NL7909334A - Werkwijze voor het bereiden van een bloeddruk ver- lagend middel op basis van disulfideverbindingen, het aldus bereide geneesmiddel en een werkwijze voor de bereiding van de actieve component. - Google Patents

Description

...» ** -1- ^ 21098/Vk/iv

Aanvrager: Santen Pharmaceutical Co. Ltd., Osaka, Japan.

Korte aanduiding: Werkwijze voor het bereiden van een bloeddruk verlagend middel op basis van disulfideverbindingen, het aldus bereide geneesmiddel en een werkwijze voor de bereiding 5 _ van de actieve component.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een bloeddruk verlagend middel op basis van disulfideverbindingen. De uitvinding heeft verder betrekking op de disulfideverbindingen zelf, en 10 op het geneesmiddel op basis van deze disulfideverbindingen. Ook heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de disulfide-verbinding.

Met name heeft de uitvinding betrekking op disulfideverbindingen met algemene formule 1, aangegeven op het formuleblad en zouten hiervan 15 die toegepast kunnen worden voor het verlagen van de bloeddruk en voor het verminderen of voorkomen van complicaties bij diabetische patiënten.

De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen met formule 1, op samenstellingen, die deze actieve stof bevatten naast de farmaceutisch acceptabele hulpstoffen en op een 20 werkwijze voor het toedienen van deze stof.

De uitvinding heeft betrekking op disulfideverbindingen en deze worden hierdoor gekenmerkt dat deze overeenkomen met formule 1, aangegeven op het formuleblad waarbij Q is zwavel of methyleen, 25 Ra is R1, R4, R7, R10, R13 of R16,

Rb is R2, R5, R8, R11, R14 of R17, RC is R3, R6, R9, R12, R15 of R18, A is een alkyleengroep met 1-3 koolstof atomen, bij voorkeur -CH2-, -ch(ch3)-, -(ch2)2-, -ch(ch3)ch2- of -(ch2)3-, 30 R^ is acylmercapto-lagere alkylgroep waarbij de alkylgroep 8-20 x koolstofatomen heeft, alkenyl met 2-20 koolstofatomen, cycloalkyl, aralkyl, fenyl, furyl, thienyl, pyridyl, nafthyl, gesubstitueerde cycloalkyl, gesubstitueerde aralkyl, gesubstitueerde fenyl, gesubstitueerde furyl, gesubstitueerde thienyl, gesubstitueerde pyridyl of gesubstitueerde nafthyl 35 waarbij de substituenten zijn 1 tot 3 groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit lagere alkylgroepen, hydroxy, lagere alkoxy, lagere alky-leendioxy, acyloxy, acylmercapto, halogeen, nitro, amino, lagere alkylamino, acylamino, carboxy, sulfamoyl en lagere, alkylaminosulfonyl, bij voorkeur 2,6-dimethyl-5-heptenyl, cyclohexyl, S-acetyl-2-mercaptoethyl, benzyl, 40 fenyl, 4-methylfenyl, 2-chloorfenyl, 4-chloorfenyl, 2,4-dichloorfenyl, 7999334 * * -2- 21098/Vk/iv 4-fluorfenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-dimethylaminofe- nyl, 4-acetaminofenyl, 4-benzyloxycarbonylaminofenyl, 2-carboxyfenyl, 2- hydroxyfenyl, 3-hyroxyfenyl, 3-benzoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-benzyloxy- carbonyloxyfenyl, 3,4-dihydroxyfenyl, 5-chloor-2-hydroxyfenyl, 2-methoxy- 5 fenyl, 4-methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl, 2-hydroxy- 3-methoxyfenyl, 2-hydroxy-4-methoxyfenyl, 4-hydroxy-3-methoxyfenyl, 3- methoxy-4-pivaloyloxyfenyl, 3,4-methyleendioxyfenyl, 2-acetoxyfenyl, 1- nafthyl, 2-furyl, 2-(5-methyl)furyl, 2-thienyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl of 2-hydroxy-5-sulfamoylfenyl; 2 10 R is hydroxy, lagere alkoxy, amino, fenoxy, gesubstitueerde lagere alkoxy waarbij de substituent' is hydroxy, succinimido, maleimido, fthali-mido of lagere alkanoyloxy of gesubstitueerde fenoxy waarbij de substituent is hydroxy, lagere alkoxy of halogeen, bij voorkeur hydroxy, ethoxy, butoxy, amino, succinimidomethoxy, 1-succinimidoethoxy, fthalimidomethoxy, 2-15 fthalimidoethoxy, pivaloyloxymethoxy of 1-pivaloyloxyethoxy, 3 -------- R is een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, fenyl, lagere alkenyl, 19 aralkyl, tetrahydroSuryl-lagere alkyl, R , een radicaal met formule 6, aangegeven op het formuleblad, gesubstitueerde lagere alkyl of gesubstitueerde fenyl, waarbij de substituenten 1 tot 2 groepen zijn die onafhanke-20 lijk van elkaar gekozen worden uit lagere alkyl, hydroxy, lagere alkoxy, acyloxy, amino, lagere alkylamino, acylamino, carboxy en carbamoyl, bij voorkeur methyl, ethyl, n-propyl, n-octyl, allyl, 2-hydroxyethyl, tetra-hydrofurfuryl, benzyl, een radicaal met formule 8 of 9i aangegeven op het formuleblad, H02C-CHCH2- , HOgC-CHgNHCO-CHiC^)- .of 25 | nh2 H05C-CHNHC0-C(CHo) o- ________________ _______ -------- -------------- 30 (CH3)3C-C0SCH2 λ R is fenyl, gesubstitueerde fenyl, waarbij de substituent is een lagere alkylgroep, hydroxy, alkoxy of acyloxy, bij voorkeur fenyl, 2-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl of 2-acetoxyfenyl, 35 R^ is hydroxy, lagere alkoxy, amino, fenoxy, gesubstitueerde lagere alkoxy, waarbij de substituent is fthalimido of lagere alkanoyloxy, bij voorkeur hydroxy of pivaloyloxymethoxy, R^ is een alkylgroep met 1-10'koolstofatomen, lagere alkenyl, tetra-hydrofuryl-lagere alkyl, een radicaal met formule 6', aangegeven op het for-40 muleblad of een gesubstitueerde lagere alkylgroep, waarbij de substituenten 7909334 -3- 21098/Vk/jl 1 tot 2 groepen zijn die onafhankelijk van elkaar gekozen kunnen worden uit carboxy, carbamoyl, amino en acylamino, bij voorkeur n-propyl, allyl, tetrahydrofurfuryl of een radicaal met formule 10, aangegeven op het formuleblad, 5 R^, R10, R13 en R16 zijn elk waterstof of een lagere alkylgroep,

O

R is hydroxy of lagere alkoxy, bij voorkeur hydroxy of ethoxy, q R is een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, lagere alkenyl, 19 tetrahydrofuryl-lagere alkyl, fenyl, aralkyl, R , gesubstitueerde lagere alkyl of gesubstitueerde fenyl waarbij de substituenten 1 tot 2 groepen 10 zijn die onafhankelijk van elkaar gekozen kunnen worden uit lagere alkyl, hydroxy, lagere alkoxy, acyloxy, amino, lagere alkylamino, acylamino, carboxy en carbamoyl, bij voorkeur n-propyl, n-octyl, allyl of tetrahydrofurfuryl, 11 R is amino, fenoxy of gesubstitueerde lagere alkoxy waarbij de 15 substituent is hydroxy, succinimido, maleimido, fthalimido of lagere al- kanoyloxy, bij voorkeur pivaioyloxymethoxy of fthalimidomethoxy, 12 R is een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, lagere alkenyl, te-fcrahydrofuryl-lagere alkyl of een radicaal met formule 11, bij voorkeur n-propyl, tetrahydrofurfuryl of een radicaal met formule 11\ 14 20 R is hydroxy, amino of lagere alkoxy, bij voorkeur hydroxy of ethoxy, 15 R is een alkylgroep met 8-10 koolstofatomen, lagere alkenyl, tetrahydrofuryl-lagere alkyl, aralkyl, gesubstitueerde lagere alkyl, waarbij de substituent is carboxy of carbamoyl, bij voorkeur n-octyl, allyl 25 of tetrahydrofurfuryl, R1^ is fenoxy of gesubstitueerde lagere alkoxy waarbij de substituent is hydroxy, succinimido, maleimido, fthalimido of lagere alkanoyloxy, bij voorkeur pivaioyloxymethoxy of 2-fthalimidoethoxy, 18 R is een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, lagere alkenyl, 30 tetrahydrofuryl-lagere alkyl of een radicaal met formule 12, aangegeven op het formuleblad, bij voorkeur tetrahydrofurfuryl of een radicaal met formule 12^ aangegeven op het formuleblad, 19 20

R is een radicaal met formule R

H02C-C-fJ-C0-B

35 I I

R21 R22 waarbij B is een lagere alkyleengroep, 20 22 R en R zijn waterstof of een lagere alkylgroep,

PI

40 R is waterstof, lagere alkyl of acylmercapto-lagere alkyl, 7909334 * -4- 21098/Vk/iv acyl is lager alkanoyl, benzoyl of benzyloxycarbonyl, en zouten hiervan waarbij de lagere alkyl, lagere alkoxy, lagere alkyleendioxy, lagere alkenyl, lagere alkyleen en lagere alkanoyl_groepen zijn met 1-7 koolstofatomen.

5 Deze beschrijving geldt ook voor de hierna gegeven symbolen.

De verbindingen met formule 1 volgens de uitvinding zijn disulfide-verbindingen en deze esters of deze amides van mercapto-acylaminozuren die effectief zijn als angiotensine I-omzettende enzym-inhibitors voor symptomen van hypertensie. Met deze stoffen worden mercaptoacylaminozuren vrij-1Q gemaakt die reeds effectief zijn gebleken voor enzymatische en/of chemische afsplitsing van de disulfidebinding en door enzymatische hydrolyse van de esters of amides hiervan wanneer toegediend aan mensen en zoogdieren. Mercaptoacylaminozuren zijn in het algemeen onderhevig aan inactivering door oxydatie in vivo en ontleding bij de bereiding hiervan of de preparaat-15 vorming hiervan of worden ontleed tijdens het bewaren omdat de verbindingen chemisch en biologisch actieve sulfhydrylgroepen hebben. Daarom zijn problemen ontstaan met betrekking tot de daling van de activiteit en de effectief werkzame tijd wordt zodoende verkort. Binnen het kader van de gedane onderzoekingen zijn deze problemen opgelost. Een eerste poging werd 20 gedaan door bescherming te bewerkstelligen door acylering van de sulf-hydrylgroep, hetgeen resulteerde in de handhaving van de duur van de activiteit tot zekere mate. Verder onderzoek heeft het mogelijk gemaakt om een langdurige werking in vivo te bewerkstelligen door de omzetting van de sulfhydrylgroep tot de disulfidegroep. Bovendien gaven deze disulfide-25 verbindingen geen verlaging van de activiteit en een ontwikkeling van onaangename geuren door ontleding bij de bereiding of na verloop van tijd.

De vorming van een ester of een amide van de disulfideverbinding leidde niet alleen tot een verlenging van de duur maar ook tot een verbetering van de absorptiekarakteristieken als resultaat van de toename van de 30 lipofiliciteit.

Anderzijds is gebleken dat de verbindingen met formule 1 volgens de uitvinding effectief zijn om complicaties te verminderen of te voorkomen bij toediening aan diabetische patiënten, hetgeen als zeer verrassend kan worden beschouwd.

35 Bij diabetische patiënten komt een hoog gehalte aan hexose (bijvoor beeld glucose, galactose, en dergelijke ) voor in het bloed, hetgeen leidt tót een accumulatie van suikeralcoholen (zoals sorbitol, galactitol en dergelijke) in het weefsel. Het is bekend dat deze accumulatie het zwellen van de cellen bewerkstelligt, hetgeen tot complicaties leidt van diabe-40 tisch cataract, diabetisch retinopathy, diabetisch nefropathy, diabtisch 7909334" _ <r -5- 21098/Vk/iv 'neuropathy en dergelijke zoals beschreven door R. Ouan-Ma e.a., Biochem. Biophys. Res. Comm., 22, 492 (1966). Zo heeft bijvoorbeeld R. Gitzelman e.a. aangetoond dat de cataract veroorzaakt wordt door de accumulatie van suikeralcoholen [Exptl. Eye Res., 6, 1 (1967)"J . Uit een rapport van 5 Kinoshita e.a. blijkt dat aldose reductase dat aldosen reduceert tot de corresponderende suikeralcoholen betrokken was bij de initiatie van deze diabetische complicaties en dat effectieve inhibitors van aldose reductase zeer geschikt waren £ Japan J. Ophthalmol., 20, 399 (1976 )J . Op basis van de bovenvermelde informatie werd de remming van aldose reductase van -jQ de verbindingen met formule 1 volgens de uitvinding nader onderzocht. De resultaten van deze onderzoekingen hebben aangetoond dat deze verbindingen zeer geschikt zijn als geneesmiddel bij de therapie of profylaxis van de diabetische complicaties vanwege de sterke aldose reductase-remming.

De verbindingen met formule 1 volgens de uitvinding kunnen worden 15 bereid door het toepassen van de hieronder vermelde werkwijzen.

a) Een disulfideverbinding volgens de uitvinding weergegeven door formule 2, aangegeven op het formuleblad, wordt verkregen door oxydatie van een verbinding met formulé 3, aangegeven op het formuleblad, al of niet in aanwezigheid van een base, zoals natriumhydroxyde, natriumbicar- 2o bonaat en dergelijke, met lucht of een equivalent oxydatiemiddel zoals jodium, ijzer(III)chloride, waterstofperoxyde, natriumpersulfaat, in water, methanol, ethanol, azijnzuur of een oplossing hiervan bij een temperatuur tussen 5°C en 60°C.

b) Een disulfideverbinding met formule 2 wordt verkregen door een 25 reactie van een verbinding met formule 3 en een verbinding met formule 4, aangegeven op het formuleblad, waarbij Z is -S03E, -SCN, -CN, -NO, SCOgR24 of^Se^R25, __R24 is CH3, C2H5, (CH3)3C of C6H5CH2, R25 is CH3, C2H5, C6H5, p-CH3C6H4, 30 E is een alkalimetaal, zoals hierna wordt aangegeven, in water of een alcohol zoals methanol, of ethanol, met een alkalische stof zoals natriumhydroxyde, natriumcarbonaat of in een organisch oplosmiddel zoals methanol, ethanol, ethylacetaat, ether, tetrahydrofuran, chloroform, tetrachloorkoolstof, of een gemengd oplosmiddel, met indien 35 noodzakelijk triethylamine bij een temperatuur tussen -30°C en 40°C.

Een verbinding met algemene formule 4 wordt verkregen door de reactie tussen een verbinding met formule 3 met een kleine overmaat aan thiocyanogeen, cyanogeen, cyanogeenchloride, distikstoftetraoxyde, car-boalkoxysulfonylchloride, p-tolueensulfonylchloride of benzeensulfonyl-40 chloride in het bovenvermelde oplosmiddel bij 79093?^ -6- 21098/Vk/iv dezelfde temperaturen als boven is aangegeven, indien nodig in aanwezigheid van triethylamine of de bovenvermelde alkalische stof en toegepast voor de volgende reactie zonder dat de gewenste verbinding wordt afgescheiden.

5 Een verbinding met formule 4, waarbij Z is -SO^E wordt verkregen door de reactie van een verbinding met formule 5, waarbij X is halogeen, zoals hierna wordt aangegeven, met een alkalimetaalthiosulfaat in een alcohol zoals methanol of ethanol, met water tussen een kamertemperatuur en een temperatuur om een terugvloeikoeling te bewerkstelligen. Deze verbin-10 ding met formule 4 wordt verwarmd in een waterige alkalische stof zoals kaliumhydroxyde, natriumhydroxyde en dergelijke in oplossing ter verkrijging van een disulfideverbinding met formule 2.

