NL8100574A - Anti-rhinovirus middelen. - Google Patents

Description

Anti-rhinovirus-middelen.

De uitvinding heeft betrekking op gesubstitueerde en ongesubstitueerde bifenyl-, benzylfenyl-, benzyloxyfenyl-en benzylthiofenylethers en -thioethers van C^_j2 rechte α.ω-glycolen en hydroxythiolen en esters daarvan met farmaceutisch 5 aanvaardbare zuren, die bruikbaar zijn als anti-rhinovirus-midde-len.

Enkele van deze verbindingen zijn in het algemeen vermeld in de literatuur, hoewel de bruikbaarheid daarvan als anti-rhinovirus-middelen niet is aangegeven.

10 De anti-rhinovirus-verbindingen volgens de uit vinding bezitten de algemene formule 1, waarin A voorstelt een binding of CH^, Y voorstelt een binding, 0 of S, X voorstelt 0 of S, Z en Z' elk voorstellen H, Cj_^ alkyl, Cj_^ alkoxy, OH of halogeen en n voorstelt een geheel getal van 4-12. Esters van 15 verbindingen met de formule 1 met solubiliserende farmaceutisch aanvaardbare zuren of zouten van deze esters vallen eveneens binnen het raam van de uitvinding, evenals farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten, alsmede werkwijzen voor de bereiding en toepassing van deze verbindingen en preparaten.

20 Voor wat betreft het stof-aspect heeft deze uitvinding betrekking op de verbindingen met de formule 1 en esters daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren met deze uitzondering, dat, wanneer n 4 is en A een binding, Z een andere betekenis bezit dan Br of Cl en Z' een andere betekenis bezit dan Br, CH^O of isopropyl;

25 wanneer n 5 is en A en Y samen een binding voorstellen heeft Z

een andere betekenis dan CH^O en wanneer n 4-7 is en A en Y samen een binding voorstellen bezit Z een andere betekenis dan OH. De uitgesloten verbindingen vallen binnen de algemene vermeldingen in de literatuur.

30 In de verbindingen met de formule 1 zijn de sub- stituenten A en Y bij voorkeur elk een binding of is A een groep en Y een zuurstofatoom. De substituent X is bij voorkeur een zuurstofatoom. De substituenten X en Y kunnen op de ortho-, meta- of para-plaats ten opzichte van elkaar aan de voor deze 8100574 - 2 - substituenten gemeenschappelijke benzeenring aanwezig zijn en zijn bij voorkeur aanwezig op de meta- of para-plaats en in het bijzonder op de paraplaats.

De substituenten Z en Z' zijn elk, onafhankelijk 5 van elkaar, een waterstofatoom, een rechte of vertakte alkyl- of alkoxygroep, een hydroxyIgroep of een halogeenatoom. Voorbeelden van de alkylgroepen zijn methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-bu-tyl, isobutyl, sec.-butyl en tert.-butyl. Dezelfde alkylgroepen, gebonden aan zuurstof, zijn voorbeelden van de alkoxygroepen, 10 voorgesteld door Z of Z'. Het halogeenatoom kan fluor, chloor, broom of jodium zijn. Zowel Z als Z’ kunnen op een willekeurige plaats van de benzeenring aanwezig zijn, maar bij voorkeur zijn zij beide waterstofatomen.

De lineaire verzadigde koolstofketen, die de 15 groep X verbindt met de hydroxyIgroep, kan in lengte variëren van 4 tot 12 koolstofatomen. Verbindingen met een ketenlengte van 6 methyleen-eenheden genieten de voorkeur.

Voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn de verbindingen, waarin X voorstelt 0, A en Y gezamenlijk voor-20 stellen een binding of C^O, Z en Z' beide voorstellen een waterstofatoom, n 6 is en Y aanwezig is op de paraplaats ten opzichte van X.

De esters van de verbindingen met de formule 1 met farmaceutisch aanvaardbare zuren vertonen eveneens een anti-25 rhinovirus-activiteit. De alkoholen zijn dikwijls moeilijk oplosbaar in water. De verestering met een solubiliserend farmaceutisch aanvaardbaar zuur, bij voorkeur een polyfunctioneel zuur, zoals een polycarbonzuur, een sulfonzuur of zwavelig- of zwavelzuren, vergroot de oplosbaarheid in water en vergemakkelijkt de absorp-30 tie van de verbinding. Dergelijke esters, die bijzonder wenselijk zijn, omvatten de monoesters van polycarbonzuren en/of de zouten van dergelijke monoesters, bij voorkeur de natriumzouten. Eveneens voordelig zijn de esters van gepolyhydroxyleerde zuren of gehalo-geneerde zuren.

35 Geschikte dergelijke esters zijn onder andere de esters van polycarbonzuren of functionele monocarbonzuren met 8 1 0 0 57 4 f - 3 - 2-12 koolstofatomen en 1-5 hydroxylgroepen, bijvoorbeeld glycol-zuur, citroenzuur, maleïnezuur, barnsteenzuur, galzuur, fumaarzuur, melkzuur, glycerinezuur, wijnsteenzuur, appelzuur en salicylzuur, en halogeen-, alkoxy- en/of acyloxyzuren, bijvoorbeeld chloor-5 azijnzuur, fluorazijnzuur, trichloorazijnzuur, trifluorazijnzuur en 2.4.5-trimethoxybenzoëzuur. Esters van deze zuren en de verbindingen met de formule 1 worden bereid volgens in de techniek algemeen bekende methodes. Sommige daarvan, bijvoorbeeld de malea-ten en succinaten, kunnen geschikt worden bereid door reactie van 10 de verbinding met maleïnezuur- of barnsteenzuuranhydride in pyridine, gevolgd door aanzuring en isolatie van de monoëster.

Eveneens worden omvat de esters van sulfonzuren, bijvoorbeeld methaansulfonzuur en dergelijke, en de esters, bij voorkeur de diësters, van zwavelig- en zwavelzuren. Als equivalen-15 ten van de bovengenoemde esters worden omvat alle esters van een verbinding met de formule 1, die een verbeterde oplosbaarheid in water vertonen in vergelijking met de alkoholen, waaruit zij werden bereid.

Illustratieve verbindingen volgens de uitvinding 20 zijn 6-(4-fenylfenoxy)hexan-1-ol, 6-(4-fenylfenylthio)hexan-1-ol, 6-(4-fenoxyfenoxy)hexan-1-o1, 6-(4-fenoxyfenylthio)hexan-l-ol, 25 6-(4-fenylthiofenoxy)hexan-1-ol, 6-(4-fenylthiofenylthio)hexan-l-ol, 6-(4-benzyIfenoxy)hexan-1-o1.

6-(4-benzylfenylthio)hexan-1-ol, 6-(4-benzyloxyfenoxy)hexan-1-ol, 30 6-(4-benzyloxyfenylthio)hexan-l-ol, 6-(4-b enzy1thiofenoxy)hexan-1-o1, en 6-(4-benzylthiofenylthio)hexan-l-ol.

Eveneens worden omvat de verbindingen, die analoog zijn aan elke van de bovengenoemde verbindingen met een andere 35 onvertakte alkyleenketen van 4-12 koolstof atomen in plaats van de hexamethyleen-keten, bijvoorbeeld 4-(4-fenoxyfenoxy)butan-l-ol 8100574 - 4 - tot 12-(2-fenoxyfenoxy)dodecan-l-ol, en de overeenkomstige alkoho-len in elke bovengenoemde reeks.

Eveneens worden omvat de isomeren van elke van de bovengenoemde verbindingen met X en Y op de meta- of ortho-plaat-5 sen ten opzichte van elkaar aan de voor beide gemeenschappelijke centrale benzeenring, bijvoorbeeld 8-(3-benzyloxyfenoxy)octan-l-ol, 1l-(2-£enylthio£enoxy)undecan-l-ol en de overeenkomstige ortho- en meta-isomeren van elke van de andere hierboven genoemde verbindingen.

10 Verdere verbindingen volgens de uitvinding zijn de p-fluor-gesubstitueerde analogen van elke van de bovengenoemde vrije alkoholen en esters., bijvoorbeeld 6-/4-(4-fluorfenyl)fenoxy7hexan-1-o1, 4-/4-(4-fluorfenoxy)fenoxy?but an-1-o1, 15 8-/3-(4-fluorbenzyloxy)fenoxy7octan-l-ol en 6-/4-(4-fluorf enyl)fenoxy/-1-hexyl-sue cinaat.

Andere voorbeelden zijn de ortho-fluor- en meta-fluor-isomeren van elke van de bovengenoemde verbindingen en de analoge verbindingen met een chloor-, broom- of jodiumatoom in 20 plaats van het fluoratoom.

