NL9101877A - Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat. - Google Patents

Description

Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat in de vorm van microdeeltjes of een implantaat , het aldus verkregen preparaat en zijn gebruik.

Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat, bedoeld voor het leveren van een aanhoudende en geregelde afgifte van een geneesmiddel, dat een bioafbrekbaar copolymeer van het polyestertype, zoals een polysuccinaat of een polyfuraaraat en als actief bestanddeel het pamoaat, tannat, stearaat of palmitaat van een natuurlijk of een synthetisch peptide en meer in het bijzonder van een peptide van 3-45 aminozuren, bevat.

Men heeft tot op heden verschillende oplossingen voorgesteld voor het bereiden van preparaten, die aanhoudende en geregelde afgifte van geneesmiddelen geven, waarbij men gebruik heeft gemaakt van bioafbreekbare implantaten, microinkapseling of bioafbreekbare poreuze matrices, die bijvoorbeeld als microdeeltjes van verschillende afmetingen worden verkregen. In dit opzicht kan worden gewezen op EP-A-0 052 510 voor microinkapseling, EP-A-0 058 481 of US-A-3 976 071 voor de vervaardiging van implantaten of bioafbreekbare poreuze matrices, die nagenoeg gebaseerd zijn op een polylactide of een co-polylacti-de-glycolide, of verder op DE-A-3835099.8 dat betrekking heeft op polyesters, zoals bijvoorbeeld poly-l,4-butyleen-succinaat of -fumaraat en poly-2,3-butyleensuccinaat of fumaraat. Al deze methoden omvatten het eerst oplossen van het bioafbreekbare polymeer of copolymeer, dat als drager ; wordt gebruikt, in een organisch oplosmiddel en soms ook het oplossen van het geneesmiddel zelf. Indien in dergelijke gevallen dispersie van de actieve stof door de massa van het bioafbreekbare polymeer voldoende is, blijft er nog altijd het probleem over, dat er sporehoeveelheden oplosmiddel worden vastgehouden, die het gebruik van dergelijke preparaten bij therapeutische toepassingen in gevaar kunnen brengen. Het uitkiezen van weinig toxische oplosmiddelen of het grondig verwijderen van sporehoeveelheden resterend oplosmiddel kan soms ingewikkeld en duur zijn en kan verder leiden tot een onaanvaardbaar verlies van zuiverheid van het produkt.

Ook is voorgesteld een proteineachtige stof (runderserumalbumine) en een bioafbreekbaar copolymeer van melkzuur en glycolzuur, gebruikt als poeders, droog te mengen - d.w.z. te mengen zonder gebruik van enig oplosmiddel - en daarna het mengsel samen te persen bij zijn smeltpunt. (J.D. Gresser and col., Biopolymeric Control-led Release System Vol. II, blz. 136). Deze methode bleek niet te voldoen, in het bijzonder niet wat betreft het bereiken van een homogene verspreiding van de proteineachtige stof (RSA) door de massa van het produkt en dienovereenkomstig voor het verzekeren van een regelmatige afgifte van de actieve stof.

Tegen alle verwachtingen in werd gevonden, dat deze verschillende moeilijkheden kunnen worden overwonnen door als uitgangsstoffen bioafbreekbare polymeren te gebruiken, gekozen uit poly-1,4-butyleensuccinaat, poly- 2.3- butyleensuccinaat, poly-1,4-butyleenfumaraat of poly- 2.3- butyleenfumaraat en natuurlijke of synthetische peptiden, zoals octa-, nona- of decapeptiden en meer in het algemeen peptiden met 3-45 aminozuren. Poly-1,4-butyleensuccinaat verdient als polymeer de voorkeur.

Volgens de uitvinding gebruikt men natuurlijke of synthetische peptiden in de vorm van hun zouten en meer in het bijzonder als pamoaten, tannaten, stearaten of palmita-ten en bij voorkeur als pamoaten. Hier moet worden opge- j merkt dat deze peptidezouten onoplosbaar in water zijn.

Bovengenoemde zouten en bovengenoemde bioafbreek-bare polyesters worden beide als poeders gebruikt en meer in het bijzonder als microdeeltjes met een gemiddelde grootte van minder dan ongeveer 500 μ. Goede resultaten werden verkregen met polymere microdeeltjes in de orde van 180 μ of minder en de deeltjesgrootte van het peptidezout kan zelfs kleiner zijn. De menging van deze verbindingen wordt uitgevoerd door droge menging in een geschikte inrichting, zoals bijvoorbeeld een kogelmolen, bij kamertemperatuur (ongeveer 25°C ) of zelfs bij een lagere temperatuur, bijvoorbeeld van 5-10°C. De hoeveelheden gepoederde componenten kunnen, afhankelijk van het gewenste therapeutische effect, aanzienlijk variëren, bijvoorbeeld van 0,1 tot 15 gew.% voor het peptidezout.

Wanneer het geselecteerde mengsel van de uitvinding eenmaal grondig is gehomogeniseerd, wordt het onderworpen aan een voortgaande compressie en tegelijkertijd aan een voortgaande verhitting alvorens te worden geextrudeerd. Beide bewerkingen , alsmede de overdracht van het mengsel aan de voorcompressie en voorverhittingszone kunnen voordelig worden uitgevoerd onder gebruik van een passend bemeten eindloze schroef , of desgewenst twee samenwerkende eindloze schroeven. De mate van compressie kan variëren, afhankelijk van een aantal factoren, zoals de geometrie van de extrusieinrichting of de deeltjesgrootte van het gepoederde mengsel.Een belangrijke factor, waarop men moet letten, is de voorverhitting en de ontwikkeling daarvan als het mengsel voortbeweegt en afhankelijk van de aard van de te behandelen produkten (polyester, peptide) moet men ernaar streven een temperatuursgradient te handhaven met een maximum van ongeveer 90°c. De begintemperatuur van het gepoederde mengsel kan 25°C zijn, of hoger of lager zijn, afhankelijk van de omstandigheden.

Het aldus voorgecomprimeerde en voorverhitte mengsel wordt daarna onderworpen aan een extrusie bij een temperatuur van in het algemeen ongeveer 90-100°C, waarbij de bovengrens van dit traject afhangt van de aard van het geneesmiddel (peptide), dat men niet mag laten ontleden. De extrussie kan worden uitgevoerd over een groot gebied van drukken, dat zich uitstrekt van 50 tot 500 kg/cm2 , waarbij het belangrijke punt is, dat de extrusietempera-tuur en de druk bij de viscositeit van het produkt moeten passen . Passende druk en temperatuur zijn duidelijk gunstig voor het zorgen van een volmaakte homogenisering van de bestanddelen en in het bijzonder een regelmatige verspreiding van het peptidezout door de massa van het bioafbreekbare polymeer.

De extrusie als zodanig wordt uitgevoerd onder gebruik van een matrijs van gebruikelijke vorm en afmeting, die zich aan het stroomafwaartse einde van de bovengenoemde eindloze schroef bevindt. De koeling van het geextrudeerde produkt wordt op één of andere geschikte wijze verzorgd, bijvoorbeeld door een eenvoudige warmteuit-wisseling met gekoeld steriel gas of lucht.

Als het vervaardigingsproces na deze trap is gestopt wordt een preparaat volgens de onderhavige uitvinding verkregen in de vorm van implantaten. Dergelijke implantaten worden eenvoudig gewonnen door segmenten van vooraf bepaalde lengte af te snijden , wanneer het produkt uit de extrusiematrijs wordt geperst.

Van geval tot geval kan de afmeting van het implantaat worden gevarieerd door verandering van de vorm van de extrusiematrijs.

Bij één uitvoering van de uitvinding wordt het passend gekoelde geextrudeerde produkt vervolgens fijngemaakt bij verlaagde temperatuur, bij voorkeur bij een temperatuur van minder dan 0eC of zelfs veel lager, bijvoorbeeld -30eC. Men kan voor dit doel goed gebruikmaken van kryogene fijnmaking, een op zichzelf bekende methode. Volgens de werkwijze van de uitvinding wordt het aldus fijngemaakte produkt daarna onderworpen aan een selectie van microdeeljes op grond van hun gemiddelde afmeting, waarbij deeltjes van minder dan 200 μ en bij voorkeur minder dan of gelijk aan 180 μ worden aangehouden. Deze selectie van microdeeltjes kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door te zeven. De aldus gewonnen en verzamelde microdeeltjes zijn voor gebruik gereed.

Volgens de werkwijze van de uitvinding worden de boven beschreven trappen achtereenvolgens uitgevoerd zonder langdurige tussentijd. Het voordeel van deze werkwijze is , dat zij continu kan worden uitgevoerd, waarbij alle bewerkingen achter elkaar worden uitgevoerd, louter door het te bewerken mengsel over te dragen.

Volgens de uitvinding gebruikt men een bioaf-breekbare polyester, bij voorkeur poly-1,4-butyleensucci-naat bij voorkeur als bioafbreekbaar polymeer. Dergelijke polymeren worden gemakkelijk bereid als beschreven in de aangehaalde literatuur en kunnen in de handel van bepaalde firma's worden betrokken.

Ongeacht of zij natuurlijk of synthetisch zijn, zijn de in het polymeer opgenomen peptidezouten bij voorkeur peptidezouten met 3-45 aminozuren en meer in het bijzonder zouten van LH-VH (luteïniserend hormoon- hormoon), somatostatine, GH-VH (groeihormoon- hormoon), calcitonine of hun synthetische homologen en analogen.

Meer in het bijzonder zijn de produkten gekozen uit de pamoaten van LH-VH, somatostatine of van synthetische homologen en analogen daarvan , zoals

(pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Arg-Pro-NHR1, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 en (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, waarin R1 = lager alkyl, welke lijst niet limitatief is.

De microdeeltjes, die volgens de werkwijze van de uitvinding uit bovengenoemde bestanddelen verkregen zijn, worden vervolgens, na een passende sterilisatie gebruikt voor injecteerbare suspensies.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.

Voorbeeld I

20 g Poly-l,4-butyleensuccinaat (inherente viscositeit ongeveer 0,35 in HFPI) verkregen als korrels met een middellijn van ongeveer 3-5 mm werd eerst gemalen bij verlaagde temperatuur en daarna gezeefd ter verkrijging van microdeeltjes met een gemiddelde grootte van 500 μ of minder.

Bij deze gepoederde samenstelling werd 0,445 g fijngemaakt D-Trp6-LH-VH gevoegd, welk peptide de volgende samenstelling heeft: (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2

Dit produkt bestaat uit microdeeltjes van ongeveer 10 μ en zijn structuur is amorf. Het resulterende mengsel werd bij kamertemperatuur gehomogeniseerd onder gebruik van een molen.

Het resulterende gehomogeniseerde mengsel werd daarna in een inrichting geplaatst, voorzien van een eindloze schroef, die samenwerkte met een gewone extrusie-matrijs. De eindloze schroef kan een lengte hebben van ongeveer 25 cm en een middellijn van ongeveer 1,5 cm. Zij omvat een eerste zone, die eenvoudig het mengsel voortbeweegt en grenst aan een tweede zone, bedoeld voor compressie en voorverhitting.

Als het mengsel voortbeweegt, wordt het verhit van 25 tot ongeveer 90°C, waarbij de voortbeweging zodanig is gekozen, dat deze fase ongeveer 5 min duurt. De extrusie als zodanig heeft bij 98°C plaats door een extrusiematrijs met een opening met een middellijn van ongeveer 1,0 mm.

Men laat de aldus verkregen filamenten tot kamertemperatuur afkoelen, waarna zij tot kleine segmenten worden gesneden en tenslotte worden gemalen bij -30°C. Na zeving worden de microdeeltjes met een gemiddelde middellijn van 180 μ of minder gewonnen.

De chemische analyse, uitgevoerd aan monsters van het produkt na extrusie en maling bevestigt de perfecte homogeniteit van de dispersie van de actieve stof door de massa van het polymeer.

De boven verkregen microdeeltjes werden onderworpen aan een sterilisatie met gammastralen ,waarna zij in een passende steriele drager werden gesuspendeerd.

De proeven in vivo (bepaling van de tester on-bloedspiegel in stammen van mannelijke ratten) bevestigen, dat de afgifte van de actieve stof tenminste 25 dagen blijft aanhouden als kan worden afgeleid uit de wegzakking van de testosteronspiegel tot waarden, waargenomen aan gecastreerde dieren.

Voorbeeld II

De bewerkingen van voorbeeld I werden herhaald onder verkrijging van microdeeltjes van poly-l,4-butyleen-succinaat (i.v. ongeveer 0,35) die vergelijkbare hoeveelheden bevatten van het pamoaat van één van de volgende decapept iden: (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NR1, of (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Tyr-Leu-Arg-Pro-NR1, waarin R1= ethyl.

Voorbeeld III

De bewerkingen van voorbeeld I werden herhaald onder gebruik als uitgangsstof van 18 g poly-l,4-butyleen- succinaat (i.v. ongeveer 0,35) en 2,85 g pamoaat van een analoog van somatostatine met de volgende peptideformule:

ter vervaardiging van microdeeltjes met de gewenste deeltjesgrootte.

De chemische analyse, uitgevoerd aan monsters van het produkt na extrusie en maling, bevestigt de perfecte homogeniteit van de dispersie van de actieve stof door de massa van het polymeer.

Proeven in vivo bevestigen verder, dat de afgifte van de actieve stof ( een analoog van somatostatine) gedurende een periode van tenminste 7 dagen blijft aanhouden.

Voorbeeld IV

De bewerkingen van voorbeeld III werden herhaald voor het verkrijgen van microdeeltjes van poly-l,4-buty-leensuccinaat met vergelijkbare gehalten aan het pamoaat van één van de volgende octapeptiden:

De chemische analyse, uitgevoerd aan monsters van het produkt na extrusie en maling, bevestigt de perfecte homogeniteit van de dispersie van de actieve stof door de massa van het copolymeer.

Tijdens boven beschreven experimenten werd gevon- den, dat de geextrudeerde filamenten, wanneer zij eenmaal tot staven van geschikte lengte zijn gesneden, na sterilisatie rechtstreeks als implantaten kunnen worden gebruikt. Dergelijke implantaten verzekeren ook een aanhoudende en geregelde afgifte van de actieve stof.

Claims (11)

1. Werkwijze voor het bereiden van een farmcaeu-tisch preparaat bedoeld voor aanhoudende en geregelde afgifte van een geneesmiddel, dat een bioafbreekbaar polymeer en wel poly-l,4-butyleensuccinaat, poly-2,3-butyleensuccinaat , poly-1,4-butyleenfumaraat en/of poly-2,3-butyleensuccinaat en als actieve stof het pamoaat, tannaat, stearaat of palmitaat van een natuurlijk of synthetisch peptide bevat, met het kenmerk, dat men: a) het bioafbreekbare polymeer en de gekozen actieve stof, beide als microdeeltjes met een gemiddelde afmeting van minder dan ongeveer 500 μ, droog mengt, b) het gepoederde mengsel steeds verder comprimeert en steeds verder verhit tot ongeveer 90°C, c) het voorgecomprimeerde en voorverhitte mengsel bij ongeveer 90-100°C extrudeert en het geextrudeerde produkt koelt, en indien vereist, d) het extrusieprodukt bij verlaagde temperatuur fijnmaakt en tenslotte de verkregen microdeeltjes uitkiest en wint.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zj trappen a) , b) en c) inhoudt en leidt tot het verkrijgen van een implantaat.

3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij trappen a) , b) , c) en d) inhoudt en leidt tot het verkrijgen van microdeeltjes.

4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de microdeeltjes van het bioafbreekbare polymeer een gemiddelde deeltjesgrootte hebben van minder dan of gelijk aan 200 μ en bij voorkeur van minder dan of gelijk aan ISO μ.

5. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men het voorcomprimeren en voorverhitten van het mengsel gelijktijdig uitvoert door één of meer eindloze schroeven te gebruiken.

6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, ; dat men de extrusie uitvoert bij een druk van 50-500 kg/cm2.

7. Werkwijze volgens één der conclusies 1 en 3, met het kenmerk, dat het fijnmaken van het extrusieprodukt kryogeen fijnmaken is.

8. Werkwijze volgens één der conclusies 1 en 3, met het kenmerk, dat men de selectie van de microdeeltjes na het fijnmaken uitvoert door te zeven.

9. Werkwijze volgens één der conclusies 1-8, met het kenmerk, dat men als actieve stof het pamoaat, tan-naat, stearaat of palmitaat gebruikt van een natuurlijk of synthetisch peptide met 3-45 aminozuren en in het bijzonder LH-AH, somatostatine, GH-VH, calcitonine of van hun synthetische analogen of homologen.

10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat men als actieve stof het pamoaat gebruikt van LH-VH, somatostatine of één van hun synthetische analogen of homologen, gekozen uit

AcPhe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR1 of (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1, waarin R1 = lagere alkyl.

11. Farmaceutisch preparaat, verkregen volgens een werkwijze van één der conclusies 1-10.