25

Een verbinding met formule 4, waarbij Z is -SC^R kan ook worden’ verkregen door een reactie van een verbinding met formule 5 en een alkali- 25 15 metaalthiosulfanaat met formule R SO^SE, bereid uit een corresponderend alkyl-· of arylsulfonylchloride en een alkalimetaalsuïfide in een alcohol zoals methanol of ethanol, waarbij een geschikte hoeveelheid water wordt toegevoegd, indien noodzakelijk in .aanwezigheid van een alkalische stof zoals natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, tij een temperatuur tussen 20 en 20 80°C.

c) Een disulfideverbinding met formule 2 wordt bereid door acylering van een verbinding met formule 7, met een dithiodialkaanzuur of een dithio-dialkanoyldihalide met formule [y-CO-A-S-^ waarbij Y is hydroxy of halogeen, zoals hieronder nader is aangegeven, on-25 der de volgende omstandigheden.

Wanneer Y in formule [Υ-CO-A-S·^·2 is hydroxy, wordt een verbin ding met formule 7 verkregen die geacyleerd wordt met de helft van de molaire hoeveelheid van een gemengd-anhydride van dithioalkaanzuu-r-i-n een.....

watervrij organisch oplosmiddel zoals dichloormethaan, tetrahydrofuran, 30 dioxaan, acetonitrile, ethylacetaat, dimethylformamide, pyridine of een Organisch oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, dioxaan, acetonitrile, dimethylformamide, onder toevoeging van een geschikte hoeveelheid water, indien noodzakelijk, in aanwezigheid van een alkalische stof of een organische base zoals natriumhydroxyde, kaliumcarbonaat, natriumbicarbonaat, 35 triethylamine, N-methylmorformine of dicyclohexylamine, bij een temperatuur tussen -20°C en 50°C.

Het gemengde anhydride wordt bereid uit een dithiodialkaanzuur met formule [y-C0-A-S^-2 waarbij Y is hydroxy en een verdubbeling van de molaire hoeveelheid van een alkylchloorformiaat zoals ethylchloorformiaat, 40 isobutylchloorformiaat en dergelijke in aanwezigheid van de bovenvermelde 7909334 -7- 21098/Vk/iv organische base in het bovenvermelde watervrije organische oplosmiddel bij een temperatuur tussen -20°C en -5°C.

Wanneer Y in de bovenvermelde formule hydroxy*voorstelt en een verbinding met formule 7 geen carboxylgroep heeft wordt de verbinding met 5 formule 7 geacyleerd met de helft van de molaire hoeveelheid van een di-thiodialkaanzuur met formule [y-CO-A-S jJ· 2 en N, N' -dicyclohexylcarbodiimide (DCC) in het bovenvermelde organische oplosmiddel (enkelvoudig of gemengd) bij een temperatuur tussen 0°C en de refluxtemperatuur.

Wanneer Y in de bovenvermelde formule halogeen voorstelt wordt een 10 verbinding met formule 7 geacyleerd met de helft van de molaire hoeveelheid van een dithioalkanoyldihalide met formule [y-CO-A-S^·, in aanwezigheid van alkalische stof of een<organische base in water, watervrij organisch oplosmiddel zoals aceton, ether, tetrahydröfuran,chloroform, dichloormethaan, dioxaan, acetonitrile, ethylacetaat, Ν,Ν-dimethylformamide en dergelijke, 15 gemengd of als enkelvoudige stof, of in water onder toevoeging van een geschikte hoeveelheid van het organisch oplosmiddel bij een temperatuur tussen 0°C en 50°C of geacyleerd met het halide in triethylamine of pyridine bij een temperatuur’tussen 0°C en kamertemperatuur.

Deze acyleringsreactie wordt ook bewerkstelligd door gebruikmaking 20 van een algemeen koppelingsmiddel zoals N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-di-hydrochinoline (EEDQ), ethoxyacetyleen, carbonyldiimidazool (CDI), N-ethyl-5-fenylisoxazolium-3'-sulfonaat (Woodward's Reagens K), difenylfos-forylazide (DPPA), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidèhydrochlo-ride (in x^ater oplosbaar carbodiimide), voor de peptide-synthese evenals 25 de bovenvermelde gemengde anhydridemethode, DCC-methode en Schotten-Baumann methode.

d) Een disulfideverbinding met formule 2, wordt verkregen door acylering van een verbinding met formule 7, met een haloalkaanzuur of een haloalkanoylhalide met formule Y-CO-A-X onder dezelfde omstandigheden als 30 beschreven is voor methode c) en vervolgens een behandeling van het verkregen geacyleerde produkt met formule 5, met natriumdisulfide in water, een alcohol zoals methanol of ethanol, of een alcohol waaraan water is toegevoegd bij een temperatuur tussen 20°C en de terugvloeikoeltemperatuur.

e) Een disulfideverbinding volgens de uitvinding, weergegeven door 35 formule 1, aangegeven op het formuleblad, wordt bereid door een reactie van een verbinding met formule 3 en een verbinding met formule R -S-Z, onder dezelfde omstandigheden als beschreven is voor methode b) of een reactie van een verbinding met formule 3 en een verbinding met formule Rc-S-Z, waarbij Z is imido zoals fthalimido, succinimido, en dergelijke 40 in een organisch oplosmiddel zoals methanol, ethanol, ethylacetaat en 7909334 -8- 21098/Vk/iv dergelijke of een alcohol zoals methanol of ethanol onder toevoeging van water bij de reflux-tempera tuur.

De verbinding met formule Rc-S-Z,· waarbij Z is imido wordt verkre-gen door het halogeneren van een verbinding met formule R -SH of een 5 verbinding met formule &°-42· in een inert organisch oplosmiddel zoals hexaan, dichloormethaan, chloroform, tetrachloorkoolstof, of 1,2-dichloor-ethaan bij een temperatuur van ongeveer 0°C en het vervolgens behandelen van het verkregen sulfenylhalide met een alkalimetaal of triethylamine-zout, een imide zoals fthalimide, succinimide en dergelijke in hetzelfde 10 oplosmiddel of Ν,Ν-dimethylformamide bij een temperatuur tussen 0°C en kamertemperatuur.

Op dezelfde wijze wordt een disulfideverbinding met formule 1 be- . reid uit een verbinding met formule 3 en een verbinding met formule R -S-Z waarbij Z een af te splitsen groep is zoals X, Rc-S0-, Rc-S02- en dergelijke. 15 f) Een disulfideverbinding met formule 1 wordt verkregen door een reactie van een verbinding met formule 4, met een verbinding met formule RC-SH onder dezelfde omstandigheden als aangegeven is voor methode b).

g) Een disulfideverbinding met formule 1 wordt verkregen door een uitwisselingsreactie van een verbinding met formule 3 en een verbinding 20 met formule [rC-sJ2 of een uitwisselingsreactie van een disulfide met formule 2 en een verbinding met formule RC-SH in water en een alcohol zoals methanol.of ethanol of een alcohol waaraan water is toegevoegd bij een pH van 5-9, indien noodzakelijk, onder toevoeging van een alkalische stof zoals natriumhydroxyde of kaliumbicarbonaat, bij kamertemperatuur.

25 h) Een disulfideverbinding met formule 1, waarbij R is -A-CO^H, wordt verkregen door de reactie van een verbinding met formule 7, met een dithioalkanoyldihalide met formule [y-C0-A-s]-2 waarbij Y is halogeen of een dithioalkaanzuuranhydride met formule 13, aangegeven op het fonnule-blad, onder omstandigheden, die gelijk zijn aan die voor methode c) en 30 het vervolgens behandelen met een zure waterige oplossing zoals bijvoorbeeld N-waterige zóutzuuroplossing.

i) Een disulfide-ester volgens de uitvinding, weergegeven door for- 23 mule 14, aangegeven op het formuleblad, waarbij R is een lagere alkyl, fenyl, gesubstitueerde lagere alkyl waarbij de substituent is hydroxy, 35 succinimido, maleimido, fthalimido of een lagere alkanoyloxy of gesubstitueerde fenyl waarbij de substituent is hydroxy, lagere alkoxy of halogeen, die hieronder nader zijn aangegeven, wordt verkregen door ver- estering van een verbinding met formule 15, met een halide of een alco-23 hol met formule R -Y onder de volgende omstandigheden.

23 40 Wanneer Y in formule R -Y hydroxy is wordt de verbinding met for- -79 0 9 3 3 4 __ -9- 21098/Vk/iv mule 15 veresterd in aanwezigheid van een zure katalysator zoals zoutzuur, geconcentreerd zwavelzuur, p-tolueensulfonzuur, trifluorazijnzuur, borium- 23 trifluoride, in de alcohol met formule R -Y, indien noodzakelijk onder toevoeging van een azeotroop oplosmiddel zoals benzeen, chloroform of · 5 1,2-dichloorethaan, bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en de re-fluxtemperatuur.

23

Wanneer Y in formule R -Y halogeen is wordt de verbinding met formule 15 veresterd in aanwezigheid van een alkalische stof of een organische base zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumbicarbonaat, natrium-10 hydroxyde, triethylaluminium en dergelijke bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en 100°C in een watervrij organisch oplosmiddel zoals ace-ton, Ν,Ν-dimethylformamide en dergelijke of veresterd in aanwezigheid van een alkalische stof of een alkexyde, zoals natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, natriummethoxyde, kaliumethoxyde of kaliumtert-butoxyde, in een watervrije 15 alcohol zoals methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, of watervrij Ν,Ν-dimethylformamide bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en de refluxtemperatuur.

j) Een acylverbinding volgens de uitvinding weergegeven door formule 1, waarbij R a is fenyl, gesubstitueerd door acyloxy of acylamino 20 wordt verkregen door acylering van een verbinding met formule 1, waarbij Ra is fenyl, gesubstitueerd door hydroxy of amino met een zuuranhydride of een acylhalide in aanwezigheid van een alkalische stof of een organische base zoals natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, triethylamine en dergelijke in water, een organisch oplosmiddel 25 zoals aceton, tetrahydrofuran, benzeen, dichloormethaan of water waaraan het organisch oplosmiddel is toegevoegd bij een temperatuur tussen 0°C en 50°C.

Deze acyleringsreactie kan ook worden bewerkstelligd in aanwezigheid van een katalysator zoals geconcentreerd zwavelzuur, gesmolten zinkchloride, 30 een watervrij natriumzout van het zuur, in het zuuranhydride of het acylhalide bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en 80°C, indien nodig afgekoeld tot 0°C of verkregen met het zuuranhydride of het acylhalide in pyridine of triethylamine bij een temperatuur tussen 5°C en kamertemperatuur, indien nodig verwarmd tot de ref luxtemperatuur.

35 De verbindingen met formule 1, bereid volgens de bovenvermelde werk wijze kunnen de conventionele zouten vormen die in het algemeen gebruikt worden als geneesmiddel zoals het natriumzout, kaliumzout, calciumzout, aïuminiumzout, ammoniumzout, diethylaminezout of triethanolaminezout.

De verbindingen met formule 1 omvatten de stereoisomeren die ook bin-40 nen het kader van de uitvinding liggen, omdat deze een of meer asymmetrische 7909334 -10- *21098/Vk/iv koolstofatomen hebben.

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende, niet beperkende voorbeelden.

Voorbeeld 'I

5 (4R, 4' R) -3,3' - [_3,3' -Dithiobis (propanoyl j] bis [2- (2-hydroxyfenyl) -4- thiazolidinecarbonzuur] (verbinding 1).

Aan een geroerde oplossing van 3,1 g (4R)-2-(2-hydroxyfenyl)-3-(3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidinecarbonzuur in 80 ml methanol wordt 101 ml 0,1 N waterige kaliumtrijodide-oplossing druppelsgewijs toegevoegd.

10 Het verkregen mengsel wordt continu geroerd gedurende 10 minuten bij kamertemperatuur en vervolgens wordt methanol verwijderd onder verlaagde druk.

De afgescheiden kristallen van de in de aanhef vermelde verbinding worden afgefiltreerd. De opbrengst bedraagt 2,9 g, hetgeen overeenkomt met 93%.

De verbindingen die vermeld zijn in tabel A, B en C zijn bereid vol-15 gens dezelfde werkwijze als boven is aangegeven. Op dezelfde wijze worden de verbindingen bereid die hieronder zijn vermeld.

* (4R,4'R)-3,3'-[3,31-Dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]bis- (2-benzyl-4-thiazolidinecar bonzuur) uit (4R) -2-benzyl- 3-[(2S)-3-mercapto~2-methylpropanoyl]-4-thiazolidinecar bonzuur: 20 amorf 3 [a]p5*-151,0° (c=l,0, MeOH).

* (4R,41R)-3,3[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]bis[2- (2-chloor- fenvl )-4-thiazolidinecar bonzuur^ uit (4R) -2-(2- chloor- fenyl ) ”3- (3-mercaptopropanoyl) -4-thiazolidinecar bonzuur: smeltpunl is 133-134°C; [a]“-64,60 (c=lj0, MeOH) .

25 * (4R,4 'R) -3,3 [3,3 1-Dithiobis(pr'opanoyl) ] bis [2-(4-chloor- ...........-......

fenyl ) -4-thiazolidinecar bonzuur^. uit (4R)-2-(4-chloor- fenyl)-3-(3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidinecarbonzuur: amorfj [a] **=+77,1° (0=1,0, MeOH).

* (4r,4'R)-3,3’-[2,2’-Dithiobis(acetyl)]bis[2-(2,4-dichloor- 30 fenyl ) -4-thiazolidinecarbonzuur} uit (4R)-2-(2,4- dichloorfenyl )-3-(2-mercaptoacetyl)-4-thiazolidinecarbonzuur: amorfj [a]*5=-303j8° (c=0,3, MeOH).

* (4R,4'R)-3,3'-[2,2'-Dithiobis(propanoyl)]bis[2— (4— fluorfenyl ) -4-thiazolidinecarbonzuur] uit (4R) — 7909334 ' «11_ 21098/Vk/iv 2- (4-fluorfenyl ) “3- (2-mercaptopropanoyl) -4-thiazolidineCarkQnr_ zuur:_ smeltpunt =199-200°C; [or] *6ε+92,2° (c=ljO, MeOH).

* (4R,4' R) -3,3' - [3,31-Dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]-bis[2-(4-dimethylamino fenyl)-4-thiazolidinecarbonzuur] 5 uit (4R)-2-(4-dimethylaminofenyl )-3-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidinecarbonzuur: amorf; [a]J3=+4,2° (c=0,5, MeOH) .

* (4R#4Ή)-3,3'-[3,3*-Dithiobis[ (2S)-2-methylpropanoyl] ]-bis[2-(4-acetaminofenyl )-4-thiazolidinecarbonzuur~J

10 uit (4R)-2-(4-acetaminofenyl )-3-[(2s)-3-mercapto-2- methylpropanoyl]-4-thiazolidinecarbonzuur: smeltpunt = 169 -173°C; [<x] *3._+126,0° (c=l,l, MeOH) .

* (4Rf 4' R) -3,3'-[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]bis[2-(2-carboxy- fenyl )-4-thiazolidinecarbonzuurtl uit (4R)-2-(2- carboxy- 15 fenyl)-3-(3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidinecarbonzuur: smelt-punt= 207-208°C (ontleding)[o]^=+236^5° (c=0,6, MeOH).

* (4R, 41R)-3,31-[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]bis[2-(4-hydroxy- fenyi ·)-4-thiazolidinecarbonzuur3 uit (4R)-2-(4- hydroxy fenyl ) -3- (3-mercaptopropanoyl) -4-thiazolidinecar bonzuur: 20 amorfy [a]’6-+78,5° (c-1,0, MeOH) .

* (4R, 4' R) -3,3'-[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]bis[2-(2-hydroxy- 4-methoxy fenyl.)-4-thiazolidinecar'bonzuürJ .uit (4r)- 2- (2-hydroxy-4-methoxy fenyl ) “3- (3-mercaptopropanoyl) -4-thiazolidinecarbonzuur :smeltpunt= 134-135°C (ontleding)-[or] ** -25 +179,0° (0=1,1, MeOH).

* (4R,41R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]bis[2-(4-hydroxy-3-methoxy fenyl .) -4-thiazolidinecar bonzuur] uit (4R)-2-(4-hydroxy-3-methoxy fenyl )-3-[(2S)-3-mercapto- 2-methylpropanoyl]-4-thiazolidinecar bonzuur; amorf ; 30 [a] * +104j 7° (¢=1,0, MeOH) .

7909334 -12- 21098/Vk/iv * (4R,4' R) -3,3 ' - [3,3 '-Dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]bis[ 2- [2- (5-methyl) furyl]-4-thiazolidinecar bonzuur*^] uit (4R) -3-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-2-[2-(5-methyl)-furyl]-4-thiazolidinecar’bonzuur: oliej [0()^=+78^,1° 5 (0=1,0, MeOH).

* (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]- bis [2- (3-pyridyl) -4-thiazolidinecar bonzuur]] uit (4R)- 3- [ (2S) -3-mercapto-2-methylpropanoyl] -2- (3-pyridyl) -4- thiazolidinecar’bonzuur : amorf.; [a] -13.,5° {0=1.,0-, 10 MeOH).

* (4R,4'R)-3,3[3,3’-Dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]-bis [2-(4-pyridyl)-4-thiazolidinecarbonzuut*~[] uit (4R)- f 3- [ (2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-2-(4-pyridyl)-4- thiazolidinecarjbOftzuur · amorf 5 [α]*3*+64,0° (c=ls0, 15 MeOH) .

* 1,11 -[3,3'-Dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]bis(5-fenyl- 2-pyrrolidinecarbonzuur) uit 1-[(2S)-3-mercapto-2- methylpropahoyl]-5-fenyl -2-pyrrolidinecarbonzuur: smeltpunt^ 138-142,5°C; [a]J%-29,4° (c-1,0, MeOH).

20 * 1,1'-[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]bis[5-(4-hydroxyfenyl )-2-pyrrolidinecarbonzuurj uit 1-(3-mercaptopropanoyl)-5- (4-hydroxyfenyl )-2-pyrrolidinecarbonzuur; smeltpunt = 154-. 157°C.

Voorbeeld II

25 (4R)-3-(3-broompropanoyl)-2-(2-hydroxyfenyl)-4-thiazolidinecarbon- zuur (verbinding 55).

Aan een geroerde oplossing van 22,5 g (4R)-2-(2-hydroxyfenyl)-4-thiazolidinecarbonzuur en 21,2 g natriumcarbonaat in 200 ml water , af gekoeld met behulp van een ijs-waterbad, wordt druppelsgewijs 18,8 g 3-30 broompropanoylchloride toegevoegd. Het verkregen mengsel wordt continu geroerd gedurende 2 uren bij kamertemperatuur, aangezuurd, met 2 N waterige zoutzure oplossing en geëxtraheerd met 300 ml ethylacetaat. De organische 7909334 -13- 21098/Vk/iv laag wordt gewassen met een zoutoplossing en gedroogd over natriurasulfaat. Na het verwijderen van ethylacetaat onder verlaagde druk wordt 100 ml chloroform toegevoegd aan het residu en de afgescheiden kristallen worden afgefiltreerd zodat 24,3 g van het produkt wordt verkregen. De opbrengst 5 bedraagt 70%. Het produkt wordt herkristalliseerd in methanol ter verkrijging van de verbinding zoals in de aanhef is vermeld. Deze verbinding heeft een smeltpunt van 109-115°C, IR (nujol) 3330, 1709, 1629, 1594, 1229, 1198, 1029 cm-1.

Voorbeeld III

10 (4R, 4’R)-3,3'-[3,3’-Dithiobis(propanoyl)] bis[2-(2-hydroxyfenyl)-4- thiazolidinecarbonzuurj (verbinding 1).

Een oplossing van 6,9 g van verbinding 55 in 15 ml ethanol wordt gemengd met een oplossing van 5 g natriumthiosulfaat in 7,5 ml water. Het verkregen mengsel wordt gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 5 uren 15 en af gedampt onder verlaagde druk. Na toevoeging van 50 ml ether wordt het ruwe produkt verzameld ter verkrijging van 9,2 g Bunte's zout. Een oplossing van 9,2 g Bunte’s zout in 40 ml 2 N waterige kaliumhydroxyde-oplossing wordt verwarmd gedurende 1 uur en aangezuurd met 2 N waterige zoutzuuroplossing. De neergeslagen kristallen van de in de aanhef ver-20 melde verbinding worden af gefiltreerd. De ppbrengst bedraagt 2,8 g hetgeen overeenkomt met 45%.

Deze kristallen zijn identiek aan de stof die beschreven is in voorbeeld I. De verbindingen die aangegeven zijn in tabel A worden bereid door dezelfde werkwijze te volgen zoals boven is vermeld.

25 Voorbeeld IV

(4R,4’R)-3,3’-j3,3'-Dithiobislpropanoyl)J bis[2-(2-hydroxyfenyl)- 4-thiazolidinecarbonzuur] (verbinding 1).

Aan_een geroerde ..oplossing van 4,7 g (4R)-2-(2-hydroxyfenyl)-3-(3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidinecarbonzuur in 150 ml ethylacetaat 30 wordt een oplossing van 5 ml tetrachloorkoolstof met 0,7 g distikstofte-traoxyde toegevoegd, hetgeen druppelsgewijs gebeurt bij een temperatuur van -20°C onder afsluiting van licht. Het verkregen mengsel wordt verwarmd tot 0°C onder roeren, op deze temperatuur gehandhaafd gedurende 2 uren en vervolgens wordt 50 ml ijswater toegevoegd. De organische 35 laag wordt gewassen met een zoutoplossing, gedroogd over natriurasulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. De afgescheiden kristallen van de verbinding zoals in de aanhef vermeld worden afgefiltreerd. De opbrengst is 2,9 g, hetgeen overeenkomt met 62%.

Deze kristallen zijn identiek met de stof die beschreven is in 40 voorbeeld I. De verbindingen die aangegeven zijn in tabel A en in tabel B

79 ^ 0*74

’ v V I

-14- 21098/Vk/iv worden bereid volgens dezelfde wijze als hierboven is beschreven.

Voorbeeld V

(4R, 4' R) -3,3' - jj3,3' -Di thiobis j^( 2S) -2-me thylpropanoyl] Jbis-^2-(2-hydroxyfenyl)-4-thiazolidinecarbonzuurQ (verbinding 2).

5 Aan een geroerde oplossing van 2,3 g (4R)-2-(2-hydroxyfenyl)-4- thiazolidinecarbonzuur en 2,1 g natriumcarbonaat in 20 ml water, afgekoeld met een ijs-waterbad, wordt druppelsgewijs 1,6 g (2S,2'S)-3,3'-dithiobis (2-methylpropanoylchloride), bereid uit thionylchloride en (2S,2fS)—3,31 — dithiobis-(2-methylpropaancarbonzuur) met een smeltpunt van 125-126,5°C 10 M f - -220° (c= 0,5, 0,5 N waterige ammoniakoplossing)^0§e?e§lrkregen mengsel wordt continu geroerd gedurende 1 uur, vervolgens aangezuurd met 2N waterige zoutzure oplossing. De afgescheiden kristallen van de verbinding zoals in de aanhef vermeld wordèn afgefiltreerd. De opbrengst bedroeg 3,0 g (opbrengst is 90%).

15 De verbindingen die vermeld zijn in tabel A worden bereid op de zelfde wijze als hierboven is beschreven. Op dezelfde wijze' worden de verbindingen bereid die hieronder zijn vermeld.

* (4R,41R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]bis[2-(S-acetyl·^ 2-mercaptoethyl) -4-thiazolidinecar bonzuur^] uit (4R) - 20 2- (S-acetyl-2-mercaptoethyl) -4-thiazolidinecarbonzuur t smeltpunt = 159°C (ontleding).

* (4R, 4'R) -3,31-[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]bis[2-(4-benzyloxy- carbonylamino fenyl ) -4-thiazolidinecar bonzuur] uit (4R)-2-(4-benzyloxycarbonylamino fenyl.)-4-thiazolidine~ 25 car bonzuur : smeltpunt = 147-150°C (ontleding). . . ________________ * (4Ry4'R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]bis[ 2-(3-benzoyloxy fenyl )-4~thiaizolidinecar bonzuur] uit (4R) -2- (3-benzoyloxy,fenyl ) -4-thiazolidinecarbonzuur: smeltpunt3 156°C (ontleding).[.a] **.--105° (c=l50, DMSO) .

30 * (4R, 4 ' R) -3,3 ' - [ 3,3 '-Dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]bis- [2- (4-benzyloxycarbonyloxy fenyl )-4-thiazolidinecar bonzuur '3 * uit (4R)-2-(4-benzyloxycarbonyloxyfenyl,)-4-thiazolidine- carbonzuur: smeltpunt =.153°C (ontleding); -87,5° (c-1,0) (c=1,0, DMSOi.

7909334 -15- 21098/Vk/iv * (4R,41R)-3,3[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]bis[2-(3,4-di-hydroxy fenyl )-4-thiazolidinecarbonzuur"J uit (4R)- 2-(3,4-dihydroxy_fenyl )-4-thiazolidinecarbonzuur: smeltpunt =174-175°C (ontleding); [a]*3 -105.2° (c=0.6, DMSO).

5 * (4R,41R)-3/3[3,31-Dithiobis(propanoyl)]bis[2-(3-methoxy- 4-pivaloyloxyfenyl )-4-thiazolidinecarbonzuur^ . uit (4R) -2- (3-methoxy-4-pivaloyloxy fenyl .) -4-thiazolidinecarfc>onzuur: smeltpunt= 129-130°C (ontleding); " -86/7° (c=l,0, DMSO).

Voorbeeld VI

10 (4R,4'R)-3,3' -jj3,31 -Dithiobis ^( 2S) -2-methylpropanoyij J bis-12- (4- methoxyfenyl)-4-thiazolidinecarbonzuur~J (verbinding 12).

Aan een geroerde oplossing van 1,2 g (2S,2'S)-3,3'-dithiobis(2-methylpropaancarbonzuur) en 1,4 ml triethylamine in 15 ml watervrije tetra-hydrofuran, afgekoeld tot -10°C werd 1,3 ml isobutylchloorformiaat drup-15 pelgewijs toegevoegd. De verkregen slurry werd continu geroerd gedurende 10 minuten bij deze temperatuur en vervolgens werd een oplossing van 2,4 g (4R)-2-(4-methoxyfenyl)-4-thiazolidinecarbonzuur en 1,4 ml triethylamine in 3 ml water en 10 ml tetrahydrofuran toegevoegd. Het verkregen mengsel werd geroerd gedurende 1 uur en aangezuurd met 0,5 N waterige zoutzure 20 oplossing. De afgescheiden kristallen van de verbinding zoals in de aanhef vermeld werden afgefiltreerd. De opbrengst bedroeg 1,6 g(Üetgeen overeenkomt met 47%)·

De verbindingen vermeld in tabel A en B werden bereid op dezelfde wijze zoals boven is vermeld.

25 Voorbeeld VII

Natrium (4R, 4' R) -3,3 '-j^3,3 ’ -dithiobis (propanoyl)] bis |2- (2-hydroxy-fenyl)-4-thiazolidinecarboxylaatj (verbinding 5).

Aan een geroerde oplossing van 22,5 g (4R)-2-(2-hydroxyfenyl)-4-thiazolidinecarbonzuur en 14,9 g natriumcarbnaat in 300 ml water, afgekoeld 30 op een ijs-waterbad, werd 14,6 g 3,31-dithiodipropanoyldichloride druppelsgewijs toegevoegd. Het verkregen mengsel werd continu geroerd gedurende 1 uur, aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en geëxtraheerd met ethyl-acetaat. De organische laag werd gewassen met een zoutoplossing, gedroogd over magnesiumsulfaat en afgedampt onder verlaagde druk. Het residu werd 35 opgelost in N-waterige natriumhydroxydeoplossing en de verkregen oplossing werd aangezuurd met N waterige zoutzuuroplossing. De afgescheiden kristallen werden af gefiltreerd en opgelost in N waterige natriumhydroxydeoplos- 7909334 -16- 21098/Vk/iv sing. Aan de verkregen oplossing werd isopropylalcohol toegevoegd en vervolgens werden de afgescheiden kristallen van de verbinding zoals in de aanhef vermeld afgefiltreerd. De opbrengst bedroeg 26,9 g, hetgeen overeenkomt met 80%.

5 Het natriumzout werd opgelost in water en vervolgens werd de ver kregen oplossing aangezuurd met N waterige zoutzure’ oplossing ter verkrijging van het vrije zuur van de verbinding, zoals in de aanhef vermeld, welke gelijk is aan verbinding 1 beschreven in voorbeeld I. Het zout kan ook worden bereid uit natriumhydroxyde en verbinding 1 verkregen volgens jq een andere werkwijze.

Het kaliumzout (verbinding 6) wordt bereid door kaliumhydroxyde te gebruiken in plaats van natriumhydroxyde

Voorbeeld VIII

(4R,41R)-3,3'-[3,3'-Dithiobis(propanoyl j] bis[2-(2-hydroxyfenyl)-4-15 thiazolidinecarbonzuurj (verbinding 1).

Aan J,6 g natriumsulfide, opgelost in 30 ml 95%-ige ethanol werd 0,7 g zwavel onder refluxen toegevoegd. Het verkregen mengsel werd geroerd totdat de zwavel is opgelost. Deze hete oplossing werd toegevoegd aan een oplossing van 7,4 g van de verbinding 55, verkregen in voorbeeld II, en 20 0>9 g natriumhydroxyde in 30 ml 95%-ige ethanol onder zacht koken onder terugvloeikoeling. De verkregen oplossing werd gekookt onder terugvloei-koeling gedurende 3 uren, bleef dan gedurende 1 nacht staan en werd onder verlaagde druk ingedampt. Na toevoeging van 50 ml water werd de resterende oplossing aangezuurd met 2N waterige zoutzure oplossing. De afgescheiden 25 kristallen van de verbinding zoals in de aanhef vermeld werden afgefiltreerd. De opbrengst bedroeg 3,9 g (overeenkomend met 58%. ·)

Deze kristallen zijn gelijk aan die beschreven in voorbeeld I. De verbindingen die vermeld zijn in tabel A zijn bereid op een zelfde wijze als boven is beschreven.

30 Voorbeeld IX

(4R)-2-(2-Hydroxyfenyl)-3-(3-propyldisulfanylpropanoyl)-4-thiazoli-dinecarbonzuur (verbinding 34).

Aan een geroerde oplossing van 3,1 g (4R)-2-(2-hydroxyfenyl)-3-(3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidinecarbonzuur in 30 ml N waterige natriura-35 hydroxydeoplossing werd 3,6 g natriumpropylthiosulfaat toegevoegd, verkregen door afdampen van een onder terugvloeikoeling gekookte oplossing van propylbromide en natriumthiosulfaat in een oplossing van ethanol en water gedurende 2 uren, daarna afgefiltreerd na toevoeging van ethanol aan het residu en werd het filtraat afgedampt. De verkregen oplossing werd conti-40 nu geroerd gedurende 1 minuut bij kamertemperatuur, aangezuurd met 10%-ig 7909334 -17- 21098/Vk/iv waterig zoutzure oplossing en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met een zoutoplossing, gedroogd over natriumsulfaat en afgedampt onder verlaagde druk. De verkregen resterende olie werd gezuiverd door een kolomchromatografische bewerking over silicagel ter verkrij-5 ging van de verbinding die in de aanhef is vermeld in de vorm van een amorf poeder. De opbrengst bedroeg 1,2 g, hetgeen overeenkomt met 31%.

De verbindingen die vermeld zijn in tabel D en E zijn bereid volgens dezelfde werkwijze zoals boven is aangegeven. Vergelijkbare verbindingen zijn hieronder vermeld en zijn ook bereid volgens deze werkwijze.

10 * (4R)-3-[3-(2-Hydroxyethyldisulfanyl)propanoyl]-2- (2-hydroxy-fenyl )-4-thiazolidinecarbonzuur uit (4R)-2-(2-hydroxy- fenyl ) -3- (3-mercaptopropanoyl) -4-thiazolidinecarbonzuur·.

* (4R)-3-(3-Benzyldisulfanylpropanoyl)-2-(2-hydroxyfenyl )“ 4-thiazolidinecar bonzuur uit (4R)-2-(2-hydroxyfenyl )- 15 3- (3-mercaptopropanoyl) -4-thiazolidinecar bonzuur.

* 1-(3-Allyldisulfanylpropanoyl) -5--(2-hydroxyfenyl ) -2- (pyrrolidine- carbonzuur uit 5- (2-hydroxy fenyl ) -1- (3-mercapto propanoyl) -2-pyrrolidinecar bonzuur.

* 5-(2-Hydroxyfenyl -)—1—[3—[(tetrahydrofurfuryl)disulfanylj- 20 propanoyl]-2-pyrrolidinecarbonzuur uit 5-(2-hydroxy- fenyl ) “1“ (3-mercaptopropanoyl) -2-pyrrolidineca rbonzuut.

