SE506448C2 - Förfarande för framställning av en farmaceutisk komposition innehållande en peptid - Google Patents
Förfarande för framställning av en farmaceutisk komposition innehållande en peptidInfo
- Publication number
- SE506448C2 SE506448C2 SE9103348A SE9103348A SE506448C2 SE 506448 C2 SE506448 C2 SE 506448C2 SE 9103348 A SE9103348 A SE 9103348A SE 9103348 A SE9103348 A SE 9103348A SE 506448 C2 SE506448 C2 SE 506448C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- trp
- cys
- tyr
- lys
- poly
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims abstract description 7
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims abstract description 5
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims abstract description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims abstract description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims abstract 3
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims abstract 3
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims abstract 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 8
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 4
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 claims description 4
- KGLGUDHEKBYBDR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-N-[1-[[1-[[1-amino-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-3-phenylpropanoyl)amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(N)=O)NC(=O)C(CS)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(NC(=O)C(CS)NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(O)C=C1 KGLGUDHEKBYBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 3
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- -1 GH-RH Chemical compound 0.000 claims 1
- ZGKXAUIVGIBISK-SZMVWBNQSA-N Glu-His-Trp Chemical compound N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]cn1)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O ZGKXAUIVGIBISK-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims 1
- 235000012438 extruded product Nutrition 0.000 claims 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 abstract 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 229920000229 biodegradable polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004622 biodegradable polyester Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
506 448
2
genom hela massan av den bionedbrytbara polymeren är tillfreds-
ställande kvarstår problemet fortfarande att spårmängder av
lösningsmedel hålles kvar som kan äventyra användningen av sådana
kompositioner vid terapeutiska tillämpningar. Att välja lågtoxis-
ka lösningsmedel eller att omsorgsfullt avlägsna spårmängder av
restlösningsmedel kan ibland vara komplicerat och kostsamt och
kan vidare resultera i en oacceptabel förlust av renhet hos
produkten.
Det har också föreslagits att torrblanda - dvs. blanda utan
användning av något lösningsmedel - en proteinisk substans
(Bovint Serum Albumin) och en bionedbrytbar sampolymer av mjölk-
syra och glykolsyra använda såsom pulver och att sedan övergå
till att komprimera blandningen vid smälttemperaturen därav
(J. D. Gresser et al., Biopolymeric Controlled Release System,
volym II, sid. 136). Denna teknik har inte visat sig tillfreds-
ställande, i synnerhet för uppnående av en homogen fördelning av
den proteiniska substansen (BSA) genom hela massan av produkten
och följaktligen för att säkerställa regelbundenheten av
frigörandet av den aktiva substansen.
Mot alla förväntningar befanns det att dessa olika svårigheter
kunde övervinnas genom förfarandet enligt uppfinningen med
användande av såsom utgångsmaterial bionedbrytbara polymerer
valda från poly-1,4-butylensuccinat, poly-2,3-butylensuccinat,
poly-1,4-butylenfumarat eller poly-2,3-butylenfumarat och
naturliga eller syntetiska peptider såsom okta-, nona- eller
deka-peptider, och mera generellt peptider omfattande 3 till 45
aminosyror. Poly-1 , 4-butylensuccinat är den föredragna polymeren.
Enligt uppfinningen användes naturliga eller syntetiska peptider
i form av sina salter och närmare bestämt såsom pamoater,
tannater, stearater eller palmitater, och företrädesvis såsom
pamoater, Det bör observeras här, att dessa peptidsalter är
vattenolösliga.
Både de ovannämnda salterna och de ovannämnda bionedbrytbara
506 448
3 1
polyestrarna användes såsom pulver, och närmare bestämt§såsom
mikropartiklar som har en genomsnittlig partikelstorlek mindre än
ungefär 500 mikron. Goda resultat uppnåddes med polymera mikro-
partiklar av storleksordningen 180 mikron eller mindre; och
partikelstorleken för peptidsaltet kan vara ännu mindre, Eland-
ningen av dessa föreningar utföres genom torrblandning išvarje
lämplig anordning, såsom exempelvis en kulkvarn, vid rumstempera-
tur (ungefär 25°C) eller till och med vid en lägre temperatur,
exempelvis i området från 5 till l0°C. Proportionerna de
pulvriserade komponenterna kan variera avsevärt, beroende på den
önskade terapeutiska effekten, exempelvis från 0,1 till 15 vikt-
procent för peptidsaltet.
Enligt uppfinningen utsättes den valda blandningen sedan den väl
homogeniserats omsorgsfullt för en progressiv komprimering och
samtidigt för en progressiv upphettning före strängsprutning.
Båda operationerna, såväl som överföringen av blandningen till
för-komprimeringen och för-värmningszonen kan med fördel utföras
med användning av en lämpligt dimensionerad ändlös skruv eller,
om erforderligt, två samverkande ändlösa skruvar. Komprimerings-
graden kan variera beroende på ett antal faktorer såsom extru-
dergeometrin eller partikelstorleken hos den pulvriserade bland-
ningen. En viktig faktor som måste kontrolleras är för-värmningen
och dess förändring då blandningen rör sig framåt; beroende på
naturen av produkterna som skall behandlas (polyester, peptid),
bör man sträva efter att upprätthålla en temperaturgradient med
ett maximum av ungefär 90°C. Initialtemperaturen hos den pulvri-
serade blandningen kan vara 25°C eller också kan den vara högre
eller lägre, beroende på omständigheterna. Å
Den sålunda för-komprimerade och för-värmda blandningen under-
kastas sedan strängsprutning vid en temperatur som i allmänhet
ligger mellan ungefär 90°C och l00°C, varvid den övre gränsen av
detta intervall är en funktion av naturen av läkemedlet (pepti-
den), som inte får tillåtas bli förstört. Extruderingen kan utfö-
ras inom ett brett tryckintervall, sträckande sig från 50 till
500 kg/cmz, varvid det viktiga är att extruderingstemperaturen
506 448
4
och trycket måste avpassas efter viskositeten hos produkten.
Lämpliga tryck och temperaturer är klart gynnsamma för att till-
försäkra perfekt homogenisering av ingredienserna och i synnerhet
den jämna fördelningen av peptidsaltet genom hela massan av den
bionedbrytbara polymeren.
Själva extruderingen utföres med användning av ett munstycke av
konventionell form och storlek, vilket är placerat vid nedströms-
änden av ovan nämnda ändlösa skruv. Kylningen av den sträng-
sprutade produkten säkerställas genom godtyckliga lämpliga medel,
t.ex. genom enkel värmeöverföring till kyld steril gas eller
luft.
Dá förfarandet för tillverkningen stoppas efter detta steg,
erhålles en komposition i enlighet med uppfinningen i form av
implantat. Sådana implantat uppsamlas på enkelt sätt genom
avskärning av segment av förutbestämd längd då produkten pressas
ut från sprutmunstycket.
I förbigàende kan sägas att formen. av nämnda implantat kan
varieras genom ändring av formen av strängsprutningsmunstycket.
I en utföringsform av uppfinningen pulvriseras den extruderade
produkten som är lagom kyld därefter vid sänkt temperatur, före-
trädesvis vid en temperatur under 0°C, eller till och med mycket
lägre, såsom exempelvis -30°C. Kryogen pulvrisering, en teknik
som är känd i och för sig, användes med fördel för detta syfte.
I enlighet med förfarandet enligt uppfinningen underkastas den
sålunda pulvriserade produkten därefter en selektion av mikropar-
tiklar pà basis av deras genomsnittliga storlek, varvid partiklar
mindre än 200 mikron och företrädesvis mindre än eller lika med
180 mikron behàlles. Denna selektion av mikropartiklar kan ut-
föras exempelvis genom siktning. Mikropartiklarna som sålunda
selekterats och uppsamlats är klara för användning.
I enlighet med förfarandet enligt uppfinningen utföres ovannämnda
steg i följd utan någon överdriven tidsfördröjning däremellan.
506 448
5
Fördelen med detta förfarande är att det kan utföras pá kontinu-
erlig basis, med alla operationerna utförda en efter en,¿blott
och bart genom förflyttning av blandningen som är under be-
handling.
Enligt uppfinningen användes en bionedbrytbar polyester omfat-
tande poly-l,4-butylensuccinat företrädesvis såsom den bioned-
brytbara polymeren. Sådana polymerer är lätt framställdaísàsom
beskrives i den anförda litteraturen och de kan erhållas kommer-
siellt fràn specialiserade firmor. L
Antingen de är naturliga eller syntetiska är peptidsalterna som
är inkorporerade i polymeren företrädesvis peptidsalter åmfat-
tande 3 till 45 aminosyror, och närmare bestämt salter avïLH-RH
(luteiniseringshormon - frigörande hormon), somatostatin, GH-RH
(tillväxthormon - frigörande hormon), kalcitonin eller avšderas
'syntetiska homologer och analoger. 2
Närmare bestämt väljes produkterna bland pamoaterna av ÅH-RH,
somatostatin eller av syntetiska homologer och analoger därav,
såsom
i
D~Pne-c§šëPne-D-Trp-Lys-Tnr-cys-Tur-on,
D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Trp-NH2I
D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2,
D-Pne-cys-Tyr-D-Trp-Lys-va1-cys-Thr-NH2,
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2,
Acphe-cys-Pne-D-Trp-Lys-Thr-cys-Thr-NH2,
Acpne-dyš-Tyr-D-Trp-Lys-val-cys-Trp-NH2I
(pyro)G1u-His-Trp-n-ser-Tyr-D-Leu-Arg-Pro-NHRI,
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1,
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2I Ocäš
(pyro)Glu-His-Trp-SerfTyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2I
där R1 = lägre alkyl,
varvid denna lista inte är begränsande.
Mikropartiklarna som erhålles i enlighet med förfarandet enligt
z
r
506. 448
6
uppfinningen från ovannämnda ingredienser användes sedan efter
tillbörlig sterilisering för framställning av injicerbara
suspensioner.
De följande exemplen illustrerar uppfinningen mera i detalj,
emellertid utan att vara begränsande därpå.
EXEMPEL 1
20 g poly-1,4-butylensuccinat (inre viskositet av ungefär 0,35 i
HFIP) erhållen såsom granuler med en diameter sträckande sig från
ungefär 3 till 5 mm maldes först vid sänkt temperatur och
siktades för erhållande av mikropartiklar med en medelpar-
tikelstorlek av 500 mikron eller mindre.
Till denna pulvriserade komposition tillsattes 0,445 g finför-
delad D-Trp6-LH-RH pamoat, varvid peptiden har följande
formel:
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2.
Denna produkt består av mikropartiklar av ungefär 10 mikron och
dess struktur är amorf. Den resulterande blandningen homogenise-
rades vid rumstemperatur med användande av en kvarn.
Den resulterande homogeniserade blandningen placerades sedan i en
apparat utrustad med en ändlös skruv samverkande med ett konven-
tionellt strängsprutningsmunstycke. Den ändlösa skruven kan ha en
längd av ungefär 25 cm och en diameter av ungefär 1,5 cm. Den om-
fattar en första zon, vars funktion är att enkelt förflytta
blandningen, och som gränsar till en andra zon, avsedd för komp-
rimeringen och för-värmningen.
Då den rör sig framåt upphettas blandningen från 25°C till unge-
fär 90°C, varvid hastigheten för progressionen väljes så att
denna fas varar ungefär 5 min. Själva strängsprutningen äger rum
vid 98°C genom ett munstycke med en öppning som har en diameter
av ungefär 1,0 mm.
506 448
7
De sålunda erhållna filamenten tillåtes kallna till rumstempera-
tur, sedan skäres de till små segment och males slutligen vid
-30°C. Efter siktning uppsamlas de mikropartiklar som har en
medeldiameter av 180 mikron eller mindre.
Den kemiska analysen utförd på prover av produkten efter sträng-
sprutning och malning bekräftar den perfekta homogeniteten hos
dispersionen av den aktiva substansen genom hela massan av
polymeren.
Mikropartiklarna som erhållits ovan utsattes för sterilisering
med gammastrålar och suspenderades sedan i en lämplig steril
bärare.
Testen in vivo (bestämning av blod-testosteronnivån hos stammar
av hanråttor) bekräftar att frigörandet av den aktiva substansen
åhålles uppe i åtminstone 25 dagar, såsom man kan sluta sig till
från raset i testosteronnivån till värden som observeras hos
kastrerade djur.
'EXEMPEL 2 i
Operationerna i exempel 1 upprepades för erhållande av mikfopar-
tiklar av poly-1,4-butylensuccinat (i.v. av ungefär 0,35) inne-
hållande jämförbara mängder av pamoatet av en av de följande
dekapeptiderna: å
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2,
(pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NR1, elle¿
(pyro)Glu-His-Irp-Ser-Tyr-D-Tyr-Leu-Arg-Pro-NR1,
där Rl = etyl.
EXEMPEL 3
Operationerna i exempel 1 upprepades användande såsom utgångs-
material 18 g poly-1,4-butylensuccinat (i.v. av ungefär O,3$) och
2,85 g av pamoatet av en analog av somatostatin, som har följande
peptidformel: É
F i
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2
506 448
a
för framställning av mikropartiklar som har den önskade partikel-
storleken.
Den kemiska analysen som utförts på prov av produkten efter
strängsprutning och malning bekräftar den perfekta homogeniteten
hos dispersionen av den aktiva substansen genom hela massan av
polymeren.
Test in vivo bekräftar vidare, att frigörandet av den aktiva
substansen (en analog av somatostatin) hàlles uppe över en period
av åtminstone 7 dagar.
EXEMPEL 4
Operationerna i exempel 3 upprepades för erhållande av mikropar-
tiklar av poly-1,4-butylensuccinat med jämförbara nivåer av
pamoatet av en av följande oktapeptider:
o-Phe-c§š-Phe-D-Trp-Lys-Tnr-cys-Thrfofl,
D-Phe-CçslPhe-D-Trp-Lys-Thr-Cvs-Trp-NH2,
D-Trp-C§š-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cvs-Thr-NH2,
D-Phe-c§š-Tyr-D-Trp-Lys-va1-cys-Thr-NH2,
Acpne-c§s-Pne-D-Trp-Lys-Thr-cys-Tur-NH;,
Acpne-cys-Tyr-D-Trp-LYS-Va1-CYSfTrP-N32-
Den kemiska analysen som utförts på prover av produkten efter
strängsprutning och malning bekräftar den perfekta homogeniteten
hos dispersionen av den aktiva substansen genom hela massan av
sampolymeren.
*'k***~k***
Under experimenterandet som beskrives ovan befanns att de extru-
derade filamenten sedan de väl blivit avskurna till stavar av
lämplig längd kan användas direkt såsom implantat efter sterili-
sering. Sådana implantat säkerställer också ett upprätthållande
och ett kontrollerat avgivande av den aktiva substansen.
Claims (11)
1. Förfarande för framställning av en farmaceutisk komposition avsedd för det upprätthållna och kontrollerade frigörandet av ett läkemedel, inkluderande en bionedbrytbar polymer vald frånèpoly- 1,4-butylensuccinat,poly-2,3-butylensuccinat,poly-1,4-butylen- fumarat och poly-2,3-butylenfumarat och innehållande såsom den aktiva substansen pamoatet, tannatet, stearatet eller palmitatet av en naturlig eller en syntetisk peptid, k ä n n e t e c kën a t därav att: É a) den bionedbrytbara polymeren och den aktiva substansen som valts 'torrblandas, båda såsom mikropartiklar som har en medelpartikelstorlek mindre än ungefär 500 mikron; b) den pulvriserade blandningen komprimeras progressivt och upphettas progressivt till ungefär 90°C; : c) den för-komprimerade och för-upphettade blandningen under- kastas en strängsprutning vid en temperatur omfattande mellan ungefär 90 och l00°C, och den strängpressade pro- dukten kyles; och vid behov: L d) produkten som resulterar från strängsprutningen pulvriseras vid sänkt temperatur och slutligen utväljes och uppsamlas de erhållna mikropartiklarna. É
2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav att det innefattar stegen a, b och c, och av att det leden till erhållandet av ett implantat.
3. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t därav att det innefattar stegen a, b, c och d och av att det leder till erhållandet av mikropartiklar. V
4. Förfarande enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t därav att mikropartiklarna av den bionedbrytbara polymeren har en.medelpar- tikelstorlek mindre än eller lika med 200 mikron och företrädes- vis mindre än eller lika med 180 mikron. É r n
5. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t därav att 506 448 1 10 för-komprimeringen och för-upphettningen av blandningen utföres samtidigt genom användande av en eller flera ändlösa skruvar.
6. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav att strängsprutningen utföres vid ett tryck omfattande mellan 50 och 500 kg/cmz.
7. Förfarande enligt ett av kraven 1 och 3, k ä n n e t e c k - n a t därav att pulvriseringen av produkten som resulterar frán strängsprutningen är en kryogen pulvrisering.
8. Förfarande enligt ett av kraven l och 3, k ä n n e t e c k - n a t därav att utväljandet av mikropartiklarna som resulterar från pulvriseringen utföres genom siktning.
9. Förfarande enligt ett av kraven 1 till 8, k ä n n e t e c k - n a t därav att den aktiva substansen är pamoatet, tannatet, stearatet eller palmitatet av en naturlig eller syntetisk peptid omfattande 3 till 45 aminosyror och i synnerhet av LH-RH, somatostatin, GH-RH, kalcitonin eller av deras syntetiska 'analoger eller homologer.
10. Förfarande enligt krav 9, k ä n n e t e c k n a t därav att den aktiva substansen är pamoatet av LH-RH, av somatostatin eller av en av deras syntetiska analoger eller homologer valda från D-Phe-C§s-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, D-Pne-cys-Phe-D-Trp-Lys-Tnr-cys-Trp-NH2, n-Trp-c§s-pne-o-Trp-Lys-Thr-cys-Tur-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, Acphe-cys-Pne-D-Trp-Lys-Tnr-cys-Tur-NH2, AcPhe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-CYS°TrP'NH2I (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arq-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D~Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR1, eller (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1, 506 448 ll där nl = lägre alkyl.
11. Farmaceutisk komposition erhàllen genom ett förfarande enligt något av kraven 1 till 10.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH3616/90A CH681425A5 (sv) | 1990-11-14 | 1990-11-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9103348D0 SE9103348D0 (sv) | 1991-11-13 |
| SE9103348L SE9103348L (sv) | 1992-05-15 |
| SE506448C2 true SE506448C2 (sv) | 1997-12-15 |
Family
ID=4259807
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9103348A SE506448C2 (sv) | 1990-11-14 | 1991-11-13 | Förfarande för framställning av en farmaceutisk komposition innehållande en peptid |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04288021A (sv) |
| AT (1) | AT397198B (sv) |
| BE (1) | BE1004923A5 (sv) |
| CA (1) | CA2055115A1 (sv) |
| CH (1) | CH681425A5 (sv) |
| DE (1) | DE4136930A1 (sv) |
| ES (1) | ES2049617B1 (sv) |
| FR (1) | FR2668707B1 (sv) |
| GB (1) | GB2249725B (sv) |
| IT (1) | IT1252870B (sv) |
| NL (1) | NL9101877A (sv) |
| SE (1) | SE506448C2 (sv) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
| US5456917A (en) * | 1993-04-12 | 1995-10-10 | Cambridge Scientific, Inc. | Method for making a bioerodible material for the sustained release of a medicament and the material made from the method |
| US5945128A (en) * | 1996-09-04 | 1999-08-31 | Romano Deghenghi | Process to manufacture implants containing bioactive peptides |
| WO2004096178A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-11 | The University Of Nottingham | Nano and microparticle drug delivery systems comprising polyesters containing aliphatic dicarboxylate residues and residues of aliphatic polyols |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3978203A (en) * | 1974-07-12 | 1976-08-31 | Dynatech Corporation | Sustained release of pharmaceuticals from polyester matrices |
| US4481353A (en) * | 1983-10-07 | 1984-11-06 | The Children's Medical Center Corporation | Bioresorbable polyesters and polyester composites |
| US4962091A (en) * | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| CH672887A5 (sv) * | 1987-10-14 | 1990-01-15 | Debiopharm Sa | |
| CH679207A5 (sv) * | 1989-07-28 | 1992-01-15 | Debiopharm Sa | |
| IT1243390B (it) * | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione. |
-
1990
- 1990-11-14 CH CH3616/90A patent/CH681425A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-10-31 BE BE9101009A patent/BE1004923A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-11-01 GB GB9123241A patent/GB2249725B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-04 FR FR9113563A patent/FR2668707B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-07 CA CA002055115A patent/CA2055115A1/en not_active Abandoned
- 1991-11-08 IT ITBS910119A patent/IT1252870B/it active IP Right Grant
- 1991-11-11 DE DE4136930A patent/DE4136930A1/de not_active Ceased
- 1991-11-11 NL NL9101877A patent/NL9101877A/nl active Search and Examination
- 1991-11-12 AT AT0223591A patent/AT397198B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-13 ES ES09102518A patent/ES2049617B1/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-13 JP JP91297358A patent/JPH04288021A/ja active Pending
- 1991-11-13 SE SE9103348A patent/SE506448C2/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2249725A (en) | 1992-05-20 |
| DE4136930A1 (de) | 1992-08-20 |
| GB9123241D0 (en) | 1991-12-18 |
| ITBS910119A1 (it) | 1993-05-08 |
| FR2668707B1 (fr) | 1995-05-24 |
| CA2055115A1 (en) | 1992-05-15 |
| NL9101877A (nl) | 1992-06-01 |
| IT1252870B (it) | 1995-06-28 |
| BE1004923A5 (fr) | 1993-02-23 |
| FR2668707A1 (fr) | 1992-05-07 |
| CH681425A5 (sv) | 1993-03-31 |
| SE9103348D0 (sv) | 1991-11-13 |
| ES2049617A1 (es) | 1994-04-16 |
| JPH04288021A (ja) | 1992-10-13 |
| AT397198B (de) | 1994-02-25 |
| ITBS910119A0 (it) | 1991-11-08 |
| SE9103348L (sv) | 1992-05-15 |
| ES2049617B1 (es) | 1997-03-16 |
| ATA223591A (de) | 1993-07-15 |
| GB2249725B (en) | 1994-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5439688A (en) | Process for preparing a pharmaceutical composition | |
| FI97688C (sv) | Metod för framställning av farmaceutisk komposition i form av mikropartiklar | |
| US5225205A (en) | Pharmaceutical composition in the form of microparticles | |
| JP2594560B2 (ja) | 巨大分子ポリペプチドの放出速度調節 | |
| DE69317306T2 (de) | Verfahren zur herstellung von pharmazeutische zusammensetzungen mittels ultraschall | |
| SE506448C2 (sv) | Förfarande för framställning av en farmaceutisk komposition innehållande en peptid | |
| US20040013735A1 (en) | Method for granulation of active substances by low pressure extrusion to obtain directly compressible granules | |
| CN102573755A (zh) | 制备具有低水溶性的物质的制剂的方法 | |
| JPH04217914A (ja) | 徐放性製剤の製造方法 | |
| AU2014356581B2 (en) | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling | |
| RU2753343C2 (ru) | Способ получения порошка β-полугидрата сульфата кальция | |
| CH685285A5 (fr) | Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique contenant des sels de peptides. | |
| CN111405894A (zh) | 制备固体分散体的方法和设备 | |
| ESLAMI et al. | Preparation and characterization of estradiol valerate microspheres using biodegradable polymers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 9103348-0 Format of ref document f/p: F |