DK163499B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenyl- eller benzyl-(oxy/thio)phenyl-oxy/thio-alkanoler eller vandoploeselige estere eller ester-salte deraf - Google Patents

Description

DK 163499 B

i

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte phenyl- eller benzyl-(oxy/thio)-phenyl-oxy/thio-alkanoler eller vandopløselige estere deraf med pharmaceutisk acceptable syrer eller 5 vandopløselige salte af sådanne estere, hvilke forbindelser er nyttige anti-rhinovirusmidler.

I US patentskrift nr. 2.140.824 beskrives phenyl-phenoxy-(lavere alkanoler), herunder forbindelsen 4-(3-phe-nylphenoxy)butanol. Der nævnes dog intet om en pharmakologisk 10 virkning af disse forbindelser.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af phenyl- eller benzyl-(oxy/-thio)-phenyl-oxy/thio-alkanoler med den almene formel I

A - Y* -— ^(cH2ln-°H I

hvor A er en binding eller 0¾, Y er en binding, O eller S, 20 X er 0 eller S, og n er et helt tal fra 4-12, med undtagelse af forbindelsen 4-(3-phenylphenoxy)butanol, eller en vandopløselig ester deraf med en pharmaceutisk acceptabel syre eller et vandopløseligt salt af esteren, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del 25 anførte.

I forbindelserne med formlen I er A og Y fortrinsvis hver for sig en binding, eller A er en CH2-gruppe, og Y er et oxygenatom. X er fortrinsvis et oxygenatom. X og Y kan være anbragt ortho, meta eller para i forhold til hinanden 30 på benzenringen, der er fælles for begge, fortrinsvis meta eller para, og særlig foretrukket i parastilling.

Den lineære mættede carbonkæde, der knytter gruppen X til hydroxygruppen, varierer i længde fra 4 til 12 car-bonatomer. Forbindelser med en kædelængde på 6 methylen-35 enheder er foretrukket.

DK 163499 B

2

Foretrukne forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er sådanne, hvor X er 0, A og Y tilsammen er en binding eller CH20, n er 6, og Y er para i forhold til X.

5 Varidopløselige estere af forbindelserne med formlen I med pharmaceutisk acceptable syrer udviser også anti-rhi-novirusaktivitet. Alkoholerne er ofte tungt opløselige i vand. Esterificering med en opløseliggørende pharmaceutisk acceptabel syre, en sulfonsyre eller svovlsyrling forøger 10 forbindelsens vandopløselighed og letter dens absorption. Særlig ønskeligt omfatter sådanne estere monoestere af po-lycarboxylsyrer og/eller saltene af sådanne monoestere, fortrinsvis natriumsalte. Nyttige er ligeledes estere af polyhydroxylerede syrer eller halogenerede syrer.

15 Sådanne estere omfatter estere af polycarboxylsyrer eller polyfunktionelle monocarboxylsyrer med 2-12 carbon-atomer og 1-5 hydroxylgrupper, f.eks. glycolsyre, citronsyre, maleinsyre, ravsyre, gallusgarvesyre, fumarsyre, mælkesyre, glycerinsyre, æblesyre og salicylsyre, og halogen-, alkoxy-20 og/eller acyloxysyrer, f.eks. chloreddikesyre, fluoreddikesyre, trichloreddikesyre, trifluoreddikesyre og 2,4,5-tri-methoxybenzoesyre. Estere af disse syrer og forbindelserne med formlen I fremstilles ved kendte metoder. Nogle, således maleater og succinater, fremstilles passende ved at omsætte 25 forbindelsen med maleinsyreanhydrid eller ravsyreanhydrid i pyridin efterfulgt af syrning og isolering af monoesteren.

Indbefattet er ligeledes estere af sulfonsyrer, f.eks. methansulfonsyre og lignende og estere, fortrinsvis diestere af svovlsyre og svovlsyrling. Ækvivalenter til 30 de foregående estere omfatter alle estere af en forbindelse med formlen I, der udviser forøget opløselighed i vand i sammenligning med den alkohol, hvoraf den er fremstillet.

35

DK 163499 B

3

Eksempler på forbindelser med formlen I er: 6-(4-phenylphenoxy)-hexan-l-ol, 6- (4-phenylphenylthio)-hexan-l-ol, 6-(4-phenoxyphenoxy)-hexan-l-ol, 5 6-(4-phenoxyphenylthio)-hexan-l-ol, 6- (4-phenylthiophenoxy)-hexan-l-ol, 6-(4-phenylthiophenylthio)-hexan-l-ol, 6-(4-benzylphenoxy)-hexan-l-ol, 6-(4-benzylphenylthio)-hexan-l-ol, 10 6-(4-benzyloxyphenoxy)-hexan-l-ol, 6-(4-benzyloxyphenylthio)-hexan-l-ol, 6-(4-benzylthiophenoxy)-hexan-l-ol og 6-(4-benzylthiophenylthio)-hexan-l-ol.

Yderligere eksempler på forbindelser er sådanne, 15 der er analoge med hver af de ovennævnte med en anden ufor-grenet alkylenkæde på fra 4 til 12 carbonatomer i stedet for hexamethylenkæden, f.eks. 4-(4-phenoxyphenoxy)-butan-l-ol til 12-(4-phenoxyphenoxy)-dodecan-i-ol.

Omfattet er ligeledes isomere af hver af de oven-20 nævnte forbindelser med X og Y meta eller ortho i forhold til hinanden på den centrale benzenring, der er fælles for dem, f.eks. 8-(3-benzyloxyphenoxy)-octan-l-ol, il-(2-phenyl-thiophenoxy)-undecan-l-ol, dog med undtagelse af forbindelsen 4-(3-phenylphenoxy)butanol.

25 Forbindelserne med formlen I og vandopløselige estere og vandopløselige ester-salte deraf er nyttige anti-rhinovirusmidler. (I det følgende omfatter udtrykket "forbindelser med formlen I" også de omhandlede estere og estersalte deraf). Rhinovirus-undergruppen udgør en del af picor-30 navirusgruppen og indeholder mere end 100 forskellige antigene typer og er ansvarlig for mange af de symptomer, der ledsager infektioner i åndedrætsorganerne. Navnet rhinovirus hentyder til den overvejende nasale påvirkning, der ses ved infektioner med disse virusarter, og som resulterer i syn-35 dromer, der er karakteristiske for almindelig forkølelse. Rhinovirus er blevet klassificeret som serotype 1-89 og

DK 163499 B

4 undertype 1A(88,89,90) med mindst 20 yderligere typer omfattet af klassificeringen. Eksperimentelle undersøgelser viser, at cellerne i næseslimhinden er mere modtagelig for rhino-virus end cellerne i de nedre åndedrætsveje. Symptomerne på 5 rhinovirusinfektion er også blevet fremkaldt eksperimentelt ved inddrypning af små mængder virus på øjets bindehinde, hvilket viser, at øjet er et andet modtageligt infektionssted. Fuldt udviklet rhinovirusinfektion er karakteriseret af hyperæmi og ødemer i slimhinden med exsudat af serøs og 10 mucinøs væske. Næsehulhederne forsnævres ved fortykkelse af slimhinden og overfyldning af muslingebenene.

Forbindelserne med formlen I har vist sig at være effektive antivirale midler over for talrige typer rhinovi-rus, hvilket gør forbindelserne nyttige til behandling af 15 symptomerne af en rhinovirusinfektion hos værtsindivider, der er modtagelige for disse infektioner, herunder mennesker og visse anthropoide aber såsom chimpanser. Det er kendt, at der kan anvendes flere forskellige prøvesystemer til måling af antiviral aktivitet over for rhinovirus. Således kan 20 antirhinovirus-aktivitet måles ved anvendelse af en pladeprøve eller reagensglasprøve, hvor forbindelsens aktivitet over for virusudfordring i et cellesystem måles. Ved anvendelse af en række forskellige prøvesystemer har det vist sig, at forbindelserne med formlen I er effektive antirhino-25 virusmidler, når prøveforbindelsen gives før, samtidig med eller efter udsættelse for virus.

Anvendeligheden af forbindelserne med formlen I som antirhinovirusmidler er blevet påvist ved en række forskellige prøvesystemer. Det viser sig således f.éks.

30 under anvendelse af G-HeLa-cellekulturer, der udsættes for en rhinovirus type 39 på fra 30 til 100 TCID5Q samtidig med prøveforbindelserne i en koncentration på 4, 20 eller 100 jig/ml, hvorefter cellekulturerne inkuberes i 48 timer, efter mikroskopisk undersøgelse af cellekulturerne, at for-35 bindeiser med formlen I udpræget inhiberer virus' cytopati-ske virkning, når der sammenlignes med cellekulturer, der

DK 163499 B

5 kun udsættes for virus alene. Når forbindelsen ifølge eksempel 1 i en koncentration på 4 jig/ml sættes til cellekulturer sammen med en rhinovirustype 39-smitte på 100 TCIDj-q, inhiberes den cytopatiske virkning af virus fuldstændig i 5 sammenligning med kontrol. Det samme resultat opnås, når forbindelsen ifølge eksempel 2 afprøves på lignende måde.

I intet af tilfældene iagttages der cytotoksicitet på grund af forbindelserne selv ved de afprøvede koncentrationer eller ved koncentrationer op til 100 pg/ml.

10 Forbindelserne ifølge eksemplerne 1 og 2 blev af prøvet for bredspektret aktivitet over for 25 rhinovirus-stammer ved koncentrationer på 10 pg/ml under anvendelse af menneskelige fosterlungeceller. Forbindelsen ifølge eksempel 1, 6-(4-phenylphenoxy)-hexan-l-ol er aktiv overfor 15 72% af de afprøvede rhinovirustyper, medens forbindelsen ifølge eksempel 2, 6-(4-ben2yloxyphenoxy)-hexan-l-ol, er aktiv over for 36% af de 25 afprøvede rhinovirustyper.

Det er kendt, at rhinovirus let overføres fra en modtagelig værtsorganisme til en anden som det forekom-20 mer almindeligt, f.eks. blandt familiemedlemmer, i klasseværelser og blandt militærfolk. Rhinovirus kommer fra næsen, munden og øjene på inficerede individer, bæres på huden, især på hænder og ansigt og kan afgives til omgivelserne ved at individerne tager på genstande eller ved hosten, 25 nysen, vejrtrækning og tale. Modtagelige indvider udsættes for rhinovirusinfektion ved direkte fysisk kontakt med inficerede individer, ved at tage på genstande forurenet med rhinovirus eller ved at indånde luft, der indeholder rhinovirus. Overførsel blandt mennesker af rhinovirusinfektion 30 kan formindskes ved anvendelse af en forbindelse med formlen I på ikke-inficerede individers hud, hvilket forhindrer levende rhinovirus i at blive båret derpå til slimhinderne og øjenbindehinderne på sådanne ikke-inficerede individer.

Til dette formål kan forbindelsen f.eks. foreligge som hud-35 creme, gel, lotion eller pulver, et rensemiddel eller desinficerende skyllemiddel eller som aerosol eller spray.

6

DK 163499 B

o

Ved behandling af symptomer på rhinovirus-infektion kan forbindelserne med formlen I indgives oralt, topisk, f. eks. intranasalt og parenteralt, f.eks. intramuskulært. Topisk indgivelse foretrækkes. Forbindelserne kan påføres to-5 pisk på huden eller slimhinderne i næse, mund og øjne, hvorved formering af rhinovirus blokeres på indgivelsesstedet og systemisk ved hjælp af transdermal eller transmucosal absorption.

