarbij het polymere materiaal aan buitenzijde, een binnenzijde, dat een 10 luminale ruimte met een in hoofdzaak gelijkmatige diameter definieert, en een toegangsmiddel aan elk einde van de buis bezit waardoor de luminale ruimte van de buis toegankelijk is; (b) het openen van de toegangsmiddelen voor het verkrijgen van toegang tot de luminale ruimte; 15 (c) het verschaffen van een middel voor het bewerkstelligen en handhaven van een vloeistofstroom door de luminale ruimte van het buisvormige implanteerbare opsluitapparaat; (d) het aansluiten van het middel van stap (c) op één van de geopende toegangsmiddelen van het buisvormige implanteerbare afsluitappa- 20 raat; (e) het bewerkstelligen van een vloeistofstroom door de luminale ruimte van het buisvormige implanteerbare afsluitapparaat met behulp van het middel van stap (c); (f) het opnemen van een therapeutische inrichting in de vloeistof- 25 stroom; (g) het afgeven van de therapeutische inrichting aan de luminale ruimte van het implanteerbare opsluitapparaat door middel van de vloeistofstroom; (h) het onderbreken van de vloeistofstroom; 30 (i) het afsluiten van het middel van stap (c) van de geopende toegangsmiddelen; (j) het sluiten van beide toegangsmiddelen van het implanteerbare opsluitapparaat dat de therapeutische inrichting in de luminale ruimte van het implanteerbare opsluitapparaat bevat; 35 (k) het verschaffen van een middel voor het bewerkstelligen en handhaven van een vloeistofstroom rond de therapeutische inrichting en door de luminale ruimte van het implanteerbare opsluitapparaat; (1) het openen van beide toegangsmiddelen van het implanteerbare 7 opsluitapparaat; (m) het aansluiten van het middel van stap (k) op één van de geopende toegangsmiddelen van het implanteerbare opsluitapparaat; (n) het bewerkstelligen van een vloeistofstroom rond de therapeu-5 tische inrichting en door de luminale ruimte van het implanteerbare opsluitapparaat voor het opnemen van de therapeutische inrichting in de vloeistofstroom; (o) het verwijderen van de therapeutische inrichting uit de luminale ruimte van het implanteerbare opsluitapparaat door middel van de 10 vloeistofstroom volgens (n); en (p) het desgewenst herhalen van stappen (c) tot en met (o).

Andere kenmerken en voordelen van de uitvinding zullen geïllustreerd worden aan de hand van de beschrijving, de tekeningen en de conclusies.

15 Figuur 1 geeft een doorsnede weer van een microporeus polymeer- materiaal (1) volgens de onderhavige uitvinding, waarbij de selectieve permeabiliteit van het materiaal voorkomt dan cellen (2) migreren naar of groeien in de poreuze ruimten van het materiaal, terwijl een flux van opgeloste stoffen (3) door de wand van het materiaal in twee rich-20 tingen mogelijk is.

Figuur 2 geeft een doorsnede weer van een microporeus polymeerma-teriaal (1) volgens de onderhavige uitvinding, waarbij de selectieve permeabiliteit van het materiaal continu varieert met de dikte van het materiaal zoals is weergegeven door de geleidelijk toenemende dicht-25 heid van de stippen.

Figuur 3 geeft een doorsnede weer van een microporeus polymeerma-teriaal (1) volgens de onderhavige uitvinding, waarbij de selectieve permeabiliteit van het materiaal sterk varieert met de dikte van het materiaal zoals weergegeven is door de sterk toenemende dichtheid van 30 de stippen.

Figuur k geeft een doorsnede weer van een microporeus polymeerma-teriaal (1) volgens de onderhavige uitvinding, waarbij de selectieve permeabiliteit van het materiaal sterk afhangt van de dikte van het materiaal wanneer een extra laag van het microporeuze polymere mate-35 riaal (2) aanwezig is.

Figuur 5 geeft een doorsnede weer van een microporeus polymeerma-teriaal (1) volgens de onderhavige uitvinding, waarbij de selectieve permeabiliteit van het materiaal (2) sterk afhangt van de dikte van 1003300 8 het materiaal, dat een uit een hydrogel bestaand materiaal (3) bestaat.

Figuur 5A geeft een doorsnede weer van een microporeus polymeerma-teriaal (1) volgens de onderhavige uitvinding, waarbij de selectieve 5 permeabiliteit van het materiaal (2) sterk afhangt van de dikte van het materiaal, waarbij een extra laag van een microporeus polymeerma-teriaal (3) en een verdere laag van een uit een hydrogel bestaand materiaal (4) aanwezig is.

Figuur 6 geeft een doorsnede weer van een microporeus polymeerma-10 teriaal (1) volgens de onderhavige uitvinding, die een voor cellen doordringbare zone (2) bezit die aanvangt aan de buitenzijde (3) van het materiaal en zich over de dikte van het materiaal uitstrekt tot aan een voor cellen ondoordringbare zone (4), die aanwezig is in het materiaal en waarbij een continu in contact verkeert met de binnenzij-15 de (5) van het materiaal.

Figuur 7 geeft een doorsnede weer van een microporeus polymeerma-teriaal (1) volgens de onderhavige uitvinding, die een voor cellen doordringbare zone (2) bezit die aanvangt aan de buitenzijde (3) van het materiaal en die zich uitstrekt over de dikte het materiaal tot 20 aan een voor cellen ondoordringbare zone (4), die in het materiaal aanwezig is en nabij een continu in contact verkeert met de binnenzijde (5) van het materiaal, waarbij de voor cellen doordringbare zone (2) bezet is met vasculaire structuren (6).

Figuur 8 geeft een doorsnede weer van een buisvormige uitvoerings-25 vorm van de onderhavige uitvinding, waarbij een hechtmiddel (1) toegepast is voor een toegangsmiddel (2) te verbinden met een microporeus polymeermateriaal (3).

Figuur 9A geeft een buisvormige uitvoeringsvorm (1) van de onderhavige uitvinding weer die een in het algemeen cilindervormige thera-30 peutische inrichting (2) bevat, waarbij het microporeuze polymere materiaal (3) volgens figuur 7 wordt toegepast en de inrichting een toegangsmiddel (4) aan een einde van de buis omvat.

Figuur 9B geeft een uitvoeringsvorm weer die is weergegeven in figuur 9A, met dien verstande, dat aan elk einde van de buis een toe-35 gangsmiddel aanwezig is.

Figuur 10 geeft een uitvoeringsvorm weer die is weergegeven in figuur 9A, met dien verstande, dat de voor cellen ondoordringbare zone gevormd wordt door een uit een hydrogel bestaand materiaal (3) in 1 0 0 3 3 0 0 9 plaats van een laag van een microporeus polymeermateriaal.

Figuur 11 geeft een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding weer die een groot aantal van cilindervormige opsluitapparaten (1) bezit die in een radiale rangschikking met een cirkelvormig vlak mate-5 riaal (2) verbonden zijn voor het verschaffen van een enkele operatieve toegangsplaats voor de verschillende buizen.

Figuur 12 geeft een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding weer die een groot aantal van cilindervormige opsluitapparaten (1) bezit die in een radiale rangschikking met een vlak materiaal (2) 10 verbonden zijn die in het algemeen de buitenzijde van de rangschikking volgt voor het verschaffen van een enkele operatieve toegangsplaats voor de verschillende buizen.

Figuur 13 geeft een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding weer die een groot aantal cilindervormige opsluitapparaten (1) bezit 15 die in het algemeen parallel aan elkaar georiënteerd zijn en die verbonden zijn met een vlak materiaal (2).

Figuur 14 geeft een buisvormige uitvoeringsvorm (1) van de onderhavige uitvinding weer die een toegangsmiddel (2) aan beide einden van de buis bezit, waarbij de toegangsmiddelen voldoende bij elkaar ge-20 plaatst zijn en door een houder (3) voldoende bij elkaar gehouden worden zodat het apparaat implanteerbaar en toegankelijk is op een enkele plaats in een patiënt.

Figuren 15A respectievelijk 15B geven een werkwijze weer voor het plaatsen en verwijderen van een therapeutische inrichting (1) in een 25 buisvormig apparaat (2) volgens de onderhavige uitvinding door middel van een vloeistofstroom.

Figuur I5C geeft een groep van samenstellen weer die toegepast worden voor het plaatsen van een in het algemeen cilindervormige therapeutische inrichting in een buisvormig apparaat volgens de onderha-30 vige uitvinding. De in figuur 15C weergegeven samenstellen omvatten een apparaat (1) volgens de onderhavige uitvinding, dat voorzien is van een toegangsmiddel (2), een houder (3) en een af sluitmiddel (4). Figuur I5C omvat tevens een illustratie van twee middelen voor het verschaffen van een vloeistofstroom (5 en 6) en een verbindend middel 35 (7). dat aan één zijde (hierna de "pinzijde" genoemd) een holte en een pin (8) en aan de andere zijde van het verbindende middel (7) (hierna de "niet-pinzijde" genoemd) een holte zonder een pin bezit, waarbij het verbindende middel op het toegangsmiddel (2) van het apparaat (1) 1003300 10 past voor het vergemakkelijken van het plaatsen van een therapeutische inrichting in, het verwijderen van een therapeutische inrichting uit of het vervangen van een therapeutische inrichting in het apparaat.

Figuur 16 geeft een buisvormig volgens de onderhavige uitvinding 5 weer die in een groot aantal windingen gebogen is en waarbij de vorm van de buis behouden wordt door een vlak materiaal (2).

Figuur 17 geeft een buisvorm volgens de onderhavige uitvinding die in een spiraalvorm (1) gebogen is en waarbij de vorm behouden wordt door een vlak materiaal (2).

10 Figuur 18 geeft een buisvorm weer volgens de onderhavige uitvin ding die in een slingervorm (1) gebogen is en waarbij de vorm behouden wordt door een vlak materiaal (2).

Figuur 19 geeft een paar matrijzen (1) weer die voorzien zijn van verhoogde sporen (2) die boven het oppervlak van elke matrijs uitste-15 ken.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een implanteerbaar apparaat voor het opsluiten van een therapeutische inrichting zoals een cellen inkapselende inrichting, een inrichting voor afgifte van een geneesmiddel of een inrichting voor gentherapie. Wanneer de in-20 richting in het apparaat geplaatst is verkeren het permeabele deel van de buitenzijde van de therapeutische inrichting en de binnen- of lumi-nale zijde van het apparaat bij voorkeur in direct contact. Wanneer het apparaat een therapeutische inrichting bevat, kunnen biochemische stoffen en therapeutische middelen door de wand van de buis tussen de 25 bestanddelen van de inrichting en weefsels van een patiënt uitwisselen. Een belangrijk kenmerk van de onderhavige uitvinding is dat een dergelijke inrichting gemakkelijk verplaatst kan worden in en verwijderd worden uit een geïmplanteerd apparaat zonder dat weefsels, die samengegroeid zijn bij het apparaat, beschadigd worden.

30 Het apparaat volgens de onderhevige uitvinding is gemaakt in een vorm dat ten minste voor een deel overeenkomt met de vorm van de therapeutische inrichting die bedoeld is om in het apparaat geplaatst te worden. Een apparaat volgens de onderhavige uitvinding bezit bij voorkeur een buisvorm wanneer de therapeutische inrichtingen bijvoorbeeld 35 cilindervormig zijn. Andere vormen die door de onderhavige uitvinding beoogd worden omvatten, maar zijn niet beperkt tot schijven, bollen, opgeblazen ovalen, cilinders en/of willekeurig gevormde geometrische vormen.

11

De onderhavige uitvinding wordt in eerste instantie gemaakt van een poreus polymeermateriaal dat selectieve zeefeigenschappen bezit. Een selectief poreus polymeer zeefmateriaal regelt in hoofdzaak op basis van grootte het passeren van bijvoorbeeld opgeloste stoffen, 5 biochemische stoffen, virussen en cellen door het materiaal. Wanneer de gemiddelde poriegrootte van een poreus polymeermateriaal toeneemt, zullen in het algemeen grotere biochemicaliën en biologische species door het materiaal kunnen passeren. In de onderhavige uitvinding hebben selectieve poreuze polymere zeefmaterialen de voorkeur die het 10 vermogen bezitten het passeren van biologische cellen door het materiaal te voorkomen terwijl biologische moleculen door het materiaal kunnen passeren.