* (4R)-3-[(2S)-3-Allyldisulfanyl-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidine- carbonzuur uit (4R)-3-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]- 4-thiazolidinecarbonzuur.

25 * Ethyl (4R)-3-[(2S)-2-methyl-3-propyldisulfanylpropanoyl]- 4-thiazolidinecarboxy iaat uit ethyl (4R)-3-[(2S)-3-mercapto- 2-methylpropanoyl] -4-thiazolidinecarboxy‘laat .

* (4R)-3-[(2S)-2-Methyl-3-octyldisulfanylpropanoyl]-4-thiazolidinecar bonzuur uit (4R)-3-((2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]- 30 4-thiazolidinecar bonzuur .

* (2S)-1-[(2S)-3-Allyldisulfanyl-2-methylpropanoyl]proline uit (2S)-1-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]proline.

7909334 -18- 21098/Vk/iv * (2S)-l-[(2S)-2-Methyl-3-octyldisulfanylpropanoyl]proline ethylester uit (2S) -1- [ (2S) -3-mer.capto-2-methylpropanoyl] - proline-ethylester.

Voorbeeld X

5 (4R)-3-(3-E thyldisulfanylpropanoyl)-2-(2-hydroxyfenyl)-4-thiazoli- dinecarbonzuur (verbinding 31).

Aan een geroerde oplossing van 2,3 g methylethyldisulfanylforraiaat in 10 ml methanol, verkregen door de reactie van ethylmercaptan met car-bomethoxyfulfenylchloride bij een temperatuur van ongeveer 0°C gedurende 10 1 uur in een methanoloplossing en het daarna destilleren van het verkregen mengsel, werd een oplossing van 4,7 g (4R)-2-(2-hydroxyfenyl)-3-(3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidinecarbonzuur en 2,1 ml triethylamine in 20 ml methanol druppelsgewijs toegevoegd bij kamertemperatuur. Na de toevoeging werd de verkregen oplossing meteen aangezuurd met 2 N waterige 15 zoutzure oplossing en 150 ml ethylacetaat en 50' ml water werden toegevoegd. De organische laag werd gewassen met een zoutoplossing (brine), gedroogd over natriumsulfaat en afgedampt onder verlaagde druk. De rest olie werd gezuiverd door een kolomchromatografische bewerking over silicagel ter verkrijging van de verbinding die in de aanhef is vermeld in de vorm van 20 een olie. De opbrengst bedroeg 1,2 g, overeenkomend met 31%.

De verbindingen die vermeld zijn.in tabel D en E zijn bereid volgens de bovenvermelde werkwijze.

Voorbeeld XI

(4R)-2-(2-Hydroxyfenyl)-3-(3-octyldisulfanylpropanoyl)-4-tftiazoli-25 dinecarbonzuur (verbinding 36).

Een oplossing van 2,3 g (4R)-2-(2-hydroxyfenyl)-3-(3-mercaptopropa-noyl)-4-thiazolidinecarbonzuur en 2,9 g N-(octylthio)fthalimide in 50 ml ethanol, verkregen door het toevoegen van broom aan dioctyldisulfide of octylmercaptan in tetrachloorkoolstof bij 0°C en vervolgens behandelen 30 met fthalimide en triethylamine in tetrachloorkoolstof bij kamertemperatuur gedurende 2 uren en het verwijderen van tetrachloorkoolstof na wassen met water, werd gedurende 1 uur gedroogd onder terugvloeikoeling. Na afkoelen werd fthalimide afgefiltreerd, waarna het filt^aat werd ingedampt onder verlaagde druk en de rest-olie „kolomchromatografisch over silicagel ge-35 zuiverd ter verkrijging van de verbinding zoals in de aanhef is vermeld in de vorm van een olie. De opbrengst bedroeg 1,2 g, overeenkomend met 26%.

De verbindingen die vermeld zijn in tabel D en E zijn bereid volgens dezelfde werkwijze als boven is vermeld.

79 0 9 3 3 4- -19- 21098/Vk/iv

' Voorbeeld XII

(4R}-3- [(2S)-3-^ [(4R)-2-(2-Hydroxyfenyl)-4-carboxythiazolidine-3-ylj carbonylethyldithicTj-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidinecarbonzuur (verbinding 40).

5 Aan een geroerde oplossing van 2,4 g (4R)-3- (2S)-3-mercapto-2- methylpropanoyl -4-thiazolidinecarbonzuur in 60 ml N waterige natriumhy-droxydeoplossing werd 9,2 g Bunte's zout toegevoegd beschreven in voorbeeld III.De verkregen oplossing werd continu geroerd gedurende 1 minuut bij kamertemperatuur, aangezuurd met een 10% waterige zoutzure oplossing 1Ó en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met een zoutoplossing, vervolgens gedroogd over natriumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. De rest-olie werd kolomchromatografisch over silica-gel gezuiverd ter verkrijging van de verbinding die in de aanhef is vermeld in de vorm van een amorf poeder. De opbrengst bedroeg 0,8 g, over-15 eenkomend met 14%.

Voorbeeld XIII

(4R)-3-[(2S)-3- [ [(4R)-2-(2-Hydroxyfenyl)-4-carboxythiazolidine-3-yl]carbonylethyldithioj-2-methylpropanoylj-4-thiazolidinecarbonzuur (verbinding 40).

20 Aan een geroerde oplossing van 1,9 g van de verbinding 1 in 6 ml N-waterige natriumhydroxyde-oplossing werd een oplossing toegevoegd van 0,7 g (4R)-3-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoylj-4-thiazolidinecarbonzuur in 3 ml N waterige natriumhydroxyde oplossing. Het verkregen mengsel wer.d continu geroerd gedurende 30 minuten, aangezuurd met N waterige zoutzure 25 oplossing en geëxtraheerd met 30 ml ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met een zoutoplossing, gedroogd over natriumsulfaat en ingédampt onder verlaagde druk. De rest-olie werd kolomchromatografisch gezuiverd over silicagel ter verkrijging van de verbinding die in de aanhef is vermeld in de vorm van een amorf poeder. De opbrengst bedroeg 0,2 g, over-30 eenkomend met 12%.

Dit poeder is gelijk aan dat, beschreven in voorbeeld XII.

De verbindingen die hieronder zijn vermeld zijn eveneens bereid volgens dezelfde werkwijze als boven is vermeld.

* (4R)-3-[3-[[(2R)-2-Amino-2-carboxyethyl]dithio]propanoyl]- 35 2- (2-hydroxy fenyl ) -4~thiazolidinecar bon zuur uit f4R)- 2-(2-hydroxy fenyl·)-3-(3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidine-car bonzuur en L—cystine.

* (4R)-3-[3-[1-(Carboxymethylcarbamoyl)ethyldithio]propanoyl]- 7909334 -20- 21098/Vk/iv 2-(2-hydroxy fenyl.)-4-thiazolidinecar bonzuur uit (4R,.

41 R) -3,3 [3,3 '-dithiobis (propanoyl) ] bis [2- (2-hydroxy'fenyl .)- 4-thiazolidinecar'bonzuur] en tiopronine.

* (4R)-3-[3-[1-Methyl-l-[(1R)-S-pivaloyl-l-carboxy-2-mercapto-5 ethylcarbamoyl]ethyldithio]propanoyl]-2-(2-hydroxy fenyl) - 4-thiazolidinecar bonzuur uit (4R, 4 ' R) -3,3'- [3,3 '-dithiobis(propanoyl)]bis[2-(2-hydroxy fenyl.)-4-thiazolidine-carbonzuurj en N-(2-mercapto-2-methylpropanoyl)-S-pivaloyl- L-cysteine: smeltpunt . 115-117°C; [a]*7*-25j7° (c=lal, -]0 MeOH) .

Voorbeeld XIV

(4R) -3- [3- (2-Carboxyethyldisulfanyl) propanoyl]-2- (2-hydroxy fenyl) - 4-thiazolidinecarbonzuur (verbinding 41)

Aan een geroerde oplossing van 2,0 g (4R)-2-hydroxyfenyl-4-thiazoli-15 dinecarbonzuur en 1,7 ml tciethylamine in 15 ml watervrije aceton, werd 2,0 g dithiodipropaancarbonzuuranhydride toegevoegd. Het verkregen mengsel werd continu geroerd gedurende 40 minuten bij kamertemperatuur en geëxtraheerd met ethylacetaat na het toevoegen van 50 ml water dat een kleine hoeveelheid kaliumcarbonaat bevatte. De waterige laag werd aangezuurd 20 met N waterig zoutzuur en geëxtraheerd met ethylacetaat. De tweede organische laag werd gewassen met zoutoplossing, gedroogd over magnesiumsul-faat en ingedampt onder verlaagde druk. De rest-olie werd kolomchromato-grafisch gezuiverd over silicagel ter verkrijging van kristallen van de verbinding die in de aanhef is vermeld. De opbrengst bedroeg 0,6 g over-25 eenkomend met 15%.

Voorbeeld XV

Diethyl-(4R, 4' R) -3,31-[3,3'-dithiobis(propanoyl)]bis[2-(2-hydroxy-fenyl)-4-thiazolidinecarboxylaatj (verbinding 51).

Aan 2,35 g ethyl (4R)-2-(2-hydroxyfenyl)-4-thiazolidinecarboxylaat 30 met een smeltpunt van 75-77°C, 0=^3 ^ = -105,1° (c=0,9, methanol), verkregen door de reactie tussenL-cysteine-ethylesterhydrochloride met sali-cylaldehyde in aanwezigheid van triethylamine in chloroform bij kamertemperatuur gedurende 2 uren waarna water werd toegevoegd en het afdampen van de waterige laag, opgelost in 30 ml water en'40 ml tetrahydrofuran werd 35 1,1 g natriumcarbonaat toegevoegd. Aan het geroerde mengsel, afgekoeld met een ijs-waterbad, werd 1,36 g 3,3*-dithiodipropanoyldichloride druppelsgewijs toegevoegd. Het verkregen mengsel werd continu geroerd gedurende 7909334 -21- 21098/Vk/iv 30 minuten en geëxtraheerd met ether na toevoeging van 100 ml water. De organische laag werd gewassen met zoutoplossing, gedroogd over magnesium-sulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van kristallen van de verbinding die in de aanhef is vermeld. De opbrengst bedroeg 2,3 g, 5 hetgeen overeenkomt met een opbrengst van 68%.

De verbindingen die vermeld zijn in tabel D zijn ook bereid volgens de bovenvermelde werkwijze.

Voorbeeld XVI

Bis 2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)methyl](4R,4»R)-3,3 *-[3,3’-dithio-10 bis(propanoyl)] bis[2- (2-hydroxyfenyl)-4-thiazolidinecarboxylaatj (verbinding 49).

Aan een geroerde oplossing van 3*12 g van verbinding 1, verkregen in voorbeeld I, in .15 ral watervrij Ν,Ν-dimethylformamide werd 1,4 ml triethylamine en 1,5 g chloormethylpivalaat toegevoegd. Het verkregen 15 mengsel werd continu geroerd bij kamertemperatuur gedurende J nacht, vervolgens uitgegoten in 30 ml ijswater en geëxtraheerd met ether. De organische laag werd gewassen met een zoutoplossing, gedroogd over magne-siumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. De resterende olie werd kolomchromatografisch gezuiverd over silicag’el ter verkrijging van kris-20 tallen van de verbinding die in de aanhef is vermeld. De opbrengst bedroeg 2,1 g, overeenkomend met 49%.

De verbindingen die vermeld èijn in tabel F en G zijn bereid volgens dezelfde Werkwijze als boven is beschreven. Vergelijkbare verbindingen zijn hieronder vermeld en zijn eveneens volgens deze werkwijze 25 bereid.

* (2,2-Dimethyl-l-oxopropoxy)methyl (4R)-2-(2-hydroxyfenyl )- 3- (3-propyldisulfanylpropanoyl)-4-thiazolidinecarboxy laat uit (4R)-2-(2-nydroxy fenyl.)-3-(3-propyldisulfanylpropanoyl)- 4- thiazolidinecarbonzuur.

30* (2,2-Dimethyl-l-oxopropoxy)methyl (4R)-3-(3-allyldisulfanyl-propanoyl)-2-(2-hydroxyfenyl -)-4-thiazolidinecarboxylaat uit (4R)-3-(3-allyldisulfanylpropanoyl)-2-(2-hydroxy fenyl) - 4-thiazolidinecarbonzuur.

* Bis [ (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methyl] 1,1^(3,3'-dithiobis-35 (propanoyl)]bis[5-(2-hydroxyfenyl-)-2-pyrrolidinecarboxyiaat) uit 1,1'~[3,31-dithiobis(propanoyl)]bis[5-(2-hydroxyfenyl j- 7909334 -22- 21098/Vk/iv 2-pyrrolidinecarbonzuur].

* (2,2-Dimethyl-l-oxopropoxy)methyl 5-(2-hydroxyfenyl )-l-[(2S)- 2- methyl-3-propyldisulfanylpropanoyl] -2-pyrrolidinecarboxyi.aat uit 5-(2-hydroxyfenyl .)-1-[(2S)-2-methyl-3-propyldisUlfanyl- 5 propanoyl]-2-pyrrolidinecarbonzuur.

* (2,2-Dimethyl-l-oxopropoxy)mèthyl (4R)-3-[(2S)-2-methyl- 3- propyldisulfanylpropanoyl]-4-thiazolidinecarboxylaat uit (4R)-3-[(2S)-2-methyl-3-propyldisulfanylpropanoyl]- 4- thiazolidinecarbonzuur.

10* (2,2-Dimethyl-l-oxopropoxy)methyl (4R)-3-[(2S)-2-methyl- 3-[(tetrahydrofurfuryl)disulfanyl]propanoyl]-4-thiazolidine-carboxyiaat uit (4R)-3-[(2S)-2-methyl-3-[(tetrahydrofurfuryl)-disulfanyl]propanoyl]-4-thiazolidinecarbonzuur.

* (2S)-1-[(2S)-2-Methyl-3-propyldisulfanylpropanoyl]proline 15 (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methylester uit (2S)-1-[(2S)- 2-methyl-3-propyldisulfanylpropanoyl]proline: smeltpunt 79-81°C; [a]e-18552e (c=0,5, MeOH).

* (2S)-1-[(2S)-2-Methyl-3-[(tetrahydrofurfuryl)disulfanyl]- propanoyl]proline (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methylester 20 uit (2S)-l-[(2S)-2-methyl-3-[(tetrahydrofurfuryl)disulfanyl]-♦ propanoyl]proline.

* Bis [ (2/2-dimethyl-l-oxopropoxy) methyl] (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-dithiobis(propanoyl)]bis[2-(4-methoxyfenyl )-4-thiazolidinecarboxylaat] uitλ (4R,4'R)-3,31-[3,3'-dithiobis(propanoyl)]- 25 bis [2-(4-methoxyfenyl )-4-thiazolidinecarbonzuur"].

* Bis((2/2-dimethyl-l-oxopfopoxy)methyl] (4R,4'R)-3,3'- [3,3'-dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]bis[2-(3-nitro- » fenyl )-4-thiazolidinecarboxylaat ] uit. (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]bis[2-(3-nitro fenyl )-4-30 thiazolidinecarbonzuur^].

7909334 _23~ 21098/Vk/iv * Bis I(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methyl] (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]bis[2-(5- chloor- 2-hydroxy.fenyl .)-4-thiazolidinecarboxylaat] uit (4R,4'R)- 3,3'-[3,3'-dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl3]bis[2-(5- chloor-5 2-hydroxyfenyl ) -4-thiazolidinecarbonzuutl].

* Bis[ (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methyl] (4r,4^)-3,3^- [3,3'-dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]bis[2-(4-methylfenyl ) - 4-thiazolidinecarboxylaat] uit (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-dithiobis-[ (2S)-2-methylpropanoyl]]bis[2-(4-methylfenyl.)-4-thiazolidine-10 carbonzuur} .

* Bis[(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methyl] (4r,4'R)-3,3'- [3,3'-dithiobis(propanoyl)]bis[2-(2-hydroxy-3-methoxyfenyl ) - 4-thiazolidinecarboxylaat] uit (4r,4'R)-3,3'-[3,3'-dithiobis-(propanoyl)]bis[2-(2-hydroxy-3-methoxyfenyl ·)-4-thiazolidine-15 carbonzuur J, * Bis[1-(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)ethyl] (4R,4'R)-3,3’-[3,3'-dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]bis[2-(3,4,5-trimethoxy-fenyl ·)-4-thiazolidinecarboxylaat] uit (4R,4' R)-3,3 '- [ 3,3'-dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]bis[2-(3,4,5-trimethoxy-20 fenyl )-4-thiazolidinecarbonzuur].

* Bis[(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methyl] (4R,4'R)-3,3'-[3,3'- dithiobis(propanoyl)]bis[2-(S-acetyl-2-mercaptoethyl)-4- thiazolidinecarboxyiaatl uit (4R,4Ή)-3,3'-[3,3'-dithiobis- (propanoyl)J bis[2-(S-acetyl-2-mercaptoethyl)-4-thiazolidine- 25 carbonzuur}.

Voorbeeld XVII

Bis[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindool-2-yl)ethyl](4ft j 4' R) -3,3'-[3,3' -dithiobis(propanoyl)} bis[2-(2-hydroxyfenyl)-4-thiazolidinecar-boxylaat] (verbinding 48).

30 Aan een geroerde oplossing van 3*12 g van verbinding 1, verkregen in voorbeeld I, in 15 ral watervrij Ν,Ν-dimethylformamide werden 1,4 ml triethylaraine en 2,54 g N-(2-brooraethyl)fthalimide toegevoegd. Het ver- -A." 9 3 3 4 -24- 21098/Vk/iv kregen mengsel werd continu geroerd gedurende 6 uren bij 90°C onder stikstofatmosfeer, uitgegoten in 30 ml ijswater en geëxtraheerd met ether. De organiscjhe laag werd gewassen met een zoutoplossing, gedroogd op een magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. De rest-olie 5 werd kolomchromatografisch gezuiverd over silicagel ter verkrijging van de verbinding die in de aanhef is vermeld als een amorfe stof. De opbrengst bedroeg 2,1 g, overeenkomend met 43%.

De verbindingen die vermeld zijn in tabel F zijn bereid volgens dezelfde werkwijze als boven is beschreven. Vergelijkbare verbindingen zijn 10 hieronder vermeld en eveneens volgens deze methode bereid.

* Bis[(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)methyl] (4R,4'R)- 3,3'-[3,3'-dithiobis[ (2S)-2-methylpropanoyl]]bis(4-thiazolidine-carboxylaat) uit* (4R,4'R) —3,3' —[3,31“dithiobis[(2S)—2—methyl” propanoyl] ]bis (4-thiazolidinecar bonzuur).

1B * Bis[2-(1,3-dihydro~I,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl] (2S,2’S)-1,1' - [3,3 '-dithiobis [ (2S) -2-methylpropanoyl] Ibis (proline) uj.t (2S,21S)-1,1 * -[3,3'-Dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]-bis(proline).

* Bis[ (1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)methyl] (4R,4 'R) - 20 3,3'- [3,3'-dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]]bis[2-(2-furyl)- t 4-thiazolidinecarboxylaat^ uit (4R, 4 ' R) -3,3 '-.[ 3,3 ' -dithiobis-[(2S)-2-methylpropanoyl]3 bis[2-(2-furyl)-4-thiazolidine-carbonzuur"] .

* Bis(2-(1,3-dihydro—l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl] (4R, 25 4 * R) —3,3' — [3,3'-dithiobis(propanoyl)]bis[2-(2-thienyl)-4- thiazolidinecarboxyiaat} uit (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-dithiobis-(propanoyl) ]bis [2- (2-thienyl) -4-thiazoiidinecaibonzumf] .

* Bis[(2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl)methyl] (4r,4'R)-3,3'-[3,3'-dithiobis(propanoyl)]bis[2-(2-hydroxy fenyl) -4-thiazolidine- 30 carboxylaat^ uit. (4R,4'R)-3,3'-[3,3'-dithiobis(propanoyl)]- bis[2-(2-hydroxy fenyl -4-thiazolidinecarbonzuur] .

* Bis[1-(2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl)ethyl] (4R,4'R)-3,3'-[3,3 '- 7909334 _25- 21098/Vk/iv dithiobis(propanoyl)]bis[2-(2-hydroxy fenyl )-4-thiazolidine- carboxylaat^ uit (4R,4'R)-3,3'-[3,3*-dithiobis(propanoyl)]- bis [2- ( 2-hydroxy£enyl)'J -4-thiazolidinecar’bonzuur^J.

Yoorbeeld XVIII

5 (4R,41h)-3,3r- [3,3»-Dithiobis(propanoyl)] bis [2-(2-ace toxyfenyl)- 4-thiazolidinecarbonzuurj (verbinding 3).

Aan een geroerde oplossing van 1,3 g verbinding 1, verkregen in voorbeeld I, in 8,6 ml N waterige natriumhydroxydeoplossing werd druppelsgewijs 0,42 ml azijnzuuranhydride toegevoegd bij kamertemperatuur en aangezuurd 10 met geconcentreerd zoutzuur. De afgescheiden kristallen van de verbinding die in de aanhef is vermeld werden afgefiltreerd. De opbrengst bedroeg 1,3 g, overeenkomend met 92%.

De verbindingen die hieronder zijn vermeld zijn eveneens bereid volgens deze werkwijze.

15 * (4R,4 *R)-3/3'-[3,3'-Dithiobis(propanoyl)]bis[2-(2-propanoyl-oxyfenyl ) -4-thiazolidinecarbonzuur uit (4R, 41R) - 3,3' - [3,3' -dithiobis (propanoyl) ] bis [*2- (2-hydroxyf eny 1 ) -4-thiazolidinecarbonzuurj.

* 1,1 ’ - [ 3,3'-Dithiobis(propanoyl)3 bis[5-(2-acetoxyfeny 1)-20 2-pyrrolidinecarbonzuur^ uit Irl’-i^S'-dithiobis- (propanoyl)]bis(5-(2-acetoxyfeny1 .)-2-pyrrolidinecarbonzuur.

7909334 -26- 21098/Vk/jl

Tabsl A

Symmetrische disulfiden met formule 16, aangegeven op het formuleblad.

vijl* van op- melt- herkrin- ^ verbinding R1 * RIT η M b*r*id*a brengit punt tallisati*- volgeme (£) ( C) oplo·- __ voorbeeld_ al ridel__ 1 2-OH Η 1 Η I 93 187 »1 AcOEt ΠΪ ' 45 ' IT 62 T 85 TI 52 10 Tin 58

2 2-OH CHs 1 Η I 91 154-157 MeOH-HsO

III 33 T 90 15 3 2-OCOCHj Η 1 Η T 35 119-120 *3 Ï71II 92 U *8)

4 2-OH H 2 Η I 70 110-124 MeOH-H.O

11 31 ( *8) 20 ' 5 2-OH Η 1 Ha 711 30 195 *7 Η,Ο-

i-PrOH

6 2-OH HIK VU 79 180 * 7 HiO-

25 t-PrOH

7 Η Η 1 Η I 61 97-102 EtOH-HjO

T 53 • ΤΙΠ 56 8 4-CHs CH, 1 Η I 97 99-105 30 IT 71 (a *8) .

0 113 51 9 3-NOa CHs 1 Η I 93 120-125 *7 T 76 {* * 8) 10 3-OH Η 1 Η I 87 88-116 T 80 (a * 8) * 35 Till 59 11 2-OH, 5-C1 CHs 1 Η I 100 147-155 T 91 (a *8) 7963334 _27_ 21098/Vk/jl

Tabel A (vervolg? ——————— geelt- " — w herkri*- b* reiden op- punt wu»tl, r-rbindine R” R37 η K Tol«*n« CO oplos_ T00rbMld .m 5 ___ 12 4-OCHj CH, 1 Η I 94 102-121 TI 47 (» *8) 13 2-0«, 3-OCHs K 1 Η I 76 117-131 ΙΠ 29 (e *8) 10 T 59 14 3,4-OCHaO- CH, 1 .Η I 87 116-125 IT 65 (e *-8)

15 2-OH Η 0 Η I 97 128-129 *7 HeOH-HjO

15 n 47 1.

16 4-OCH, Η 1 Η I 100 85-104 T 82 (e * 8) 20 17 3,4,5-(OCHj) , CH, 1 Η I 90 115-122 IT 7L IE *»; 18 2-NO, Η 1 Η T 82 130-155 (e ^ 8) 25 19 3-NO* Η 1 Η T 84 106-140

Till 61 (e if 8) 30 20 4-NO, Η 1 Η T 87 93-123 (a * 8) 21 2-OCH, Η 1 Η T 42 90-92,5 (a <8) 35 22* s 2-OH, 5-SOjtlH, Η 1 Η T 85 141-150 * 7 (a *8) 7909334 ----------- -28- 21098/Vk/jl

Tabel A (vervolg)

Rf -waarde verbinding tol- graden IR' (Si05) ! (concentretie.op- <nuJo1' ^ (corresponderend , * · · , o , tbiol) loeeiddel, C) +165,1 3360, 1722, 0,26*‘ 1 (1,1, MeOH, 25) 1622,. 1600, (0,45) 1452, 1232, 763 +76,9 3200, 1723, 0,34** 2 (1,0, MeOH, 23) 1634, 1601, (0,49) 1304, 1236, 1212 +116,9 1765, 1738, 3 (1,0, MeOH, 24) 1645, 1453, 1410, 1200, 1173, 1096, 762 +141,4 3180, 1723, 0,33^ 4 (1,0, MeOH, 26) 1610, 1282, (0,38) 1231, 1173, 1094_ _________________.

+175,1 3320br, 1595, “ 5 (0,9, MeOH, 25) 1446, 1381 - +164,9 3320br, 1595, 0 (1,1, MeOH, 25) 1446, 1381 7 +109,0 1730, 1640, 0,20** (0,5, MeOH, 26) 1610, 730 (0,41) „ +114,2 1725, 1620, 0,51*1 ö (0,5, MeOH, 23) 1600, 820 (0,65) 9 +38,2 1738, 1635, 0,24*‘ (0,5, MeOH, 25) 1523, 730 (0,50) 1Q +113,6 3320, 1720, 0,32*‘ (0,5, MeOH, 23) 1625, 780, (0,60) 750 11 +24,3 3320, 1735, 0,51*‘ (0,5, MeOH, 23) 1650, 1610, (0,67) 780 7909334 -29- 21098/Vk/jl

Vervolg fcabel A

Rf -**»rd· τ· r binding (a) _ S”*4 IR (Sio*) (eone»ntrail·, (nujol, cm*1} (oorreapond»r«nd oplo«aidd*l, C) thiol) +32,6 1737, 1610, 0,24*1 12 {0,5, MeOH, 25) 1243, 842, (0,56) 785 +128,3 3400, 1720, 0,23*1 '3 (0,5, MeOH, 23) 1635, 1605, (0,74) 770, 745 +37,3 1740, 1619, 0,29** 1i| (0,5, MeOH, 25) 1240, 1039, (0,73) 930 +231,4 3420, 1723, 0,12*3 15 (0,5, MeOH, 26) 1629, 1284, (0,39) 1239, 1202, 1097 +127,5 1740, 1635, 0,33** 16 (1,0, MeOH, 26) 1610, 1177, (0,55) 1030, 846 +76,5 1738, 1640, 0j24*1 17 (1,1, MeOH, 26) 1592, 1230, (0,42) 1180, 1125, 1005 -224,9 1725, 1630, 0,08*“ 18 (0,5, MeOH, 25) 1515, 1345, 1190, 900, - 730 -223,9 1720, 1630, 0,06*4 19 (0,5, MeOH, 25) 1518, 1347, 1195, 925, 730 +130,1 1720, 1625, 0,21*“ 20 (0,5, MeOH, 25) 1507, 1345, 860, 737 +161,3 ' 1740, 1720, 21 (1,2, MeOH, 24) 1625, 1240, 1195, 1165, 1100, 1020, 760 +166,8 1725, 1625, 0,31*‘ 22 (1,0, MeOH, 26) 1590, 1380, 1155. 925 79 0 93 3 4 · _30- ,21098/Vk/iv / .

Opmerkingen behorende bij tabel A.

#1 ; Oplosmiddel als ontwikkelaar: AcOEt/EtOH/AcOH = 40:1:1 * ^ , Oplosmiddel als ontwikkelaar: CgHg/AcOEt/EtOH/AcOH = 14:14:2:1 5 x 3 : Oplosmiddel als ontwikkelaar: CHCl^/EtOH/AcOH = 5:1:1 4 ; Oplosmiddel als ontwikkelaar: CHCl^/AcOEt/AcOH = 5:7:1 X s ; Uitgangsstof (4R)-2-(2-hydroxy-5-sulfamoylfenyl)-4-thiazolidinecar-bonzuur: smeltpunt 200,5-202,5°C (ontleding) ;]*] p6=-198,3P (c= 1,0, DMSO); IR (nujol) 3320, 3230, 1610, 1590, 1333, 1155 cm”1 10 * ^ : Oplosmiddel als ontwikkelaar: CHClg/MeOH/AcOH = 3:1:1 * *]. . Ontleding * δ : a = amorf.

7909334 .-31- 21098/Vk/iv

Tabel B

symmetrische disulfiden met formule 17, aangegeven op het formuleblad.

wij*· tu op- Helt- herkris- bereidea brengst pont . . ,. _t _ ,0 „ tallieatie verbinding R R n volgens ( C) oploe- voorbeeld middel.

23 fa CH3 1 I 95 106-109 ^ IT 76 (a *3)

24 CHS 1 I 44 161-165 EtOH-HjO

25 CH3 . 1 I 67 94-105 \_l Π 39 (a *3) 26 Hl I 43 84-93 W T 41 Ca *3) verbinding

Hf-eearde [eln «raden IR (SiOa) (nujol, cm”1) (corresponderend (eo.ee.tr.ti., op- thiol) _loaniddel, C)_ 13 -128,0 1735, 1610 0,37*1 (0,7, MeOH, 26) (0,47) 2M -227,0 1735, 1650, 0,26*" C0;5, MeOH, 26) 1615, 785 (0,40) 25 -32,7 1737, 1620, 0,20*a (0,5, MeOH, 25) 1181, 1013 (0,62)

aL

+123,7 1725, 1610, 0,31*a (1,0, MeOH, 26) 1185 (0,50)

Opmerkingen behorende bij tabel B.

#1 : Oplosmiddel als ontwikkelaar: CgH^/AcOEt/EtOH/AcOH = 14:14:2:1 H2 : Oplosmiddel als ontwikkelaar: AcOEt/EtOH/AcOH = 40:1:1 n : a s amorf.

7909334 Η _32- 21098/Vk/jl

Tabel C

Symmetrische disulfiden met formule 18, aangegeven op het formuleblad.

WlJ*#Tan - smalt ***- bartidan opbrengst talliaatie- warbinding R wolgane <%) P ( C) oploe.

T00rb·*1'1____middel

27*» η I 98 224.5-225.5 *6 MeOH-HaO

,

28** Η I· ' 98 222-223 ^6 MeOH-HjO

. t 29** CHs 1 · 97 203-210 (*7)

Hf waard· [el graden IR (SiO*) «rbinding coacantratia- (nujol, cm"1) (corrtapondarwnd oploniddal, C° thiol) 27** +37.5 1715, 1625, 0.28** (0.5, MeOH, 25) 1600, 1285, (0.58) 1160, 1095, • 940, 770 28** -37.5 1715, 1625, 0.28** (0.6, MeOH, 25) 1600, 1285, (0.58) 1160, 1095, 940, 770 29** -60.4 3300, 1715, 0.32*s (1.0, MeOH, 24) 1620, 1600, (0.54) 720

Opmerkingen: *1: Uitgangsmateriaal, xx. -(+)-5-(2-hydroxyfenyl)-1-(3-mercaptopropanoyl)-2-pyrrolidinecarbonzuur: smeltpunt 197-198°C (ontleding); [ocj ƒ+ 34,7° . (cso.5, MeOH); IR (nujol) 3360, 1720, 1685, 1605, 1585, 1280, 1165, 760 cm”^.

#2: Uitgangsmateriaal, b^-(-)-5-(2-hydroxyfenyl)-1-(3-mercaptopropanyol)-2-pyrrolidinecarbonzuur: smeltpunt 198-1-99°C (ontleding); [¢^^-35,3° (o=0,5 MeOH); IR (nujol) 3360, 1720, 1685, 1605, 1585, 1280, 1165, 760 cm”^.

790933 4- - -33- 21098/Vk/jl ^3: Uitgangsmateriaal <* -5-(2-hydroxyfenyl) -1 -[ (2S) -3-mercapto-2-methyi- - ** * v 25 o propanoyl)-2-pyrrolidinecarbonzuur: smeltpunt 241-242°C,· la]D -22,0° (c=1,0, MeOH); IH (nujol) 3310, 1720, 1613, 1599, 1460 cm"1.

*4: Oplosmiddel als ontwikkelaar: CHCl^/AcOEt/AcOH = 5 : 7 : 1.

5 χ5: Oplosmiddel als ontwikkelaar: AcOEt/EtOH/AcOH s 4o : 1 : 1.

*6: Ontleding *7: amorf.

Tabel D

Gemengde disulfiden met formule 19, aangegeven op het formuleblad.

10 _'_ • »ijM Tan harkriatel- e beraidan opbrangat liaatia rarbinding R R R Tolgana (%) ea«lt^ oploa-

Toorbaald PS®* tlddal 30 CH3 2-OH Η π 51 92-94 AcOEt 15 . * 38 31 C2Hs 2-OH Η » 46 olie I 31

Si 47 20 32 CiKs 2-OH, 5-Cl CH3 H 40 olia X 29 33 W-CaH, Η H $ 67 98-100 ether 25 45 34 «-CjHr 2-OH g IX 31 65-80"*7

30 35 n-C3Hr 2-OH, 3-OCHj Η XX M

_ Olie TI 35 36 rt-C«H17 2-OH Η Π «a π Z 'lu 35 37 CHaCH=CHj 4-OCH3 jj 40 78-80 /909334 _34- 21098/Vk/jl

Vervolg tabel D.

wij** van htrkrietal- opbrenget fwrbindiug Rc bereldtn aaelt- latie

Yolgffni ^ punt oploe- o ▼oorbeeld ( C) ilddel 38 CHjCH=CHj 2-OH 8 u 60 60-62. ether 39 ƒ—y 2-OH H u 22 168-168.5 EtOH-AcOEt a'<o> ,b 40 hHOjC 2-0H h ni 14 84τ100 f I \ XIII 12 'j

CHj-C-CON^S

ch, 41 (CHj)2C02H 2-OH Η XX7 6 150.5-^.51.5 AcOEt-CHCla 42 (CHS)2C0NHS 2-OH H n 21 154.5-155 EtOH- g isopropyl ' * ether

Rf -waarde [al-, graden IR , (SiOa) („„..„tat!.,op- (nujol. cm-1) < loeaiddel, C) +119,5 3320, 1738, 0.48*1 30 (1.0, MeOH, 25) 1685, 1625, (0.43) 1590, 1280,' 1230, 755 +134.2 (neat) 1725, Q.56*1 31 (0.5, MeOH, 24) 1621, 1415, (0.43) 1283, 1236, 1093, 853, 760 +93.8 (neat) 1720, 0.56*1 32 (0.3, MeOH, 24) 1620, 1424, (0.49) 1110, 824 · +88.9 1743, 1617, 0.73*1 33 (0.6, MeOH, 24) 1407, 1299, (0.70) 1230, 1202, 1032, 733 7 9 oT3TI T ’ -35- 21098/Vk/jl

Vervolg tabel D.

Rf -waard·

Ttrbindine [a] ï«d« IR (SiOa) ^ (concentratie^ (nujol, on'1) (corresponderende oploeaiddel, CJ thiol) +127.6 1720, 1625, 0.51*1 3* (0.5, MeOH, 25) 1230, 760 (0.43) +79.9 (neat) 1740, 0.61*1 35 (0.5, MeOH, 25) 1655, 1610, (0.51) 1270, 1220, 760 +93.8 (neat) 1722, 0.61*1 (0.5, MeOH, 24) 1625, 1602, (0.43) 1416, 1284, 1232, 1093, 854, 762 +24.4 1750, 1647, 0.65*1 37 (0.3, MeOH, 24) 1612, 1247, (0.63) 1176, 1033, 847 38 +132.0 1723, 1622, 0.59*x (0.5, MeOH, 24) 1600, 1283, (0.43) 1230, 1094, 920, 762 +133.9 3240, 1745, 0.50*1 " (1.0, MeOH, 26) 1620, 1600, (0.43) 1380, 1240, 1030, 770 +12.6 3300, 1720, 0.56*a 40 (0.5, MeOH, 23) 1617, 1600, (0.64)** 1280, 1230, (0.70)*3 760 4t +83.8 3360, 1710, 0.36*3 (0.65, MeOH, 25) 1625, +78.4 3440, 3180, 0.24*3 42 (0.61, MeOH, 26) 1710, 1615, 1595

Opmerkingen: *1: Oplosmiddel-ontwikkelaar: CHCl^/EtOH/AcOH = 10 : 1 : 1 ,2: Oplosmiddel-ontwikkelaar: -ΒιιΟΗ/ΑοΟΗ/Η,,Ο =4 : 1::1 #3: Oplosmiddel-ontwikkelaar: CHCl^/AcOEt/AcOH =5:7: 1 7909334 -36- 21098/Vk/jl *4: Rf-waarde van het uitgangsmateriaal, (4R)—3— £(2S)-3-mercapto-2-methyl-propanoyl] -4-thiazolidinecarbonzuur.

#5: Rf-waarde van het uitgangsmateriaal, verbinding 1.

#6: Ontleding #7: amorf.

Tabel E

Gemengde disulfiden met formule 20, aangegeven op het formuleblad.

«ijl· ran herkrietml- op<* - c bereiden «eelt- liemtie rerbindlng R R Q ' , *Τ«!β** , * rolgens (%) punt oploe- voorbeeld ( C) 'asiddel 43*1 H n- CsHr S Π 87 95-97 AcOEt- X 79 c-hexane XI 82 44 | 0H n-C3H7 CHa Π 79 195-197 AcOEt- X 78 c-hexane XI 67 45*1 H /—\ S IX 17 oii* ΟΗϊΛ0^ 46 H CHa H 18 olie CHj-S o ' .

. Rf-«marde [«] *rad,a IR (SiOa) rerbinding (coneintratie^ (nujol, cm-1) (corresponderende oplOMiddtl, C) · thiol) , -176.2 1720, 1605, o.56** 43* (0.5, MeOH, 25) 1262, 1228 (0.47) -55.1 1715, 1622, 0.58*2 44 (0.5, MeOH, 25) 1600, 1285, (0.56) 1235, 775 1 -151.5 '(j (neat) 1735, 0.64*3 45 * (0.9, MeOH, 25) 1645, 1610, (0.47) 1285, 1230 -137.7 *j (neat) 1730, 0.62*3 46 (0.5, MeOH, 25) 163.0, 1600, (0.47)' 1230 r a 0 9 3 3 4 : " : ......

-37- 21098/Vk/jl

Opmerkingen, behorende bij Tabel E: : uitgangsmateriaal: (4R)-3-[(2S)-3-mercapto-2-methyIpropanoyl) -4-thiazolidinecarbonzuur.

*2: Oplosmiddel-ontwikkelaar: CHCl^/EtOH/AcOH = 10 : 1 : 1 #3: (neat) is niet gemengd.

Tabel F.

Esters met formule 21, aangegeven op het formuleblad.

.. «wit herkriatal- aij»· vma , , punt izeati* rtrtinding 2. bereiden opbrenzet * — , ... (ec) oploe-

* volgens l'J

aiddel voorbeeld 47 lm 81 105-111 CHC13- CH*N 1QJ ether

O

48 Xm 43 70-76 ---- CHlCH2VjQj *2 a 49 CHa0C0C(CH3)3 χγι 49 84-86 C«He 50 CHOCOC (CH3) 3 WI 45 61-65

51 CjHj XY 68 195-201 DMF-HjO

52*1 n-C»H, χ7 60 182-184 AcOEt- isopropyl ether /909334 -36- 21098/Vk/jl

Vervolg Tabel F.

r«rb inding (a] graden XH

(concentratie, (nujol, cm-1) o , , oploaniddel 0) +102-1 3300, 1783, 47 (1.0, aceton f 25) 1755, 1727, 1651, 1157, 729 +73-6 3300, 1771, 48 (0.9, aceton j 25) 1739, 1707, 1645, 1597, 1168, 720 +115.0 3350, 1756, 49 (1.1, MeOH, 27) 1626, 1601, 1112, 993, 764 50 +139.8 3200, 1755, (0.9, MeOH, 25) 1627, 1600, 1065, 762 51 +162.7 3340, 1745, (0.5, DMF, 24) 1625, 1600, 1255, 1230, 766 „ 41 +143.7 3340, 1743, ? (0.5, DMF, 24) 1626, 1600, 1190, 1172, 763

Opmerkingen: #1: Uitgangsmateriaal, butyl-^ïO-^-^-hydroxyfenylJ-^-thiazolidinecarbo*· xylaat: smeltpunt 7*1-760C;[«i]^ps. -96,5° (c = 1,0 ,Me0H].

,#2s a= amorf.

Tabel G.

Esters met formule 22, aangegeven op het formuleblad.

rerbin- Q - .ij,, van optaM*rteflt h.rkri.talli- M graden , ding bereiden rol- pvmt «plee- («°»«ntrati,,op- - (nu3ol> cm __ gen, voorbwld °0 »^d.l loenidd.1, Q _ 53 S XVI 48 93-94 AcOEt- -214.0 1753, 1662, e-hexaaa (0.9, MeOH, 25)‘ 1633, 1102, 990 54 CH* XVI 58 86-87 isopropyl- -216.7 1748, 1627, ether (1.0, MeOH, 25) 1160, 1130, _________ ... _ 1115- 990 7909334· -39-' 21098/Vk/jl

Tabel Η.

Gegevens met betrekking tot de elementair analyse van de disulfiden.

Analyse (.%) verbin- formule berekend ding (gevonden)

nummer /-----N

C . Η N

1 CaeHaeNaOeS* 49,99 4,52 4,48 (50,10) (4^52) (4T54) 2 CaeHgaNaOeSn-VaHaO 49,47 5,19 4,12 (49,75) (5,01) (4,15) 15 CaftHaftNaOeSi,'3HaO 44,30 4,65 4,30 (44,09) (4,83) (4,20) 27 CaeHs-aNaOeSa 57,13 5,48 4,76 (57,02) (5,54) (4,77) 28 CaeHaaNaOaSa 57,13 5,48 4,76 (56,91) (5,54) (4,71) 30 Cti.Hj.yNOz.Sa'C/.HeOa*^ 48,30 5,63 3,13 (48,46) (5,62) (3,12) 39 CxeHasNOsSa 50,33 5,40 3,26 (50,39) (5,41) (3,32) 41 C16H19N06S3 46,02 4,60 3,36 (45.89) (4.59) (3,33) 42 CxeHaoNaOsSa 46,13 4,85 6,73 (46,06) (4,85) (6,67) 43 ChH19N03S3 42,69 6,19 4,53 (42,80) (6,16) (4,58) 7909334 -40- 21098/Vk/jl

Vervolg tabel Η.

analyse (%) berekend ™rMn- , , (gevonden)

ding formule A

nummer ^ ^

xiuiumci C H N

47 C/,sHx,0Nx,OiaS<, 56,47 4,21 5,85 (56,35) (4,33) (5,90) 49 CaelUaNaOïaS* 53,50 5,67 3.,28 (53,65) (5,68) (3,22) 51 CsoHaeNaOeSi, 52,92 5,33 4,11 (52,55) (5,35) (4,33) 52 Ca^.H^NaOeS* 55,41 6,02 3,80 (55,26) (6,03) (3,73) 54 CaoHx.eNaOjoSa 54,53 7,32 4,24 (.54 r46) (7,32) (4,33)

Opmerking' *1: C^Hg02 is ethylacetaat.

7909334 _41- 21098/Vk/jl % [ % I I I ! * E IE 1,1 II I ! 1 in i vo 1 n I n l - I' '

—' I W I VO I VO I — I— I

I 1 I IS IS I

ο ι η ι vo ι vo i I

CO I 1-1 I I I * ! ~

k Ik I» I» IE IE

in i r- I I '— in in i 1 I ui I η ι >— i * I I I I _ ! ι ι» ι - it"· ι o g ι in ι E IE ι n in ι in ι η ι r ι * » Is-1 ι — in in E ι E ι ι ι 1 11 3 in in i« ίο ι σ ·— ι-χ· in in ι σ» ι vo ι

ι I *s I « I ·. I ·* I

o in l VO IvO I *3* —» I vo ω in ι · in;

Ik I , * I “ E I “ I

in IvO I —- I.»-. I *—· CO I I

: ' I IN IN ltnillin I

• k I-'IE IE I Ο I

c — ι loo ι vo ι - ι *· J

oi win ι η ι ii ι w ' ® Ό is* ι Ιό ι σ ι η >β ι h.

•H k I 3 I I

<M E I I - ι - I -d I ,

r-4 η I <e Ι-P' I 4-1 I 00 Cl I .-1 I

3 — ·η ic ι ι ι n d ι η ι oi c id ι» I - 1^011^ ι n to η ι IE IE in ι vo ι Ό dm ι vo r n in ι -ι ι

n k I II I ' I |k(l)|k I

oi n vo ί 1-3 i ι i — cu ι ^ ! Ό n 1 ico in I g >ι I N ι n k ι ico ίο ι 4J ι E ι c >> λ . · I η ι·» ι» ι co -—- ι d si N ΙΌ ι vr in ι E « ι ll οι ι > -PE ι ι ι ι <ο· m ι Ο ι <0 co ι* ι ι ι — « ι wi ___ s ε ie ι — ι — i <cikjai

3 dflö in 1« IE I O l-M I

U U q ι -> I ι ι in k ι * ι •p -p d I ι k |kWi»E|kaci ci οι ι ο IE IE ι n «a* ι E η ι oi -P vo in ivo — inniiwiH '-!i a « ι - ι—-ojiw^qio i'— ι ra .ci-3 ι ι ι ι n <0· ι σι ι d ι in'iOk] k^ir-imi k > k ik icoEinEinkivo·.! n s <β ι— ι k η ι *> η ι ni-ni

S S Ό j E I n krf j |η J k j^-HI

η ο, ι ι ι ι ι — ' i oi-p cu » i-k— ikCotnEign^kki xi a j —/ ® i e l-ι ι — η ι η ο i co i -— —· ι d x: n l^i>xi IS * ι kk|kkigwj ε-, n k_i ik^ ι coincoiEvoi ι

+i I k ι k I in I ' P I

0 <m n I o E IE k ι k k i k ι xj j -p n vo I Ό· η I Ό· — ι —* —* I — in .c - - ι η— I'-'gj ggintni'^'

60 01 d· I η f I IrHlEJ

C I ο IO k ι kk[ k k I Ο Η I

•h oi k ikininEiEEinEin^-i vj X! — ι — k| k η ι rj* r—ι ι ι η I «- ι

m o g I go in'— ι k— - ι n kj - t n—vo- L

αι οι ι nil ι irr ιιηι ί. n k Λ r k j ιηοιηηι *· ο ι η ** ι +3 ε E Μ I E σ ίσο iovo inn ιησι l

01 oi rrjaiminlk^|kk| K|k I

-------- -------- xi x; - *-* ------r w k ι n co ι nn ι k vo ι η » ι o . ' ι ® ι ι ι ι ι ι — ι — ι 4J oeio [kOinniNkikNi oi n^rinki— Γ'ΐ'Ο'ττίΕ— I— tct ε k — ι k ^ ι g k ι k k ι m g ι g η ι η ι n g ι η ι η η ι ll ι il ι 01 ΟΙ I I I l"3 k I k 1-5 ι C kinl k k I E k 1 kk| ElE ι αι —v k|^n 1 co -—. ι -—. — 1 knicoki > got wn 1 *—* g ι wgi'd'-'i'-'Oi 01 n 1 »*· 1 1 I I i bo k 1 1 k in » 1 k k 1 k vn 1 o k 1 01 EOIEO lOEIEEIErHioEl O co η i vo σ ι kvoinnin»*i r n 1 k-> ..(Wkin^i·— .-«iv^voin^-'i

CO I CO 1 I I 1 III I

0 10 inni mo inn ion 1 vo kin k 1 η n 1 nn ico^ ivoco 1

— I k I k k I - k I k- k I - k I

n g ing inn inn ion inn 1 7909334 I 1 1 1 1 1 c ί ι 1 1 I · !

•HO* I H 1« IN 1« I ki I

0 N) p « I * I * I * I * I * I

ς, 2ε n in 1 η ιο in in 1 ©·η= I in in in ΙΌ1 1 j> το 3 1 I 1 1 * 1 _42- 21098/Vk/jl I ·» I i O I tft

CO I

·. I * co I 03

1 rH

tn I o i 'a* * I s

3J I VO

Η I

' I, * I λ

r* I N

η i 33 i n

CO I

I VO

., I II

^ I to

N I

03 I - n I +i

* I

VO I * η I to ^ ! d : +» i n § w 1- * ΰ I «

ra $ j S

CO I

r* fc I « c ^ I 33 3 j a 1 s . · j t>

<-0 ? IN

is * I * H 0 »

<1) <N I

A -P ^ , Λ a- _ J *2 H 1 5 Is 2 b * j » > i 'Is ® w a r*

> w ! “I

;p a I μ i

^ CN I

‘d -- i * —

-¾ I »"·* W

03 O IN

m ° ! W M

2 ·* I vo ja

« rr . I II

g - j 10 w d I * i-i I S J Ό w

•Jj I - M

O as 1 33 r* <n in»· 'f I t*.

Ό in* n in—.

* I * g n i h ! . a _i° s ε J m ·— * * I * cn g a 03 SB I » CO fig vf Cl I ffl » CO » ~ ^ ! w 7 c c h* o I o r* .. -rt n t" I cn oo ~ ' *·» k» i I» i. ïiïti? N f* I ρΊ VO 0 0 0

cn r* ι-i vo tso -P -P

c <u o)

I I · ·Η S S

c t. h ^ ja: to a>

*H HI 4e I £ C. hQ feQ

PSi a I o g .. ..

® ή d a — cm > T3 C O * * 7 9 Ö 9 3 3 h -43- 21098/Vk/jl

Pharmacologische test 1

Onlangs is het duidelijk geworden, dat de verbindingen met een remmende werking op angiotensine I-omzetternde enzym een geneeskrachtige werking hebben ten opzichte van zowel renale hypertensie en essen-5 tiële hypertensie door de verbindingen met formule 1, aangegeven op het formuleblad, volgens de uitvinding ontwikkeld als antihypertensie- ve middelen, hetgeen aangetoond wordt door het uitvoeren van de volgende bepaling.

Mannelijke Wistarratten met een gewicht van 200-300 g werden hiertoe gebruikt. Onder verdoving met ether werden polyethyleenbuisjes ingevoerd via de carotide arteria en jugulaire ader. De buis in de carotide ader werd verbonden met een elektrische transducer, terwijl de slang in de jugulaire ader verbonden werd met een apparaat voor het continu toet· dienen van infuus. Na volledig herstel uit de verdoving werd angiotensine *15 I intraveneus toegediend in een dosering van 300 ng/kg met behulp van de apparatuur voor het continu toedienen van infuus en de drukrespons werd geregistreerd door een polygraaf (Nihon Koden, RM-150). De verbindingen volgens de uitvinding, gesuspendeerd in 0,5 % tragacantoplossing, werden oraal toegediend in een dosering van 0,3 ml per 100 g lichaamsgewicht en 20 de drukrespons ten aanzien van angiotensine I, intraveneus als infuus toegediend werd met het verloop van de tijd gemeten. De remmende activiteit van de verbindingen tegen angotensine I-omzettend enzym, werd uitgedrukt als de procentuele remming van de drukrespons op -angiotensine I. In tabel K zijn veranderingen weergegeven van de procentuele remming van de 25 verbindingen volgens de uitvinding in het verloop van de tijd.

Resultaten

Uit tabel K blijken de resultaten van de pharmacologische testen wanneer de verbindingen met formule 1, volgens de uitvinding en zouten hiervan worden gebruikt als antihypertensief middel.

30 Deze verbindingen evenals de bekende antihypertensieve mercapto- acylaminozuren onderdrukken de drukrespons ten opzichte van angiotensine I door het oraal toedienen aan niet-verdoofde ratten, waarbij het mechanisme is afgeleid van de remmende werking van angiotensine I-omzettend enzym. De verbindingen volgens de uitvinding zijn derivaten van mercapto-35 acylaminozuur en met vergelijkende resultaten ten aanzien van de onderdrukkende invloed op de drukrespons ten aanzien van angiotensine I door het oraal toedienen van deze verbindingen is aangetoond dat de verbindingen volgens de uitvinding goed geabsorbeerd worden in de wand van het /909334 -44- 21098/Vk/jl spijsverteringsstelsel en geleidelijk aan gehydrolyseerd worden, hetgeen blijkt uit de activiteit, zodat deze het voordeel hebben als antihyper-tensief middel met een langer durende werking.

Tabel K.

5 Onderdrukkende werking van de disulfiden op de drukrespons ten aanzien van angiotensine I

1 dosering remming {%) verbinding (mg/kg) 25 65 (minuten) ™ 1 1,0 45 55 IA*1 1,0 55 35 2 1,4 30 35 2A*a 1,4 40 30 3 1,0 15 55 15 27 1,3 65 55 27A*3 1,3 70 50 34 1,0 45 55 — 41 1t3 50 60 43· 1,0 70 40 20 43A* * 1,0 50 30 37 1,0 - 60 35 37A* 5 1,0 . 40 20 49 1;3 35 60 25 „1: corresponderende thiol: (4R)-2-(2-hydroxyfenyl)-3-(3-mercaptopropa-noyl)-4-thiazolidinecarbonzuur.

*2: corresponderende thiol: C4R7-2-(2-hydroxyfenyl)-3-[(2S)-‘3-mercapto-2-methylpropanoyl] -4-thiazolidinecarbonzuur.

‘*3: corresponderende thiol: ^-(+)-5-(2-hydroxyfenyl)-1-(3-mercaptopropa-30 noyl)-2-pyrrolidinecarbonzuur.

*4: corresponderende thiol: (4R)-3-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl] -4-thiazolidinecarbonzuur.

#5: corresponderende thiol: (4R)-3-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoylJ -2-(4-methoxyfenyl)-4-thiazolidinecarbonzuur.

35 Pharmacologische test 2

Het is bekend dat aldose reductase participeert in diabetische cataract, hetgeen een van de diabetische complicaties is en dat verschijnsel wordt vertraagd of onderdrukt door de remmende werking van 7909334 -45- 21098/Vk/jl aldose reductase (Acta Societatis Ophtalmologicae Japonicae, 80, 1362 (1976)). De volgende methode wordt gebruikt voor de onderhavige test. Methode

Aldosereductase wordt gezuiverd uit lensen van ratten volgens een 5 methode beschreven door Hoyman et al. in J. Biol.Chem., 240, 877 (1965)).

De werking van de verbindingen met formule 1 volgens de uitvinding is onderzocht door het meten van de optische dichtheid volgens J.H. Kinoshita beschreven in Invenst. Ophthal., J3, 713 (1974)). Het reactiemengsel voor de meting van de aldose-reductase activiteit is 3,0 ml (0',007 M fosfaat-

10 bufferoplossing bij een pH van 6,2, 0,46 M lithiumsulfaat, 5 x 10 M

-4 · -4 NADPH, 4 x 10 M DL-glyceraldehyde, 10 eenheden aldose-reductase, 10 -Jü tot 10 Mvan de verbindingen met formule 1, aangegeven op het formuleblad, als totaal volume en de absorptie hiervan wordt gemeten bij 340 ma. Resultaten 15 Uit tabel M blijkt duidelijk dat de verbindingen met formule 1 ---- - volgens de uitvinding waarvan de concentratie een 50 ï-ige remming bewerkstelligt ten opzichte van aldose-reductase (IC^) ligt bij 10 ^ tot

-9 5U

10 M met een sterke.aldose-reductase remmende werking.

Tabel M

20 Remmende werking van de disulfiden ten opzichte van aldose-reductase.

verbinding IC50 (M)*1 nummer 1 9;7 x 10~“ 25 2 9,7 x 10"8 ' --------- 3 - - 8,7 x 10"7 4 9,6 x 10“e 7 2,0 x 10"7 8 4,5 x 10-7 30 10 7,3 x 10"7 11 6,4 x 10"7 15. 3,1 x 10“7 24 8,7 x 10"7 34 8,6 x 10-7 35 39 8,4 x 10"7 41 2,0 x 10”e blanco *a 9^0 x 10“8 79-9 83 2 4 -46- 21098/Vk/jl * ·

Opmerkingen: *1: molaire concentratie van een verbinding die 50 % remming bewerkstelligt van aldose-reductase.

*2: Quercitrine: aangegeven in Acta Societatis Ophthalmologicae Japonicae, 5 80, 1369-1370 (1976).

Stabiliteitstest

De stabiliteit van disulfideverbindingen werd vergeleken met die van mercaptoacyiaminozuren in ethanol of de oplossing in een fosfaatbuffer (pH s 7,0).

De omstandigheden voor het bewaren: kamertemperatuur gedurende een maand.

Resultaat: disulfideverbindingen zijn stabieler dan de mercapto-acylaminozuren.

Toxiciteit 15 De waarde van de acute toxiciteit van vehbinding 1 is LD,-0-waar- de is 15.000 mg/kg.

Proefdieren. Mannelijke ddy-std.muizen (4 weken oud met een gewicht van 19-21 g),werden in een broedruimte bij een constante temperatuur en vochtigheid geplaatst (23 + 1°C, 55+5$) en gevoed met een korrel-20 dieet (CE-2, Clea Japan, Ine.) en water in een vrije hoeveelheid gedurende een week. De muizen die een normale groei vertoonden werden geselecteerd voor het experiment.

Wijze van toediening

De testverbinding werd gesuspendeerd in 0,5 % tragacanth oplos-25 sing en -oraal toegediend in een dosering van 0,5 ml per 20 g B.W..

Het is gebleken uit de bovenvermelde pharmacologische testen dat de verbindingen met formule 1, aangegeven op het formuleblad volgens de uitvinding, geschikt zijn als antihypertensief middel met een langdurige werking of geneesmiddel voor therapie of prophylaxis van de diabeti-30 sche complicaties. Wanneer de verbindingen gebruikt worden als bloeddruk-verlagend middel kunnen ze toegediend worden in combinatie met de diure-tische stöffen zoals hydroflumethiazide, furosemide en bumetanide evenals met andere antihypertensieve middelen. De verbindingen kunnen oraal of parenteraal worden toegediend. De doseringsvormen zijn tabletten, capsules, 35 granules, poeder, zetpillen, injecties en dergelijke. Bij het behandelen van hypertensie kunnen deze preparaten niet alleen algemene hulpstoffen bevatten, maar ook andere antihypertensieve middelen zoals reserpine, ¢(-methyldopa,guaanethidine,clonidine,hydralazine of fr-adrenergische blokke- 7909334 -47- 21098/Vk/jl ringsmiddelen,zoals propranolol,alprenolol, pindolol, bufetolol, buprano-lol, bunitrolol, practolol, oxprenolol, indinolol, timolol of bunolol..

Anderzijds kunnen verbindingen gebruikt woréen voor het voorkomen of verzwakken van diabetische complicaties waarbij de dosering kan plaats 5 hebben in de vorm van een tablet, capsule, granule, poeder, zetpil, injectie, ophthalmische oplossing, ophthalmische zalf en dergelijke. Deze preparaten kunnen oak algemene hulpstoffen bevatten.

De dosering wordt geregeld in afhankelijkheid van het symptoom , de doseringsvorm en dergelijke, maar gewoonlijk is een dagelijkse 10 dosering van 1-5000 mg, bij voorkeur 10-1000 mg gewenst in een of enkele doseringen.

Formuleringsvoorbeplden waarbij de hoeveelheid is aangegeven in mg.

1) Oraal geneesmiddel 15 a) tablet verbinding 1 30 lactose 150 kristallijne cellulose 50 calciumcarboxymethylcellulose 7 20 magnesiumstearaat_3 totaal 240 verbinding 27 30 lactose 150 25 kristallijne cellulose 50 calciumcarboxymethylcellulose 7 magnesiumstearaat_3 totaal 240 30 verbinding 9 30 lactose 150 kristallijne cellulose 50 calciumcarboxymethylcellulose. 7 magnesiumstearaat_3 35 totaal 240 verbiauing 2 150 lactose 6o 7903334 -48- 21098/Vk/jl kristallijne cellulose 30 calciumcarboxyraethylcellulose 7 magnesiumstearaat_3 totaal 250 5 verbinding 43 150 lactose 60 kristallijne cellulose 30 calciumcarboxyraethylcellulose 7 10 magnesiumstearaat_3 totaal 250 verbinding 7 150 lactose 60 15 kristallijne cellulose 30 calciumcarboxyraethylcellulose 7 raagnesiurastearaat_3 ~ totaal 250 20 De tabletten kunnen ook voorzien worden van een filmvormige deklaag en verder met een suiker-houdende deklaag, b) granule verbinding 37 30 polyvinylpyrrolidon 25 25 lactose 385 hydroxypropylcellulose 50 talk_;_10 totaal 500 30 verbinding 1 30 polyvinylpyrrolidon 25 lactose 385 hydroxypropylcellulose 50 talk_;_10 35 totaal 500 verbinding 9 30 polyvinylpyrrolidon 25 7909334 _Vg- 21098/Vk/jl lactose 385 hydroxypropylcellulose 50 talk_ 10 totaal 500 5 c) Poeder verbinding 49 30 lactose 500 zetmeel 440 10 colloidale silica_30 totaal ' 1000 verbinding 27 30 lactose 500 15 zetmeel 440 ______ collodidale silica._30 totaal 1000 verbinding 9 300 20 lactose 230 zetmeel 440 colloidale silica_30 totaal 1000 25 verbinding 1 300 ---------- —lactose ------- - 230 zetmeel 440 colloidale silica_30 totaal 1000 30 d) capsule verbinding 27 30 lactose 102 kristallijne cellulose 56 35 colloidale silica_2 totaal 190 " α ύ 9 3 3 k -50- 21098/Vk/jl verbinding 43 30 lactose 102 kristallijne cellulose 56 colloidal, e 3ilioa _2 5 totaal 190 verbinding 1 30 glycerine 349,98 butyl-p-hydroxybenzoaat_0,02 10 totaal 380 verbinding 9 30 glyderine 349,98 butyl-p-hydroxybenzoaat_0,02 15 totaal 380 verbinding 2 200 glycerine 179,98 butyl-p-hydroxybenzoaat_.0,02 20 totaal 380 2) injectie 1 tot 30 mg van verbinding 6 wordt opgenomen in 1 ml waterige oplossing (pH = 6,5-7,0).

