NL8820210A - Nootropisch middel. - Google Patents
Nootropisch middel. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8820210A NL8820210A NL8820210A NL8820210A NL8820210A NL 8820210 A NL8820210 A NL 8820210A NL 8820210 A NL8820210 A NL 8820210A NL 8820210 A NL8820210 A NL 8820210A NL 8820210 A NL8820210 A NL 8820210A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- dose
- tvh
- compound
- drug
- response
- Prior art date
Links
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 53
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 31
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 102100032251 Pro-thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 30
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 30
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 30
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 25
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- -1 6-methyl-5-oxo-3-thiomorpholinyl carbonyl Chemical group 0.000 description 9
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 8
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 8
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 7
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 7
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 7
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 7
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 5
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 5
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- RJBSTXIIQYFNPX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-phenyl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 RJBSTXIIQYFNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010014405 Electrocution Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 244000303040 Glycyrrhiza glabra Species 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020591 Hypercapnia Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- UULYVBBLIYLRCU-UHFFFAOYSA-N Palmitinsaeure-n-tetradecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC UULYVBBLIYLRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000793 aniracetam Drugs 0.000 description 1
- ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N aniracetam Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;hydrate Chemical compound O.O=[Si]=O LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000350 effect on amnesia Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003389 pramiracetam Drugs 0.000 description 1
- ZULJGOSFKWFVRX-UHFFFAOYSA-N pramiracetam Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCNC(=O)CN1CCCC1=O ZULJGOSFKWFVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
NL 35566 WO Kp/vD .ΛήΛ„ 88 2 0 2 1 0
Nootropisch middel.
Terrein van de uitvinding
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nootropisch middel met als belangrijkste bestanddeel een histidylprolinamidederivaat erin.
5 Het histidylprolinamidederivaat kan volgens de uitvinding worden voorgesteld door de algemene formule van het formuleblad, waarin R een lagere alkylgroep voorstelt. Achtergrond van de uitvinding
Naarmate de populatie van bejaarde personen toe-10 neemt, werd het verschijnsel seniele dementie een ernstig probleem, waarbij echter de therapie ervan nog niet is gerealiseerd. Geneesmiddeltherapie door toediening van een cerebrale metabolisme-activator, een cerebraal bloedstroming-ver-beterend middel, een kalmeringsmiddel, een cholinergisch mid-15 del enz. werd hiervoor tot nu toe beproefd, echter zijn werking is niet bevredigend, reden waarom op dit terrein behoefte is aan een nieuw therapeutisch middel.
Recentelijk zijn sommige verbindingen, zoals Aniracetam, Pramiracetam, enz. ontwikkeld als nootropische 20 middelen maar zij blijken niet bevredigend te zijn in termen van hun werking.
De gepubliceerde niet-onderzochte Japanse octrooiaanvrage nr. 52-125166 enz., beschrijft TVH (Thyrotropine vrijmakend hormoon) verbindingen, terwijl studies naar noo-25 tropische werking van TVH in de laatste jaren zijn verricht.
Aangenomen werd, dat TVH in beginsel een hormoon is voor de geregelde vrijmaking van thyrotropine (TSH) in de hypofyse van zoogdieren. Volgens recente studies is echter gebleken, dat TVH niet alleen TSH vrijmaakt, doch ook op 30 ruime schaal voorkomt in het centrale zenuwstelsel en voorts diverse activiteiten bezit [Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 26, 311-322 (1986)].
Bekend was, dat TVH diverse nuttige activiteiten bezit en dat dit een bruikbaar geneesmiddel zou zijn als 35 nootropisch middel. Bekend was ook, dat TVH naar verhouding in vivo snel ontleedde en dat zijn penetratie in de hersenen 8810210/ - 2 - niet zo goed was. Bovendien kan worden gesteld, dat de activiteit van TVH zelf niet zo sterk is als verwacht, terwijl er behoefte is aan het ontwikkelen van derivaten met een sterkere activiteit.
5 Bovendien is het effect van TVH niet te verwachten bij orale toediening als zodanig, hetgeen een ernstige tekortkoming is als geneesmiddel.
Aan de andere kant zijn er onderzoekingen gedaan naar histidylprolinamidederivaten, waaronder de verbindingen 10 volgens de uitvinding, waarvan bekend is, dat ze stoffen zijn met een effectieve farmacologische werking; zo heeft men bijvoorbeeld pogingen ondernomen om deze derivaten te gebruiken als geneesmiddelen voor de behandeling van traumatische neurose (gepubliceerde niet-onderzochte Japanse octrooiaanvrage 15 nr. 61-172828). Men heeft echter geen poging ondernomen de onderhavige verbindingen te onderzoeken door ze te beschrijven in termen van een specifieke farmacologische activiteit, om zodoende sommige nieuwe geneesmiddelen te realiseren. Beschrijving van de uitvinding 20 Met het oog op de voorgaande actuele situatie hebben de huidige uitvinders uitgebreide onderzoekingen verricht naar de beperkte verbindingen volgens de uitvinding.
Als resultaat hiervan is gebleken, dat de door de algemene formule van het formuleblad voorgestelde verbindingen een 25 veel betere nootropische werking op zoogdieren hebben dan TVH, waarop de uitvinding is gebaseerd.
Zoals bovenbeschreven zijn de verbindingen volgens de uitvinding bekend, terwijl bovendien bekend was, dat de verbindingen farmacologische werkingen hebben anders dan de 30 nootropische werking. Zoals hierna in meer bijzonderheden wordt beschreven is echter door aanvraagster zulk een uitstekende nootropische werking gevonden, dat de werking zelfs bij orale toediening in voldoende mate aanwezig was, hetgeen voor het eerst door aanvraagster is gevonden. Dit is een 35 belangrijk aspekt van de onderhavige uitvinding.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden voorgesteld door de algemene formule van het formuleblad. De betekenis van R in de algemene formule is een lagere alkyl- 8820210' - 3 - groep, zoals methyl, ethyl, propyl, enz.
Voorbeelden van de verbindingen volgens de uitvinding zijn de volgende verbindingen.
6-methyl-5-oxo-3-thiomorfolinylcarbonylhistidyl-5 prolinamide 6-ethyl-5-oxo-3-thiomorfolinylcarbonylhistidyl- prolinamide 6-propyl-5-oxo-3-thiomorfolinylcarbonylhistidyl- prolinamide.
10 Hierna zullen de farmacologische werking en toxici teit van de verbindingen volgens de uitvinding nader worden beschreven. In de volgende proeven werd (3R, 6R)-6-methyl-5-oxo-3-thiomorfolinylcarbonyl-L-histidyl-L-prolinamide gebruikt als verbinding volgens de uitvinding.
15 (1) Invloed op passief uitblijven van een respons (1) Verbeterde invloed op scopolamine-geïnduceerde amnesia:
Na acquisitie van passief uitblijven van respons (acquisitieproef), werden 0,5 mg/kg scopolamine en het te onderzoeken geneesmiddel intraperitoneaal tegelijkertijd aan 20 ratten toegediend. 15 minuten daarna werd het passieve uit-blijfrespons (terugkrijgproef) opnieuw onderzocht. In de bovenbeschreven proef werd in geval dat de verbinding volgens de uitvinding oraal werd toegediend als een te onderzoeken geneesmiddel de terugkrijgproef uitgevoerd 1 uur na de toe-25 diening; in het geval dat TVH oraal werd toegediend als een te onderzoeken geneesmiddel werd de terugkrijgproef uitgevoerd 30 min na de toediening. Een waardering van positief respons (aantal dieren met positief respons/aantal dieren dat bij de proef werd gebruikt) bij elke dosering van 30 het te onderzoeken geneesmiddel is in Tabel A weergegeven.
8820210 Γ - 4 -
TABEL A
onder- wijze mate van positief respons zocht van (aantal dieren met een positief 5 genees- toedie- respons/aantal gebruikte dieren) middel ning (dosering (mg/kg)
Nr. " 0,03 0,05 0,1 0,3 0,5 (1) fysio- 10 logisch zout i.p. 1/8 (2) verbinding vol- 15 gens de uitvinding i.p. 2/8 5/8* 6/8* 5/8* 4/8 (3) TVH i.p.
20 (4) fysio logisch zout p.o. 1/8 (5) verbinding vol- 25 gens de uitvinding p.o. 1/8 4/8 (6) TVH p.o.
Mate van positief respons 30 (aantal dieren met positief respons/aantal gebruikte dieren) dosering (mg/kg)
Nr. 1 3 5 10 30 50 100 35 (1) (2) 1/8 40 (3) 1/8 3/8 0/8 (4) (5) 5/8* 5/8* 4/8 2/8 45 (6) 1/8 1/8
In Tabel A betekent het symbool * dat er een significant verschil is bij een waarschijnlijkheid van 50 P < 0,05; i.p. en p.o. betekenen respectievelijk intraperito-neale toediening en orale toediening (dezelfde betekenis wordt ook hierna gebezigd).
In geval van intraperitoneale toediening had de ver- 8820210 ; - 5 - verbinding volgens de uitvinding een significant verbeterend effect in een dosering van 0,05-0,3 mg/kg, waarbij echter TVH geen significant verbeterd effect had in een dosis van (5-30 mg/kg). De verbinding volgens de uitvinding bleek een signi-5 ficant vebeterd effect te hebben in een dosering van 1 en 3 mg/kg zelfs bij orale toediening, terwijl echter TVH geen verbeterend effect bleek te hebben zelfs bij orale toediening in een hoeveelheid van 50-100 mg/kg.
2) Verhoogde invloed op elektroschok-geïnduceerde 10 amnesia:
Na een acquisitieproef werd aan ratten elektroschok toegediend. Na verdwijnen van ineenkrimpen werd het te onderzoeken geneesmiddel intraperitoneaal toegediend, trwijl 15 min daarna een terugkrijgproef werd uitgevoerd. De resultaten 15 zijn in Tabel B vermeld.
TABEL B
onder- wijze mate van positief respons zocht van (aantal dieren met een positief 20 genees- toedie- respons/aantal gebruikte dieren) middel ning dosering (mg/kg
Nr. _ _ ~ 0,1 0,3 0,5 (1) fysiologisch 25 zout i.p. 0/8 (2) verbinding volgens de 30 uitvinding i.p. 2/8 5/8* 4/8* (3) TVH i.p.
Mate van positief respons 35 aantal dieren met positief respons/aantal gebruikte dieren) dosering (mg/kg) 40 Nr. 1 2 3 5 10 30 (1) (2) 4/8* 2/8 2/8 (3) 2/8 3/8 4/8* 2/8
De verbinding volgens de uitvinding bleek een 45 significant beter effect te hebben in een dosistraject van 88202107 - 6 - 0,3-1 mg/kg, waarbij echter TVH een significant hoger effect had bij slechts 10 mg/kg.
(3) Hoger effect op cycloheximide-geïnduceerde amnesia:
Vlak na een acquisitieproef werd 3 mg/kg cyclohexi-5 midine subcutaan aan ratten toegediend. 48 uur daarna werd een terugkrijgproef uitgevoerd. Het te onderzoeken geneesmiddel werd 15 min voorafgaande aan de terugkrijgproef toegediend. De resultaten zijn in Tabel C vermeld.
TABEL C
10 onder- wijze mate van positief respons zocht van (aantal dieren met een positief genees- toedie- respons/aantal gebruikte dieren middel ning dosering (mg/kg) 15 Nr. _ _ ~ 0.01 0,03 0,04 0,05 0,06 (1) fysiologisch zout i.p. 2/8 20 (2) verbinding volgens de uitvinding i.p. 2/8 4/8 6/8* 6/8* 6/8* 25 (3) TVH i.p.
mate van positief respons (aantal dieren met positief 30 respons/aantal gebruikte dieren) dosering (mg/kg)
Nr. 0,08 0,1 0,3 1 3 5 10 30 35 (1) (2) 6/8* 2/8 2/8 40 (3) 3/8 3/8 2/8 2/8 1/8
De verbinding volgens de uitvinding bleek een significant hoger effect te hebben in een doseringsgebied van 0,04-0,08 mg/kg, terwijl TVH geen significant hoger effect 45 had in een doseringsgebied van 1-30 mg/kg.
(4) Hoger effect op chlooramfenicol-geïnduceerde amnesia:
Vlak na een acquisitieproef werden aan ratten tegelijkertijd 100 mg/kg chlooramfenicol en het te onderzoeken 88202101 - 7 geneesmiddel in elke dosering intraperitoneaal toegediend. 24 uur daarna werd een terugkrijgproef uitgevoerd. De resultaten zijn in Tabel D vermeld.
5 TABEL D
onder- wijze mate van positief respons zocht van (aantal dieren met positief genees- toedie- respons/aantal gebruikte dieren) 10 middel ning dosering (mg/kg)
Nr. _ _ ~ 0,03 0,05 0,1 0,3 0,5 (1) fysiologisch 15 zout i.p. 3/8 (2) verbinding volgens de 20 uitvinding i.p. 4/8 8/8** 7/8* 7/8* 7/8* (3) TVH i.p.
25 mate van positief respons dosering (mg/kg)
Nr. 1 3 5 10 30 (1) 30 (2) 7/8* 7/8* 4/8 (3) 4/8 3/8 4/8
In Tabel D betekent het symbool ** dat er een sig- 35 nificant verschil is bij een waarschijnlijkheid van P < 0,01 (hierna hetzelfde).
De verbinding volgens de uitvinding bleek een significant hoger effect te hebben in een doseringsgebied van 0,05-3 mg/kg, terwijl TVH geen significant hoger effect had 40 in een dosering van 5-30 mg/kg.
(5) Hoger effect op amnesia geïnduceerd door lesie van de basale voorhersenspier:
Ratten, waarvan de bilaterale basale voorhersenspier elektrisch werd beschadigd, werden in deze proef ge-45 bruikt. Het te onderzoeken geneesmiddel en TVH werden respectievelijk 15 en 3 min voorafgaande aan een acquisitieproef toegediend. 15 min na de acquisitieproef werd een terugkrijg- 8820210; - 8 - proef uitgevoerd. De resultaten zijn in Tabel E vermeld.
TABEL E
onder- wijze mate van positief respons 5 zocht van (aantal dieren met positief genees- toedie- respons/aantal gebruikte dieren) middel ning dosering (mg/kg)
Nr. _ _ ~ 0.01 0.03 0.05 0,1 0,3 10 (1) fysiologisch zout i.p. 2/8 (2) verbin- 15 ding vol gens de uitvinding i.p. 3/8 5/8 6/8* 7/8* 7/8* 20 (3) TVH i.p.
mate van positief respons dosering (mg/kg) 25 Nr. 0,5 1 5 10 30 (1) (2) 6/8* 2/8 35 (3) 2/8 1/8 1/8
De verbinding volgens de uitvinding bleek een significant hoger effect te hebben in een doseringstraject van 0,05-0,5 mg/kg, terwijl TVH helemaal geen significant effect 40 had in een doseringstraject van 5-30 mg/kg.
(2) Effect op actief uitblijven en ontsnappingrespons
Hoger effect op hypercapnia-geïnduceerde amnesia: Het te onderzoeken geneesmiddel werd intraperitone-aal toegediend, terwijl 15 min daarna de ratten werden over-45 gebracht in een kamer, gevuld met kooldioxide, waarin de dieren gedurende 12 sec vertoefden. 3 min daarna werd actief uitblijven en ontsnappingrespons onderzocht onder gebruikmaking van een zoemer in een spoelkast als geconditioneerd stimulus, terwijl een mate van positief respons (aantal 50 dieren met positief respons/aantal dieren gebruikte dieren) in de 6de proef werd bepaald. De resultaten zijn weergegeven in Tabel F.
8820210 .1 - 9 -
TABEL F
onder- wijze mate van positief respons zocht van (aantal dieren met positief .5 genees- toedie- respons/aantal gebruikte dieren) middel ning dosering (mg/kg)
Nr. _ _ ~ 0.03 0.05 0.1 0.3 0,5 (1) fysio- 10 logisch zout i.p. 1/8 (2) verbinding vol- 15 gens de uitvinding i.p. 3/8 4/8 5/8* 6/8* 6/8* (3) TVH i.p.
20 mate van positief respons dosering (mg/kg)
Nr. 1 3 10 30 50 25 (1) (2) 7/8** 5/8* (3) 1/8 3/8 4/8 30 De verbinding volgens de uitvinding bleek een sig nificant hoger effect te hebben in een doseringsgebied van 0,1-3 mg/kg, terwijl TVH geen significant hoger effect had in een dosering 10-50 mg/kg.
(3) Effect op de acquisitie van geconditioneerd uit- 35 blijfrespons.
Hierbij werd gebruik gemaakt van ratten, waarvan de bilaterale basale voorhersenspier elektrisch werd beschadigd. Conditioneel uitblijfrespons werd onderzocht onder gebruikmaking van een spoelkast. Ratten werden overgebracht in de 40 spoelkast. 13 sec daarna werd de zoemer gedurende 3 sec gebruikt als geconditioneerde stimulus, waarna een elektrische schok (ongeconditioneerde stimulus) elke 4 sec werd afgegeven via een tralie van de vloer te zamen met de zoemer. Wanneer de ratten binnen 3 sec van de geconditioneerde stimulus naar 45 het andere compartiment overgingen bleef de ongeconditioneerde stimulus uit (positief in het geconditioneerde uitblijven van een respons). Dagelijks werden 20 proeven uitge- 4820210 / - 10 - voerd, waarbij de mate van geconditioneerd uitblijven van respons werd bepaald. Proeven voor geconditioneerd uitblijven van respons werden gestart 7 dagen na de beschadiging van de basale voorhersenspier, waarbij ratten geduren-5 de de volgende 9 dagen werden getraind, waarbij een mate van geconditioneerd uitblijven van respons op de laatste dag van de training in tabel G vermeld zijn.
TABEL G
10 onder- wijze mate van actief uitblijven zocht van van respons (%) genees- toedie- middel ning dosering (mg/kg)
Nr. - - --- 0,05 0,1 0.3 15 (1) fysiologisch 59,5 zout i.p. + 5,9 20 2) verbin ding volgens de 74,5 81,4** 82,5** uitvinding i.p. + 4/8 + 4,0 + 3,1 25 (3) TVH i.p.
mate van ontwijking respons (%) dosering (mg/kg) 30 Nr\ 0j_5 15 10 30 (1) (2) 81,4** 86,1** 35 + 3,6 + 2,9 (3) 72,0 91,4** 66,3 +6,6 +1,4 +6,0
De verbinding volgens de uitvinding bleek een sig-40 nificante toename te hebben in de acquisitie van het actieve uitblijfrespons bij een dosering van 0,1-1 mg/kg, terwijl TVH een significant effect had in de dosering van 10 mg/kg.
(4) Effect op radiale labyrinttaak.
Een radiale labyrint met 8 armen, met vertakking in 45 alle richtingen, werd toegepast. Een klein stukje kaas werd als beloning in het putje aan het eind van elke arm gelegd. Uitgehongerde ratten werden op het centrale platform van de radiale labyrint gelegd, welke ratten vervolgens de vrije 68202107 - 11 - toegang kregen tot de beloning, die was geplaatst aan het eind van de arm, waarbij de beloning zodanig in het putje werd gelegd, dat de ratten, die zich bevonden in het centrum van het labyrint, de beloning niet konden zien. In deze 5 proef werd het geval, dat de rat een arm koos, waarin de beloning werd gelegd, beoordeeld als een juiste keuze. De training werd zolang voortgezet, tot het aantal juiste keuze tenminste 7 bereikte en gedurende 3 dagen of langer werd voortgezet.
10 Onder gebruikmaking van dieren, die aan een derge- lijk criterium voldeden, werd een verhogend effect van het te onderzoeken geneesmiddel op de aantasting van de radiale labyrinttaak, geïnduceerd door scopolamine, onderzocht. De proef werd 30 min na de intraperitoneale toediening van 15 scopolamine in een dosering van 0,3 mg/kg uitgevoerd. De verbinding volgens de uitvinding, TVH en fysostigmine werden intraperitoneaal toegediend en wel respectievelijk 5, 10 en 15 min voorafgaande aan de proef. Wanneer de verbinding volgens de uitvinding oraal werd toegediend, werd deze 1 uur 20 voorafgaande aan de proef behandeld. De resultaten zijn in Tabel H vermeld.
8820210; - 12 - TABEL Η onder- wijze aantal juiste keuze zocht van dosering (mg/kg) 5 genees- toedie-
Nr. middel ning --- 0,03 0,1 0,3 (1) fysiologisch 6,42 10 zout i.p. + 0,26 (2) verbin ding volgens de 6,83 6,83 7,80** 15 uitvinding i.p. +0,31 + 0,17 + 0,20 (3) TVH i.p.
(4) PH i.p. 6,75 20 + 0,25 (5) fysiologisch 5,90 zout p.o. + 0,23 25 (6) verbin ding volgens de 6,50 uitvinding p.o. +0,27 30 aantal juiste keuze dosering (mg/kg)
Nr. 0,5 1 3 5 10 30 35 (1) (2) 6,20 + 0,20 40 (3) 6,50 7,00 7,00 7,00 + 0,29 + 0,32 + 0,45 + 0,45 (4) 7,50* 7,17 + 0,22 + 0,48 45 (5) (6) 6,80* 6,10 + 0,29 + 0,23 50
De verbinding volgens de uitvinding bleek een significant verhogend effect te hebben door intraperitoneale toediening in een dosering van 0,3 mg/kg en bij orale toediening in een dosering van 1 mg/kg, waarbij echter TVH geen 8820210/ - 13 - significant verhogend effect had in een dosering langs intra-peritoneale weg van 3-30 mg/kg. Fysostigmine (voorgesteld door PH in Tabel H) bleek een significant verhogend effect te hebben bij intraperitoneale toediening in een dosering van 5 0,5 mg/kg.
(5) Effect op de vertraagde niet-passend bij monster- taak:
Hierbij werd gebruik gemaakt van een T-vormige labyrint. Een inrichting was voorzien van een startkamer, een 10 looppad en doelkamers, waarvan elk was voorzien van een guillotinedeur bij de inlaat en uitlaat.
Eén proef van deze taak omvat twee proeven van geforceerde en keuzeproeven. Bij de geforceerde proef werd een guillotinedeur van één van de linker en rechter doelkamers 15 gesloten, zodat een uitgehongerde rat in één van de doelkamers terecht kan. Wanneer een rat terechtkomt in een doel-kamer met een geopende guillotinedeur krijgt de rat een beloning (een klein stukje kaas). Direct daarna wordt de rat teruggebracht naar de startkamer met een gesloten guillotine-20 deur. Na een vertraging van 5 sec werd een keuzeproef uitgevoerd. Bij de selectieve proef kan de rat terechtkomen in beide van de doelkamers, waarbij slechts een beloning wordt gegeven wanneer de rat een doelkamer kiest, die verschillend is van een kamer waarbij in de geforceerde proef een beloning 25 werd gegeven.
Ratten werden getraind bij 6 proeven per dag, totdat de rat de juiste keuze heeft gemaakt bij tenminste 5 proeven op dagbases en gedurende 3 achtereenvolgende dagen.
Onder gebruikmaking van de ratten die getraind wer-30 den teneinde te voldoen aan het criterium, werd een verhogend effect van het te onderzoeken geneesmiddel op de aantasting van de taak, die werd geïnduceerd door scopolamine, onderzocht. De proef bestond uit 4 proeven met vertraagde tijdsperioden van 5, 30, 120 en 480 sec. De vertraagde tijd was 35 één proef elk willekeurig. Scopolamine (0,3 mg/kg) werd in-traperitoneaal toegediend 20 min voorafgaande aan de proef, terwijl de verbinding volgens de uitvinding en fysostigmine (PH) respectievelijk intraperitoneaal werden toegediend 5 min 8820210.’ - 14 - voorafgaande aan de proef. De resultaten zijn in Tabel I weergegeven.
TABEL I
5 onder- wijze aantal juiste keuze (%) zocht van dose- genees- toedie- ring
Nr. middel ninq mq/kq 5 30 120 480(sec) 10 (1) fysiologisch 70,0 58,3 45,0 45,0 zout i.p. --- + 4,1 + 6,3 ± 5,0 + 3,6 (2) verbin- 15 ding volgens de 0,3 90.0** 76,7* 73,3** 66,7** uitvinding i.p. ±5,1 ±5,1 ± 8,3 ±7,0 (3) PH i.p. 0,5 90,0** 66,7 53,3 46,7 20 ± 5,1 ± 9,9 ± 10,2 ± 5,4
De verbinding volgens de uitvinding in een dosering van 0,3 mg/kg bleek de aantasting van de taak, geïnduceerd door 0,3 mg/kg scopolamine, te verbeteren bij de vertraagde tijd van 5, 30, 120 en 480 sec, waarbij fysostigmine een 25 significant verbeterd effect had slechts in de vertaagde tijd van 5 sec in een dosering van 0,5 mg/kg.
Volgens de uitvoeringsvoorbeelden 1-5 is de effectiviteit van de verbinding volgens de uitvinding duidelijk, terwijl zijn effectiviteit duidelijk kan worden waargenomen 30 niet alleen door injectie (intraveneuze injectie, val intraveneuze injectie, subcutane injectie, intramusculaire injectie) , topische toediening (intrarectaal, sublinguaal, intra-nasaal enz.), doch ook langs orale toediening.
(6) Acute toxiciteit 35 Na intraveneuze toediening en orale toediening van de verbinding volgens de uitvinding werd het toxisch gedrag van mannetjesmuizen gedurende 7 dagen waargenomen.
Noch dood noch toxisch gedrag werd waargenomen bij intraveneuze toediening van de verbinding volgens de uitvin-40 ding in een dosering van 1000 mg/kg. In geval van orale toediening van de verbindingvolgens de uitvinding kon men dood noch toxisch gedrag waarnemen bij een dosering van 5000 mg/kg.
Veiligheid van de verbinding volgens de uitvinding was derhalve evident.
8820210 Γ - 15 -
Industriële toepassing
In geval van de toediening van de verbindingen volgens de uitvinding als geneesmiddelen werden de verbindingen volgens de uitvinding aan dieren, waaronder de mens toege-5 diend als zodanig of als geneesmiddelpreparaten met daarin een farmaceutisch aanvaardbare niet-toxische inerte drager, bijvoorbeeld 0,0001 - 1,2% als injectie, 0,0001 - 2% als tablet, bij voorkeur 0,01 - 1% als injectie en 0,001 - 1% als tablet.
10 Als drager kan tenminste één vast, halfvast of vloeibaar verdunningsmiddel, vulmiddel alsmede andere farmaceutische hulpmiddelen worden gebruikt. Het verdient de voorkeur, wanneer het farmaceutische preparaat wordt toegediend in een doseringseenheid. Het farmaceutische preparaat volgens 15 de uitvinding kan oraal, in weefsel, topisch (subcutane toediening) of intrarectaal worden toegediend. De verbindingen volgens de uitvinding worden toegediend in de vorm van preparaten, geschikt voor deze toedieningsmethoden. Orale toediening verdient bijvoorbeeld in het bijzonder de voorkeur.
20 De dosering als een nootropisch middel kan naar wens worden afgestemd afhankelijk van de toestand van de patiënt, zoals leeftijd, lichaamsgewicht enz., wijze van toediening, eigenschap en soort van de ziekte, enz. De verbindingen volgens de uitvinding worden aan volwasssenen toege-25 diend in het algemeen in een dagelijkse dosering van 0,01 -50 mg, en bij voorkeur 0,1 - 10 mg als een effectief bestanddeel van de onderhavige uitvinding. Afhankelijk van de situatie kan de dosering kleiner of groter zijn dan het genoemde traject. Het is bovendien gewenst, dat de verbindingen vol-30 gens de uitvinding in diverse porties per dag worden toegediend.
Orale toediening kan effectief zijn in de vorm van een vaste of vloeibare doseringseenheid, bijvoorbeeld gepoederde geneesmiddelen, poeders, tabletten, beklede tabletten, 35 capsules, korrels, suspensies, vloeistof, stroop, drop, troche en andere preparaatvormen.
De gepoederde geneesmiddelen kunnen bereid worden door het verpoederen van de werkzame stof tot de geschikte 8820210 = -16- fijnheid. De poeders kunnen worden bereid door het verpoede-ren van de werkzame stof tot de geschikte fijnheid, gevolgd door mengen met fijn gepoederde farmaceutische dragers, bijvoorbeeld eetbare koolhydraten zoals zetmeel, mannitol, 5 enz. en andere. Indien nodig kunnen smaakstoffen, conserveermiddelen, dispergeermiddelen, kleurstoffen, geurstoffen worden bijgemengd.
De capsules kunnen bereid worden door het inkapselen van het poedervormige geneesmiddel, zoals bovenbeschreven 10 of poeders of korrels met tabletten in een capsulecoating, zoals gelatinecapsule. Voorts een smeermiddel of vervloeïngs-middel, bijvoorbeeld colloïdaal silica, talk, magnesium-stearaat of vast polyethyleenglycol, kan worden vermengd met het poedervormige geneesmiddel, gevolgd door inkapselen. Wan-15 neer een desintegrator of oplosmakend middel, bijvoorbeeld carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulosecalcium, hydroxypropylcellulose met een laag substitutiegehalte, cal-ciumcarbonaat of natriumcarbonaat wordt opgenomen kan de effectiviteit van het geneesmiddel, wanneer de capsule wordt 20 genomen, verbeterd worden.
Bovendien kunnen de fijne poeders van de werkzame stof worden gesuspendeerd en gedispergeerd in plantaardige olie, polyethyleenglycol, glycerine of oppervlakte actieve stof, terwijl de dispersie als bekleding kan worden aange-25 bracht op een gelatinevel onder oplevering van een zachte capsule. De tabletten kunnen worden bereid door een poeder-mengsel te maken, dat vervolgens wordt omgezet in korrels of blokjes, gevolgd door toevoeging van een desintegrator of smeermiddel, waarna het mengsel wordt getabletteerd. Het poe-30 dervormige mengsel kan bereid worden door het vermengen van een geschikte gepoederde stof met het bovengenoemde verdun-ningsmiddel of base, en indien noodzakelijk kan het ook gebruikt worden in combinatie met een bindmiddel (bijvoorbeeld natriumcarboxymethylcellulose, alginaten, gelatine, poly-35 vinylpyrrolidon, polyvinylalcohol, enz.), een oplossing-vertragend middel (bijvoorbeeld paraffine enz.), een re-absorptiemiddel (bijvoorbeeld een quaternair zout) of een absorptiemiddel (bijvoorbeeld, bentoniet, kaolien, dical- 88202107 -17- ciumfosfaat, enz.)· Het poedervormige mengsel wordt eerst bevochtigd met een bindmiddel zoals een stroop, een zetmeel-plakstof, arabische gom, een cellulose-oplossing of een hoge moleculaire stofoplossing, gevolgd door geforceerd laten 5 passeren van een zeef onder vorming van korrels. In plaats van het omzetten van de poeders in korrels zoals ook bovenbeschreven, is het ook mogelijk eerst het poeder over te brengen in een tabletteermachine, gevolgd door het vermalen van de verkregen blokjes met een onregelmatige vorm tot 10 korrels.
De aldus bereide korrels kunnen zo behandeld worden, dat ze niet aan elkaar plakken en wel door toevoeging daaraan van stearinezuur, stearaten, talk, minerale olie, enz. als smeermiddel. Het aldus van smeermiddel voorziene 15 mengsel wordt vervolgens getabletteerd. Bovendien kan het geneesmiddel ook worden vermengd met een fluidiseerbare inerte drager, gevolgd door rechtstreeks tabletteren zonder de bewerkingen van granuleren of het omzetten ervan in blokjes. Er kan ook gebruik worden gemaakt van een transparante 20 of halftransparante beschermende laag, samengesteld uit een met schellak afgesloten coating, een coating met suiker of hoog moleculaire materialen en een gepolijste coating van was, enz.
Andere oraal toe te dienen preparaten, bijvoor-25 beeld een oplossing, stroop, elixer, enz. kunnen eveneens bereid worden in een eenheidsdosering, zodanig, dat dit een definitieve dosering van het geneesmiddel in zijn definitieve hoeveelheid bevat. De stroop kan bereid worden door oplossen van de verbinding in een op geschikte wijze van smaak voor-30 ziene waterige oplossing. De elixer kan worden bereid onder gebruikmaking van een niet-toxische alcoholdrager. De suspensie kan worden bereid door dispergeren van de verbinding in een niet-toxische drager. Een oplossing-bevorderend middel of emulgeermiddel (bijvoorbeeld geëthoxyleerde isostearyl-35 alcoholen, polyoxyethyleensorbitolester), een conserveermiddel, een smaakverlenend middel (bijvoorbeeld pepermuntolie, saccharine) en andere stoffen kunnen desgewenst worden toegevoegd.
8820210: - 18 -
Indien gewenst kan een doseringseenheidpreparaat voor orale toediening worden gemicrocapsuleerd. Dit preparaat kan vertraging in werkingstijd of vertraagde afgifte bewerkstelligen door coaten of opnemen in hoog moleculaire 5 stof of was, enz.
Parenterale toediening kan worden verkregen door gebruikmaking van een vloeistofdoseringseenheid bijvoorbeeld een oplossing of een suspensie, die gebruikt wordt als sub-cutane, intramusculaire of intraveneuze injectie. Deze injec-10 ties kunnen worden bereid door suspenderen of oplossen van een bepaalde hoeveelheid van de verbinding in een niet-toxi-sche vloeibare drager, geschikt voor injectiedoeleinden, bijvoorbeeld een waterig of olie-achtig medium, gevolgd door het steriliseren van de suspensie of oplossing. Alternatief wordt 15 een bepaalde hoeveelheid van de verbinding opgenomen in een ampul, gevolgd door steriliseren van de ampul en zijn inhoud, gevolgd door afsluiting. Voor het oplossen of mengen onmiddellijk voorafgaande aan de toediening kan een voorbereide ampul of drager bereid worden te zamen met poeders of ge-20 vriesdroogde poeders van het werkzame bestanddeel. Teneinde een injectievloeistof isotoon te maken kan voorts een niet-toxisch zout of een zoutoplossing worden toegevoegd. Bovendien kan een stabiliseermiddel, een conserveermiddel of een emulgeermiddel enz. in combinatie worden gebruikt.
25 Rectale toediening kan effectief zijn door gebruik making van een suppositorium, verkregen door het vermengen van de verbinding met een laag smeltende water-oplosbare of water-onoplosbare vaste stof, bijvoorbeeld polyethyleengly-col, cacaovet, hogere esters (bijvoorbeeld myristylpalmitaat) 30 en een mengsel daarvan.
Voor de bereiding van preparaten van de verbindingen volgens de uitvinding kan men andere geneesmiddelen, bijvoorbeeld ander antacidemiddel, een histamine H2-antagonist, enz. gebruiken naast het werkzame bestanddeel binnen 35 het kader van de uitvinding.
Beste uitvoeringsvorm voor het in praktijk brengen van de uitvinding
Hierna wordt de uitvinding nader beschreven door 88202 tor' - 19 - verwijzing naar de volgende preparaatvoorbeelden volgens de uitvinding.
Preparaat 1
Uitgaande van 4 mg (3R,6R)-6-methyl-5-oxo-3-thio-5 morfolinylcarbonyl-L-histidyl-L-prolinamide, 50 mg lactose, 22 mg maïszetmeel, 5,1 mg kristallijncellulose, 3,4 mg hy-droxypropylcellulose en 0,5 mg magnesiumstearaat per tablet werd volgens de gebruikelijke methode een tablet bereid. Preparaat 2 10 Uitgaande van 4 mg (3R,6R)-6-methyl-5-oxo-3-thio- morfolinylcarbonyl-L-histidyl-L-prolinamide, 335 mg lactose, 144,5 mg maïszetmeel, 1,5 mg gehydrateerd siliciumdioxide en 15 mg hydroxypropylcellulose per tablet werd een fijne korrel gemaakt onder toepassing van de gebruikelijke methode.
8820210Γ
Claims (1)
1. Een nootropisch middel met als voornaamste bestanddeel een histidylprolinamidederivaat met de algemene formule van het formuleblad, waarin R een lagere alkylgroep is. 8820210.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8640587 | 1987-04-08 | ||
| JP8640587 | 1987-04-08 | ||
| JP8800347 | 1988-04-07 | ||
| PCT/JP1988/000347 WO1988007867A1 (fr) | 1987-04-08 | 1988-04-07 | Nootropique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8820210A true NL8820210A (nl) | 1989-03-01 |
Family
ID=13885954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8820210A NL8820210A (nl) | 1987-04-08 | 1988-04-07 | Nootropisch middel. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4956364A (nl) |
| EP (1) | EP0382842B1 (nl) |
| KR (1) | KR960002182B1 (nl) |
| CH (1) | CH673654A5 (nl) |
| DE (1) | DE3884402T2 (nl) |
| DK (1) | DK681288A (nl) |
| GB (1) | GB2219501B (nl) |
| NL (1) | NL8820210A (nl) |
| SE (1) | SE8804431L (nl) |
| WO (1) | WO1988007867A1 (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT63609A (en) * | 1992-03-10 | 1993-09-28 | Sandoz Ag | Process for producing new derivatives and isosters of beta-amino acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| US7462595B2 (en) * | 2004-09-17 | 2008-12-09 | Prange Jr Arthur Jergen | Methods for treating cancer-related fatigue |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3865934A (en) * | 1973-04-02 | 1975-02-11 | Abbott Lab | Method of enhancing memory and learning |
| JPS59225182A (ja) * | 1983-03-25 | 1984-12-18 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ２−アゼチジノン−４−カルボン酸の誘導体 |
| DE3502041A1 (de) * | 1985-01-23 | 1986-07-24 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | Verwendung von dipeptidderivaten zur behandlung posttraumatischer nervenschaeden |
| JPH06110578A (ja) * | 1992-09-30 | 1994-04-22 | Hitachi Ltd | ペン入力情報処理装置 |
| JPH06233198A (ja) * | 1993-02-03 | 1994-08-19 | Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> | 複数のイメージセンサを持つ画像入力装置 |
-
1988
- 1988-04-07 CH CH4571/88A patent/CH673654A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-07 DE DE88903353T patent/DE3884402T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-07 WO PCT/JP1988/000347 patent/WO1988007867A1/ja not_active Ceased
- 1988-04-07 NL NL8820210A patent/NL8820210A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-04-07 KR KR1019880701624A patent/KR960002182B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-07 US US07/290,050 patent/US4956364A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-07 EP EP88903353A patent/EP0382842B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-07 GB GB8827321A patent/GB2219501B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-07 DK DK681288A patent/DK681288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-08 SE SE8804431A patent/SE8804431L/ not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0382842B1 (en) | 1993-09-22 |
| US4956364A (en) | 1990-09-11 |
| SE8804431D0 (sv) | 1988-12-08 |
| KR890700354A (ko) | 1989-04-24 |
| EP0382842A1 (en) | 1990-08-22 |
| DK681288D0 (da) | 1988-12-07 |
| AU619464B2 (en) | 1992-01-30 |
| DE3884402T2 (de) | 1994-03-03 |
| WO1988007867A1 (fr) | 1988-10-20 |
| DE3884402D1 (en) | 1993-10-28 |
| KR960002182B1 (ko) | 1996-02-13 |
| GB2219501A (en) | 1989-12-13 |
| EP0382842A4 (en) | 1990-12-05 |
| AU1576488A (en) | 1988-11-04 |
| GB2219501B (en) | 1990-09-26 |
| GB8827321D0 (en) | 1988-12-29 |
| CH673654A5 (nl) | 1990-03-30 |
| SE8804431L (sv) | 1988-12-08 |
| DK681288A (da) | 1988-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100758712B1 (ko) | 미토콘드리아 장애의 치료 또는 예방용 제약조성물 | |
| EP0180785B1 (de) | Arzneimittel, enthaltend eine Kombination von Nitrendipin mit Enalapril, und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| EP1576956A2 (en) | Chromium/biotin treatment of type II diabetes | |
| CA2297834C (en) | Chromium/biotin treatment of type ii diabetes | |
| MC1552A1 (fr) | Procede de fabrication de compositions anti-herpes synergiques | |
| DE3390114T1 (de) | Verbesserte analgetische und antiinflammatorische, Ibuprofen enthaltende Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| Vasseur et al. | Effects of repeated treatments with an extract of Ginkgo biloba (EGb 761), bilobalide and ginkgolide B on the electrical activity of pancreatic β cells of normal or alloxan-diabetic mice: An ex vivo study with intracellular microelectrodes | |
| EP0214101A2 (de) | Verwendung von Eisen(III)-Chelatoren vom Typ Desferrioxamin B und Desferriferrithiocin zur Behandlung von Malaria | |
| JP2002507211A (ja) | ジヒドロホノキオール組成物の合成 | |
| JP3188461B2 (ja) | 緊張及び不安の処置のためのビロバリドを含有する医薬製剤 | |
| NL8820210A (nl) | Nootropisch middel. | |
| NO784357L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et farmasoeytisk preparat | |
| DE69835609T2 (de) | L-valine für lebererkrankungen | |
| US3360434A (en) | Method for reducing blood pressure with phenylalanine derivatives | |
| DE69301360T2 (de) | Neuroprotektivum | |
| RU2336076C2 (ru) | Пероральное лекарственное средство для восполнения дефицита магния в организме | |
| DE69832075T2 (de) | Verwendung von eprosartan zur behandlung von isoliertem systolischem bluthochdrucks | |
| US4103014A (en) | Use of 4aRS,5SR,9bRS-2-ethyl-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-7-methyl-5-p-tolyl-2H-indeno[1,2-c]pyridines in inhibiting spermatogenesis | |
| FR2605222A1 (fr) | Agent therapeutique a base de nitrate de n-(2-hydroxyethyl) nicotinamide pour le traitement de troubles associes a l'ischemie cerebrale | |
| JP2004043374A (ja) | カルシウムチャンネル阻害剤 | |
| EP1200082A1 (de) | Präparate mit sauerstoffsparender wirkung bei körperlicher leistung | |
| JP2538422B2 (ja) | ５―フルオロウラシル類により起こる炎症の発生を抑制する非注射剤形態の制癌剤 | |
| JPH08208464A (ja) | 高脂血症の治療及び予防薬 | |
| JPS61236725A (ja) | 脳浮腫抑制剤 | |
| US20030022889A1 (en) | Method for providing neuro-protective effects |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |