NL8400548A - Farmaceutische preparaat voor de profylaxe en behandeling van arteriosclerose. - Google Patents
Farmaceutische preparaat voor de profylaxe en behandeling van arteriosclerose. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8400548A NL8400548A NL8400548A NL8400548A NL8400548A NL 8400548 A NL8400548 A NL 8400548A NL 8400548 A NL8400548 A NL 8400548A NL 8400548 A NL8400548 A NL 8400548A NL 8400548 A NL8400548 A NL 8400548A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- dilthiazem
- arteriosclerosis
- treatment
- prophylactic
- pharmaceutical preparation
- Prior art date
Links
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 title claims description 35
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 title claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 11
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 15
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 12
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 11
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- -1 2- (dimethylamino) ethyl Chemical group 0.000 description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 4
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 4
- 208000004670 arteriolosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018999 Haemorrhage subcutaneous Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000003516 hyperlipidaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000723 toxicological property Toxicity 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 2
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003173 Arterial rupture Diseases 0.000 description 1
- 206010003212 Arteriosclerosis Moenckeberg-type Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010038372 Renal arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010042364 Subdural haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 1
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N thiouracil Chemical compound O=C1C=CNC(=S)N1 ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000329 thiouracil Drugs 0.000 description 1
- 210000002465 tibial artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 210000004231 tunica media Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
» * - *
Br/Bl/lh/14
Farmaceutisch preparaat voor de profylaète en behandeling van arteriosclerose.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een middel voor de profylacte en genezing van arteriosclerose, dat als werkzaam bestanddeel dilthiazem of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan bevat.
5 Het is bekend, dat dilthiazem (chemische naam: d-3-acetoxy-cis-2,3-dihydro-5-/2-(dimethylamino)ethy!7-2-(p-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepine-4(5H)-on) een uitmuntende vasodilatoractiviteit op de kranslagader bezit en dus bruikbaar is als coronaire vasodilator, maar het was in het 10 geheel niet bekend, dat deze verbinding anti-arteriosclerose activiteit vertoonde.
Arteriosclerose wordt pathogeen onderverdeeld in drie groepen: atherosclerose, sclerose van Mönkeberg (mediale sclerose) en arteriolosclerose. Atherosclerose wordt gewoon-15 lijk veroorzaakt door lipidenafzetting en plaquevorming in de intima van de arteria coronaria, arteria basilaris, arteria renalis, aorta thoracica en aorta abdominalis en dergelijke. Sclerose van Mönkeberg wordt dikwijls waargenomen in de arteriën van middelmatige afmeting van de extremiteiten, 20 zoals de arteria femoralis, arteria tibialis en wordt veroorzaakt door calcificatie van arteriele media. Arteriolosclerose is een sclerotische wijziging, die in de arteriolae in de nier, bijnier, mild, eileider, pancreas, en dergelijke wordt waargenomen.
25 Als resultaat van door uitvinders uitgevoerde uitgebreide onderzoekingen naar een verbeterd middel voor de profylacte en het genezen van arteriosclerose werd gevonden, dat dilthiazem een uitmuntende anti-sclerose activiteit vertoont en doeltreffend is voor de profylacte en het 30 genezen van arteriosclerose.
De uitvinding heeft ten doel een verbeterd geneesmiddel voor de profylacte en behandeling van arteriosclerose te verschaffen. Verder heeft de uitvinding ten doel een 8400548
2- V
-2- nieuwe toepassing van het bekende dilthiazem of farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezout daarvan te verschaffen als geneesmiddel voor de profylacte en behandeling van arterio-sclerose. Deze doelstellingen en voordelen van de uitvinding 5 zullen de deskundigen op het onderhavige gebied duidelijk worden uit de volgende beschrijving.
Volgens de uitvinding werd gevonden, dat dilthiazem en een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan (bijvoorbeeld het hydrochloride) de volgende farmacologische en toxicologische 10 eigenschappen bezitten: (1) Anti-arteriosclerose activiteit: (a) Acitiviteiten tegen sclerose van Mönkeberg en arteriolosclerose:
Sclerose van Mönkeberg en arteriolosclerose werden 15 bij ratten als volgt teweeg gebracht. Aan spontaan hyperten-sieve mannelijke ratten (leeftijd: 7-8 maanden, één groep: 9-12 ratten) werd een voeder met een hoog lipidengehalte (dat bereid wordt door toevoeging van gehydrogeneerde olie (7 gew.%), cholesterol (3 gew.%), galzuur (0,5 gew.%) en 20 thiouracil (0,3 gew.%) en normaal voeder) gegeven en werd aan de dieren verder de eerste vier dagen op een vaste tijd elke dage vitamine D^ (8 mg/kg) via een maagbuis toegediend in de vorm van een oplossing in olijfolie (2 ml) .
Om de werkzaamheden van dilthiazem op de boven-25 vermelde experimenteel teweeg gebrachte sclerose van Mönkeberg in de aorta en de beschadiging in de perifere arteriolae te onderzoeken werd een waterige oplossing van dilthiazem hydrochloride eenmaal (of tweemaal) per dag, namelijk één uur (of één uur en 7 uren) na de toediening van vitamine via 30 een maagbuis aan de dieren toegediend. De toediening van dilthiazem hydrochloride werd zelfs na het beëindigen van de toediening van vitamine D2 voortgezet en op de achtste dag na het begin van de proef werd de buik onder ether anesthesie geopend en werd bloed uit de aorta abdominalis verzameld en 35 werden de ratten vervolgens afgemaakt. Na autopsie werd een histo-pathologisch onderzoek van de aorta uitgevoerd. De resultaten zijn in tabel A en tabel B aangegeven.
8400548 ? %.
-3-
TABEL A
Kolom dilthiazem hydrochlo- ... ride-dosis (mg/kg/dag)
Bevindingen ____3 0 60 x 2 120 ..bevindingen bij autopsie:
Subdurale.bloeding 8/12 0/11 4/9
Periaortale bloeding 7/12 1/11 0/9
Subcutane bloeding . 6/12 0/11 1/9
Bevindingen bij histodiagnose +++ 3/12 0/11 0/9
Mate van ++ 1/12 0/11 1/9 aortabeschadiging + 5/12 5/11 1/9 3/12 6/11 7/9 (Qpm.)t 1) Het getal in de tabel geeft het aantal ratten met de beschadigingen/totale aantal ratten aan.
2) De symbolen +++, ++, + en - in de tabel hebben de volgende betekenis: 5 +++* Aanmerkelijk wat betreft zowel calcareuze afzetting in de media als perivasculaire bloeding.
++: Aanmerkelijk hetzij wat betreft calcareuze afzetting in de media hetzij wat betreft 10 perivasculaire bloeding.
+: Geringe beschadiging van beide of geringe beschadiging van één daarvan en geen beschadiging van de andere.
Geen beschadiging bij beide.
15 De evaluatie van "aanmerkelijk" en "gering" bij de calcareuze afzetting in de media en de perivasculaire bloeding, zoals bovenstaand vermeld, werd als volgt uitgevoerd:
Calcareuze afzetting in de media "Aanmerkelijk": indien bij onderzoek van elke 20 coupe in dwarsdoorsnede en elke cousin lengtedoorsnede 8400548 -4- (lengte: ongeveer 1,5 cm) van de aorta thoracica en van de aorta abdominalis calcareuze afzettingen worden waargenomen over een ruim gebied op de elastische membranen in de media en op de weefsels tussen de elastische membranen en tevens 5 scheuren in de elastische membranen of verspreide focale calcareuze afzettingen worden waargenomen .
"Gering": op de elastische membranen en weefsels tussen de elastische membranen wordt slechts één enkele 10 focale calcareuze afzetting waargenomen of er wordt op zekere hoogte een geringe calcareuze afzetting op de elastische membranen waargenomen.
Bloeding "Aanmerkelijk": er wordt een aanmerkelijke bloeding 15 over een ruim gebied te zamen met een sterke cellulaire infiltratie waargenomen.
"Gering": er wordt ten dele een bloeding met een geringe cellulaire infiltratie waargenomen.