Poreuze polymere materialen die geschikt zijn voor het samenstellen van een apparaat volgens de onderhavige uitvinding omvatten maar 15 zijn niet beperkt tot gestrekt polytetrafluoretheen, gestrekt poly-propeen, gestrekt polyetheen of poreus polyvinylideenfluoride, geweven of niet-geweven verzamelingen van vezels of garens zoals engelenhaar zoals beschreven is door W. French Anderson in Science, deel 246, blz. 747-749 of door Thompson et al. in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, deel 20 86, blz. 7928-7932 (1989). of vezelachtige matrices zoals die welke beschreven worden door Fourier et al. in het Amerikaanse octrooi-schrift 5·387.237 of een combinatie daarvan. Gestrekt of geëxpandeerd polytetrafluoretheen heeft de voorkeur. Gestrekt polytetrafluoretheen is een poreus materiaal dat tegen plaatsen bezit die gedefinieerd 25 worden door knopen en fibrillen. Werkwijzen voor het maken van gestrekt polytetrafluoretheen worden beschreven in de Amerikaanse oc-trooischriften 3*953*566 en 4.187-390, die hierbij ter verwijzing zijn opgenomen.

Een gestrekt polytetrafluoretheen of in een vergelijkbaar gefi-30 brilleerd materiaal is de poriegrootte afhankelijk van de fibrillengte van het materiaal en de dikte van het materiaal. De poriegrootte kan worden gemeten door porometrie, bijvoorbeeld met toepassing van de Coulter-porosiemeter (Coulter Corp.). De fibrillengte kan anderzijds worden gemeten volgens de werkwijze die beschreven is in het Ameri-35 kaanse octrooischrift 4.482.516, dat hierbij ter verwijzing is opgenomen. De fibrillengte van poreus gestrekt polytetrafluoretheen dat gestrekt of geëxpandeerd is in een enkele richting wordt hierin gedefinieerd als het gemiddelde van tien metingen tussen knopen, die in de 1003300 12 strekrichting door fibrillen zijn verbonden. Tien metingen worden op de volgende wijze uitgevoerd. Eerst wordt een microfoto van een representatief deel van het monsteroppervlak met een zodanige vergroting gemaakt dat ten minste vijf opeenvolgende fibrillen binnen de lengte 5 van de microfoto vallen. Vervolgens worden twee lijnen langs de lengtezijde van de microfoto getrokken zodat de microfoto in drie gelijke gebieden verdeeld wordt, waarbij de lijnen getrokken worden in de strekrichting en parallel aan de oriëntatierichting van de fibrillen. Gemeten wordt van links naar rechts, waarbij vijf metingen van de 10 fibrillengte worden uitgevoerd vanaf de bovenste lijn in de foto vanaf de eerste knoop die de lijn in de buurt van de linkerhoek van de foto slijt waarbij voortgegaan wordt met de opeenvolgende knopen, die de lijn snijden. Vijf volgende metingen worden langs de andere lijn van rechts naar links uitgevoerd, waarbij aangevangen wordt bij de eerste 15 knoop die de lijn aan de rechterzijde van de foto snijdt. De op deze wijze verkregen tien metingen worden gemiddeld waarbij de fibrillengte van het materiaal verkregen wordt.

In een uit poreus gesterkt polytetrafluoretheen bestaand materiaal dat in meer dan één richting gestrekt is, wordt de fibrillengte ge-20 schat aan de hand van een representatieve microfoto van het oppervlak van het materiaal, waarbij fibrillengten, die zijn gemeten zoals boven is beschreven, op een wijze worden vergeleken die overeenkomt met de verschillende oriëntatierichtingen van de fibrillen.

Dikke gefibrilleerde materialen bezitten in het algemeen meer 25 kronkelende wegen die één einde van een porie met het andere einde van de porie verbinden. Derhalve kan een dikker gefibrilleerd materiaal poriën bezitten die groter zijn dan het species die door de poriën buitengesloten moeten worden, maar die het passeren van het species door de poriën voorkomt door de verhoogde tortuositeit van de baan van 30 de poriën in het dikkere materiaal. In de onderhavige uitvinding is de fibrillengte en de dikte van een uit gestrekt polytetrafluoretheen bestaand materiaal zodanig gekozen dat de poriën het vergroeien van de wand van het materiaal met cellen tot een gewenst punt voorkomen, terwijl het selectief permeabel is voor macromoleculen met een mole-35 cuulgewicht van ten hoogste 5-000.000.

Voor sommige selectieve permeabele poreuze polymere materialen, die geschikt zijn voor toepassing in de onderhavige uitvinding, begint aftoppunt van het molecuulgewicht op het oppervlak van het materiaal.

' "· " ' * i 13

Bepaalde opgeloste stoffen en/of cellen dringen derhalve niet in de poreuze ruimten en passeren niet door de poreuze ruimten van het materiaal van de ene zijde naar de andere zijde. Dit voorkomt echter niet dat cellen in de buurt van of op het buitenoppervlak van het materiaal 5 groeien (zie figuur 1). In een uitvoeringsvorm groeit weefsel met inbegrip van vasculaire endotheelcellen op het buitenoppervlak maar dringen het buitenoppervlak niet binnen. De vasculaire endotheelcellen kunnen op het oppervlak capillairen vormen. Door een dergelijke capil-lairvorming wordt de flux van vloeistof en opgeloste stoffen tussen 10 weefsels en de bestanddelen van een therapeutische inrichting verhoogd .

Andere selectief permeabele poreuze polymere materialen kunnen zodanig worden samengesteld of zodanig worden gemodificeerd dat deze een selectieve permeabiliteit bezitten die varieert met de dikte van 15 het materiaal. De permeabiliteit van een poreus polymeermateriaal kan continu worden gevarieerd met de dikte van het materiaal (zie figuur 2) of scherp worden gevarieerd van één einddoorsnede van het materiaal naar een andere onder vorming van een gelaagde structuur (zie figuur 3) · 20 In een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding wordt de permeabiliteit van een poreus polymeermateriaal over de dikte worden gevarieerd met extra lagen poreus polymeermateriaal (zie figuur *»). De extra lagen poreus polymeermateriaal kunnen dezelfde samenstelling en permeabiliteit als de eerste laag bezitten maar kunnen ook een ver-25 schillende samenstelling en/of permeabileit bezitten.

In een andere uitvoeringsvorm wordt de selectieve permeabiliteit voor een poreus polymeermateriaal gevarieerd door de lege ruimten te impregneren met een uit een hydrogel bestaand materiaal. Men kan in hoofdzaak alle legen ruimten of slechts een deel van de lege ruimten 30 van het poreuze polymere materiaal impregneren met een uit een hydrogel bestaand materiaal. Door bijvoorbeeld een poreus polymeermateriaal met een uit een hydrogel bestaand materiaal te impregneren onder vorming van een continue band in het materiaal, waarbij de band in de nabijheid van en/of langs de binnenzijde van het poreuze polymere 35 materiaal ligt, zal de selectieve permeabiliteit van een buitendoorsnede van het materiaal sterk verschillen van die van een binnendoor-snede van het materiaal (zie figuur 5)· De hoeveelheid en de samenstelling van het uit een hydrogel bestaande materiaal waarmee een lil poreus polymeermateriaal geïmpregneerd is hangt sterk af van het toegepaste poreuze polymere materiaal, de mate van permeabiliteit die voor een bepaalde toepassing noodzakelijk is en de biologische verenigbaarheid van het uit een hydrogel bestaand materiaal. Voorbeelden 5 van geschikte uit een hydrogel bestaande materialen omvatten HYPAN®, Structural Hydrogel (Hymedix International, Inc., Dayton, New Jersey), niet-fibrinogeen alginaat zoals beschreven is in PCT/US93/05^6l, agarose, alginezuur, carrageen, collageen, gelatine, polyvinylalcohol, poly(2-hydroxyethylmethacrylaat), poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) of gel-10 langom of een mengsel daarvan. HYPAN® Structural Hydrogel heeft de voorkeur. De totale dikte van een composiet van een gestrekt poly-tetrafluoretheen en een hydrogel ligt in het gebied van ongeveer 2 micrometer tot ongeveer 1000 micrometer.

De permeabiliteit van het poreuze polymere materiaal kan sterk 15 afhangen van de dikte van het materiaal wanneer een extra laag van poreus polymeermateriaal en een verdere laag van een uit een hydrogel bestaand materiaal is aangebracht (zie figuur 5A). Een voordeel van deze uitvoeringsvorm is de extra bescherming tegen besmetting met cellen van een niet werkzame cellen inkapselende inrichting die aanwe-20 zig is in het apparaat volgens de onderhavige uitvinding. Daarbij zal een dergelijke configuratie een sterke cellulaire en humorale immuno-isolatiebarrière verschaffen.

In een uitvoeringsvorm is de permeabiliteit van het poreuze polymere materiaal zodanig gekozen dat cellen in maar niet door het mate-25 riaal groeien. In deze uitvoeringsvorm is een voor cellen doordringbare laag in de lege ruimten van het materiaal gevormd, waarbij de laag aanvangt aan de buitenzijde van het materiaal en doorloopt tot een punt in het materiaal dat in de nabijheid ligt van de binnenzijde van het materiaal waar de permeabiliteit sterk afneemt. Hierdoor kunnen 30 cellen, die na de lege ruimten gemigreerd zijn, niet verder migreren en niet de binnenzijde van het materiaal binnendringen (zie figuur 6). Het gebied van het poreuze polymere materiaal waarin cellen niet kunnen migreren of niet kunnen groeien wordt de voor cellen ondoordringbare laag genoemd. Een voor cellen ondoordringbare laag in een appa-35 raat volgens de onderhavige uitvinding voorkomt dat binnendringende cellen die de ruimte van het apparaat binnenkomen en contact maken met, hechten aan of groeien in de therapeutische inrichting of deze verontreinigen of overwoekeren of op een andere wijze hiermee in aan- 1003300 15 raking komen. Voor het voorkomen dat binnendringende gastheercellen door de binnenzijde van het apparaat groeien, dient de met porometrie gemeten gemiddelde poriegrootte minder te zijn dan ongeveer 5 micrometer, bij voorkeur minder dan ongeveer 1 micrometer en in het bijzonder 5 minder dan ongeveer 0,5 micrometer of dient de permeabiliteit op de juiste wijze te zijn geregeld door een uit een hydrogel bestaand materiaal toe te passen.

Een voor cellen ondoordringbare laag kan in een uit gestrekt poly-tetrafluoretheen bestaand materiaal dat een voor cellen doordringbare 10 laag bezit gevormd worden door de lege ruimten van het polytetrafluor-etheen bestaande materiaal te impregneren met een uit een hydrogel bestaand materiaal onder vorming van een continue band in het uit polytetrafluoretheen bestaande materiaal in de nabijheid van en/of langs de binnenzijde van het uit gestrekt polytetrafluoretheen be-15 staande materiaal (zie figuur 10). Het uit een hydrogel bestaande materiaal dat de voorkeur heeft is een HYPANS> Structural Hydrogel (Hymedix Intemationl Inc., Dayton, New Jersey). De HYP AN® Structural Hydrogel met de katalogusnummers HN-68 en/of HN-86 zijn in het bijzonder geschikt voor toepassing in de onderhavige uitvinding. In het 20 algemeen bezit het uit een hydrogel bestaande materiaal, dat deel uitmaakt van de voor cellen ondoordringbare laag, een dikte van ongeveer 2 micrometer tot ongeveer 100 micrometer, bij voorkeur van ongeveer 25 micrometer tot ongeveer 50 micrometer. In het algemeen worden de lege ruimten van de uit polytetrafluoretheen bestaande materialen 25 geïmpregneerd met een uit een hydrogel bestaand materiaal nadat het materiaal in hoofdzaak tot zijn uiteindelijke vorm gevormd is. Een uit een hydrogel bestaand materiaal wordt zelden aan de temperaturen onderworpen die hierna voor het lamineren van uit gestrekt polytetrafluoretheen bestaande materialen beschreven worden.