Nog verdere specifieke voorbeelden van de verbindingen volgens de uitvinding zijn de monofluor-gesubstitueerde verbindingen met een fluoratoom op een beschikbare plaats aan de centrale benzeenring, overeenkomende met elke van de hierboven ge-25 noemde ongesubstitueerde alkoholen en esters, bijvoorbeeld 6-(4-f enyl-3-fluorfenoxy) hexan-1-ol, 8-(3-benzyloxy-4-fluorfenoxy)octan-1-ol, 8-(3-benzyloxy-5-fluorfenoxy)octan-1-ol, 4-(4-fenoxy-2-fluorfenoxy)-1-butylglycolaat, 30 en de in de centrale ring monofluor-gesubstitueerde verbindingen, die overigens overeenkomen met elke van de andere hierboven genoemde ongesubstitueerde alkoholen en esters, maar gesubstitueerd zijn op een andere beschikbare plaats aan de centrale benzeenring. De verbindingen, die analoog zijn aan de bovengenoemde verbindin-35 gen met een chloor-, broom- of jodiumatoom in plaats van het fluoratoom, zijn verdere specifieke voorbeelden van verbindingen vol- 8100574 - 5 - gens de uitvinding.

Andere voorbeelden van specifieke verbindingen volgens de uitvinding zijn die welke overeenkomen met elke van de bovengenoemde monofluor-gesubstitueerde alkoholen en de hier-5 boven genoemde esters, maar met een methylgroep in plaats van bet fluoratoom als substituent, die met een methoxygroep in plaats van het fluoratoom en die met een hydroxygroep in plaats van het fluoratoom.

Andere voorbeelden zijn verbindingen, waarin zowel 10 de eindstandige benzeenring als de centrale benzeenring elk een enkelvoudig fluoratoom daaraan dragen op plaatsen, die analoog zijn aan die van elke van de bovengenoemde monofluorverbindingen, bijvoorbeeld 6-/ 4-(4-f luorfenyl)-2-fluorfenoxy/hexan-1-ol, en de 2.4T-difluor-gesubstitueerde verbindingen, die overigens overeen-15 komen met elke van de andere ongesubstitueerde alkoholen en esters, die hierboven zijn genoemd.

Analoge verbindingen met een chloor-, broom- of jodiumatoom, een hydroxygroep of een alkyl- of alkoxy-groep als hierboven geïllustreerd in plaats van het fluoratoom of de beide 20 fluoratomen in elke van de bovengenoemde difluor-gesubstitueerde verbindingen illustreren verder de verbindingen volgens de uitvinding.

Eveneens worden omvat de farmaceutisch aanvaardbare esters van elke van de bovengenoemde alkoholen met variërende 25 zuren, meer in het bijzonder monoësters met citroenzuur, maleïne-zuur, glycolzuur, glyeerinezuur, bamsteenzuur, fumaarzuur, melkzuur, appelzuur, wijnsteenzuur en methaansulfonzuur, en diësters met zwavelig- en zwavelzuren.

De verbindingen met de formule 1 en de geschikte 30 esters daarvan zijn bruikbaar als anti-rhinovirus-middelen (in verband met de toepassing daarvan als anti-rhinovirus-middelen wordt opgemerkt dat de verwij zing naar "de verbindingen met de formule 1" eveneens de geschikte farmaceutisch aanvaardbare esters daarvan omvat). De rhinovirus-subgroep is een lid van de 35 picornavirus-groep en bevat meer dan 100 verschillende antigene types en is bekend verantwoordelijk te zijn voor vele van de symp- 8100574 - 6 - tomen, die zich voordoen bij infecties van de ademhalingswegen.

De naam rhinovirus is indicatief voor de meest op de voorgrond tredende nasale betrokkenheid, die wordt waargenomen bij infecties met deze virussen, die resulteren in syndromen, die karakteristiek 5 zijn voor de gewone verkoudheid. Rhinovirussen zijn geklassificeerd als serotypes 1 tot 89 en subtypes IA (88, 89, 90), waarbij tenminste 20 verdere types moeten worden toegevoegd aan de klassifice-ring. Uit experimentele onderzoekingen is gebleken dat nasale mucosale cellen meer gevoelig zijn voor rhinovirus dan de cellen 10 van het lagere ademhalingskanaal. De symptomen van een rhinovirus-infectie zijn eveneens experimenteel verkregen door kleine hoeveel-h%en van het virus te druppelen op de conjunctiva (bindvlies), waaruit blijkt dat het oog een andere gevoelige plaats voor infectie is. Een ontwikkelde rhinovirus-infectie wordt gekarakteri-15 seerd door hyperemie en oedeem van het slijmvlies onder uitzweting van sereuze (waterige) en slijmachtige vloeistof. De neusholten worden vernauwd door verdikking van het vlies en congestie van de turbinaten.

De hier beschreven verbindingen zijn gebleken 20 doeltreffende antivirus-middelen te zijn tegen talloze types van rhinovirus, waardoor deze verbindingen bruikbaar zijn voor de behandeling van de symptomen van een rhinovirus-infectie, bij gastheren, die gevoelig zijn voor deze infecties, waaronder mensen en zekere anthmpoïde apen, zoals de chimpansees. Het is in de 25 techniek bekend dat verscheidene proefsystemen kunnen worden gebruikt voor het bepalen van de antivirale activiteit tegen rhinovirus. Bijvoorbeeld kan de antirhinovirus-activiteit worden gemeten onder gebruikmaking van een plaat-proef of buis-proef, waarbij de activiteit van'de verbinding tegen een virus-uitdaging 30 in een cel systeem wordt gemeten. Onder gebruikmaking van een verscheidenheid van proefsystemen werd gevonden dat de verbindingen met de formule 1 doeltreffende antirhinovirus-middelen zijn wanneer de te onderzoeken verbinding voor, gelijktijdig met of na de virus-uitdaging wordt toegediend.

35 De bruikbaarheid van de verbindingen volgens de uitvinding als antirhinovirus-middelen is aangetoond in een ver- 81 0 0 57 4 - 7 - scheidenheid van proefsystemen. Zo werd bijvoorbeeld onder gebruikmaking van G-HeLa cd.cultures, waaraan rhinovirus type 39 uitdaging van 30-100 TCID^q wordt toegevoegd tegelijktijdig met de te onderzoeken verbindingen in een concentratie van 4, 20 of 100 yug/ml waar-5 na de celcultures gedurende 48 uren worden geïncubeerd, bij microscopisch onderzoek van de celcultures gevonden dat de verbindingen met de algemene formule 1 in opmerkelijke mate het cyto-pathische effect van het virus remmen in vergelijking met celcultures, die de virus-uitdaging alleen bevatten. Bijvoorbeeld 10 werd, wanneer de verbinding van voorbeeld I bij een concentratie van 4 yug/ml werd toegevoegd aan celcultures samen met een rhinovirus type 39 uitdaging van 100 TCID^q, het cytopathische effect van het virus volledig geremd in vergelijking met de controle. Hetzelfde resultaat werd bereikt wanneer de verbinding van voorbeeld II op 15 analoge wijze werd onderzocht. In geen enkel geval was er een waarneembare cytotoxiciteit als gevolg van de verbindingen zelf bij de onderzochte concentratie en bij concentraties tot 100 jxg/ml.

De verbindingen van voorbeelden I en II werden onderzocht op de breedspectrum-activiteit tegen 25 stammen van 20 rhinovirus bij concentraties van 10 yug/ml onder gebruikmaking van menselijke embryonale longcellen. De verbinding van voorbeeld I, 6- (4-fenylfenoxy)hexan-l-ol, was werkzaam tegen 72 % van de onderzochte rhinovirus-types, terwijl de verbinding van voorbeeld II, 6-(4-benzyloxyfenoxy)hexan-3-ol, werkzaam was tegen 36 % van de 25 25 onderzochte rhinovirus-types.

Het is bekend dat rhinovirus gemakkelijk wordt oyergebracht van de ene gevoelige gastheer naar een andere, zoals gewoonlijk gebeurt, bijvoorbeeld bij gezinsleden, in klaslokalen en militaire kazernes. Rhinovirus komt vrij uit de neus, mond en 30 ogen van geïnfecteerde personen, wordt meegedragen op de huid, in het bijzonder van de handen en het gezicht, en kan in de omgeving worden vrijgemaakt door het hanteren van voorwerpen en door hoesten, niezen, ademen en spreken. Gevoelige personen kunnen worden blootgesteld aan rhinovirus-infectie door direct fysisch con-35 tact met geïnfecteerde personen, door het hanteren van met rhinovirus besmette voorwerpen of door het inademen van rhinovirus- 8100574 - 8 - bevattende lucht. De onderlinge overbrenging tussen personen van rhinovirus-infectie kan worden verminderd door aanbrenging van een verbinding met de formule 1 op de huid van geïnfecteerde personen, waardoor de overdracht van levend rhinovirus op andere personen 5 of op voorwerpen voorkomen wordt, op de huid van niet-geïnfecteer-de personan, waardoor wordt voorkomen dat levend rhinovirus daarop wordt overgebracht op het slijmvlies of het bindvlies van dergelijke niet-geïnfecteerde personen, op voorwerpen in de omgeving, waardoor de overdracht wordt voorkomen van levend rhinovirus op 10 niet-geïnfecteerde personen, die de voorwerpen aanraken, of in de lucht van besloten ruimten, waardoor de inhalering door niet-ge-infecteerde personen van levend rhinovirus, dat wordt afgegeven door geïnfecteerde personen, wordt voorkomen. Voor dergelijke doeleinden kan de verbinding bijvoorbeeld zijn in de vorm van een 15 huidcreme, gel, lothion of poeder, een waspreparaat of een desinfecterend spoelmiddel, of een aerosol of spray.

