CH647746A5

CH647746A5 - Biphenyl-, benzylphenyl-, benzyloxyphenyl- und benzylthiophenylether und -thioether, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen.

Info

Publication number: CH647746A5
Application number: CH779/81A
Authority: CH
Inventors: Roger A Parker
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Priority date: 1980-02-07
Filing date: 1981-02-05
Publication date: 1985-02-15
Also published as: DE3103477A1; DK129391A; DK46781A; SE8100846L; ES499154A0; AU6682881A; FR2483232A1; FR2494264A1; IE50858B1; GB2068952B; BE887423A; IL62060A; DE3103477C2; IE810232L; GB2068952A; CA1181760A; DK163499B; FR2494264B1; JPS56127310A; DK163499C

Description

Die Erfindung betrifft substituierte und nichtsubstituier-te Biphenyl-, Benzylphenyl-, Benzyloxyphenyl- und Benzylthiophenylether und -thioether von geradkettigen a,a>-Glykolen und Hydroxythiolen mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen sowie deren Ester mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Zubereitungen zur Bekämpfung von Rhi-novirus-Infektionen, die diese Verbindungen enthalten.

Die vorstehend genannten Verbindungen sind brauchbar zur Bekämpfung von Rhinovirus-Infektionen.

20 Einige dieser Verbindungen wurden bereits allgemein in der Literatur beschrieben, wobei jedoch ihre Brauchbarkeit als Mittel zur Bekämpfung von Rhinovirus-Infektionen nicht vorgeschlagen und erkannt wurde.

Die erfindungsgemässen Verbindungen bzw. die Wirk-25 stoffe der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zubereitungen haben die folgende allgemeine Formel:

A — Y

x-(CH2)n-oH 1

worin A eine Bindung oder eine CH2-Gruppe bedeutet, Y eine Bindung, O oder S darstellt, X O oder S bedeutet, Z und Z'jeweils Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Halogenatome bedeuten und n eine ganze Zahl von 4 bis 12 darstellt. Ester der Verbindungen der Formel I mit wasserlöslichmachenden, pharmazeutisch verträglichen Säuren oder Salze dieser Ester gehören ebenfalls in den Rahmen dieser Erfindung. Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der vorstehenden Formel I, worin A, Y, X, Z, Z' und n die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, und deren Ester mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, mit der Massgabe, dass dann, wenn n die Zahl 4 darstellt und A eine Bindung bedeutet, Z kein Brom- oder Chloratom darstellt und Z' kein Bromatom und keine CH30-Gruppe oder Isopropylgruppe bedeutet, und dass dann, wenn n die Zahl 5 bedeutet und A und Y zusammen eine Bindung bedeuten, Z keine CH3-Gruppe darstellt. Die ausgenommenen Verbindungen liegen im allgemeinen Rahmen des Standes der Technik.

In den Verbindungen der Formel I stellen die Substituen-ten A und Y vorzugsweise jeweils eine Bindung dar oder A bedeutet eine CH2-Gruppe und Y ist ein Sauerstoffatom. Der Substituent X ist vorzugsweise ein Sauerstoffatom. Die Substituenten X und Y können in ortho-, meta- oder paraStellung zueinander an dem Benzolring, an den beide Substituenten gebunden sind, angeordnet sein, wobei die meta-oder para-Stellung bevorzugt wird und ganz besonders die para-Stellung bevorzugt wird.

40 Die Substituenten Z und Z' stellen jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Halogenatom dar. Beispiele für diese Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-45 Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- und die t.-Butylgruppe. Die gleichen Alkylgruppen gebunden an ein Sauerstoffatom stellen Beispiele für die Alkoxygruppen dar, die Z oder Z' darstellen können. Das Halogenatom kann ein Fluor-, Chlor-. Brom- oder Iodatom sein. Z und Z' können beide in jeder so Stellung des Benzolringes angeordnet sein, vorzugsweise stellen jedoch beide Reste Z und Z' Wasserstoffatome dar.

Die lineare, gesättigte Kohlenstoffkette, die die Gruppe X mit der Hydroxylgruppe verbindet, kann 4 bis 12 Kohlenstoffatome lang sein, Verbindungen mit einer Kettenlänge 55 von 6 Methyleneinheiten werden bevorzugt.

Bevorzugte Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung sind solche, bei denen X ein Sauerstoffatom, A und Y zusammengenommen eine Bindung oder eine CH20-Grup-pe, Z und Z' jeweils Wasserstoffatome und n die Zahl 6 be-60 deuten und Y sich in para-Stellung zu X befindet.

Ester der Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch verträglichen Säuren sind ebenfalls wirksam gegen Rhi-novirus-Infektionen.

Die Alkohole sind häufig schwer löslich in Wasser. Eine 65 Veresterung mit einer wasserlöslichmachenden, pharmazeutisch verträglichen Säure, vorzugsweise einer mehrwertigen Säure, wie z.B. einer Polycarbonsäure, einer Sulfonsäure, der schwefligen Säure oder der Schwefelsäure, erhöht die

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Wasserlöslichkeit und erleichtert die Absorption der Verbindung. Zu den besonders erwünschten derartigen Estern gehören Monoester von Polycarbonsäuren und/oder die Salze derartiger Monoester, vorzugsweise die Natriumsalze. Ester von polyhydroxylierten Säuren oder halogenierten Säuren sind ebenfalls vorteilhaft. Zu derartigen geeigneten Estern gehören die Ester von Polycarbonsäuren oder mehrwertigen Monocarbonsäuren mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Hydroxylgruppen, z. B. Glykolsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Gallussäure, Fumarsäure, Milchsäure, Glycerinsäure, Weinsäure, Äpfelsäure und Sali-cylsäuren, sowie Halogen-, Alkoxy- und/oder Acyloxysäu-ren, z.B. Chloressigsäure, Fluoressigsäure, Trichloressigsäu-re, Trifluoressigsäure und 2,4,5-Trimethoxybenzoesäure. Ester dieser Säuren und der Verbindungen der Formel I werden gewöhnlich nach bekannten Verfahren hergestellt. Einige Ester, z.B. die Maleate und die Succinate, werden üblicherweise hergestellt, indem man die Verbindung mit Ma-lein- oder Bernsteinsäureanhydrid in Pyridin umsetzt, anschliessend ansäuert und den Monoester isoliert.

Zu den Estern der vorliegenden Erfindung gehören auch die Ester der Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure und dergleichen, sowie Ester, vorzugsweise Diester, der schwefligen Säure und der Schwefelsäure. Zu den in Betracht zu ziehenden Äquivalenten der vorstehenden Ester gehört jeder Ester eine Verbindung der Formel I, der im Vergleich zu dem Alkohol, aus dem er hergestellt wurde, eine verbesserte Wasserlöslichkeit aufweist.

Beispiele für erfmdungsgemässe Verbindungen sind: 6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-l-ol, 6-(4-Phenylphenylthio)-hexan-l-ol, 6-(4-Phenyoxyphenoxy)-hexan-1 -ol, 6-(4-Phenoxyphenylthio)-hexan-l-ol, 6-(4-Phenylthiophenoxy)-hexan-1 -ol, 6-(4-Phenylthiophenylthio)-hexan-1 -ol, 6-(4-Benzylphenoxy)-hexan-1 -ol, 6-(4-Benzylphenylthio)-hexan-1 -ol, 6-(4-Benzyloxyphenoxy)-hexan-l-ol, 6-(4-Benzyloxyphenylthio)-hexan-l-ol, 6-(4-Benzylthiophenoxy)-hexan-1 -ol und 6-(4-Benzylthiophenylthio)-hexan-1 -ol.

Zu den erfindungsgemässen Verbindungen gehören auch analoge Verbindungen zu jeder der vorstehenden Verbindungen, die anstelle der Hexamethylenkette eine andere unverzweigte Alkylenkette mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen aufweisen, z.B. 4-(4-Phenoxyphenoxy)-butan-l-ol bis 12-(4-Phenoxyphenoxy)-dodecan-l-ol, und die entsprechenden Alkohole in jeder der vorstehenden Reihen.