Zoals uit de bovenstaande tabel A duidelijk is 20 werden bij de groep, waaraan geen dilthiazem werd toegedien, subdurale, periaortele en subcutane bloedingen bij meer dan de helft van de proefdieren waargenomen. Aangenomen wordt, dat bij deze dieren sclerose volgens Mönkeberg en arterio-sclerose werd teweeg gebracht door de toediening van een 25 voeder met een hoog lipidengehalte en vitamine en dat daardoor de wand van het bloedvat in dit gedeelte werd verzwakt, hetgeen tot bloeding leidde. Bij de groep, waaran dilthiazem werd toegediend waren daarentegen door frequentie en eveneens de graad ervan van de subdurale, periaortale 30 en subcutane bloedingen alle minder. In het bijzonder werd bij de groep, waaraan dilthiazem in een dosis van 60 mg x 2/kg/dag werd werd toegediend, werden deze beschadigingen vrijwel niet waargenomen. Uit deze feiten is het duidelijk, dat dilthiazem de bloedingen tengevolge van sclerose van 35 Mönkeberg en arteriosclerose zou kunnen remmen. Volgens de bevindingen met betrekking tot de beschadigingen van de aorta werden bovendien aanmerkelijke calcareuze afzetting in de media en pervasculaire bloeding bij vier van twaalf dieren waargenomen in de niet met dilthiazem behandelde 8400548 -5- 9. *ï groepen, terwijl daarentegen bij de met dilthiazem behandelde groepen geen aanmerkelijke calcareuze afzetting in de media of pervasculaire bloeding werd waargenomen afgezien van ëén dier. Bovendien werd bij de met dilthiazem behandelde 5 groepen geen beschadiging waargenomen bij meer dan de helft van de dieren, üit deze feiten is het duidelijk, dat dilthiazem eveneens calcareuze afzetting in de media of perivasculaire bloedingen zou kunnen remmen.
TABEL B
10 ----—----
Dilthiazem-hydrochloride-dosis (mg/kg/dag)
Voederen Voederen met (voeder met met normaa L hoog lipidengehalte + voeder vitamine D,) 15 0 0 60 x 2 120
Serum choles- * ** ** terol (mg/dl) 63,6+4,2 94,3+3,6 130,6±11,2 114.0+7,6
Prothrombine ** 20 tijd (sec.) 14,7±0,1 60,0±9,8 26,5+4,5 29,9+4,6 I____J- (opm.): *) p<0,05 ++) P<0,01
Zoals uit de bovenstaande tabel B duidelijk is 25 vertonden de dieren, indien zij met een voeder met een hoog lipidengehalte + vitamine D2 worden gevoederd, hyperlipemie, dat wil zeggen, dat de dieren in een toestand verkeren, waarin arteriosclerose gemakkelijk zou kunnen worden veroorzaakt in vergelijking met de groep, die op een normaal 30 voeder werd gevoederd. De groepen, die in een toestand verkeren, waarin arteriosclerose gemakkelijk kan worden veroorzaakt, vertonen bovendien de met dilthiazem behandelde groepen een extreem kleinere verlenging van de prothrombine tijd in vergelijking met de niet met dilthiazem behandelde 35 groep. Dit betekent, dat bij de niet met dilthiazem behandelde groep de arteriosclerose voortschreed tot een hyperlipemische toestand, die aanleiding kan geven tot bloeding tengevolge van het breken van de arteria, waardoor bloedstollingsfaktoren 8400548 1 <? w -6- worden verbruikt en dus de bloedstollingscapaciteit aanzienlijk wordt verminderd, terwijl in tegenstelling daarmee bij de met dilthiazem behandelde groepen het voortschrijden van de arteriosclerose een bloeding tengevolge van breken van 5 de arteria zelfs in de hyperlipemische toestand werden voorkomen en een vermindering van de bloedstollingscapaciteit dus op effektieve wijze werd geremd.
Uit de proefresultaten aangegeven in tabel A en tabel B is het dus duidelijk, dat dilthiazem effektief is 10 voor het remmen van sclerose van Mönkeberg en arteriosclerose.
(b) Werkzaamheid tegen atherosclerose: Atherosclerose werd als volgt bij konijnen teweeg gebracht. Japanse witte konijnen (gewicht: ongeveer 3 kg, één groep: 6 konijnen),werden gedurende 8 weken gevoederd 15 met een voeder met een hoog lipidengehalte (dat bereid wordt door toevoeging van cholesterol (2 gew.%) en aragesolie (7 gew.%) aan normaal voeder).
