JPH0256490A - セフアロスポリン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセファロスポリンにおける、またはそれに関わ
る改善に関する。より詳細には経口用抗生物質セフロキ
シムアキセテルの製造（二関する。

セフロキシムアキセテル（Ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ　ａｘ
ｅｔｉｌ）、すなわち（６Ｒ，７Ｒ）　−！ｌ−カルバ
モイルオキシメチル−７−［：　（Ｚ）　−２−（フル
ー２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕セフ
−５−エム−４−カルボン酸（セフロ゛キシム）の１−
アセトキシエチルエステルは英国特許第１，５７１，６
８３号；二記載されている。セフロキシムアキセチルは
経口投与できるので特に価値あるセファロスポリンであ
る。この化合物は広いスはクトルのグラム陽性細菌およ
びグラム陽性細菌に対し経口投与により良好な抗生活性
を有しかつβ−ラクタマーゼに対し高い安定性を有する
ことが示されている。

セファロスポリンエステル類は適当な７−アミツセフア
ロスボリンを、これに７−置換基を導入させうる化合物
を予め形成させておいてそれを用いてアシル化すること
によるか、または相当するセファロスポリン４−カルボ
ン酸の４−カルボキシル基をエステル化する１例えば７
１０エステルと反応させること（＝より所望のエステル
基を導入することにより通常製造されうる。

これら−投法はセフロキシムアキセチルの製法に関する
英国特許第１．５７１．６８３号（二記載されている。

今、セファロスポリン核の３−置換基上のカルバモイル
基がカルバモイル化反応により合成の最後の主要化学工
程として導入されることからなるセフロキシムアキセチ
ルおよびその保護された銹導体の製法が考案された。

それゆえ１本発明の観点の一つによれば、般式（Ｉ） さＨ３ （式中Ｒは水素原子または不安定な置換基であり、Ｚは
ＳまたはＳ→０でありそして点線はその化合物がセフ−
２−エムまたは七フー５−モム化合物であることを示す
）を有する化合物なＨ５ （式中２および点線は前記のとおりである）を有する化
合物を３−位に１工程またはそれ以上の１糧でカルバモ
イルオキシメチル基またはＮ−置換力ルバモイルオキシ
メチル基を導入しつるカルバモイル化剤と反応させるこ
とからなる方法が提供される。

式（ＩＩ）の３−ヒドロキシメチル化合物のカルバモイ
ル化は適当なアンル他剤（すなわちカルバモイル化剤）
を用いて慣用の方法により行われうる。適当なカルバモ
イル化剤には式Ｐ、ａＮＣＯ（式中Ｒ′′は不安定な置
換基である）を有するイソシアネートが包含され、この
ものは式−ｃＨ２ｏ−ｃｏ冊ｔ（式中Ｒａは前記した意
味を有する）を有する３−置換基を含有する化合物を生
成させる。

式（Ｉ）の化合物またはその中間体中に存在する不安定
な置換基ＲまたはＨ＆は反応原序中の適当な段階で容易
に除去されうる基が好都合で、例をあげればアシル基（
ｆｉ−１ニアセチルのような低級アルカノイル基、モノ
−ジーまたはトリークロロアセチルのようなへロ置換低
蔽アルカノイル基、クロロスルホニル！？、＝、はブロ
モスルホニル基、ジクロロホスホニル基のようナシハロ
ホスホニル基、または２．２．２−　）リクロロエトキ
シ力ルボニルのようなハロゲン化アルコキシカルボニル
基）である。

カルバモイル化反応は望ましくは炭化水素（例えばベン
ゼンおよびトルエンのような芳香族炭化水素）、ハロゲ
ン化炭化水素（例えばジクロロメタン）、アミド（例え
ばホルムアミドまたはジメチルホルムアミド）、エステ
ル（例えば酢酸エチル）、エーテル（例えばテトラヒド
ロフランおよびジオキサンのような環状エーテル）、ケ
トン（例えばアセトン）、スルホキシド（例えばジメチ
ルスルホキシド）、およびこれら溶媒の２種またはそれ
以上の混合物から選択される溶媒または溶媒混合物の存
在下に実施されつる。反応は好都合には一８０℃から反
応混合物の沸点までの温度、例えば１００℃までの温度
、好ましくは一２０℃〜＋３０℃で実施されうる。

カルバモイル化剤は過剰（例えば式（由の化合物（二対
し少くとも１１モル）に使用されるのが望ましい。カル
バモイル化は塩基例えばトリ低級アルキルアミン（例え
ばトリエチルアミン）のような第三有機塩基の存在（二
より助成されうるが、かかる助成はイソシアネートが比
較的活性な場合、例えばＲがクロロスルホニルまたはト
リクロロアセチルのような強力な電子求引基である化合
物の場合は必要ないであろう。

もう一つの有用なカルバモイル化剤は例えばシアン酸ナ
トリウムのようなアルカリ金属シアネートからその場で
好都合に生成されるシアン酸であり、その場合反応は酸
、例えばトリフルオロ酢酸のような強有機酸の存在によ
り促進される。シアン酸は事実ＲＥＬが水素である前記
したインシアネート化合物に相当し、従って式（ｍの化
合物を直接その３−カルバモイルオキシメチル類似体に
変換する。

あるいはまた、カルバモイル化は式（ＩＯの化合物を場
合１：より水性または非水性反応媒体中でホスゲ゛ンま
たはカルボニルジイミダゾール、続いてアンモニアまた
はその適当に活性化された形態と反応させることによっ
ても実施できる。

従ってカルバモイル化剤は逐次的に反応されるホスゲン
またはカルボニルジイミダゾール、およびアンモニアで
あることもできる。

カルバモイル化反応に続いて所望の場合は初めに得られ
た式（Ｉ）の化合物を例えば下記工程、すなわち （Ｉ）ＺがＳｉ２である化合物の２がＳである化合物へ
の還元、 （Ｉ１）　　△２−異性体のΔ３−異性体への変換、（
Ｉ１Ｄ　　カルバモイル上に置換基が存在する場合はそ
の除去、 の１１１またはそれ以上ｊ二より別の式（Ｉ）の化合物
に変換することができる。

この反応は慣用の方法（二より任意の好都合な順序で逐
行できる。

従って、所望の場合は本発明方法；；より得られたΔ２
−セファロスポリンは、例えばΔ２−エステルをビリジ
／またはトリエチルアミンのような塩基で処理すること
により相当するΔ３−誘導体に変換できる。

セフ−２−エム反応生成物はまた例えば過酢酸またはｍ
−クロロ過安息香酸のような過酸と反応させることによ
り酸化して相当するセフ−３−エム１−オキサイドとな
すこともできる。

生成するスルホキシドは次に以下に記載されるようにし
て還元して相当するセフ−３−エムスルフイツトとなす
ことができる。

ＺがＳ−＋Ｏである式（Ｉ）の化合物が得られる場合は
、所望（二よりこのものは例えばその場で調製される相
当するアシルオキシスルホニウム塩（例えばアセトキシ
スルホニウム塩の場合にはアセチルクロライドと反応さ
せることによる）、またはアルコキシスルホニウム塩を
還元することにより相当するスルフイツトに変換でき、
その場合還元は例えば亜：）：ｆオン酸ナトリウム（二
よるかまたは溶媒例えば酢酸、アセトン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはジメ
チルアセトアミド中の沃化カリウムの溶液としてのヨー
ダイトイオンにより行われる。この反応は一２０℃〜＋
５０℃で実施できる。

式（Ｉ）の化合物中に存在する任意の不安定な置換基Ｒ
が画業上知られた任意の適当な方法（−より所望に応じ
て除去されつる。クロロスルホニル、ジクロロホスホニ
ルおよびトリクロロアセチルのような不安定な基は一般
に酸もしくは塩奉により触媒された加水分解（二より開
裂でき、そして２．２．２−　）リクロロエトキシ力ル
ボニルのようなハロゲン化された基も還元的に開裂でき
、一方クロロアセチルのような基はチオ尿素のようなチ
オアミドと処理することによっても開裂されうる。例え
ばトリクロロアセチル基は場合（二よりメタノールのよ
うな水混和性溶媒を含有していてもよい水中で蟻酸ナト
リウムと処理することにより開裂できるしあるいはまた
この基はメチレンクロライドのような有機溶媒中シリカ
で処理することによって除去することもできる。

カルバモイルオキシメチル基を巻き込んだ望ましからぬ
副反応を最小限（＝抑えるためには、中間体３−カルバ
モイルオキシメチル化合物を変換させる量子安定な置換
基を保有するかまたはかかる基を導入さえするのが好都
合でありうること（＝留意すべきである。それゆえ本発
明のもう一つの特徴として、Ｒが不安定な置換基である
相当する式（Ｉ）の化合物からその不安定な置換基を除
去することによるＲが水素である式（Ｉ）の化合物の製
法が提供される。この不安定な置換基は前記した方法を
用いることにより除去されうる。

反応生成物は、例えば未変化セファロスボジン出発物質
およびその他の物質を含有しうる反応混合物から溶媒（
＝よる抽出、再結晶、イオン泳動、カラムクロマトグラ
フィー、高圧液体クロマトグラフィー　イオン交換クロ
マトグラフィーまたは巨大網状樹脂でのクロマトグラフ
ィーを含む種々の方法により分離されうる。

式（Ｉ）の化合物が異性体の混合物として得られる場合
は、結晶化またはクロマトグラフィーのような慣用の方
法によりシン異性体を得ることができる。また、生成物
は例えば英国特許第２．１４５，４０９号に記載される
ようにエステル化基のＲおよびＳ異性体の約１：１モル
比混合物の形でも回収されうる。

式（Ｕ）の化合物は例えば式（ｎｌ） （式中２および点線は前記のとおりである）を有する化
合物またはその塩例えばアルカリ金属塩（例えばナトリ
ウムまたはカリウム塩）またはオニウム塩例えばアンモ
ニウム塩（例えば四級アンモニウム塩）を適当なへロエ
ステル例えば１−アセトキシエチルブロマイドでエステ
ル化することにより調製されうる。

この反応は好都合には不活性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、　Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドの
ようなＮ、Ｎ−ジ置換アミド；アセトンのようなケトン
；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド；ジクロ
ロメタンのようなハロゲン化炭化水素；またはアセトニ
トリルのようなニトリル中で実施される。この反応は一
５０℃〜＋１５０℃、例えば−１０℃〜＋５０℃、好都
合には一り０℃〜室温で実施されうる。

このエステル化は一般鑑＝４−カルボキシル官能基から
アニオンを生成させうる試薬例えばアルカリ金属炭酸塩
（例えば炭酸ナトリウムまたはカリウム）のような塩基
の存在下に実施される。

式（ＩＩＩ）の化合物は例えば英国特許第１，４７４，
５２０号に記載される慣用のアシル化法（二より調製さ
れつる。Ｒが不安定な置換基である式■の化合物は前記
したカルバモイル化反応（二より製造されるか、あるい
はまた例えば英国特許第１，５７１，６８３号に記載さ
れる慣用のアシル化法を用いることもできる。

本発明を以下；二例示する。温度はすべて摂氏による。

「乾燥」なる用語は硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシ
ウムでの乾燥を意味する。ベトロールは石油エーテル（
沸点４０〜６０℃）を指す。

中間体　１ カリウム（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（ｚ）−２−（フル
ー２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−ヒドロキシメチルセフ−３−エム−４−カルボキシレ
ート エタノール（Ｉ５０Ｗｔ）中の（６Ｒ，７Ｒ）　−７−
（（Ｚ）−２−（フルー２−イル）−２，−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−ヒドロキシメチルセフ−３−
エム−４−カルボン酸（Ｉ０，０４ｊ）の約４０℃の溶
液なけいそう土で濾過することにより清澄化した。Ｆ液
；二酢酸カリウムの０．５Ｍ溶液（５２，６ｄ）を２０
分間かかつて滴下処理した。結晶化性混合物を１５時間
で４℃まで冷却しそして濾過した。この固形物をエタノ
ール（３Ｘ４０ｍｌ）およびエーテル（２Ｘ４０　ｒｎ
ｔ）で洗いそして約１　ｍｍＨｇおよび２０℃で五酸化
燐で２０時間乾燥して標記化合物（Ｉ１，１１Ｆ）を得
た。

λｍａｘ　（エタノール）２７５ｎｍ　（Ｅ７４４６）
中間体　２ （６Ｒ，７Ｒ）　−７−（２−チエニルアセトアミド）
−３−（）リクロロアセチル力ルバモイルオキシメチル
）セフ−３−エム−４−カルボン酸酢酸エチル（７０ｍ
１）中の（６Ｒ，７Ｒ）　−３−ヒドロキシメチル−７
−（２−チエニルアセトアミド）セフ−３−エム−４−
カルボン酸（Ｉ０，６２１）の６℃で攪拌されている懸
濁液中（ニトリクロロアセチルイソシアネート（４，３
ｒｎｔ）を素早く加えた。この反応混合物を５℃で４０
分間攪拌した。はトロールを１５分間で滴下した。この
混合物を３０分間攪拌し、濾過しそして固形物をはトロ
ールで洗い乾燥して標記化合物を固形物として得た（Ｉ
Ｓ、４８Ｆ）。

ＣＤ〕２２＋７５°（ｃ　１．２、Ｍｅ２ＢＯ中）。

中間体　３ （Ｒおよび５）−１−アセトキシエチル（６Ｒ，７Ｒ）
−７−（２−ｆ−エニルアセトアミド）　−３−（トリ
クロロアセチルカルバモイルオキシメチル）セフ−３−
エム−４−カルボキシレートジメチルホルムアミド（Ｉ
５００ｔｎｔ　）中の中間体２　（２１８Ｆ　）の溶液
を２０℃未満の温度で炭た。この溶液を３℃に冷却しそ
して（Ｒ，８）　−１−アセトキシエチルブロマイド（
８０ｍｊ、１時間間隔で５回に分けて添加）と３℃で合
計３時間攪拌した。この混合物を水冷２Ｍ塩酸（５））
中に注入しそして酢酸エチルで抽出した（３Ｘ２．５１
）。有機層を合し、？＋ｒ２Ｍ塩酸（２Ｘ２．５ｊ）。

冷水（２，５Ｊ）、冷３チ重炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ
２．４Ｍ）、および水（２，ｉ）で洗った。有機層を乾
燥し蒸発させてガム状物質となし、これを少量の酢酸エ
チルを含有する＜）ａ−ル（沸点６０〜８０℃、１１）
と攪拌して標記化合物を固形物として得た（ｆ７５Ｆ）
。

ａ　（ＣＤＣ１３）　９１　（ＩＨ，巾広Ｓ）、７．９
〜６．６　（５Ｈ，ｍ）、５．９　　（ＩＨ，ｍ）、　
５．４〜４．８　　（３Ｈ，ｍ）、　３．８　　（２Ｌ
　　ｓ）、　五６（２Ｈ，ｍ）、　　２．０２　（５Ｈ
，ｓ）および１．５　（３Ｈ，ｄ）。

中間体　４ （Ｒおよび５）−１−アセトキシエチル（６Ｒ，７Ｒ）
−７−アミノ−３−（）リクロロアセチル力ルパモイル
オキシメチル）セフ−５−エム−４−カルボキシレート
塩酸塩 五塩化燐（４ｔ７３ｒ）をジクロロメタン（４００−）
中で溶液がほとんど透明となるまで攪拌した。これを水
浴中で冷却しセしてピリジン（Ｉ６，１−）を滴下処理
した。この混合物の温度が５℃のところで中間体３　（
４５２，８５？　）を加え、この混合物を１０℃未満の
温度で２時間攪拌した。

この溶液をジクロロメタン（Ｉ７ｏｍ／）中のメタノー
ル（７１］＋ｇ）の攪拌された溶液に一４０℃〜−３０
℃で３０分間かかつて加えた。１０分後この溶液を一１
０℃まで加温し、水（２００ｄ）と攪拌した。この混合
物を冷却することなく３０分間攪拌しそして分離した。

水理をジクロロメタン（２ｘ１０［］＋ｊ）で抽出しそ
して有機層な合し、蒸発させてガム状物質を得、これを
エーテルで摩砕して標記化合物を固形物（４０，３Ｆ　
）として得た。

ａ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　＜！ｗ９　（ＩＨ，ｍ）、５
．３　（２Ｈ，ｍ）、５．１（２Ｈ。

ｍ）、３．８　（２Ｈ，ｍ）、　２．０４　（３）ｔ、
　ｓ）およびｔ５　（３Ｈ。

ｄ）。

中間体　５ （Ｒおよび５）−１−アセトキシエチル（６Ｒ，７Ｒ）
−７−アミノ−３−（）リクロロアセテル力ルバモイル
オキシメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート ジクロロメタン（２５ｏｉ）中の中間体４　（４Ｑ？）
の溶液を水（Ｉ０Ｃ１ｄ）中の重炭酸ナトリウム（６，
８２ｒ　）の溶液と振盪した。有機相を分離しそして金
型炭酸ナトリウム溶液および水で洗い、乾燥した。木炭
での処理に続き溶媒を除去して標記化合物を泡状物（５
ｔ３ｆ）として得た。

♂６．９および６．７　（ＩＨ，ｍ）、４．９２　（２
Ｈ，巾広ｓ）５．０および４．６　（２Ｈ）、３．９〜
３．４　（２Ｈ）、２．００　（３Ｈ，ｓ）および１．
４２　（５Ｈ，ｄ）。

実施例　１ （Ｒおよび５）−１−アセトキシエチル（６Ｒ，７Ｒ）
−３−カルバモイルオキシメチル−７（（Ｚ）−２−（
フルー２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
セフ−３−エム−４−カルボキシレート ジメチルホルムアミ）（Ｉ００ｄ）中の中間体１の生成
物（２，１５？）の懸濁液を（Ｒ，８）　−１−アセト
キシエチルブロマイド（Ｉ，１６２）と窒素の下−１０
℃そして次；ニー１０℃〜０℃で４５分間攪拌した。こ
の溶液を一１０℃に冷却しそしてクロロスルホニルイソ
シアネート（Ｉ，Ｍ）ト−１０℃で５分間、次に０℃で
５０分間攪拌した。この溶液を氷（２０Ｃ１）、２Ｍ塩
１！！？（２Ｄ　［１−）および酢酸エチルの混合物中
１＝注ぎ入れ、これを９０分間攪拌した。この混合物を
分離し。

水層な酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、２Ｍ塩酸
、水（２回）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２回）、お
よび水で洗いセしてチオ硫酸ナトリウム溶液と攪拌した
。有機層を分離し、水（２回）およびブライン（２回）
で洗い、乾燥しそして蒸発させた。酢酸エチル（３０ｍ
ｌ）中のこのガム状物質の溶液をベトロール（５ｏｏｍ
ｔ）（＝加えて白色固形物（８６９Ｑ）を得た。この固
形物の一部分（７９７Ｊ１９）をシリカ（４Ｃ１）でク
ロマトグラフィーし、はじめジクロロメタン／酢酸エチ
ル（４：１）次；朶ジクロロメタン／酢酸エチル（３：
１）を用いて溶離した。適切なフラクションを合し、蒸
発させてガム状物質を得、これを酢酸エチルに溶解させ
、ベトロールに加えて標記化合物を固形物（９！ｉｊｇ
）として得た。

このものはＨＰＬＣによれば、セフロキシムアキセテル
の真正試料と同一であった。

カラムをジクロロメタン／酢酸エブール（３：２）で溶
離するとさらに標記化合物が白色固形物（Ｉ４６１ｇ）
として得られた。

実施例　２ （Ｒおよび５）−１−アセトキシエチル（６Ｒ，７Ｒ）
−７−（（フルー２−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド）−３−）リクロロアセチル力ルパモイルオキ
シメチルセフー３−エム−４−カルボキシレート 方法　ａ ジメチルホルムアミド（Ｉ００ｍｊ）中の中間体１の生
成物（２，２３ｆ）の窒素の下−１０℃（：おける懸濁
液を（Ｒ，８）　−１−アセトキシエチルブロマイド（
Ｉ，２０１ｔ）と１時間攪拌して（Ｒおよび５）−１−
アセトキシエチル（（ＳＲ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−
２−（フルー２−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−ヒドロキシメチルセフ−６−エム−４−カ
ルボキシレートの溶液を得た。この溶液にトリクロロア
セテルイソシアネー）（Ｉ，８ｍｇ）を窒素の下−１０
℃で加えた。この溶液を一１０℃で５分間次；二約０℃
で２５分間攪拌した。このものを氷（２０Ｃ１）、２Ｍ
塩酸（２００ｒｄ）および酢酸エチル（Ｉ００ｒＲｔ）
の混合物中に注ぎ入れた。これを３０分間攪拌しそして
分離した。水層な酢酸エチル（ｇＸｌｏｏ−）で抽出し
、そして有機層を合して２Ｍ塩酸（２Ｘ１００ｍ）、水
（Ｉ回）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（Ｉ：１に希釈、
２回）、チオ硫酸ナトリウム溶液（Ｉ回洗浄、１回攪拌
洗浄）、水およびプライン（２回）で洗った。有機層を
乾燥し蒸発させて泡状物を得、それを酢酸エチル（２０
ｔＲｔ）に溶解させ、はトロール（５００ｍ）に加えて
標記化合物を固形物（Ｉ，５９ｓｒ）として得た。

λｍａｘ　ｃエタノール）２７５．５ｎｍ　（Ｅ　　３
！＋５）δ（ＣＤＣ４５）７．５１　（ＩＨ，５）４７
．２８　（ＩＨ，ｄ　Ｊ　８Ｈｚ）、７．１３および６
．９８　（ＩＨ，ｑ　Ｊ　６Ｈｚ）、６．８９　（ＩＨ
，ｍ）、６．４８　（ＩＨ，ｍ）、　５．９８　（ｉＨ
，ｍχ５．４〜４．８　（３Ｈ、ｒｎ　）、４．０２　
（５Ｈ，ｓ）、３．８０および３．（Ｓｏ　（２Ｈ，ｍ
χ２．０４（３Ｈ，／１）および１５６　（３Ｈ，ｄ　
Ｊ　６Ｈｚ）。

方法　ｂ ジクロロメタン（２０ｔｎｔ）中の中間体５　（Ｉ，０
１Ｐ）および（Ｚ）　−２−（フルー２−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸（０，３４Ｆ）の溶液をジシクロへ
キシルカルボジイミド（０，４！Ｍ）と２０℃で４５分
間攪拌した。水（２０ｍ）を加え、この混合物を２０℃
で１５分間攪拌しそして分離した。有機層をジクロロメ
タン中に作成したソープシ／ｌ／　（Ｓｏｒｂｓｉｌ）
　（Ｉ０ｆ　）のカラムでクロマトグラフィーした。ジ
クロロメタン中の１０％酢酸エチルで溶離したフラクシ
ョンを合し、蒸発させて固形物を得た。これを酢酸エチ
ルを含有するベトロール（沸点６０〜８０℃）で摩砕し
て標記化合物を固形物（ｔ２ｆ）として得た。

実施例　３ 方法　ａ （Ｒおよび５）−１−アセトキシエチル（６Ｒ，７Ｒ）
−３−カルバモイルオキシメゾルー７−（（Ｚ）−２−
（フルー２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート メタノール（Ｉ５＋ｄ）中の実施例２ａの生成物（９１
１１９）の溶液を水（ＩＴｎｔ）中の蟻酸ナトリウム（
２８０Ｑ）の溶液と２０℃で２．２５時間攪拌した。こ
の溶液を酢酸エチルおよび溝型炭酸ナトリウム溶液の混
合物中（二注ぎ入れ、そして水層をさらに酢酸エチルで
２回抽出した。有機層を合し、水（２回）およびプライ
ン（２回）で洗い、乾燥および蒸発させて泡状物を得た
。酢酸エチル（Ｉ０ＷＬｔ）中のこの泡状物の溶液なベ
トロール（４ｏｏｄ）中に加えて固形生成物（５２０ｍ
ｇ　）を得た。

この固形物の一部分（４６２１９）をシリカ（２７２）
でクロマトグラフィーし、初めジクロロメタン／酢酸エ
チル（４：１）（フラクションを捨てる）そして次にジ
クロロメタン／酢酸エチル（３：１）で溶離した。適当
なフラクションを合し、蒸発させ、残留物を酢酸エチル
中にとった。

この溶液なはトロール中（＝加えて標記化合物を白色固
形物（Ｉ６２ｊ９）として得た。このものはＨＰＬＣに
よればセフロキシムアキセチルの標準試料と同一であっ
た。

方法　ｂ ジクロロメタン中の実施例２の生成物（７８５ａｇ　）
の溶液なシリカ（Ｉ　Ｃ１）と約１５分間攪拌した。溶
媒を蒸発させ、そして被覆されたシリカをジクロロメタ
ン／酢酸エチル（４：１）中リシリカ（４０Ｆ）のカラ
ムに充填した。この方ラムをジクロロメタン／酢酸エチ
ル（４：３および３：１）で溶離してフラクションを得
、これを捨てた。ジクロロメタン／酢酸エチル（３：２
次に１＝１）で溶離したフラクションを合して標記化合
物を泡状物（ｏ、２ａｒ）として得た。このものはＨＰ
ＬＣによれば標準試料と同一であった。

特許出願人　　グラクツ・グループ・リミテッド外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは水素原子または不安定な置換基であり、Ｚは
   Ｓまたは−ＳＯ−でありそして点線はその化合物がセフ
   −２−エムまたはセフ−３−エム化合物であることを示
   す）を有する化合物を製造するに当り、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｚおよび点線は前記のとおりである）を有する化
   合物を３−位に１工程またはそれ以上の工程でカルバモ
   イルオキシメチル基またはＮ−置換カルバモイルオキシ
   メチル基を導入しうるカルバモイル化剤と反応させ、所
   望の場合は続いて初めに得られた式（ I ）の化合物を
   下記工程、すなわち （ｉ）Ｚが−ＳＯ−である化合物のＺがＳである化合物
   への還元、 （ｉｉ）Δ＾２−異性体のΔ＾３−異性体への変換、（
   ｉｉｉ）カルバモイル上に置換基が存在する場合はその
   除去。 の１種またはそれ以上により別の式（ I ）の化合物に
   変換することからなる方法。 ２）カルバモイル化剤が式Ｒ＾ａＮＣＯ（式中Ｒ＾ａは
   不安定な置換基である）を有するイソシアネートまたは
   シアン酸からなる請求項１記載の方法。 ３）カルバモイル化剤が式Ｒ＾ａＮＣＯ（式中Ｒ＾ａは
   アシル基である）を有する化合物からなる請求項２記載
   の方法。 ４）カルバモイル化剤がクロロスルホニルイソシアネー
   トまたはトリクロロアセチルイソシアネートからなる請
   求項３記載の方法。 ５）カルバモイル化剤が、逐次的に反応させるホスゲン
   またはカルボニルジイミダゾールおよびアンモニアから
   なる請求項１記載の方法。 ６）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは水素原子であり、ＺはＳまたは −ＳＯ−でありそして点線はその化合物がセフ−２−エ
   ムまたはセフ−３−エム化合物であることを示す）を有
   する化合物を製造するに当り、Ｒが不安定な置換基であ
   る相当する式（ I ）の化合物から該不安定な置換基を
   除去することからなる方法。 ７）不安定な置換基が酸もしくは塩基により触媒された
   加水分解、還元的開裂またはチオアミドとの処理により
   除去されることからなる請求項６記載の方法。 ８）式（ I ）の化合物が請求項１〜５のいずれかに記
   載の方法により初めに調製されることからなる請求項６
   または７記載の方法。 ９）式（II）（式中ＺはＳでありそして点線はその化合
   物がセフ−３−エム化合物であることを示す）を有する
   化合物を前記カルバモイル化剤と反応させることからな
   る請求項１〜５のいずれかに記載の方法。 １０）前記各項のいずれかに記載の方法により製造され
   た、請求項１記載の一般式（ I ）を有する化合物。 １１）請求項９記載の方法により製造されたセフロキシ
   ムアキセチル。