Forbindelserne indføres fortrinsvis i form af 10 et pharmaceutisk præparat til en organisme, der er modtagelig for rhinovirusinfektion enten før eller efter invadering af virus, endog så sent som 12 timer efter indtrængen. Til profylaktisk behandling er det hensigten, at en antirhinovirus-effektiv mængde forbindelse kan indgives i 15 fra ca. 1 til 5 dage før forventet udsættelse for virus og i fra ca. 5 til 10 dage eller fra ca. 5 til ca. 15 dage efter udsættelse for rhinovirus. Med henblik på terapeutisk behandling kan en antirhinovirus-effektiv mængde forbindelse f.eks. indgives, efter at symptomerne er be-20 gyndt eller efter udsættelse for rhinovirus i f.eks. to u-ger.

Med henblik på profylaktisk eller terapeutisk behandling af rhinovirusinfektion kan der anvendes en hvilken som helst antirhinovirus-effektiv mængde af en forbindel-25 se med formlen I. Den mængde forbindelse, der er nødvendig for at opnå en antirhinovirus-virkning, afhænger i første række af indgivelsesmåden. Ved terapeutisk behandling vil mængden af den indgivne forbindelse også afhænge af infektionens sværhedsgrad. Ved oral eller parenteral behand-30 ling varierer mængden af den indgivne forbindelse fra ca.

0,1 mg/kg til 500 mg/kg legemsvægt af patienten eller den modtagelige organisme, fortrinsvis fra ca. 1 mg/kg til ca.

100 mg/kg. Fortrinsvis varierer den samlede mængde forbindelse, der indgives pr. dag fra ca. 100 mg til 30 g. I reg-35 len vil man med en enhedsdosis, der indeholder fra ca. 0,1 mg til ca. 1 g forbindelse, der indgives 1-6 gange dagligt, 7

DK 163499 B

O

opnå den ønskede virkning. Ved topisk behandling kan der påføres en mængde, der er tilstrækkelig til at dække det område, der skal behandles, af et præparat indeholdende en antirhinovirus-effektiv koncentration af forbindelse på 5 slimhinde, øjenbindehinde eller huden. Sådanne præparater indeholder i reglen fra ca. 0,001 til 50 vægtprocent, for-• trinsvis fra 0,01 til 5 vægtprocent af en forbindelse med formlen I i en flydende eller fast bærer. En antirhinovi-ral virkning kan f.eks. opnås med 0,1 ml næsedråber inde-10 holdende fra 0,1 til 0,5 mg/ml forbindelse, der inddryppes i hvert næsebor fra 1-8 gange daglig.

Den aktive forbindelse kan også indgives ved hjælp af et system med protraheret frigørelse, hvorved forbindelsen med formlen I gradvis frigøres med reguleret ens-15 artet hastighed fra en inaktiv eller bionedbrydelig bærer ved hjælp af diffundering, osmose eller disintegrering af bæreren under behandlingsperioden. Sådanne præparater med reguleret frigørelse kan foreligge i form af et plaster eller en bandage, der anbringes på huden eller på slimhin-20 derne i kinden, under tungen eller i næsen, et øjenindlæg anbragt i øjets cul de sac eller en gradvis eroderende tablet eller kapsel eller et gastrointestinalt reservoir, der indgives oralt. Indgivelse ved hjælp af præparater med forhalet frigørelse sørger for, at kroppens væv konstant i læn-25 gere tid udsættes for terapeutisk eller profylaktisk effektive doser af en forbindelse med formlen I. En enhedsdosering af forbindelsen indgivet med et præparat med protraheret virkning indeholder tilnærmelsesvis mængden af en effektiv daglig dosis multipliceret med det maksimale an-30 tal dage, hvori bæreren skal forblive på eller i værtsorganismens krop. Bæreren, der sørger for protraheret frigivelse, kan være i form af en fast eller porøs matrice eller reservoir og kan være fremstillet af en eller flere naturlige eller syntetiske polymere, herunder modificeret eller umo-35 dificeret cellulose, stivelse, gelatine, kollagen, gummi, po-lyolefiner, polyamider, polyaerylater, polyalkoholer, poly- 8

DK 163499 B

O

ethere, polyestere, polyurethaner, polysulphoner, polysilox-aner og polyimider og blandinger, plader eller copolymere deraf. Forbindelsen med formlen I kan være inkorporeret i bæreren med protraheret frigivelse i ren form eller-kan væ-5 re opløst i et'hvilket som helst flydende eller fast bærestof, herunder den polymer, hvoraf bæreren med protraheret frigivelse er dannet.

Forbindelserne med formlen I kan sammen med et passende pharmaceutisk bærestof foreligge i form af en fast 10 enhedsdoseringsform såsom tabletter, kapsler, pulvere og pastiller, i form af suppositorier eller indlejret i en polymer matrice. Pulvere kan indgives oralt, topisk eller ved indsnusning. Ved fremstillingen af faste enhedsdoseringsformer kan det være ønskeligt at mikrofindele den 15 forbindelse, der skal anvendes. I faste enhedsdoseringsformer kan forbindelserne kombineres med gængse bærestoffer, f.eks. bindemidler såsom acaciegummi, majsstivelse eller gelatine, disintegreringsmidler såsom majsstivelse, guar-gummi, kartoffelstivelse eller algininsyre, smøremidler så-20 som stearinsyre eller magnesiumstearat og inaktive fyldstoffer såsom lactose, saccharose eller majsstivelse.

Forbindelserne med formlen I kan også indgives som flydende suspensioner eller opløsninger under anvendelse af en steril væske såsom olie, vand, en alkohol eller 25 blandinger deraf med eller uden tilsætning af et pharmaceutisk acceptabelt overfladeaktivt middel, suspenderingsmiddel eller emulgeringsmiddel til oral, topisk eller parenteral indgivelse. En særlig egnet indgivelsesmåde er et flydende præparat af forbindelserne indført direkte i næsehul-30 heden, f.eks. i form af næsedråber eller spray. Flydende præparater kan også indgives direkte i øjet som øjendråber, indgives oralt eller påføres på membranerne i mundhulen og svælget som gurglemiddel eller mundskyllemiddel. Flydende præparater, herunder geler og salver, kan foreligge i form 35 af hudlotioner og cremer til påføring på hænder og ansigt. Sådanne lotioner og cremer kan indeholde blødgøringsmidler,

DK 163499 B

9 parfumer eller pigmenter så at der fås kosmetiske acceptable fugtighedsmidler og adstringerende midler, barberlotioner, kologne, kosmetiske grundcremer og lignende præparater.

En hudlotion til anvendelse på hænderne indbefatter en for-5 bindelse med formlen I og er særlig foretrukket til forhindring af overførelse af rhinovirusinfektion fra inficerede til ikke-inficerede individer. I reglen vil et topisk an-tiviralt præparat indeholde fra ca. 0,01 til ca. 5 g af en forbindelse med formlen I pr. 100 ml præparat.

10 Til brug i flydende præparater kan forbindelserne med formlen I sammensættes med olier, f.eks. ikke-flygtige olier såsom jordnøddeolie, sesamolie, bomuldsfrøolie, majsolie og olivenolie, fedtsyrer såsom oleinsyre, stearinsyre og isostearinsyre og fedtsyreestere såsom ethyloleat, iso-15 propylmyristat, fedtsyreglycerider og acetylerede fedtsy- reglycerider, med alkoholer såsom ethanol, isopropanol, hexa-decylalkohol, glycerol og propylenglycol, med glycerolketa-ler såsom 2,2-dimethy1-1,3-dioxolan-4-methanol, med ethere såsom polyethylenglycol 400, med petroleumcarbonhydrider så 20 som mineralolie og petrolatum, med vand eller med blandinger deraf, med eller uden tilsætning af et pharmaceutisk egnet overfladeaktivt middel, suspenderingsmiddel eller emulgeringsmiddel .

Jordnøddeolie og sesamolie er særlig anvendelige 25 ved fremstillingen af præparater til intramuskulær injektion. Olier kan også anvendes ved fremstilling af præparater af typen blød gelatine og suppositorier. Vand, saltvandsopløsning, vandig dekstrose og beslægtede sukkeropløsninger og glyceroler såsom polyethylenglycol kan anvendes 30 ved fremstillingen af flydende præparater, der passende kan indeholde suspenderingsmidler såsom pektin, carbomere, me-thylcellulose, hydroxypropylcellulose eller carboxymethyl-cellulose samt puffere og konserverende midler. Sæber og syntetiske rensemidler kan anvendes som overfladeaktive 35 midler og som bærestoffer for rensemidler. Egnede sæber omfatter fedtsyrealkalimetal-, ammonium- og triethanolaminsal-

DK 163499 B

10 te. Egnede rensemidler omfatter kationiske rensemidler f. eks. dimethyldialkylammoniumhalogenider, alkylpyridiniumha-lognider og alkylaminacetater/ anioniske rensemidler, f.eks. alkyl-, aryl- og olefinsulfonater, alkyl-, olefin-, ether-5 og monoglyceridsulfater og sulf os.uccina ter, ikke-ioniske rensemidler, f.eks. fedtsyreaminoxider, fedtsyrealkanolami-der og polyoxyethylenpolyoxypropylencopolymere. og amphotere rensemidler, f.eks. alkyl-p-aminopropionater og 2-alkylimida-zolin-kvaternære ammoniumsalte og blandinger deraf. Rense-10 midlerne kan foreligge i stykker, pulver eller flydende form eller kan inkorporere skumdannere, viskositetsregulerende midler, antimikrobielle midler, konserveringsmidler, blødgørere, farvestoffer, duftstoffer og opløsningsmidler.

Sådanne sæbe- og rensemiddelpræparater påføres på huden. Et 15 foretrukket rensemiddel er en flydende sæbe eller syntetisk rensemiddel, der omfatter fra ca. 0,01 til ca. 5 g af en forbindelse med formlen I pr. 100 ml middel. -

Aerosol- eller sprøjtepræparater, der indeholder forbindelser med formlen I, kan påføres på huden eller slim-20 hinderne. Sådanne præparater kan indeholde et mikrofindelt fast stof eller en opløsning af en forbindelse med formlen I og kan også indeholde opløsningsmidler, puffere, overfladeaktive midler, duftstoffer, antimikrobielle midler, antioxidanter og drivmidler. Sådanne præparater kan påføres 25 ved hjælp af et drivmiddel under tryk eller kan påføres ved hjælp af en komprimerbar plastsprøjteflaske, en forstøver eller atomizer uden brug af gasformigt drivmiddel. Et foretrukket aerosol- eller spray-præparat er en næsespray.

Pharmaceutiske præparater til behandling af rhino-30 virusinfektion kan ud over en antirhinoviral mængde forbindelse med formlen I indeholde i et passende pharmaceutisk bærestof et eller flere midler til behandling af symptomer på rhinovirus-infektion. Kendte midler, der er anvendelige til en symptomatisk behandling af rhinovirusinfektion omfat-35 ter antihistaminer, decongestanter, antipyretica, analgeti-ca, hostedæmpende midler, expectoranter, lokalbedøvende mid-

DK 163499 B

11 ler og C-vitamin. Eksempler på egnede antihistaminer omfatter terfenidin, doxylamin, chlorpheniramin, brompheniramin, metapyrilen, phenindamin, phenyltoloxamin, azatadin, tipro-lidin og dimethindin og disses pharmaceutisk acceptable syre-5 additionssalte. Eksempler på egnede decongestanter omfatter ephedrin, levodesoxyephedrin, phenylephrin, xylometazolin, naphthazolin, tetrahydrazolin, phenylpropanolamin, cyclopent-amin, propylhexedrin, tuaminoheptan og methoxyphenamin og disses pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte. Eksempler 10 på egnede hostedæmpende midler omfatter codein, hydrocodon, ethylmorphin, noscapin, dekstromorphan, carbetapentan og diphenylhydramin og disses pharmaceutisk acceptable salte. Eksempler på egnede expectoranter omfatter guaifenesin, ter-pinhydrat, natriumglycerophosphat, kaliumguaiacolsulfonat, 15 ammoniumchlorid, ipecac, eucalyptus, chloroform og menthol. Eksempler på egnede analgetiske og antipyretiske midler omfatter aspirin, salicylsyre, salicylamid, acetanilid, acetophenetidin, acetaminophen, antipyrin og aminopyrin. Eksempler på egnede lokalbedøvende midler omfatter benzocain, 20 benzylalkohol og phenol og disses pharmaceutisk acceptable salte. Mængden af hvert medikament, der inkorporeres i det antirhinovirale pharmaceutiske præparat, der er effektivt til symptomatisk behandling af rhinovirusinfektion, varierer alt efter præparatets bærestof og det deri inkorporerede 25 middel.

Eksempler på sammensætningen af egnede pharmaceutiske præparater og rensemidler vil blive anført nedenfor.

Forbindelserne med formlen I fremstilles ved hjælp af Williamson ethersyntese (J. March, "Advanced Organic 30 Chemistry-Reactions, Mechanisms and Structure", McGraw-Hill Book Company, New York, 1968, side 316). Reaktionen er vist i nedenstående reaktionsskema: 35

DK 163499 B

12 Q__a_ v — O — x©n®+i.'CcH2in^oa —> r

II III

I ovenstående reaktionsskema er L chlor, brom eller 10 iod, eller en hermed ækvivalent, under reaktionsbetingelserne fraspaltelig gruppe, f.eks. en sulfonatester såsom methansul-fonat eller p-toluensulfonat, M+ er en metalion såsom lithium, natrium, kalium, sølv eller kviksølv, og A, X, Y og n er som anført for formlen I.

15 Et phenoxid- eller thiophenoxidsalt gengivet ved strukturen II og passende dannet in situ ved tilsætning af en base såsom natriumethoxid, kaliumcarbonat-, natriumhydrid' eller kaliumhydroxid til den tilsvarende phenol eller thio-phenol omsættes med en alkohol med en under reaktionsbetin-20 gelser fraspaltelig gruppe på det endestillede carbonatom og med strukturen III. Den under reaktionsbetingelser fraspaltelige gruppe fraspaltes, hvilket resulterer i dannelsen af en carbonoxygen- eller carbon-svovlether- eller -thio-etherbinding.

25 Udgangsphenolerne, der er precursorer for phen- oxidsaltene, fås i reglen i handelen eller kan fås ved helt almindelige syntesemetoder. Således kan benzyloxyphenoler fremstilles ved omsætning af benzylhalogenider og hydroqui-non eller resorcinol eller med disses monoestere med 30 påfølgende hydrolyse.

Benzylphenolerne kan let fremstilles ved reduktion af de tilsvarende hydroxybenzophenoner. De sidstnævnte fremstilles f.eks. ved Friedel-Crafts-benzoylering af phenyl-acetat ved Fries ombytning af phenylbenzoater eller ved 35 oxidering af benzhydrylalkoholer.

DK 163499 B

13

Phenoxyphenoler kan fremstilles ved Ullman-reaktion af et phenoxid og en halogenphenylester i nærværelse af kobbersalte. Jvf. March, "Advanced Organic Chemistry", side 500 (McGraw-Hill, New York, 1968). Thiophenoxyphenoler kan 5 fremstilles ved at omsætte thiophenoxidsalte med halogen-phenylestere, især i amidopløsningsmidler (sammesteds, side 500-501).

Phenylphenoler kan fremstilles ved Ullman-reaktion, som vist i ovennævnte March, side 507-508.

10 Thiophenolerne, der er præcursorer for thiophen- oxidsaltene II samt thiolanaloge til de mononucleare pheno-liske mellemprodukter, der er nævnt ovenfor, kan fås ud fra de tilsvarende phenoler ved at omdanne phenolen til dens Ν,Ν-dimethylthiocarbamat med dimethylthiocarbamoylchlorid, 15 ombytte den termisk til Ν,Ν-dimethylthiolcarbamatet efterfulgt af alkalisk hydrolyse, syrning, ekstrahering og isolering af thiophenolen. Denne reaktion udføres i store træk på samme måde som omdannelsen af /3-naphthol til /3-thionaph-thol omtalt af Fieser og Fieser, "Reagents for Organic Syn-20 thesis, bd. 2", side 173-174 (Wiley Interscience, New York, 1969) .

De^-substituerede lineære alkoholer III, der anvendes i reaktionsskemaet, fås også almindeligvis i handelen eller ved kendte gængse syntesemetoder. Således kan 25 a,u>-*diolen omdannes til ω-halogenalkoholen ved anvendelse af triphenylphosphin og carbontetrahalogenid (se C.A. 63, 13137c (1965) med hensyn til fremstilling af 12-bromdode-can-l-ol).

Williamson-reaktionen kan udføres med eller uden 30 opløsningsmidler. Egnede opløsningsmidler til reaktionen omfatter lavere alkoholer såsom ethanol og isopropanol, ketoner såsom acetone og butanon eller amider såsom dimethyl-formamid og dimethylacetamid. Andre egnede opløsningsmidler omfatter dimethylsulfoxid, acetonitril, dimethoxyethan, 35 tetrahydrofuran eller toluen.

DK 163499 B

14

Reaktionstemperaturen kan variere fra ca. 0°c til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur, og reaktionstiden varierer fortrinsvis fra ca. 0,5 til 80 timer.

Reaktionsblandingen oparbejdes passende Ved eks-5 trahering af produktet i et organisk opløsningsmiddel såsom ether, dichlormethan, chloroform, toluen eller lignende, vask med saltvandsopløsning, tørring over natrium- eller magnesiumsulfat og afdampning af opløsningsmidlet. Rensning sker almindeligvis ved destillering eller krystallisation 10 ud fra et egnet opløsningsmiddel.

Estere af forbindelser med formlen I dannes ved gængse metoder, nemlig ved omsætning af alkoholen med formlen I med en syre, et syrechlorid, et syreanhydrid eller et andet aktiveret acylderivat, ofte i nærværelse af en syre-15 acceptor. Produktet isoleres på gængs måde og renses ved destillation eller krystallisation ud fra et passende opløsningsmiddel. Salte af monoestere af polybasiske syrer fremstilles ved tilsætning af base, f.eks. NaH, fortrinsvis til en etheropløsning af esteren efterfulgt af filtrering af 20 det fremkomne bundfald.

Eksempel 1 6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-l-ol

En blanding af 34,0 g (0,3 mol) p-phenylphenol 25 (Eastman) og 10,8 g (0,2 mol) natriummethoxid (MCB) i 500 ml tør dimethylformamid opvarmes og omrøres på dampbad i 0,5 time, hvorefter der tilsættes 27,3 g (0,2 mol) 6-chlor-hexan-l-ol (MCB) og ca. 2 g natriumiodid. Blandingen opvarmes til tilbagesvaling under omrøring og får derefter lov 30 at køle af til stuetemperatur. Reaktionsblandingen deles mellem ether/acetone og vand, og den organiske fase ekstra-heres med base, vaskes med vand og saltvandsopløsning, tørres (Na2S04), og opløsningsmidlet afdampes. Det fremkomne hvide faste produkt omkrystalliseres to gange ud fra metha-35 nol/acetone, hvilket giver det ønskede produkt, smeltepunkt 103-105°C.

15

O

DK 163499 B

Eksempel 2 6-(4-Benzyloxyphenoxy)-hexan-l-ol En blanding af 106,0 g (0,53 mol) p-benzyloxyphe-nol (Eastman), 28,6 g (0,53 mol) natriummethoxid (MCB) og 5 ca. 2 g natriumiodid i 600 ml dimethylformamid omrøres i 5 minutter, hvorefter der tilsættes 73 g (0,53 mol) 6-chlor-hexan-l-ol (MCB), og blandingen tilbagesvales under omrøring.

Det methanol, der dannes under reaktionen, får lov at afde-stillere. Efter 2 timer ved tilbagesvaling fortyndes blan-10 dingen med is og vand, der tilsættes 500 ml 10%'s kaliumhydroxid, og det fremkomne bundfald opsamles og tørres. Det faste stof forenes med 1 liter butanon, tilbagesvales og filtreres. Remanensen består af biproduktet bis-(benzyl-oxyphenoxy)hexan. Filtratet afkøles, hvorefter det ønskede 15 produkt udkrystalliserer. Det faste produkt omrøres med 1 liter acetone ved stuetemperatur, blandingen filtreres for at fraskille yderligere uopløseligt biprodukt, acetonen koges af og erstattes med methanol, og den methanoliske opløsning afkøles for at udkrystallisere det ønskede produkt, 20 smeltepunkt 94-97°C.

Eksempel 3 6-(4-Benzylphenoxy)-hexan-l-ol 25 En blanding af 40,0 g (0,217 mol) p-benzylphenol (Eastman) og 29,7 g (0,217 mol) 6-chlorhexan-l-ol (MCB) i 500 ml tør dimethylformamid omrøres og opvarmes til ca. 100°C, hvorefter der tilsættes 33,1 g (0,24 mol) kaliumcarbonat, og blandingen tilbagesvales i 2,5 timer. Blandingen afkø-30 les, hældes i isvand, og der tilsættes 10%'s NaOH. Blandingen ekstraheres med ether, etherekstrakterne vaskes med vand og saltvandsopløsning, tørres (Mg2SO^), og etheren afdampes. Den fremkomne olie omdestilleres, hvilket giver produktet som en vandklar oliefraktion, der destillerer 35 ved 140-175°C, 0,05 mm Hg.

DK 163499 B

16

Eksempel 4a 12-Chlordodecan-l-ol

En blanding af 70,0 g (0,347 mol) dodecan-1,12--diol, (Aldrich Chemical Company) og 540,0 g (3,5 mol) car-5 bontetrachlorid i 1 liter tør acetonitril opvarmes for at opløse diolen, afkøles til stuetemperatur, gennemskylles med argon, og 91,5 g (0,350 mol) triphenylphosphin (Aldrich) tilsættes i løbet af 15 minutter. Der anvendes et vandbad til at fjerne den varme, der opstår under tilsætningen af 10 triphenylphosphin og for at holde reaktionsblandingen nær ved stuetemperatur. Efter at tilsætningen er færdig, omrøres blandingen ved stuetemperatur i 1,5 time, derefter tilbagesvales natten over. Opløsningsmidlet destilleres derefter af under atmosfærisk tryk, indtil voluminet er redu-15 ceret til 200 ml og derefter under stort vakuum. Den olie-agtige remanens ekstraheres med hexan, de forenede hexan-ekstrakter inddampes til tørhed, og den fremkomne lysegule olie vakuumdestilleres. Det ønskede produkt fås som en fraktion, der destillerer ved 140-150°C, 0,02 mm Hg.

20

Eksempel 4b 12-(4-Phenylphenoxy)-dodecan-l-ol Ved den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde 25 hvor man i stedet for p-benzyloxyphenol anvender p-phenyl-phenol og i stedet for 6-chlorhexan-l-ol anvender den i eksempel 4a fremstillede 12-chlordodecan-l-ol, isoleres det faste bundfald, der fås efter, at reaktionsblandingen er fortyndet med isvand og behandlet med base, hvorefter bund-30 faldet tørres og omkrystalliseres to gange ud fra butanon til fremstilling af det ønskede produkt, smeltepunkt 113--114°C.

35 17

O

DK 163499 B

Eksempel 5a 4-Phenylthiophenol

Ved at gå frem efter metoden til omdannelse af β--naphthol til β-thionaphthol i Fieser og Fieser "Reagents 5 for Organic Synthesis", bd. 2, side 173-174 (Wiley Inter-science, New York, 1969) omsættes p-phenylphenol med di-methylthiocarbamoylchlorid (Aldrich Chemical Company) til dannelse af biphenylyldimethylthiocarbamat. En portion på 10 g (0,04 mol) af sidstnævnte forbindelse opvarmes til 10 300-320°C i 45 minutter i argonatmosfære, afkøles, og re aktionsproduktet opløses i 250 ml ethanol. Den ethanoli-ske opløsning opvarmes til tilbagesvaling, behandles med 50 ml vandig 20%'s KOH, tilbagesvalingen fortsættes en time, og ethanolen afdestilleres og erstattes med vand.

15 Blandingen afkøles, fortyndes med vand og ekstraheres med ether. Det vandige lag syrnes derefter med koncentreret HC1, afkøles og ekstraheres med ether, etherlaget vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed. Omkrystallisation af det rå produkt ud fra ethanol giver det rene ønske-20 de produkt, smeltepunkt 108-111°C.

Eksempel 5b 6-(4-Phenylphenylthio)-hexan-l-ol En blanding af 8,2 g (0,044 mol) p-phenylthiophe-25 nol fremstillet i eksempel 5a og 6,9 g (0,015 mol) kaliumcar-bonat i 200 ml dimethylformamid omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur under argonatmosfære. Derefter tilsættes 6,8 g (0,05 mol) 6-chlorhexan-l-ol, blandingen opvarmes ved tilbagesvaling under omrøring i 2 timer, afkøles, for-30 tyndes med vand og ekstraheres med ether/acetone. De forenede organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed. Det fremkomne rå faste produkt vakuumdestilleres, hvilket giver en fraktion, der koger ved 110-180°C (0,1 mm Hg), smeltepunkt 112-115°C. Omkry-35 stallisation ud fra acetone giver det rene ønskede produkt, smeltepunkt 114-115°C.

O

DK 163499 B

18

Eksempel 6 6-(3-Phenylphenoxy)-hexan-l-ol En blanding af 15,0 g (0,088 mol) 3-hydroxybiphe-nyl, 13,3 g (0,097 mol) 6-chlorhexan-l-ol og 13,8 g -(0,01 5 mol) kaliumcarbonat i 250 ml tør dimethylformamid omrøres og opvarmes ved tilbagesvaling i 3 timer. Blandingen afkøles til stuetemperatur, fortyndes med vand og ekstraheres med ether, etherekstrakterne tørres og inddampes under formindsket tryk, hvilket giver en lysegul olie. Det rå pro-10 dukt vakuumdestilleres, hvilket giver en fraktion, der koger mellem 150 og 190°C (0,05 mm Hg) og størkner til et blødt fast stof svarende til det rene ønskede produkt.

15

Eksempel 7

Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 2 kan man omsætte følgende phenoliske forbindelser med de anførte halogenalkoholer til fremstilling af de nedenfor anførte forbindel-20 ser (Ph = phenyl) :

Sm.p.

Phenol_Halogenalkohol Produkt_(°C) p-Ph-Ph-OH 4-Cl-(CH2)4-0H p-Ph-Ph-0- (Oy 4-OH 110-113 p-Ph-Ph-OH 5-Cl-(CH2)5-0H p-Ph-Ph-O- (oy 5~OH 108-109 25 p-Ph-Ph-OH 8-C1-(CH2) g-OH p-Ph-Ph-O- (oy g-OH 103-106 p-Eh-Ph-OH lO-Cl-foy^-OH p-Ph-Ph-O- (Oy 1Q-QH 107-108 p-(Ph-CH2-0)-FH-OH 4-Cl-(CH2)4-QH p- (Ph-CH2-0) -Ph-O- (ay 4~0H 97-99 p-(Ph-CH2-0)-Ph-0H 5-Cl-(CH2)5-OH p- (Ph-CH2-0) -Ph-Ο (CH2) g-OH 90-93 30 35 19

O

DK 163499 B

Eksempel 8 6- (4-benzyloxyphenoxy)-hexylmethansulfonat En blanding af 25 g (0,08 mol) 6-(4-benzyloxyphenoxy) -hexan-l-ol , fremstillet i eksempel 2, i 250 ml 5 pyridin forenes med 28,6 g (0,25 mol) methansulfonylchlorid (Eastman) og omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen deles mellem vand og ether, etherekstrakter-ne vaskes, tørres og inddampes, hvilket giver det ønskede produkt', smeltepunkt 80-82°C.

10

Eksempel 9

Bis-4-(4-phenylphenoxy)-1-butylsulfit Ved hjælp af fremgangsmåden i eksempel 8 og ved anvendelse af 4-(4-phenylphenoxy)-butan-l-ol og et over-15 skud af thionylchlorid, fås den ønskede ester, smeltepunkt 138-139°C.

Eksempel 10 6- (4-Phenylphenoxy)-1-hexylsuccinat-(monoester) 20 En blanding af 10 g (0,037 mol) 6-(4-phenylphe noxy) -hexan-l-ol, fremstillet i eksempel 1, og 10 g rav-syreanhydrid i 250 ml pyridin tilbagesvales under omrøring i 3 timer. Pyridinen fjernes under vakuum på dampbad, remanensen hældes i vand og syrnes med HC1. Det fremkomne 25 bundfald opsamles, vaskes, tørres og omkrystalliseres ud fra butanon, hvilket giver den rene monoester, smeltepunkt 113-115°C.

Eksempel 11 30 Opløsning 6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-l-ol 0,85 g

Alkohol 78,9 ml

Isopropylmyristat 5,0 g

Polyethylenglycol 400 (Av. M.W. 400) 10,0 g 35 Renset vand op til 100 ml

O

Eksempel 12

DK 163499 B

20

Tablet 6-(4-Benzyloxyphenoxy)-hexan-l-ol 75 g

Lactose 1,216 kg 5 Majsstivelse 0,3 kg

Det aktive stof, lactosen og majsstivelsen blandes ensartet. Der granuleres med 10%'s stivelsespasta, hvorefter der tørres til et fugtighedsindhold på ca. 2,5%.

10 Der sigtes gennem en nr. 12 mesh sigte, hvorefter følgende ingredienser tilsættes og blandes i:

Magnesiumstearat 0,015 kg

Majsstivelse op til 1,725 kg

Der slås tabletter, der hver vejer 0,115 g.

15

Eksempel 13

Blød gelatinekapsel 6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-l-ol 0,25 kg

Polysorbat 80 (polyoxyethylen (20)-20 sorbitan-mono-oleat) 0,25 kg

Majsolie op til 25,0 kg

Dette blandes og fyldes i 50.000 bløde gelatinekapsler.

25 Eksempel 14

Intramuskulære injektioner A. Olietype.

6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-l-ol 25 mg

Butyleret hydroxyanisol 0,01% (vægt/ 30 volumen)

Butyleret hydroxytoluen 0,01% (vægt/vol.)

Jordnøddeolie eller sesamolie op til 1,0 ml B. Suspensionstype.

6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-l-ol 25 mg 35 Natriumcarboxymethylcellulose 0,5% vægt/vol.

Natriumbisulfit 0,02% vægt/vol.

Vand til injektion op til 1,0 ml

O

Eksempel 15

DK 163499 B

21

Pulver 6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-l-ol 1% vægt/vægt

Siliciumdioxid, vandfri 0,5% vægt/vægt 5 Majsstivelse, lactose, fint pulver, så at der i alt er 50 kg

Eksempel 16 Næsedråber eller spray 10 6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-l-ol 0,10 g

Ethyloleat 20,0 g

Butyleret hydroxyanisol 4,0 mg

Poloxamer 235 (Poly(oxypropylen)poly-(oxyethylen)copolymer overfladeaktivt 15 middel, Gen.sn. molekylvægt 46.000 25,0 g

Benzylalkohol 4,7 ml

Sorensen Buffer (en 50/50 blanding af natriumbiphosphatopløs-ning og natriumphosphat opløs-20 ning, der er gjort isotonisk ved tilsætning af natriumchlorid) op til 500 ml

Eksempel 11 25 Næsedråber eller spray 6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-l-ol 0,125 g

Isostearinsyre 5,0 g

Poloxamer 215 (gn.sn.molv. 42.000)) 12,5 g

NaOH indtil Ph 7,6 30 Benzylalkohol 4,7 ml

Mannitolpulver 25,35 g

Afioniseret vand op til 500 ml 35

Eksempel 18

O

DK 163499 B

22 Håndlotion 6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-l-ol 0,15 g

Isostearinsyre 10,0 g 5 Stearinsyre 8,0 g

Poloxamer 235 5,0 g

Propylenglycol 10,0 g

Afioniseret vand op til 100,0 ml 10 Eksempel 19

Flydende sæbe 6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-l-ol 0,3 g

Grøn sæbe tinktur, NF 100 ml 15

Eksempel 20

Flydende rensemiddel 6-(4-Phenylphenoxy)-hexan-l-ol 0,025 g £ "Miranol SM Concentrate" (Miranol Chem.

20 Co., Irvington, N.J.) (25% 1-carboxyme- thyl-4,5-dihydro-l-(2-hydroxyethyl)-2--nonyl-lH-imidazoliumhydroxid-natrium-salt, 5% NaCl, pH 8,9-9,1) 25,0 g

Laureth-4 (monolaurylethere af polyoxy-25 ethylenglycoler med gen.sn. 4 oxyethylen- -grupper) 2,0 g

Afionseret vand op til 100 ml 1 35

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af phenyl-eller benzyl-(oxy/thio)phenyl-oxy/thio-alkanoler med formlen I 5 0^A-Y-ToV I 10 hvor A er en binding eller CH2/ Y er en binding, O eller S, X er 0 eller S, og n er et helt tal fra 4 til 12, med undtagelse af forbindelsen 4-(3-phenylphenoxy)butanol, eller 15 en vandopløselig ester deraf med en pharmaceutisk acceptabel syre eller et vandopløseligt salt af esteren, kendetegnet ved, at (a) en forbindelse med formlen 20 O--A -V -1 O--X-H 25 hvor A, X og Y har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med en forbindelse med formlen L-(CH2)n-0H 30 hvor n har den ovenfor anførte betydning, og L er Cl, Br, I eller en hermed ækvivalent, under reaktionsbetingelserne fraspaltelig gruppe, idet reaktionen finder sted i nærværelse af en base, hvorefter om ønsket 35 (b) den i trin (a) fremstillede alkohol omsættes med en passende syre, syrechlorid, syreanhydrid eller et andet DK 163499 B 24 aktiveret acylderivat til dannelse af en vandopløselig ester deraf med en pharmaceutisk acceptabel syre, hvorefter om ønsket (c) den i trin (b) fremstillede ester omsættes med base til 5 fremstilling af et vandopløseligt salt deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er 6-(4--phenylphenoxy)-hexan-l-ol.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kende- 10 tegnet ved, at den fremstillede forbindelse er 6-(4--benzyloxyphenoxy)-hexan-l-ol.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er 6—(4— -phenylphenoxy)-1-hexylsuccinat. 15

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kende tegnet ved, at den fremstillede forbindelse er 6—(4— -benzyloxyphenoxy)-1-hexylmethansulfonat. 20 25 1 35