30 Verschillende celtypen kunnen in de voor cellen permeabele laag van een poreus polymeermateriaal van een apparaat volgens de onderhavige uitvinding groeien. Het meest voorkomende celtype dat in een bepaald poreus polymeermateriaal ingroeit hangt sterk af van de plaats van implantatie, de samenstelling en permeabiliteit van het materiaal 35 en eventueel biologische factoren zoals cytokinen en/of cellen hechtende moleculen, bijvoorbeeld die in het materiaal kunnen worden opgenomen of door het apparaat kunnen worden gevoerd. Geschikte biologische factoren voor toepassing in de onderhavige uitvinding omvatten 1 p 0 ! 3 C 0 16 eiwit- en peptidecytokinen zoals vasculaire endothele groeifactor (VEGF), van bloedplaatjes afgeleide endothele celgroeifactor (PD-ECGF), fibroblastgroeifactor (FGF), peptiden met de aminozuurse-quentie gly-his-lys of palindromina van, met of zonder koper 5 (Il)-zoutbruggen, polysachariden met een angiogene activiteit zoals heparine, angiogenese stimulerende vetten zoals oleïnezuur of metalen zoals koper of mengsels daarvan.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is het vasculaire endotheel het meest voorkomende celtype dat in een poreus polymeermateriaal volgens 10 de onderhavige uitvinding ingroeit. Vascularisatie van het poreuze polymere materiaal door een zeer bekende populatie van vasculaire endotheelcellen in de vorm van een capillair netwerk wordt bevorderd door neovascularisatie van het materiaal door weefsels in en door de dikte van het materiaal, dat dichtbij de binnenzijde van het apparaat 15 ligt, maar niet door de voor cellen ondoordringbare laag (zie figuur 7). Hoewel vascularisatie plaats kan vinden zonder de toevoeging van biologische factoren, angiogene factoren zoals die welke boven genoemd zijn worden toegepast voor het verhogen van vascularisatie van het apparaat. Daarbij kan angiogenese worden gestimuleerd door omstandig-20 heden zoals hypoxia. Deze neovascularisatie van een apparaat volgens de onderhavige uitvinding verbetert het massatransport van therapeutische geneesmiddelen of biochemische stoffen tussen de binnenzijde van het apparaat en weefsels van een patiënt waarbij de hoeveelheid en de snelheid van transport van therapeutische geneesmiddelen of biochemi-25 sche stoffen tussen de bestanddelen van een therapeutische inrichting, die aanwezig is in het apparaat, en weefsels van de patiënt verhoogd worden. In hogere diersoorten zijn bijna alle cellen binnen een afstand van ongeveer 100 micrometer van een capillair aanwezig. Voor het bewerkstelligen van een maximale uitwisseling van materialen tussen 30 een therapeutische inrichting en weefsels van een patiënt heeft het derhalve voorkeur dat de maximale afstand van de ingegroeide capillai-ren tot de ruimte volgens de onderhavige uitvinding minder is dan ongeveer 100 micrometer, bij voorkeur minder dan ongeveer 50 micrometer en in het bijzonder minder dan ongeveer 25 micrometer. Overeenkom-35 stig dient de dikte van de voor cellen ondoordringbare laag in deze uitvoeringsvorm vein het apparaat minder te zijn dan ongeveer 100 micrometer, bij voorkeur minder dan ongeveer 50 micrometer en in het bijzonder meer dan ongeveer 25 micrometer. Voor het doen plaatsvinden 10 0 3 '> ö 0 17 van vascularisatie van het poreuze polymere materiaal dient de permeabiliteit van het poreuze polymere materiaal zodanig gekozen te zijn dat het selectief biochemische stoffen met inbegrip van therapeutische geneesmiddelen laat passeren die het molecuulgewicht bezitten van ten 5 hoogste 5*000.000. Omdat een chronische ontstekingsreactie op de onderhavige uitvinding niet in die experimenten is waargenomen, wordt verondersteld dat vascularisatie van het apparaat plaatsvindt gedurende het helingsproces van de wond van de plaats van implantatie.

Vascularisatie en ander weefselingroei van de voor cellen door-10 laatbare laag van een apparaat volgens de onderhavige uitvinding verankert het apparaat aan de plaats van de implantatie. Dit is een belangrijk kenmerk omdat migratie van gebruikelijke geïmplanteerde therapeutische inrichting vaak een zorg is. In het geval van een buisvormig apparaat helpt de verankering van het apparaat aan een plaats van 15 implantatie door ingegroeid gastheerweefsel de vorm van het geïmplanteerde apparaat te behouden. Het behouden van de vorm van een buisvormig apparaat is vaak noodzakelijk voor een gemakkelijke plaatsing, vervanging en goede werking van een therapeutische inrichting, die in het apparaat aanwezig is.

20 Verondersteld wordt dat vascularisatie van een poreus polymeerma- teriaal ook bewerkstelligd kan worden door een populatie van autologe of immunogeen geneutraliseerde vasculaire endotheelcellen op het buitenoppervlak van een apparaat te kweken onder vorming van capillairen die verbonden zijn met de bloedsomloop van de patiënt. Het aanbrengen 25 van een substraat voor vasculaire subendothele matrix zoals collageen, fibronectine, laminine of derivaten ervan op de buitenzijde van het poreuze polymere materiaal gevolgd door enten van het substraat met cellen doet de cellen groeien onder vorming van capillairen. Een in de handel verkrijgbare subendothele celmatrix dat in ratten toegepast kan 30 worden is een preparaat met de handelsnaam Matrigel (Collaborative Laboratories, Ine.). Een geschikt preparaat voor een subendothele matrix kan anderzijds van het vaatweefsel van de patiënt worden verkregen .

Een apparaat volgens de onderhavige uitvinding heeft één of meer 35 toegangsmiddelen waardoor een therapeutische inrichting geplaatst, verwijderd en vervangen kan worden. Een toegangsmiddel is een afsluitbare opening. De afsluitbare opening is bij voorkeur een herzegelbare poort of houder die geborgd is door het poreuze polymere materiaal van J ' < V ^ 18 een apparaat volgens de onderhavige uitvinding of geborgd in een open einde van een buisvormige configuratie van het apparaat of van een configuratie met een vergelijkbare vorm. Een toegangsmiddel kan elke geschikte vorm bezitten voor het vergemakkelijken van plaatsen, ver-5 wijderen en vervangen van therapeutische inrichting in de luminale ruimte van een bepaalde uitvoeringsvorm van het apparaat. In de handel verkrijgbare hulpstukken zoals Luer-lokverbindingsstukken (Value

Plastics, Inc., Fort Collins, V.S.) kan ook worden toegepast in een toegangsmiddel volgens de onderhavige uitvinding. Eén werkwijze omvat 10 het verbinden van het toegangsmiddel met het poreuze polymere materiaal door middel van een sterk biologisch verenigbaar hechtend middel zoals het thermoplastische fluor bevattende copolymeer van etheen en propeen (FEP). In een buisvormige uitvoeringsvorm is bijvoorbeeld het toegangsmiddel een hol cilindervormig hulpstuk dat gemaakt is van 15 polytetrafluoretheen met een hoge dichtheid (TEFLON®), dat uit een eerste deel bestaat dat nauwsluitend aansluit aan de binnenzijde van een einde van de buis en een tweede deel dat zich uitstrekt buiten het einde van de buis zodat daarop een verzegelend middel aangebracht kan worden. Het toegangsmiddel is met de buis verbonden door het eerste 20 deel van het hulpstuk met een FEP-film te wikkelen tot een dikte van ongeveer 30-^0 micrometer. De FEP-film is gekrompen door toepassing van hitte in plaats van door toepassing van hete lucht. Het boveneinde van de buis wordt enigszins gestrekt wanneer het met FEP gewikkeld eerste deel van het toegangsmiddel in het einde van de buis geplaatst 25 wordt. Het FEP-gebied van het toegangsmiddel wordt onderworpen aan hitte bij een temperatuur die hoger is dan die welke vereist is voor het smelten en krimpen van het FEP-materiaal (ongeveer 285*C), maar die niet zodanig hoog is dat deze hitte schade brengt aan het uit polytetrafluoretheen bestaande materiaal. Door het FEP-materiaal dat 30 gewikkeld is rond het eerste deel van het toegangsmiddel te smelten vloeit het FEP-materiaal in de poriën van het uit gestrekt polytetrafluoretheen bestaande materiaal en over het oppervlak van het eerste deel van het toegangsmiddel. Na koelen hecht het FEP-materiaal deze onderdelen krachtig aan elkaar. Eventueel wordt een stuk van een wik-35 kelfilm van gekrompen FEP rond de buitenzijde van de buis boven het onderliggende eerste deel van het toegangsmiddel gewikkeld (zie figuur 8). Na verhitting en koeling trekt het FEP-materiaal samen. Het samengetrokken FEP-materiaal dient als een compressieveer op de buis en het ,·> r.

19 toegangsmiddel. Een dergelijke uit FEP bestaande compressieveer verankert het toegangsmiddel verder aan het einde van de buis. Wanneer het uit gekrompen FEP bestaande wikkelmateriaal enigszins boven het smeltpunt gedurende een langere periode, dat wil zeggen ongeveer 20-60 5 seconden, verhit wordt, kan het materiaal smelten en in de poriën van het uit gestrekt polytetrafluoretheen bestaande materiaal vloeien en contact maken met het FEP-materiaal, dat gewikkeld is rond het eerste deel van het toegangsmiddel en dat eveneens gesmolten zal zijn. Wanneer deze twee gesmolten uit FEP bestaande thermoplastische materialen 10 met elkaar in contact verkeren, vloeien zij samen onder vorming van een continue uit FEP bestaande band vanaf de buitenzijde van het eerste deel van het toegangsmiddel door het uit gestrekt polytetrafluoretheen bestaande materiaal tot de buitenste uit gekrompen FEP bestaande wikkelbekleding. Deze constructie verschaft een zeer sterke 15 luchtdichte verbinding tussen het toegangsmiddel en de buis.

Een toegangsmiddel kan anderzijds worden gefabriceerd door spuit-gieten van een hulpstuk op het einde van een uit gestrekt polytetrafluoretheen bestaand buisvormig apparaat bij toepassing van technieken die bekend zijn aan de deskundigen. Het inbrengen van een toegangsmid-20 del op het einde van een buisvormig apparaat door middel van spuitgie-ten omvat eerst het plaatsen van een cilindervormig voorwerp in de luminale ruimte van de buis gevolgd door het plaatsen van het buisein-de en het cilindervormige voorwerp in een matrijs. De matrijs wordt vervolgens gevuld met een polymere stof omvattende een thermohardende 25 hars zoals polydimethylsiloxaan of met een gesmolten thermoplast zoals een fluor bevattende copolymeer van etheen en propeen (FEP), polycar-bonaat, polyester of polysulfon of een mengsel daarvan. Na het onder de geschikte omstandigheden harden of koelen van de polymere hars wordt de matrijs geopend en het cilindervormige deel van de matrijs 30 dat aanwezig is in de ruimte van de buis verwijderd. Dit is een werkwijze die de voorkeur heeft vanwege de gladde overgang tussen de luminale oppervlakken van het verbindingsstuk en buis.

Een toegangsmiddel kan ook een holte zijn in het poreuze polymere materiaal dat af gedekt is door één of meer buigzame stukken van het 35 poreuze polymere materiaal. De stukken kunnen als een deel van het apparaat gevormd zijn of na het samenstellen van het apparaat daarmee verbonden worden.

Een toegangsmiddel omvattende een herzegelbare poort kan herhaal- < r n ~ λ 20 delijk worden geopend en gesloten door middel van een zegelingsmiddel. Zegelende middelen zijn bijvoorbeeld kapjes, pluggen, klemmen, com-pressieveren of kleppen. De zegelende middelen kunnen aan het toe-gangsmiddel verbonden worden door middel van frictie of klemmen of 5 door middel van schroeven. Afhankelijk van de voorgenomen toepassing van het apparaat wordt het toegangsmiddel verzegeld met een zegelend middel onder vorming van een hermetisch sluitende zegel, een vloeistofdichte zegel of een niet-vloeistofdichte zegel. Een apparaat voor permanente of langdurige (dat wil zeggen ten minste ongeveer drie 10 weken) implantatie in een patiënt is bij voorkeur verzegeld met een hermetisch sluitende zegel of een vloeistofdichte zegel.

Geschikte materialen voor het samenstellen van het toegangsmiddel en het zegelende middel omvatten metallieke, keramische, glasachtige, elastomere of andere polymere materialen of mengsels daarvan. Voor-15 beelden van metallieke materialen zijn tantaan, legeringen van kobalt en chroom, titaan en legeringen daarvan, roestvast staal of goud of mengsels daarvan. Voorbeelden van keramische materialen zijn alumi-niumoxiden, siliciumdioxiden, zirkoniumoxiden, calciumsulfaten, cal-ciumcarbonaten, calciumfosfaten (met inbegrip van hydraoxyapatiet en 20 beta-tricalciumfosfaat), boorsilicaatglas, koolstof, ALCAP (een keramische stof omvattende aluminium, calcium en fosforoxiden) en bioglas of mengsels daarvan. Voorbeelden van elastomere materialen zijn poly-siloxanen, polyurethanen, rubberachtige fluorpolymeren (bijvoorbeeld Viton), poly(etheen-co-propeen) en polybutadieen en copolymeren daar-25 van (bijvoorbeeld Buna-N) of mengsels daarvan. Voorbeelden van polymere materialen zijn polytetrafluoretheen, polyetheen, polypropeen, polystyreen, poly(tetrafluoretheen-co-perfluorpropeen), polyesters zoals poly(etheentereftalaat), polycarbonaten, poly(methylmethacry-laat) en polyamiden of mengsels daarvan. Voor toepassing in een toe-30 gangsmiddel of zegelend middel dienen deze materialen voldoende sterk, biologisch verenigbaar en geschikt zijn voor permanent of langdurig (ten minste ongeveer drie weken) gebruik.

De meeste materialen die toegepast worden voor het samenstellen van een apparaat volgens de onderhavige uitvinding zijn in hoofdzaak 35 ondoorlaatbaar voor radiostraling. Materialen die niet in hoofdzaak ondoorlaatbaar zijn voor radiostraling kunnen worden gemodificeerd door bijvoorbeeld impregnering van het materiaal met barium. Andere geschikte werkwijzen voor een materiaal ondoorlatend te maken voor ; 0 3300 21 radiostraling zijn bekend aan de deskundigen. De ondoorlatendheid voor radiostraling van de materialen die worden toegepast voor het samenstellen van een apparaat volgens de onderhavige uitvinding wordt in hoofdzaak toegepast voor het vergemakkelijken van operatieve plaatsing 5 van het apparaat of voor het lokaliseren van het apparaat in een patiënt.

In een voorkeursuitvoeringsvorm verkeert een apparaat volgens de onderhavige uitvinding in de vorm van een implanteerbare buis die een in het algemeen cilindervormige therapeutische inrichting bevat. De 10 implanteerbare buis is gemaakt van een uit gestrekt polytetrafluor-etheen bestaand materiaal, dat een voor cellen doordringbare laag bezit die zich uitstrekt vanaf de buitenzijde van de buis door de voor cellen ondoordringbare laag in het materiaal tot aan het luminale oppervlak van de buis (zie figuur 9A). De voor cellen permeabele laag 15 is voldoende poreus voor het daarin vormen van capillairen. In sommige buisvormige uitvoeringsvormen kan het ineenvallen van de open einden van de buis worden voorkomen door toepassing van een stent of een kern. De stent kan elke vorm bezitten en gemaakt zijn van elk biologisch verenigbaar materiaal dat geschikt is een deel van of het gehele 20 buisvormige apparaat in een geopende buisvormige vorm tijdens opslag en/of implantatie te houden. Geschikte materialen voor een stent zijn roestvast staal, titaan en hydrogelen. Voor het handhaven van een geëxpandeerde configuratie van een buisvormig apparaat over de gehele lengte wordt een inerte kern die overeenkomt met de vorm en de veer-25 kracht van een therapeutische inrichting in het apparaat geplaatst. Het materiaal voor een dergelijke inerte kern is bij voorkeur HYPANS* Structural Hydrogel (Hymedix International, Inc., Dayton, V.S.).

Bij voorkeur is het materiaal voor de buis een laminaat van ten minste twee lagen van een uit gestrekt polytetrafluoretheen bestaand 30 materiaal die elk verschillende porositeiten bezitten. In deze uitvoeringsvorm is het deel van het laminaat dat de voor cellen ondoordringbare laag bevat een laag van een uit gestrekt polytetrafluoretheen bestaand materiaal dat zeer dun is en een zeer sterk niet-geweven weefsel is, dat in hoofdzaak samengesteld is uit fibrillen waarin in 35 hoofdzaak geen knopen aanwezig zijn. Deze laag heeft een door porome-trie gemeten gemiddelde poriegrootte van ongeveer 0,05 tot ongeveer 0,4 micrometer. De poriegrootte van dit materiaal die de voorkeur heeft is ongeveer 0,4 micrometer in de gelamineerde uiteindelijke 1 01' ? ” '1 3 22 vorm. De dikte van het materiaal in de uiteindelijke vorm is ongeveer 1 micrometer tot ongeveer 25,k micrometer. De werkwijze voor het maken van deze laag van het laminaat omvat bij voorkeur een deel van de werkwijze die beschreven is in het Amerikaanse octrooischrift 5 08/^03.232. Volgens de werkwijze van dit Amerikaanse octrooischrift worden na de keuze van de geschikte uit polytetrafluoretheen bestaande uitgangsmaterialen en de bereiding van een gecoaguleerde dispersie van fijn poedervormig polytetrafluoretheen uit deze materialen de gecoaguleerde dispersiepoeders gesmeerd met een uit koolwaterstoffen bestaand 10 extrudeerhulpmiddel, dat bij voorkeur een reukloze aardoliefractie is zoals Isopar K (geproduceerd door Exxon Corp.). Het gesmeerde poeder wordt in cilinders samengedrukt en in een plunjerspuitgietmachine geëxtrudeerd onder vorming van tapes. Twee of meer lagen tape kunnen op elkaar tussen twee rollen samengeperst worden. De tape of tapes 15 worden tussen rollen samengeperst tot een geschikte dikte, bijvoorbeeld 5 tot 40 mils. De natte tape wordt transversaal 1,5 tot 5 keer de oorspronkelijke breedte gestrekt. Het extrudeerhulpmiddel wordt verwijderd door hitte. De gedroogde tape wordt vervolgens longitudinaal tussen banken of rollen geëxpandeerd of gestrekt in een ruimte, 20 die verhit is tot een temperatuur die lager is dan het smeltpunt van 327*C van het polymeer. De longitudinale expansie is zodanig dat de verhouding tussen de snelheid van de tweede rollenbank tot de eerste bank 10-100 tot 1 en bij voorkeur 35 tot 1 is. De longitudinale expansie wordt bij een verhouding van 1-1,5 tot 1 herhaald.

25 Na de longitudinale expansie wordt de tape transversaal geëxpan deerd bij een temperatuur die minder is dan 327*C tot ten minste 1,5 keer en bij voorkeur tot 6 tot 15 keer de oorspronkelijke breedte waarbij voorkomen wordt dat het membraan longitudinaal samengetrokken wordt. Hoewel stil onder spanning wordt het membraan bij voorkeur 30 verhit tot boven het smeltpunt van 327*C van het polymeer en vervolgens gekoeld.

Het deel van het laminaat dat de voor cellen doorlaatbare laag bevat is een uit gestrekt polytetrafluoretheen bestaand materiaal dat gemaakt is volgens de Amerikaanse octrooischriften 3-953.566 en 35 4.I87.39O. Het materiaal heeft een door meting van de fibrillengte bepaalde gemiddelde poriegrootte van meer dan ongeveer 3»0 micrometer, bij voorkeur meer dan ongeveer 5,0 micrometer. De dikte van het materiaal ligt tussen ongeveer 10 micrometer en ongeveer 1000 micrometer 1 π o 3 3 0 0 23 en bij voorkeur tussen ongeveer 40-60 micrometer.

Het lamineren van deze twee verschillende uit gestrekt polytetra-fluoretheen bestaande materialen wordt uitgevoerd door enkele van de stappen van de werkwijze volgens het Amerikaanse octrooischrift 5 .08/^03.232 te herhalen. Voor het lamineren worden beide boven beschre ven uit gestrekt polytetrafluoretheen bestaande materialen samengehouden en longitudinaal geëxpandeerd tussen rollenbanken in een ruimte, die verhit is tot een temperatuur die lager is dan het smeltpunt van 327*C van het polymeer. De longitudinale expansie is zodanig dat de 10 verhouding van de snelheid van de tweede rollenbank tot de eerste bank 10-100 tot 1 en bij voorkeur 35 tot 1 is. De longitudinale expansie wordt herhaald met een verhouding van 1-1,5 tot 1 tussen de tweede en derde rollenset, waarbij het materiaal, dat gemaakt is volgens de werkwijze volgens het Amerikaanse octrooischrift 3-953-566, verbonden 15 wordt met het materiaal, dat gemaakt is volgens de werkwijze volgens het Amerikaanse octrooischrift 08/403.232.

Na de longitudinale expansie wordt het laminaat transversaal geëxpandeerd bij een temperatuur die lager is dan 327’C tot ten minste 1,5 maal en bij voorkeur tot 6 tot 15 maal de oorspronkelijke breedte, 20 waarbij voorkomen wordt dat het laminaat longitudinaal en transversaal samentrekt. Terwijl het laminaat nog steeds onder spanning staat wordt het bij voorkeur verhit tot een temperatuur die hoger is dan het smeltpunt van 327*0 van het polymeer en vervolgens gekoeld.

Een werkwijze voor het maken van een buisvorm van dit laminaat 25 omvat bij voorkeur het verbinden van delen van twee of meer vlakke vellen van het laminaat door middel van hitte en druk. De lagen van het laminaat worden bij voorkeur blootgesteld aan hitte en druk door middel van een metallieke matrijs die verhoogde sporen bezit die boven het oppervlak van de matrijs uitsteken en die overeenkomen met een 30 patroon dat met de gehele of gedeeltelijke omtrek van de buisvorm overeenkomt (zie figuur 19 bijvoorbeeld). De verhoogde sporen concentreren hitte en druk zodanig dat de laminaten met elkaar verbonden worden. Een thermisch en chemisch stabiele kern wordt gewoonlijk tussen de lagen van het laminaat in het patroon van de matrijs geplaatst 35 teneinde de vorming van de buisvorm te helpen. Men kan matrijzen maken waarmee buizen met een willekeurige vorm kunnen worden geproduceerd. Duidelijk zal zijn dat deze werkwijze niet beperkt is tot het maken van buisvormen maar ook toepasbaar is voor het maken van andere geome- 1 0 3 3 0 0 24 trische vormen.

Voor het maken van een buisvorm uit twee vlakke vellen laminaat worden de vellen laminaat eerst met hun voor cellen ondoordringbare lagen tegen elkaar geplaatst. De laminaten worden vervolgens geplaatst 5 in de matrijs, die het gewenste patroon van verhoogde sporen bezit. Een thermisch en chemisch stabiele kern wordt tussen de lagen laminaat en binnen de omtrek van de buisvorm, die door de verhoogde sporen in de matrijs gedefinieerd wordt, geplaatst. Vervolgens worden de laminaten en de kern gedurende ongeveer 1-10 minuten bij een temperatuur van 10 ongeveer 310*C tot ongeveer 3ÖOeC verhit bij een druk, die voldoende is voor het verdichten van het uit gestrekt polytetrafluoretheen bestaande materiaal en het met elkaar verbinden van de vlakke vellen laminaat op die plaatsen waar de verhitte sporen contact maken met de vellen laminaat. De buis, de kern en het verbonden vlakke materiaal 15 worden tot kamertemperatuur gekoeld en vervolgens uit de matrijs verwijderd. De kern wordt uit het binnenste van de buisvorm verwijderd door bijvoorbeeld water met behulp van een injectiespuit tussen de kern en de wand van de buis te injecteren. Het vlakke materiaal dat verbonden is met het apparaat na het samenstellen daarvan kan men 20 laten zitten, afknippen of verwijderen. Vlak materiaal dat men aan het apparaat laat zitten helpt de juiste vorm van het apparaat te behouden. Het vlakke materiaal verschaft tevens een middel aan de chirurg voor het hanteren van het apparaat en een middel voor het veilig verbinden van het apparaat aan een plaats voor implantatie (zie bijvoor-25 beeld figuur 18).

Een andere werkwijze voor het vormen van een apparaat met een buisvorm is het wikkelen van een materiaal, dat gemaakt is volgens de werkwijze die beschreven is in het Amerikaanse octrooischrift O8/403.232, op een mandril waarna een materiaal, dat gemaakt is vol-30 gens de werkwijze die beschreven is in de Amerikaanse octrooischriften 3·953·566 en 4.I87.39O, hierover gewikkeld wordt. Longitudinale en schroefvormige oriëntaties van de gewikkelde film kunnen worden toegepast. Dit samenstel wordt vervolgens gedurende ongeveer 5-10 minuten verhit bij een temperatuur van ongeveer 320eC tot ongeveer 3Ö0°C voor 35 de materialen met elkaar te verbinden. De overlap van de ene met de andere laag kan minder zijn dan ongeveer 10% tot ongeveer 50%. In veel toepassingen is de overlap bij voorkeur ongeveer 10%. Duidelijk zal zijn dat wikkelingen en laminaten van deze materialen geen overlap 1 0 0 3 3 0 0 25 tussen de lagen kunnen bezitten. Een dergelijke uitvoeringsvorm gebruikt de rand van elke volgende wikkeling de rand van de voorgaande wikkeling.

In een uitvoeringsvorm bezit de buis een toegangsmiddel aan één 5 einde van de buis waardoor een therapeutische inrichting in en uit de luminale ruimte van de buis bewogen kan worden. In de andere uitvoeringsvorm is de buis een toegangsmiddel aan beide zijden van de buis waardoor een therapeutische inrichting in en uit de luminale ruimte van de buis bewogen kan worden (zie figuur 9B). In beide uitvoerings-10 vormen kan het toegangsmiddel herhaaldelijk worden verzegeld, geopend en herzegeld. Het aspect van deze uitvoeringsvorm omvat een apparaat in de vorm van één of meer in hoofdzaak rechte buizen, die toegangs-middelen aan één of beide einden van elke buis bezitten. Een groot aantal van deze buizen kan in een zodanige configuratie gerangschikt 15 zijn dat een groot aantal therapeutische inrichtingen in de patiënt kunnen worden geplaatst (zie figuren 11-13). De therapeutische inrichtingen kunnen dezelfde of verschillende bestanddelen bevatten. Wanneer de therapeutische inrichtingen dezelfde bestanddelen bevatten, kan het aantal therapeutische inrichtingen worden gevarieerd voor het nauwkeu-20 riger regelen van de dosis van de therapeutische stof die door de inrichting aan de patiënt wordt afgegeven. In een apparaat volgens de onderhavige uitvinding kunnen ook therapeutische inrichtingen worden geplaatst, die verschillende bestanddelen bevatten, waardoor meer dan één therapeutische stof tegelijkertijd of achtereenvolgens aan een 25 patiënt kunnen worden toegediend. Wanneer een therapeutische inrichting die aanwezig is in een apparaat volgens de onderhavige uitvinding niet meer werkt of vervangen dient te worden, kan alleen die inrichting worden vervangen die vervangen dient te worden. In een ander aspect van deze uitvoeringsvorm kan een buis met aan beide einden een 30 toegangsmiddel permanent in de vorm van ten minste een lus worden gehouden door een stuk vlak materiaal, dat verbonden is met of deel uitmaakt van het poreuze polymere materiaal van de buis. In deze uitvoeringsvorm zijn de toegangsmiddelen voldoende bij elkaar geplaatst en worden zij door een houder voldoende bij elkaar gehouden zodat het 35 apparaat implanteerbaar en toegankelijk is voor het vullen en wederom vullen met de therapeutische inrichting op een enkele operatieve plaatst in een patiënt (zie figuur 14).

Voor het gemakkelijk plaatsen en vervangen van een therapeutische 1003330 26 inrichting in een buisvormig apparaat volgens de onderhavige uitvinding dient een glad of smerend oppervlak op zowel de buitenzijde van de therapeutische inrichting als de binnenzijde van het apparaat aanwezig te zijn. Het uit gestrekt polytetrafluoretheen bestaande mate-5 riaal dat toegepast wordt voor het samenstellen van het apparaat volgens de onderhavige uitvinding heeft een smerende werking. De toepassing van de combinatie van gestrekt polytetrafluoretheen en een hydrogel voor het vormen van de voor cellen ondoordringbare laag in het apparaat maakt het luminale oppervlak van de buis zelfs gladder. De 10 selectief permeabele polymere materialen van de meeste therapeutische inrichtingen hebben eveneens een smerende werking. Een membraan dat geïmpregneerd is met een uit een hydrogel bestaand materiaal of dat bekleed is met een oppervlakte-actieve stof heeft een sterkere smerende werking. Samen zijn de binnenzijde van een buisvormig apparaat 15 volgens de onderhavige uitvinding en de buitenzijde vein een therapeutische inrichting zeer glad ten opzichte van elkaar. Zodoende kern een therapeutische inrichting gemakkelijk in een buisvormig apparaat volgens de onderhavige uitvinding worden geplaatst en vervangen. Een therapeutische inrichting kan in en uit een apparaat volgens de onder-20 havige uitvinding worden gehaald bij toepassing van een tang en dergelijke. Bij een apparaat volgens de onderhavige uitvinding dat aan beide zijden een toegangsmiddel bezit kan een therapeutische inrichting eventueel door een vloeistofstroom ingébracht worden in en verwijderd worden uit de luminale ruimte van een buisvormig apparaat 25 volgens de onderhavige uitvinding.

Naast het belang van gladde oppervlakken van de binnenzijde van een buisvormig apparaat en de buitenzijde van de therapeutische inrichting bij het brengen in en verwijderen uit van de inrichting uit het apparaat door middel van een vloeistofstroom, is het tevens be-30 langrijk voldoende ruimte tussen deze onderdelen te hebben zodat de vloeistofstroom tijdens het plaatsen, verwijderen en vervangen van de inrichting de tussengelegen ruimte kan binnendringen. Het selectief permeabele poreuze polymere materiaal van het buisvormige deel van het apparaat is dan ook radiaal uitzetbaar. Geschikte radiaal uitzetbare 35 materialen kunnen zich onder druk enigszins strekken en terugkeren naar hun originele afmetingen wanneer de druk wordt verwijderd. Een zeer nauw of direct contact tussen de binnenzijde van een apparaat volgens de onderhavige uitvinding en de buitenzijde van een therapeu- 1 C 0 3 3 0 0 27 tische inrichting langs in hoofdzaak de gehele lengte van de therapeutische inrichting kan met dit type materiaal worden bewerkstelligd.

Daarentegen kan de binnendiameter van het buisvormige deel van het apparaat groter dan de buitendiameter van de therapeutische inrichting 5 worden gemaakt. Wanneer deze samenstelling wordt geïmplanteerd, gevas-culariseerd en desgewenst geladen met een therapeutische inrichting zullen alle of in ieder geval de meeste delen van het buisvormige deel van het apparaat de therapeutische inrichting raken. Dit heeft een direct contact tussen de binnenzijde van het apparaat en de buitenzij-10 de van de therapeutische inrichting over in hoofdzaak de gehele lengte van de therapeutische inrichting tot gevolg. Zelfs wanneer een direct contact niet bewerkstelligd wordt, kan het gewenste resultaat worden verkregen wanneer de ruimte, die overblijft tussen de buitenzijde van de therapeutische inrichting en de binnenzijde van het buisvormige 15 deel van het apparaat wordt bezet door een materiaal of een vloeistof-laag met een voldoende permeabiliteit voor opgeloste stoffen en pro-dukten voor het handhaven van de noodzakelijke massatransportsnelheid door de wand van de buis. Geschikte materialen hiervoor zijn alginaat, agar, een hydrogel zoals die van de TN-typen van Hymedix International 20 Ine. of een thermoreversibele gel zoals die welke beschreven worden in het Amerikaanse octrooischrift 5-116.494. Het apparaat wordt in hoofdzaak door de wondhelende weefsels van de plaats van implantatie tegen de therapeutische inrichting gedrukt. Geschikte poreuze polymere materialen voor toepassing in één van deze uitvoeringsvormen zijn die 25 welke boven genoemd zijn en vergelijkbare materialen waarin elastomere bestanddelen zijn opgenomen.

Het plaatsen van de therapeutische inrichting in een buisvormig apparaat door middel van een vloeistofstroom vindt plaats door eerst beide toegangsmiddelen van de buis te openen. Een middel voor het 30 bewerkstelligen van een onder druk staande vloeistofstroom door de luminale ruimte van het apparaat wordt met één van de toegangsmiddelen van de buis verbonden. Een middel voor het ontvangen van de vloeistofstroom wordt met het andere toegangsmiddel van de buis verbonden. Een vloeistofstroom wordt in de luminale ruimte van het apparaat bewerk-35 stelligd door de vloeistof door het ene toegangsmiddel binnen te laten gaan en door het ander toegangsmiddel te laten uittreden. Dit kan worden bewerkstelligd door een vloeistof met positieve druk in één van de toegangsmiddelen te pompen. Voor het plaatsen van een therapeuti- 1003300 28 sche inrichting in het apparaat wordt een therapeutische inrichting eerst opgenomen in een onder druk staande vloeistofstroom en vervolgens in de buis geplaatst door middel van de vloeistofstroom. Wanneer de therapeutische inrichting in de buis geplaatst is, wordt de vloei-5 stofstroom stop gezet. Wanneer de vloeistofstroom wordt stop gezet, zijn de buitenzijde van de therapeutische inrichting, die in de buis aanwezig is, en de binnenzijde van de buis bij voorkeur in direct contact. De toegangsmiddelen worden vervolgens gesloten en het samenstel in werking gesteld (zie figuur 15A).

10 Het verwijderen van een therapeutische inrichting uit een buisvor mig apparaat volgens de onderhavige uitvinding wordt bewerkstelligd door beide toegangsmiddelen van de buis te openen en een middel voor het bewerkstelligen van een vloeistofstroom met één van de toegangsmiddelen te verbinden. Rond de therapeutische inrichting en door de 15 luminale ruimte voor het opnemen van de therapeutische inrichting wordt een vloeistofstroom bewerkstelligd. Wanneer de therapeutische inrichting is opgenomen in de vloeistofstroom, wordt de inrichting uit de buis door één van de toegangsmiddelen door middel van de vloeistofstroom van de therapeutische inrichting uit het apparaat duwen of 20 trekken (zie figuur 15B). Desgewenst kan een andere therapeutische inrichting in het apparaat worden geplaatst door de geschikte stappen te herhalen. Naast het gemak van het plaatsen en verwijderen van de therapeutische inrichting heeft de onderhavige uitvinding het voordeel dat weefsels, die verbonden zijn met het selectief permeabele mate-25 riaal van het apparaat, niet tijdens het plaatsen en uitwisselen van een therapeutische inrichting worden beschadigd.

Men dient tijdens het plaatsen of verwijderen van een therapeutische inrichting te vermijden dat de buis ineenvalt. Het handhaven van een interne positieve druk in een traject van ongeveer 5_100 psi (dat 30 wil zeggen ongeveer 3·^5 X 10ή N/m2 tot ongeveer 6,89 X 105 N/m2) is gewoonlijk voldoende voor het voorkomen van het ineenvallen van de buis tijdens het laden, ontladen en wederom vullen van de buis met een therapeutische inrichting. De dikte en de nominale diameter van een poreus polymeer membraan zal in grote mate afhangen van de grootte van 35 de interne druk die op een bepaald opsluitapparaat volgens de onderhavige uitvinding kan worden uitgeoefend.

Wanneer een therapeutische inrichting aanwezig is in een apparaat volgens de onderhavige uitvinding hangt de minimale toelaatbare ruimte 1 n r v " , r

I V v - ' * sJ

29 tussen de buitenzijde van de therapeutische inrichting en de binnenzijde van het apparaat in hoge mate af van de bepaalde uitvoeringsvorm van de therapeutische inrichting en de therapie, die men wenst uit te voeren met deze inrichting. Cellen inkapselende inrichtingen die in 5 een patiënt zijn geïmplanteerd hebben bijvoorbeeld een flux van opgeloste stoffen in twee richtingen tussen cellen in de cellen inkapselende inrichting en weefselcellen van de patiënt. Bij het handhaven van een voldoende fluxsnelheid voor het ondersteunen van de levensvatbaarheid van de ingekapselde cellen en voor het verkrijgen van het 10 gewenste therapeutische resultaat, vereisen cellen inkapselende inrichtingen, die aanwezig zijn in een apparaat volgens de onderhavige uitvinding, gewoonlijk zeer kleine tussenruimten van ongeveer 0,5"50 micrometer of een direct contact tussen de permeabele laag van de inrichting en de binnenzijde van het opsluitapparaat. Inrichtingen 15 voor de afgifte van geneesmiddelen en voor gentherapie kunnen andere fluxsnelheidsvereisten bezitten dan een cellen inkapselende inrichting voor het transporteren van de therapeutische stof van de inrichting naar weefsels van een patiënt. Voor inrichtingen voor afgifte van geneesmiddelen en voor gentherapie worden de minimale tussenruimten, 20 niet noodzakelijk zijn zoals die vereist worden door cellen inkapselende inrichtingen.

