NO122840B

NO122840B -

Info

Publication number: NO122840B
Application number: NO0591/69A
Authority: NO
Inventors: M Gerold; H Thoenen
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1968-02-14
Filing date: 1969-02-13
Publication date: 1971-08-23
Also published as: IE32946B1; IE32946L; BR6906186D0; ES363591A1; FR2011805A1; IL31513A; NL6901894A; DE1907247A1; AT289061B; SE367395B; AT289757B; CH500163A; GB1208231A; IL31513A0; BE728327A; CH500941A

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk

virksomme fenetylaminderivater.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme fenetylaminderivater med den generelle formel hvor og R2 betyr hydroksy eller lavere alkoksy og

R^ lavere alkyl,

såvel som salter av disse forbindelser.

De foran nevnte alkoksyrester kan inneholde inntil 6 karbonatomer, som f.eks. metoksy- eller etoksy-resten. Også»de lavere alkylrester inneholder inntil 6 karbonatomer. Alkylrest-ene kan være forgrenet eller uforgrenet. Som eksempler på lavere alkylrester kan nevnes metyl-, etyl- eller isopropyl-resten.

Som representative representanter av de ifolge oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med formel I kan blant annet nevnes: 3,5-dihydroksy-4-metoksy-a-metyl-fenetylamin, smp. 222 - 224°C, 3.4- dihydroksy-5-metoksy-a-metyl-fenetylamin, smp. 270 - 272°C, 3 , 4, 5-trihydrolcsy-ct-metyl-f enetylamin, smeltepunkt ikke målbart, 3.5- dihydroksy-4-metoksy-a-etyl-fenetylamin, smp. 160 - 163°C. Fenetylaminderivatene med den generelle formel I og deres salter fremstilles ifolge oppfinnelsen ved at man hydrogenolyserer en forbindelse med den generelle formel hvor X ^betegner en av gruppene

og , R2 og R^ har foran angitte betydning,

idet frie hydroksylgrupper er erstattet med aralk-

oksygrupper,

eller at man hydrolyserer en forbindelse med den generelle formel II,

hvor X betegner gruppen

og

R^ , R£ og R^ har foran angitte betydning, idet frie

hydroksylgrupper er erstattet med acyloksygrupper, og at man, hvis onsket, overforer den erholdte forbindelse med formel I til et salt.

Frie hydroksygrupper i forbindelser med formel II er beskyttet med acylrester, spesielt med lavere alkanoylrester, som f.eks. acetyl- eller aroylrester, som f.eks. benzoylrester eller med aralkylrester fortrinnsvis med aryl-laverealkylrester, som f.eks. benzylrester.

De som utgangssubstanser anvendte forbindelser med den gene-

relle formel II, hvor X er resten

kan fremstilles på i og for seg kjent måte f.eks. ved at man overforer et tilsvarende ringsubstituert benzaldehyd, i hvilket frie hydroksylgrupper er erstattet med acyloksy- eller aralkyloksygrupper, ved behandling med et alkylsubstituert nitrometan i nærvær av et amin, fortrinnsvis n-butylamin eller benzylamin eller et ammoniumsalt, spesielt ammoniumacetat, i et mellom ca. 20 og 120°C liggende temperaturområde til det tilsvarende ringsubstituerte (3-nitro-(3-alkyl-styrol, og reduserer dette ved hjelp av et komplekst metallhydrid, fortrinnsvis ved hjelp av litiumaluminiumhydrid i et inert opplosningsmiddel, som f.eks. eter eller tetrahydrofuran i et mellom ca. værelsetemperatur og kokepunktet for oppldsningsmidlet liggende temperaturområde. Den samme utgangsforbindelse med formel II kan videre f.eks. fremstilles ved at man overforer på i og for seg kjent måte en tilsvarende ringsubstituert benzosyreester eller en substi-tuert benzosyre, i hvilken frie hydroksygrupper er erstattet med acyloksy- eller aralkyloksygrupper, ved halogenering til det tilsvarende benzoylhalogenid, reduserer dette ved hjelp av et komplekst metallhydrid, f.eks. ved hjelp av litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller også med diboran i et inert opplosningsmiddel som eter, dioksan/vann eller dietylenglykol-dimetyleter i et mellom 0 og 40°C liggende temperaturområde, omsetter den dannede alkohol med et halogeneringsmiddel, f.eks. med fosfortriklorid eller tionylklorid i et inert opplosningsmiddel som eter, benzen eller metylenklorid, eller et alkalisalt av denne alkohol med et sulfoneringsmiddel, f.eks. med metansulfoklorid eller toluensulfoklorid i et mellom værelsetemperatur og koketemperaturen for reaksjonsblandingen liggende temperaturområde til et ringsubstituert benzylklorid eller -mesylat eller -tosylat. Deretter omsettes det erholdte halo-genid henh. sulfonat på vanlig måte med et alkalisalt av en alkylsubstituert malonsyreester i et inert opplosningsmiddel, f.eks. i en alkanol eller i benzen, spesielt i dimetylformamid i et mellom ca. 20 og 100°C liggende temperaturområde. Den erholdte ester kan f.eks. forsåpes ved behandling med alkoholisk vandig alkali, fortrinnsvis ved innvirkning, av kaliumhydroksyd i metanol/vann ved veer els etemperatur. Den dannede dikarboksyl-syre kan f.eks. selektivt dekarboksyleres ved oppvarmning, fortrinnsvis ved oppvarmning i nærvær av en fortynnet mineralsyre, f.eks. i 2-n svovelsyre.

Det dannede oc-alkyl-substituerte fenylpropionsyrederivat kan f.eks. omsettes ved behandling med en klormaursyreester eller også ved behandling med tionylklorid, fosforoksyklorid eller fosforpentaklorid til det tilsvarende blandete anhydrid, deretter overfores ved behandling med natriumazid i et inert opplosningsmiddel, som f.eks. aceton mellom 0 og 30°C til azidet og ved oppvarmning omdannes til det tilsvarende isocyanat, som igjen ved innvirkning av fortynnet vandig mineralsyre gir den dnskede utgangsforbindelse med formel II, hvor X er resten

De som utgangssubstanser anvendte forbindelser med den generelle formel II, hvor X er en 2-imino-2-alky1-etyl-gruppe, kan fremstilles på i og for seg kjent måte f.eks. ved at man til-setter et tilsvarende ringsubs tituert (3-nitro-(3-alkyl-styrol,

i hvilket frie hydroksylgrupper er erstattet med acyloksy- eller aralkyloksygrupper, til en til koking oppvarmet blanding av

vann, metanol, iseddik og jernpulver. Oksimet som derved danner seg intermediært, forsåpes straks til det tilsvarende keton, som ved -behandling med vandig ammoniak ved værelsetemperatur lar seg omdanne til det tilsvarende imin, som ikke isoleres, men umiddelbart kan reduseres til en eventuelt ennå med beskyttelsesgrupper beskyttet forbindelse med formel I, idet eventuelt ennå tilstedeværende aralkylgrupper kan avspaltes ved hydrogenolyse, tilstedeværende acylgrupper ved hydrolyse.

De som utgangssubstanser anvendte forbindelser med den generelle formel II, hvor X er en 2-hydroksyimino-2-alkyl-etyl-gruppe, kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved at man opp-varmer til koking et tilsvarende ringsubstituert benzaldehyd, i hvilket frie hydroksygrupper er erstattet med acyloksy- eller aralkyloksy-grupper, hensiktsmessig i nærvær av et amin, som n-butylamin eller benzylamin eller et ammoniumsalt, som ammoniumacetat, med et alkylsubstituert nitrometan, avkjoler reaksjonsblandingen, ihnd.amper og. reduserer det tilbakeblivende ringsubstituerte f3-nitro-(3-aIkyl-styrol. ved hjelp av nasserende hydrogen [sink/saltsyre] eller ved hjelp av katalytisk aktivert hydrogen [palladiumkull] til det tilsvarende oksim med formel II, som deretter kan reduseres til en forbindelse med formel II, hvor X

1<3>

er en -Cb^-CH-Nh^-griippe, idet eventuelt . ennå tilstedeværende aralkylgrupper kan avspaltes ved hydrogenolyse, tilstedeværende acylgrupper ved hydrolyse.

En tilstedeværende 2-imino- henh.. 2-hydroksyimino-2-alkyl-etyl-gruppe X kan fordelaktig på katalytisk måte .reduseres til onsket 2-amino-2-alkyl-etylgruppe X. Reduksjonen gjennomføres hensiktsmessig ved katalytisk aktivert hydrogen i et inert opplosningsmiddel, som f.eks. metanol i et mellom værelsetemperatur og kokepunktet for oppldsningsmidlet liggende temperaturområde ved normalt eller- dket trykk. Som katalysatorer er egnet f.eks.

enten Raney-nikkel eller edelmetaller, som platina eller palladium eller''Raney-kobolt.

Reduksjonen kan videre også gjennomfdres ved hjelp av komplekse metallhydrider, som natrium- eller litiumborhydrid., Anvender

man f.eks. Raney-nikkel, platina eller palladium som katalysatorer så fjernes samtidig tilstedeværende aralkylgrupper, f.eks. benzylgrupper. Gjennomfører man derimot reduksjonen ved hjelp av Raney-kobolt eller natrium- henh. litiumborhydrid, så behol-des tilstedeværende aralkylgrupper. De kan ved hydrogenolyse f.eks. avspaltes ved hjelp av Raney-nikkel, platina eller palladium.

Tilstedeværende acylgrupper, f.eks. acetylgrupper kan avspaltes ved sur eller alkalisk hydrolyse, fortrinnsvis ved innvirkning av mineralsyrer, f.eks. med fortynnet saltsyre i en alkanol,

som metanol eller ved behandling med alkali, f.eks. med natrium-hydroksyd i en vandig alkanol, som metanol, i et mellom 20 og 100°C liggende temperaturområde.

Aminene med formel I faller ut som racemater. Disse kan skilles etter kjente metoder, f.eks. ved hjelp, av optisk aktive syrer

• som vinsyre.

Aminene med formel I danner med uorganiske eller organiske syrer addisjonssalter. Som eksempler kan nevnes: salter med halogen-hydrogensyrer, spesielt med klor- eller brom-hydrogensyre, eller salter med svovelsyre eller også med organiske syrer, f.eks. med benzosyre, eddiksyre, vinsyre, sitronsyre eller melkesyre.

De ifolge oppfinnelsen fremstillbare fenetylaminer er hypotensivt virksomme. Forbindelser med formel I, hvor R^ og R2 betyr en alkoksygruppe eller en hydroksygruppe og R^ en alkylgruppe, inntar en f ortrinnsstilling, er foretrukket. Som hypotensivt særlig godt vi-rksomt har 3, 5-dihydroksy- 4-metoksy-a-metyl-f enetylamin vist seg. Toksisiteten av denne forbindelse er meget lav. Hos mus ligger den letale dose [lD^0J ved oral administrasjon på mer enn 5000 mg/kg. Den blodtrykkssenkende virkning opptrer hos mus allerede ved en dose på 3 mg p.o./kg. Enkeltdosen kan okes inntil 200 mg/kg. 3,4-dihydroksy-5-metoksy-a-metyl-fenetylamin har lignende egenskaper.

De nye hypotensivt virksomme fenetylaminderivater står de i det franske patent nr. 2644 M beskrevne forbindelser som har prak-tisk talt like sterke blodtrykkssenkende egenskaper. Sistnevnte forbindelser har dog, slik som det kunne påvises ved 2,4,5-trihydroksy-a-metyl-fenetylamin, bivirkninger som har en irrever-sibel beskadigelse av sympatiske nerveender til folge. Frem-gangsmåt eproduktene , f.eks. 3,4,5-trihydroksy-a-metyl-fenetylamin, forårsaker derimot ingen morfologiske forandringer i nerveendene og kan derfor uten betenkning anvendes for behandling av hypertoni.

Den blodtrykkssenkende effekt av fremgangsmåteproduktene er sam-menlignbare med virkningen av a-metyldopa. De ifolge oppfinnelsen fremstillbare fenetylaminer kan derfor anvendes som hypotensivt virksomt middel til bekjempelse av sykelige hoye blod-trykk, spesielt som middel mot den essensielle hypertoni.

Fremgangsmåteproduktene er hvite, krystalline forbindelser. De har basiske og sure egenskaper og kan anvendes som base og i form av deres syreaddisjonssalter. Saltene er karakteristiske, krystalline forbindelser, som er lett opploselige i vann. I polare opplosningsmidler, f.eks. i metanol, etanol og lignende andre alkanoler opploser de seg mindre godt. I upolare opplosningsmidler, f.eks. i benzen, eter, petroleter er saltene prak-tisk talt uoppløselige. For de fire aminer er metanol et godt opplosningsmiddel.

Forbindelsene med formel I kan derfor finne anvendelse som legemiddel, f.eks. i form av farmasbytiske preparater, som inneholder disse forbindelser eller deres salter i blanding med en for den enterale eller parenterale administrasjon egnet farma-søytisk, organisk eller uorganisk inert bærer.

EKSEMPEL 1

13,5 g 3',5'-dibenzyloksy-4'-metoksy-2-imino-propyl-benzen - fremstilt fra 13,9 g (3,5-dibenzyloksy-4-metoksy-fenyl)-aceton og 81 ml 25 %' ig vandig ammoniakki 250 ml absolutt metanol - hydreres ved hjelp av 3 g Raney-nikkel under normalbetinqelser. Hydreringsprosessen avbrytes etter opptagelse av 1100 ml hydrogen. Katalysatoren filtreres fra og vaskes med 50 ml metanol. Det med vaskemetanolen forente filtrat inndampes under forminsket trykk. Den mdrkebruntfargede rest opptas i 200 ml eter, vaskes to ganger hver gang med 50 ml 2-n saltsyre og en gang med 150 ml vann. Den vandige faseskilles fra, ekstraheres med 200 ml eter. Ekstraktet konsentreres under forminsket trykk til 100 ml og fordeles deretter mellom 100 ml av en mettet, vandig kaliumkarbonat-oppldsning og 200 ml eter. Den vandige fase ekstraheres ennå en gang med 200 ml eter. Ekstraktene forenes, tdrkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Det tilbakeblivende 3,5-dibenzyloksy-4-metoksy-oc-metyl-f enetylamin opploses i 130 ml absolutt metanol og 26 ml 2-n vandig saltsyre og hydreres etter tilsetning av 1,3 g 5 %'ig palladiumkull under normalbetingelser. Hydreringen kommer til stillstand etter opptagelse av 570 ml hydrogen. Katalysatoren filtreres fra. og vaskes med 50 ml metanol. Det med vaskemetanolen forente filtrat inndampes under forminsket trykk. Det tilbakeblivende 3,5-dihydroksy-4-metoksy-a-metyl-fenetylamin-hydroklorid smelter etter to gangers omkrystallisasjon fra acetonitril/metanol ved 222 - 224°C.

Det for fremstillingen av utgangsforbindelsen nddvendige (3,5-dibenzyloksy-4-metoksy-fenyl)-aceton kan fremstilles som folger: 30 g 3,5-dibenzyloksy-4-metoksy-benzaldehyd oppvarmes sammen med 150 ml nitroetan og 5,06 g •ammoniumacetat i en argonatmosfære i 20 timer til koking. Etter avkjdling inndampes reaksjonsblandingen under forminsket trykk. Resten opptas i 500 ml metylenklorid.. Oppløsningen vaskes i rekkefolge med hver 200 ml vann, 200 ml "2-n vandig svovelsyre, 200 ml vann, 200 ml av . en mettet, vandig natriumbikarbonatoppldsning og tilslutt med 200 ml vann, tdrkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Det til-bak ebli.vendé 3 '■ ,51 -dibenzyloksy-4 ' -metoksy-2-nitro-prope-nyl-benzen smelter ved 100 - 103°C.

39.8 g av denne forbindelse innfores i ldpet av 8 timer i en kokende blanding av 140 ml vann, 190 ml etanol, 9,1 ml iseddik og 33,6 g jernpulver. Reaksjonsblandingen vidererdres deretter ytterligere i 8 timer under tilbakeldpsbetingelser, avkjdles deretter og ved en temperatur mellom 10 og 20°C tilsettes dråpevis 72 ml 3-n vandig saltsyre og 23 ml konsentrert saltsyre (37 %). Blandingen ekstraheres med 500 ml benzen/eddiksyreetylester (1:1). Ekstraktet vaskes to ganger hver gang med 200 ml 2-n vandig saltsyre, to ganger hver gang med 200 ml vann og en gang med 200 ml av en mettet, vandig natriumbikarbonatopp-losning, tdrkes over natriumsulfat, renses ved rystning med aktivkull, filtreres og inndampes under forminsket trykk. Det tilbakeblivende (3,5-dibenzyloksy-4-metoksy-fenyl)-aceton smelter etter tre gangers omkrystallisasjon fra metanol ved 67 - 69°C.

EKSEMPEL 2

7,8 g 3 ,5-dibenzyloksy-4-metoksy-cc-metyl-f enetylamin-hydroklorid opploses i 400 ml absolutt metanol og hydreres ved hjelp av 1,5 g 5 %' ig palladiumkull under normalbetingelser. Hydreringen kommer til stillstand etter opptagelse av ca. 860 ml hydrogen. Katalysatoren filtreres fra. Filtratet inndampes under forminsket trykk. Det tilbakeblivende 3,5-dihydroksy-4-metoksy-a-metyl-fenetylamin-hydroklorid smelter etter to gangers omkrystallisasjon fra acetonitril/metanol ved 223 - 224°C.

Det som utgangsforbindelse anvendte 3,5-dibenzyloksy-4-metoksy-a-metyl-fenetylamin-hydroklorid kan f.eks. fremstilles på fol-gende måte: 20.9 g litiumaluminiumhydrid suspenderes i 400 ml absolutt eter og tilsettes 200 ml tetrahydrofuran. Til denne blanding innfores dråpevis under roring og gassing med argon 27 g 3',5'-dibenzyloksy-4 1-meto.ksy-2-nitropropenyl-benzen i 400 ml tetrahydrofuran på den- måte at temperaturen for reaksjonsblandingen holdes mellom 35 pg 40°C. Blandingen rdres etter avsluttet inn-føring i ytterligere 4 timer under tilbakeldpsbetingelser, spaltes under avkjoling med is/metanol ved forsiktig tilsetning av 82 ml vann og oppvarmes kort til koking. Aluminiumoksydet, som faller ut som flak, filtreres fra og kokes ut to ganger hver gang med 200 ml tetrahydrofuran. Tetrahydrofuranfiltratene forenes med hovedfiltratet og inndampes under forminsket trykk. Resten opptas i 500 ml benzen, vaskes med 100 ml av en mettet, vandig natriumkarbonatoppldsning, tdrkes over kaliumkarbonat, filtreres og inndampes under forminsket 'trykk. Det tilbakeblivende olje-■aktige 3,5-dibenzyloksy-4-metoksy-a-metyl-fenetylamin oppldses i 150 ml l-n etanolisk saltsyre. Oppldsningen inndampes under forminsket trykk. Det tilbakeblivende 3,5-dibenzyloksy-4-metol<-sy-a-metyl-fenetylamin-hydroklorid smelter etter to gangers omkrystallisas jon fra eddiksyreetylester og metanol ved 135 -

EKSEMPEL 3

16 g 3,5-dibenzyloksy-4-metoksy-a-etyl-fenetylamin-hydroklorid

innfores i 200 ml absolutt metanol og hydreres ved hjelp av 3 g

5 %' ig palladiurnkull under normalbetingelser. Hydreringen kommer

til stillstand etter ca. 1 time. Katalysatoren filtreres fra. Filtratet inndampes under forminsket trykk. Det tilbakeblivende 3,5-dihydroksy-4-metoksy-a-etyl-fenetylamin krystalliserer etter digerering med acetonitril. Den sterkt hygroskopiske forbindelse smelter etter to gangers omkrystallisasjon fra acetonitril/metanol ved 160 - 163°C.

Det som utgangsforbindelse anvendte 3,5-dibenzyloksy-4-metoksy-a-etyl-fenetylamin-hydroklorid kan fremstilles på fdlgende måte: 50 g 3,5-dibenzyloksy-4-metoksy-benzaldehyd oppvarmes sammen med 8,3 g ammonijacetat og 287 ml 1-nitropropan i 20 timer i en inert gassatmosfære under tilbakeldpsbetingelser. Reaksjonsblandingen avkjdles så og inndampes under forminsket trykk. Resten opptas i 600 benzen. Oppldsningen vaskes i rekkefolge med hver 200 ml vann, 200 ml vandig 2-n svovelsyre, 200 ml vann, 200 ml av en mettet, vandig natfiumbikarbonatoppldsning og 200 ml vann, torkes over natriumsulfat under tilsetning av aktivkull, filtreres og inndampes under forminsket trykk. Det tilbakeblivende 3',5'-dibenzyloksy-4'-metoksy-(2-nitro-1-butenyl)-benzen omkrystalli-seres fra metanol og deretter fra eter. -Forbindelsen smelter ved 68 - 69°C. 22 g litiumalurniniumhydrid suspenderes i 400 ml absolutt eter og tilsettes 200 ml absolutt tetrahydrofuran. Til denne blanding innfores dråpevis under rdring og gassing med argon 29 g 3',5'-dibenzyloksy-4'-metoksy-(2-nitro-l-butenyl)-benzen i 400 ml absolutt tetrahydrofuran på den måte at temperaturen for reaksjonsblandingen holdes mellom 3b og 40°C. Blandingen rdres etter avsluttet innfdring ytterligere i 4 timer under tilbakeldpsbetingelser, spaltes så under avkjdling med is/metanol ved forsiktig tilsetning av 88 ml vann og oppvarmes kort til koking. Aluminiumoksydet, som faller ut som flak, filtreres fra og kokes ut to ganger hver gang med 1000 ml tetrahydrofuran. Tetrahydrofuranfiltratene forenes med hovedfiltratet og inndampes under forminsket trykk. Resten opptas i 500 ml benzen. Oppldsningen rystes med 200 ml av en mettet, vandig natriumkarbonatoppldsning, tdrkes over kaliumkarbonat, filtreres og inndampes under forminsket trykk. Det. tilbakeblivende 3 ,5-dibenzyloks y-4 - metoksy-a-etyl-fenetylamin oppldses i 100 ml l-n etanolisk saltsyre. Oppldsningen inndampes under forminsket trykk. Det tilbakeblivende 3,5-dibenzyloksy-4-metoks y-a-etyl-fenetylamin-hydroklorid smelter etter to gangers omkrystallisas jon fra tneta-noi/eter ved 148 - 150°C.

EKSEMPEL 4

3,9 g 3',5<1->dibenzyloksy-4'-metoksy-2-hydroksyiminopropylbenzen innfores i 80 ml absolutt metanol og hydreres etter tilsetning av 2 ml konsentrert vandig saltsyre ved hjelp av 0,5 g platinaoksyd under normalbetingelser. Etter opptagelse av 1785 ml hydrogen filtreres katalysatoren fra og vaskes med 20 ml metanol. Filtratet inndampes under forminsket trykk. Det tilbakeblivende 3,5-dihydroksy-4-metoksy-a-metyl-f enetylamin-hydroklorid smelter etter to gangers omkrystallisasjon fra metanol ved 222 - 224°C.

Det som utgangsforbindelse anvendte 3',5'-bis-benzyloksy-4'-metoksy-2-hydroksyiminopropyl-benzen kan f.eks. fremstilles som folger: 7,52 g [ 3,5-dibenzyloksy-4-metoksy-fenyl]-aceton, 1,34 g hydrok-sylaminhydroklorid, 1,4 ml absolutt pyridin og 20 ml absolutt etanol oppvarmes sammen i 2 timer under tilbakeldpsbetingelser. Reaksjonsblandingen inndampes deretter under forminsket trykk. Resten deles mellom 100 ml iddiksyreetylester og 50 ml vann.

Den organiske fase vaskes i rekkefolge med to ganger hver gang 50 ml 2-n vandig svovelsyre, to ganger hver gang med 50 ml vann,

en gang med 100 ml av en mettet, vandig natriumbikarbonatoppldsning, tdrkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Det tilbakeblivende 3', 51-dibenzyloksy-41-metoksy-2-hydroksyiminopropyl-benzen smelter etter omkrystallisasjon fra toluen/petroleter ved 105 - 113°C.

EKSEMPEL 5

3,9 g 3' ,5'-dibenzyloksy-4'-metoksy-2-hydroksyiminopropyl-benzen innfores i 100 ml absolutt metanol og hydreres ved hjelp av 1 g 5 %'ig palladiumkull under normalbetingelser. Hydreringen kommer til stillstand etter opptagelse av 500 ml hydrogen. Katalysatoren filtreres fra. Filtratet inndampes under forminsket trykk. Det tilbakeblivende 3',5<1->dihydroksy-4'-metoksy-2-hydrok-syiminopropyl-benzen smelter etter to gangers omkrystallisasjon fra vann ved 137°C.

2 g 3',5'-dihydroksy-4'-metoksy-2-hydroksyiminopropyl-benzen

innfores i 50 ml metanol og hydreres etter tilsetning av 10 ml vandig konsentrert saltsyre over 0,2 g platinaoksyd under normalbetingelser. Etter opptagelse av den beregnede mengde hydrogen filtreres katalysatoren fra. Filtratet inndampes under forminsket trykk. Det tilbakeblivende 3 ,5-dihydroksy-4-metoksy-oc-metyl-fenetylamin-hydroklorid smelter etter to gangers omkrystallisasjon fra metanol/acetonitril ved 222 - 224°C.

EKSEMPEL 6

12 g 3,5-dibenzoyloksy-4-metoksy-a-metyl-fenetylamin-hydroklorid oppvarmes med 120 ml vandig 4-n saltsyre i en inert gassatmosfære i 14 timer til. koking. Reaksjonsblandingen avkjdles så til 0°. Den utfelte benzosyre filtreres fra og vaskes med 50 ml vann. Det med vaskevannet forente filtrat inndampes under forminsket trykk. Det tilbakeblivende 3,5-dihydroksy-4-metoksy-a-metyl-fenetylamin-hydroklorid smelter etter to gangers omkrystallisasjon fra metanol ved 221 - 224°C.

Det som utgangsforbindelse anvendte 3,5-dibenzoyloksy-4-metoksy-oc-metyl-f enetylamin-hydrok lorid kan f.eks. fremstilles som folger: 19,6 g 3,5-dibenzoyloksy-p-anissyre, 20 ml friskt destillert tionylklorid og 50 ml absolutt kloroform oppvarmes i en inert. gassatmosfære i 1 time under tilbakeldpsbetingelser. Reaksjonsblandingen konsentreres så. Konsentratet opptas i 100 ml absolutt benzen og filtreres over aluminiumoksyd. Det etter inndampning av eluatet tilbakeblivende gule, halvfaste 3,5-dibenzoyloksy-p-anissyreklorid kan umiddelbart anvendes videre som folger.

40 g 3,5-dibenzoyloksy-p-anissyreklorid hydreres i nærvær av

11 g av en partiell med kinolin desaktivert. palladium/barium-sulfat-katalysator i 250 ml kokende absolutt xylen. Reaksjons-oppldsningen filtreres varm etter avslutning av saltsyregassut-viklingen [ca. etter 2,5 timer]. Filtratet konsentreres under forminsket trykk. Det tilbakeblivende oljelignende 3,5-dibenzoyloksy-p-anisaldehyd bringes til krystallisasjon etter tilsetning av petroleter. Aldehydet smelter etter omkrystallisasjon fra eter/petroleter ved 101 - 102°C. 12 g 3,5-dib_enzoyloksy-p-anissyrealdehyd og 4 g nitroetan oppvarmes sammen med 0,6 g eddiksyre og 0,23 g n-butylamin i 20 ml absolutt toluen i 15 timer under tilbakeldpsbetingelser. Det frittblivende vann oppfanges på en vannavskiller. Reaksjonsblandingen inndampes deretter under forminsket trykk. Det tilbakeblivende oljeaktige 3-' ,5 '-dibenzoyloksy-4 ' -metoksy-2-nitroprope-nyl-benzen krystalliserer fra isopropanol/diisopropyleter og smelter ved 102°C.

I en til koketemperatur oppvarmet blanding av 25 g jernpulver, 105 ml vann, 140 ml metanol og 6,9 ml iseddik innfores under roring-i ldpet av 10 timer 29 g 31 ,5.'-diberizoyloksy-4 '-metoksy-2-nitropropenyl-benzen. Reaksjonsblandingen rdres deretter i ytterligere 14 timer under tilbakeldpsbetingelser, deretter tilsettes under isavkjdling 71 ml vandig 3-n saltsyre og 23 ml konsentrert vandig saltsyre og ekstraheres to ganger hver gang med 500 ml eddiksyreetylester. Eddik esteruttrekkene vaskes i rekkefolge to ganger med 200 ml 2-n saltsyre, to ganger med 200 nil vann og to ganger med 200 ml av en mettet, vandig natriumbikarbonatoppldsning, forenes så, tdrkes over natrium-sulf.at og inndampes under forminsket trykk. Det tilbakeblivende [3,5-dibenzoyloksy-4-metoksy-fenyl]-aceton smelter etter to gangers omkrystallisasjon fra eter ved 88 - 89°C. 10 g L3,5-dibenzoyloksy-4-metoksy-fenylj-aceton oppldses i 100 ml dioksan og hydreres etter tilsetning av 20 ml av en mettet, vandig ammoniakoppldsning ved hjelp av Raney-nikkel under normalbetingelser. Katalysatoren filtreres fra etter avsluttet hydrogen-opptagelse. Filtratet konsentreres ved 30°C under forminsket trykk til ca. 50 ml, fortynnes med 50 ml vann og ekstraheres deretter to ganger hver gang med 100 ml eddiksyreetylester. Eddikesteruttrekkene vaskes med 100 ml vann, forenes,'tdrkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Resten opptas i 10 ml vann. De uoppløselige deler filtreres fra. Filtratet tilsettes 50 ml eterisk saltsyre. Det utfelte oljelignende 3,5-dibenzoyloksy-4-metoks<y>-oc-metyl-fenetylamin-hydroklorid krystalliserer etter digerering med acetonitril og smelter etter og gangers omkrystallisasjon fra aceton/eter ved 127 - 128°C.

EKSEMPEL 7

3,89 g 3,4-dibenzyloksy-5-metoksy-a-metyl-fenetylamin-hydroklorid innfores i 200 ml absolutt metanol og hydreres ved hjelp av 0,5 g palladiumkull [5 %\ under normalbetingelser. Hydreringen kommer til stil-lstand etter opptagelsen .av ca. 430 ml hydrogen. Katalysatoren filtreres fra. Filtratet inndampes. Det tilbakeblivende 3 ,4-dlhydroksy-5 -metok s y-oc-metyl - f enetylamin-hydrok lorid krystalliserer etter digerering med diisopropyleter. Forbindelsen smelter etter omkrystallisasjon fra metanol ved 270°C [spaltning].

Det som utgangsforbindelse anvendte 3,4-dibenzyIoksy-5-metoksy-oc-metyl-f enetylamin-hydroklorid kan f. eks. fremstilles som folger:

E KSEMPEL 8

4,79 g 3,4,5-tribenzyloksy-a-metyl-fenetylamin-hydrobromid innfores i 200 ml absolutt metanol og hydreres ved hjelp av 0,5 g palladiumkull [5 %] under normalbetingelser. Hydreringen stopper etter opptagelsen av ca. 700 ml hydrogen. Katalysatoren filtreres fra. Filtratet inndampes. Det gjenværende 3,4,5-trihydroksy-a-metyl-fenetylamin-hydrobromid stiv-ner, som meget hygroskopisk skum som i luft straks flyter ut.

Det som utgangsforbindelse anvendte 3,4,5-tribenzyloksy-a-metyl-fenetylamin-hydrobromid kan f.eks. fremstilles som folger: 42,4 g 3,4,5-tribenzyloksy-benzaldehyd og 15,0 g nitroetan oppvarmes sammen med en blanding av 2,6 ml n-butylamin og 4,5 ml iseddik i 120 ml vannfri toluen 12 timer under tilbake-lopsbetingelser. Det frigjorte vann oppfanges i en vannfra-skiller. Reaksjonsblandingen inndampes derpå under redusert trykk. Den tilbakeblivende olje renses ved adsorpsjon på silisiumgel.

<c>,2 g litiumaluminiumhydrid innfores i 200 ml absolutt tetrahydrofuran og tilsettes i en argon-atmosfære dråpevis en opp-losning av 27,4 g 31,41,5'-tribenzyloksy-2-nitropropenyl-benzen i 200 ml absolutt tetrahydrofuran. Temperaturen for reaksjonsblandingen steg da til 55°C. Reaksjonsblandingen rores om ytterligere 7 timer ved 80°C, spaltes derpå etter 12 timers henstand ved værelsetemperatur forsiktig etter tilsetning av eddiksyreetylester med vann og oppvarmes kort til koking. Aluminiumoksydet som flokker seg ut, filtreres fra. Filtratet konsentreres og fordeles mellom eter og vann. Eter-fasen vaskes med vann, torkes og inndampes. Den gjenværende olje tilsettes 20 %'ig metanolisk bromhydrogensyre. Etter inndampning får man en svakt brun olje som straks viderefor-arbeides.

Claims

■ 1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeu

tisk virksomme fenetylaminderivater med den generelle formel

hvor og R2 betyr hydroksy eller lavere alkoksy og R^ lavere alkyl,

såvel som salter av disse forbindelser, karakterisert ved at man hydrogenolyserer en forbindelse med

den generelle formel

hvor X betegner en av gruppene

og R^, R2 og har foran angitte betydning,

idet frie hydroksylgrupper er erstattet med aralk-pksygrupper,

eller at man hydrolyserer en forbindelse med den generelle formel II,

hvor X betegner gruppen

og Rl' R2 °^ R3 ^ar ^oran angitte betydning,

idet frie hydroksylgrupper er erstattet med acyloksygrupper,

og at man, hvis onsket, overforer den erholdte forbindelse med formel I til et salt.
2. Fremgangsmåte etter krav 1, karakterisert ved at man som utgangsforbindelse anvender en forbindelse med formel II, hvor X betegner 1-amino-l-metyl-etyl-gruppen, 1-imino-l-metyl-etyl-gruppen eller 1-hydroks-imino-l-metyl-etyl-gruppen og betyr metoksy og aralkoksy henh. acyloksy, eller R^ aralkoksy henh,acyloksy og R ? metoksy( og den frie hydroksylgruppe er erstattet med aralkoksy eller acyloksy.