JPH02288854A - １α，２５―ジヒドロキシル化ビタミンＤ↓２ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はビタミンＤ２系列の１α、２５−ジヒドロキジ
ル化化合物の前駆体に関する。

より詳しくは、本発明はｌα、２５−ジヒドロキシビタ
ミン′Ｄ２　とその（２４Ｒ）−エピマー対応の５．６
−）ランス−異性体、ある種の０２５−アルキルもしく
はアリール誘導体さらにはこれらの化合物のアシル誘導
体の前駆体に関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする問題点） 動物及び人間のカルシウムとリン酸塩の物質代謝の制御
物質としてビタミンＤのヒドロキシル化形の重要性は、
今までに、特許や一般文献中の多くの開示を通して十分
認識されており、これらの結果、ヒドロキシビタミンＤ
誘導体はカルシウム物質代謝の疾患と関連の骨の病気の
治療と処理用の薬剤としての臨床的及び獣医学的用途の
増加をみつつある。ビタミンＤ３は生体内では２５−ヒ
ドロキシビタミンＤ３に次いでｌα、２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ３にヒドロキシル化されることが知られて
おり、ここで後者は一般にビタミンＤ３の活性ホルモン
形として受は入れられているものである。同様に、非常
に有効なビタミンＤ２代謝物質、１α、２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ？　（１α、２５−　（ＯＨ）２　Ｄ２
　）がビタミンＤ２から２５−ヒドロキシビタミンＤ２
　　（２５０Ｈ−Ｄ２）を経て形成された。これら両ヒ
ドロキシル化型ビタミンＤ２化合物は単離され、同定さ
れた（デル−力ら、米国特許第３　、５８５　。

２２１号、同３，８８０，８９４号）。ビタミンＤ２か
ら誘導されたこれらの代謝物質は炭素２４の（Ｓ）−立
体化学性によって特徴づけられる。

本発明はビタミンＤ？系のｌα、２５−ジヒドロキジル
化化合物の前駆体を提供することをｌ＝Ｉ的とする。

（問題点を解決するための手段） ビタミンＤ２系の１α、２５−ジヒドロキジル化化合物
の前駆体がここに開発された。ここにビタミンＤｚ系の
ｌα、２５−ジヒドロキジル化化合物は下記に示した一
般構造を持つ化合物である。

（式中、Ｒ，、Ｒ２及びＲ３は水素及びアシル基からな
る群から選ばれ、Ｘはアルキル又はアリール基である。

これらの構造において、、炭素２４の不せい中心は（旦
）もしくは（互）配列をもってもよい、） すなわち本発明は １、次の群から選ばれた化合物 （式中、Ｋは酸素又はエチレンジオキシ基であり、Ｒ１
とＲ２は互いに同じでも異なっていてもよく、水素及び
アシル基である。）、 ２、上記式の化合物がｌα、２５−ジヒドロキシ−２４
−エピビタミンＤ２であり、Ｋが酸素基である前記第１
項記載の化合物、 ３、上記式の化合物がｌα、２５−ジヒドロキシ−２４
−エピビタミンＤ２であり、Ｋがエチレンジオキシ基で
ある前記第１項記載の化合物、４、上記式の化合物がｌ
α−ヒドロキシ−２５−オキソ−２７−ノルビタミンＤ
？及びそのアセテートである前記第１項記載の化合物、
及び５、上記式の化合物がｌα−ヒドロキシ−２５−オ
キソ−２７−ツルー２４−エピビタミンＤ２である前記
第１項記載の化合物 を提供するものである。

本発明の化合物を前駆体とする化合物の具体例は、１α
、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２．対応の（２４Ｒ）
−エピマー、１α、２５−ジヒドロキシ−２４−エピビ
タミンＤ２　、それぞれの５．６−）ランス−異性体、
つまり、５，６−上ランスー１α、２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ２と５．６−トランス−１α、２５−ジヒド
ロキシ２４−エピビタミンＤ２、さらには、これらの化
合物のＣ−２５−アルキルもしくはアリール同族体、つ
まり、上に示した式中Ｘがエチル、プロビル、イソプロ
ピルもしくはフェニル基である化合物を包含する。

ここで用語゛アシル“は、可能な全ての異性型を含む炭
素数１〜６の脂肪族アシル基（アルカノイル基）例えば
ホルミル、アセチル、ブチリル、インブチリル、バレリ
ルなど、芳香族アシル基（アロイル基）、例えば、ビン
ジイル又は、メチル、ハロもしくはニトロ置換ベンゾイ
ル基又は−数式Ｒ００Ｃ（ＣＨ２）ｎｃＯ−もしくはＲ
ＯＯＣＣＨ２−０−ＧＨ２ＧＯ−（ここでｎはＯ〜４の
値をもつ整数（Ｏと４を含む）、Ｒは水素又はアルキル
基である。）をもっジカルボン酸から誘導されたアシル
基を意味する。そのようなジカルボン酸アシル基の代表
的なものは、オキサリル、マロニル、スクシノイル、グ
ルタリル、アジピル及びジグリコリルである。

用語“アルキルパは、すべての異性体形を含み、炭素数
１〜６の炭化水素基を示し、例えば、メチル、エチル、
プロピル、インプロピル、ブチル、イソブチルなどを意
味する。用語“アリール゛はフェニル、ベンジル又はア
ルキル置換のフェニル基異性体を言う。

本発明に係る化合物を得るための化学プロセスの具体例
は添付されたプロセスφスキームエに描かれている。こ
のプロセスの以下の説明中、数字（例えば１．２．３な
ど）は、プロセス・スキームエでそのように番号の付さ
れた特定の生成物を表示する。Ｃ−２４における置換基
（メチル）に対する波線は、この置換基がＲもしくはＳ
配列のいずれをとっていてもよいことを示している。プ
ロセス・スキームＩにおいて本発明の化合物は構造６．
８．７及び１０によって表示される化合物である。

本発明に係る化合物を得るための好適な出発物質は構造
（１）のビタミンＤ−ケタール誘導体である。一般に、
化合物（１）を２４ＲとＳエピマーの混合物として用い
（例えばｌα、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２化合物
の両Ｃ−２４−エピマーが必要とされるときのような場
合）、個々の２４ＲとＳエピマーの分離はこの方法の後
の段階で行うのが都合がよい。しかしながら、（１）の
純２４互又は純２４旦エピマーもまた出発原料として等
しく好適であり、これによって前者の化合物は、指示し
た合成工程によって処理されて（２４３）−１α、２５
−ジヒドロキシ生成物を提供し、後者の化合物は、同様
に処理されて、対応の（２４Ｒ）−１α、２５−ジヒド
ロキジル化生成物を生じる。

出発物質（１）はシクロビタミンＤ誘導体を経て所望の
１α−ヒドロキシル化形に転換される（デル−力ら、米
国特許第４，１９５，０２７号及び第４，２６０，５４
９号）。このように化合物（１）をトルエンスルホニル
クロリドで常法により処理すると、対応のＣ−３−１シ
ル化物（２）を生じるが、それはアルコール性媒体中で
ソルボリシスに付されて新規な３，５−シクロビタミン
Ｄ誘導体（３）を生成する。メタノール中でのソルボリ
シスでは構造（３）においてＺ−メチルのシクロビタミ
ンを生ずる。しかるに他のアルコール例えばエタノール
、２−プロパツール、ブタノールなどをこの反応で用い
ると、Ｚがアルコールから派生したアルキル基、例えば
、エチル、イソプロピル、ブチルなどである類似のシク
ロビタミンＤ化合物（３）を与える。中間体（３）を二
酸化セレンとヒドロペルオキシドでアリル酸化に付すと
構造（４）のｌα−ヒドロキシ−類似体を生じる。化合
物（４）を引き続いてアセチル化して構造（５、Ｒ１＝
アセチル）の１−アセテートを与える。もし望むなら、
他の１−０−アシル化物（構造５、ここでＲ１＝アシル
、例えば、ホルメート、プロピオネート、ブチレート、
ベンゾエートなど）が類似の通常のアシル化反応によっ
て調製される。この１−０−アシル化誘導体は、次いで
、酸触媒のソルボリシスに付される。

このソルボリシスを水を含む溶媒中で行うと構造（６、
Ｒ，＝アシル、Ｒ２＝Ｈ）の５．６−シス−ビタミンＤ
中間体と対応の５．６−）ランス−化合物（構造７、Ｒ
１＝アシル、Ｒ２＝Ｈ）が約３〜４：１の比で得られる
。これらの５，６−ｚノと５　、６−　）ランス−異性
体はこの段階で、例えば高性能液体クロマトグラフィー
によって分離できる。もし望むなら、Ｃ−１−０−アシ
ル基は塩基性加水分解によって除くことができ、Ｒ１と
Ｒ２＝Ｈの化合物（６）と（７）を得ることができる。

また、もし望むなら、これらの１−０モノアシレートを
Ｃ−３−ヒドロキシ基の位置で通常のアシル化条件を用
いてさらにアシル化して構造（６）又は（７）（ここで
Ｒ１及びＲ２は互いに同じでも異なっていてもよい。ア
シル基を示す）の対応の１，３−ジー０−アシル化物を
得ることができる。あるいは代りに構造（４）゛のヒド
ロキシシクロビタミンは低分子量の有機酸を含有する媒
体中で酸触媒ソルボリシスに付され、構造（６）と（７
）（ここでＲ１＝Ｈ，Ｒ２＝アシルであり、ここでアシ
ル基はソルボリシス反応に用いた酸に由来する）の５　
、６−’ｙＺ及びトランス化合物を得る。

この方法の次の段階は、ケタール保護基を除去し、対応
の２５−ケトンを製造することである。

ケタールのケトンへの転換はケタール加水分解に要求さ
れる酸性条件下で起きる２２（２３）２重結合の２３（
２４）−共役位置への異性化を相伴うことなく達成しな
ければならないのでこの段階は非常に重要なものである
。さらにまた、条件を、不安定なアリルＣ−１−酸素官
能基の離脱を避けるように選ばなければならない。この
転換は、有機酸触媒を用い穏やかな温度で注意深く加水
分解を行うことによってうまく実現することができる。

こうして、５，６−シス−化合物（６）を水性アルコー
ル中でＰ−）ルエンスルホン酸で処理して対応のケトン
（８）を与える。この反応の間のＣ−１酸素官能基の目
的としない離脱を避けるため、化合物（６）のＣ−１−
ヒドロキシ基を保護する（例えば、Ｒ，＝アシル、Ｒ２
＝水素又はアシル）のが有利である。

ケトン（８）を引き続いてメチルグリニヤール試薬と反
応させると目的の構造（９）の１α。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ？化合物を与える。もし
上記方法において用いられた出発物質が２つのＣ−２４
−エピで−の混合物なら、化合物（９）は２４ＳとＲ−
エピマー（それぞれ９ａと９ｂ）の混合物で得られるで
あろう。このエピマー混合物の分離はクロマトグラフィ
ー法によって行うことができ、ｌα、２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ２　　（構造９ａ、２４３−立体化学）と
その２４Ｒ−エピブー、構！！１９ｂのｌα、２５−ジ
ヒドロキシ−２４−エピビタミンＤ２が両者純粋な形で
得られる。このようなエピマーの分離は、もちろん、化
合物が混合物として用いられるのなら不要である。

構造（７）の５，６−トランス−２５−ケタール中間体
が類似の方法でケタール加水分解に付されると、構造（
１０）の５．６−）ランスケトン中間体を与え、これは
メチルマグネシウムプロミド又は類似との試薬とのグリ
ニヤール反応構造（１１）の５．６−）ランス−１α、
２５−ジヒドロキシビタミンＤ２を、このプロセスに用
いられる出発物質（１）の性質によって２４３もしくは
２４Ｒ−エピマーとして、又は両エピマーの混合物とし
て与える。もしエピマー混合物として得られたなら、エ
ピマーはクロマトグラフィーによって分離して、５．６
−トランス−１α。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ２　　（ｌｌａ）とその
２４Ｒ−エピマー、構造式（ｌｌｂ）の５゜６−トラン
ス−１α、２５−ジヒドロキシ−２４−エピタビタミン
Ｄ２を得る。これらの５．６−トランス−中間体を用い
る反応段階は、上述の５，６−シス化合物に適用するこ
とができる方法と全く類似の方法で行うことができる。

本発明の新規な側鎖ケトンの構造（８）又は（１０）は
様々な１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２側鎖類似
体の調製に用いることができるという点で最も重用でか
つ用途が多い中間体（前駆体）・である。特に、これら
のケト−中間体は下記の側鎖−数式を有する５、６−シ
ス−もしくは５．６−トランス−１α、２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ２類似体の調製に役立たせることができ
る。

（ここでＸはアルキル又はアリール基である。）例えば
、ケトン（８）をエチルマグネシウムプロミドで処理す
ると、上に示した側鎖−数式においてＸがエチル基であ
る、対応のヒドロキシビタミンＤ２類似体を与える。同
様に（８）をインプロピルマグネシウム又はフェニルマ
グネシウムプロミドで処理するとＸがそれぞれイソプロ
ピル又はフェニルである側鎖類似体を与える。構造（１
０）の５，６−トランス−２５−ケトン中間体をフルキ
ル又はアリールグリニヤール試薬で類似の方法で処理す
るとＸが用いたグリニヤール試薬から導かれたアルキル
又はアリール基である側鎖をもつ５．６−）ランス−ビ
タミンＤ２類似体を与える。

ケト中間体（８）又は（１０）の、同位体で標識伺けし
たグリニヤール試薬（例えば０３　Ｒ３ＭｇＢｒ、１４
ｃＨ３ＭｇＢ　ｒ、Ｃ２Ｒ３ＭｇＢ　ｒなど）との反応
により、１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２又はそ
のトランス異性体及び対応のＣ−２４−エピマーを同位
体標識付けしだ形で、つまり、上に示した側鎖のＸがＣ
３Ｒ３、”ＣＨ３、Ｃ２Ｒ３、ｌ”ＣＨ３又は他の同位
体標識付けしたアルキルもしくはアリール基から選ばれ
たものである化合物として調製するのに好都合な手段を
提供することもまた明白である。

上記の５．６−’ｙＺ又はトランス−１α、２５−ジヒ
ドロキシ−ビタミンＤ２のアルキル又はアリール同族体
は非常に大きな親油性が要求されるような場合には鋭化
合物の有効な置換基であり、一方上述の同位体標識付け
した化合物では、分析的な応用の試薬として用途を見出
すことができる。

さらに、治療用の応用には、上記構造Ａ及びＢで表わさ
れるフリーのヒドロキシ化合物（ここでＲ，、Ｒ２及び
Ｒ３＝Ｈ）が−船釣に用いられるが、ある種のそのよう
な応用においては、対応のヒドロキシ−保護誘導体が有
効かつ好ましいであろう。そのようなヒドロキシ−保護
誘導体は、例えば上記−数式Ａ及びＢで表わされＲ１、
Ｒ２及びＲ３の１つ又は２つ以上がアシル基を示すアシ
ル化化合物である。

そのようなアシル誘導体は、フリーのヒドロキシ化合物
を通常のアシル化手法、例えば、ヒドロキシビタミンＤ
２生成物のいずれかをアシル化合物又は酸無水物と、ピ
リジンもしくはアルキルピリジンのような適当な溶剤中
で処理することにより、都合よく調製することができる
。反応時間、アシル化剤、温度及び溶剤を適当に選択す
ることによって、この技術分野で周知の如く、部分もし
くは完全にアシル化された、上記構造Ａ又はＢで表わさ
れるアシル化誘導体が得られる。例えば、１α、２５−
ジヒドロキシビタミンＤ２　　（９ａ）をピリジン溶剤
中で無水酢酸で室温で処理すると１．３−ジアセテート
を与えるが、一方、同じ反応を昇温下で行うと、対応の
１．３．２５−）ジアセテートを生ずる。この１，３−
ジアセテートはさらにＣ−２５位を異なったアシル基で
アシル化できる。例えばベンゾイルクロリド又は無水コ
ハク酸で処理して、ｌ、３−ジアセチル−２５ベンゾイ
ル−又はｌ−，３−ジアセチル−２５−スクシノイルー
誘導体をそれぞれ得る。１，３．２５−トリアジル誘導
体を穏やかな塩基中で選択的な加水分解に付して１，３
−ジヒドロキシ−２５０−アシル化合物を提供すること
ができる。ここでフリーのヒドロキシ基は、もし望むな
ら異なるアシル基で再アシル化することができる。同様
に、１．３−ジアシル誘導体は部分アシル加水分解に付
して１−０−アシル及び３−０−アシル化合物を得るこ
とができ、それはさらに異なるアシル基で再アシル化す
ることができる。他のヒドロキシビタミンＤ２生成物（
例えば、９ｂ、１ｌａＺよ又はそれらの対応の２５−ア
ルキル又はアリール類似体）の同様の処理によって構造
Ａ又はＢ（ここでＲ１、Ｒ２及びＲ３のいずれか、又は
全てはアシルである）で表わされる対応の目的のアシル
誘導体を与える。

以前より知られているビタミンＤ２代謝物質同様１α、
２５−ジヒドロキシビタミンＩ）７Ｂ（、ジ」、）は著
しいビタミンＤ様活性を示し、そしてこのように広範囲
の治療又は獣医学上の応用において公知のビタミンＤ２
又はＤ３の望ましい代替物となる。これに関し、特に好
ましい生成物は、構造９ｂとｌｌａ及びｌｌｂ又はこれ
らのアシル化誘導体である。この新規な化合物は種々の
疾患例えばビタミンＤ抵抗のくる病、骨軟化症、副甲状
腺機能低下症、骨発育異常症、偽副甲状腺機能低下症、
骨粗髭症、パージエツト病及び医学の業務において公知
の類似の骨とミネラル関連の疾病状態などの結果として
起る様々のカルシウム及びリンのアンバランス状態の改
善又は矯正に使用することができる。この化合物はまた
動物のミネラル不均衡状態例えば授乳熱状態、家禽類の
足虚弱症又は鶏の卵殻の品質改善の治療などに用いるこ
とができる。それらの骨粗髭症の治療に対する用途は特
に注目すべき価値がある。

女性が閉経期において骨について著しい損耗を患い究極
的には骨欠乏症の疾患をひき起し、ついには、を椎骨の
圧搾、骨折と長い骨の骨折を自然に起す結果となる。こ
の疾患は閉経期後、骨粗按症として一般的に知られ、米
国及び、女性の寿命が少なくとも６０〜７０才にとどく
、その他の国において、重要な医学的な問題となってい
る。

般にこの疾患はしばしば骨の痛みと肉体的活動の減少を
伴ない、骨の減少というＸ線による証拠と共に１つ又は
２つ以上のを椎の圧搾骨折によって診断すれる。この疾
患は、カルシウム吸収能カッ減少、性ホルモン特にエス
トロゲン及びアンドロゲンのレベルの低下及び負のカル
シウムバランスを伴なって起るということが知られてい
る。

この疾患を治療する方法は顕著に変ってきた。

例えば、カルシウム自体を補給するのはその疾患を予防
又は治療するには成功しなかった。性ホルモン、特に、
閉経期後の婦人に経験される骨の急速な損耗を予防する
のに有効であることが報告されているエストロゲンの注
射は、その発がん可能性に対する恐れのために困難であ
った。他の処理方法については、種々の結果が再び報告
されているが、その中には多量に投薬するビタミンＤと
カルシウムとフッ化物とを組合わせることがある。

このアプローチの主たる問題はフッ化物は構造的に好ま
しくない骨、いわゆる巣状骨を誘導し、これに加えて、
骨折の発生を増大させ、フッ化物を多量に投与すること
によって胃腸の反応を起すという多くの副作用を作り出
すということである。

同様の症状は、老人性骨粗髭症及びステロイド誘発の骨
粗髭症にあり、後者は長期間ある疾患状態に対して糖質
コルチコイド（コルチコステロイド）治療を行うことに
より生ずると認められている。

種々のビタミンＤ３の代謝物質が、骨の損耗の証拠を見
せているか又はそのような生理学的な傾向を有する哺乳
類の体内においてカルシウム吸収量及び維持量を増加さ
せるが、それは生理学的要求に応答して骨中のカルシウ
ムを流動化する相補的ビタミンＤ様特性によっても特徴
づけられる。

本発明に係る化合物のエビ化合物特に２４−エビ−１α
、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２（２４−エビ−１、
２５−（ＯＨ）　２　Ｄ２　）は骨の損耗によって特徴
づけられる哺乳類の生理学的疾患の予防又は治療に対し
て傑出して好適である。なぜなら、それらは腸カルシウ
ム輸送を増加させ骨ミネラル化に作用するようなカルシ
ウム物質代謝に影響を与えるビタミンＤ様と認められる
特性のいくつかを現わすが、それらは高投与量でも、血
清カルシウムレベルを増加させないからである。この観
察された特性はこの化合物を投与しても骨を流動化しな
いことを明白にしている。この事実は、投与するとこの
化合物は骨をミネラル化する能力と共に、骨の損耗で証
拠づけられる広く行き渡ったカルシウム疾患、例えば、
閉経期後骨粗Ｕ症、老人性骨粗霧症、及びステロイド誘
発骨粗霧症の予防又は治療に対して理想的な化合物であ
ることを示している。この化合物は、骨の損耗が指標と
なる他の疾病状態の予防又は治療用例えば透析の結果、
骨の損耗に直面するような腎臓透析を受ける患者の治療
用に容易に応用することができることは明白である。

（実施例） 次に本発明を実施例に基づきさらに詳しく説明する。下
記の参考例は本発明に係る、骨の損耗を示す疾患状態の
予防又は治療に対する傑出した適性に貢献する２４−エ
ビ−１、２５−（ＯＨ）　２Ｄ２の特性を説明する助け
になるであろう。

参考例１ 乳離れしたばかりの雄のラットをスダらのジャーナル・
オブ・ニュートリジョン（Ｊａｕｒｎａｌ　ｏｆＮｕｔ
ｒｉｔｉｏｎ）　Ｚｏｏ、　　１０４９〜１０５２　（
１９７０）に記載されたビタミンＤ欠乏食の、０．０２
％カルシウムと０．３％のリンを含むように変更した特
別食の条件下においた。この特別食で２週間後、この動
物に１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２又は２４−エ
ビ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２を、プロパン
ジオールの５％エタノール液中０．１ｍＪｌを皮下注射
で毎日与えた。最後の投与の１２時間後、動物を殺し、
血液カルシウム及び腸カルシウム輸送を測定した。

これらの測定結果を、投与した化合物の指示レベルに対
して第１図及び第２図に示す。第２図に示した腸カルシ
ウム輸送の測定は、マーチン及びデル−力のアメリカン
・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）２
１６．１３５１〜１３５９　（１９６９）の方法によっ
て行った。

参考例２ 乳離れしたばかりの雄のラットを前記したスダらに記載
された高カルシウム（１，２％カルシウム）、低リン（
０，１％リン）の特別食の条件でおいた。ラットにこの
特別食を３週間の間与え、そしてそれを２つのグループ
に分けた。１つのグループには１　、２５　（０）１）
　２　Ｄ２を与え、もう一方には、２４−エビ−１、２
５（ＯＨ）　２　Ｄ２を与えたが、両グループ共プロパ
ンジオール中５％のエタノール液０．１ｍ！Ｌ中で、第
３図のデータの点によって示される化合物の投与レベル
だけ皮下に与えた。この投薬を７日間毎日継続したのち
、動物を殺し、血清無機リン量を測定した。結果を第３
図に示す。

ラットの大腿骨を取り出しその骨の灰分を測定した。大
腿骨を付着した結合組織がないように切断し、無水アル
コール中で２４時間ジエチルニーチル中で２４時間、ソ
ックスレー抽出器を用いて抽出した。この骨を６００”
Ｆで２４時間で灰化した。灰分重量を恒量を測定するこ
とによって決定した。結果を第４図に示す。

上記参考例１及び２に記載された２つの研究の結果は、
骨のミネラル化の生起と腸のカルシウム輸送の刺激に対
して、２４−エビ−１，２５−（ＯＨ）２　Ｄ２はｌα
、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３　　（１、２５−（
ＯＨ）　２　Ｄ２　）とおよそ同程度の有効性をもつこ
とを説明している０手短かにいえば、第２図と第４図の
２つのグループの間には実質的な意味のある違いはない
ということである。他方、低リン特別食の場合に、骨の
流動化から生ずる血清無機リンの増大は１．２５−（Ｏ
Ｈ）２　Ｄ２によって非常に著しく影響を受けるが２４
−エビ−１，２５（ＯＨ）２Ｄ２によっては殆ど刺激さ
れないということである。同様に約７５０　ｐｏｏｌ／
ｄａｙという極度に投与量が高い血清カルシウムレベル
（第１図）においてさえ指摘されるように、骨からのカ
ルシウムの流動化において、２４−エビ化合物はどのよ
うな効果も示さなかった。一方、ｌ、２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ２は、はるかに低い投与量でも流動化の効
果は明白である。低カルシウム特別食によるラットの血
清カルシウムの上昇が、骨の流動化の可能性の評価の尺
度となり、かつ、低リン特別食の動物中の血液リンの向
上がまた骨流動化の尺度となるので、これらの結果は２
４−エビ−１，２５（ＯＨ）２　Ｄ２は予想外の性質を
すなわち腸内カルシウム輸送と新しい骨のミネラル化を
完全に刺激することができるが、骨カルシウムの流動化
に最小の有効性を有し、この化合物を骨の損耗をはっき
り示す病気の状態の治療に特に好適であるようにさせる
特性を示している。

２４−エビ−１，２５−（ＯＨ）２　Ｄ２　の、Ｌ述し
たような特異な性質は、これまで実現し得なかった方法
及び程度で、様々のビタミンＤ応答プロセス（腸内カル
シウム吸収、骨ミネラル流動化及び骨ミネラル化）を制
御するめったにない機会を提供する。この可能性は、本
発明のエビ化合物は、哺乳動物に対し、単独で（適当な
かつ受容できる賦形剤と）又はＤ−採油性の全スペクト
ルを示す他のビタミンＤ誘導体と組合わせて投与される
という本実から生起する。このような手段により、それ
故、２４−エピ−類似体の活性特性を他のビタミンＤ代
謝物質又は類似体の一般的な活性と結合することが可能
となる。２４−エビ−１゜２５−　（ＯＨ）２　Ｄ２の
単独投与は、上に示したように、腸カルシウム輸送と骨
ミネラル化を刺激するが、骨ミネラル流動化は全く起さ
ないか又は最小である。しかし、後者の活性は既知のビ
タミンＤ誘導体（例えば、１　、２５−　（ＯＨ）　２
Ｄ３．１α、２’５−　（ＯＨ）、！　Ｄ２．１α−０
ＨＤ３及び関係の類似体）を１種又は２種以上同時投与
することによって誘導することができる。

投与する化合物の相対量を調節することにより、腸カル
シウム吸収対骨ミネラル流動化プロセスの相対的強度に
関する制御度を、これまで知られたビタミンＤ誘導体で
なし得なかった方法で発揮させることができる。２４−
エビ化合物と他のビタミンＤ化合物の同時投与による骨
流動化活性は、ある程度の骨流動化が要求されるような
状態の時に特に有利である。例えば、ある環境下では、
新しい骨が犠牲される前に骨を最初に流動化しなければ
ならない。そのような状態下では、骨流動化を誘導する
ビタミンＤ又はビタミンＤ誘導体、例えば１α−ヒドロ
キシビタミンＤ３又はＤ２．１α、２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ３又はＤ２．２５−ヒドロキシビタミンＤ３
又はＤ２．２４．２４−ジフルオロ−２５−ヒドロキシ
ビタミン−Ｄ３．２４．２４−ジフルオロ−１α。

２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３．２４−フルオロ−
２５−ヒドロキシビタミンＤ３．２４−フルオロ−１α
、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３．２β−フルオロ−
１α−ヒドロキシビタミンＤ３．２β−フルオロ−２５
−ヒドロキシビタミンＤ３．２β−フルオロ−１α、２
５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３．２６，２６，２６゜
２７．２７．２７−へキサフルオロ−１α、２５−ジヒ
ドロキシ−ビタミンＤ３．２６．２６゜２６．２７，２
７．２７−ヘキサフルオロ−２５−ヒドロキシビタミン
Ｄ３，２４．２５−ジヒドロキシビタミン−Ｄ３．１α
、２４．２５−）ジヒドロキシビタミンＤ３，２５．２
６−シヒドロキシビタミンー　Ｄ３．１α、２５．２６
−）ジヒドロキシビタミンＤ３を２４−エビ−１，２５
（ＯＨ）２　Ｄ２　と組合わせて２４−エビ化合物と骨
流動化ビタミンＤ化合物の比率を調節して処置養生を行
うと、所望の医学的、生理学的目的を達成するまで、骨
の流動化度を調節するようにできる。好適でかつ有効な
混合物は、例えばｌα。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ２　と１α、２５−ジヒ
ドロキシ−２４−エピビタミンＤ３　　（９ａと９ｂ）
の結合、対応の５．６−トランス化合物（１１ａと１１
ｂ）の混合物、又は、これらの遊離のヒドロキシ化合物
又はそれらのアシル化型としての４つの化合物の他の組
合せである。本発明に係る化合物又はそれらの他のビタ
ミンＤＭ導体もしくは他の治療剤との結合体は、注射又
は点滴によって無菌の非経口溶液として経口投与、皮膚
を通して又は生薬の形として消化管から容易に投与され
る。その化合物は１日当り０．１〜１００ルｇの投与量
で与えるのが有利である。骨組坂症に関しては１日当り
約０．５〜２５．ｇの投与量が一般に有効である。この
化合物は、単独で又は他のビタミンＤ誘導体と組合わせ
て投与され、組合わせる各化合物の割合は、向けられた
特定の病気の状態及び目的の骨ミネラル化度及び／又は
骨流動化度による。好ましい化合物が２４−エビｌα、
２５−（ＯＨ）２０２であるところの骨粗鬆症の治療に
おいて、２４−エビ化合物の実際の使用量は決定的では
ない。全ての場合、その化合物を骨ミネラル化を誘導す
るのに十分な量用いるべきである。１日当り２４−エピ
−化合物又は骨流動化−誘導ビタミンＤ誘導体と組合わ
せたその化合物を約２５ＪＬｇより過剰な量用いること
は、−船釣に所望の結果を達成するために不必要であり
、経済的に適切な実施ではない。実際上、１１指す目的
が病気状態の治療であるときは、化合物を高投与量用い
るが、予防目的のためには低投与量が一般に用いられる
。しかし、いずれの場合でも、当業者に周知の如く与え
られる投薬量は、投与される特定の化合物、！！３療さ
れるべき病気、患者の状態及び他の適当な医療上の実際
の、薬の活性と患者の応答を修正を必要とさせることが
らによって調整されることが理解されるべきである。

本発明に係る化合物の薬剤は、本発明に係る化合物を非
毒性の薬学的に受容できる担体と組合わせて調製するこ
とができる。このような担体は、コーン・スターチ、ラ
クトース、スクロース、ビーナツツオイル、オリーブ油
、ごま油及びプロピレングリコールのような固体又は液
体のいずれでもよい。もし固体担体が用いられるなら、
本発明の薬剤の投薬形は錠剤、カプセル、粉末、トロー
チ、又はひし形ドロップとすることができる。もし液体
担体が用いられるなら、ソフトゼラチンカプセル、シロ
ップ又は懸濁液、乳化液又は溶液を投薬形とすることが
できる。また、その投薬形　は、保存、安定化、湿潤又
は乳化剤のような補助剤、溶解促進剤などを含有しても
よい。それらはまた治療上価値ある物質、例えば、他の
ビタミン類、塩、糖類１タンパク質、ホルモン又は他の
医薬化合物を含有していてもよい。

参考例３ １α−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ（４、Ｚ
−メチル） 化合物（１）（５０ｍｇ）（２４ＲとＳエピマーの混合
物として）のドライピリジン（３００終文）中溶液をｐ
−トルエンスルホニルクロリド５０　ｍ　ｇで４°Ｃで
３０時間処理した。その混合物を攪拌下水／飽和ＮａＨ
ＣＯ３上に注ぎ、生成物をベンゼンで抽出した。−緒に
した有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２０、ＣｕＳＯ４
水溶液及び水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ４Ｊ１で乾燥し、蒸発
させた。粗３−トシル誘導体（２）を攪拌下無水メタノ
ール（１０ｍ文）とＮａＨＣＯ３（１５０ｍｇ）で５５
℃で８．５時間加熱しソルボリシスに付した。反応混合
物を室温にまで冷却し、減圧下で〜２ｍ文にまで濃縮し
た。ベンゼン（８０ｍ文）を次に加え、有機層を水で洗
浄し、乾燥し、蒸発させた。生成したシクロビタミン（
３、Ｚ−メチル）は、さらに精製せずに次の酸化に用い
ることができる。

ＣＨ２Ｃ１２（４，５ｍＪｌｊ）中の粗生成物（念）を
氷冷した、Ｓ　ｅｏ２（５，０５ｍｇ）及びｔ−ＢｕＯ
ＯＨ（１６，５ｇＪＬ）（７）、無水ピリジン（５０Ｊ
Ｌｎ）を含むＣＨ２Ｃ１２（８ｍＪ１）溶液に添加した
。０°Ｃで１５分間攪拌後、反応混合物を室温に温めた
。さらに３０分間おいたのち、混合物を分液漏斗に移し
、１０％ＮａＯＨ（３０ｍ　ｌ　）で振とうした。エー
テル（１５０ｍＪｊ）を加え、分離した有機相を１０％
ＮａＯＨ１水で洗浄し、乾燥後蒸発させた。油状の残留
物をシリカゲル薄層プレート（２０Ｘ２０ｃｍプレート
、Ａｃ０Ｅｔ／ヘキサ７４　：　６）上で精製し、１α
−ヒドロキシ誘導体（迭、Ｚ＝メチル）２０ｍｇを得た
。マススペクトルｍ／ｅ：　４７０　（１４”、５）、
　４３８（２０）、　８？　（１００）；　ＮＭＲ（Ｃ
Ｉ）ＣＩ３）　８０．５３　（３Ｈ，ｓ。

１８−Ｈ３）、　０．ｆ１３　（ＩＨ，ｍ、　３−Ｈ）
、　４．１８（１）１．　ｄ、　Ｊ＝９．５Ｈｚ、　８
−Ｈ）、　４．２　（ＩＨ，ｍ、　１−Ｈ）、　４．９
５　（ＩＨ，ｄ、　ＪＪ、５　Ｈｚ、　？−Ｈ）、　５
．１７　と５．２５　（２）１．各ｍ、　、１９−Ｈ２
）。

５．３５　（２Ｈ，ｍ、　２２−Ｈと２３−Ｈ）。

参考例４ 化合物（４）のアセチル化 シクロビタミン（４、Ｚ−メチル）（１８ｍｇ）のピリ
ジン（１ｍＪｌｊ）と無水酢酸（０，３３ｍ文）溶液を
５５°Ｃで２時間加熱した。混合物を水冷の飽和ＮａＨ
ＣＯ３中に注ぎ、ベンゼンとエーテルで抽出した。有機
抽出物を一緒にし水、飽和Ｃｕ５Ｏａ及びＮ　ａ　ＨＣ
Ｏ３水溶液で洗浄し、乾燥し蒸発して１−アセトキシ誘
導体（５、Ｚ＝メチル、アシルニアセチル）（１９ｍｇ
）を得た。マススペクトルｍ／ｅ：　５１２　（Ｍ　、
５）、　４２０　（５）。

８７　（１００）；　ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）δ０．５３　
（３Ｈ，ｓ、　１８−Ｈ３）。

４．１８　（ＩＨ，、ｄ、　Ｊ＝９．５　Ｈｚ、　ｆｉ
−Ｈ）、　４．９７　（２Ｈ，ｍ、　７Ｈと１９−Ｈ）
、　５．２４　（２Ｈ，ｍ、　１−Ｈと　１９−Ｈ）、
　５．３５（２Ｈ，ｗｒ、　　２２−Ｈと　２３−Ｈ）
　。

実施例１ １α−７セトキシー３．５−シクロビタミン（５）（Ｒ
＋　＝アセチル）のソルボリシスシクロビタミン（５）
（４，５ｍｇ）のジオキサン／Ｈ２０の３＝１混液（１
，５ｍＪＬ）中の溶液を５５℃で加熱した。ｐ−）ルエ
ンスルホン酸（水２０ＪＬ、Ｑ中の１ｍｇ）を次いで添
加し、１５分間加熱を続けた。混合物を飽和ＮａＣＨＯ
３／氷中に注ぎ、ベンゼンとエーテルが抽出した。有機
相をＮａＨＣＯ３と水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥し
た。溶剤を蒸発させると、化合物（６）（ここでＲ１＝
アセチル、Ｒ２＝Ｈ）と（７）（ここでＲ１＝アセチル
、Ｒ２＝Ｈ）を含む残留物が得られ、これは、溶離剤と
してヘキサン中の２％２−プロパツールを用いるＨＰＬ
Ｃ（６、２ｍｍＸ　２５　ｃ　ｍ　Ｚｏｒｂａｘ−３ｉ
ｌ　）上のクロマトグラフィーで分離された。もし必要
なら、生成物を再クロマトグラフィーによってさらに精
製することができる。

実施例２ 化合物（６）のケタール加水分解によりケトン（８）を
得る。

ケタール（６、Ｒ，＝アセチル、Ｒ２＝Ｈ）（１，３５
ｍｇ）のエタノール（１，５ｍ文）溶液中に、ｐ−トル
エンスルホン酩（水４５　、　Ｕ　中の０．３４ｍｇ）
を鋲加し、混合物を還流下で３０分間加熱した。反応混
合物を希釈ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ベンゼンとエーテル
で抽出した。有機抽出物を一緒にして、水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発させた。粗混合物の高
圧液体クロマトグラフィー（４％２−プロパツール／ヘ
キサン、６　、２　ｍ　ｍ　Ｘ　２５　ｃ　ｍ　Ｚｏｒ
ｂａｘ−３ｉｌ）は、未反応のケタール（６）（０，１
２ｍｇ、４８　ｍ　ｌで集められる）を若干と、次のデ
ータで特徴づけられる目的のケトン（８、Ｒ，＝アセチ
ルでＲ２＝Ｈ）（０，３６ｍｇ、５２ｍＭで集められる
）を与える。マススペクトルｍ／ｅ：４５４　（Ｍ・、
１１）、　［４（１７）、　３７１１１　（１０）、　
１３４　（２３）、　４３（１００）；　ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ２）δ０．５３　（３Ｈ，ｓ、　１８−Ｒ３）。

１．０３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５　Ｒ２，２ｌ−Ｒ
３）、　１．１３　（３Ｈｄ、　Ｊ＝７、ＯＲ２，２８
−８３）、　２．０３　（３）１．　ｓ、　ＣＨ３ＣＯ
０）、　２．１２（３Ｈ，ｓ、　　ＣＨ３ＣＯ）、　４
．１１１　（ＩＨ，ｍ、　３−Ｈ）、　５．０３（１Ｍ
、　ｍ、　１ｌｌ−Ｈ）、　５．３３　（３Ｈ，ブロー
ドｍ、　１Ｂ−）１．２２−Ｈと２３−Ｈ）、　　５．
４８（ＩＨ，ｒａ、　　１−Ｈ）、　　５．９３　　（
ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１１　Ｈｚ、　　？−Ｈ）、　　８
．３７　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−１１Ｈｚ、　　８−Ｈ）
；　　ＵＶ（ＥｔＯＨ）　　　λ５ａｘ２Ｅ１８　　ｎ
ｍ、　　２５０　　ｎｍ、　　　λ自１ｎ２５５　２Ｉ
１１゜参考例５ ケトン（旦）のメチルマグネシウムプロミドとの反応に
よる生成物（且１）と（、ジ上）の取得ケトン（旦、Ｒ
１＝アセチル、Ｒ２＝’Ｈ）の無水エーテル中で過剰の
ＣＨ３ＭｇＢ　ｒ　（エーテル中の２．８５Ｍ溶液）で
処理した。反応混合物を室温で３０分間攪拌して、次い
でＮＨ４ＣＪＬ水溶液で反応を停止させ、ベンゼン、エ
ーテル及びＣＨ２Ｃ１２で抽出した。有機相を希ＮａＨ
ＣＯ３で洗浄し、Ｍｇ５ＯＪ上で乾燥し、蒸発させた。

こうして得られた（旦１）と（９ｂ）の混合物を高性能
液体クロマトグラフィー（６％２−プロパツール／ヘキ
サン、４　、６　ｍｍＸ　２５　ｃ　ｍ、　Ｚｏｒｂａ
ｘ−Ｓｉ　ｌ）にかけると溶出の順に、純エピマー（９
ａ）と（９ｂ）を得た。１（Ｘ、２５−ジヒドロキシビ
タミ７Ｄ２　　（９ａ）　　：　ＵＶ　（ＥｔＯＨ）λ
ｗａｘ２Ｂ５．５ｎ＋ｗ　、　　入ｍｉｘ　２２７．５
Ｈｍ　　；マススペクトルｌｌ／ｅ４２Ｂ　　（Ｍ・、
８）、４１０　　（４）、３５２　　（４）、２８７（
ｉｔ）、２８９（１０）、　２５１　　（１０）、　　
１５２　（４２）、１３４　　（１００）、　５９　（
１１９）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６０．５８　　（３Ｈ，ｓ、　　
１８−Ｈ）、１．０１　　（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．５　Ｈｚ、　　２８−Ｈ）、　　１．０４（３
８，ｄ、　　Ｊ＝８．５　Ｈｚ、２１−Ｈ）。

１．１４と　１．１８（８Ｈ，各３．２Ｂ−Ｈと２７−
Ｈ）、　４．２４　（ＩＨ。

ｍ、３−Ｈ）、４．４３　　（１８，ｍ、１−Ｈ）、５
．０１　　（ＩＨ，ｍ。

１９−Ｈ）、　〜５．３４　（３Ｂ、ブロードｍ、　１
９−Ｈ，２２−Ｈと２３−Ｈ）、　８．０２　（ＩＨ，
ｄ、　　Ｊ＝１１　Ｈｚ、　　７−Ｈ）、　　８．３９
　　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１１　　Ｈｚ、８−Ｈ）。

１α、２５−ジヒドロキシ−２４−エピビタミンＤ（ｆ
ｌｌｂ）：ＵＶ　（ＥｔＯＨ）　　入ｗａｘ　２８５．
５Ｈｍ、　　λｗｉｎ　２７７．５Ｈｍ；マススペクト
ル、　ｍ／ｅ　４２Ｂ　（Ｍ・、　１３）、　４１０’
（９）、　３５２（７）、　２Ｂ？　（１１）、　２８
１３　（１５）、　２５１　（１３）、　１５２　（５
２）。

１３４　（１００）、　５９　（１１７）。

実施例３ 化合物（７）の５．６−）ランス−１α。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ２化合物（ｌｌａ）と（
ｌｌｂ）への転換 ケタール中間体（１、Ｒ，＝アセチル、Ｒ２＝Ｈ）の加
水分解を参考例２に記載した条件を用いて行うと、対応
の５．６−トランス−２５−ケトンの構造（よＯ，Ｒ，
＝アセチル、Ｒ２＝Ｈ）を提供し、次いでこのケトンを
参考例３と類似の条件を用いてメチルマグネシウムプロ
ミドと反応させると、エビ−ｙ−（ｌｌａ）と（１ｌ　
ｂ）を与えるが、これは、高性能液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）によって分離して純粋な１α、２５
−ジヒドロキシ−５，６−）ランス−ビタミンＤ２　（
ｌｌａ）と１α、２５−ジヒドロキシ−５，６−）ラン
ス−２４−エピビタミンＤ２（ｌｌｂ）を得ることがで
きる。もし、要求されるなら、構造上の指定は、公知の
手法によってそれぞれの　５．６−シス化合物（９ａ、
９ｂ）への異性化によって確認することができる。

５．８−）ランス−１α、２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄｚ（ｌｌａ）：　ＵＶ　（ＥｔＯＨ）入ｗａｘ　２７
３．５　ｎｍ、　　入１ｎ　２３０ＩＢ；　”’Ｆスス
ベクトルｍ／ｅ　４２８　（Ｍ　、　８）、　４１０　
（３）。

２８？　（３）、　２８９　（７）、　２５１　（３４
）、　１３４　（１００）、　５９（７８）。

５．８−　　トランス−１α、２５−ジヒドロキシ−２
４−エピビタミンＤ２（ｌｌｂ）：　ｕｖ　（ＥｔＯＨ
）　　λｍａｙ　２７３．５ｎｍλｗｉｎ　２３０ｎｍ
　；−ｖススベクトルｍ／ｅ　４２８　（Ｍ・。

１０）、　４１０　　（４）、　３５２　（４）、　２
８？　（５）、　　２Ｂ９　　（９）、　　２５１（８
）、　　１５２　　（３７）、　　１３４　　（１００
）、　　５９　　（８２）。

参考例６ １α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２化合物のアルキ
ル及びアリール類似体の調製ケトン中間体（旦）（Ｒ＋
　＝アセチル、Ｒ２＝Ｈ）をそれぞれ（ａ）エチルマグ
ネシウムプロミド （ｂ）プロピルマグネシウムプロミド （Ｃ）イソプロピルマグネシウムプロミド（ｄ）ブチル
マグネシウムプロミド （ｅ）フェニルマグネシウムプロミド と、参考例５に記載したと類似の条件を用いて対応させ
ると、下記式で示される対応のヒドロキシ上記式中、Ｘ
は、それぞれ下記の通りである。

（ａ）エチル （ｂ）プロピル （ｅ）イソプロピル （ｄ）ブチル （ｅ）フェニル ５．６−ドランスーケトン中間体（１０）（Ｒ１＝アセ
チル、Ｒ２＝Ｈ）を上に掲げたグリニヤール試薬で同様
に処理すると、下記で示される式をもつ対応の５．６−
）ランス−ヒドロキシビタミンＤ２生成物が得られる。

（ｂ）プロピル （Ｃ）イソプロピル （ｄ）ブチル （ｅ）フェニル 本発明に係る化合物に好適な出発原料は構造（１）のビ
タミンＤ−ケタール誘導体であり、それは、英国特許明
細舎弟２，１２７，０２３号又は米国特許第４，４４８
，７２１号に記載のプロセス・スキームＩＩと■に従っ
て得ることができる。一般に、（例えば両Ｃ−２４−エ
ピマーが要望される時は）２４Ｒと２４Ｓエピマーの混
合物として化合物（１）を用い、個々の２４Ｒと２４Ｓ
エピマーの分離を後程行うのが都合がよい。しかしなが
ら、（１）の純２４Ｓ−又は純２４旦−エピマーも同じ
く好適であり、前者は２４Ｓ−１α、２５−ジヒドロキ
シ生成物を提供し、後者は対応の２４−Ｒ−生成物を提
供する。

上記式中、又は、それぞれ下記の通りである。

（ａ）エチル プロセス・スキ プロセス豊スキームＩＩＩ 互＝２４且 プロセス・スキーム■

【図面の簡単な説明】

第１図は１．２５−　（ＯＨ）２　Ｄ２又は２４−エビ
−１，２５−（ＯＨ）２　Ｄ２の化合物投与量と血清カ
ルシウム量との関係を示すグラフ、 第２図は１．２５−　（ＯＨ）２０２又は２４−エビ−
１、２−５−（ＯＨ）　２　Ｄ２の化合物投与量と腸カ
ルシウム輸送量との関係を示すグラフ、第３図は１、．
２５−　（Ｏ）（）　２Ｄ２又は２４−エビ−１，２５
−（ＯＨ）２　Ｄ２の化合物投与量と血清無機リンとの
関係を示すグラフ、第４図は１．２５−（ＯＨ）２　Ｄ
２又は２４−エビ−１、２５−（ＯＨ）　２　Ｄ、２の
化合物投与量と全骨灰分量との関係を示すグラフ、であ
る。 特許出願人　ライスコンシン　アラムナイリサーチ　フ
オンデーシコン 代理人　弁理士　川崎隆夫　　（ほか１名）（胛００Ｔ
／ん）　ｌ　ｈ飴罫故を （Ｐｏｏｒ／ん）Ｙ４乙／ｌ／ｑ駅訓 （ん）ゼＹ善手

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の群から選ばれた化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
   、表等があります▼ （式中、Ｋは酸素又はエチレンジオキシ基であり、Ｒ＿
   １とＲ＿２は互いに同じでも異なっていてもよく、水素
   及びアシル基である。） ２、上記式の化合物が１α，２５−ジヒドロキシ−２４
   −エピビタミンＤ＿２であり、Ｋが酸素基である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ３、上記式の化合物が１α，２５−ジヒドロキシ−２４
   −エピビタミンＤ＿２であり、Ｋがエチレンジオキシ基
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、上記式の化合物が１α−ヒドロキシ−２５−オキソ
   −２７−ノル−ビタミンＤ＿２及びそのアセテートであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、上記式の化合物が１α−ヒドロキシ−２５−オキソ
   −２７−ノル−２４−エピビタミンＤ＿２である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。