Geschikte cellen inkapselende inrichtingen zijn bij voorkeur inrichtingen van het type die beschreven zijn in de octrooiaanvrage PCT/US9ii/Ο719Ο. In deze octrooiaanvrage wordt een cellen inkapselende 25 inrichting beschreven die in het algemeen een cilindrische vorm bezit met een buigzame cellen vervangende kern, die omvat wordt door een selectief permeabel membraan. De selectieve permeabiliteit van het membraan kan geregeld worden door het membraan met een geschikt uit een hydrogel bestaand materiaal te impregneren. De cellen vervangende 30 kern brengt de ingekapselde cellen in direct of bijna direct contact met het selectief permeabele membraan. De ingekapselde cellen zijn op een zodanige afstand van een bron van voedingsstoffen en met een cel-dichtheid in de inrichting geplaatst zodat de afstand die biochemische stoffen tussen de ingekapselde cellen en de externe omgeving van de 35 inrichting moeten afleggen minimaal is. Deze configuratie maakt het mogelijk dat een maximaal aantal ingekapselde cellen in een bepaald volume met een hoge levensvatbaarheid en hoge produktiviteit gehandhaafd kunnen worden. Het selectief permeabele membraan bevat cellen en 10033.

30 maakt de uitwisseling van biochemische stoffen tussen de ingekapselde cellen en de buitenzijde van de inrichting mogelijk. In het geval waarbij de cellen inkapselende inrichting geïmplanteerd is in een patiënt en allogene of xenogene cellen bevat, schermt het selectief 5 permeabele membraan tevens de ingekapselde cellen van het immuunsysteem van de patiënt af.

Cellen inkapselende inrichtingen van het type die beschreven zijn in de octrooiaanvrage PCT/US9V07190 kunnen als implanteerbare therapeutische afgiftesystemen, implanteerbare kunstorganen of als bioreac-10 toren worden toegepast. Een opsluitapparaat volgens de onderhavige uitvinding samen met cellen van een cellen inkapselende inrichting van het type dat hierboven beschreven is kan ook dienen als een implanteerbaar therapeutisch afgiftesysteem, een implanteerbaar kunstorgaan of bioreactor. Een toepassing die de voorkeur heeft is de toepassing 15 van het apparaat volgens de onderhavige uitvinding samen met een hierboven beschreven cellen inkapselende inrichting als een kunstalvlees-klier. In elke van deze toepassingen maakt het opsluitapparaat volgens de onderhavige uitvinding het mogelijk dat een complete cellen inkapselende inrichting met de gehele cellen gemakkelijk in het apparaat 20 als een eenheid kan worden geplaatst, verwijderd en vervangen.

Cellen inkapselende inrichtingen van het boven beschreven type hebben vaak een lengte van enkele decimeters. Voor het beperken van de ruimte die bezet wordt door dergelijke lange cellen inkapselende inrichtingen tot een bruikbare grootte voor operatieve implantatie wordt 25 een buisvorm van een opsluitapparaat volgens de onderhavige uitvinding gebogen tot een groot aantal windingen en permanent in vorm gehouden door een vlak materiaal (zie figuur 16). Het apparaat kan anderzijds tot een spiraalvorm worden gewonden en met een vlak materiaal worden verbonden (zie figuur 17). Elke geometrie die de ruimte die ingenomen 30 wordt door het apparaat kan beperken en het mogelijk maakt dat een cellen inkapselende inrichting gemakkelijk in het apparaat kan worden geplaatst en herplaatst is geschikt voor toepassing in de onderhavige uitvinding (zie bijvoorbeeld figuur 18). Door het handhaven van het opsluitapparaat in een enigszins gewonden conformatie wordt draaien, 35 kronkelen of een andere vorm van extreme buiging van een therapeutische inrichting geminimaliseerd of voorkomen. Een dergelijke verstoring van een therapeutische inrichting kan de inrichting beschadigen en/of het verwijderen van de inrichting uit een apparaat bemoeilijken 1003300 31 of onmogelijk maken. Het vlakke materiaal kan na het samenstellen van het apparaat daarmee worden verbonden of tijdens het samenstellen van het apparaat worden ingebouwd.

Het vlakke materiaal is ook een middel voor het hanteren van een 5 apparaat tijdens operatieve implantatie. Daarbij is het vlakke materiaal een middel waardoor het apparaat operatief verankerd kan worden aan weefsels van een patiënt zodat het geïmplanteerde apparaat in zijn gebogen toestand wordt gehandhaafd en niet van de plaats van implantatie verschuift. Het vlakke materiaal is bij voorkeur gemaakt van een 10 buigzaam poreus polymeer materiaal. Het vlakke materiaal is in het bijzonder hetzelfde poreuze polymere materiaal, dat is toegepast voor het samenstellen van het buisvormige deel van het apparaat en maakt het een onondoorbroken deel daar vanuit.

Een inrichting voor afgifte van een geneesmiddel dat samen met het 15 apparaat volgens de onderhavige uitvinding kan worden toegepast is bijvoorbeeld NORPLANT® contraceptief subdermaal implantaat (The Population Council, Inc., New York, V.S.). Een apparaat volgens de onderhavige uitvinding dat samen met deze inrichting kan worden toegepast kan één of meer toegangsmiddelen bezitten. De NORPLANT® contra-20 ceptieve subdermale implantaatinrichting kan door middel van een vloeistofstroom, bij toepassing van een tang of handmatig in een apparaat volgens de onderhavige uitvinding worden geplaatst, verwijderd en vervangen.

Inrichtingen voor gentherapie lijken veel op inrichtingen voor 25 afgifte van geneesmiddelen in die zin dat zij een therapeutisch middel in één richting van het binnenste van de inrichting naar de weefsels van de patiënt afgeven. Ook van de bovengenoemde geometrieën of combinaties daarvan kunnen worden toegepast voor een apparaat volgens de onderhavige uitvinding dat een inrichting voor gentherapie bevat. 30 Duidelijk zal zijn dat aangepaste vormen noodzakelijk kunnen zijn voor het uitvoeren van gentherapie in bepaalde delen van het lichaam van de patiënt. Het manipuleren van een inrichting voor gentherapie in en uit een apparaat volgens de onderhavige uitvinding kan bijvoorbeeld worden bewerkstelligd door middel van een vloeistofstroom, een katheter of 35 een chirurgische tang.

Voorbeeld I

Met de volgende werkwijze kan een apparaat volgens de onderhavige 1003300 32 uitvinding in hoofdzaak in elke vorm worden gemaakt. In dit voorbeeld wordt het samenstellen van een buisvorm van het apparaat beschreven waarin de buis in het algemeen overeenkomt met die welke in figuur 9A weergegeven is.

5 Het uitgangsmateriaal voor het apparaat is een laminaat van twee lagen van uit gestrekt polytetrafluoretheen bestaande materialen met verschillende porositeiten. Het deel van een laminaat dat de voor cellen ondoordringbare laag bevat is een laag van een uit gestrekt polytetrafluoretheen bestaand materiaal dat zeer dun en een zeer sterk 10 niet-geweven weefsel is, dat in hoofdzaak is samengesteld uit fibril-len waarin in hoofdzaak geen knopen aanwezig zijn. Deze laag heeft een door porometrie gemeten gemiddelde poriegrootte van ongeveer 0,4 micrometer en een dikte van ongeveer 1 micrometer in de gelamineerde uiteindelijke vorm. De werkwijze voor het maken van deze laag van het 15 laminaat omvat een deel van de werkwijze die beschreven is in de Amerikaanse octrooiaanvrage 08/403.232. Na de keuze van de geschikte uit polytetrafluoretheen bestaande uitgangsmaterialen en de bereiding van een gecoaguleerde dispersie van fijnpoederig polytetrafluoretheen uit deze materialen, werden de gecoaguleerde gedispergeerde poeders ge-20 smeerd met een uit koolwaterstoffen bestaand extrudeerhulpmiddel Isopar K (geproduceerd door Exxon Corp.). Het gesmeerde poeder werd in cilinders samengedrukt en in een plunjerspuitgietinrichting geëxtru-deerd onder vorming van tapes. Drie lagen van tapes werden op elkaar gebracht en tussen twee rollen samengeperst. De tapes werden tussen 25 rollen samengeperst tot een gemiddelde dikte van ongeveer 15 mils (375 micrometer). De natte tape werd transversaal gestrekt tot ongeveer 3.5 maal de originele breedte. Het extrudeerhulpmiddel werd verwijderd door middel van hitte (ongeveer 260eC). De gedroogde tape werd vervolgens longitudinaal tussen rollenbanken geëxpandeerd of gestrekt in een 30 ruimte, die verhit was van een temperatuur van ongeveer 305*C. De longitudinale expansie was zodanig dat de verhouding van de snelheid van de tweede rollenbank en de eerste rollenbank 33 tot 1 was. De longitudinale expansie werd herhaald met een verhouding van 1,5 tot 1.

Na de longitudinale expansie werd de tape transversaal geëxpan-35 deerd bij een temperatuur van ongeveer 305 °C tot elf maal de oorspronkelijke breedte waarbij longitudinale contractie van het membraan voorkomen werd. Het onder spanning staande membraan werd verhit tot een temperatuur van ongeveer 365°C en gekoeld tot kamertemperatuur.

1003300 33

Het deel van het laminaat dat de voor cellen doorlaatbare laag bevat was een uit gestrekt polytetrafluoretheen bestaand materiaal, dat gemaakt was volgens de werkwijzen die beschreven zijn in de Amerikaanse octrooischriften 3*953*566 en 4.187*390* Het materiaal had een 5 door meting van de fibrillengte bepaalde gemiddelde poriegrootte van meer dan ongeveer 5.0 micrometer en een dikte van ongeveer 30 micrometer.

Het lamineren van deze twee verschillende uit gestrekt polytetrafluoretheen bestaande materialen werd uitgevoerd door herhaling van de 10 boven beschreven werkwijze. De materialen werden samengehouden en longitudinaal tussen rollenbanken geëxpandeerd in een ruimte, die verhit was tot een temperatuur van ongeveer 305“C. De longitudinale expansie was zodanig dat de verhouding van de snelheid van de tweede rollenbank tot de eerste rollenbank 33 tot 1 was. De longitudinale 15 expansie werd herhaald met een verhouding van 1,5 tot 1 tussen de tweede en derde rollensets.

Het laminaat werd transversaal geëxpandeerd bij een temperatuur van ongeveer 305'C tot elf maal de oorspronkelijke breedte, waarbij longitudinale en transversale contractie van het laminaat voorkomen 20 werd. Het onder spanning staande laminaat werd verhit tot een temperatuur van ongeveer 365*0 en vervolgens gekoeld tot kamertemperatuur.

Een buisvorm met toepassing van dit laminaat werd gemaakt voor twee vlakke vellen van het laminaat langs een lijn die de omtrek van de buisvorm definieert te verbinden. De vellen werden verbonden met 25 toepassing van hitte en druk onder toepassing van hun uit roestvast staal vervaardigde matrijs, die voorzien was van tegenovergestelde verhoogde sporen op elk deel van de matrijs. De verhoogde sporen komen in het algemeen overeen met het patroon dat weergegeven is in figuur 9A. Voor het maken van de buisvorm werden de twee vellen eerst met hun 30 voor cellen ondoordringbare lagen tegen elkaar gehouden. Een buisvormige kern die gemaakt was uit polytetrafluoretheen met een hoge dichtheid werd tussen de lagen binnen de omtrek van de verhoogde sporen geplaatst voor het verhittings- en persproces. Vervolgens werden de laminaten in een pneumatische pers met voorverhitte platen gedurende 35 10 minuten bij ongeveer 320*C geplaatst bij een druk die voldoende is voor het verdichten van het uit gestrekt polytetrafluoretheen bestaande materiaal. De lagen werden met elkaar voor de verhoogde sporen verbonden op die plaatsen waar de sporen contact maken met de lagen.

1003300 34

De buis, de kern en het verbonden vlakke materiaal werden afgekoeld tot kamertemperatuur en verwijderd uit de matrijs. De kern werd verwijderd uit het binnenste van het buisvormige deel van het apparaat door water door middel van een injectiespuit tussen de kern en de wand 5 van de buis te injecteren. De verbonden delen vormen de omtrek van de buis, met dien verstande, dat één einde open was. De aldus gevormde buis had een lengte van ongeveer 5*08 cm en een binnendiameter van ongeveer 0,16 cm. Het vlakke materiaal dat verbonden was met het apparaat werd niet verwijderd.

10 Een toegangsmiddel werd met het open einde van de buis als volgt verbonden. Een staaf van polytetrafluoretheen met hoge dichtheid werd verwerkt tot een holle buisvormige configuratie met een lengte van ongeveer 0,94 cm die drie hoofddelen met een binnendiameter van ongeveer 0,1 cm omvatten. Het eerste deel had een buitendiameter van onge-15 veer 0,l6 cm, een lengte van ongeveer 0,30 cm en paste nauwsluitend in het einde van het buisvormige onderdeel van het apparaat. Het tweede deel had een buitendiameter van ongeveer 0,2 cm, een lengte van ongeveer 0,20 cm en dit deel dient als een steunpunt voor de buis en het zegelend middel. Het derde deel had een buitendiameter van ongeveer 20 0,16 cm, een lengte van ongeveer 0,30 cm en op dit deel wordt het zegelend middel aangebracht.

Een krimpbuis van een fluor bevattende copolymeer van etheen en propeen met een nominale binnendiameter van 2,0 mm en over het eerste deel van het toegangsmiddel geplaatst, afgeknipt tot op de gewenste 25 lengte en met een hete-luchtkanon verhit tot een temperatuur die voldoende was voor het krimpen van het FEP. Het open einde van de boven beschreven buis werd enigszins gestrekt en voorzichtig over het met FEP beklede eerste deel van het toegangsmiddel tot aan het tweede deel van het toegangsmiddel geplaatst. Een tweede stuk van een uit FEP 30 bestaande krimpbuis werd over de buis over de onderliggende met FEP beklede eerste deel van het toegangsmiddel geplaatst (zie bijvoorbeeld figuur 8). Het tweede uit FEP bestaande stuk werd met een hete-luchtkanon verhit tot een temperatuur die voldoende was voor het krimpen van het FEP over de buis. De hete lucht werd tevens toegepast voor het 35 voor een deel samensmelten van de binnenste en de buitenste lagen van de uit FEP bestaande krimpbuis onder vorming van een sterke binding tussen het uit gestrekt polytetrafluoretheen bestaande buis en het toegangsmiddel.

*, n <' ' λ λ

i * V V

35

Met deze werkwijze kan tevens een buisvormig apparaat worden vervaardigd dat aan beide einden een toegangsmiddel bezit.

Voorbeeld II

5 Een buisvormig apparaat dat is weergegeven in figuur 18 werd ver vaardigd volgens het voorschrift van voorbeeld I.

Voorbeeld III

Een buisvorm met een voor cellen doorlaatbare laag die aanvangt 10 bij het buitenoppervlak van de buis tot aan de voor cellen ondoordringbare laag werd als volgt vervaardigd. Het uit gestrekt polyte-trafluoretheen bestaande materiaal is een laminaat van twee uit gestrekt polytetrafluoretheen bestaande vlakke materialen. Het eerste materiaal bezit een voor cellen doorlaatbare laag met een door porome-15 trie gemeten gemiddelde poriegrootte van ongeveer 0,4 micrometer en een dikte van ongeveer 1 micrometer. Het tweede materiaal bezat een voor cellen doordringbare laag met een door meting van de fibrillengte bepaalde gemiddelde poriegrootte van ongeveer 5.0 micrometer en een dikte van ongeveer 30 micrometer (dit materiaal wordt hierna 20 "Gore"-materiaal genoemd). Beide materialen werden onafhankelijk op een kern van polypropeen, dat een diameter van ongeveer 1,4 cm bezat, gewonden en vervolgens in de lengte met behulp van een scheermes tot een breedte van ongeveer 0,93 cm gesneden. Het eerste materiaal werd vervolgens op een hoog gepolijste mandril met een diameter van 2,0 mm 25 op een in hoofdzaak schroefvormige wijze gewonden, waarbij de ene laag een overlap met de andere laag van ongeveer 0,32 cm. Het "Gore"-mate-riaal werd op een schroefvormige wijze over dit eerste materiaal gewonden, waarbij de eerste laag een overlap met de tweede laag had van ongeveer 0,32 cm.

30 Deze samenstelling werd vervolgens gedurende zeven minuten in een oven geplaatst, die was voorverwarmd tot 380°C, waarbij de gewonden lagen met elkaar werden verbonden onder vorming van een laminaat. Het laminaat werd afgekoeld tot kamertemperatuur en vervolgens voorzichtig verwijderd van de mandril door middel van een draaiende beweging.

35 Toegangsmiddelen werden aan één of beide einden van de buis aange bracht als beschreven is in voorbeeld I.

• C ' ' o c 36

Voorbeeld IV

Een buisvormig apparaat met een in hoofdzaak samenvloeiende voor cellen ondoordringbare laag, die met een thermoplastisch uit een hydrogel bestaand materiaal gevormd ie, dat geïmpregneerd is in de po-5 reuze structuur van een uit gestrekt polytetrafluoretheen bestaand materiaal in de nabijheid van en continu met de luminale ruimte van de buis werd als volgt vervaardigd. Een laminaat van uit gestrekt polytetrafluoretheen bestaande materialen werd vervaardigd volgens voorbeeld III, waarbij het laminaat een gemiddelde poriegrootte op het luminale 10 oppervlak van ongeveer 5 micrometer bezat en een fibrillengte van ongeveer 60 micrometer op de buitenzijde van het materiaal en een dikte van ongeveer 600 micrometer. Van dit laminaat werd een buisvorm gemaakt. Het hydrogelmateriaal HYPAN® Structural Hydrogel (10% HN-86 in dimethylsulfoxide) werd geïmpregneerd in het uit gestrekt polyte-15 trafluoretheen bestaande materiaal door middel van een spoelvormige inrichting, die het hydrogelmateriaal aan het luminale oppervlak van de buis afgaf wanneer de inrichting door de luminale ruimte van de buis bewogen werd. De buitendiameter van de flensposities van de spoelvormige inrichting kwam overeen met de binnendiameter van de buis 20 en vormde een gedeeltelijke verzegeling daarmee. Het midden van de inrichting was hol en kwam overeen met holten in de ingedeukte zijden van de spoelvormige inrichting. Een afgiftebuis werd verbonden met de holte van de inrichting. Voor het impregneren van de buis met het hydrogelmateriaal werd de buis bevochtigd met DMS0. Na het bevochtigen 25 werd de inrichting in de ruimte van de buis geplaatst en werd hydrogelmateriaal door de afgiftebuis en de spoelvormige inrichting naar het luminale oppervlak van de buis gespoeld met een snelheid van ongeveer 7.5 mm/uur. Het hydrogelmateriaal drong onder druk de poriën van het uit gestrekt polytetrafluoretheen bestaande materiaal, dat in de 30 nabijheid was van het luminale oppervlak van de buis, binnen tot een diepte die ongeveer 10% tot 20% van de totale dikte van de buiswand was. De spoelvormige inrichting werd over de lengte van de buis met een snelheid van ongeveer 26 cm/minuut bewogen waarbij hydrogel op het luminale oppervlak van de buis en in de poriën van het uit gestrekt 35 polytetrafluoretheen bestaande materiaal aangebracht. Het met hydrogel geïmpregneerde materiaal werd gecoaguleerd door gedeïoniseerd water door de luminale ruimte van de buis met behulp van een injectiespuit te injecteren.

•t λ ' · i 37

Voorbeeld V

Acht opsluitappersten van het type dat beschreven is in voorbeeld 1 werd in vivo getest voor het bepalen van de gastheerrespons, neovas-cularisatie en voor de verankering van weefsel aan de apparaten. De 5 testapparaten hadden een buisvorm met een diameter van ongeveer 2 mm en een lengte van ongeveer 2,5 cm. Elk apparaat had een enkel toe-gangsmiddel en bevatte een in het algemeen cilindervormige veerkrachtige kern, die gemaakt was van HYPAN® Structural Hydrogel ΗΝ-δΟ (Hymedix International Inc., Dayton, V.S.) voor het voorkomen dat de 10 buis na implanteren zou ineenvallen en voor het stimuleren van een in het apparaat aanwezige therapeutische inrichting. Het buitenoppervlak van elke kern verkeerde in direct contact met de binnen- of luminale zijde van elk apparaat langs in hoofdzaak de gehele lengte van de kern. Voor implanteren werden de apparaten gedurende 20 minuten bij 15 120°C met stoom gesteriliseerd.

De kern werd gemaakt door pellets van het hydrogelmateriaal HN-80 met een concentratie van ongeveer 20% in een waterige oplossing van 55% natriumthiocyanaat te mengen onder vorming van een polymere oplossing met de consistentie van honing. De polymere oplossing werd onder 20 water in een waterbad door een ronde spuitgietkop geëxtrudeerd en door de spullen opgenomen die ook onder water gemonteerd waren. De diameter van de spuitgietkop was ongeveer 1,4 mm. Na extrusie werd de uit een hydrogel bestaande kern gedurende 24 uur met gedistilleerd water gekoeld .

25 Op de dag van de implantatie werd elk apparaat gedurende ongeveer 2 seconden in 100% ethanol gedoopt en in een met fosfaat gebufferde zoutoplossing met pH 7.2 (GibcoBRL) gedurende ongeveer 10 seconden ondergedompeld voor het verwijderen van ethanol. Door de hydrofobe aard van het gestrekte polytetrafluoretheen is deze "benatting"-stap 30 noodzakelijk voor het vullen van de tussenruimten van het membraan met vloeistof voor implanteren. De apparaten bleven ondergedompeld in een verse met fosfaat gebufferde zoutoplossing totdat de kern in de ruimte van het apparaat door het open einde van de buis gebracht werd. Het einde werd vergezeld met een smalle band van een uit polysiloxaan 35 bestaande rubberen slang.

De apparaten werden subcutaan in vier Fischerratten (Simonson Labs.) geïmplanteerd. Elk dier kreeg twee subcutane implantaten aan beide zijden van de dorsale middenlijn van het lichaam. Voor het im- · K- ' ' ,·’ 0 38 planteren van elk apparaat werd een incisie gemaakt in de huid van de rat en werd het subcutane weefsel ongeveer 4 cm lateraal van de dorsale middelen ontleed. De implantaten werden in subcutane openingen geplaatst en aan elke zijde aan het subcutane weefsel gehecht met 5 toepassing van GORE-TEJ® CV-5 hechtdraad (W.L. Gore & Associates Ine., Flagstaff, V.S.). De incisie in de huid werd gesloten met een eenvoudige hechtdraad. De in vivo responsen op de implantaten werden twee weken en zes weken na implantatie vastgesteld.

Algeheel in situ onderzoek van de opsluitapparaten tonen dat alle 10 apparaten verankerd waren aan omliggend gastheerweefsel na zowel twee als zes weken. Geen van de apparaten kon zonder uitsnijden van omringend gastheerweefsel worden verwijderd. Dit geeft aan dat elk apparaat volledig verankerd was aan het omliggende weefsel zoals vastgesteld werd door histologisch onderzoek.

15 Histologisch onderzoek van elk apparaat toonde dat de implantaten zich bevonden in de subcutane ruimte, in het algemeen in het losse bindweefsel tussen de romphuis en de supervaciale skeletspieren van de rug van elke rat. Na twee weken toonde driekleurige vlekken aan dat bindweefsel van de gastheer de voor cellen doorlaatbare laag van elk 20 apparaat binnengedrogen was tot een punt in de nabijheid van maar niet de voor cellen ondoorlaatbare laag van het apparaat. Na twee weken waren veel cellen in het voor cellen doorlaatbare laag leukocyten. Vasculair gastheerweefsel, in hoofdzaak capillairen, waren ook de voor cellen doordringbare laag van het apparaat tot aan de voor cellen 25 ondoordringbare laag binnengedrongen. In elk apparaat waren binnen een afstand van ongeveer 25 micrometer van de ruimte van het apparaat capillairen aanwezig.

Zes weken na implantatie toonde histologisch onderzoek aan elk geëxplanteerd apparaat aan dat minder leukocyten in de voor cellen 30 doordringbare laag van het apparaat of in het direct omliggende weefsel aanwezig waren. Dit geeft aan dat een chronische ontstekings-respons niet door het geïmplanteerde apparaat werd veroorzaakt. Bindweefsel van de gastheer en capillairen waren nog steeds in de voor cellen doorlaatbare laag van het apparaat aanwezig en konden worden 35 waargenomen in de nabijheid van de voor cellen ondoorlaatbare laag van het apparaat. Het grootste deel van gastheercellen dat na zes weken aanwezig was waren van het fibroblastfenotype en waren over de vezels van het bindweefsel, dat aanwezig was in de voor cellen doorlaatbare 1 0 0 3 3 0 0 39 laag van het apparaat, verspreid. Geen cellen of bindweefsel was aanwezig in de voor cellen ondoorlaatbare laag van het apparaat of in de luminale ruimte van het apparaat. Verondersteld wordt dat de dunne open microstructuur van de voor cellen doorlaatbare laag verantwoorde-5 lijk is voor de heling van de wond onder vorming van een vasculaire plexus die dichtbij de voor cellen ondoorlaatbare laag en binnen ongeveer 25 micrometer van de ruimte van het apparaat ligt.

Voorbeeld VI

10 In dit voorbeeld wordt een werkwijze beschreven voor het plaatsen, verwijderen en vervangen van een therapeutische inrichting in een buisvormig apparaat, dat langer is dan enkele centimeters en dat toe-gangsmiddelen aan beide einden van de buis bezit, waarbij de therapeutische inrichting door middel van een vloeistofstroom in en uit het 15 apparaat wordt gespoeld. In dit voorbeeld wordt een buisvormig apparaat volgens voorbeeld I toegepast. Het apparaat is tevens weergegeven in figuren 14 en 15C. Ofschoon niet beschreven in voorbeeld I of weergegeven in figuren l4 en 15C, is het apparaat in dit voorbeeld voorzien van een uit HYPAN® Structural hydrogel bestaande stents die bin-20 nen de gehele lengte van de buis geplaatst is.

Het apparaat werd subcutaan in een hazewindhond geïmplanteerd en men liet de hond gedurende twee weken genezen. Een veerkrachtige kern van HYPAN® Structural hydrogel met een in het algemeen cilindrische vorm werd toegepast voor het stimuleren van een therapeutische inrich-25 ting. De samenstelling van de kern is beschreven in voorbeeld V.

Na twee weken werd een incisie in de huid van het proefdier gemaakt boven de plaats van het toegangsmiddel. Vervolgens werden de zegelende middelen, kapjes, van de toegangsmiddelen verwijderd. De stents werden verwijderd uit de einden van het apparaat door een zout-30 oplossing door het apparaat met een injectiespuit de volume van 20 ml te spoelen zodat de stent aan de andere zijde van de buis naar buiten kwam.

Het samenstel dat is weergegeven in figuur 15c omvat een apparaat (1) met een toegangsmiddel (2), een houder (3) en een zegelend middel 35 (4). Figuur 15C omvat tevens een illustratie van twee middelen voor het verschaffen van een vloeistofstroom (5 en 6) en een verbindingsmiddel (7), dat een holte bezit met een pin (8) aan één zijde (hierna de "pinzijde" genoemd) en een holte (9) zonder een pin aan de andere 1003300 40 zijde van het verbindingsmiddel (7) (hierna de "niet-pinzijde" genoemd), waarbij het verbindingsmiddel paste op het toegangsmiddel (2).

Voor het plaatsen van een inerte kern in het apparaat van het type dat is weergegeven in figuur 15C werd het middel voor het verschaffen 5 van een vloeistofstroom (5) gevuld met een in hoofdzaak isotone zoutoplossing. Het einde van de uit polysiloxaan bestaande buis van het middel voor het verschaffen van een vloeistofstroom, dat verbonden was met de niet-pinzijde (9) van het verbindingsmiddel (7). werd afgesloten van het verbindingsmiddel. De kern werd in het open einde van de 10 uit polysiloxaan bestaande buis geplaatst. Het open einde werd wederom met het verbindingsmiddel (7) aan de niet-pinzijde (9) van het verbindingsmiddel verbonden. Het middel voor het verschaffen van een vloeistofstroom (6) werd verbonden met de pinzijde (8) van het verbindingsmiddel (7). Met behulp van het injectiespuitonderdeel van het middel 15 voor het verschaffen van een vloeistofstroom (5) werd door de uit ene polysiloxaan bestaande buis een vloeistofstroom van een zoutoplossing en de kern in de luminale ruimte van het buisvormige apparaat (1) gebracht. Voorkomen wordt dat de kern aan de andere zijde van het apparaat naar buiten komt door pin (8) in verbindingsmiddel (7) te 20 laten zitten. Wanneer de kern in het apparaat was geplaatst werd de vloeistofstroom afgesloten. Het verbindingsmiddel (7) werd uit het toegangsmiddel verwijderd en vervangen door het zegelende middel (4). Het zegelende middel werd onder de huid teruggestopt en de incisie werd gesloten.

25 Voor het verwijderen van de kern uit het geïmplanteerde apparaat werd het zegelende middel operatief blootgelegd en verwijderd en werden verbindingsmiddel (7) en middelen voor het verschaffen vein een vloeistofstroom (5 en 6) verbonden met het toegangsmiddel van het apparaat. Een vloeistofstroom werd door het apparaat met behulp van 30 middel (6) rond de kern bewerkstelligd, waarbij de kern in de vloeistofstroom werd opgenomen en uit het apparaat in middel (5) werd gebracht.

Voor het vervangen van een andere kern in het geïmplanteerde apparaat werd eerst de uit een polysiloxaan bestaande slang van middel (5) 35 verwijderd van de niet-pinzijde (9) van verbindingsmiddel (7) en werd de kern verwijderd met behulp van middel (5) · Een tweede kern werd in de uit een polysiloxaan bestaande buis van middel (5) geplaatst en het open einde van de buis wederom verbonden met de niet-pinzijde (9). De 1003300 1+1 overblijvende stappen die boven zijn weergegeven werden overeenkomstig herhaald.

’ o o i v,

Claims

42
1. Implanteerbaar opsluitapparaat voor een therapeutische inrichting omvattende: 5 een selectief permeabel poreus polymeer materiaal in de vorm van een buis, welke buis een buitenzijde, een binnenzijde die een luminale ruimte definieert, en een toegangsmiddel aan ten minste een einde van de buis omvat waardoor ten minste een therapeutische inrichting in de 10 luminale ruimte aangebracht kan worden, waarbij een eenmaal in de luminale ruimte aangebrachte therapeutische inrichting in de buis gehouden wordt, biochemische en therapeutische stoffen met een molecuulgewicht van ten hoogste 5-000.000 door de wand van de buis tussen de therapeu-15 tische inrichting en weefsels van een patiënt diffunderen, de therapeutische inrichting via het toegangsmiddel uit de buis verwijderd kan worden, en de buis wederom met een therapeutische inrichting via het toegangsmiddel gevuld kan worden, 20 gekenmerkt doordat het selectief permeabele poreuze polymere materiaal een voor cellen ondoordringbare laag bevat die voorkomt dat cellen de binnenzijde van het selectief permeabele poreuze polymere materaal binnendringt.
2. Apparaat volgens conclusie 1, waarbij de in de luminale 25 ruimte gehouden inrichting bij voorkeur over de gehele lengte daarvan in direct contact met het binnenoppervlak van de buis verkeert.
3. Apparaat volgens conclusie 1 of 2, waarbij de buis aan elk einde een toegangsmiddel bezit.
4. Apparaat volgens conclusie 3- waarbij de therapeutische in- 30 richting door middel van een vloeistofstroom in en uit de luminale ruimte gebracht wordt.
5. Apparaat volgens conclusie 3. waarbij beide toegangsmiddelen zo dichtbij elkaar geplaatst zijn en door een houder bij elkaar gehouden worden dat de buis implanteerbaar en toegankelijk is voor het vul 1003300 A3 len en hervullen met een therapeutische inrichting op een enkele door operatie tot stand gekomen plaats in een patiënt.
6. Apparaat volgens conclusie 3. waarbij ten minste een deel van de buis is gevormd in een groot aantal windingen en is verbonden 5 met een vlak materiaal zodat de vorm van de buis behouden blijft en de toegangsmiddelen voldoende bij elkaar worden gehouden.
7- Apparaat volgens conclusies 1 tot 6, waarbij het polymere materiaal gestrekt polytetrafluoretheen, gestrekt polypropeen, gestrekt polyetheen of poreus polyvinylideenfluroride of een combinatie 10 daarvan is.
8. Apparaat volgens conclusies 1 tot 7. waarbij het polymere materiaal een laminaat bestaande uit een eerste laag die dient als een voor cellen ondoordringbare laag omvattende een gestrekt uit polyte-trafluoretheen bestaand materiaal dat in hoofdzaak geen knopen bevat, 15 welke eerste laag een dikte van ongeveer 1 pm en een met porometrie gemeten gemiddelde poriegrootte van ongeveer 0,05 tot ongeveer 0,4 pm bezit, en een met de eerste laag verbonden tweede laag die dient als een voor cellen doordringbare laag omvattende een gestrekt uit polyte-trafluoretheen bestaand materiaal dat knopen en fibrillen omvat, welke 20 tweede laag een dikte van ongeveer 10 pm tot ongeveer 1000 pm en een door meting van de fibrillengte bepaalde gemiddelde poriegrootte van meer dan 3 pm bezit.
9· Apparaat volgens conclusie 8, waarbij de tweede laag voldoende poreus is voor het doen groeien van vaatweefsel van een patiënt 25 door de poriën van het uit polytetrafluoretheen bestaande materiaal tot aan maar niet door de voor cellen ondoordringbare laag.
10. Apparaat volgens conclusies 1 tot 8, waarbij de therapeutische inrichting een cellen inkapselende inrichting is.
11. Apparaat volgens conclusies 1 tot 8, waarbij de therapeuti- 30 sche inrichting een inrichting voor afgifte van een geneesmiddel is.
12. Apparaat volgens conclusies 1 tot 8, waarbij de therapeutische inrichting een inrichting voor gentherapie is.
13. Apparaat volgens conclusies 1 tot 7, waarbij het polymere materiaal een uit gestrekt polytetrafluoretheen bestaand materiaal 35 omvat dat aan de binnenzijde voorzien is van een laag van een uit een hydrogel bestaand materiaal, het uit gestrekt polytetrafluoretheen bestaande materiaal een dikte van ongeveer 1 pm tot ongeveer 1000 pm 1003300 44 bezit, het uit een hydrogel bestaande materiaal dient als een voor cellen ondoordringbare laag die selectief permeabel is voor biochemische en therapeutische stoffen met een molecuulgewicht van ten hoogste 5.000.000.
14. Apparaat volgens conclusie 13. waarbij de hydrogel HYPAN, Structural Hydrogel, niet-fibrinogeen alginaat, agarose, alginezuur, carrageen, collageen, gelatine, polyvinylalcohol, poly-2-hydroxyethyl-methacrylaat, poly-N-vinyl-2-pyrrolidon, gellangom of een mengsel daarvan kan zijn. 10 15· Apparaat volgens conclusie 13 of 14, waarbij het uit ge strekt polytetrafluoretheen bestaande materiaal voldoende poreus is voor het doen groeien van vaatweefsel van een patiënt door de poriën van het materiaal tot asm maar niet door de uit een hydrogel bestaande laag.
16. Apparaat volgens conclusie 8 of 13, waarbij het vaatweefsel capillairweefsel is.
17. Apparaat volgens conclusie 8 of 13, waarbij het apparaat samen met een cellen inkapselende inrichting dient als een implanteerbare medische inrichting.
18. Apparaat volgens conclusies 17, waarbij de medische inrich ting een kunstorgaan is.
19. Apparaat volgens conclusies 18, waarbij het kunstorgaan een kunstalvleesklier is.
20. Apparaat volgens conclusies 1 - 8 of 13 dat een groot aan- 25 tal in het algemeen cilindervormige buizen bezit die in een radiale rangschikking met een vlak materiaal verbonden zijn, waarbij het toe-gangsmiddel van elke buis naar het centrum van de rangschikking gericht is.
21. Apparaat volgens conclusies 1 - 8 of 13 dat een groot aan- 30 tal in het algemeen cilindervormige buizen bezit die met een vlak ma teriaal verbonden zijn en die in het algemeen parallel aan elkaar georiënteerd zijn. 1003300