Bij de behandeling van de symptomen van een rhinovirus-infectie kunnen de verbindingen met de formule 1 oraal, plaatselijk, bijvoorbeeld intranasaal, en parenteraal, bijvoorbeeld 20 intramusculair, worden toegediend. De plaatselijke toediening ge niet de voorkeur. De verbindingen kunnen plaatselijk op de huid of de membranen van de neus, mond en ogen worden aangebracht, waarbij een replicatie van het rhinovirus wordt geblokkeerd op de toedieningsplaats en, door transdermale of transmucosale absorptie, 25 systemisch.

De verbindingen worden bij voorkeur toegediend in de vorm van een farmaceutisch preparaat aan een gastheer, die gevoelig is voor een rhinovirus-infectie, ofwel voor ofwel na de binnentreding van het virus, zelfs na 32 uren na deze binnentreding. 30 Voor de profylactische behandeling kan een antirhinovirus-doel- treffende hoeveelheid van de verbinding worden toegediend gedurende ongeveer 3-5 dagen voor de te verwachten blootstelling aan het virus en gedurende ongeveer 5-10 dagen na de blootstelling of gedurende ongeveer 5 tot ongeveer 15 dagen na de blootstelling aan 35 rhinovirus. Voor de therapeutische behandeling kan bijvoorbeeld een antirhinovirus-doeltreffende hoeveelheid van de verbinding wor- 8100574 - 9 - den toegediend na het begin van de symptomen of na de blootstelling aan rhinovirus gedurende bijvoorbeeld 2 weken.

Voor de profylactische of therapeutische behandeling van een rhinovirus-infectie kan een willekeurige antirhinovi-5 rus-doeltreffende hoeveelheid van een verbinding met de formule 1 worden gebruikt. De hoeveelheid van de verbinding, die nodig is voor het verkrijgen van een antirhinovirus-effect, zal voornamelijk afhangen van de toedieningswijze. Voor de therapeutische behandeling zal de toe te dienen hoeveelheid van de verbindingen 10 eveneens variëren in afhankelijkheid van de ernst van de infectie. Voor de orale of parenterale behandel-ing zal de toe te dienen hoeveelheid van de verbinding variëren van ongeveer 0,1 mg/kg tot 500 mg/kg lichaamsgewicht van de patiënt of gevoelige gastheer, bij voorkeur van ongeveer 1 mg/kg tot ongeveer 100 mg/kg. Bij voor-15 keur zal de totale dagelijkse toe te dienen hoeveelheid van de verbinding variëren van ongeveer 100 mg tot ongeveer 30 g. Meer in het bijzonder zal een eenheidsdosis, bevatten ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 1 g van de verbinding, die 1-6 maal dagelijks wordt toegediend, het gewenste effect verschaffen. Voor de plaatse-20 lijke behandeling zal een hoeveelheid die voldoende is voor het bekleden van het te behandelen oppervlak van een preparaat, bevattende een antirhinovirus-doeltreffende concentratie van de verbinding, worden aangebracht op het slijmvlies, het bindvlies of de epidermis. Dergelijke preparaten zullen typisch ongeveer 0,001-50 25 gew.% en bij voorkeur 0,01-5 gew.% van een verbinding met de formule 1 in een vloeibaar of vast dragermateriaal bevatten. Een anti-rhinoviraal effect zal bijvoorbeeld worden bereikt met 0,1 ml van een neusdruppelpreparaat, bevattende 0,1-0,5 mg/ml verbinding, dat 1-8 maal dagelijks in elk neusgat wordt ingedruppeld. 30 De actieve verbinding kan eveneens worden toegediend door middel van een systeem met vertraagde afgifte, waarbij de verbinding met de formule 1 geleidelijk met een geregelde uniforme snelheid wordt vrijgemaakt uit een inerte of bio-erodeerbare drager door diffusie, osmose of desintegratie van de drager gedurende de behandelings-35 periode. Systemen met een gecontroleerde geneesmiddel-afgifte kunnen in de vorm zijn van een pleister of bandage, aangebracht op de 8100574 - 10 - huid of op de buccale, sublinguale of intranasale membranen, een oculaire inplanting, geplaatst in de "cul de sac" van het oog, of een geleidelijk eroderend tablet of capsule of een maagdarm-reservoir, dat oraal wordt toegediend. De toediening door middel 5 van dergelijke systemen met een vertraagde afgifte maakt het mogelijk dat de weefsels van het lichaam gedurende een langdurige tijdsperiode constant worden blootgesteld aan een therapeutisch of profylactisch doeltreffende dosis van een verbinding met de formule 1. De eenheidsdosis van de verbinding, toegediend door middel 10 van een systeem met vertraagde afgifte, zal de hoeveelheid benaderen van een doeltreffende dagelijkse dosis, vermenigvuldigd met het maximum aantal dagen gedurende welke de drager op of in het lichaam van de gastheer verblijft, De drager met vertraagde afgifte kan in de vorm zijn van een vaste of poreuze matrix of een der-15 gelijk reservoir en kan gevormd zijn uit een of meer natuurlijke of synthetische polymeren, waaronder gemodificeerde of niet-gemo-difieeerde cellulose, zetmeel, gelatine, collageen, rubber, poly-alkenen, polyamiden, polyacrylaten, polyalkoholen, polyethers, polyesters, polyurethanen, polysulfonen, polysiloxanen en poly-20 imiden en mengsels, laminaten en copolymeren daarvan. De verbinding met de formule 1 kan in de drager met vertraagde afgifte worden opgenomen in zuivere vorm of kan worden opgelost in een willekeurig geschikt vloeibaar of vast vehikel, met inbegrip van het polymeer, waaruit de drager met vertraagde afgifte is gevormd.

25 De verbindingen met de formule 1 samen met een ge schikte farmaceutische drager kunnen in de vorm zijn van vaste eenheidsdoseringsvormen, zoals tabletten, capsules, poeders en troches, in de vorm van een zetpil, of ingebed in een polymere matrix. De poeders kunnen oraal, plaatselijk of door inblazing wor-30 den toegediend. Bij de.bereiding van vaste eenheidsdoseringsvormen kan het wenselijk zijn de te gebruiken verbinding te microni-seren. Bij vaste eenheidsdoseringsvormen kunnen de verbindingen worden gecombineerd met gebruikelijke dragers, bijvoorbeeld bindmiddelen, zoals acacia-gom, maïszetmeel of gelatine, desintegreer-35 middelen, zoals maïszetmeel, guar-gom, aardappelzetmeel of algine-zuur, smeermiddelen, zoals stearinezuur of magnesiumstearaat, en inerte vulmiddelen, zoals lactose, sucrose of maïszetmeel.

8 1 00 57 4 - 11 -

De verbindingen met de formule 1 kunnen eveneens worden toegediend als vloeibare suspensies of oplossingen onder gebruikmaking van een steriele vloeistof, zoals een olie, water, een alkohol of mengsel daarvan, met of zonder toevoeging van een 5 farmaceutisch geschikt oppervlakactief middel, suspendeermiddel of emulgeermiddel voor orale, plaatselijke of parenterale toediening.

Een bijzonder geschikte wijze van toediening is een vloeibaar preparaat van de verbindingen, dat direct wordt aangebracht op de neusholte, bijvoorbeeld in de vorm van een neusdruppelpreparaat 10 of -spray. Vloei-bare preparaten kunnen eveneens direct op het oog worden aangebracht als een oogdruppelpreparaat, oraal worden toegediend of worden aangebracht op de membranen van de mondholte en de keelholte als een gorgelpreparaat of mondwasmiddel. Vloeibare preparaten, waaronder gelen en smeersels, kunnen in de vorm 15 zijn van huidlotions en cremes voor aanbrenging op de handen en het gezicht. Dergelijke lotions en cremes kunnen verzachtings-middelen, parfums of pigmenten bevatten onder vorming van kosme-tisch aanvaardbare bevochtigingsmiddelen, adstringerende middelen, scheerlotions, reukwateren, kosmetische basislagen en analoge 20 preparaten. Een huidlotion ten gebruike op de handen, bevattende een verbinding met de formule 1, geniet in het bijzonder de voorkeur voor het voorkomen van de overdracht van een rhinovirus-infectie vanaf geïnfecteerde en niet-geïnfecteerde personen. In het algemeen zal een voor plaatselijke aanbrenging bestemd antiviraal 25 preparaat volgens de uitvinding ongeveer 0,01 g tot ongeveer 5 g van een verbinding met de formule 1 per 100 ml preparaat bevatten.

Voor vloeibare preparaten kunnen de verbindingen met de formule 1 op geschikte wijze worden gerecepteerd met oliën, 30 bijvoorbeeld gefixeerde oliën, zoals pinda-olie, sesamolie, katoen-zaadolie, maïsolie en olijfolie, vetzuren, zoals oliezuur, stea-rinezuur en isostearinezuur, en vetzuuresters, zoals ethyloleaat, isopropylmyristaat, vetzuurglyceriden en geacetyleerde vetzuur-glyceriden, met alkoholen, zoals ethanol, isopropanol, hexadecyl-35 alkohol, glycerol en propyleenglycol, met glycerolketalen, zoals 2.2-dimethyl-l.3-dioxolan-4-methanol, met ethers, zoals poly- 8100574 - 12 - ethyleenglycol 400, met aardolie-koolwaterstoffen, zoals minerale olie en petrolatum, met water, of met mengsels daarvan, met of zonder toevoeging van een farmaceutisch geschikt oppervlakactief middel, suspendeermiddel of emulgeermiddel.

5 Pinda-olie en sesamolie zijn in het bijzonder bruik baar bij de bereiding van preparaten voor de intramusculaire injectie. Oliën kunnen eveneens worden gebruikt bij de bereiding van preparaten van het zachte gelatine-type en zetpillen. Water, zoutoplossing, waterige dextrose en verwante suikeroplossingen, 10 en glycerolen, zoals polyethyleenglycol, kunnen worden gebruikt bij de bereiding van vloeibare preparaten, die op geschikte wijze kunnen bevatten suspendeermiddelen, zoals pectine, carbomeren, methylcellulose, hydroxypropylcellulose of carboxymethylcellulose, zowel als buffers en conserveermiddelen, zepen en synthetische 15 reinigingsmiddelen kunnen worden gebruikt als oppervlakactieve middelen en als vehikels voor reinigingsmiddelpreparaten. Geschikte zepen omvatten vetzuur-alkalimetaal, -ammonium en -triethanol-aminezouten. Geschikte reinigingsmiddelen omvatten kationische reinigingsmiddelen, bijvoorbeeld dimethyldialkylammoniumhaloge-20 niden, alkylpyridiniumhalogeniden, en alkylamine-acetaten, an- ionische reinigingsmiddelen, bijvoorbeeld alkyl-, aryl- en alkeen-sulfonaten, alkyl-, alkeen-, ether- en monoglyceride-sulfaten, en sulfosuccinaten;1 niet-ionische reinigingsmiddelen, bijvoorbeeld vetamine-oxyden, vetzuuralkanolamiden, en polyoxyethyleenpoly-25 oxypropyleen-copolymeren, en amfotere reinigingsmiddelen, bijvoorbeeld alkyl-g-aminopropionaten en 2-alkylimidazoline-kwaternaire ammoniumz out en, en mengsels daarvan. Reinigingspreparaten kunnen in de vorm zijn van staven, poeders of vloeistoffen en kunne bevatten schuim-bouwstoffen., viscositeitsregelende middelen, anti-30 microbiële middelen, conserveermiddelen, verzachtingsmiddelen, kleurstoffen, parfums en oplosmiddelen. Dergelijke zeep- en reinigingspreparaten kunnen worden aangebracht op textielmaterialen, op omgevingsoppervlakken en bij voorkeur op de huid. Een voor-keursreinigingspreparaat is een vloeibaar zeep- of synthetisch 35 reinigingspreparaat, bevattende ongeveer 0,03 tot ongeyeer 5 g van een verbinding met de formule 1 per 100 ml preparaat.

8 1 0 0 57 4 - 13 -

Aerosol- of spray-preparaten, bevattende verbindingen met de formule 1, kunnen worden gebruikt als ruimte-desinfec-teermiddelen of voor aanbrenging op omgevingsoppervlakken, op de huid of op de slijmvliezen. Dergelijke preparaten kunnen een ge-5 microniseerde vaste stof of een oplossing van een verbinding met de formule 1 bevatten en kunnen eveneens oplosmiddelen, buffers, oppervlakactieve middelen, parfums, antimicrobiële middelen, anti-oxydantia en stuwmiddelen bevatten. Dergelijke preparaten kunnen worden aangebracht met behulp van een stuwmiddel onder druk of 10 kunnen worden aangebracht door middel van een samendrukbare, uit kunststof vervaardigde spray-fles, een verstuivingsapparaat of een vernevelingsapparaat zonder toepassing van een gasvormig stuwmiddel. Een voorkeursaerosol- of spray-preparaat is een neus-spray.

15 Farmaceutische preparaten voor de behandeling van een rhinovirus-infectie kunnen, behalve een antirhinovirale hoeveelheid van een verbinding met de formule 1, in een geschikte farmaceutische drager éën of meer middelen, die bruikbaar zijn voor de behandeling van de symptomen van een rhinovirus-infectie, 20 bevatten. Middelen, die in de techniek bekend zijn bruikbaar te zijn voor de symptomatische behandeling van een rhinovirus-infectie, omvatten anti-histaminica, decongesteermiddelen, antipyreti-ca, analgetica, antihoestmiddelen, expectorantia (slijmlosmakende middelen), lokale anesthetica en vitamine C. Voorbeelden van ge-25 schikte antihistaminica zijn terfenidine, doxylamine, chloorfenir-amine, broomfeniramine, metapyrileen, fenindamine, fenyltolox-amine, azatadine, tiprolidine en dimethindine en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan. Voorbeelden van geschikte decongesteermiddelen zijn efedrine, levodesoxyefedrine, fenyl-30 efrine, xylometazoline, nafthazoline, tetrahydrazoline, fenyl- propanolamine, cyclopentamine, propylhexedrine, tuaminoheptaan en methoxyfenamine en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan. Voorbeelden van geschikte antihoestmiddelen zijn codeïne, hydrocodon, ethylmorfine, noscapine, dextromorfan, car-35 betapentaan en difenylhydraine en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. Voorbeelden van geschikte expectorantia (slijmlos- 8100574 14 - makende middelen) zijn guaifenesine, terpinehydraat, natrium-glycerofosfaat, kaliumguaiacolsulfonaat, ammoniumchloride, ipecac, eucalyptus, chloroform en menthol. Voorbeelden van geschikte analgetische en antipyretische middelen zijn aspirine, 5 salicylzuur, salicylamide, aceetanilide, acetofenetidine, acetaminofeen, antipyrine en aminopyrine. Voorbedden van geschikte plaatselijke anesthitica zijn benzocaïne, benzylalkohol en fenol en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. De hoeveelheid van elk medicament, opgenomen in het antirhinovirale farmaceu-10 tische preparaat, dat werkzaam is voor de symptomatische behandeling van rhinovirus-infectie, zal variëren in afhankelijkheid van het preparaat van de drager en het daarin opgenomen middel.

Illustratieve voorbeelden van geschikte farmaceutische en reinigende preparaten zijn hieronder aangegeven.

15 De verbindingen met de formule 1 worden in het algemeen bereid volgens de Filliamson-ethersynthese (J. March, "Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure", McGraw-Hill Book Company, New York, 1968, pag. 316). De reactie wordt geïllustreerd door het op het formuleblad aangegeven reac-20 tieschema.

In het bovengenoemde reactieschema stelt L voor een halogeenatoom, zoals chloor, broom of jodium, of een sulfo-naat-ester, zoals methaansulfonaat of p-tolueensulfonaat, M een metaalzout, zoals lithium, natrium, kalium, zilver of kwik, 25 bezitten A, X, Y, Z, Z* en n de voor de formule 1 aangegeven betekenissen.

Een fenoxyde- of thiofenoxyde-zout, voorgesteld door de formule 2, en op geschikte wijze in situ gevormd door toevoeging van een base, zoals natriummethoxyde, kaliumcarbonaat, 30 natriumhydride of kalivmhydroxyde, aan de overeenkomstige fenol of thiofenol, wordt in reactie gebracht met een alkohol, die een verdwijnende groep draagt aan het eindstandige koolstofatoom en met de formule 3. De verdwijnende groep wordt vervangen, hetgeen resulteert in de vorming van een koolstof-zuurstof- of kool-35 stof-zwavel-ether- of thioëther-binding.

De uitgangsfenolen, die de precursors zijn van de 8 1 0 0 57 4 - 15 - fenoxyde-zouten, zijn in het algemeen in de handel verkrijgbaar of kunnen worden verkregen onder toepassing van in de techniek algemeen bekende synthetische methodes. Bijvoorbeeld kunnen benzyl-oxyfenolen worden bereid door reactie van benzylhalogeniden met 5 hydrochinonen of resorcinolen of met de monoësters daarvan met een daarnavolgende hydrolyse.

De benzylfenolen worden gemakkelijk bereid door reductie van de overeenkomstige hydroxybenzofenonen. De laatste worden bijvoorbeeld bereid door Friedel-Crafts-benzoylering van 10 fenylacetaat, door een Fries-omlegging van fenylbenzoaten of door oxydatie van benzhydrylalkoholen.

Fenoxyfenolen kunnen worden bereid door de Ullmann-reactie van een fenoxyde en een halogeenfenylester in tegenwoordigheid van koperzouten (zie March, ’’Advanced Organic Chemistry", 15 pag. 500 (McGraw-Hill, New York, 1968)). Thiofenoxyfenolen worden bereid door reactie van thiofenoxyde-zouten met halogeenfenyles-ters, speciaal in amide-oplosmiddelen (ibid., pag. 500-501).

Fenylfenolen kunnen worden bereid volgens de Ullmann-reactie, zoals beschreven in March, op. cit. pag. 507-508.

20 Gehalogeneerde fenolen kunnen eveneens worden bereid door reactie van een fenol met halogeneermiddelen, zoals sulfurylchloride, onder toepassing van gebruikelijke methodes.

De thiofenolen, die de precursors zijn van de thiofenoxyde-zouten 2, zowel als de thiol-analogen yan de boven-25 genoemde ëénkemige fenolische intermediairen, kunnen worden yer-kregen uit de overeenkomstige fenolen door omzetting van de fenol in zijn N.N-dimethylthiocarbamaat met dimethylthiocarbamoylchlo-ride, thermische omlegging daarvan in het N.N-dimethylthiol-carbamaat, gevolgd door alkalische hydrolyse, aanzuring, extrac-30 tie en isolatie van de thiofenol. Deze reactie wordt uitgevoerd op nagenoeg dezelfde wijze als de omzetting van g-nafthol in g-thionafthol, zoals beschreven in Fieser en Fieser, "Reagents for Organic Synthesis, Vol. 2", pag. 173-174 (Wiley Interscience,

New York, 1969).

35 De ω-gesubstitueerde lineaire alkoholen 3, ge bruikt bij de boven beschreven reactie, zijn eveneens in het alge- 8100574 16 - meen in de handel verkrijgbaar of kunnen onder toepassing van gebruikelijke synthetische methodes worden verkregen. Bijvoorbeeld kan de α.ω-diol worden omgezet in de ω-halogeenalkohol onder gebruikmaking van trifenylfosfine en tetrahalogeenkoolstof (zie 5 C.A. 63, 13137c (1965) voor de bereiding van 12-broomdodecan-J-ol).

De Williamson-reactie kan met of zonder oplosmiddelen worden uitgevoerd. Geschikte oplosmiddelen voor de reactie zijn onder andere lagere alkoholen, zoals ethanol en isopropa-nol, ketonen, zoals aceton en butanón, of amiden, zoals dimethyΙ-ΙΟ formamide en dimethylaceetamiden. Andere geschikte oplosmiddelen zijn dimethylsulfoxyde, acetonitril, dimethoxyethaan, tetrahy-drofuran of tolueen.

De reactietemperatuur kan variëren van ongeveer 0°C tot de terugvloeitemperatuur van het oplosmiddel en de reactie-15 duur kan variëren van ongeveer 0,5 uur tot 80 uren.

Het reactiemengsel wordt op geschikte wijze opgewerkt door extractie van het produkt in een organisch oplosmiddel, zoals ether, dichloormethaan, chloroform, tolueen of dergelijke, wassen met zoutoplossing, drogen boven natrium- of mag-20 nesiumsulfaat en af damping van het oplosmiddel. De zuivering wordt in het algemeen uitgevoerd door destilatie of kristallisatie uit een geschikt oplosmiddel.

De esters van de verbindingen met de formule 1 worden verkregen onder toepassing van gebruikelijke methoden, 25 zoals door reactie van de alkohol met de formule 1 met een zuur, een zuur halogenide, een anhydride of een ander geactiveerd acyl-derivaat, dikwijls in tegenwoordigheid.van een zuuracceptor. Het produkt wordt op een gebruikelijke wijze geïsoleerd en gezuiverd door destillatie of kristallisatie uit een geschikt oplosmiddel.

30 Zouten van monoësters van veelbasische zuren worden bereid door toevoeging van een base, bijvoorbeeld NaH, aan een ether-oplossing van de ester, gevolgd door filtratie van het resulterende pre-cipitaat.

De uitvinding wordt verder toegelicht maar niet 35 beperkt door de volgende voorbeelden.

8 1 0 0 57 4 -17 -

Voorbeeld I

6-(4-fenylfenoxy)hexan-l-ol.

Een mengsel van 34,0 g (0,2 mol) p-fenylfenol (Eastman) en 10,8 g (0,2 mol) natriummethoxyde (MCB) in 500 ml 5 droge dimethylformamide wordt gedurende 0,5 uur op een stoombad verhit en geroerd, waarna 27,3 g (0,2 mol) 6-chloorhexan-l-ol (MCB) en ongeveer 2 g natriumjodide worden toegevoegd. Het mengsel onder roeren onder tot terugvloeikoeling verhit en vervolgens laat men het afkoelen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel 10 wordt verdeeld tussen ether/aceton en water en de organische fase wordt geëxtraheerd met een base, gewassen met water en zoutoplossing, gedroogd (Na^SO^) en het oplosmiddel wordt afgedampt. Het resulterende witte vaste produkt wordt tweemaal herkristalli-seerd uit methanol/aceton, waarbij het gewenste produkt wordt 15 verkregen; smp. = 103-105°C.

Voorbeeld II

6-(4-benzyloxyfenoxy) hexan-1-ol.

Een mengsel van 106,0 g (0,53 mol) p-benzyloxy-fenol (Eastman), 28,6 g (0,53 mol) natriummethoxyde (MCB) en on-20 geveer 2 g natriumjodide in 600 ml dimethylformamide wordt gedurende 5 minuten geroerd, waarna 73 g (0,53 mol) 6-chloorhexan-l-ol (MCB) worden toegevoegd en het mengsel wordt onder roeren en terugvloeikoeling verhit. De bij de reactie gevormde methanol laat men afdestilleren. Na 2 uren verhitting onder terugvloeikoe-25 ling wordt het mengsel verdund met ijs en water, worden 500 ml 10 %rs kaliumhydroxyde toegevoegd en wordt het resulterende pre-cipitaat verzameld en gedroogd. De vaste stof wordt gecombineerd met 1 liter butanon, onder terugvloeikoeling verhit en afgefiltreerd. Het residu bestaat uit bis-(benzyloxyfenoxy)hexaan-30 bijprodukt. Het filtraat wordt afgekoeld, waarna het gewenste pro dukt uitkristalliseert. Het vaste produkt wordt geroerd met 1 liter aceton bij kamertemperatuur, het mengsel wordt afgefilteerd ter afscheiding van verder onoplosbaar bijprodukt, het aceton wordt afgekookt en vervangen door methanol en de methanolische oplos-35 sing wordt afgekoeld teneinde het gewenste produkt te laten uitkristalliseren; smp. = 94-97°C.

8100574 - 18 -

Voorbeeld III

6-(4-benzy1fenoxy)hexan-1-o1.

Een mengsel van 40,0 g (0,217 mol) p-benzylfenol (Eastman) en 29,7 g (0,217 mol) 6-chloorhexan-l-ol (MCB) in 500 ml 5 droge dimethylformamide wordt geroerd en verhit tot ongeveer 100°C, waarna 33,1 g (0,24 mol) kaliumcarbonaat worden toegevoegd en het mengsel wordt gedurende 2,5 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het mengsel wordt afgekoeld, uitgegoten in ijswater en 50 ml 10 %ls NaOH worden toegevoegd. Het mengsel wordt geëxtra-10 heerd met ether, de etherextracten gewassen met water en zoutoplossing, gedroogd (MgSO^) en de ether afgedampt. De resulterende olie wordt herdestilleerd, waarbij het produkt wordt verkregen als een water-witte oliefractie, die bij 0,05 mm Hg bij 140-175°C destilleert.

15 Voorbeeld IV

12-chloordodecan-1-ol.

Een mengsel van 70,0 g (0,347 mol) dodecan-1.12-diol (Aldrich Chemical Company) en 540,0 g (3,5 molen) tetrachloor-koolstof in 1 liter droge acetonitril wordt verhit teneinde de 20 diol op te lossen, afgekoeld tot kamertemperatuur, gespoeld met argon, en 91,5 g (0,350 mol) trifenylfosfine (Aldrich) wordt over een periode van 15 minuten toegevoegd. Een waterbad wordt gebruikt voor het regelen van de warmte, ontwikkeld gedurende de toevoeging van trifenylfosfine, en teneinde het reactiemengsel in de buurt 25 van kamertemperatuur te houden.

Nadat de toevoeging is voltooid wordt het mengsel gedurende 1,5 uren bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens gedurende de nacht onder terugvloeikoeling verhit. Het oplosmiddel wordt vervolgens onder atmosferische druk afgedestilleerd totdat 30 het volume is verminderd tot 200 ml en vervolgens onder een hoog vacuum. Het olie-achtige residu wordt geëxtraheerd met hexaan, de gecombineerde hexaanextracten worden drooggedampt en de resulterende lichtgele olie wordt in vacuo gedestilleerd. Het gewenste produkt wordt verkregen als een fractie, die bij 0,02 mm Hg bij 35 140-150°C destilleert.

8100574 - 19 -

Voorbeeld V

12-(4-fenylfenoxy)dodecan-l-ol.

Volgens de procedure, beschreven in voorbeeld II, maar onder gebruikmaking van p-fenylfenol in plaats van p-benzyl-5 oxyfenol en onder gebruikmaking van het 12-chloordodecan-l-ol, bereid in voorbeeld IV, in plaats van 6-chloorhexan-l-ol, wordt het vaste precipitaat, verkregen nadat het reactiemengsel is verdund met ijswater en is behandeld met een base, geïsoleerd, gedroogd en tweemaal herkristalliseerd uit butanon, waarbij het ge-10 wenste produkt wordt verkregen; smp. = 113-114°C.

Voorbeeld VI

4-fenylthiofenol.

Volgens de procedure voor de omzetting van β-nafthol in β-thionafthol, beschreven in Fieser en Fieser, 15 "Reagents for Organic Synthesis, Volume 2", pag. 173-174 (Wiley Interscience, New York, 1969), wordt p-fenylfenol in reactie gebracht met dimethylthiocarbamoylchloride (Aldrich Chemical Company) onder vorming van bifenylyldimethylthiocarbamaat. Een portie van 10 g (0,04 mol) van deze laatste verbinding wordt ge-20 durende 45 minuten in een argon-atmosfeer op 300-320°C verhit, afgekoeld en het reactiemengsel wordt opgelost in 250 ml ethanol. De ethanolische oplossing wordt verhit tot terugvloeikoeling, behandeld met 50 ml waterige 20 %’s Κ0Η, de verhitting onder terugvloeikoeling wordt gedurende 1 uur voortgezet en de ethanol wordt 25 afgedestilleerd en vervangen door water. Het mengsel wordt afge

koeld, verdund met water en geëxtraheerd met ether. De waterige laag wordt vervolgens aangezuurd met geconcentreerd HC1, afgekoeld en geëxtraheerd met ether, de etherlaag wordt gewassen met water, gedroogd en drooggedampt. Herkristallisatie van het ruwe produkt 30 uit ethanol geeft het zuivere gewenste produkt; smp. = 108-311°C. Voorbeeld VII

6-(4-fenylfenylfchb)héxan-J-ol.

Een mengsel van 8,2 g (0,044 mol) p-fenylthiofenol, bereid in voorbeeld VI, en 6,9 g (0,15 mol) kaliumcarbonaat in 35 200 ml dimethylformamide wordt gedurende 35 minuten bij kamer temperatuur in een argon-atmosfeer geroerd. Vervolgens worden 81 00 57 4 - 20 6,8 g (0,05 mol) 6-chloorhexaan-l-ol toegevoegd, het mengsel wordt gedurende 2 uren onder roeren en terugvloeikoeling verhit, afgekoeld, verdund met water en geëxtraheerd met ether/aceton. De gecombineerde organische extracten worden gewassen met water, ge-5 droogd en drooggedampt. Het resulterende ruwe vaste produkt wordt in vacuo gedestilleerd ter verkrijging van een fractie, die overdestilleert bij 110-180°C (0,1 mm Hg); smeltpunt = 112—115°C. Herkristallisatie uit aceton geeft het zuivere gewenste produkt; smeltpunt = 114-115°C.

10 Voorbeeld VIII

2-chloor-4-benzyloxyfenol.

Een mengsel van 20,0 g (0,1 mol) p-benzyloxyfenol (Eastman) in 250 ml ijsazijn wordt bij kamertemperatuur geroerd totdat een heldere oplossing is verkregen. Vervolgens worden 14,8 15 g (0,11 mol) sulfurylchloride, van te voren gefiltreerd door natriumcarbonaat, toegevoegd over een periode van 0,5 uur, het mengsel wordt gedurende 3 uren bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens op een stoombad gedurende 1 uur verwarmd en drooggedampt onder verminderde druk. Het resulterende ruwe vaste produkt wordt 20 herkristalliseerd uit ether/hexaan, waarbij het zuivere gewenste produkt wordt verkregen; smeltpunt = 78-80°C.

Voörbééld IX

6-(3-fenylfenoxy)hexan-1-ol.

Een mengsel van 15,0 g (0,088 mol) 3-hydroxybi-25 fenyl, 13,3 g (0,097 mol) 6-chloorhexan-l-ol en 13,8 g (0,01 mol) kaliumcarbonaat in 250 ml droge dimethylformamide wordt geroerd en onder terugvloeikoeling verhit gedurende 3 uren. Het mengsel wordt af gekoeld tot kamertemperatuur, verdund met water en geëxtraheerd met ether, de etherextracten worden gedroogd en onder 30 verminderde druk ingedampt, waarbij een lichtgele olie wordt verkregen. Het ruwe produkt wordt in vacuo gedestilleerd, waarbij een fractie wordt verkregen, die kookt tussen 150 en 190°C (0,05 mm Hg) en die stolt tot een zachte vaste stof, die overeenkomt met het zuivere gewenste produkt.

35 Voorbeeld X

Onder toepassing van de procedure van voorbeeld II

8100574 - 21 - kunnen de volgende fenolische verbindingen in reactie worden gebracht met de aangegeven halogeenalkoholen onder vorming van de hieronder aangegeven verbindingen (Ph = fenyl).

Fenol Halogeenalkohol Produkt Smp. (°C) 5 p-Ph-Ph-0H 4-ci-(ch2)4-oh p-Ph-Ph-0-(CH2)4-0H 110-113 p-Ph-Ph-OH 5-Cl-(CH2)5-OH p-Ph-Ph-0-(CH2)5-0H 108-109 p-Ph-Ph-OH 8-Cl-(CH2)g-0H p-Ph-Ph-0-(CH2)g-0H 103-106 p-Ph-Ph-0H io-ci-(ch2)10-oh p-Ph-Ph-0-(CH2)1q-0H 107-108 p-(Ph-CH2-0)-Ph-0H 4-Cl-(CH2)4-0H p-(Ph-CH2-0)-Ph-0-(CH2)4-0H 97-99 p-(Ph-CH2-0)-Ph-0H 5-Cl-(CH2)5-0H p-(Ph-CH2-0)-Ph-0-(CH2)5-0H 90-93

Voorbeeld XI

Volgens de procedure, bes direven in voorbeeld IX, wordt 2-chloor-4-benzyloxyfenol, bereid in voorbeeld VIII, in 15 reactie gebracht met 6-chloorhexan-l-ol onder vorming van 6-(2-chloor-4-benzyloxyfenoxy)hexan-l-ol in de vorm van een lichtgele olie, die tussen 185 en 200°C (0,02 mm Hg) destilleert.

Volgens de procedure, beschreven in voorbeeld IX, wordt 2-chloor-4-fenylfenol (Eastman) in reactie gebracht met 20 6-chloorhexan-l-ol onder vorming van 6-(2-chloor-4-fenylfenoxy)-hexan-l-ol; smp. = 64-65°C.

Voorbeeld XII

6-(2-hydroxy-5-fenylfenoxy)hexan-l-ol en 6-(2-hydroxy-4-fenylfenoxy)hexan-l-ol.

25 Een mengsel van 55,9 g (0,3 mol) 4-fenylpyrocatechol (Eastman) en 52,8 g (0,38 mol) kaliumcarbonaat in 500 ml droge dimethylformamide wordt bij kamertemperatuur geroerd. 45,1 g (0,33 mol) 6-chloorhexan-l-ol worden toegevoegd, de reactiekolf wordt gespoeld met stikstof en gedurende 48 uren bij kamertempera-30 tuur geroerd en vervolgens wordt gedurende 5 uren onder terugvloei-koeling verhit. Het reactiemengsel wordt afgekoeld, verdund met water, aangezuurd met IN. HCl en geëxtraheerd met ether. De ether-laag wordt gewassen met water, gedroogd en drooggedampt. Het halfvaste residu wordt in vacuo gedestilleerd in een verdampings-35 destilleerketel. De fracties, die overkomen bij 150-170°C, 180-200°C en 220-240°C (0,1 mm Hg) worden verzameld. De fractie van 8100574 - 22 - 180-200°C wordt herkristalliseerd uit aceton/hexaan, waarbij het 2.4-gesubstitueerde produkt wordt verkregen. De fractie van 220-240°C wordt herkristalliseerd uit.aceton/hexaan waarbij de diëther wordt verkregen; smeltpunt = 80-82°C. Een verdere hoeveelheid 5 2.4-gesubstitueerd produkt wordt verkregen uit het residu van de destillatie van de fractie van 350-170°C. De moederlogen van de eerdere kristallisaties worden gecombineerd en in vacuo gedestilleerd en de fracties, die overkomen bij ]60-165°C, 170-190°C en 210-220°C (0,1-0,05 mm Hg) worden verzameld. De fractie van 160-10 165°C wordt gekristalliseerd uit aceton/hexaan, gecombineerd met het bovengenoemde destillatie-residu.en herkristalliseerd, waarbij zuiver 2.4-produkt (smp. = 122-123°C) wordt verkregen. De moederloog van de kristallisatie wordt drooggedampt en herdestilleerd ter verkrijging van een fractie, die overkomt bij 160-165°C 15 (0,05 mm Hg), die overeenkomt met het zuivere 2.5-produkt.

voorbeeld xiii 6-(4-b enzyloxyfenoxy)-1-hexyImethaansulfonaat

Een mengsel van 25 g (0,08mol) 6-(4-benzyloxy-fenoxy)hexan-l-ol, bereid in voorbeeld II, in 250 ml pyridine wordt 20 gecombineerd met 28,6 g (0,25 mol) methaansulfonylchloride (East man) en bij kamertemperatuur gedurende 3 uren geroerd. Het reactie-mengsel wordt verdeeld tussen water en ether, de etherextracten worden gewassen, gedroogd en ingedampt, waarbij het gewenste produkt wordt verkregen; smp. = 80-82°C.

25 Voorbeeld XIV

Bis-4-(4-fenylfenoxy)-3-butylsulfiet.

Volgens de procedure van voorbeeld XIII en onder gebruikmaking van 4-(4-fenylfenoxy)butan-l-ol en een overmaat thionylchloride wordt de gewenste ester verkregen; smeltpunt = 30 138-139°C.

Voorbeeld XV

6-(4-fenylfenoxy)-l-hexylsüccinaat (monoester).

Een mengsel van 10 g (0,037 mol) 6-(4-fenylfenoxy)-hexan-1—ol, bereid in voorbeeld I, en 10 g barnsteenzuuranhydride 35 in 250 ml pyridine wordt onder roeren gedurende 3 uren onder terug-vloeikoeling verhit. Het pyridine wordt in vacuo op een stoombad 8 1 0 0 57 4 - 23 - verwijderd, het residu uitgegoten in water en aangezuurd met HC1. Het resulterende precipitaat wordt verzameld, gewassen, gedroogd en herkristalliseerd uit butanon, waarbij de zuivere monoëster wordt verkregen; smp. = 113-115°C.

Voorbeeld XVI Oplossing 6-(4-fenylfenoxy)hexan-l-ol 0,85 g

Alkohol 78,9 ml

Isopropylmyristaat 5,0 g 10 15 20 25 30 35

Polyethyleenglycol 400 (gemidd. mol.gew. 400) 10,0 g

Gezuiverd water tot 100 ml

Men combineert de alkohol, isopropylmyristaat en polyethyleenglycol 400 en lost het.geneesmiddel daarin op. Men voegt een voldoende hoeveelheid gezuiverd water toe ter verkrijging van 100 ml.

Voorbeeld XVII

Tablet 75 g 1,216 kg 0,3 kg 6-(4-Benzyloxyfenoxy)hexan-3-ol

Lactose

Maïszetmeel

Men mengt het actieve bestanddeel, de lactose en het maïszetmeel uniform. Men granuleert met 10 % zetmeelpasta. Vervolgens droogt men tot een vochtgehalte van ongeveer 2,5 %. Men zeeft door een zeef met een maaswijdte van 12 mesh. Men voegt de volgende stoffen toe en mengt:

Magnesiumstearaat 0,015 kg

Maïszetmeel tot 1,725 kg

Men perst samen opeen geschikte tabletteermachine tot een gewicht van 0,115 g/tablet.

Yoorbêeld XVIII Zachte gelatine-capsule 6--(4-fenylfenoxy)hexan-l-ol 0,25 kg

Polysorbaat 80 (polyoxyethyleen (20) sorbi-tan-monoöleaat) 0,25 kg

Maïszetmeel tot 25,0 kg

Men mengt en vult af in 50.000 zachte gelatine 81 0 0 57 4 5 - 24 - 10 15 20 25 30 35 capsules. Voorbeeld XIX (A) 01ie-type: 6-(4-fenylfenoxy)hexan-3-ol Gebutyleerd hydroxyanisod Gebutyleerd hydroxytolueen Pinda-olie of sesamolie tot (B) Suspensie-type: 6-(4-fenylfenoxy)hexan-3-ol Natriumcarboxymethylcellulose Natriumbisulfiet Water voor injectie tot Voorbeeld XX Poeder 6-(4-f enylf enoxy)hexan-1-o1 Siliciumdioxyde (watervrij) Maïszetmeel, lactose, elk als fijn poeder in een totale hoeveelheid ter verkrijging van Voorbeeld XXI Neusdruppels of spray 6-(4-fenylfenoxy)hexan-1-ol Ethyloleaat Gebutyleerd hydroxyanisool Poloxameer 235 (poly(oxypropyleen)-poly(oxyethyleen)-copolymeer-oppervlak-aetief middel; gemidd. mol.gew. 46.000) Benzylalkohol Sorensen-buffer (een 50/50 mengsel van natriumbifosfaat-oplossing en natrium-fosfaat-oplossing, isotonisch gemaakt door toevoeging van natriumchloride) in voldoende hoeveelheid ter verkrijging van 25 mg 0,01%g/v 0,01%g/v 1.0 ml 25 mg 0,5 % g/v 0,02 % g/v 1.0 ml 1 % g/v 0,5 % g/v 50 kg 0,10 g 20,0 g 4,0 mg 25,0 g 4,7 ml 500,0 ml 8 1 0 0 57 4 - 25 -

Voorbeeld XXII Neusdruppels of spray 6-(4-fenylfenoxy)hexan-1-o1 0,125 g Isostearinezuur 5,0 g 5 Poloxameer 235 (gemidd. mol.gew. 42.000) NaOH in voldoende hoeveelheid ter ver 12,5 g krijging van een pH 7,6 Benzylalkohol 4,7 ml 10 Manni to1-poeder 25,35 g Gedeïoniseerd water tot 500 ml

Voorbeeld XXIII Handlotion 6-(4-fenylfenoxy)hexan-3-ol 0,15 g 15 Isostearinezuur 30,0 g Stearinezuur 8,0 g Poloxameer 235 5,0 g Propyleenglyco1 10,0 g Gedeïoniseerd water tot 300,0 ml 20 Voorbeeld XXIV Vloeibare zeep 6-(4-fenylfenoxy)hexan-1-ol 0,3 g Groene zeep-tinctuur, NF 100 ml Voorbeeld XXV 25 Vloeibaar reinigingsmiddel 6- (4-f enylf enoxy ) hexan-3-o 1 0,025 g

Miranol SM concentraat R (Miranol Chem.Co., Irvington, N.J.)

(35 % l'-carboxymethyl-4.5-dibydro-l-(2-30 hydroxyethyl)-2-nonyl-lH-imidazolium-hydroxyde, natriumzout, 5 % NaCl, pH

8,9-9,3) 25,0 g

Laureth-4 (mono1aurylethers van poly-oxyethyleenglycolen, bevattende gemiddeld 35 4 oxyethyleengroepen) 2,0 g

Gedeïoniseerd water tot 300 ml 100574

Claims (41)

1. Werkwij ze voor het remmen van de verspreiding van een rhinovirus-infectie in een gastheer die gevoelig is voor en wordt blootgesteld aan een rhinovirus-infectie, of voor het 5 behandefen van een patiënt, die lijdt aan de symptomen van een rhinovirus-infectie, met het kenmerk, dat men aan deze gastheer of patiënt toedient of op de omgevingsoppervlakken, waarmee de gastheer of patiënt in contact komt, aanbrengt, een anti-rhino-virus werkzame hoeveelheid van een verbinding met de formule 1, 10 waarin A voorstelt een binding of CH^, Y voorstelt een binding, 0 of S, X voorstelt 0 of S, Z en Z’ elk voorstellen H, Cj_^ alkyl, alkoxy, OH of halogeen en n voorstelt een geheel ge tal van 4-12, of een ester daarvan met een solubiliserend farmaceutisch aanvaardbaar zuur of een zout van deze ester.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X zuurstof is.

3. Werkwijze volgens conclusie 1, 'met het kenmerk, dat A en Y samen een binding of C^O zijn.

4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, 20 dat Z en Z' elk H zijn.

5. Werkwijze volgens conclusie 1, mét het kenmerk, dat X en Y aanwezig zijn in de para-positie ten opzichte van elkaar aan de benzeenring, waaraan zij beide zijn vastgehecht.

6. Werkwijze volgens conclusie 5,'met het kenmerk, 25 dat A en Y samen voorstellen een binding of C^O, X voorstelt 0 en Z en Z' elk voorstellen H.

7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat n 6 is.

8. Werkwijze volgens conclusie J, met'het'kenmerk, 30 dat de verbinding 6-(4-fenylfenoxy)hexan-l-ol is.

9. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbinding 6-(4-benzyloxyfenoxy)hexan-l-ol is.

10. Werkwijze volgens conclusie 1, 'met het kenmerk, dat de verbinding 6-(4-fenylfenoxy)-l-hexylsuccinaat is. 35 Π. Werkwijze volgens conclusie 1, mét het kenmerk, dat de verbinding 6-(4-benzyloxyfenoxy)-3-hexylmethaansulfonaat is. 81 0 0 57 4 - 27 -

12. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbinding systemisch wordt toegediend aan een patiënt, die lijdt aan een rhinovirus-infectie, in een hoeveelheid van ongeveer 0,1 mg/kg tot ongeveer 1500 mg/kg lichaamsgewicht van de 5 patiënt.

13. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbinding intranasaal wordt toegediend.

14. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbinding plaatselijk wordt toegediend.

15. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbinding aanwezig is in een preparaat, dat geschikt is voor de aanbrenging op de huid, waarbij de verbinding daarin aanwezig is in een concentratie van ongeveer 0,01 g tot ongeveer 5 g per 100 g van het preparaat, en het preparaat wordt aangebracht 15 op de huid van de gastheer.

16. Een farmaceutisch preparaat, mét het kenmerk, dat het bevat een anti-rhinovirus-werkzame hoeveelheid van een verbinding met de formule 1, waarin Avoorstelt een binding of CE^, Y voorstelt een binding, 0 of S, X voorstelt 0 of S, Z en Z’ elk 20 voorstellen H, Cj_^ alkyl, Cj_^ alkoxy, OH of halogeen en n voorstelt een geheel getal van 4-12, of een ester daarvan met een solubiliserend farmaceutisch aanvaardbaar zuur of een zout van deze ester, en een farmaceutisch aanvaardbare drager.

17. Preparaat volgens conclusie 16, met het kenmerk, 25 dat A en Y samen voorstellen een binding of CH^O, X voorstelt 0 en Z en Z' elk voorstellen H.

18. Preparaat volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat de verbinding 6-(4-fenylfenoxy)hexan-l-ol is.

19. Preparaat volgens conclusie 16, met het kén-30 merk, dat de verbinding 6-(4-benzyloxyfenoxy)hexan-J-o1 is.

20. Preparaat volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat de verbinding 6-(4-fenylfenoxy)-l-hexylsuccinaat is.

21. Preparaat volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat de verbinding.6-(4-benzyloxyfenoxy)-l-hexylmethaansulfonaat is.

22. Preparaat volgens conclusie 16, met het ken merk, dat het in de vorm is van een neusdruppelpreparaat of -spray. 8100574 - 28 -

23. Preparaat volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat de verbinding aanwezig is in een concentratie van 0,01-5 gew.% in een vloeibare drager.

24. Preparaat volgens conclusie 16, met het ken-5 merk, dat het in de vorm is van een huidlotion, creme, gel of smeersel.

25. Preparaat.volgens conclusie 24, mét het kenmerk, dat de verbinding.aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 0,01 tot ongeveer 5 g per 100 ml van het preparaat.

26. Preparaat volgens conclusie 16, met het ken merk, dat het in een eenheidsdoseringsvorm is.

27. Preparaat'volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat in de drager daarvan zijn opgenomen een of meer middelen, die werkzaam zijn bij de symptomatische behandeling van rhinovirus- 15 infectie, welke middelen worden gekozen uit antihistaminica, decongesterende, antipyretisehe, analgetische, antihoest-, slijm-losmakende en lokaal anesthetische middelen.

28. Een reinigingspreparaat,'met het kenmerk, dat het bevat een anti-rhinovirus-werkzame hoeveelheid van een yerbin- 20 ding met de formule 1, waarin A voorstelt een binding of Y voorstelt een binding, 0 of S, "X voorstelt 0 of S, Z en Z' elk yoorstellen H, alkyl, alkoxy, OH of halogeen en n voor stelt een geheel getal van 4-12, of een ester daarvan met een solubiliserend farmaceutisch aanvaardbaar zuur of een zout van deze 25 ester, en een reinigingsdrager.

29. Preparaat volgens conclusie 28, met het kenmerk, dat het in vloeibare vorm is.

30. Preparaat volgens conclusie 28, met het kenmerk, dat de verbinding .aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 0,01 30 tot ongeveer 5 g per 300 ml van het preparaat.

31. Een verbinding met de formule 1, waarin A voorstelt een binding of CH^, Y voorstelt een binding, 0 of S, X voorstelt 0 of S, Z en Z' elk voorstellen H,. alkyl, alkoxy, OH of halogeen en n voorstelt een geheel getal van 4-12, 35 waarbij, wanneer n 4 is en A een binding voorstelt, Z een andere betekenis bezit dan Br of Cl en Z’ een andere betekenis bezit dan 81 0 0 57 4 - 29 - Br, CH^O of isopropyl, wanneer n 5 is en A en Y samen een binding voorstellen, Z een andere betekenis bezit dan CH^O, en wanneer n 4-7 is en A en Y samen een binding voorstellen, Z een andere betekenis bezit dan OH, of een ester daarvan met een solubilise-5 rend farmaceutisch aanvaardbaar zuur of een zout van deze ester.

32. Verbinding volgens conclusie 31, met het kenmerk, dat X zuurstof is.

33. Verbinding volgens conclusie 31, met het kenmerk, dat A en Y samen voorstellen een binding of CH^O.

34. Verbinding volgens conclusie 31, met het ken merk, dat Z en Z' elk voorstellen H.

35. Verbinding volgens conclusie 31, met het kenmerk, dat X en Y aanwezig zijn in de para-positie ten opzichte van elkaar aan de benzeenring, waaraan zij beide zijn vastgehecht. 15 36. Verbinding volgens conclusie 31, met het ken merk, dat A en Y samen voorstellen een binding of CH^O, X voorstelt 0 en Z en Z' elk voorstellen H.

37. Verbinding volgens conclusie 31, met het kenmerk, dat n 6 is.

38. Verbinding volgens conclusie 31, met het ken merk, dat de verbinding 6-(4-fenylfenoxy)hexan-1-ol is.

39. Verbinding volgens conclusie 31, met het kenmerk, dat de verbinding 6-(4-benzyloxyfenoxy)hexan-1-ol is.

40. Verbinding volgens conclusie 31, met het ken-25 merk, dat de verbinding 6-(4-fenylfenoxy)-1-hexylsuccinaat is.

41. Verbinding volgens conclusie 31, met het kenmerk, dat de verbinding 6-(4-benzyloxyfenoxy)-1-hexylmethaansul-fonaat is.

42. Werkwij ze ter bereiding van een verbinding met 30 de formule 1, waarin A voorstelt een binding of Gl·,, Y voorstelt een binding, 0 of S, X voorstelt 0 of S, Z en Z' elk voorstellen H, alkyl, alkoxy, OH of halogeen en n voorstelt een ge heel getal van 4-22, waarbij, wanneer n 4 is en A voorstelt een binding, Z een andere betekenis bezit dan Br of Cl en Z' een andere 35 betekenis bezit dan Br, CH^O of isopropyl, wanneer n 5 is en A en Y samen voorstellen een binding, Z een andere betekenis bezit 81 00 57 4 - 30 - dan CH^O, en wanneer n 4-7 is en A én Y samen voorstellen een binding, Z een andere betekenis bezit dan OH, of een ester daarvan met een solubiliserend farmaceutisch aanvaardbaar zuur of een zout van deze ester, met het kenmerk, dat men (a) een verbinding met de formule 4, waarin A, X, Y, Z en Z' de boven aangegeven betekenissen bezitten, in reactie brengt met een -verbinding met de formule 3, waarin n de boven aangegeven betekenissen bezit en L voorstelt Cl, Br, J of een equivalente reactieve verdwijnende groep, waarbij deze reactie wordt uitgevoerd in tegenwoordigheid van een base, en eventueel (b) de in trap (a) gevormde alkohol in reactie brengt met het geschikte zuur, zuurchloride, zuuranhydride of een ander geactiveerd acylderivaat onder vorming van een ester daarvan met een solubiliserend farmaceutisch aanvaardbaar zuur en eventu-eel (c) de in trap (b) gevormde ester in reactie brengt met een base onder vorming van het zout daarvan.

43. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 100574

Reactieschema

OH 81 0 0 57 4 Richardson-Merrell Ine. Wilton, Connecticut, Verenigde Staten van Amerika.