25 3) Ophthalmische oplossing

De volgende samenstelling werd opgenomen in 5 ml waterige oplossing (pH is 6,0). verbinding 9 50 mg propyl-p-hydroxybenzoaat 0,7 mg 30 methyl-p-hydroxybenzoaat 1,3 mg natriumhydroxyde geschikte hoeveelheid 4) Ophthalmische zalf

De volgende samenstelling werd verwerkt tot een hoeveelheid 35 van 1 g.

verbinding 2 20 mg wit petrolatum 889,8 mg minerale olie 100 mg 7909334 -51- 21098/Vk/jl butyl-p-hydroxybenzoaat 0,2 mg 5) zetpil de volgende samenstelling werd verwerkt tot hoeveelheden van 5 ongeveer 1 g verbinding 1 50 mg polyethyleenglycol 1000 800 mg polyethyleenglycol 4000 150 mg > -CONCLUSIES- 7909334

Claims (5)

1. Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met een bloeddruk verlagende werking, met het kenmerk, dat men disulfideverbindingen 5 met formule 1, aangegeven op het formuleblad, waarbij Q is zwavel of methyleen, Ra is R1, R4, R7, R10, R13 of R16; Rb is R2, R5, R8, R11, R14 of R17; RC is R3, R6, R9, R12, H15.of R18; 10. is alkyleen met 1-3 koolstofatomen, R^ is alcylmercapto-lagere alkylgroep waarbij de alkylgroep 8-20 koolstofatomen heeft, alkenyl met 2-20 koolstofatomen, cycloalkyl, aralkyl, fenyl, furyl, thienyl, pyridyl, nafthyl, gesubstitueerde cycloalkyl, gesubstitueerde aralkyl, gesubstitueerde fenyl, gesubstitueerde furyl, ge-15 substitueerde thienyl, gesubstitueerde pyridyl of gesubstitueerde nafthyl waarbij de substituenten zijn 1 tot 3 groepen die onafhankelijk van elkaar • gekozen worden uit lagere alkylgroepen, hydroxy, lagere alkoxy, lagere alky-— leendioxy, acyloxy, acylmercapto, halogeen, nitro, amino, lagere alkylamino, , acylamino, carboxy, sulfamoyl en lagere alkylaminosufonyl*, 2 20. is hydroxy, lagere alkoxy, amino, fenoxy, gesubstitueerde lagere alkoxy waarbij de substituent· is hydroxy, succinimido, maléimido, fthali-mido of lagere alkanoyloxy of gesubstitueerde fenoxy waarbij de substituent is hydroxy, lagere alkoxy of halogeen', R3 is een alkylgroep met’ 1-10 koolstofatomen, fenyl, lagere alkenyl, 25 aralkyl, tetrahydrofuryl-lagere alkyl, R19, een radicaal met formule 6, aangegeven op het formuleblad, gesubstitueerde lagere alkyl of gesubstitueerde fenyl, waarbij de substituenten 1 tot 2 groepen zijn die onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit lagere alkyl, hydroxy, lagere alkoxy, acyloxy, amino, lagere alkylamino, acylamino, carboxy en carbamoyl*,

30 R4 is fenyl, gesubstitueerde fenyl, waarbij de substituent is een lagere alkylgroep, hydroxy, alkoxy of acyloxy·, 5 R is hydroxy, lagere alkoxy, amino, fonoxy, gesubstitueerde lagere alkoxy, waarbijj de substituent is fthalimido of lagere alkanoyloxy; R is een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, lagere alkenyl, tetra-3Ï5 hydrofuryl-lagere alkyl, een radicaal met formule è', aangegeven op het formuleblad of een gesubstitueerde lagere alkylgroep, waarbij de substituenten 1 tot 2 groepen zijn die onafhankelijk van elkaar gekozen kunnen worden uit carboxy, carbamoyl, amino en acylamino, 7909334 -53- 21098/Vk/jl R^, R10, R13 en R16 zijn elk waterstof of een lagere alkylgroep; 8 R is hydroxy of lagere alkoxy; q R is een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, lagere alkenyl, 19 tetrahydrofuryl-lagere alkyl, fenyl, aralkyl, R , gesubstitueerde lagere 5 alkyl of gesubstitueerde fenyl waarbij de substituenten 1 tot 2 groepen zijn die onafhankelijk van elkaar gekozen kunnen worden uit lagere alkyl, hydroxy, lagere alkoxy, acyloxy, amino, lagere alkylamino, acylamino, carboxy en carbamoyl, R^ is amino, fenoxy of gesubstitueerde lagere alkoxy waarbij de 10 substituent is hydroxy, succinimido, maleimido, fthalimido of lagere al- kanoyloxy, 12 R is een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, lagere alkenyl, tetrahydrofuryl-lagere alkyl of een radicaal met formule 11, 14 R is hydroxy, amino of lagere alkoxy; 15' 15. is .een alkylgroep met 8-10 koolstofatomen, lagere alkenyl, te trahydrofuryl-lagere alkyl, aralkyl, gesubstitueerde lagere alkyl, waarbij de substituent is carboxy of carbamoyl; 17 R is fenoxy of gesubstitueerde lagere alkoxy waarbij de substituent is hydroxy, succinimido, maleimido, fthalimido of lagere alkanoyloxy; 18 20. is een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, lagere alkenyl, tetrahydrofuryl-lagere alkyl of een radicaal met formule 12, aangegeven op het formuleblad; 19 20 R is een radicaal met formule R H02C-C-iï-CO-B

25. I ______________ . R21 R22 waarbij B is een lagere alkyleengroep, 20 22 R en R zijn waterstof of een lagere alkylgroep, 21 30. is waterstof, lagere alkyl of acylmercapto-lagere alkyl, acyl is lager alkanoyl, benzoyl of benzyloxycarbonyl, en zouten hiervan waarbij de lagere alkyl, lagere alkoxy, lagere alkyleendioxy, lagere alkenyl, lagere alkyleen en lagere alkanoyl_groepen zijn met 1-7 koolstofatomen» in een voor geneeskundige doeleinden geschikte toedieningsvorm · 35 vorm brengt.

2. Gevormd geneesmiddel met een bloeddruk verlagende werking, verkregen onder'toepassing van de werkwijze volgens conclusie 1. 79Ü8334 -54- 21098/Vk/jl

3. Werkwijze ter bereiding van geneeskrachtige verbindingen, geschikt voor gebruik'·-bij de werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men disulfideverbindingen met de algemene formule 1 weergegeven op het formuleblad bereidt op een- voor analoge verbindingen bekende wijze. 5

4, Disulfideverbinding, met het kenmerk, dat deze overeenkomt met formule 1, aangegeven op het formuleblad, waarbij de betekenis van de verschillende symbolen is aangegeven in conclusie 1.

5. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat A is -ch2-, -ch(ch )-, -(ch2)2, -ch(ch3)ch2- of -(ch2)3-.

6. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat Q is zwavel en Ra is R1, Rb is R2 en RC is R3 of Ra is R7, Rb is R8 Rc is R9 of Ra is R1°, Rb is R11, RC is R12.

7. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Q is methyleen en Ra is R^, Rb is R3, RC is R8; of Ra is R13, Rb is R1^ en R° 15 is R15 of Ra is R16, Rb is R17, R° is R18.

8. Verbinding volgens conclusie 6, met het· kenmerk, dat R is 2,'6-dimethyl-5-heptenyl, cyclohexyl, S-acetyl-2-mercaptoethyl, benzyl, fenyl, 4-methylfenyl, 2-chloorfenyl, 4-chloorfenyl, 2,4-dichloorfenyl, 4-fluórfenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-dimethylarainofe- 20 nyl, 4-acetaminofenyl, 4-benzyloxycarbonylaminofenyl, 2-carboxyfenyl, 2-hydroxyfenyl, 3-hydroxyfenyl, 3-benzoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-benzyl-oxycarbonyloxyfenyl, 3,4-dihydroxyfenyl, 5-chloor-2-hydroxyfenyl, 2-me-thoxyfenyl, 4-methyxofenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl, 2-hydroxy-3-methoxyfenyl, 2-hydroxy-4-methoxyfenyl, 4-hydroxy-3- 25 methoxyfenyl, 3-methoxy-4-pivaloyloxyfenyl, 3,4-methyleendicxyfenyl, 1-nafthy.l, 2-furyl, 2-(5-methyl)-furyl, 2-thienyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl of 2-hydroxy-5-sulfamoylfenyl; R2 is hydroxy, ethoxy, butoxy, amino, succinimidomethoxy, 1-‘succinimidoethoxy, fthalimidomethoxy, 2-fthalimidoethoxy, pivaloyloxy- 30 methoxy of 1-pivaloyloxyethoxy; R^ is methyl, ethyj., n-propyl, n-octyl, allyl, 2-hydroxyethyl, tetrahydrofurfuryl, benzyl, een radicaal met formule 8, of 9, aangegeven op het formuleblad, of een radicaal met formule H02C-CHCH2-, nh2

35 H02C-CH2NHC0-CH(CH3)- of H02C-CHNHC0-C(CH3)2- . (CH_)_C-G0SCHo 3. d 8

9. Verbinding volgens conclusie <3, met het kenmerk, dat R is q hydroxy of ethoxy; R is n-propyl, n-octyl, allyl of tetrahydrofurfuryl. 7909334 . - -55- 21098/Vk/jl 11

10. Verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat R is pivaloyloxymethoxy of fthalimidomethoxy; 12 R is n-propyl, tetrahydrofurfuryl of een verbinding'met formule 11'.

11. Verbinding volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat 4 R is fenyl, 2-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl of 2-acetoxyfenyl; 5 R is hydroxy of pivaloyloxymethoxy; R^ is n-propyl, allyl, tetrahydrofurfuryl of een radicaal met formule 10, aangegeven op het formuleblad.

12. Verbinding volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat 14 R is hydroxy of ethoxy, 15 R is n-octyl, allyl of tetrahydrofurfuryl.

13. Verbinding volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat 17 R is pivaloyloxymethoxy of 2-fthalimidoethoxy, 18 15. is tetrahydrofurfuryl of een radicaal met formule 12', aan gegeven op het formuleblad,

14. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat dit (4R,4’R)-3,31-£3»3*-dithiobis(propanoy1 )Jbis |2-(2-hydroxyfenyl)-4-thiazolidinecarbonzuurj is.

15. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat dit (4r,4 'R)-3,3'-{3,3' -dithiobis(propanoyl)^jbis|^2-(2-acetoxyf enyl )-4-thia-zolidinecarbonzuurj is.

16. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat dit (4R,4’R)-3,3,-^3,3,-dithiobis^(2S)-2-methylpropanoy]J J-bis[2-(3-nitro- 25 fenyl)-4-thiazolidinecarbonzuur} is.

17. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat dit (4R,4'R)-3, S’-^^'-dithiobisipropanoyl)] bis[2-(2-hydroxy-3-methoxy- fenyl)-4-thiazolidinecarbonzuurj is.

18. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat dit 30 1,1»-[3,3'-dithiobis(propanoyl)Jbis[5-(2-hydroxyfenyl)-2-pyrrolidine- carbonzuurjis.

19. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat dit 1,1 ,-|^3,3,-dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl]Jbis[5-(2-hydroxyfenyl)-2-pyr-rolidinecarbonzuurj is.

20. Verbinding volgens oonclusie 4, met het kenmerk, dat dit (4R,4'R)-3,3’-[3,3'-dithiobis [(2S)-2-raethylpropanoyl] J -bis[2-(2-hydroxy-fenyl)-4-thiazolidinecarbonzuurJ is.

21. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat dit 7909334 -56- 21098/Vk/jl (4r,MtR)-3,3* — L3»3*-dithiobis (2S)-2-methylpropanoyl]j-bis[2-4-methoxy-fenyl)-4-thiazolidinecarbonzuurJ is.

22. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat dit (4R,4*R)-3,3'-£3»3'-dithiobis[(2S)-2-methylpropanoyl)] -bis[2-(5-chloor- 5 2-hydroxyfenyl)-4-thiazolidinecarbonzuurj is.

23. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat dit (4R,4 'R)-3,3'-£3,3 *-dithiobis(propanoyl )J bis(2-fenyl-4-thiazolidine-carbonzuur is.

24. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat dit 10 (MR, 4^)-3,3^3,3’ -dithiobis £(2S)-3-methylpropanoyl]J-bis]2-(4-methyl- fenyl)-4-thiazolidinecarbonzuur| is.

25. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat dit (4R)-2-(2-hydroxyfenyl)-3-(3-propyldisulfanylpropanoyl)-4-thiazolidinecar-bonzuur is. Ί5 26. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat dit (4R)-3-£(2S)-2-methyl-3-propyldisulfanylpropanoylj -4-thiazolidine-carbonzuur is. — 27. Verbinding volgens-conclusie 4, met het kenmerk, dat dit 5-(2-hydroxyfenyl)-1-£(2S)-2-methyl-3-propyldisulfanyl-propanoyl] -2-20 pyrrolidinecarbonzuur is.

28. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat dit (4R)-3-[(2S)-3-allyldisulfanyl-2~methylpropanoyl] -2-(4-methoxyfenyl)-4-thiazolidinecarbonzuur is.

29. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat dit 25 (2S)-1-£(2S)-2-methyl-3-£(tetrahydrofurfuryl)disulfanyl] -propanoylj proline is.

30. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat dit (4R)-3- [3-I> -carboxy ethyl)di sulfany l] propanoylj -2-(2-hydroxyfenyl)-4-thiazolidinecarbonzuur is.

31. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat dit bis£( 1,3-dihydro-T,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)methyl] (4R,4'R)-3,3,-[3,3'-dithiobis(propanoyl)]bis£2-(2-hydroxyfenyl)-4-thiazolidinecarboxylaat]is.

32. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat dit bis[(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy )methylj (4R,4’R)-3,3'-£3 »3'-dithiobis(pro-35 panoyl)jbis£2-(2-hydroxyfenyl)-4-thiazolidinecarboxylaat] is.

33· Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule 1, aangegeven op het formuleblad, met het kenmerk, dat deze verbinding wordt bereid door: 7909334 -57- 21098/Vk/jl a) oxyderen van een verbinding met formule 3 met behulp van een oxydatiemiddel, b) het verwarmen van een verbinding met formule 4, aangegeven op het formuleblad, 5 c) reactie van een verbinding met formule 4 en een verbinding met formule 3 of met een verbinding met formule R -SH, d) reactie van een verbinding met formule 7 en een dithioalkaan-carbonzuur of een dithiodialkanoyldihalide met formule JV-CO-A-s]^ of een dithioalkaancarbonzuuranhydride met formule 13, aangegevai op het formule- 10 blad, e) reactie van een verbinding met formule 7 en een haloalkaan-carbonzuur of een haloalkaanoylhalide met formule Y-CO-A-X, gevolgd door een reactie met een alkalimetaaldisulfide, f) reactie van een verbinding met formule 3 en een verbinding 15 met formule Rp-S-Z, g) uitwisselingsreactie van een verbinding met formule 2 en een verbinding met formule R -SH, h) uitwisselingsreactie van een verbinding met formule 3 en een verbinding met formule [rC-s]2 , of 20 i) reactie van een verbinding met formule 15, en een halide of 23 een alcohol met formule R -Y, waarbij a 5 q R , R , R , Q en A dezelfde betekenis hebben als aangegeven is in conclusie 1, 25. is een lagere-alkylgroep, fenyl, gesubstitueerde lagere alkylgroep waarbij de substituent is hydroxy, succinimido, maleimido, fthalimido of een lagere-alkanoyloxy of gesubstitueerd fenyl, waarbij de substituent is hydroxy, lagere alkoxy of halogeen, X is halogeen, 30. is hydroxy of halogeen , Z is een af te splitsen groep.

34. Gevormd geneesmiddel,met de actieve component in een voldoende hoeveelheid om diabetes mellitus en hiermee samenhangende complicaties te verminderen of te voorkomen als cataracts, neuropathy, nefropatie en 35 retinopathy bij de mens en zoogdieren, verkregen door toepassing van de werkwijze: volgens conclusie 1. 7908334 -58-" 21098/Vk/jl r FORMULEBLAD CO-Rb f b n j— 1. h CO-Rb _^0-Rb QnV/N^'CO-A-SH 3 i 4· \ s’CO-A-S-Z R Ja R ._f°-Rb pa-# ΓΛ /—[ Q\yN''CO-A-y. s^.N'Co-a- Ra *a λ

5. R ö* .CO-Rb b / ( CO-R (^-co-A- / \ Y 6'· VH 7· R γ-Τ* Υ"’Η .«y*^ βΓ\ T 8. \ / ^C0-CH(CH3)CHa- R1 · · . CO-R5 ' , , T“( λ~Γκ \n-co-a- \>-0o-a- R‘ 10· V10 7909334 y " _59_ 21098/Vk/jl _CO-R1 1 _£0-R17 _.co-r17 Ö—Q-*." Qw- R16 ^CO-A-S C02-R2 3 °\ ' 13* /-( XCO-A-S / \ . Qxn//N'x:o-a-ss-rc ' a R __A>3h ΓΛ r l aN.S:o-A-ss-Rc ί 15. jY^'Nnco-c-(C{i2)i1-s— 16 xL *37 ^ 2 - « - .COaH / v h 17. r _/c°aH Sx/N 7 * ΓΛ § x >CO-C-(CHa)n-S-- C N. f h i Y NCO-C-CHaS R r37 ho>A I17 18* l J< Ό « j 3 _/0lH 19 /C0’H a Ί) ? 20. V" "CO-C-CHa-SS-R V 1 X 1 ia CH3 „a* ώ27 R If -4j-R R f n r - C0i-R33 .C0aCH20C0C(CH3)3 ΓΛ y—C g 21. sV,iN:och,ch1s— Q'^J<nco-c-ch.-s--22. 0 l <=. J. . J 3 7909334