NL8420137A - Aan 1Ó,25-dihydroxyvitamine D2 verwante verbinding en farmaceutisch preparaat met een het calciummetabolisme regulerende werking dat een dergelijke verbinding bevat. - Google Patents
Aan 1Ó,25-dihydroxyvitamine D2 verwante verbinding en farmaceutisch preparaat met een het calciummetabolisme regulerende werking dat een dergelijke verbinding bevat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8420137A NL8420137A NL8420137A NL8420137A NL8420137A NL 8420137 A NL8420137 A NL 8420137A NL 8420137 A NL8420137 A NL 8420137A NL 8420137 A NL8420137 A NL 8420137A NL 8420137 A NL8420137 A NL 8420137A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- dihydroxy
- compound
- vitamin
- trans
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 89
- ZGLHBRQAEXKACO-XJRQOBMKSA-N 1alpha,25-dihydroxyvitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C ZGLHBRQAEXKACO-XJRQOBMKSA-N 0.000 title claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 26
- 239000011575 calcium Substances 0.000 title description 26
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 title description 26
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 25
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 22
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 21
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 21
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 21
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 21
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- -1 ethylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 claims description 5
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010039984 Senile osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims description 3
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 15
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 7
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 7
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 4
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 3
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- JWUBBDSIWDLEOM-XHQRYOPUSA-N (3e)-3-[(2e)-2-[1-(6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl)-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexan-1-ol Chemical compound C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2\C1=C\C=C1/CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-XHQRYOPUSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021318 Calcifediol Nutrition 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102100030960 DNA replication licensing factor MCM2 Human genes 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016275 Fear Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 101000583807 Homo sapiens DNA replication licensing factor MCM2 Proteins 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 201000006035 X-linked dominant hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940069978 calcium supplement Drugs 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003278 egg shell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 208000011111 hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- LWLPYZUDBNFNAH-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCC[CH2-] LWLPYZUDBNFNAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC[CH2-] UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032349 type 2B vitamin D-dependent rickets Diseases 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0042—Nitrogen only
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
- 1 -
Werkwijze ter bereiding van la.25-gedihydroxyleerd vitamine en verwante verb indingen.
De uitvinding heeft betrekking op de bereiding van la.25-gedihydroxyleerde verbindingen van de vitamine D reeks.
A
De uitvinding heeft meer in het bijzonder 5 betrekking op de bereiding van la. 2 5-dihydroxy-vitamine Dg en het (24R)-epimeer daarvan, de overeenkomstige 5.6-trans-isomeren, en op zekere C-25-alkyl- of aryl-analogen zowel als de acylderivaten van deze verbindingen.
Het belang van de gehydroxyleerde vormen 10 van vitamine D als regulators van het calcium- en fosfaat- metabolisme bij dieren en mensen wordt nu algemeen erkend blijkens vele publikaties in de octrooiliteratuur en de algemene literatuur en bijgevolg vinden deze hydroxyvitamine D derivaten in toenemende mate een klinische en veterinaire 15 toepassing als geneesmiddelen voor de behandeling en gene zing van stoornissen van het calcium-metabolisme en aanverwante beender-ziekten. Vitamine D^ is bekend in vivo te worden gehydroxyleerd tot 25-hydroxyvitamine D^ en vervolgens tot la.25-dihydroxyvitamine D^, waarbij dit laatste in het 20 algemeen wordt erkend als de actieve hormonale vorm van vitamine D^- Op analoge wijze wordt het zeer krachtig werkende vitamine Dg metaboliet, la.2 5-dihydroxyvitamine Dg (la.25-(OH) 2^2^/ uit vitamine Dg gevormd via 25-hydroxyvitamine Dg (25-OH-D2). Deze beide gehydroxyleerde vitamine 25 Dg verbindingen zijn geïsoleerd en geïdentificeerd (Deluca c.s., Amerikaans octrooischriften 3.585.221 en 3.880.894)? daar zij zijn afgeleid van vitamine D^ worden deze metabo-lieten gekarakteriseerd door de (S)-stereochemie bij koolstof atoom 24.
30 Een chemische werkwijze voor de bereiding 8420137 - 2 - ï ')
van la.25-gedihydroxyleerde verbindingen van de vitamine reeks is nu ontwikkeld. Meer in het bijzonder voorziet deze werkwijze in een geschikte methode voor de bereiding van verbindingen met de algemene structuren A en B, waarin R, , R
4· Cé 5 en R^ worden gekozen uit waterstof en acyl en waarin X een alkyl- of arylgroep voorstelt. In deze structuren kan het asymmetrische centrum bij koolstofatoom 24 de (R)- of (S)-configuratie bezitten.
Specifieke voorbeelden van volgens de onder-10 havige werkwijze verkrijgbare verbindingen omvatten la.25- dihydroxyvitamine , het overeenkomstige (24R)-epimeer, la.25-dihydroxy-24-epivitamine de respectievelijke 5.6- trans-isomeren, dat wil zeggen 5.6-trans-la.25-dihydroxy-vitamine D2 en 5.6-trans-la.25-dihydroxy-24-epivitamine D2, 15 zowel als de C-25-alkyl- of aryl-homologen van deze verbin dingen, dat wil zeggen de verbindingen met de hierboven aangegeven formules, waarin X voorstelt ethyl, propyl, isopropyl of fenyl.
Zoals hier gebruikt betekent de uitdrukking 20 "acyl" een alifatische acylgroep (alkanoylgroep) met 1-6 koolstofatomen, in alle mogelijke isomere vormen, bijvoorbeeld formyl, acetyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, etc., of een aromatische acylgroep (aroylgroep), zoals benzoyl, of de door methyl, halogeen of nitro gesubstitueerde benzoyl-25 groepen, of een acylgroep, afgeleid van een dicarbonzuur met de algemene formules ROOCCC^^CO- of ROOCC^-O-CI^CO-, waarin n een geheel getal is van 0 t/m 4 en waarin R waterstof of een alkylrest voorstelt. Representatieve voorbeelden van dergelijke dicarboxylische acylgroepen zijn oxalyl, malonyl, 30 succinoyl, glutaryl, adipyl en diglycolyl. De uitdrukking "alkyl" heeft betrekking op een koolwaterstofgroep met 1-6 koolstofatomen in alle isomere vormen, bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc. De uitdrukking "aryl" heeft betrekking op een aromatische rest, zoals 35 fenyl, benzyl, of de isomere door alkyl gesubstitueerde fenyl- resten.
8420137 ' h 4 - 3 -
Een uitvoeringsvorm van de chemische werkwijze volgens deze uitvinding is aangegeven in het bijgaande reactieschema I. In de onderstaande beschrijving van deze werkwijze hébben de nummers (bijvoorbeeld 1, 2, 3, etc.), 5 die de specifieke produkten aanduiden, betrekking op de aldus in reactieschema I genummerde structuren. Een golflijn naar de substituent (methyl) bij C-24 betekent dat deze substituent ofwel de R- ofwel S-configuratie kan bezitten.
Een geschikt uitgangsmateriaal voor de 10 werkwijze volgens deze uitvinding is het vitamine D-ketal- derivaat met de structuur (1). Het is in het algemeen geschikt (bijvoorbeeld in het geval waarin de beide C-24-epimeren van la. 25-dihydroxyvitamine D0 verbindingen wenselijk zijn) verbinding (1) te gebruiken als een mengsel van 15 de 24R- en S-epimeren, waarbij de scheiding van de afzonder lijke 24R- en S-epimeren in een latere trap van de werkwijze wordt bewerkstelligd. Het zuivere 24S- of het zuivere 24R-epimeer van (1) zijn echter even geschikte uitgangsmaterialen, waarbij de eerste verbinding na de behandeling via de 20 aangegeven synthetische trappen zal voorzien in het (24S)- la.25-dihydroxy-produkt, terwijl de laatstgenoemde verbinding na een analoge behandeling het overeenkomstige (24R) -la.25-gedihydroxyleerde produkt zal geven.
Uitgangsmateriaal (1) wordt omgezet in de 25 gewenste Ια-gehydroxyleerde vorm via cyclovitamine D deriva ten (DeLuca c.s., Amerikaanse octrooischriften 4.195,027 en 4.260.549), Aldus resulteert de behandeling van verbinding (1) met tolueensulfonylchloride op de gebruikelijke wijze in het overeenkomstige C-3-tosylaat (2) , dat in een alkoho-30 lisch medium wordt gesolvolyseerd onder vorming van het nieuwe 3.5-cyclovitamine D derivaat (3). De solvolyse in methanol geeft het cyclovitamine met de structuur (3), waarin Z = methyl, terwijl de toepassing van andere alkoholen, bijvoorbeeld ethanol, 2-propanol, butanol, etc., bij deze 35 reactie voorziet in de analoge cyclovitamine D verbindingen (3), waarin Z een alkylgroep, afgeleid van de alkohol, bij- 8420137 ï f - 4 - voorbeeld ethyl, isopropyl, butyl, etc., voorstelt. De allyl-oxydatie van intermediair (3) met seleniumdiojyde en een hydroperoxyde geeft het Ια-hydroxy-analoog met de structuur (4). Een daarna volgende acetylering van verbinding (4) ver-5 schaft het 1-acetaat met. de structuur (5, R^ - acetyl). Des gewenst worden andere 1-0-acylaten (structuur 5, waarin R^ = acyl,. bijvoorbeeld het formiaat, propionaat, butyraat, ben-zoaat, etc.) bereid volgens analoge gebruikelijke acylerings-reacties. Het 1-O-acyl-derivaat wordt vervolgens onderwor-10 pen aan een door een zuur gekatalyseerde solvolyse. Wanneer deze solvolyse wordt uitgevoerd in een oplosmiddel-medium, dat water bevat, verkrijgt men het 5.6-cis-vitamine D intermediair met de structuur (6, R^ = acyl, R2 - H) en de overeenkomstige 5.6-trans-verbinding (structuur 7, R^ = acyl, 15 R2 = H)) in een verhouding van ongeveer 3-4:1. Deze 5.6-cis- en 5.6-trans-isomeren kunnen in deze trap worden gescheiden, bijvoorbeeld door onder drastische omstandigheden uitgevoerde vloeistofchromatografie. Desgewenst kan de C-1-O-acyl-groep worden verwijderd door hydrolyse met een base ter ver-20 krijging van verbindingen (6) en (7) , waarin R^ en R2 voor stellen H. Desgewenst kunnen deze 1-O-monoacylaten eveneens verder worden geacyleerd bij de C-3-hydroxygroepen onder toepassing van gebruikelijke acyleringsomstandigheden ter verkrijging van de overeenkomstige 1.3-di-O-acylaten met de 25 structuur (6) of (7), waarin R^ en R2, die gelijk of ver schillend kunnen zijn, acylgroepen voorstellen. Anderzijds kan het hydroxycyclovitamine met de structuur (4) worden onderworpen aan een door een zuur gekatalyseerde solvolyse in een medium, bevattende een laag moleculair 'organisch zuur, 30 ter verkrijging van de 5.6-cis- en -tran s-verb indingen met de structuren (6) en (7), waarin = H en R2 = acyl, waarbij de acylgroep is afgeleid van het bij de solvolyse-reactie gebruikte zuur.
De volgende trap van de werkwijze omvat de 35 verwijdering van de ketal-beschermingsgroep onder vorming van het overeenkomstige 25-keton. Deze trap is een essen- 8420137 ψ 4 - 5 - tiële trap, omdat de omzetting van het ketal in het keton moet worden bewerkstelligd zonder een daarmee gepaard gaande isomerisatie van de 22(23)-dubbelbinding tot de geconjugeerde 23(24)-positie, die kan optreden onder de zure-omstandig-5 heden, die vereist zijn voor de ketal-hydrolyse. Verder moeten de omstandigheden zodanig worden gekozen, dat een eliminering van de gevoelige allylische C-l-zuurstof-groep wordt vermeden. De omzetting wordt succesvol bewerkstelligd door een voorzichtige hydrolyse bij matige temperaturen on-10 der toepassing van een katalyse met een organisch zuur. Al dus geeft de behandeling van de 5.6-c is-verb inding (6) in waterige alkohol met p-tolueensulfonzuur het overeenkomstige keton (8). Teneinde een ongewenste eliminering van de C-l-zuurstof-groep gedurende deze reactie te voorkomen is het 15 voordelig dat de C-1-hy droxy-groep in verbinding (6) wordt beschermd (bijvoorbeeld R^ * acyl, R2 = waterstof of acyl).
De daarna volgende reactie van keton (8) met een methyl-Grignard-reagens verschaft vervolgens de gewenste la . 25-dihydroxyvitamine D2 verbinding met de struc-20 tuur (9). Indien het uitgangsmateriaal, verbinding (1), ge bruikt bij de bovenstaande werkwijze, een mengsel is van de twee C-24-epimeren zal de verbinding (9) worden verkregen als een mengsel van de 24S- en R-epimeren (respectievelijk 9a en 9b). De scheiding van dit epimeer-mengsel kan worden 25 bewerkstelligd door chromatografische methodes ter verkrij ging van la.25-dihydroxyvitamine D2 (structuur 9a, 24S-stereochemie) en zijn 24R-epimeer, la .25-dihydroxy-24-epi-vitamine D2, met de structuur 9b, beide in zuivere vorm.
Een dergelijke scheiding van de epimeren is natuurlijk niet 30 noodzakelijk indien het de bedoeling is de verbindingen als een mengsel te gebruiken.
Het 5.6-trans-25-ketal-intermediair met de stru cfcuur (7), op analoge wijze onderworpen aan een ketal-hydrolyse, verschaft het 5.β-trans-keton-intermediair met 35 de structuur (10), dat via een Grignard-reactie met methyl- magnesiumbromide of een analoog reagens voorziet in de 8420137 - 6 - * * 5.6-trans-la.25-dihydroxyvitamine verbindingen met de structuur (11) , als het 24S- of 24R-epimeer, of als een mengsel van de beide epimeren in afhankelijkheid van de aard van het bij de werkwijze gebruikte uitgangsmateriaal (1) . Indien 5 deze worden verkregen als een epimeer-mengsel kunnen de epi meren worden gescheiden door chromatografie ter verkrijging van 5.6-trans-la.25-dihydroxyvitamine (11a) en het 24R-epimeer daarvan, 5.6-trans-la.25-dihydroxy-24-epivita-mine , met de structuur (11b) . Deze reactietrappen onder 10 gebruikmaking van het 5.6-trans-intermediair worden op vol ledig dezelfde wijze uitgevoerd als de trappen, die kunnen worden toegepast op de 5.6-cis-verbindingen als hierboven beschreven.
De nieuwe zijketen-ketonen met de structu-15 ren (8) of (10) zijn zeer bruikbare en veelzijdige inter- mediairen, omdat zij gebruikt kunnen worden voor de bereiding van een verscheidenheid van la.25-dihydroxyvitamine D -zijketen-analogen. Meer in het bijzonder kunnen deze keto-intermediairen dienen voor de bereiding van 5.6-cis- of 20 5.6-trans-la.25-dihydroxyvitamine D^ analogen met de algemene zijketen met de formule 12, waarin X een alkyl- of aryl-groep voorstelt.
Bijvoorbeeld geeft de behandeling van keton (8) met ethylmagnesiumbromide het overeenkomstige hydroxy-25 vitamine D^ analoog met de hierboven aangegeven zijketen- structuur, waarin X een ethylgroep voorstelt. Op analoge wijze geeft de behandeling van (8) met isopropylmagnesium-bromide of fenylmagnesiumbromide de zijketen-analogen, waarin X respectievelijk isopropyl of fenyl voorstelt. Een 30 analoge behandeling van het 5.6-trans-25-keton-intermediair met de structuur (10) met alkyl- of aryl-Grignard-reagentia geeft het 5.6-trans-vitamine D^ analoog met de bovengenoemde zijketen, waarin X voorstelt de alkyl- of arylrest, die wordt ingevoerd door het gebruikte Grignard-reagens.
35 Het is eveneens duidelijk dat de reactie van de keto-intermediairen (8) of (10) met een isotopisch ge- 8420137 C Λτ - 7 - 3 14 merkt Grignard-reagens (bijvoorbeeld C H_MgBr, CH-MgBr, 2 J 3 C H^MgBr, etc.) voor ziet in een geschikte methode voor de bereiding van la. 25-dihydroxy-vitamine D of het trans- isomeer daarvan, en de overeenkomstige C-24-epimeren, in een 5 isotopisch gemerkte vorm, dat wil zeggen als de verbindingen 3 met de bovengenoemde zijketen, waarin X voor stelt C EL,
14 2 13 J
CH^/ C CH^/ of een willekeurige andere gekozen iso- topisch-gemerkte alkyl- of arylgroep.
De bovengenoemde alkyl- of aryl-homologen 10 van 5.6-cis- of -trans-la.25-dihydroxy-vitamine zijn bruikbare vervangingsmiddelen voor de moederverb indingen in situaties waarin een grotere lipofiliteitsgraad wenselijk is, terwijl de bovengenoemde isotopisch gemerkte verbindingen toepassing vinden als reagens bij analytische toepassingen.
15 Verder kunnen, hoewel voor therapeutische toepassingen de vrije hydroxy-verbindingen, voorgesteld door de bovengenoemde structuren A en B (waarin R^, R2 en R^ voorstellen H), in het algemeen worden gebruikt, voor sommige van dergelijke toepassingen de overeenkomstige hydroxy-20 beschermde derivaten bruikbaar zijn of de voorkeur genieten.
Dergelijke hydroxy-beschermde derivaten zijn bijvoorbeeld de geacyleerde verbindingen, voorgesteld door de bovengenoemde algemene formules A en B, waarin één of meer van de groepen R^, en een acylgroep voorstellen.
25 Dergelijke acylderivaten worden op geschikte wijze bereid uit de vrije hydroxy-verbindingen onder toepassing van gebruikelijke acyleringsprocedures, dat wil zeggen door behandeling van één van de hydroxyvitamine D^ pro-dukten met een acylhalogenide of zuuranhydride in een ge-30 schikt oplosmiddel, zoals pyridine of een alkylpyridine.
Door een geschikte keuze van de reactieduur, het acyleer-middel, de temperatuur en het oplosmiddel, zoals in de techniek bekend is, worden de gedeeltelijk of volledig geacyleerde derivaten, weergegeven door de bovengenoemde structuren 35 A of B, verkregen. Bijvoorbeeld geeft de behandeling van la.25-dihydrosyvitamine D2 (9a) in pyridine als oplosmiddel 8420137 *» $ ί - 8 - met azijnzuuranhydride bij kamertemperatuur het 1.3-diace-taat, terwijl dezelfde reactie, uitgevoerd bij verhoogde temperatuur, resulteert in het overeenkomstige 1.3.25-triacetaat. Het 1.3-diacetaat kan verder worden geacyleerd 5 bij C.-25 met een andere acylgroep; bijvoorbeeld verkrijgt men door behandeling met benzoylchloride of barosteenzuur-anhydride respectievelijk het 1.3-diacetyl-25-benzoyl-of 1.3-diacetyl-25-succinoyl-derivaat. Een 1.3.25-tri-acyl-derivaat kan selectief in een milde base worden gehy-10 drolyseerd onder vorming van de 1.3-dihydroxy-25-0-acyl- verbinding, waarvan de vrije hydroxygroepen desgewenst kunnen worden heracyleerd met verschillende (andere) acylgroe-pen. Op analoge wijze kan een 1.3-diacyl-derivaat worden onderworpen aan een gedeeltelijke acyl-hydrolyse ter ver-15 krijging van de 1-O-acyl- en de 3-O-acyl-verbindingen, die op hun beurt kunnen worden heracyleerd met andere acyl-groepen. Een analoge behandeling van elk van de andere hydroxyvitamine produkten (bijvoorbeeld 9b, lla/b of hun overeenkomstige '25-alkyl- of -aryl-analogen) verschaft 20 de overeenkomstige gewenste acyl-derivaten, weergegeven door de structuren A of B, waarin één of meer van de groepen R^, R^ en R^ acyl voorstellen.
Evenals het reeds eerder bekende vitamine D£ metaboliet, la.25-dihydroxyvitamine D2 (9a), vertonen de 25 nieuwe verbindingen volgens deze uitvinding een uitgesproken: vitamine D-achtige activiteit en daarom vertegenwoordigen zij wenselijke vervangingsmiddelen voor de bekende vitamine D2 of metabolieten bij vele therapeutische of veterinaire toepassingen. In dit opzicht genieten in het bijzonder de 30 voorkeur de produkten met de structuur 9b en 11a en 11b of hun geacyleerde derivaten. De nieuwe verbindingen kunnen worden gebruikt voor het corrigeren of verbeteren van een verscheidenheid van calcium- en fosfaat-onevenwichtig-heidstoestanden, die resulteren uit een verscheidenheid van 35 ziekten, zoals vitamine D-resistente rachitis, osteomalacia, hypoparathyroidisme, osteodystrofie, pseudohypoparathyroidis- 8420137 - 9 - é « me, osteoporosis, Paget's ziekte, en analoge in de medische praktijk bekende ziekte-toestanden, waarbij een verband bestaat tussen de beenderen en de beschikbare mineralen. De verbindingen kunnen eveneens worden gebruikt voor de behan-5 deling van mineraal-onevenwichtigheidstoestanden bij dieren, bijvoorbeeld de zogkoorts-stoornis, zwakheid van de poten bij vogels, of voor het verbeteren van de eierschaal-kwali-teit van de gevogelte. De toepassing daarvan bij de behandeling van osteoporosis is in het bijzonder vermeldenswaar-10 dig.
Het is algemeen bekend dat vrouwelijke individuen (vrouwen) tijdens de menopauze een aanzienlijk verlies van beendermassa vertonen, hetgeen tenslotte leidt tot osteopenia, dat op zijn beurt aanleiding geeft tot 15 spontane vergruizingsfracturen van de wervels en fracturen van de lange beenderen. Deze ziekte is algemeen bekend als postmenopausale osteoporosis en is een belangrijk medisch probleem, zowel in de Verenigde Staten als in de meeste andere landen, waarin de vrouwen leeftijden bereiken van 20 ten minste 60 en 70 jaren. In het algemeen wordt de ziekte, die dikwijls gepaard gaat met pijn in de botten ën een verminderde fysieke activiteit, gediagnostiseerd door één of twee vertebrale (wervel) vergruizingsfracturen met een door röntgenstralen aangetoonde verminderde beendermassa. Het is 25 bekend dat deze ziekte gepaard gaat met een verminderd vermogen calcium te absorberen, verminderde niveaus van de geslachtshormonen, in het bijzonder oestrogeen en androgeen, en een negatief calcium-evenwicht (calcium-balans).
De toegepaste methodes voor de behandeling 30 van de ziekte varieerden in aanzienlijke mate. Bijvoorbeeld was de calcium-aanvulling alleen (op zichzelf) niet succesvol bij het voorkomen of genezen van de ziekte en de inspuiting van geslachtshormonen, in het bijzonder oestrogeen, dat vermeld is doeltreffend te zijn bij het voorkomen van 35 het snelle verlies van beendermassa, dat zich voordoet bij postmenopausale vrouwen, werd gecompliceerd door de vrees 8420137 - 10 - van de mogelijke carcinogeniciteit daarvan. Andere behandelingen, voor welke weer variabele resultaten werden vermeld, omvatten een combinatie van vitamine D in grote doses, calcium en fluoride. Het belangrijkste probleem bij deze benade-5 ring is dat fluoride structureel ongezond been (bot), aange duid als geweven bot, veroorzaakt en bovendien een aantal nevenwerkingen geeft, zoals een toenemend voorkomen van fracturen en een maag-darm-reactie op de grote hoeveelheden toegediend fluoride.
10 Analoge symptomen karakteriseren de seniele osteoporosis en de door steroiden geïnduceerde osteoporosis, * waarbij deze laatste een erkend resultaat is van een lang durige glucocorticoïde (cortico-steroid) therapie voor zekere ziekte-toestanden.
15 Hoewel variërende metabolieten van vitamine
Dg de calcium-absorptie en de retentie binnen het lichaam zoogdieren, die een bewijs vertonen van of een fysiologische neiging vertonen tot het verlies van beendermassa, vergroten worden zij eveneens gekarakteriseerd door de complementaire 20 vitamine D-achtige eigenschap van het mobiliseren van het calcium in de beenderen in respons op fysiologische behoeften. Gevonden werd nu dat de epi-verbindingen volgens deze uitvinding, in het bijzonder 24-epi-la.25-dihydroxyvitamine Dg (24-epi-l. 25-(OH)gD2^ ' buitengewoon goed gesc^-hikt zijn 25 voor het voorkomen of behandelen van fysiologische stoor nissen bij zoogdieren, die gekarakteriseerd worden door het verlies van beendermassa, omdat, hoewel zij enkele van de erkende vitamine D-achtige eigenschappen, die het calcium-metabolisme beïnvloeden, zoals het vergroten van het cal-30 cium-transport in de ingewanden en het bewerkstelligen van een beender-mineralisering, vertonen, zij de serum-calcium-niveaus, zelfs bij hoge doseringen, niet vergroten. Deze waargenomen eigenschap bewijst dat de verbindingen na de toediening het beendermateriaal niet mobiliseren. Dit feit, 35 samen met het vermogen van de verbindingen na de toediening de beenderen te mineraliseren, wijst er op dat zij ideale 8420137 «r - 11 - verbindingen zijn voor het voorkomen of behandelen van heersende calcium-stoomissen, die blijken uit een verlies van beendermassa, bijvoorbeeld postmenopausale osteoporosis, seniele osteoporosis en door steroid geïnduceerde osteo-5 porosis. Het zal duidelijk zijn dat de verbindingen even eens kunnen worden toegepast voor het voorkomen of behandelen van andere ziekte-toestanden, waarbij het verlies van beendermassa een indicatie is, zoals bij de behandeling van patiënten, die een nier-dialyse ondergaan, waarbij een ver-10 lies van beendermassa optreedt als gevolg van de dialyse.
De volgende voorbeelden dienen, ter illustratie van de eigenschappen van 24-epi-l.25-(OH), die een bijdrage leveren aan de buitengewone geschiktheid daarvan voor het voorkomen of behandelen van ziekte-toestanden, waar-15 bij een verlies van beendermassa optreedt.
Voorbeeld 1
Pas gespeende mannetjes ratten werden geplaatst op het vitamine D deficiënte dieet, beschreven door Suda c.s., Journal of Nutrition 100, 1049-1052 (1970), op 20 zodanige wijze gemodificeerd, dat het 0,02 % calcium en 0,3 % fosfor bevatte. Na twee weken op dit dieet werd aan de dieren ofwel 1.25-dihydroxyvitamine D^ ofwel 24-epi-l.25-dihydroxyvitamine dagelijks door subcutane injectie in 0,1 ml 5 %'s ethanol in propaandiol toegediend. 12 uren na 25 de laatste dosis werden de dieren gedood en werd het bloed- calcium- en ingewand scale ium-tran sport gemeten. De resultaten van deze metingen voor de aangegeven hoeveelheden (niveaus) van de toegediende verbindingen zijn aangegeven in figuren 1 en 2. De ingewandscalcium-transportmetingen, aangegeven 30 in figuur 2, werden uitgevoerd volgens de methode van
Martin en DeLuca, American Journal of Physiology 216, 1351-1359 (1969) .
Voorbeeld 2
Pas gespeende mannetjes ratten werden ge-35 plaatst op een hoog calcium (1,2 % calcium) en laag fosfor (0,1 % fosfor ) dieet als beschreven door Suda c.s. zie hier- 8420137 ; > - 12 - boven). De ratten werden met dit dieet gevoed gedurende een periode van 3 weken, waarna zij werden gescheiden in twee groepen. Aan één groep werd toegediend 1,25(OH)2^2' terwijl aan de andere groepen 24-epi-l .25(OH) werd toegediend, 5 beide in 0,1 ml 5 %'s ethanol in propaandiol, waarbij de toediening subcutaan werd bewerkstelligd bij doseringshoeveel-heden van de verbindingen als aangegeven door de gegevens-punten in figuur 3. Deze doses werden dagelijks gedurende een periode van 7 dagen voortgezet, na afloop van welke tijd de 10 dieren werden gedood en het anorganische fosfor in het serum werd bepaald. De resultaten zijn aangegeven in figuur 3.
De beenderas werd bepaald door verwijdering van de dijbenen uit de ratten. De dijbenen werden vrijgesne-den van vasthechtend bindweefsel, gedurende 24 uren geëxtra-15 heerd in absolute ethanol en gedurende 24 uren in diethyl-ether onder gebruikmaking van een Soxhlet-extractie-appa-raat.. De beenderen werden gedurende 24 uren bij 600°F verast. Het as-gewicht werd bepaald door wegen tot constant gewicht.
De resultaten zijn aangegeven in figuur 4.
20 Uit de resultaten van de twee onderzoekingen, beschreven in de bovenstaande voorbeelden 1 en 2, blijkt dat de werking van 24-epi-1.25-(OH) bij benadering gelijk is aan die van la.25-dihydroxyvitamine D^ (1.25-(OH) 2^) voor wat betreft het bewerkstelligen van de mineralisering 25 van beenderen en het stimuleren van het ingewandscalc ium- transport. Er is geen aanzienlijk verschil tussen de twee groepen in figuur 2 en figuur 4. Anderzijds wordt de verhoging van het anorganische fosfor in het serum, die resulteert uit de mobilisering van beendermateriaal, in het geval van 30 het lage fosfor-dieet in zeer duidelijke mate beïnvloed door 1.25-(OH)2D2, maar nauwelijks gestimuleerd door 24-epi- 1.25 (OH) 2D2. Op analoge wijze had bij de mobilisering van calcium uit beendermateriaal, zoals blijkt uit de serum-calciumniveaus (figuur 1), zelfs bij de buitengewoon hoge 35 doseringshoeveelheid van ongeveer 750 pmolen/dag, de 24-epi-..... verbinding geen effect, terwijl het mobiliseringseffect dui- 8420137
* V
- 13 - delijk blijkt bij veel lagere doses van 1 · 25-dihydroxy-vitamine D^· Daar de stijging in het serum-calcium van ratten op een laag calcium-dieet het vermogen tot het mobiliseren van beendermateriaal meet en daar de verhoging van het 5 bloed-fosfor van dieren op een laag fosfor-dieet eveneens de beender-mobilisering meet blijkt uit deze resultaten dat 24-epi-1.25-(OE) 2^2 voorziet in een verrassende eigenschap, namelijk dat het een minimale werking vertoont ten aanzien van het mobiliseren van beender-calcium, terwijl het volle-10 dig in staat is het ingewandscalciumtransport en de minerali- sering van nieuwe beenderen te stimuleren, welke eigenschappen deze verbinding in hoge mate geschikt maken voor de behandeling van ziekte-toestanden, waarbij een beenderverlies optreedt.
15 De unieke eigenschappen van 24-epi-1.25- (OH) 2°2' zoa-*-s hierboven aangegeven, bieden de zeldzame gelegenheid de variërende vitamine D-responsieve processen (ingewandscalcium-absorptie, beendermineraal-mobilisering en been-mineralisering) te regelen (controleren) op een wijze 20 en in een mate, die tot nu toe niet uitvoerbaar was. Deze mogelijkheid resulteert uit het feit dat de 24-epi-verbinding volgens deze uitvinding aan het zoogdier ofwel alleen (met geschikte en aanvaardbare excipiëntia) ofwel in combinatie met andere vitamine D-derivaten, die het volledige 25 spectrum van D-achtige activiteit vertonen, kan worden toe gediend. Door dergelijke maatregelen (metingen) is het daarom mogelijk (in welke gewenste graad dan ook) de specificiteit van de werking van het 24-epi-analoog te combineren met de algemeenheid van de werking van andere vitamine D meta- ' 30 bolieten of analogen. De toediening van 24-epi-l.25-(OH)2°2 alleen zal, zoals hierboven aangetoond, het ingewandscalciumtransport en de beendermineralisering stimuleren met geen enkele of een minimale beendermineraalmobilisering, maar deze laatste activiteit kan worden geïnduceerd door gelijk-35 tijdige toediening van één of meer van de bekende vitamine D derivaten (bijvoorbeeld 1.25-(OH) 2^3' la.25-(OH) -^>2' 8420137 i * - 14 - la—OH—D2 , en verwante analogen) . Door instelling van de relatieve hoeveelheden van de toegediende verbindingen kan een graad van controle op de relatieve grootten van de ingewands-calciumabsorptie- ten opzichte van de beendermineraalmobili-5 sering-processen worden uitgeoefend op een wijze, die niet mogelijk was met de tot nu toe bekende vitamine D-derivaten.
De gelijktijdige toediening van de 24-epi-verbinding en andere vitamine D-verbindingen met een beendermobiliserings-activiteit kan bijzonder voordelig zijn in situaties, waar-15 in een zekere graad van beendermobilisering wenselijk is.
Bijvoorbeeld wordt aangenomen dat in zekere omstandigheden het beendermateriaal eerst moet worden gemobiliseerd alvorens nieuw beendermateriaal kan worden afgezet. In dergelijke situaties zal de behandeling met vitamine D of· een vitamine D 15 derivaat, dat een beendermobilisering zal bewerkstelligen, bijvoorbeeld Ια-hydroxyvitamine D^ of -D^, la.25-dihydroxy-vitamine D^ of -D^, 25-hydroxyvitamine D^ of -D^, 24.24-difluor- . 25-hydroxyvitamine D^, 24.24-difluor-la.25-dihydroxyvitamine D^/ 24-fluor-25-hydroxyvitamine D^, 24-fluor-la.25-dihy-20 droxyvitamine D^ , 2 β-fluor-1a-hydroxyvitamine D^, 23-fluor- 25-hydroxyvitamine D^, 23-fluor-la.25-dihydroxyvitamine D^, 26.26.26.27.27.2'7-hexaf luor-ία. 25-dihydroxyvitamine D^, 26.26.26.27.27.27-hexafluor-25-hydroxyvitamine. D^, 24.25-dihydroxyvitamine D^, la.24.25-trihydroxyvitamine D^, 25.26-di-25 hydroxyvitamine D^, la.25.26-trihydroxyvitamine D^ in combinatie met 24-epi-l.25-(OH)door instelling van de hoeveelheden van de 24-epi-verbinding en de beender-mobiliserende vitamine D verbinding bij het behandelingsregiem het mogelijk maken de mate van de beendermineralisering in te stellen ten-30 einde de gewenste medische en fysiologische doeleinden te bereiken. Geschikte en doeltreffende mengsels zijn bijvoorbeeld de combinatie van la.25-dihydroxyvitamine D2 en la.25-dihydroxy-24-epïvitamine D^ (9a en 9b), of mengsels van de overeenkomstige 5.6-trans-verbindingen (11a en 11b), of iedere 35 willekeurige combinatie van deze vier produkten als de vrije hydroxy-verbindingen of als hun geacyleerde vormen.
8420137 * * - 15 -
De verbindingen volgens deze uitvinding of combinaties daarvan met andere vitamine D derivaten of andere therapeutische middelen kunnen gemakkelijk als steriele parenterale oplossingen door injectie of intraveneus worden 5 toegediend of worden toegediend via het spijsverteringska naal in de vorm van orale doseringen of transdermaal of via zetpillen. De verbindingen worden met voordeel toegediend in doseringshoeveelheden van 0,1-100 microgram per dag.
In het geval van osteoporosis zijn in het algemeen doses 10 van ongeveer 0,5 tot ongeveer 25 microgram per dag doeltref fend. De verbindingen kunnen ofwel alleen ofwel in combinatie met andere vitamine D derivaten worden toegediend, waarbij de hoeveelheden van elke van de verbindingen in de combinatie afhankelijk -zijn van de speciale ziekte-toestand, 15 die moet worden behandeld, en van de gewenste graad van de beendermineralisering en/of beendermobilisering. Bij de behandeling van osteoporosis, waarbij de voorkeursverbinding 24-epi-la.25-(0H) 2^2 ^s' Is de in feite gebruikte hoeveelheid van de 24-epi-verbinding niet aan scherpe grenzen gebonden.
20 In alle gevallen moet een voldoende hoeveelheid van de ver binding voor het induceren (bewerkstelligen) van een beendermineralisering worden gebruikt. Hoeveelheden van groter dan ongeveer 25 microgram per dag van de 24-epi-verbinding of de combinatie van deze verbinding met beendermobilisering-25 inducerende vitamine D derivaten zijn in het algemeen niet noodzakelijk voor het bereiken van de gewenste resultaten en kunnen op grond van economische overwegingen ongewenst zijn.
In de praktijk worden hogere doses van de verbindingen gebruikt wanneer de therapeutische behandeling van een ziekte-30 toestand het gewenste doel is, terwijl de lagere doses in het algemeen worden gebruikt voor profylactische doeleinden, waarbij het duidelijk zal zijn dat de toegediende specifieke dosis in ieder gegeven geval zal worden ingesteld in overeenstemming met de toegediende specifieke verbindingen, de 35 te behandelen ziekte, de toestand van de patiënt en de andere relevante medische feiten, die de activiteit van het genees- 8420137 - 16 - 4 * middel of de respons van de patiënt kunnen modificeren, zoals, algemeen bekend is aan deskundigen op dit gebied van de techniek.
Doseringsvormen van de verbindingen kunnen 5 worden bereid door deze te combineren met niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare dragers, zoals in de techniek algemeen bekend is. Dergelijke dragers kunnen ofwel vast ofwel vloeibaar zijn, zoals bijvoorbeeld maïszetmeel, lactose, sucrose, pinda-olie, olijfolie, sesamolie en 10 propyleenglycol. Indien een vaste drager wordt gebruikt kan de doseringsvorm van de verbindingen in de vorm zijn van tabletten, capsules, poeders, "troches" of zuigtabletten. Indien een vloeibare drager wordt gebruikt kunnen zachte gelatine-capsules,· of stroop of vloeibare suspensies, 15 emulsies of oplossingen de doseringsvorm zijn. De doserings vormen kunnen eveneens toevoegsels, zoals conserveermiddelen, stabiliseermiddelen, bevochtigïngs- of emulgeermidde-len, oplossing-bevorderende middelen,, etc-, bevatten. Zij kunnen eveneens andere therapeutisch waardevolle stoffen, 20 zoals andere vitaminen, zouten, suikers, proteïnen, hor monen of andere medicinale verbindingen, bevatten.
De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding is meer in het bijzonder beschreven in de onderstaan-de voorbeelden 3-9.. In deze voorbeelden heeft de aanduiding 25 van de specifieke produkten door arabische cijfers (bijvoor beeld verbindingen 1, 2., 3, etc.) betrekking op de aldus in reactieschema I genummerde structuren.
Voorbeeld 3 la-hydroxy-3.5-cyclovitamine D (4, Z = methyl).
30 Een oplossing van verbinding (1) (50 mg) (als een mengsel van de 24R- en S-epimeren) in droge pyridine (300 ^μΐ) wordt behandeld met 50 mg p-tolueensulfonyl-chloride bij 4°C gedurende 30 uren. Het mengsel wordt uitgegoten op ijs/verzadigde NaHCO^ onder roeren en het produkt 35 wordt geëxtraheerd met benzeen,. De gecombineerde organische fasen worden gewassen met waterige NaHCO^, H^O, waterig 8420137
♦ P
- 17 -
CuSO^ en water/ gedroogd boven MgSO^ en ingedampt.
Het ruwe 3-tosyl-derivaat (2) wordt direct gesolvolyseerd in watervrije methanol (10 ml) en NaHCO^ (150 mg) door verhitting op 55°C gedurende 8r5 uren onder 5 roeren- Het reactiemengsel wordt vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur en in vacuo geconcentreerd tot ongeveer 2 ml. Benzeen (80 ml) wordt vervolgens toegevoegd en de organische laag wordt gewassen met water, gedroogd en ingedampt- Het resulterende cyclovitamine (3, Z = methyl) kan 10 zonder verdere zuivering bij de daarna volgende oxydatie worden gebruikt.
Het ruwe produkt (3) in CH2C12 (4,5 ml) wordt toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van Se02 (5,05 mg) en t-BuOOH (16,5 ^il) in CH2C12 (8 ml)., bevattende 15 watervrij pyridine (50 ^ti). Na roeren gedurende 15 minuten bij 0eC laat men de temperatuur van het reactiemengsel oplopen tot kamertemperatuur . Na nog 30 minuten wordt het mengsel overgebracht in een scheidtrechter en geschud met 10 %'s NaOH (30 ml). Ether (150 ml) wordt toegevoegd en de 20 afgescheiden organische fase wordt gewassen met 10 %’s
NaOH, water, gedroogd en ingedampt. Het olie-aehtige residu wordt gezuiverd op silicagel-dunnelaagplaten (platen van 20 x 20 cm; AcOEt/hexaan 4:6), waarbij 20 mg la-hydroxy-derivaat (4, Z = methyl) wordt verkregen: massaspectrum, 25 m/e: 470 (M+, 5), 438 (20), 87 (100); NMR (CDCLj) $ 0,53 (3H, s, 18-H3), 0,63 (1H, m, 3-H), 4,19 (1H, d, J=9,5 Hz, 6-H), 4,2 (1H, m, 1-H), 4,95 (1H, d, J=9,5 Hz, 7-H), 5,17 en 5,25 (2H, elk m, 19-H2), 5,35 (2E, m, 22-H en 23-H) .
Voorbeeld 4 30 Acetylering van verbinding (4).
Een oplossing van cyclovitamine (4, Z = methyl) (18 mg) in pyridine (1 ml )en azijnzuuranhydride (0,33 ml) wordt gedurende 2 uren op 55°C verhit. Het mengsel wordt uitgegoten in met ijs gekoelde verzadigde NaHCO^ en 35 geëxtraheerd met benzeen en ether. De gecombineerde orga nische extracten worden gewassen met water, verzadigde 8420137 - 18 « f *
CuSO. en waterige NaHCO. oplossingen, gedroogd en ingedampt, 4 -j waarbij het 1-acetoxy-derivaat (5, Z =methyl, acyl = acetyl) (19 mg) wordt verkregen: massaspectrum, m/e: 512 (M+, 5), 420 (5), 87 (100); NMR (CDC13) δ 0,53 (3H, s, 18-H3), 5 4,18 (1H, d, J=9,5 Hz, 6-H), 4,97 (2H, m, 7-H en 19-H), 5,24 (2H, m, 1-H en 19-H), 5,35 (2H, m, 22-H en 23-H).
Voorbeeld 5
Solvolyse van la-aeetoxy-3.5-cyclovitamine (5) (R^ = acetyl).
Een oplossing van cyclovitamine (5) (4,5 mg)
10 in een 3:1 mengsel van dioxan^O (1,5 ml) wordt op 55°C
verhit, p-tolueensulfonzuur (1 mg in 20 ^il H^O) wordt vervolgens toegevoegd en de verhitting wordt gedurende 15 minuten voortgezet. Het mengsel wordt uitgegoten in verzadigd NaHCOg/ijs en geëxtraheerd met benzeen en ether. De orga-15 nische fasen worden gewassen met NaHC03 en water en gedroogd boven MgSO^. Door verdamping vah de oplosmiddelen verkrijgt men een residu, bevattende verbindingen (6) (waarin R^ = acetyl en R2 * H) en (7) (waarin R^ = acetyl en R,, = H), die gescheiden worden door chromatografie op HPLC (6,2 mm x 20 25 cm Zorbax-Sil) onder gebruikmaking van 2 % 2-propanol in hexaan als elueermiddel. Zonodig kunnen de produkten verder worden gezuiverd door een herhaalde chromatografie. Voorbeeld 6
Ketal-hydrolyse van verbinding (6) ter verkrijging van 25 keton (8).
Aan de oplossing van ketal (6, R^ = acetyl, R2 = H) (1,35 mg) in ethanol (1,5 ml) wordt p-tolueensulfonzuur (0,34 mg in 45 jil H20) toegevoegd en het mengsel wordt gedurende 30 minuten onder terugvloeikoeling verhit. Het re-30 actiemengsel wordt uitgegoten in verdunde NaHCO^ en geëxtra heerd met benzeen en ether. De gecombineerde organische extracten worden gewassen met water, gedroogd boven MgS04 en ingedampt. Hogedruk-vloeistofchromatografie van het ruwe mengsel (4 % 2-propanol/hexaan, 6,2 mm x 25 cm Zorbax-Sil) geeft 35 een kleine hoeveelheid niet-gereageerd ketal (6) (0,12 mg, verzameld bij 48 ml) en het gewenste keton (8, R^ = acetyl, 8420137 *- 4 - 19 - R= Η) (0,36 mg/ verzameld bij 52 ml), dat gekarakteriseerd
A
wordt door de volgende gegevens: massaspectrum, m/e: 454 (M+, 9), 394 (17), 376 (10), 134 (23), 43 (100); NMR (CDC13> δ 0,53 (3H, s, 18-H3), 1,03 (3H, d, J = 6,5 Hz, 5 21-H3), 1,13 (3H, d, J = 7,0 Hz, 28-H3), 2,03 (3H, s, CH3COO), 2,12 (3H, s, CRjCO), 4,19 (1H, m, 3-H) , 5,03 (1H, m, 19-H), 5,33 '(3H, breed m, 19-H, 22-H en 23-H), 5,49 (1H, m, 1-H), 5,93 (1H, d, J = 11 Hz, 7-H), 6,37 (1H, d, J = 11 Hz, 6-H) ? ÜV (EtOH) 266 nm, 250 nm, 225 nm.
10 Voorbeeld 7
Reactie van keton (8) met methylmagnesiumbromide ter verkrijging van produkten (9a) en (9b).
Keton (8, R^ = acetyl, R2 = H) in watervrije ether wordt behandeld met een overmaat CH3MgBr (2,85 M. op-15 lossing in ether) . Het reactiemengsel wordt gedurende 30 minu ten bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens afgeschrikt met waterige NH^Cl, geëxtraheerd met benzeen, ether en De organische fasen worden gewassen met verdunde NaHCC>3, gedroogd boven MgSO^ en ingedampt. Het aldus verkregen meng-20 sel van (9a) en (9b) wordt gescheiden door onder drastische omstandigheden uitgevoerde vloeistofchromatografie (6 % 2-propanol/hexaan, 4,6 mm x 25 om Zorbax-Sil), ter verkrijging van, in de elutie-volgorde, de zuivere epimeren (9a) en (9b). la.25-dihydroxy vitamine D2 (9a): UV (EtOH) 25 λ 265,5 nm, λ . 227,5 nm? massaspectrum, m/e 428 (M+, 6), max min 410 (4), 352 (4), 287 (6), 269 (10), 251 (10), 152 (42), 134 (100), 59 (99); NMR (CDCl-j) δ 0,56 (3H, s, 18-H3) , 1,01 (3H, d, J=6,5 Hz, 28-H3), 1,04 (3H, d, J=6,5 Hz, 21-H3), 1,14 en 1,18 (6H, elk s, 26-H3 en 27-H3), 4,24 (1H, m, 3-H), 30 4,43 (1H, m, 1-H), 5,01 (1H, m, 19-H), *^5,34 (3H, breed m, 19-H, 22-H en 23-H), 6,02 (1H, d, J=ll Hz, 7-H), 6,39 (1H, d, J=ll HZ, 6-H), la.25-dihydroxy-24-epivitamine D„ (9b): OV (EtOH) λ 265,5 nm, λ . 227,5 nm; massaspectrum, m/e 428 (M , 13), mm 35 410 (9), 352 (7), 287 (11), 269 (15), 251 (13), 152 (52), 134 (100), 59 (97).
8420137 - 20 -
Voorbeeld 8
Omzetting van verbinding (7) in 5.6-trans-la. 25-dihydroxy-vitamine verbindingen (11a) en (11b) .
Door hydrolyse van het ketal-intermediair 5 (7, Rj * acetyl, = H) onder toepassing van de in voor beeld 4 beschreven omstandigheden verkrijgt men het overeenkomstige 5.6-trans-25-keton met de structuur (10, R^ = acetyl, R^ = H) en door een daarna volgende reactie van dit keton met methylmagnesiumbromide onder omstandigheden, ana-10 loog· aan die van voorbeeld 5, verkrijgt men een mengsel van epimeren (11a) en (11b), die gescheiden worden door onder drastische omstandigheden uitgevoerde vloeistofchromato-grafie (HPLC) waarbij in zuivere vorm la.25-dihydroxy-5.6-trans-vitamine (11a) en la.25-dihydroxy-5.6-trans-24-15 epivitamine (11b) worden verkregen. Zonodig kan de struc- tuur-vaststelling worden bevestigd door isomerisatie tot de respectievelijke 5.6-cis-verbindingen (9a, 9b) volgens bekende procedures.
5.6- trans-la.25-dihydroxyvitamine (11a): 20 UV (EtOH) λ 273,5 nm, λ . 230 nm; massaspectrum, m/e max mm 428 (M , 8), 410 (3), 287 (3), 269 (7), 152 (34), 134 (100), 59 (78) .
5.6- trans-la.25-dihydroxy-24-epivitamine D
(11b): üV (EtOH) λ 273,5 nm, λ . 230 nm; massaspectrum, max mm 25 m/e 428 (M+, 10), 410 (4), 352 (4), 287 (5), 269 (9), 251 (8), 152 (37), 134 (100), 59 (82).
Voorbeeld 9
Bereiding van alkyl- en aryl-analogen van la.25-dihydroxy-vitamine verbindingen.
30 Door reactie van keton-intermediair (8) (R^ = acetyl, R£ = H) met respectievelijk (a) ethylmagnesiumbromide (b) propylmagnesiumbromide (c) isopropylmagnesiumbromide 35 (d) butylmagnesiumbromide en (e) fenylmagnesiumbromide 8420137 - 21 - onder toepassing van omstandigheden, analoog aan die welke zijn beschreven in voorbeeld 7, verkrijgt men de overeenkomstige hydroxyvitamine D^ produkten met de algemene formule 13, waarin X respectievelijk voorstelt 5 (a) ethyl (b) propyl (c) isopropyl (d) butyl en (e) fenyl.
10 Door een analoge behandeling van het 5.6- trans-keton-intermediair (10) (R^ = acetyl, = h) met de hierboven opgesomde Grignard-reagentia verkrijgt men de overeenkomstige 5.6-trans-hydroxyvitamine produkten met de algemene formule 14, waarin X respectievelijk voor-15 stelt (a) ethyl (b) propyl (c) isopropyl (d) butyl en 20 (e) fenyl.
Een geschikt uitgangsmateriaal voor de werkwijze volgens deze uitvinding is het vitamine D-ketal-derivaat met de structuur (1), dat kan worden verkregen volgens reactieschema's II en III, zoals beschreven in het Brit-25 se octrooischrift 2.127.023 of het Amerikaanse octrooi- schrift 4.448.721. Het is in het algemeen geschikt (bijvoorbeeld wanneer de beide C-24-epimeren gewenst zijn) verbinding (1) te gebruiken als een mengsel van 24R- en 24S-epi-meren, waarbij de scheiding van de afzonderlijke 24R- en 30 24S-epimeren later wordt uitgevoerd. Het zuivere 24S- of zuivere 24R-epimeer van (1) is echter eveneens geschikt, waarbij het eerste vóórziet in het 24S-la.25-dihydroxy-produkt en het laatste in het overeenkomstige 24R-produkt.
35 8420137
Claims (34)
1. Verbindingen, gekozen uit verbindingen met de formules A en B, waarin en / die gelijk of 5 verschillend kunnen zijn, worden gekozen uit waterstof en acyl en X wordt gekozen uit een alkyl- of arylgroep of een isotopisch gemerkte alkyl- of arylgroep, waarbij, wanneer de C-24-methyl-substituent in de 5.6-cis-verbinding de S-con-figuratie bezit en X methyl is, R^, R2 en R^ niet alle wa- 10 terstof kunnen zijn.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X methyl voorstelt.
3. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het asymmetrische centrum bij C-24 de 15 (R)-configuratie bezit.
4. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het asymmetrische centrum bij C-24 de (S)Tconfiguratie bezit. 5. lei.25-dihydroxy-24-epivitamine D2· 6. la.25-dihydroxy-5.6-trans-vitamine Ü2« 7. la.25-dihydroxy-5.6-trans-24-epivitamine V
8. Een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het een verbinding als gedefinieerd in conclu- 25 sies 1-7 en een farmaceutisch aanvaardbaar excipiëns bevat.
9. Preparaat volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat het la.25-dihydroxy-5.6-trans-vitamine D2 en/of la.25-dihydroxy-5.6-trans-24-epivitamine D2 bevat.
10. Preparaat volgens conclusies 8 of 9, 30 met het kenmerk, dat het la.25-dihydroxy-5.6-trans-vitamine D2 en la.25-dihydroxyvitamine D2 bevat.
11. Produkt volgens conclusies 8 of 9, met het kenmerk, dat het la.25-dihydroxy-5.6~trans-vitamine D2 en la.25-dihydroxy-5.6-trans-24-epivitamine D2 bevat.
12. Preparaat volgens conclusies 8 of 9, met het kenmerk, dat het la.25-dihydroxyvitamine D2, la.25- 8420137 - 22- *5 * dihydroxy-24-epivitamine D^, Ια.25-dihydroxy-5.6-trans-v-i famine en la. 25-dihydroxy-5.6-trans-24-epivitamine bevat.
13. Preparaat volgens conclusie 8, met het 5 kenmerk,· dat het la.25-dihydroxy-vitamine D2 en la.25-di- hydroxy-24-epivitamine bevat.
14. Een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het la.25-dihydroxy-5.6-trans-vitamine en ofwel la.25-dihydroxy-5.6-trans-25-epivitamine ofwel 10 la.25-dihydroxy-24-epivitamine bevat.
15. Preparaat volgens conclusies 8-14, met het kenmerk, dat het ten minste één beendermobilisering-inducerende verbinding bevat.
16. Preparaat volgens conclusie 15, met het 15 kenmerk, dat de beendermobilisering-inducerende verbinding een vitamine D derivaat is, dat gekozen wordt uit 25-hydroxy-vitamine , 25-hydroxyvitamine Ό21 la-hydroxyvitamine , la-hydroxyvitamine la.25-dihydroxyvitamine , la.25-dihydroxyvitaminè 24.24-difluor-25-hydroxyvitamine , 20 24.24-difluor-la.25-dihydroxyvitamine , 24-fluor-25-+ hydroxyvitamine , 24-fluor-la.25-dihydroxyvitamineD2, 26.26.26.27.27.27- hexafluor-la.25-dihydroxyvitamine , 26.26.26.27.27.27- hexafluor-25-hydroxyvitamine , 2β-fluor-la-hydroxyvitamine D^, 28-fluor-25-hydroxy-25 vitamine D^, 24.25-dihydroxyvitamine , la.24.25-tri- hydroxyvitamine , 25.26-dihydroxyvitamine en la.25.26-trihydroxyvitamine ·
17. Verbindingen met de formule 16, waarin Y waterstof, hydroxy of O-acyl en Z een alkylgroep voor- 30 stellen.
18. Verbindingen volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat Y waterstof is.
19. Verbindingen volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat Y hydroxy of 0-acetyl voorstelt.
20. Verbinding volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat Z methyl is. 8420137 1 u. !·'* - atf-
21. Verbinding volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat Z methyl is.
22. Verbindingen, gekozen uit de verbindingen met de formules 17 en 18, waarin K een zuurstof- of 5 ethyleendioxy-groep voorstelt en waarin en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof of acyl voorstellen.
23. Verbindingen volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat K een zuurstofgroep is.
24. Verbindingen volgens conclusie 22, 10 met het kenmerk, dat K een ethyleendioxygroep is. 25. la-hydroxy-25-oxo-27-nor-vitamine D2 en het acetaat daarvan.
26. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met de formule als gedefinieerd in conclusie 1, waarin
15 R^, R2 en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, water stof of acyl en X alkyl of aryl of een isotopisch gemerkte alkyl- of arylgroep voorstellen, met het kenmerk, dat men een ketal met de formule 15 of 7, waarin R^ en R^ de boven aangegeven betekenissen bezitten, onderwerpt aan een hydro- 20 lyse bij een temperatuur van 10-38°C onder zure omstandig heden en het resulterende keton in reactie brengt met een Grignard-reagens.
27. Werkwijze volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat de hydrolyse wordt uitgevoerd onder gebruik- 25 making van p-tolueensulfonzuur.
28. Werkwijze voor het voorkomen of behandelen van fysiologische stoornissen bij zoogdieren, welke stoornissen worden gekarakteriseerd door de eis het verlies aan beendermassa te regenereren of te voorkomen, met het 30 kenmerk, dat men aan deze zoogdieren een therapeutisch doel treffende hoeveelheid la.25-dihydroxy-24-epivitamine D2, alleen of in combinatie met ten minste één vitamine D verbinding, die gekarakteriseerd wordt door zijn vermogen been-dermateriaal in vivo te mobiliseren, toedient.
29. Werkwijze volgens conclusie 28, met het kenmerk, dat de stoornis een postmenopauaa1e osteoporosis is. 8420137 ?> a ; -«·-
30. Werkwijze volgens conclusie 28, met het kenmerk, dat de stoornis een seniele osteoporosis is.
31. Werkwijze volgens conclusie 28, met het kenmerk, dat de stoornis een door steroid geïnduceerde 5 osteoporosis is.
32. Werkwijze volgens conclusie 29, met het kenmerk, dat de verbinding wordt toegediend aan vrouwen gedurende en na de menopauze.
33. Werkwijze volgens conclusie 29, met het 10 kenmerk, dat de verbinding aan vrouwen voor het begin van de menopauze wordt toegediend.
34. Werkwij ze volgens conclusie 28, met het kenmerk, dat de verbinding wordt toegediend in een hoeveelheid van ongeveer 0,5 microgram tot ongeveer 25 microgram 15 per dag.
35. Werkwijze volgens conclusie 28, met het kenmerk, dat de verbinding, in oplossing in een vloeibaar vehikel, dat ingesteerbaar is door en niet-toxisch is voor deze zoogdieren, oraal in capsule-vorm wordt toegediend.
36. Werkwijze volgens conclusie 28, met het kenmerk, dat la.25-dihydroxy-24-epivitamine D2 de enige toegediende verbinding is.
37. Werkwijze volgens conclusie 28, met het kenmerk, dat la,25-dihydroxy-24-epivitamine D2 wordt toege- 25 diend in combinatie met ten minste één vitamine D verbinding die gekarakteriseerd wordt door het vermogen beendermateriaal in vivo te mobiliseren. 38. la-hydroxy-25-oxo-27-nor-24-epivita- mine D2· 8420137
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49286383A | 1983-05-09 | 1983-05-09 | |
| US49286383 | 1983-05-09 | ||
| US60732784A | 1984-05-04 | 1984-05-04 | |
| US60732784 | 1984-05-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8420137A true NL8420137A (nl) | 1985-04-01 |
| NL193245B NL193245B (nl) | 1998-12-01 |
| NL193245C NL193245C (nl) | 1999-04-02 |
Family
ID=27050897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8420137A NL193245C (nl) | 1983-05-09 | 1984-05-09 | Aan 1Ó,25-dihydroxyvitamine D2 verwante verbinding en farmaceutisch preparaat met een het calciummetabolisme regulerende werking dat een dergelijke verbinding bevat. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (3) | JPH0651624B2 (nl) |
| AU (1) | AU568549B2 (nl) |
| CH (1) | CH665834A5 (nl) |
| DE (4) | DE3448360C2 (nl) |
| DK (3) | DK171397B1 (nl) |
| NL (1) | NL193245C (nl) |
| WO (1) | WO1984004527A1 (nl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3590488C2 (nl) * | 1984-10-04 | 1992-10-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation, Madison, Wis., Us | |
| KR910004337B1 (ko) * | 1985-01-17 | 1991-06-26 | 위스콘신 알럼니 리서치 화운데이션 | 비타민 d 유도체 및 이를 함유하는 약제 |
| US5104864A (en) * | 1988-08-02 | 1992-04-14 | Bone Care International, Inc. | Method for treating and preventing loss of bone mass |
| CA1341408C (en) * | 1988-08-02 | 2002-12-10 | Charles W. Bishop | Method for treating and preventing loss of bone mass |
| US4973584A (en) * | 1989-03-09 | 1990-11-27 | Deluca Hector F | Novel 1α-hydroxyvitamin D2 epimer and derivatives |
| JP2645130B2 (ja) * | 1989-03-31 | 1997-08-25 | 日清製粉株式会社 | ステロイド誘導体 |
| GB8914963D0 (en) * | 1989-06-29 | 1989-08-23 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| IN171426B (nl) * | 1990-02-14 | 1992-10-10 | Wisconsin Alumni Res Found | |
| JP3722832B2 (ja) * | 1992-06-22 | 2005-11-30 | ルーナー、コーポレーション | 経口用１α−ヒドロキシプレビタミンＤ |
| US5795882A (en) * | 1992-06-22 | 1998-08-18 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations |
| US5763429A (en) | 1993-09-10 | 1998-06-09 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using active vitamin D analogues |
| US6242434B1 (en) | 1997-08-08 | 2001-06-05 | Bone Care International, Inc. | 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof |
| US6573256B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-06-03 | Bone Care International, Inc. | Method of inhibiting angiogenesis using active vitamin D analogues |
| US6503893B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-01-07 | Bone Care International, Inc. | Method of treating hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues |
| US6566353B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-05-20 | Bone Care International, Inc. | Method of treating malignancy associated hypercalcemia using active vitamin D analogues |
| JP2001511811A (ja) | 1997-02-13 | 2001-08-14 | ボーン ケア インターナショナル インコーポレイテッド | ビタミンｄ化合物の標的治療放出 |
| AU7895601A (en) | 2000-07-18 | 2002-01-30 | Bone Care Int Inc | Stabilized 1alpha-hydroxy vitamin d |
| US7148211B2 (en) | 2002-09-18 | 2006-12-12 | Genzyme Corporation | Formulation for lipophilic agents |
| US7094775B2 (en) | 2004-06-30 | 2006-08-22 | Bone Care International, Llc | Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents |
| EP2262765B1 (en) | 2008-03-12 | 2016-03-09 | OPKO Ireland Global Holdings, Limited | Stabilized 1,25-dihydroxyvitamin d2 and method of making same |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4260549A (en) * | 1979-05-21 | 1981-04-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing 1α-hydroxylated compounds |
| US4267117A (en) * | 1978-06-19 | 1981-05-12 | The Upjohn Company | Compounds and process |
| US4269777A (en) * | 1979-05-21 | 1981-05-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Isotopically labeled vitamin D derivatives and processes for preparing same |
-
1984
- 1984-05-09 CH CH145/85A patent/CH665834A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-09 DE DE3448360A patent/DE3448360C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-09 DE DE19843490215 patent/DE3490215T/de active Pending
- 1984-05-09 AU AU30115/84A patent/AU568549B2/en not_active Ceased
- 1984-05-09 DE DE3490215A patent/DE3490215C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-09 DE DE3448412A patent/DE3448412C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-09 NL NL8420137A patent/NL193245C/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-05-09 WO PCT/US1984/000714 patent/WO1984004527A1/en not_active Ceased
-
1985
- 1985-01-08 DK DK008685A patent/DK171397B1/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-04-06 DK DK198801845A patent/DK172567B1/da not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-12-26 JP JP1338023A patent/JPH0651624B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-26 JP JP1338024A patent/JPH02288873A/ja active Granted
- 1989-12-26 JP JP1338025A patent/JPH0610188B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-11-07 DK DK199101832A patent/DK172733B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH665834A5 (de) | 1988-06-15 |
| DE3490215T (de) | 1985-05-15 |
| WO1984004527A1 (en) | 1984-11-22 |
| JPH0610188B2 (ja) | 1994-02-09 |
| DK184588D0 (da) | 1988-04-06 |
| DE3448360C2 (nl) | 1991-10-02 |
| DK183291D0 (da) | 1991-11-07 |
| JPH0339505B2 (nl) | 1991-06-14 |
| NL193245C (nl) | 1999-04-02 |
| JPH02288829A (ja) | 1990-11-28 |
| DE3448412C2 (nl) | 1991-12-12 |
| JPH02288873A (ja) | 1990-11-28 |
| DK8685D0 (da) | 1985-01-08 |
| AU3011584A (en) | 1984-12-04 |
| DK184588A (da) | 1988-04-06 |
| DK172733B1 (da) | 1999-06-21 |
| JPH0651624B2 (ja) | 1994-07-06 |
| JPH02288854A (ja) | 1990-11-28 |
| DK8685A (da) | 1985-01-08 |
| NL193245B (nl) | 1998-12-01 |
| DK183291A (da) | 1991-11-07 |
| DE3490215C2 (nl) | 1991-07-25 |
| DK171397B1 (da) | 1996-10-14 |
| DK172567B1 (da) | 1999-01-18 |
| AU568549B2 (en) | 1988-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8420137A (nl) | Aan 1Ó,25-dihydroxyvitamine D2 verwante verbinding en farmaceutisch preparaat met een het calciummetabolisme regulerende werking dat een dergelijke verbinding bevat. | |
| US4588716A (en) | Method for treating metabolic bone disease in mammals | |
| EP1482951B1 (en) | Alpha-hydroxy-2-methylene-10-nor-pregnacalciferol and its uses | |
| CA2420026C (en) | 1alpha-hydroxy-2-methylene-19-nor-homopregnacalciferol and its therapeutic applications | |
| JP4022141B2 (ja) | ２−エチル及び２−エチリデン−１９−ノル−ビタミンｄ化合物 | |
| US6627622B2 (en) | (20S)-1α-hydroxy-2-methylene-19-nor-bishomopregnacalciferol and its uses | |
| US4927815A (en) | Compounds effective in inducing cell differentiation and process for preparing same | |
| US20040072804A1 (en) | Use of 2alpha-methly-19-nor-20(S)-1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 to increase bone strength | |
| JPH09504549A (ja) | （ｅ）−２０（２２）−デヒドロビタミンｄ化合物 | |
| EP0578494A1 (en) | 24-cyclopropane vitamin D derivatives | |
| HUT77612A (hu) | 18,19-dinor-D-vitamin vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazásuk | |
| RO120133B1 (ro) | Derivaţi analogi ai vitaminei d | |
| JPS63179855A (ja) | ３，５−シクロビタミンｄ化合物 | |
| HUP9904333A2 (hu) | D-vitamin-analógok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JP2008520690A (ja) | １７，２０（ｅ）−デヒドロビタミンｄ類似体およびそれらの使用 | |
| AU2009268557B2 (en) | 2-methylene-19,26-dinor-(20R,22E,25R)-vitamin D analogs | |
| JPS60501261A (ja) | １α，２５―ジヒドロキシル化ビタミンＤ↓２化合物及びその製造方法 | |
| US5036061A (en) | Process for the preparation of 1 alpha,25-dihydroxylated vitamin D2 and related compounds | |
| JP5043674B2 (ja) | ２−メチレン−１８，１９−ジノル−１α−ヒドロキシ−ホモプレグナカルシフェロール及びその使用 | |
| EP0944592B1 (en) | Vitamin d3 derivatives | |
| HUT77669A (hu) | 18-Nor-D-vitamin vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk | |
| JP4619360B2 (ja) | ２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−２５−メチル−１α−ヒドロキシカルシフェロール及びその使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20031201 |