Die Erfindung umfasst auch die Isomeren jeder der vorstehenden Verbindungen, bei denen X und Y an dem zentralen Benzolring, an den beide gebunden sind, in meta- oder ortho-Stellung zueinander stehen, z.B. 8-(3-Benzyloxyphen-oxy)-octan-l-ol, 1 l-(2-Phenylthiophenoxy)-undecan-l-ol und die entsprechenden ortho- und meta-Isomeren jeder der weiteren vorstehenden Verbindungen.

Weitere erfmdungsgemässe Verbindungen sind u.a. die p-fluorsubstituierten Analogen von jedem der vorstehenden freien Alkohole und Ester, z.B. 6-[4-(4-Fluorphenyl)-phenoxy]-hexan-1 -ol, 4-[4-(4-Fluorphenoxy)-phenoxy]-butan-1 -ol, 8-[3-(4-FluorbenzyIoxy)-phenoxy]-octan-1 -ol und 6-[4-(4-Fluorphenyl)-phenoxy]-hexyl-succinat.

Andere Beispiele sind die ortho-Fluor- und die metaFluor-Isomeren jeder der vorstehenden Verbindungen und die analogen Verbindungen, die ein Chlor-, Brom- oder Iod-atom anstelle des Fluoratoms aufweisen.

Weitere spezielle Beispiele erfmdungsgemässer Verbindungen sind die monofluorsubstituierten Verbindungen, die ein Fluoratom an einer zugänglichen Stelle des zentralen Benzolringes enthalten und jedem der vorstehend aufgeführten, nicht substituierten Alkohole und Ester entsprechen,

z.B.

6-(4-PhenyI-3-fluorphenoxy)-hexan-1 -ol, 8-(3-Benzyloxy-4-fluorphenoxy)-octan-l-ol, 8-(3-Benzyloxy-5-fluorphenoxy)-octan-l-ol, 4-(4-Phenoxy-2-fluorphenoxy)-l-butyl-glycolat,

sowie die im zentralen Ring monofluorsubstituierten Verbindungen, die im übrigen jedem der vorstehenden anderen nicht substituierten Alkohole und Ester entsprechen, jedoch an einer anderen zugänglichen Stellung des zentralen Benzolringes substituiert sind. Weitere Beispiele für erfmdungsgemässe Verbindungen sind die analogen Verbindungen der vorstehenden Verbindungen, die anstelle des Fluoratoms ein Chlor-, Brom oder Iodatom aufweisen.

Weitere Beispiele für spezielle erfmdungsgemässe Verbindungen sind diejenigen Verbindungen, die jedem der vorstehenden monofluorsubstituierten Alkohole und Ester entsprechen, die jedoch anstelle eines Fluoratoms als Substituenten eine Methylgruppe aufweisen, diejenigen, die anstelle des Fluoratoms eine Methoxygruppe aufweisen sowie diejenigen, die anstelle des Fluoratoms eine Hydroxylgruppe aufweisen.

Weitere Beispiele erfmdungsgemässer Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, bei denen sowohl der endständige Benzolring als auch der zentrale Benzolring jeweils ein einzelnes Fluoratom enthalten, und zwar in Stellungen, die jenen der vorstehenden Monofluorverbindungen analog sind, z.B. 6-[4-(4-Fluorphenyl)-2-fluorphenoxy]-hexan-l-ol und die 2,4'-difluorsubstituierten Verbindungen, die im übrigen jedem der vorstehenden anderen nicht substituierten Alkohole und Ester entsprechen.

Analoge Verbindungen, die ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkyl- oder Alk-oxygruppe, wie sie vorstehend bereits näher erläutert wurde, anstelle eines oder beider Fluoratome in jeder der vorstehenden difluorsubstituierten Verbindungen enthalten, erläutern weiter die Verbindungen der vorliegenden Erfindung.

Zu den erfindungsgemässen Verbindungen gehören auch die pharmazeutisch verträglichen Ester jedes der vorstehenden Alkohole mit verschiedenen Säuren, insbesondere Monoester der Zitronensäure, Maleinsäure, Glykolsäure, Glycerinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure und Methansulfonsäure sowie Diester der schwefligen Säure und der Schwefelsäure.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Ester eignen sich zur Verhinderung der Ausbreitung von Rhinovirus-Infektionen und stellen brauchbare Wirkstoffe zur Bekämpfung von Rhinovirus-Infektionen dar. Im Hinblick auf ihre Verwendung in pharmazeutische Zubereitungen zur Bekämpfung von Rhinovirus-Infektionen umfasst der Ausdruck «die Verbindungen der Formel I» insbesondere ihre geeigneten pharmazeutisch verträglichen Ester.

Die Untergruppe Rhinovirus gehört zu der Gruppe der Picornaviren und enthält über 100 verschiedene antigene Arten und ist bekanntlich verantwortlich für viele der Symptome, die Infektionen der Atemwege begleiten. Der Name Rhinovirus zeigt an, dass bei Infektionen mit diesen Viren, die zu Syndromen führen, die für die übliche Erkältung charakteristisch sind, die Nase exponiert betroffen ist. Die Rhinoviren wurden klassifiziert als Seroarten 1 bis 89 und Unterarten 1 A(88, 89,90) mit mindestens 20 weiteren Arten, die in die Klassifikation einzuordnen sind. Experimentelle Studien zeigen, dass Nasenschleimhautzellen empfänglicher für Rhinoviren als die Zellen der unteren Atemwege sind. Die Symptome von Rhinovirus-Infektionen wurden auch ex4

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perimentell durch Auftropfen geringer Mengen des Virus auf die Konjunktiva erzeugt, womit gezeigt wurde, dass das Auge ein anderer empfanglicher Infektionssitz ist. Eine fortgeschrittene Rhinovirus-Infektion ist gekennzeichnet durch Hyperämie und Ödeme der Schleimhaut unter Exsudation von seröser und muzinartiger Flüssigkeit. Die Nasenhöhlen werden verengt durch Verdickung der Membran und Schwellung der Nasenmuschel.

Die hier beschriebenen Verbindungen haben sich als wirksame antivirale Mittel gegen zahlreiche Arten von Rhinovirus erwiesen, so dass diese Verbindungen brauchbar zur Behandlung der Symptome einer Rhinovirus-Infektion in für diese Infektionen empfanglichen Wirten einschliesslich Menschen und bestimmten anthropoiden Affen wie Schimpansen sind. Bekanntlich können verschiedene Testsysteme angewendet werden, um die antivirale Wirksamkeit gegen Rhinovirus zu messen. Beispielsweise kann die Wirksamkeit gegen Rhinovirus unter Anwendung einer Plaque-Analyse oder eines Röhrchentests gemessen werden, bei dem die Wirksamkeit der Verbindung gegen einen Virusbefall in einem Zellsystem gemessen wird. Unter Anwendung verschiedener Testsysteme wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel I wirksame Mittel zur Bekämpfung von Rhinovirus-Infektionen sind, wobei die Testverbindung vor dem Virusbefall, gleichzeitig mit dem Virusbefall oder im Anschluss an den Virusbefall verabreicht werden kann.

Die Brauchbarkeit der hier beschriebenen Verbindungen als Wirkstoffe gegen Rhinovirus-Infektionen wurde in verschiedenen Testsystemen gezeigt. Beispielsweise wurde bei Verwendung von Zellkulturen G-HeLa, die mit einem Befall an Rhinovirusart 39 von 30 bis 100 TCID50 gleichzeitig mit Testverbindungen in einer Konzentration von 4, 20 oder 100 ng/ml versetzt wurden, worauf die Zellkulturen 48 Stunden inkubiert wurden, bei mikroskopischer Untersuchung der Zellkulturen gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I die cytopathische Wirkung des Virus im Vergleich mit Zellkulturen, die lediglich den Virusbefall erhielten, merklich hemmten. Als beispielsweise die Verbindung von Beispiel 1 in einer Konzentration von 4 ng/ml gleichzeitig mit einem Befall an Rhinovirusart 39 von 100 TCID5o zu Zellkulturen gegeben wurde, wurde die cytopathische Wirkung des Virus im Vergleich zum Kontrollversuch vollständig gehemmt. Das gleiche Ergebnis wurde erhalten, als die Verbindung von Beispiel 2 in gleicher Weise getestet wurde. In keinem Fall wurde eine Cytotoxizität aufgrund der Verbindungen selbst bei den getesteten Konzentrationen und bei Konzentrationen bis zu 100 ng/ml beobachtet.

Die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 wurden auf ihre Breitspektrumwirksamkeit gegenüber 25 Stämmen von Rhinovirus bei Konzentrationen von 10 (ig/ml unter Anwendung menschlicher embryonaler Lungenzellen getestet. Die Verbindung von Beispiel 1, 6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-l-ol, war wirksam gegen 72% der getesteten Rhinovirusarten, während die Verbindung von Beispiel 2, 6-(4-Benzyloxy-phenoxy)-hexan-l-ol, wirksam gegen 36% der 25 getesteten Rhinovirusarten war.

Es ist bekannt, dass Rhinovirus leicht von einem empfindlichen Wirt auf einen anderen übertragen wird, wie dies beispielsweise unter Familienmitgliedern, in Klassenräumen und in Militäreinheiten häufig passiert. Rhinovirus wird über die Nase, den Mund und die Augen infizierter Individuen ausgebreitet, wird auf der Haut, insbesondere auf den Händen und auf dem Gesicht, transportiert und kann durch Berühren von Gegenständen und durch Husten, Niesen, Atmen und Sprechen in die Umgebung freigesetzt werden. Empfindliche Individuen können einer Rhinovirus-Infektion durch direkte physikalische Berührung mit infizierten Individuen, durch Berührung von Gegenständen, die mit Rhinovirus verunreinigt sind, oder durch Einatmen von Luft, die Rhinovirus enthält, ausgesetzt werden. Eine Übertragung einer Rhinovirus-Infektion unter Personen kann dadurch ver-5 ringert werden, dass man eine Verbindung der Formel I auf die Haut infizierter Individuen, wodurch die Übertragung von lebensfähigem Rhinovirus auf andere Individuen oder auf Gegenstände verhindert wird; auf die Haut von nichtin-fizierten Individuen, wodurch die Weitergabe von lebensfä-10 higem Rhinovirus auf der Haut an die Schleimhaut oder die Konjunktiva derartiger nicht infizierter Individuen verhindert wird; auf Gegenstände in der Umgebung, wodurch die Übertragung von lebensfähigem Rhinovirus auf nicht infizierte Individuen, die die Gegenstände berühren, verhindert 15 wird; oder auf die Luft von eingeschlossenen Räumen, wodurch die Einatmung von lebensfähigem Rhinovirus, der von infizierten Individuen abgegeben wurde, durch nicht infizierte Individuen verhindert wird, anwendet. Für diese Zwecke kann die Verbindung beispielsweise in Form einer 20 Hautcreme, eines Gels, einer Lotion oder eines Pulvers, eines Wasch- oder Reinigungsmittels oder eines desinfizierenden Spülmittels, eines Aerosols oder Sprühnebels vorliegen.

Zur Behandlung von Symptomen von Rhinovirus-Infektionen können die Verbindungen der Formel I oral, örtlich, 25 z.B. intranasal, und parenteral, z.B. intramuskulär, verabreicht werden. Die örtliche Verabreichung wird bevorzugt. Die Verbindungen können örtlich auf die Haut oder die Membranen von Nase, Mund und Auge aufgebracht werden, wobei man Ort der Verabreichung und mittels transder-30 maier oder transmucosaler Absorption systemisch eine Nachbildung von Rhinovirus blockiert wird.

Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zubereitung vor oder nach dem Virusbefall, sogar noch 12 Stunden nach dem Virusbefall, an einen 35 gegenüber Rhinovirus-Infektionen empfänglichen Wirt verabreicht. Für eine prophylaktische Behandlung sollte eine gegen Rhinovirus wirksame Menge der Verbindung etwa 1 bis 5 Tage vor der zu erwartenden Virusaussetzung und etwa 5 bis 10 Tage im Anschluss an die Aussetzung oder etwa 5 40 bis etwa 15 Tage nach einer Aussetzung gegenüber Rhinovirus verabreicht werden. Für eine therapeutische Behandlung kann eine gegen Rhinovirus wirksame Menge der Verbindung beispielsweise nach dem Auftreten von Symptomen oder nachdem das Individium dem Rhinovirus ausgesetzt 45 war, z.B. für die Dauer von 2 Wochen verabreicht werden.

Zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Rhinovirus-Infektionen kann jede gegen Rhinovirus wirksame Menge einer Verbindung der Formel I angewendet werden. Die Menge der Verbindung, die erforderlich ist, um 50 eine Wirkung gegen Rhinovirus zu erreichen, ist unterschiedlich und hängt in erster Linie von der Art der Verabreichung ab. Für eine therapeutische Behandlung hängt die zu verabreichende Menge der Verbindung auch von der Schwere der Infektion ab. Bei einer oralen oder parenteralen Behandlung 55 liegt die zu verabreichende Menge der Verbindung bei etwa 0,1 bis 500 mg/kg Körpergewicht des Patienten oder empfänglichen Wirtes, vorzugsweise bei etwa 1 bis etwa 100 mg/ kg Körpergewicht. Vorzugsweise liegt die Gesamtmenge der Verbindung, die täglich verabreicht wird, bei etwa 100 mg 60 bis etwa 30 g. Typischerweise wird die gewünschte Wirkung durch eine Dosierungseinheit mit einem Gehalt von etwa 0,1 mg bis etwa 1 g der Verbindung, die 1 bis 6mal täglich verabreicht wird, erreicht. Bei einer örtlichen Behandlung wird eine zum Bestreichen des zu behandelnden Bereiches 65 ausreichende Menge einer Zubereitung, die eine gegen Rhinovirus wirksame Konzentration der Verbindung enthält, auf die Schleimhaut, die Konjunktiva oder die Epidermis aufgetragen. Derartige Zubereitungen enthalten typischer-

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weise etwa 0,001 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 5 Gew.-%, einer Verbindung der Formel I in einem flüssigen oder festen Träger. Eine Wirkung gegen Rhinovirus wird beispielsweise erreicht, indem man 1 bis 8 mal täglich in jedes Nasenloch 0,1 ml einer Nasentropfenzubereitung mit einem Gehalt von 0,1 bis 0,5 mg der Verbindung pro ml eintröpfelt.

Die wirksame Verbindung kann auch mit Hilfe eines Systems ununterbrochener Freisetzung verabreicht werden, wobei die Verbindung der Formel I nach und nach durch Diffusion, Osmose oder Zersetzung des Trägers während der Behandlungsdauer mit einer kontrollierten, gleichförmigen Geschwindigkeit aus einem inerten oder biologisch erodierbaren Träger freigesetzt wird. Wirkstoffabgabesysteme zur kontrollierten Freisetzung können in Form von Heftpflastern oder Verbänden, die auf die Haut oder auf die Mund-, Unterzungen- oder Intranasalschleimhäute aufgebracht werden, in Form von Augeneinlagen, die in den Douglas'schen Raum des Auges eingesetzt werden, oder in Form oral verabreichbarer, nach und nach erodierbarer Tabletten oder Kapseln oder Speicherzubereitungen für den Magen-Darm-Trakt vorliegen. Die Verabreichung mit Hilfe derartiger Abgabesysteme mit ununterbrochener Freisetzung ermöglicht, dass die Körpergewebe für eine verlängerte Dauer konstant einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Dosis einer Verbindung der Formel I ausgesetzt werden. Die Einheitsdosis der Verbindung, die mit Hilfe eines Systems ununterbrochener Freisetzung verabreicht wird, entspricht etwa einer wirksamen täglichen Dosis multipliziert mit der maximalen Anzahl von Tagen, während welcher der Träger auf oder in dem Körper des Wirtes verbleibt. Der Träger für die ununterbrochene Freisetzung kann in Form einer festen oder porösen Form oder eines festen oder porösen Speichers vorliegen und aus einem oder mehreren natürlichen oder synthetischen Polymeren gebildet sein, zu denen beispielsweise modifizierte oder nichtmodifizierte Cellulose, Stärke, Gelatine, Collagen, Kautschuk, Polyolefme, Polamide, Poly-acrylate, Polyalkohole, Polyether, Polyester, Polyurethane, Polysulfone, Polysiloxane und Polyimide sowie Gemische, » Schichtstoffe und Mischpolymere daraus gehören. Die Verbindung der Formel I kann in reiner Form in den Träger für die ununterbrochene Freisetzung eingearbeitet sein oder kann in einem geeigneten flüssigen oder festen Träger einschliesslich des Polymeren, aus dem der Träger zur ununterbrochenen Freisetzung besteht, gelöst sein.