Om de werkzaamheden van dilthiazem op de boven vermelde experimenteel teweeg gebrachte atherosclerose in 20 de aorta te onderzoeken werd een waterige oplossing van dilthiazem hydrochloride (30 mg/kg) eenmaal per dag na het begin van het voederen met een voeder met een hoog lipidengehalte via een maagbuis aan de dieren toegediend. Acht weken na het begin van de proef werd de buik onder pento-25 barbital anesthesie geopend en werd het bloed uit de aorta abdominalis verzameld en werden de konijnen vervolgens afgemaakt, waarna de atheroma in de aorta werd waargenomen.
De resultaten zijn zoals vermeld in tabel C en D.
TABEL C
30 Aantal konijnen dat atheroma in de aorta vertoont + ++ +++
Groep, waaraan voeder met een hoog lipiden-gehalte wordt toege- diend 3 1 2
Groep, waaraan voeder met een hoog lipidengehalte en dilthiazem wordt toegediend 4 20 8400548 . . * * -7- (Opm.)ï De symbolen +++, ++ en + hebben de volgende betekenis: +++: In ongeveer 1/3 van het gebied of meer van de • * intima van de aorta worden vetstrepen en plaques waargenomen.
5 ++: Er werden 30 of meer vetstrepen waargenomen en er werd eveneens een gecoalesceerde vetstreep of plaque waargenomen.
+ : Er werden minder dan 30 vetstrepen waargenomen. Zoals uit de bovenstaande tabel C duidelijk is 10 werd bij de niet met dilthiazem behandelde groep een hoge mate (+++) van atheroma waargenomen bij twee dieren op de in totaal zes dieren, terwijl daarentegen bij de met dilthiazem behandelde groep niet een dergelijke sterke mate van atheroma werd waargenomen* Het is dus duidelijk, dat dilthia-15 zem effektief is voor het remmen van de vetafzetting op een bloedvat en voor het remmen van het voortschrijden van atheroma.
TABEL· D
———— " ·ί'·"· ' ' -. " 11 11 “
Dilthiazem-hydrochloride-dosis (mg/kg/dag} ^Voederen Voederen met met normaal voeder met een voeder hoog lipidengehalte 0 0 30 25 -:---
Serum choles- ** terol (mg/dl) 50+12 3452+418 3586+320
Serum triglyc- * * eriden (mg/dl) 188+84 9541264 851+150
Serum fosfo- ** ** 30 lipi<3en (mg/dl) 99+25 114451188 1481+183 (Opm.) : *: p <. 0,05 **: p < 0,01
Zoals uit tabel D duidelijk is vertoonden de dieren 35 van beide groepen waaraan dilthiazem was toegediend en waaraan geen dilthiazem was toegediend, hyperlipemie, dat wil zeggen, dat de dieren in een toestand verkeerden, waarin vetafzetting en atheroma gemakkelijk konden worden veroorzaakt.
8400548
* Sf* W
-8-
Bij de met dilthiazem behandelde groep werden de vetafzetting en atheroma echter in opmerkelijke mate geremd, terwijl de dieren in een toestand verkeren, waarin vetafzetting en atheroma gemakkelijk kon worden veroorzaakt. Dilthiazem 5 is daarom effektief voor de profylacte en behandeling van arterosclerose.
(2) Acute toxiciteit:
Dilthiazem hydrochloride werd oraal toegediend aan ddY-muizen of Wistar-ratten en 72 uren na de toediening 10 werd de 50% lethale dosis (LD^Q) volgens de Litchfield-Wilcoxon-methode gemeten. De resultaten zijn in tabel E aangegeven.
TABEL E
i _ ^_
Dieren Geslacht LD50 15--:----
Muis mannelijk 740 vrouwelijk 640
Rat mannelijk 560 vrouwelijk 610 20 Gezien de boven vermelde farmacologische en toxicologische eigenschappen van dilthiazem is het duidelijk, dat deze verbinding bruikbaar is voor de profylacte en behandeling van arteriosclerose, zoals atherosclerose (bijvoorbeeld coronaire arteriosclerose, hersen arterio-25 sclerose, nier arteriosclerose), sclerose van Mönkeberg (bijvoorbeeld arteriosclerose in de extremiteiten) en verder arteriosclerose in diverse organen.
Een profylactisch middel en geneesmiddel voor arteriosclerose moet bovendien gewoonlijk gedurende een 30 vrij lange tijd worden toegediend, hetgeen soms het optreden van ongewenst neveneffekten veroorzaakt, maar dilthiazem kan gedurende een lange tijd worden toegediend zonder ongewenste neveneffekt en is dus extreem goed als profylactisch middel en geneesmiddel voor arteriosclerose. Het bij de 35 uitvinding toegepaste dilthiazem kan worden gebruikt hetzij in de vorm van een vrij base hetzij in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan. Geschikte voorbeelden van de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie-zouten zijn de zouten van organische zuren, zoals het acetaat, ν' 8400548 -9- oxalaat, malonaat, tartraat, citraat, lactaat of aspartaat, en zouten van anorganische zuren, zoals het hydrochloride, hydrobromide, sulfaat, nitraat of perchloraat,
De dosis van dilthiazem en een zout daarvan kan 5 wisselen afhankelijk van de leeftijden van de patiënten, de typen en de ernst van de kwalen en dergelijke, hoewel een dosis in het traject van ongeveer 30 tot 400 mg/dag/lichaam de voorkeur verdient.
De toedieningswijze en het type preparaat van het 10 middel {farmaceutisch preparaat) volgens de uitvinding wordt niet voorgeschreven, maar het middel wordt langs orale weg or parenterale weg, bij voorkeur langs orale weg toegediend.
Het middel volgens de uitvinding wordt gebruikt in de vorm van gebruikelijke farmaceutische preparaten, die 15 geschikt zijn voor orale or parenterale toediening, gemengd met gebruikelijke farmaceutisch aanvaardbare dragers of verdunningsmiddelen. De farmaceutisch aanvaardbare dragers omvatten bijvoorbeeld bindmiddelen (bijvoorbeeld siroop, arabische gom, gelatine, sorbitol, tragacanthgom, polyvinyl-20 pyrrolidon, enz.), verdunningsmiddelen (bijvoorbeeld lactose, suiker, maïszetmeel, kaliumfosfaat, sorbitol, glycine, enz«), glijmiddelen (bijvoorbeeld magnesiumstearaat, talk, polyethyleenglycol, siliciumoxide, enz.), desintegreermidde-len (bijvoorbeeld aardappelzetmeel, enz.) en bevochtigings-25 middelen (bijvoorbeeld natriumlaurylsulfaat, enz.). De preparaten kunnen tabletten, pillen, poeders, capsules, korrels zijn. Voor parenterale toediening kan het middel worden gebruikt in de vorm van een injectie of instillatie en verder in de vorm van een suspensie, dispersie of emulsie, 30 die bereid wordt door vermergiig met glycerol, propyleen- glycol, eenvoudige siroop, ethanol, vetoliën, ethyleenglycol, sorbitol, enz.
De uitvinding wordt toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden, maar is daartoe niet beperkt.
8400548 1 fe- «.
-10-
Voorbeeld I (Tablet)
Dilthiazem-hydrochloride 45,0 g
Maïszetmeel 20,1 g 5 Lactose 82,4 g
Polyvinylpyrrolidon 3,0 g
Krystallijne cellulose 38,0 g
Magnesiumstearaat 1,5 g
Totaal 190 g 10
Een mengsel van dilthiazem hydrochloride, lactose en maïszetmeel wordt gemengd met een alcoholoplossing van polyvinylpyrrolidon en het mengsel wordt gekneed en volgens een natte granuleringsmethode gegranuleerd en daarna gedroogd. 15
Magnesiumstearaat en kristallijne cellulose worden aan het gedroogde granulaat toegevoegd, waarna het mengsel tot tabletten met een diameter van 8 mm wordt geperst (gemiddeld gewicht van elk tablet: 190 mg).
Voorbeeld II
20 (Injectie)
Dilthiazem hydrochloride (10 g) wordt in gedestilleerd water voor injectie (2 1) opgelost. De oplossing wordt over een membraanfilter (poriëngrootte: 0,22 um) gefiltreerd, waarna hiermee ampullen onder steriele omstan-25 digheden worden gevuld en de ampullen worden afgesloten voor het verkrijgen van ampullen voor injectie (hoeveelheid oplossing per ampul: 2 ml).
Voorbeeld III (Poeders) 30 Dilthiazem hydrochloride 10 g
Lactose 90 g
Totaal 100 g
De boven vermelde bestanddelen worden homogeen 35 gemengd voor het verschaffen van 10-voudige poeders.
8400548
Claims (11)
1. Farmaceutisch preparaat voor de profylacte en behandeling van arteriosclerose, gekenmerkt door een effektieve hoeveelheid dilthiazem of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan als werkzaam bestand- 5 deel gemengd met farmaceutisch aanvaardbare dragers of verdunningsmiddelen.
2. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met bet kenmerk, dat het een farmaceutisch preparaat voor de profylacte en behandeling van atherosclerose is.
3. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het een farmaceutisch preparaat voor de profylacte en behandeling van sclerose van Mönkeberg is.
4. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat een farmaceutisch preparaat voor de 15 profylacte en behandeling van arteriosclerose is.
5. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het een doseringsvorm bezit, die geschikt is voor orale toediening.
6. Farmaceutisch preparaat volgens êên of meer 20 voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat het preparaat in een zodanige doseringsvorm verkeert dat een dosis van 30 tot 400 mg/dag/lichaam kan worden verschaft.
7. Toepassing van dilthiazem of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan voor de profylacte 25 en behandeling van arteriosclerose.
8. Toepassing van dilthiazem of farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan voor de profylacte en behandeling van atherosclerose.
9. Toepassing van dilthiazem of farmaceutisch 30 aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan voor de profylacte of behandeling van sclerose van Mönkeberg.
10. Toepassing van dilthiazem of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan voor de profylacte en behandeling van arteriosclerose.
11. Toepassing van dilthiazem of farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan voor de profylacte en behandeling van atherosclerose volgens één der conclusies 7-10 in een oraal toe te dienen vorm. 8400548
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58031515A JPS59157021A (ja) | 1983-02-25 | 1983-02-25 | 動脈硬化症予防治療剤 |
| JP3151583 | 1983-02-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8400548A true NL8400548A (nl) | 1984-09-17 |
Family
ID=12333337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8400548A NL8400548A (nl) | 1983-02-25 | 1984-02-21 | Farmaceutische preparaat voor de profylaxe en behandeling van arteriosclerose. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59157021A (nl) |
| BE (1) | BE899000A (nl) |
| CH (1) | CH658389A5 (nl) |
| DE (1) | DE3406837A1 (nl) |
| DK (1) | DK163712C (nl) |
| FR (1) | FR2541577B1 (nl) |
| GB (1) | GB2135192B (nl) |
| HK (1) | HK45389A (nl) |
| IT (1) | IT1178863B (nl) |
| NL (1) | NL8400548A (nl) |
| SE (1) | SE8400971L (nl) |
| SG (1) | SG21189G (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4778791A (en) * | 1986-05-16 | 1988-10-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for improving constitution of lipids in blood |
| US4786634A (en) * | 1986-05-23 | 1988-11-22 | Tanabe Seikyaku Co., Ltd. | Method for treating arteriosclerosis |
| JP2658783B2 (ja) * | 1992-12-10 | 1997-09-30 | 田辺製薬株式会社 | 抗動脈硬化剤 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1236467A (en) * | 1967-10-28 | 1971-06-23 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| US3562257A (en) * | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
-
1983
- 1983-02-25 JP JP58031515A patent/JPS59157021A/ja active Granted
-
1984
- 1984-02-21 NL NL8400548A patent/NL8400548A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-02-22 SE SE8400971A patent/SE8400971L/ unknown
- 1984-02-24 FR FR8402895A patent/FR2541577B1/fr not_active Expired
- 1984-02-24 DE DE19843406837 patent/DE3406837A1/de active Granted
- 1984-02-24 IT IT8467183A patent/IT1178863B/it active
- 1984-02-24 BE BE0/212448A patent/BE899000A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-02-24 DK DK103084A patent/DK163712C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-24 CH CH925/84A patent/CH658389A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 GB GB08405060A patent/GB2135192B/en not_active Expired
-
1989
- 1989-04-07 SG SG211/89A patent/SG21189G/en unknown
- 1989-06-07 HK HK453/89A patent/HK45389A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1178863B (it) | 1987-09-16 |
| FR2541577A1 (fr) | 1984-08-31 |
| GB2135192A (en) | 1984-08-30 |
| JPS59157021A (ja) | 1984-09-06 |
| CH658389A5 (de) | 1986-11-14 |
| SE8400971D0 (sv) | 1984-02-22 |
| DE3406837A1 (de) | 1984-08-30 |
| HK45389A (en) | 1989-06-16 |
| SE8400971L (sv) | 1984-08-26 |
| DK103084A (da) | 1984-08-26 |
| FR2541577B1 (fr) | 1987-05-22 |
| BE899000A (fr) | 1984-06-18 |
| DK103084D0 (da) | 1984-02-24 |
| IT8467183A0 (it) | 1984-02-24 |
| GB2135192B (en) | 1986-10-22 |
| JPS6358809B2 (nl) | 1988-11-17 |
| DK163712C (da) | 1992-08-31 |
| IT8467183A1 (it) | 1985-08-24 |
| DK163712B (da) | 1992-03-30 |
| GB8405060D0 (en) | 1984-04-04 |
| SG21189G (en) | 1990-01-26 |
| DE3406837C2 (nl) | 1990-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0460092B2 (nl) | ||
| NL195094C (nl) | Farmaceutische preparaat dat opgelost cyclosporine bevat en werkwijze voor de bereiding daarvan. | |
| JP2002537258A5 (nl) | ||
| JPS62265222A (ja) | 細胞膜の脂質構造および機能の修飾法並びにこれに使用する製剤組成物 | |
| DE3785689T2 (de) | Verwendung von prostaglandin-biosynthese-hemmer. | |
| NL8400548A (nl) | Farmaceutische preparaat voor de profylaxe en behandeling van arteriosclerose. | |
| US5276044A (en) | Leukotriene receptor antagonist and antihistamine complex pharmaceutical compositions | |
| US9808437B2 (en) | Monounsaturated fatty acid compositions and use for treating atherosclerosis | |
| JP2893866B2 (ja) | 抗不整脈薬 | |
| US5153221A (en) | Method for the treatment of acquired immune deficiency syndrome | |
| NL9020008A (nl) | Niet-inspuitbare anti-kankersamenstelling, die in staat is de vorming van ontsteking als gevolg van een 5-fluoruracil type verbinding te remmen en een werkwijze voor het behandelen van kanker. | |
| NL8101987A (nl) | De verbinding 4-amino-1-beta-d-ribofuranosyl-1h-imidazo/4.5-c/-pyridine of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan; farmaceutisch preparaat. | |
| NL8401793A (nl) | Hypolipidemisch preparaat. | |
| JPH05310573A (ja) | リウマチ治療薬 | |
| JPH0119A (ja) | 腎機能改善剤 | |
| US5955498A (en) | Agent for prophylaxis and therapy of diseases | |
| EP0557876A1 (de) | Verwendung von Xanthinderivaten zur Behandlung von Muskelschädigungen nach vollständiger Unterbrechung der Blutzirkulation | |
| JPS6245525A (ja) | 脂質低下剤 | |
| EP0038060B1 (en) | A pharmaceutical composition for treating hypertension containing l-alpha-methyl-3,4-dihydroxyphenylalanine and salicylamide | |
| JPS6317044B2 (nl) | ||
| JP2834507B2 (ja) | 芳香族誘導体を活性成分とする疾患治療剤 | |
| JPH08208464A (ja) | 高脂血症の治療及び予防薬 | |
| JPH04210631A (ja) | 消化管壁保護剤 | |
| AT390880B (de) | Pharmazeutische verwendung einer 8-chlorobenzothiazepinverbindung | |
| JP3177686B2 (ja) | 月経困難症予防または治療剤と月経困難症予防機能性食品 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |