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Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von
Prostaglandinbiosynthese-Hemmern zur Prävention und Therapie
von AIDS (erworbenes Immunschwäche-Syndrom).
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AIDS steht aufgrund seiner ungünstigen Prognose im
Mittelpunkt weltweiten Interesses. Es ist ein klinisches
Syndrom, von dem bekannt ist, daß es häufiger unter
männlichen Homosexuellen auftritt, und es ist durch die klinischen
Syndrome, beispielsweise Pneumocystis-carinii-Pneumonie und
Kaposi-Sarcom, gekennzeichnet und verursacht eine hohe
Sterblichkeit von mehr als 70 % durch Disregulation des
Immunsystems Es ist auch bekannt, daß T-Helfer-Zellen durch
die AIDS-Virus-(z. B. HTLV-III)-Infektion spezifisch
zerstört werden.
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Als Ergebnis der ausführlichen Untersuchung über die
Eigenschaften von AIDS-Viren haben die hier genannten
Erfinder festgestellt, daß die Prostaglandine E&sub2; und D&sub2; die
Vermehrung und Replikation des AIDS-Virus beschleunigen.
(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83 (Mai 1986), 3487-3490) . In
Anbetracht dieser Tatsache haben die hier genannten Erfinder
an eine Möglichkeit zur Hemmung der AIDS-Virus-Replikation
durch, entsprechend umgekehrt, Hemmung der Biosynthese von
Prostaglandinen gedacht.
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Auf der Grundlage der vorstehend beschriebenen
Überlegung haben die hier genannten Erfinder ein Experiment
durchgeführt, um festzustellen, ob Diclofenac-Natrium, einer
der nicht-steroiden entzündungshemmenden Stoffe, die
Replikation von AIDS-Viren hemmen würde. Als Ergebnis bestätigte
sich, daß die Replikation des Virus in vitro gehemmt wird,
wenn die vorstehend beschriebenen Stoffe mit AIDS-Virus-
Produzierenden Zellen inkubiert werden. Es ist auch
bestätigt worden, daß weitere nicht-steroide entzündungshemmende
Stoffe ähnliche Aktivitäten zeigen. Die vorliegende
Erfindung ist auf der Grundlage solcher Befunde durchgeführt
worden.
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Man weiß, daß Prostaglandine im lebenden Körper aus
Arachidonsäure synthetisiert werden, die durch eine
Phospholipase aus Arachidonsäure-Fettsäurephospholipoglycerid
freigesetzt wird und durch die Wirkung der Cyclooxygenase unter
Bildung von Prostaglandinen cyclisiert wird. Der
Gesamtprozeß zur Biosynthese von Prostaglandinen und verwandter
Verbindungen wird als "Arachidonsäure-Kaskade" bezeichnet
(vgl. Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3.
Ausg., Ergänzungsband, 1984, Seiten 714-719, John Willy &
Sons, New York, USA). Es ist auch bekannt, daß der letztere
Prozeß, d. h. die Umwandlung von Arachidonsäure zu
Prostaglandinen, durch nicht-steroide entzündungshemmende Stoffe
gehemmt wird (vgl. beispielsweise, Modern Chemistry (Gendai
Kagaku) , Sonderausgabe 1, "Prostaglandins And Pathema"
(Purosutaguranzin To Byotai), Seiten 29 und 52).
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Ein Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ist die
Bereitstellung der Verwendung eines
Prostaglandinbiosynthese-Inhibitors zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung einer AIDS-Virus-Infektion.
Kurze Beschreibung der Figuren
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Die Figuren 1 und 2 stellen die lebensfähigen Zellen
(%) der AIDS-Virus-infizierten Zellen der etablierten
Zellinie Molt-4/HTLV-III bzw. der nicht-infizierten Zellen
der etablierten Zellinie Molt-4 mit oder ohne Zusatz von
Diclofenac-Natrium dar.
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Der hier verwendete Begriff "Behandlung" soll
sämtliche Maßnahmen zur Bewältigung der Krankheit einbeziehen,
einschließlich der Prävention, der Sustention (d. h.
Verhinderung der Verschlimmerung), Verminderung (d. h. Linderung
des Zustandes) und der Therapie.
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Der Begriff "AIDS" soll sämtliche Krankheiten
einschließen, die durch Infektion mit den sogenannten AIDS-
Viren erworben werden (z. B. HTLV-III, LAV1, LAV2, ARV).
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Es ist bekannt, daß bei der Biosynthese von
Prostaglandinen (als PG abgekürzt), Arachidonsäure zunächst durch
die Wirkung der Cyclooxygenase in PGG&sub2; umgewandelt und daß
PGG&sub2; umgekehrt in PGH&sub2; und weiter in PGD&sub2;, PGE&sub2;, PHI&sub2; etc.
umgewandelt wird. Wenn der erste Schritt dieser Kaskade
gehemmt wird, ist dadurch die Biosynthese der Prostaglandine
vollständig blockiert. Dementsprechend soll der Begriff
"Prostaglandine" im Bezug auf den hier verwendeten Ausdruck
"Prostaglandinbiosynthese-Inhibitor (en)" sämtliche
Prostaglandine, die biologisch synthetisiert werden können,
einschließen.
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Der hier verwendete Begriff
"Prostaglandinbiosynthese-Inhibitoren" schließt Verbindungen ein, die die Bildung
von Arachidonsäure aus Arachidonsäureglycerid
(Phospholipase-Inhibitor) hemmen und solche, die die Bildung von
Prostaglandin aus Arachidonsäure hemmen. Erstere schließen
Lipomodulin, eine Proteinart, ein (auch als Macrocortin oder
Lipocortin bekannt) und letztere schließen nicht-steroide
entzündungshemmende Stoffe ein (besonders saure Stoffe)
Beispiele für letztere sind insbesondere Salicylsäure
Derivate, beispielsweise Acetylsalicylsäure,
Salicylsalicylsäure und DL-Lysinmonoacetylsalicylat, Pyrazolon-Derivate,
beispielsweise Phenopyrazon, Nifenazon, Phenylbutazon,
Oxyphenbutazon, Ketophenylbutazon, Clofezon und Difenamizol,
Anthranilsäure-Derivate, beispielsweise Mefenaminsäure,
Flufenaminsäure und Niflumsäure, Phenylessigsaure-Derivate,
beispielsweise Diclofenac, Ibufenac, Ibuprofen, Alclofenac,
Kotoprofen, Fenbufen und Flurbiprofen, Indol oder Indazol-
Derivate, beispielsweise Indomethacin, Sulindac und
Benzydamin und ferner Naproxen, Tiaramid, Bucolom, Metopyrimazol
und Azapropazon und seine Salze.
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Die Dosierung des vorstehend beschriebenen zu
verabreichenden Prostaglandinbiosynthese-Inhibitors kann etwa die
gleiche sein, wie sie üblicherweise in der
entzündungshemmenden Therapie verwendet wird. Beispielsweise können von
dem Salicylsäure-Wirkstoff 0,5 - 5 g/Tag, von dem Pyrazolon-
Derivat 0,1 - 2 g/Tag, von dem Anthranilsäure-Derivat 0,3
- 2 g/Tag, von dem Phenylessigsäure-Derivat 0,2 - 3 g/Tag und
von dem Indol-Derivat 0,2 - 2 g/Tag, in 1 bis 4 Dosierungen
pro Tag oder in Form einer kontinuierlich freigesetzten
ormulierung verabreicht werden. Der Verabreichungsweg ist
freigestellt, beispielsweise peroral, rektal und durch
Injektion, und kann entsprechend dem wirksamen Bestandteil
gewählt werden.
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Zur Verabreichung kann der wirksame Bestandteil mit
einem pharmazeutischen Träger, beispielsweise einem
organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Excipient,
der beispielsweise zur oralen Verabreichung, intrarektalen
Verabreichung oder Injektion geeignet ist und in Form
Üblicher Arzneimittel verabreicht wird. Eine derartige
Präparation schließt Feststoffe (z. B. Tablette, Granulat,
Puder und Kapsel) und Flüssigkeiten ein (z. B. Flüssigkeit,
Emulsion und Suspension). Die vorstehend beschriebenen
Träger schließen Stärke ein, Lactose, Glucose, Saccharose,
Dextran, Cellulose, Paraffin, Fettsäureglycerid, Wasser,
Alkohol und Gummiarabikum. Falls erforderlich, können
Hilfsstoffe, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulsionsmittel,
Gleitmittel, Bindemittel und weitere übliche Zusätze zugesetzt
werden.
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Die vorliegende Erfindung wird durch Beispiele näher
veranschaulicht.
Beispiel 1
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Diclofenac-Natrium 25 mg
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Magnesiumstearat 5 mg
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Maisstärke 20 mg
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Lactose 150 mg
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Die vorstehend beschriebenen Bestandteile werden
gemischt und gemäß dem üblichen Verfahren in Tabletten
gepreßt.
Beispiel 2
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Indomethacin 25 mg
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Magnesiumstearat 2 mg
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Lactose 223 mg
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Die vorstehend beschriebenen Bestandteile werden gemischt
und in feste Gelatinekapseln gefüllt.
Beispiel 3
Oxyphenbutazon 50 mg
Fettsäureglycerid 1950 mg
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Die vorstehend beschriebenen Bestandteile werden geschmolzen
und zur Herstellung von Zäpfchen gemäß dem üblichen
Verfahren gemischt.
Beispiel 4
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Mefenaminsäure 250 mg
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Magnesiumstearat 5 mg
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Lactose 230 mg
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Maisstärke 15 mg
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Die vorstehend beschriebenen Bestandteile werden gemischt
und in feste Gelatinekapseln gefüllt.
Beispiel 5
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DL-Lysinmonoacetylsalicylat 900 mg
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Glycin 100 mg
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Calciumchlorid 50 mg
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Die vorstehend beschriebenen Bestandteile werden
gemäß dem üblichen Verfahren zur Durchführung intravenöser
Injektionen in Fläschchen gefüllt.
Beispiel 6
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Die Zellinie Molt-4, die aus den Lymphocyten eines
patienten mit menschlicher, akuter lymphatischer Leukämie
etabliert wurde, ist gegen HTLV-III empfindlich. Die
Zellinie Molt-4/HTLV-III, die aus mit HTLV-III infizierten
Molt-4-Zellen etabliert wurde, kann während der Zellvermehrung
kontinuierlich Viren produzieren. Diese Virus-produzierenden
Molt-4/HTLV-III-Zellen wurden in einem Medium, das 100 uM
Diclofenac-Natrium enthielt, gezüchtet. In diesem Experiment
verminderte sich die Lebensfähigkeit der Virus
produzierenden Zellen deutlich, und am Tag 4 waren fast sämtliche
Zellen abgetötet, wie in Fig. 1 dargestellt. In einer
Kontrolle ohne Diclofenac-Natrium wurde kaum eine Veränderung
der Lebensfähigkeit der Zellen beobachtet. Im Gegensatz zu
den Ergebnissen, die in Fig. 1 dargestellt sind, zeigt Fig.
2, daß sich die Lebensfähigkeit von Molt-4-Zellen (nicht mit
HTLV-III infiziert) ungeachtet der Gegenwart oder
Abwesenheit von Diclofenac-Natrium nicht veränderte.
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Die vorstehend beschriebenen Ergebnisse zeigen, daß
Diclofenac-Natrium eine spezifische Cytotoxizität gegen mit
dem AIDS-Virus infizierte Zellen aufweist und daher zur
Behandlung von AIDS verwendbar ist.