Die Verbindungen der Formel I können zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägern in Form von festen Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern und Pastillen, in Form von Suppositorien oder eingebettet in eine Form aus Polymeren vorliegen. Die Pulver können oral, örtlich oder durch Einblasen verabreicht werden. Bei der Herstellung von festen Einheitsdosierungsformen kann es erwünscht sein, die zu verwendende Verbindung mikrofein zu zerkleinern. In festen Einheitsdosierungsformen können die Verbindungen mit üblichen Trägerstoffen, z.B. Bindemitteln, wie Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln, wie z.B. Maisstärke, Guargummi, Kartoffelstärke oder Alginsäure, Gleitmitteln, wie Stearinsäure oder Magne-siumstearat, und inerten Füllstoffen, wie Lactose, Saccharose oder Maisstärke, vereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel I können auch als flüssige Suspensionen oder Lösungen unter Anwendung einer sterilen Flüssigkeit, wie z.B. ein Öl, Wasser, ein Alkohol oder Gemische daraus, mit oder ohne Zugabe eines pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Mittels, Suspendiermittels oder Emulgiermittels für die orale, örtliche oder parenterale Verabreichung verabreicht werden. Eine besonders geeignete Art der Verabreichung ist eine flüssige Formulierung der Verbindungen, die direkt in die Nasenhöhle abgegeben wird, z.B. in Form einer Nasentropfenzubereitung oder einer Nasensprayzubereitung. Flüssige Formulierungen können auch in Form von Augentropfen direkt auf das s Auge angewendet werden, oral verabreicht werden oder als Gurgelpräparat oder Mundspülmittel auf die Schleimhäute der Mundhöhle und der Rachenhöhle angewendet werden. Flüssige Formulierungen einschliesslich Gele und Salben können die Form von Hautlotionen und Cremes zur Anwen-lo düng auf die Hände und das Gesicht aufweisen. Derartige Lotionen und Cremes können zur Bildung kosmetisch annehmbarer Feuchthaltemittel, adstringierender Mittel, Rasierwässer, Kölnisch Wasser, kosmetischer Grundlagencremes und ähnlicher Präparate weichmachende Mittel, Paris fums oder Pigmente enthalten. Eine Hautlotion zur Anwendung auf die Hände, die eine Verbindung der Formel I enthält, wird besonders bevorzugt, um die Übertragung von Rhinovirus-Infektionen von infizierten auf nicht infizierte Individuen zu verhindern. Im allgemeinen enthält eine anti-20 virale Zubereitung zur ötlichen Anwendung gemäss vorliegender Erfindung etwa 0,01 bis etwa 5 g einer Verbindung der Formel I pro 100 ml der Zubereitung.

Zur Bildung flüssiger Präparate können die Verbindungen der Formel I zweckmässig mit Ölen, z.B. fetten Ölen, 2s wie Erdnussöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl und Olivenöl; mit Fettsäuren, wie Ölsäure, Stearinsäure und Isostearinsäure; und Fettsäureestern, wie Ethyloleat, Isopropyl-myristat, Fettsäureglyceride und acetylierte Fettsäureglyceri-de; mit Alkoholen, wie Ethanol, Isopropanol, Hexadecylalko-30 hol, Glycerin und Propylenglykol; mit Glycerinketalen, wie 2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanol; mit Ethern, wie Polyethylenglykol 400; mit Erdölkohlenwasserstoffen, wie Mineralöl und Petrolatum; mit Wasser oder mit Gemischen daraus, mit oder ohne Zusatz eines pahrmazeutisch verträg-35 liehen oberflächenaktiven Mittels, Suspendiermittels oder Emulgiermittels, formuliert werden.

Erdnussöl und Sesamöl sind besonders brauchbar zur Herstellung von Formulierungen zur intramuskulären Injektion. Öle können auch zur Herstellung von Formulierungen 40 des Weichgelatinetyps und von Suppositorien eingesetzt werden. Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextroselösungen und ähnliche Zuckerlösungen, sowie Glycerin und Glykole, wie Polyethylenglykol, können zur Herstellung flüssiger Formulierungen eingesetzt werden, die zweckmässig Suspendier-45 mittel, wie Pektin, Carbomere, Methylcellulose, Hydroxy-propylcellulose oder Carboxymethylcellulose sowie Puffer-substanzen und konservierende Mittel enthalten. Seifen und synthetische Detergentien können als oberflächenaktive Mittel und als Trägersubstanzen für Wasch- und Reinigungsmit-50 tel eingesetzt werden. Zu den geeigneten Seifen gehören Alkalimetall-, Ammonium- und Triethanolaminsalze von Fettsäuren. Zu den geeigneten Detergentien gehören kationische Detergentien, z.B. Dimethyl-dialkylammoniumhalogenide, Alkyl-pyridiniumhalogenide und Alkylaminacetate; anioni-55 sehe Detergentien, wie z.B. Alkyl-, Aryl- und Olefmsulfona-te, Alkyl-, Olefin-, Ether- und Monoglyceridsulfate und Sul-fosuccinate; nichtionische Detergentien, wie z.B. Fettamin-oxide, Fettsäure-alkanolamide und Polyoxyethylenpolyoxy-propylen-Mischpolymere; und amphotere Detergentien, wie 60 z.B. Alkyl-ß-aminopropionate und quaternäre Ammoniumsalze von 2-Alkylimidazolin; sowie Gemische daraus.

Wasch- und Reinigungsmittel können in Riegelform, Pulverform oder in flüssiger Form vorliegen und können Schaumbildner, Mittel zur Regelung der Viskosität, antimikrobielle 65 Mittel, konservierende Mittel, weichmachende Mittel, Färbemittel, Parfums und Lösungsmittel enthalten. Derartige Seifen- und Detergensformulierungen können auf Textilien, auf Oberflächen der Umgebung und vorzugsweise auf die

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Haut aufgebracht werden. Ein bevorzugtes Wasch- und Reinigungsmittel ist eine flüssige Seife oder ein synthetisches Detergensgemisch, das etwa 0,01 bis etwa 5 g einer Verbindung der Formel I pro 100 ml der Zusammensetzung enthält.

Aerosol- oder Sprühnebelpräparate, die Verbindungen der Formel I enthalten, können als Raumdesinfektionsmittel oder zur Anwendung auf Oberflächen der Umgebung, auf die Haut oder auf Schleimhäute eingesetzt werden. Derartige Präparate können einen mikrofein zerkleinerten Feststoff oder eine Lösung einer Verbindung der Formel I und daneben auch Lösungsmittel, Puffersubstanzen, oberflächenaktive Mittel, Parfums, antimikrobielle Mittel, Antioxidantien und Treibmittel enthalten. Derartige Präparate können mit Hilfe eines Treibmittels unter Druck angewendet werden oder können mit Hilfe einer zusammendrückbaren Sprühflasche aus Kunststoff, eines Vernebiers oder eines Zerstäubers ohne Verwendung eines gasförmigen Treibmittels angewendet werden. Ein bevorzugtes Aerosol- oder Sprühnebelpräparat ist ein Nasenspray.

Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Rhinovirus-Infektionen können zusätzlich zu einer gegen Rhinovirus wirksamen Menge einer Verbindung der Formél I in einem geeigneten pharmazeutischen Träger eines oder mehrere Mittel enthalten, die zur Behandlung von Symptomen von Rhinovirus-Infektionen geeignet sind. Zu den bekannten Mitteln zur symptomatischen Behandlung von Rhinovirus-Infektionen gehören Antihistamine, conge-stionsvermindernde Mittel, Antipyretika, Analgetika, hustenreizmildernde Mittel, schleimlösende Mittel, Lokalanästhetika und Vitamin C. Zu den Beispielen für geeignete Antihistamine gehören Terfenidin, Doxylamin, Chlorphenir-amin, Brompheniramin, Metapyrilen, Phenindamin, Phe-nyltoloxamin, Azatadin, Tiprolidin und Dimethindin sowie deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze. Zu den Beispielen für geeignete congestionsvermindernde Mittel gehören Ephedrin, Levodesoxyephedrin, Phenylephrin, Xylometazolin, Naphthazolin, Tetrahydrazolin, Phenylpropa-s nolamin, Cyclopentamin, Propylhexedrin, Tuaminoheptan und Methoxyphenamin sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. Zu den Beispielen für geeignete hustenreizmildernde Mittel gehören Codein, Hydrocodon, Ethylmorphin, Noscapin, Dextromorphan, Carbetapentan io und Diphenylhydramin sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Zu den Beispielen für geeignete schleimlösende Mittel gehören Guaifenesin, Terpinhydrat, Natriumglycero-phosphat, Kaliumguaiacolsulfonat, Ammoniumchlorid, Ipe-cac, Eukalyptus, Chloroform und Menthol. Zu den Beispiels len für geeignete analgesische und antipyretische Mittel gehören Aspirin, Salicylsäure, Salicylamid, Acetanilid, Aceto-phenetidin, Acetaminophen, Antipyrin und Aminopyrin. Zu den Beispielen für geeignete Lokalanästhetika gehören Ben-zocain, Benzylalkohol und Phenol sowie deren pharmazeu-2o tisch verträgliche Salze. Die Menge jedes Medikaments, die zur symptomatischen Behandlung von Rhinovirus-Infektio-nen wirksam ist und in die pharmazeutische Zubereitung zur Bekämpfung von Rhinovirus-Infektionen eingearbeitet wird, ändert sich je nach der Zusammensetzung des darin vorhan-25 denen Trägers und Mittels.

Beispiele für geeignete pharmazeutische Zubereitungen sowie Wasch- und Reinigungsmittel sind nachstehend aufgeführt.

Die Verbindungen der Formel I werden allgemein durch 30 die Ethersynthese nach Williamson (J. March, «Advanced Organic Chemistry-Reaktions, Mechanisms and Structure», McGraw-Hill Book Company, New York, 1968, S. 316) hergestellt. Die Umsetzung wird durch die folgende Reaktionsgleichung erläutert:

0--A

II

XOM©+L-CCH2lr

.Ott

III

In der vorstehenden Umsetzungsgleichung stellt L ein Halogenatom, wie z.B. ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder einen Sulfonatester, z.B. ein Methansulfonat oder ein p-Toluolsulfonat dar; M+ stellt ein Metallsalz, z.B. ein Salz von Lithium, Natrium, Kalium, Silber oder Quecksilber, dar; und A, X, Y, Z, Z' und n weisen die zu Formel I angegebenen Bedeutungen auf.

In dieser Umsetzung wird ein durch die Strukturformel II dargestelltes Phenoxid- oder Thiophenoxidsalz, das zweckmässig in situ durch Zusatz einer Base, wie Natrium-methoxid, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydroxid, zu dem entsprechenden Phenol oder Thiophenol gebildet wird, mit einem Alkohol umgesetzt, der eine abspaltbare Gruppe am endständigen Kohlenstoffatom enthält und die Strukturfomrel III aufweist, die abspaltbare Gruppe wird ersetzt, was zur Bildung einer Kohlenstoff-Sauerstoff-oder Kohlenstoff-Schwefel-Ether- oder -Thioetherbindung führt.

Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Phenole, die die Vorstufen der Phenoxidsalze sind, sind im allgemeinen im

Handel erhältlich oder können durch übliche synthetische so Methoden, die gut bekannt sind, erhalten werden. Beispielsweise können Benzyloxyphenole durch Umsetzung von Ben-zylhalogeniden mit Hydrochinonen oder Resorcinolen oder mit deren Monoestern und anschliessende Hydrolyse hergestellt werden.

55 Die Benzylphenole werden leicht durch Reduktion der entsprechenden Hydroxybenzophenone hergestellt. Die letzteren werden beispielsweise durch Benzoylierung von Phe-nylacetat nach Friedel-Crafts, durch Fries'sche Umlagerung von Phenylbenzoaten oder durch Oxidation von Benzhy-60 drylalkoholen hergestellt.

Phenoxyphenole können durch Umsetzung eines Phen-oxids mit einem Halogenphenylester nach Ullmann in Gegenwart von Kupfersalzen hergestellt werden, vgl. March, «Advanced Organic Chemistry», S. 500 (McGraw-Hill, New 65 York, 1968). Thiophenoxyphenole werden durch Umsetzung von Thiophenoxidsalzen mit Halogenphenylestern, insbesondere in Amiden als Lösungsmitteln (a.a.O., S. 500-501) hergestellt.

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Phenylphenole können durch die vorstehend erwähnte Umsetzung nach Ullmann, wie sie von March, a.a.O., S. 507-508 beschrieben wurde, hergestellt werden.

Halogenierte Phenole können auch durch Umsetzung eines Phenols mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Sulfu-rylchlorid, nach üblichen Verfahren hergestellt werden.

Die Thiophenole, die die Vorstufen der Thiophenoxidsal-ze II sind, sowie die vorstehend erwähnten Thiol-Analogen der einkernigen phenolischen Zwischenprodukte können aus den entsprechenden Phenolen durch Umwandlung des Phenols in sein N,N-Dimethylthiocarbamat mit Dimethylthio-carbamoylchlorid, dessen thermische Umlagerung in das N,N-Dimethylthiolcarbamat, anschliessende alkalische Hydrolyse, Ansäuern, Extraktion und Isolierung des Thiophe-nols erhalten werden. Diese Umsetzimg wird in im wesentlichen der gleichen Weise wie die Umwandlung von ß-Naph-thol in ß-Thionaphthol durchgeführt, wie sie in Fieser und Fieser, «Reagents for Organic Synthesis», Bd.2, S. 173-174 (Wiley Interscience, New York, 1969) beschrieben ist.

Die ©-substituierten linearen Alkohole III, die in der Umsetzung eingesetzt werden, sind ebenfalls im allgemeinen im Handel erhältlich oder können nach bekannten üblichen Synthesemethoden erhalten werden. Beispielsweise kann das a,œ-Diol unter Verwendung von Triphenylphosphin und einem Tetrahalogenkohlenstoff in den co-Halogenalkohol umgewandelt werden (vgl. Chemical Abstracts, Bd. 63 (1965), Abschnittl3137c für die Herstellung von 12-Bromdodecan-l-ol).

Die Umsetzung nach Williamson kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Zu den geeigneten Lösungsmitteln für diese Reaktion gehören niedere Alkohole, wie z.B. Ethanol und Isopropanol, Ketone, wie z.B. Aceton und Butanon, oder Amide, wie z.B. Dimethylfomamid und Dimethylacetamid. Andere geeignete Lösungsmittel sind u.a. Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Dimethoxyethan, Tetra-hydrofuran oder Toluol.

Die Temperatur der Umsetzung kann von etwa 0 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels verändert werden, und die Reaktionsdauer liegt bei etwa 0,5 bis 80 Stunden.

Das Umsetzungsprodukt wird zweckmässig durch Extraktion des Produktes in ein organisches Lösungsmittel, wie z.B. Ether, Dichlormethan, Chloroform, Toluol oder dgl., Waschen mit Kochsalzlösung, Trocknen über Natrium- oder Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels aufgearbeitet. Die Reinigung wird allgemein durch Destillation oder Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel bewirkt.

Ester der Verbindungen der Formel I werden nach üblichen Verfahren, z.B. Umsetzung des Alkohols der Formel I mit einer Säure, einem Säurehalogenid, oder einem Säureanhydrid, häufig in Gegenwart eines Säureakzeptors, hergestellt. Das Produkt wird auf übliche Weise isohert und durch Destillation oder Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt. Salze der Monoester der mehrbasischen Säuren werden durch Zusatz einer Base, z.B. NaH, zu einer Etherlösung des Esters und anschliessende Filtration des erhaltenen Niederschlages erhalten.

Beispiel 1 6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-1 ol

Ein Gemisch aus 34,0 g (0,2 Mol) p-Phenylphenol (Eastman) und 10,8 g (0,2 Mol) Natriummethoxid (MCB) in 500 ml trockenem Dimethylformamid wurde 0,5 Stunden unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt, worauf 27,3 g (0,2 Mol) 6-Chlorhexan-l-ol (MCB) und etwa 2 g Natrium-iodid zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde unter Rühren am Rückfluss erhitzt und anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschliessend wurde das Umsetzungsgemisch zwischen Ether/Aceton und Wasser verteilt, und die organische Phase wurde mit einer Base extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene weisse, feste Produkt wurde zweimal aus Methanol/ Aceton umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 105 °C erhalten wurde.

Beispiel 2 6-(4-Benzyloxyphenoxy)-hexan-l-ol Ein Gemisch aus 106,0 g (0,53 Mol) p-Benzyloxyphenol (Eastman), 28,6 g (0,53 Mol) Natriummethoxid (MCB) und etwa 2 g Natriumiodid in 600 mlg Dimethylformamid wurde 5 Minuten gerührt, anschliessend mit 73 g (0,53 Mol) 6-Chlorhexan-l-ol (MCB) versetzt und dann unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Das während der Umsetzung gebildete Methanol Hess man abdestillieren. Nach 3stündiger Erhitzungsdauer am Rückfluss wurde das Gemisch mit Eis und Wasser verdünnt und mit 500 ml einer 10%igen Kaliumhydroxidlösung versetzt, worauf der erhaltene Niederschlag gesammelt und getrocknet wurde. Der Feststoff wurde mit 11 Butanon vereinigt, am Rückfluss erhitzt und filtriert. Der Rückstand bestand aus dem Nebenprodrukt Bis-(benzyloxy-phenoxy)-hexan. Das Filtrat wurde gekühlt, worauf das gewünschte Produkt auskristallisierte. Das feste Produkt wurde mit 11 Aceton bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Gemisch filtriert, um weiteres unlösliches Nebenprodukt abzutrennen, das Aceton abgesiedet und durch Methanol ersetzt und die methanolische Lösung gekühlt, um das gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 97 °C auszukristallisieren.

Beispiel 3 6-(4-Benzylphenoxy)-hexan-l -ol Ein Gemisch aus 40,0 g (0,217 Mol) p-Benzylphenol (Eastman) und 29,7 g (0,217 Mol) 6-Chlorhexan-l-ol (MCB) in 500 ml trockenem Dimethylformamid wurde unter Rühren auf etwa 100 °C erhitzt, worauf 33,1 g (0,24 Mol) Ka-liumcarbonat zugesetzt wurden und das Gemisch 2,5 Stunden am Rückfluss erhitzt wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit 50 ml einer 10%igen Natriumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert, die Etherextrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, und der Ether wurde abgedampft. Das erhaltene Öl wurde umkristallisiert, um das Produkt als ein wasserhelles Öl, das im Vakuum bei 0,067 mbar und 140 bis 175 °C destillierte, zu erhalten.

Beispiel 4 (Bezugsbeispiel) 12-Chlordodecan-l-ol Ein Gemisch aus 70,0 g (0,347 Mol) Dodecan-l,12-diol (Aldrich Chemical Company) und 540,0 g (3,5 Mol) Tetrachlorkohlenstoffin 11 trockenem Acetonitril wurde erhitzt, um das Diol zu lösen, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Argon gespült und im Verlauf von 15 Minuten mit 91,5 g (0,350 Mol) Triphenylphosphin (Aldrich) versetzt. Um die während der Zugabe von Triphenylphosphin gebildete Wärme zu regulieren und das Reaktionsgemisch etwa bei Raumtemperatur zu halten, wurde ein Wasserbad eingesetzt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Gemisch weitere 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend über Nacht am Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel unter Normaldruck abdestilliert, bis das Volumen auf 200 ml verringert war. Anschliessend wurde das restliche Lösungsmittel unter Hochvakuum abdestilliert. Der erhaltene ölige Rückstand wurde mit Hexan ex8

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trahiert, die vereinigten Hexanextrakte wurden zur Trockene eingedampft, und das erhaltene hellgelbe Öl wurde im Vakuum destilliert. Das gewünschte Produkt wurde als eine Fraktion erhalten, die bei 0,027 mbar bei 140 bis 150 °C destillierte.

Beispiel 5 12-(4-Phenylphenoxy)-dodecan-1 -ol Die Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten p-Benzyloxyphenols p-Phenylphenol und anstelle des dort verwendeten 6-Chlorhexan-l-ol das in Beispiel 4 hergestellte 12-Chlordodecan-l-ol eingesetzt wurde, der feste Niederschlag, der nach Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Eis-Wasser und Behandlung mit einer Base erhalten wurde, isoliert, getrocknet und zweimal aus Butanon umkristallisiert wurde, um das gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 114 °C zu erhalten.

Beispiel 6 (Bezugsbeispiel) 4-Phenylthiophenol Nach der von Fieser und Fieser in «Reagents for Organic Synthesis», Bd. 2, S. 173-174 (Wiley Interscience, New York, 1969) für die Umwandlung von ß-Napthol in ß-Thio-naphthol beschriebenen Arbeitsweise wurde p-Phenylphenol mit Dimethylthiocarbamoylchlorid (Aldrich Chemical Company) unter Bildung von Biphenylyl-dimethylthiocarbamat umgesetzt. Eine Menge von 10 g (0,04 Mol) der letzteren Verbindung wurde 45 Minuten in einer Argonatmosphäre auf 300 bis 320 °C erhitzt und sodann abgekühlt, worauf das Reaktionsgemisch in 250 ml Ethanol gelöst wurde. Die eta-nolische Lösung wurde am Rückfluss erhitzt, mit 50 ml einer 20%igen wässrigen KOH-Lösung behandelt und nochmals 1 Stunde am Rückfluss erhitzt, worauf das Ethanol abdestilliert und durch Wasser ersetzt wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die wässrige Schicht wurde anschliessend mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, abgekühlt und mit Ether extrahiert, die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Durch Umkristallisation des Rohproduktes aus Ethanol wurde das reine gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 111 °C erhalten.

atmosphäre gerührt. Anschliessend wurden 6,8 g (0,05 Mol) 6-Chlorhexan-l-ol zugesetzt, worauf das Gemisch 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ether/Aceton extrahiert wurde. Die verei-5 nigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene rohe feste Produkt wurde im Vakuum destilliert, wobei eine bei 110 bis 180 °C (0,133 mbar) übergehende Fraktion mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 115 °C erhalten wurde, io Durch Umkristallisation aus Aceton wurde das reine gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115 °C erhalten.

Beispiel 8 (Bezugsbeispiel) i5 2-Chlor-4-benzyloxyphenol

Ein Gemisch aus 20,0 g (0,1 Mol) p-Benzyloxyphenol (Eastman) in 250 ml Eisessig wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare Lösung erhalten worden war. An-schliesssend wurden im Verlauf von 0,5 Stunden 14,8 g (0,11 20 Mol) Sulfurylchlorid zugesetzt, die vorher durch Natrium-carbonat filtriert worden waren. Anschliessend wurde das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 1 Stunde auf einem Dampfbad erwärmt und schliesslich unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das erhal-25 tene rohe feste Produkt wurde aus Ether/Hexan umkristallisiert, um das reine gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 80 °C zu erhalten.

Beispiel 9

30 6-(3-Phenylphenoxy)-hexan-1 -ol

Ein Gemisch aus 15,0 g (0,088 Mol) 3-Hydroxybiphenyl, 13,3 g (0,097 Mol) 6-Chlorhexan-l-ol und 13,8 g (0,01 Mol) Kaliumcarbonat in 250 ml trockenem Dimethylformamid wurde 3 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt. 35 Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die Etherex-trakte wurden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein hellgelbes Öl erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde im Vakuum destilliert, wobei eine zwi-40 sehen 150 und 190 °C bei 0,067 mbar siedende Fraktion erhalten wurde, die zu einem weichen Feststoff verfestigt wurde und dem reinen gewünschten Produkt entsprach.

Beispiel 7 6-(4-Phenylphenylthio)-hexan-1 -ol Ein Gemisch aus 8,2 g (0,044 Mol) p-Phenylthiophenol, das gemäss Beispiel 6 hergestellt worden war, und 6,9 g (0,015 Mol) Kaliumcarbonat in 200 ml Dimethylformamid wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Argon45 Beispiel 10

Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurden die folgenden Phenolverbindungen mit den angegebenen Halogenalkoholen unter Bildung der nachstehend aufgeführten Verbindungen, wobei pH = Phenyl bedeutet, erhal-5o ten:

Phenol Halogenalkohol Produkt Fp(°C)

p-Ph-Ph-OH 4-Cl-(CH2)4-0H p-Ph-Ph-0-(CH2)4-0H 110-113°

p-Ph-Ph-OH 5-Cl-(CH2)5-OH p-Ph-Ph-0-(CH2)s-0H 108-109°

p-Ph-Ph-OH 8-Cl-(CH2)8-OH p-Ph-Ph-0-(CH2)8-0H 103-106°

p-Ph-Ph-OH 10-C1-(CH2)10-OH p-Ph-Ph-0-(CH2)lfl-0H 107-108°

p-(Ph-CH2-0)-Ph-0H 4-Cl-(CH2)4-OH p-(Ph-CH2-0)-Ph-0-(CH2)4-0H 97-99°

p-(Ph-CH2-0)-Ph-0H 5-Cl-(CH2)5-OH p-(Ph-CH2-0)-Ph-0-(CH2)5-0H 90-93°

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 9 wurde das in Beispiel 8 hergestellte 2-Chlor-4-benzyloxyphenol mit 6-Chlor-hexan-l-ol unter Bildung von 6-(2-Chlor-4-benzyloxyphen-oxy)-hexan-l-ol umgesetzt, das ein bei 0,0267 mbar zwischen 185 und 200 °C destillierendes, hellgelbes Öl darstellte.

ipiel 11

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 9 wurde 2-Chlor-4-65 phenylphenol (Eastman) mit 6-Chlorhexan-l-ol unter Bildung von 6-(2-Chlor-4-phenylphenoxy)-hexan-l-ol umgesetzt, das einen Schmelzpunkt von 64 bis 65 °C aufwies.

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10

Beispiel 12

6-(2-Hydroxy-5-phenylphenoxy)-hexan-1 -ol und 6-(2-Hydroxy-4-phenylphenoxy)-hexan-1 -ol Ein Gemisch aus 55,9 g (0,3 Mol) 4-Phenylpyrocatechol (Eastman) und 52,8 g (0,38 Mol) Kaliumcarbonat in 500 ml trockenem Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 45,1 g (0,33 Mol) 6-Chlorhexan-l-ol zugesetzt, worauf der Reaktionskolben mit Stickstoff gespült und das Gemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend 5 Stunden am Rückfluss erhitzt wurde. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit IN HCl angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der halbfeste Rückstand wurde in einem Verdampfungsdestillierapparat im Vakuum destilliert. Die Fraktionen, die bei 150 bis 170 °C, bei 180 bis 200 °C und bei 220 bis 240 °C (0,133 mbar) übergingen, wurden gesammelt. Die bei 180 bis 200 °C übergegangene Fraktion wurde aus Aceton/Hexan umkristallisiert, wobei das 2,4-substituierte Produkt erhalten wurde. Die bei 220 bis 240 °C übergegangene Fraktion wurde aus Aceton/Hexan umkristallisiert, wobei der einen Schmelzpunkt von 80 bis 82 °C aufweisende Diether erhalten wurde. Weiteres 2,4-substituiertes Produkt wurde aus dem Destillationsrückstand der bei 150 bis 170 °C übergehenden Fraktion erhalten. Die Mutterlaugen der früheren Kristallisationen wurden vereinigt und im Vakuum destilliert, worauf die bei 160 bis 165 °C, bei 170 bis 190 °C und bei 210 bis 220 °C (0,133 bis 0,067 mbar) übergehenden Fraktionen erhalten wurden. Die bei 160 bis 165 °C übergegangene Fraktion wurde aus Aceton/Hexan umkristallisiert, mit dem vorgenannten Destillationsrückstand vereinigt und umkristallisiert, wobei reines 2,4-Produkt mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 123 °C erhalten wurde. Die Mutterlauge der Kristallisation wurde zur Trockene eingedampft und erneut destilliert, wobei eine bei 160 bis 165 °C (0,067 mbar) übergehende Fraktion gesammelt wurde, die dem reinen 2,5-Produkt entsprach.

Beispiel 13

6-(4-Benzyloxyphenoxy)-1 -hexyl-methansulfonat Ein Gemisch aus 25 g (0,08 Mol) 6-(4-Benzyloxyphen-oxy)-hexan-l-ol, hergestellt gemäss Beispiel 2, in 250 ml Pyridin wurde mit 28,6 g (0,25 Mol) Methansulfonylchlorid (Eastman) vereinigt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ether zerteilt, worauf die Etherextrakte gewaschen, getrocknet und eingedampft wurden, um das gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 82 °C zu erhalten.

Beispiel 14 Bis-4-(4-phenylphenoxy)-l-butyl-sulfit Nach der Arbeitsweise von Beispiel 13 wurde unter Verwendung von 4-(4-Phenylphenoxy)-butan-l-ol und einem Überschuss an Thionylchlorid der gewünschte Ester mit ei-, nem Schmelzpunkt von 138 bis 139°C erhalten.

Beispiel 15

6-(4-Phenylphenoxy)-1 -hexyl-succinat (Monoester) Ein Gemisch aus 10 g (0,037 Mol) 6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-l-ol, hergestellt gemäss Beispiel 1, und 10 g Bernsteinsäureanhydrid in 250 ml Pyridin wurde 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Pyridin unter Vakuum auf einem Dampfbad entfernt und der Rückstand in Wasser gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, gewaschen, getrocknet und aus Butanon umkristallisiert, wobei der reine Monoester mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 115 °C erhalten wurde.

Beispiel 16

Lösung

6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-1 -ol

0,85 g

Alkohol

78,9 ml

Isopropylmyristat

5,0 g

Polyethylenglykol 400

(durchschnittl. Molekulargewicht 400)

10,0 g gereinigtes Wasser auf

100 ml

Alkohol, Isopropylmyristat und Polyethylenglykol 400 15 werden vereinigt, und der Wirkstoff wird darin gelöst.

Anschliessend wird soviel gereinigtes Wasser zugesetzt, dass ein Gesamtvolumen von 100 ml erhalten wird.

20 Tabletten

Beispiel 17

6-(4-Benzyloxyphenoxy)-hexan-l-ol

Lactose

Maisstärke für 15 000 75 g 1,216 kg 0,3 kg

Der Wirkstoff, die Lactose und Maisstärke werden gleichmässig gemischt. Dann wird mit 10%iger Stärkepaste granuliert. Anschliessend wird auf einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 2,5% getrocknet und durch ein Sieb mit einer lich-

30 ten Maschenweite von 1,68 mm gesiebt. Dann werden die folgenden Bestandteile zugesetzt und eingemischt: Magnesiumstearat 0,015 kg

Maisstärke auf 1,724 kg

35 Auf einer geeigneten Tablettiermaschine wird das Gemisch zu Tabletten mit einem Gewicht von 0,115 g/Tablette verpresst.

Beispiel 18

40 Weichgelatinekapseln 6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-l-ol 0,25 kg

Polyoxyethylen-(20)-sorbitan-monooleat (Polysorbat 80) 0,25 kg

Maisöl auf 25,0 kg

45

Die Bestandteile werden gemischt und in 50 000 Weichgelatinekapseln eingefüllt.

Beispiel 19

so Injektionslösungen IM

A. Auf Ölgrundlage: 6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-1 -ol butyliertes Hydroxyanisol butyliertes Hydroxytoluol

55 Erdnussöl oder Sesamöl auf

B. Suspension:

6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-l-ol Natriumcarboxymethylcellulose 6o Natriumbisulfit Wasser zur Injektion auf

Beispiel 20

Pulver

65 6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-l-ol wasserfreies Siliciumdioxid Maisstärke, Lactose, jeweils feinpulverisiert, insgesamt auf

25 mg

0,01% (Gew./Vol) 0,01% (Gew./Vol.)

1,0 ml

25 mg 0,5% (Gew./Vol.) 0,02% (Gew./Vol.)

1,0 ml

1 Gew.-% 0,5 Gew.-%

50 kg

11

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Beispiel 21 Nasentropfen oder Nasenspray

6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-l-ol 0,10 g Ethyloleat 20,0 g butyliertes Hydroxyanisol 4,0 mg Poly-(oxypropylen)-poly-(oxyethylen)-Mischpolymer, durchschnittl. Molekulargewicht 46 000 (Poloxamer 235) 25,0 g Benzylalkohol 4,7 ml Puffergemisch nach Sörensen (Gemisch aus 50 Teilen Natriumbiphosphat-lösung und 50 Teilen Natriumphosphatlösung,

isotonisch gemacht durch Zusatz von Natriumchlorid) auf 5ÔÔ,Ô ml

Beispiel 22

Nasentropfen oder Nasenspray

6-(4-Phenylphenoxy)-hexan- l-ol 0,125g

Isostearinsäure 5,0 g Poly-(oxypropylen)-poly-(oxyethylen)-Mischpolymer, durchschnittl. Molekulargewicht

42 000 (Poloxamer 215) 12,5 g

NaOH ausreichend zur Einstellung von pH 7,6

Benzylalkohol 4,7 ml

Mannit, pulverisiert 25,35 g entionisiertes Wasser auf 500 ml

Beispiel 23

Handlotion

6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-1 -ol Isostearinsäure s Stearinsäure Poly-(oxypropylen)-poly-(oxyethylen)-Misch-polymer, durchschnittl. Molekulargewicht 46 000

Propylenglykol io entionisiertes Wasser auf

Beispiel 24

Flüssige Seife

6-(4-Phenylphenoxy)-hexan- l-ol i5 grüne Seifentinktur, NF

Beispiel 25 Flüssiges Wasch- und Reinigungsmittel 6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-l-ol 20 Miranol-SM-Konzentrat® (35% l-Carboxymethyl-4,5-dihydro-l-(2-hydroxyethyl)-2-nonyl-1 H-imidazolium hydroxid-antriumsalz, 5% NaCl, pH 8,9-9,1) Monolaurylether von Polyoxyethylenglykolen 25 mit durchschnittl. 4 Oxyethylengruppen (Laureth-4)

entionisiertes Wasser auf

0,15 g 10,0 g 8,0 g

5,0 g 10,0 g 100,0 ml

0,3 g 100 ml

0,025 g

25,0 g

2,0 g 100 ml

40

45

55

60

S

Claims

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PATENTANSPRÜCHE

1. Biphenyl-, Benzylphenyl-, Benzyloxyphenyl- und Benzylthiophenylether und -thioether der allgemeinen Formel I

Â Y

X-(CH-) -OH J. c n worin A eine Bildung oder eine CH2-Gruppe bedeutet, Y eine Bindung, O oder S darstellt, X O oder S bedeutet, Z und Z'jeweils Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Halogenatome bedeuten und n eine ganze Zahl von 4 bis 12 darstellt, mit der Massgabe, dass dann, wenn n gleich 4 ist und A eine Bindung bedeutet, Z kein Brom- oder Chloratom und Z' kein Bromatom, keine CH30-Gruppe und keine Isopropylgruppe bedeutet; oder dass dann, wenn n gleich 5 ist und A und Y zusammen eine Bindung bedeuten, Z keine CH30-Gruppe bedeutet; sowie die Ester der Verbindungen der Formel I mit einer Wasser löslichmachenden, pharmazeutisch verträglichen Säure sowie die Salze dieser Ester.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X der Formel ein Sauerstoffatom bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin A und Y der Formel zusammen eine Bindung oder die CH20-Gruppe bedeuten.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z und Z'jeweils Wasserstoffatome bedeuten.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin X une Y an dem Benzolring, an den beide gebunden sind, in para-Stellung

15 zueinander stehen.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin A und Y zusammen eine Bindung oder die CH20-Gruppe bedeuten, X ein Sauerstoffatom darstellt und Z und Z'jeweils Wasserstoffatome bedeuten.

20 7. Verbindung nach Anspruch 1, worin n der Formel 6 bedeutet.
8. 6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-l-ol als Verbindung nach Anspruch 1.
9. 6-(4-Benzyloxyphenoxy)-hexan-l-ol als Verbindung

25 nach Anspruch 1.
10. 6-(4-Phenylphenoxy)-l-hexyl-succinat als Verbindung nach Anspruch 1.
11.6-(4-Benzyloxyphenoxy)-l-hexyl-methansulfonat als Verbindung nach Anspruch 1.

30 12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel o

worin A, X, Y, Z und Z' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

L-(CH2)n-OH

umsetzt, worin n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist und L ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine reaktionsfähige, abspaltbare Gruppe bedeutet.
13. Verfahren zur Herstellung der Ester der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

X-*R

O

dass man die gemäss dem Verfahren nach Anspruch 12 erhaltenen Alkohole unter Bildung eines Esters mit einer was-45 serlöslichmachenden, pharmazeutisch verträgüchen Säure mit einer geeigneten Säure oder einem Säurechlorid oder Säureanhydrid umsetzt, und gegebenenfalls den so erhaltenen Ester unter Bildung eines entsprechenden Salzes mit einer Base umsetzt.

so 14. Pharmazeutische Zubereitung zur Bekämpfung von Rhinovirus-Infektionen, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I

x-CCH2)n-0H

worin A eine Bindung oder eine CH2-Gruppe bedeutet; Y eine Bindung, O oder S darstellt, X O oder S bedeutet, Z und Z' jeweils Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Halogenatome bedeuten und n eine ganze Zahl von 4 bis 12 darstellt, oder einen Ester einer solchen Verbindung mit einer wasserlöslichmachenden, pharmazeutisch verträglichen Säure oder ein Salz dieses Esters, sowie einen 65 Träger.
15. Zubereitung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 11 ist.

3

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16. Zubereitung nach Anspruch 14 in Form von Nasentropfen oder Nasenspray.
17. Zubereitung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es den Wirkstoff in einer Konzentration von 0,01 bis 5 Gew.-% in einem flüssigen Träger enthält.
18. Zubereitung nach Anspruch 14 in Form einer Hautlotion, einer Hautcreme, eines Hautgels oder einer Hautsalbe.
19. Zubereitung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass es den Wirkstoff in einer Menge von 0,01 bis 5 g pro 100 ml der Zubereitung enthält.
20. Zubereitung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es in dem Träger eines oder mehrere wirksame

Mittel zur symptomatischen Behandlung von Rhinovirus-Infektionen ausgewählt aus antihistaminischen, congestions-vermindernden, antipyretischen, analgetischen, hustenreizmildernden schleimlösenden und lokalanästhetischen Mit-5 teln enthält.
21. Zubereitung nach Anspruch 14 in der Form eines Wasch- oder Reinigungsmittels, worin der pharmazeutisch annehmbare Träger ein Detergens ist.
22. Zubereitung nach Anspruch 21 in flüssiger Form, io 23. Zubereitung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass sie den Wirkstoff in einer Menge von 0,01 bis 5 g pro 100 ml der Zubereitung enthält.