NL8901111A - Werkwijze voor de bereiding van 1-acetoxyethyl-esters van cefuroxim. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van 1-acetoxyethyl-esters van cefuroxim. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8901111A NL8901111A NL8901111A NL8901111A NL8901111A NL 8901111 A NL8901111 A NL 8901111A NL 8901111 A NL8901111 A NL 8901111A NL 8901111 A NL8901111 A NL 8901111A NL 8901111 A NL8901111 A NL 8901111A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- formula
- cef
- carbamoylating agent
- dotted line
- Prior art date
Links
- -1 1-ACETOXYETHYL ESTERS Chemical class 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 title description 3
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 230000002252 carbamoylating effect Effects 0.000 claims description 12
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002620 cefuroxime axetil Drugs 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical group ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 claims description 2
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical group ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 7
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 2
- IIASCQBFNHWZBE-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethyl acetate Chemical compound CC(Br)OC(C)=O IIASCQBFNHWZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOVMEFHWBOWMFU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroacetyl isocyanate Chemical compound ClCC(=O)N=C=O MOVMEFHWBOWMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229940127249 oral antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- AAMCVENDCXWDPJ-UHFFFAOYSA-N sulfanyl acetate Chemical class CC(=O)OS AAMCVENDCXWDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
fc - 1 - ; i, $
Werkwijze voor de bereiding van 1-acetoxyethyl-esters van cefuroxim.
Deze uitvinding betreft verbeteringen op het gebied van cefalosporinen. Meer in het bijzonder gaat het om werkwijzen voor de bereiding van het orale antibioticum cefuroxim-axetil.
Cefuroxim-axetil, de 1-acetoxyethyl-ester van 5 (6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/ (Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyimino- acetamido_7cef-3-em-4-carbonzuur (cefuroxim) is beschreven in het Britse octrooischrift no. 1.571.683. Cefuroxim-axetil is een bijzonder waardevol cefalosporine daar het oraal toegediend kan worden. De verbinding heeft laten zien dat het bij orale toe-10 diening een goede antibioticum-werking heeft tegen een breed spec trum van gram-positieve en gram-negatieve bacteriën en een goede bestendigheid tegen 8-lactamasen.
Cefalosporine-esters worden gewoonlijk bereid door acylering van een geëigend 7-aminocefalosporine met een verbin-15 ding die dient voor het invoeren van een vooraf gevormde 7-sub- stituent, of door verestering van de 4-carboxyl-groep van het overeenkomstige cefalosporine, bijvoorbeeld door reactie met een halogeenester. Deze algemene werkwijzen zijn beschreven in het Britse octrooischrift no. 1.571.683, ook voor de bereiding van 20 cefuroxim-axetil.
Nu is een werkwijze ontworpen voor de bereiding van cefuroxim-axetil en beschermde derivaten daarvan, waarbij de carbamoyl-groep aan de 3-substituent van het cefalosporine door een carbamoylering als laatste belangrijke stap van de synthese 25 ingevoerd wordt.
Eén aspect van de uitvinding betreft dus een werkwijze voor de bereiding van de verbindingen volgens de algemene formule 1, waarin R een waterstofatoom of een labiele substituent voorstelt, Z S of S-K) is en de stippellijn aangeeft dat dever-30 binding een cef-2-em- of cef-3-em-verbinding is, waartoe men een verbinding volgens formule 2, waarin Z en de stippellijn de zojuist gegeven betekenissen hebben, met een carbamoylerings-middel laat reageren dat dient tot het in één of meer stappen invoeren van een carbamoyloxymethyl- of N-gesubstitueerde carbamoyl- 8901 111.' i -2' 4 oxymethyl-groep of de 3-plaats.
De carbamoylering van 3-hydroxymethyl-verbindingen volgens formule 2 kan met gebruikelijke methoden onder toepassing van geschikte acylerings- (d.i. carbamoylerings)middelen. Tot de 5 geschikte carbamoyleringsmiddelen behoren isocyanaten volgens de formule R NCO (waarin R een labiele substituent voorstelt), wat
cl cL
tot verbindingen leidt met op de 3-plaats een substituent volgens de formule -CELO.CONHR (waarin R de zojuist gegeven be-
Z 3. cL
tekenis heeft).
10 De labiele substituent R of R^ in de verbindingen volgens formule 1 of de tussenprodukten daarvoor is geschikt een groep die gemakkelijk in een geëigende stap van de reeks reacties te verwijderen is, bijvoorbeeld een acyl-groep (vooral een lagere alkanoyl-groep zoals acetyl, een lagere halogeenalkanoyl-groep 1.5 zoals mono-, di- of trichlooracetyl, een chloorsulfonyl- of broomsulfonyl-groep, een dihalogeenfosfonyl-groep zoals een di-chloorfosfonylgroep, of een halogeenalkoxycarbonyl-groep zoals 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl).
De carbamoylering kan geschikt uitgevoerd worden 20 in aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen, gekozen onder de koolwaterstoffen (bijv. aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen en tolueen), halogeenkoolwaterstoffen (bijv. dichloormethaan), amiden (bijv. formamide of dimethyl-formamide), esters (bijv. ethylacetaat), ethers (bijv. cyclische 25 ethers zoals tetrahydrofuran en dioxaan), ketonen (bijv. aceton), sulfoxyden (bijv. dimethylsulfoxyde) en mengsels van twee of meer van deze vloeistoffen. De reactie kan geschikt uitgevoerd worden bij een temperatuur tussen -80 °C en het kookpunt van het reactie-mengsel, bijvoorbeeld tot 100°C, bijvoorkeur tussen -20° en +30°C. 30 Het is wenselijk een overmaat van het carbamoylerings- middel te gebruiken (bijvoorbeeld ten minste 1,1 mol per mol verbinding volgens formule 2). De carbamoylering kan ondersteund worden door de aanwezigheid van een base, bijv. een tertiaire organische base zoals een tri(lager alkyl)amine (bijv. triethyl-35 amine), hoewel een dergelijke ondersteuning niet nodig hoeft te zijn in het geval van de meer actieve isocyanaten, bijv. verbindingen waarin R een sterk elektronen' zuigende groep zoals chloor-sulfonyl of trichlooracetyl is.
Een ander nuttig carbamoyleringsmiddel is cyaanzuur, 8901111: - 3 - ? * dat geschikt in situ gevormd wordt, bijvoorbeeld uit een alkali-metaalcyanaat zoals natriumcyanaat, welke reactie vergemakkelijkt wordt door de aanwezigheid van een zuur, bijv, een sterk organisch zuur zoals trifluorazijnzuur. Wat het resultaat betreft komt 5 cyaanzuur overeen met de hierboven genoemde isocyanaten waarin R waterstof is, en het zet dus verbindingen volgens formule 2 a direct in hun 3-carbamoyloxymethyl-analoga om.
Alternatief kan de carbamoylering gerealiseerd worden door reactie van de verbinding volgens formule 2 met fosgeen 10 of carbonyldiimidazool, gevolgd door ammoniak of een geschikt ge activeerd derivaat daarvan, eventueel in een waterig of niet-waterig reactiemedium. Het carbamoyleringsmiddel kan dus fosgeen of carbonyldiimidazool en ammoniak zijn, welke men na elkaar laat inwerken.
15 De carbamoylering kan desgewenst gevolgd worden door de omzetting van de aanvankelijk verkregen verbinding volgens formule 1 in een andere verbinding volgens formule 1, bijvoorbeeld door ëën of meer van de volgende reacties: (i) reductie van een verbinding waarin Z S-K) is tot een 20 verbinding waarin Z. S is, 2 3 (ii) omzetting van een Δ -isomeer in een Δ -isomeer, (iii) verwijdering van eventuele carbamoy1-substituenten.
Deze reacties kunnen met gebruikelijke methoden uitgevoerd worden, en in elke gewenste volgorde. Zo kan desgewenst een volgens 2 25 deze uitvinding verkregen Δ -cefalosporine in het overeenkomstige 3 Δ -derivaat omgezet worden, bijvoorbeeld door behandeling van de 2 Δ -ester met een base zoals pyridine of triethylamine.
Een cef-2-em-reactieprodukt kan ook geoxydeerd worden tot het overeenkomstige cef-3-em-l-oxyde, bijvoorbeeld door 30 reactie met een perzuur, bijv. perazijnzuur of m-chloorperbenzoë- zuur; het verkregen sulfoxyde kan daarna gereduceerd worden (zoals hierna nog te beschrijven) tot het overeenkomstige cef-3-em-sulfide.
Waar een verbinding volgens formule 1 verkregen 35 wordt waarin Z S^O is kan dit desgewenst in het overeenkomstige sulfide omgezet worden, bijvoorbeeld door reductie van het overeenkomstige acyloxysulfonium- of alkoxysulfonium-zout dat in situ bereid wordt, bijv. door reactie met acetylchloride in het geval van een acetoxysulfonium-zout, waarbij de reactie bijv. met 8901111: 0 Ί " 4 “ natriumdithioniet of kaliumjodide gebeurt in een oplosmiddel zoals azijnzuur, aceton, tetrahydrofuran, dioxaan, dimethylform-amide of dimethylaceetamide. De reactie kan gebeuren bij een temperatuur tussen -20° en +50°C.
5 Een eventuele labiele substituent R in de verbin ding volgens formule 1 kan desgewenst met geëigende, in de techniek bekende methoden verwijderd worden. Labiele groepen zoals chloor-sulfonyl, dichloorfosfonyl en trichlooracetyl kunnen in het algemeen afgesplitst worden met een door zuur of base gekatalyseer-10 de hydrolyse en halogeenhoudende groepen zoals 2,2,2-trichloor- ethoxycarbonyl kunnen ook reducerend afgesplitst worden, terwijl groepen zoals chlooracetyl of afgesplitst kunnen worden door behandeling met thioamiden zoals thioureum. Bijvoorbeeld kan een trichlooracetyl-groep verwijderd worden door behandeling met 15 natriumformiaat in water, eventueel in water dat een daarmee meng baar oplosmiddel zoals methanol bevat, of anders kan de groep verwijderd worden door behandeling met SC^ in een organisch oplosmiddel zoals methyleenchloride.
Opgemerkt moet worden dat het handzaam kan zijn de 20 labiele substituent aan te houden of zelfs in te voeren bij om zettingen van 3-carbamoyloxymethyl-tussenprodukten, om ongewenste nevenreacties aan de carbamoyloxymethyl-groep te beperken. Een aanvullend aspect van de uitvinding betreft dus een werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens formule 1 waarin R 25 waterstof is door verwijdering van de labiele substituent uit een overeenkomstige verbinding volgens formule 1 waarin R een labiele groep is. De labiele substituent kan met de hierboven beschreven methoden verwijderd worden.
Het reactieprodukt kan uit het reactiemengsel afge-30 scheiden worden, dat bijvoorbeeld onveranderd cefalosporine en andere stoffen kan bevatten, afgescheiden worden met een verscheidenheid van methoden, waaronder extractie, herkristalli-seren, ionoforese, kolomchromatografie, vloeistofchromatografie onder hoge druk, ionuitwisselingschromatografie en chromatogra-35 fie over verknoopte harsen.
Waar een verbinding volgens formule 1 ontstaat als een mengsel van isomeren kan het syn-isomeer met gebruikelijke methoden zoals kristalliseren en chromatografie verkregen worden. Ook kan het produkt verkregen worden als mengsel met een ongeveer 89 0 1 11 1 7 - 5 -
S
1:1 verhouding van R- en S-isomeren in de ester-groep, bijvoorbeeld zoals beschreven in het Britse octrooischrift no.
2.145.409.
Een verbinding volgens formule 2 kan bijvoorbeeld 5 bereid worden door verestering van een verbinding volgens for mule 3 (waarin Z en de stippellijn de eerder gegeven definities hebben) of een zout daarvan, bijv. een alkalimetaal-zout (zoals een natrium- of kalium-zout) of een onium-zout, bijv. een ammo-nium-zout (zoals een kwaternair ammonium-zout), en wel met een 10 geëigende halogeenester zoals 1-acetoxyethylbromide.
De reactie gebeurt geschikt in een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld een amide zoals dimethylformamide of dimethylaceet-amide, een keton zoals aceton, een sulfoxyde zoals dimethyl-sulfoxyde, een halogeenkoolwaterstof zoals dichloormethaan of 15 een nitril zoals acetonitril. De reactie kan gebeuren bij een temperatuur tussen -50° en +150°, bijv. tussen -10° en +50°C, geschikt tussen -10° en kamertemperatuur.
De verestering gebeurt in het algemeen in aanwezigheid van een middel dat dient tot het genereren van een anion 20 uit de 4-carboxyl-functie, bijv. een base zoals een alkalimetaal- carbonaat (bijv. natrium- of kaliumcarbonaat).
Een verbinding volgens formule 3 kan bijvoorbeeld met geschikte acyleringsmethoden bereid worden, zoals beschreven in het Britse octrooischrift no. 1.474.520. Een verbinding vol-25 gens formule 1 waarin R een labiele substituent is kan bereid worden door de hierboven genoemde carbamoylering of anders met een gebruikelijke acylering, bijvoorbeeld zoals beschreven in het Britse octrooischrift no. 1.571.683.
De uitvinding wordt nu door de volgende voorbeelden 30 toegelicht. Alle temperaturen zijn in °C. De term "drogen" be treft drogen op Na^SO^ of MgSO^. Petroleum betreft petroleum-ether met een kooktraject van 40-60°C.
Tussenprodukt 1 35 Kalium-(6R,7R)-7-/~(Z)-2-(furyl-2j-2-methoxyiminoaceetamido ]- 3-hydroxymethylcef-3-em-4-carboxylaat
Een oplossing van 10,04 g (6R,7R)-7-/ (Z)-2-(fury1-2)- 2-methoxyiminoaceetamido 7-3-hydroxymethylcef-3-em-4-carbonzuur in 150 ml ethanol van ongeveer 40°C werd opgeklaard door haar 8901 11 1 4 - δ - door kiezelgoer te filtreren. Bij het filtraat werd over 20 minuten 52,6 ml 0,5 M kaliumacetaat-oplossing gedruppeld. Het kristalliserende mengsel werd uur tot 4°C afgekoeld en gefiltreerd. De vaste stof werd met 3 x 40 ml ethanol en met 2 x 40 ml ether 5 uitgewassen en 20 uur bij ongeveer 1 mm Hg en 20°C boven 1*2^5 gedroogd, wat 11,11 g titelverbinding gaf.
λ (in ethanol) 275 nm (eJ = 446). max 1
Tussenprodukt 2 10 (6R,7R)-7-(2-thienylaceetamido)-3-(trichlooracetylcarbamoyloxy- methyl)cef-3-em-carbonzuur
Aan een suspensie van 10,62 g (6R,7R)-3-hydroxy-methyl-7-(2-thienylaceetamido)-cef-3-em-4-carbonzuur in 70 ml ethylacetaat van 6° werd onder hevig roeren snel 4,3 ml tri-15 chlooracetylisocyanaat toegevoegd. Het reactiemengsel werd 40 minuten bij 5°C geroerd. Over 15 minuten werd er petroleum bij gedruppeld. Het mengsel werd 30 minuten geroerd en gefiltreerd en de vaste stof werd met petroleum uitgewassen en gedroogd, wat 16,48 g titelverbinding gaf, een vaste stof; 20 /“a_7p2 = +73° Cc = 1,2 in Me2S0).
Tussenprodukt 3 (R en S)-l-acetoxyethyl-(6R,7R)-7-(2-thienylaceetamido)-3-(trlchlooracetylcarbamoyloxymethyl)cef-3-em-4-carboxylaat 25 Een oplossing van 218 g tussenprodukt 2 in 1500 ml dimethylformamide werd 1 uur onder stikstof bij minder dan 20°C met 27,6 g kaliumcarbonaat geroerd. Na afkoelen tot 3°C werd onder roeren in drie porties, met tussenpozen van een uur, 80 ml (R,S)-l-acetoxyethylbromide toegevoegd, in totaal dus 3 uur bij 30 3°C. Het mengsel werd in 5 liter ijskoud 2N zoutzuur gegoten en met 3 x 2,5 liter ethylacetaat uitgetrokken. De organische lagen werden samen met 2 x 2,5 liter 2N zoutzuur, met 2,5 liter koud water, met 2 x 2,5 liter koud 3 % NaHCO^-oplossing en met 2,5 liter water gewassen. De organische laag werd gedroogd en tot 35 een gom geconcentreerd, dat opgeroerd werd met 1 liter petroleum- ether van 60-80°C dat een klein beetje ethylacetaat bevatte; dit gaf 175 g titelverbinding, een vaste stof.
δ (in CDClg) 9,1 (1H, breed s), 7,9 tot 6,6 (5H, m), 5,9 (1H, m), 5.4 tot 4,8 (3H, m), 3,8 (2H, s), 3,6 (2H, m), 2,02 (3H, s) en 1.5 (3H, d).
89 01 1 1 1 .’ - 7 - ν’
Tussenprodukt 4 (R en S)-l-acetoxyethyl (6R,7R)-7-amino-3-(trichlooracetyl-earbamoyloxymethyl)cef-3-em-4-carboxylaat.HC1 41,73 g PC15 en 400 ml dichloormethaan werden met 5 elkaar geroerd totdat de oplossing bijna helder, was. Dit werd in een ijsbad afgekoeld en druppelsgewijs werd er 16,1 ml pyridine aan toegevoegd. Toen de temperatuur van het mengsel 5°C was werd 62,85 g tussenprodukt no. 3 toegevoegd en dat mengsel werd 2 uur bij beneden 10°C geroerd. Deze oplossing werd over 10 30 minuten onder roeren toegevoegd aan een oplossing van 70 ml methanol in 170 ml dichloormethaan van -40 tot -30°C. Na 10 minuten liet men de oplossing tot -10° opwarmen en werd die met 200 ml water geroerd. Het mengsel werd nog 30 minuten zonder koeling geroerd en toen gescheiden. De waterlaag werd met 2 x 15 100 ml dichloormethaan uitgetrokken en de organische lagen werden samen drooggedampt tot een gom, dat met ether opgeroerd werd, wat 40,3 g titelverbinding gaf, een vaste stof; δ (in DMSO-dg) 6,9 (1H, m), 5,3 (2H, m), 5,1 (2H, m), 3,8 (2H, m), 2,04 (3H, s) en 1,5 (3H, d).
20
Tussenprodukt 5 (R en S)-l-acetoxyethyl-(6R,7R)-7-amino-3-(trichlooracetyl-carbamoyloxymethyl)cef-3-em-4-carboxyIaat
Een oplossing van 40 g tussenprodukt 4 in 250 ml 25 dichloormethaan werd geschud met een oplossing van 6,82 g NaHCO^ in 100 ml water. De organische fase werd afgescheiden en met verdunde NaHCO^-oplossing en met water gewassen en gedroogd. Na behandeling met actieve kool werd het oplosmiddel verwijderd, wat 31,3 g titelverbinding als schuim gaf; 30 δ = 6,9 en 6,7 (1H, m), 4,92 (2H, breed s), 5,0 en 4,6 (2H), 3,9 tot 3,4 (2H), 2,00 (3H, s) en 1,42 (3H, d).
Voorbeeld I
(R en S)-l-acetoxyethyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-35 f (Z)-2-(fury1-2)-2-methoxyiminoaceetamido Jcef-3-em-carboxylaat
Aan een suspensie van 2,15 g tussenprodukt no. 1 in 100 ml dimethylformamide werd onder stikstof en onder roeren bij -10° 1,16 g (R,S)-l-acetoxyethylbromide toegevoegd, en daarna werd 45 minuten bij -10° tot 0° geroerd. De oplossing werd weer 8901111? f - 8 - «t tot -10° afgekoeld en over 5 minuten werd bij -10° 1,0 ml chloor-sulfonylisocyanaat toegevoegd, waarna 30 minuten bij 0° geroerd werd. De oplossing werd nu in een combinatie van 200 g ijs, 200 ml 2N zoutzuur en ethylacetaat uitgegoten. Na 90 minuten 5 roeren werd het mengsel gescheiden en werd de waterlaag met ethyl acetaat uitgetrokken. De organische lagen werden samen met 2N zoutzuur en tweemaal met water en tweemaal met verzadigde NaHCO^-oplossing en met water uitgewassen, en daarna met natriumthio-sulfaat-oplossing geroerd. De organische laag werd opnieuw afge-10 scheiden en tweemaal met water en tweemaal met pekel uitgewas sen, gedroogd en drooggedampt.
Een oplossing van de aldus overgehouden gom in 30 ml ethylacetaat werd aan 500 ml petroleum toegevoegd, waardoor een witte stof neersloeg (869 mg). Een deel hiervan werd over 40 g 15 silicagel gechromatografeerd, aanvankelijk met dichloormethaan/ ethylacetaat 4:1 en daarna met dichloormethaan/ethylacetaat 3:1.
De geëigende fracties werden gecombineerd en drooggedampt, wat een gom gaf die in ethylacetaat opgenomen en in petroleum uitgeschonken werd, waardoor de titelverbinding als vaste stof neer-20 sloeg (93 mg) welke blijkens HPLC identiek was aan een authentiek monster cefuroxim-axetil.
Elutie van de kolom met dichloormethaan/ethylacetaat 3:2 gaf nog meer titelverbinding als witte stof (146 mg).
25 Voorbeeld II
(R en S)-l-acetoxyethyl (65.,75.)-7-^ (furyl-2)-2-(methoxyimino)-aceetamido 7-3-(trichlooracetylcarbamoyloxymethyl)cef-3-em- 4-carboxylaat Methode a 30 Een suspensie van 2,23 g tussenprodukt 1 in 100 ml dimethylformamide werd onder stikstof en bij -10° 1 uur geroerd met 1,201 g (R,S.)-l-acetoxyethylbromide, wat een oplossing van (6R,75)-7-/ (Z)-2-(fury1-2)-2-(methoxyimino)aceetamido_7-3-(hydroxymethyl)cef-3-em-4-carboxylaat gaf. Aan deze oplossing 35 werd onder stikstof bij -10° 1,8 ml trichlooracetylisocyanaat toegevoegd. De oplossing werd 5 minuten bij -10° geroerd en daarna nog 25 minuten bij ongeveer 0°. Het werd uitgeschonken in een combinatie van 200 g ijs, 200 ml 2N zoutzuur en 100 ml ethylacetaat. Dit mengsel werd 30 minuten geroerd en toen ontmengd. De 8901 111 / - 9 - £ waterlaag werd met 2 x 100 ml ethylacetaat uitgetrokken en de organische lagen werden samen uitgewassen met achtereenvolgens 2 x 100 ml 2N zoutzuur, éénmaal met water, tweemaal met voor 50 % verzadigde NaHCO^-oplossing, éénmaal zonder roeren en één-5 maal met roeren met natriumthiosulfaat-oplossing, éénmaal met water en tweemaal met pekel. De organische laag werd gedroogd en tot een schuim drooggedampt, dat in 20 ml ethylacetaat opgelost en in 500 ml petroleum geschonken werd, wat 1,898 g titelver-hinding als vaste stof gaf.
10 λ (in ethanol) bij 275,5 nm (E1 = 333).
1D3X X
6 (in CDC13) - 7,51 (1H, s), 7,28 (1H, d J 8 Hz), 7,13 en 6,98 (1H, q J 6 Hz), 6,89 (1H, m), 6,48 (1H, m), 5,98 (1H, m), 5,4-4,8 (3H, m), 4,02 (3H, s), 3,80 en 3,60 (2H, m), 2,04 (3H, s) en 1,56 (3H, d, J 6 Hz).
15
Methode b
Een oplossing van 1,01 g tussenprodukt 5 en 0,34 g (Z)-2-(furyl-2)-2-(methoxyimino)azijnzuur in 20 ml dichloor-methaan werd 45 minuten bij 20°C met 0,45 g dicyclohexyl-20 carbodiimide geroerd. Nadat 20 ml water toegevoegd was werd het mengsel nog 15 minuten bij 20°C geroerd en gescheiden. De organische laag werd gechromatografeerd over een kolom van 10 g Sorbsil die in dichloormethaan klaargemaakt was. De met 10 % ethylacetaat in dichloormethaan geëlueerde fracties werden bij elkaar gedaan 25 en tot een vaste stof drooggedampt. Die werd opgeroerd met petroleum van 60-80° welke een beetje ethylacetaat bevatte, wat 1,2 g titelverbinding als vaste stof gaf.
Voorbeeld III
30 (R en S)-1-acetoxyethyl-(6R,7R)-3-(carbamoyloxymethyl)-l-C (Z)- 2-(fury1-2)-2-(methoxyimino)aceetamido _7cef-3-em-4-carboxylaat Een oplossing van 911 mg produkt van voorbeeld Ha in 15 ml methanol werd 2 uur en een kwartier bij 20°C geroerd met een oplossing van 280 mg natriumformiaat in 1 ml water. De 35 oplossing werd uitgeschonken in een mengsel van ethylacetaat en verdunde NaHCO^-oplossing en de waterlaag werd nog tweemaal met ethylacetaat uitgetrokken. De organische lagen werden gecombineerd, tweemaal met water en tweemaal met pekel gewassen en dan gedroogd en tot een schuim drooggedampt. Een oplossing van dit 8901 11 1 - 10 - '1
V
schuim in 10 ml ethylacetaat werd in 400 ml petroleum geschonken, wat 520 mg vaste stof gaf.
Van deze vaste stof werd 462 mg over 27 g silica-gel gechromatografeerd, aanvankelijk met dichloormethaan/ethyl-5 acetaat 4:1 (elnaat weggedaan) en daarna met dichloormethaan/ ethylacetaat 3:1. De geëigende fracties werden samen drooggedampt en het residu daarvan in ethylacetaat opgenomen. Deze oplossing werd in petroleum uitgeschonken, wat 162 mg titelverbinding als witte stof gaf, blijkens HPLC identiek aan een authentiek monster 10 cefuroxim-axetil.
Methode b
Een oplossing van 785 mg produkt van voorbeeld II in dichloormethaan werd ongeveer 15 minuten met 10 g silicagel 15 geroerd. Het oplosmiddel werd verdampt en het beklede kiezelzuur werd bovenop een kolom van 40 g silicagel in dichloormethaan/ ethylacetaat 4:1 gebracht. De kolom werd met dichloormethaan/ ethylacetaat 4:1 en 3:1 geëlueerd; deze fracties werden weggedaan. Met dichloormethaan/ethylacetaat 3:2, daarna 1:1 geëlueer-20 de fracties werden gecombineerd, wat 0,28 g titelverbinding als schuim gaf, blijkens HPLC identiek aan een vergelijkingsmonster.
25 89 01 1 1 1 ?
Claims (11)
1. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen volgens de algemene formule 1, waarin R een waterstofatoom of 5 een labiele substituent voorstelt, Z S of S-K) is en de stippel lijn een cef-2-em- of cef-3-em-verbinding aangeeft, hieruit bestaande dat men een verbinding volgens formule 2, waarin Z en de stippellijn de hierboven gegeven definities hebben, met een car-bamoyleringsmiddel laat reageren zodat op de 3-plaats een carbamoyl-10 oxymethyl- of N-gesubstitueerde carbamoyloxymethyl-groep inge voerd wordt, desgewenst gevolgd door de omzetting van de aanvankelijk verkregen verbinding volgens formule 1 in een andere verbinding volgens formule 1 door één of meer van de volgende reacties: 15 (i) reductie van een verbinding waarin Z -S+0 is tot een verbinding waarin Z S is, 2 3 (ii) omzetting van een Δ -isomeer in een Δ -isomeer, (iii) verwijdering van eventuele carbamoyl-substituenten.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij het 20 carbamoyleringsmiddel cyaanzuur of een isocyanaat volgens de formule R NCO is, waarbij R een labiele substituent voorstelt. 2 8l
3. Werkwijze volgens conclusie 2, waarbij het carbamoyleringsmiddel een verbinding volgens de formule R NCO is, cl waarbij R een acyl-groep voorstelt. cL
4. Werkwijze volgens conclusie 3, waarbij het carbamoyleringsmiddel chloorsulfonylisocyanaat of trichloor-acetylisocyanaat is.
5. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij het carbamoyleringsmiddel fosgeen of carbonyldiimidazool en ammoniak 30 is, welke men na elkaar laat reageren.
6. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen volgens de algemene formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt, Z S of S+0 is en de stippellijn aangeeft dat de verbinding een cef-2-em- of cef-3-em-verbinding is, gekenmerkt 35 door het verwijderen van de labiele substituent uit een verbin ding volgens formule 1, waarin R een labiele substituent is.
7. Werkwijze volgens conclusie 6 waarbij de labiele substituent door een met zuur of base gekatalyseerde hydrolyse, door reducerende splitsing of door behandeling met een thio- 8901 11 1 - V -12 - amide verwijderd wordt.
8. Werkwijze volgens conclusie 6 of 7, waarbij de verbinding volgens formule 1 eerst bereid wordt door een werkwijze volgens een der conclusies 1 t/m 5.
9. Werkwijze volgens een der conclusies 1 t/m 5, waarbij men het carbamoyleringsmiddel laat reageren met een verbinding volgens formule 2, waarin R een waterstofatoom of een carbamoyl beschermende groep voorstelt, Z zwavel is en de stippellijn een cef-3-em-verbinding aangeeft.
10. Verbindingen volgens formule 1 zoals omschreven in conclusie 1, indien bereid met een werkwijze volgens een der voorafgaande conclusies.
11. Cefuroxim-axetil indien bereid met een werkwijze zoals omschreven in conclusie 8. 15 -o-o-o-o-o- 89 01 11 1 7
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8810394 | 1988-05-03 | ||
| GB888810394A GB8810394D0 (en) | 1988-05-03 | 1988-05-03 | Chemical process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8901111A true NL8901111A (nl) | 1989-12-01 |
Family
ID=10636247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8901111A NL8901111A (nl) | 1988-05-03 | 1989-05-02 | Werkwijze voor de bereiding van 1-acetoxyethyl-esters van cefuroxim. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0256490A (nl) |
| KR (1) | KR970001531B1 (nl) |
| CH (1) | CH678856A5 (nl) |
| DE (1) | DE3914658A1 (nl) |
| FR (1) | FR2631031A1 (nl) |
| GB (2) | GB8810394D0 (nl) |
| IT (1) | IT1235502B (nl) |
| NL (1) | NL8901111A (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100187959B1 (ko) * | 1997-03-31 | 1999-06-01 | 윤재승 | 저융점 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법 |
| CN1111537C (zh) * | 1997-05-15 | 2003-06-18 | 第一制糖株式会社 | 高纯晶形头孢呋辛1－乙酰氧乙酯的制备方法 |
| IT1313569B1 (it) | 1999-07-27 | 2002-09-09 | Antibioticos Spa | Processo per la sintesi di derivati beta-lattamici. |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1453049A (en) * | 1973-08-21 | 1976-10-20 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporing antibiotics |
| US4011215A (en) * | 1974-08-15 | 1977-03-08 | Glaxo Laboratories Limited | 3-Chloroalkylcarbamoyloxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]ceph-3-em-4-carboxylic acids and physiologically acceptable salts or oxides thereof |
| CA1094545A (en) * | 1976-02-16 | 1981-01-27 | Michael Gregson | Cephalosporin antibiotics |
| GB2018764B (en) * | 1978-04-07 | 1982-09-02 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin compounds |
| CA1128930A (en) * | 1978-04-07 | 1982-08-03 | Stuart B. Laing | Cephalosporin compounds |
| GB2034312B (en) * | 1978-09-21 | 1983-05-11 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of cephalosporins |
| YU44680B (en) * | 1982-07-30 | 1990-12-31 | Glaxo Lab Ltd | Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile |
| GB8320520D0 (en) * | 1983-07-29 | 1983-09-01 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| GB8400024D0 (en) * | 1984-01-03 | 1984-02-08 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
-
1988
- 1988-05-03 GB GB888810394A patent/GB8810394D0/en active Pending
-
1989
- 1989-05-02 FR FR8905819A patent/FR2631031A1/fr not_active Withdrawn
- 1989-05-02 NL NL8901111A patent/NL8901111A/nl not_active Application Discontinuation
- 1989-05-02 JP JP1112312A patent/JPH0256490A/ja active Pending
- 1989-05-02 KR KR1019890005923A patent/KR970001531B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-02 CH CH1661/89A patent/CH678856A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-02 IT IT8947902A patent/IT1235502B/it active
- 1989-05-02 GB GB8909987A patent/GB2218093A/en not_active Withdrawn
- 1989-05-03 DE DE3914658A patent/DE3914658A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR890017256A (ko) | 1989-12-15 |
| GB2218093A (en) | 1989-11-08 |
| KR970001531B1 (ko) | 1997-02-11 |
| DE3914658A1 (de) | 1989-11-16 |
| CH678856A5 (nl) | 1991-11-15 |
| JPH0256490A (ja) | 1990-02-26 |
| IT8947902A0 (it) | 1989-05-02 |
| GB8810394D0 (en) | 1988-06-08 |
| FR2631031A1 (fr) | 1989-11-10 |
| GB8909987D0 (en) | 1989-06-21 |
| IT1235502B (it) | 1992-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4525473A (en) | Cephalosporins | |
| US4457929A (en) | 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives | |
| JPH0326197B2 (nl) | ||
| CA1090806A (en) | Oxazolines | |
| JPS6145627B2 (nl) | ||
| NL193284C (nl) | Antibacterieel preparaat en een voor toepassing in dit preparaat geschikt 7-[(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- aceetamido]-3-ammoniomethyl-3-cefem-4-carbonzuur derivaat. | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US3637678A (en) | Delta-2 cephalosporin compounds | |
| US4122086A (en) | Isopenicillins | |
| US5869649A (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| NL8901111A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van 1-acetoxyethyl-esters van cefuroxim. | |
| US4456755A (en) | 7-Oxygen analogs of cephalosporins | |
| JPH0686459B2 (ja) | ３―置換チオ―３―セフエム化合物の製造法 | |
| Webber et al. | Chemistry of cephalosporin antibiotics. 28. Preparation and biological activity of 3-(substituted) vinyl cephalosporins | |
| EP0022326B1 (en) | Process for chemically removing the acyl sidechain from cephalosporins and penicillins | |
| EP0806424A1 (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| US3941779A (en) | Method for producing 2-(substituted thio)-3-cephem derivatives | |
| US4394503A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US3767655A (en) | Intermediates for the production of cephalosporin compounds | |
| US4160091A (en) | Process for preparation of 3-halo-3-methylcephams | |
| EP0397212A1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| FI89926C (fi) | Process foer framstaellning av cefalosporinfoereningar | |
| GB2218095A (en) | Cepholosporin isomerisation | |
| US5574153A (en) | Oxime derivatives of cephalosporanic structure | |
| JPS6092292A (ja) | 中間体および新規な抗菌剤としての３‐アジドセフアロスボリン類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |