NO143156B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye til behandling av epilepsi anvendbare derivater av 5h-dibenz(b,f)azepin - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye til behandling av epilepsi anvendbare derivater av 5h-dibenz(b,f)azepin Download PDFInfo
- Publication number
- NO143156B NO143156B NO753200A NO753200A NO143156B NO 143156 B NO143156 B NO 143156B NO 753200 A NO753200 A NO 753200A NO 753200 A NO753200 A NO 753200A NO 143156 B NO143156 B NO 143156B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dibenz
- azepine
- general formula
- carboxamide
- f7azepine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 5H-dibenzo[b,f]azepine Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SUIOMRABWUKLTA-UHFFFAOYSA-N 5,5,6-trichloro-6h-benzo[b][1]benzazepine-11-carboxamide Chemical compound ClC1C(Cl)(Cl)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 SUIOMRABWUKLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OQUVNEXIZHZXGS-UHFFFAOYSA-N 5,6-dibromo-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepine-11-carboxamide Chemical compound BrC1C(Br)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 OQUVNEXIZHZXGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DJQKHJIGURUVKD-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepine-11-carboxamide Chemical compound ClC1C(Cl)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 DJQKHJIGURUVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NMVOJOXGDATDNL-UHFFFAOYSA-N 5-fluorobenzo[b][1]benzazepine-11-carbonyl chloride Chemical compound FC1=CC2=CC=CC=C2N(C(Cl)=O)C2=CC=CC=C12 NMVOJOXGDATDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CNC=C1 ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- -1 halogen hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 2
- QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N sulfur tetrafluoride Chemical compound FS(F)(F)F QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCGVPMHGSJFFTI-ZEYGOCRCSA-N (4ar,5as,8ar,13as,15as,15br)-4a,5,5a,7,8,13a,15,15a,15b,16-decahydro-2h-4,6-methanoindolo[3,2,1-ij]oxepino[2,3,4-de]pyrrolo[2,3-h]quinoline-14-one;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 PCGVPMHGSJFFTI-ZEYGOCRCSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- XKBPLVWTTZDLBP-UHFFFAOYSA-N 4-imino-3-(2-phenylethenyl)cyclohexa-1,5-diene-1-carboxamide Chemical compound C(N)(=O)C=1C=CC(C(C=1)C=CC1=CC=CC=C1)=N XKBPLVWTTZDLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGWUKVYDIGVLTD-UHFFFAOYSA-N 5-bromobenzo[b][1]benzazepine-11-carboxamide Chemical compound C1=C(Br)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FGWUKVYDIGVLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQXOFJNTUXHWMC-UHFFFAOYSA-N 5-chlorobenzo[b][1]benzazepine-11-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 HQXOFJNTUXHWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- PMOBWAXBGUSOPS-UHFFFAOYSA-N selenium tetrafluoride Chemical compound F[Se](F)(F)F PMOBWAXBGUSOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 229940059935 strychnine nitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- SCXZATZIVUFOFT-UHFFFAOYSA-N undec-5-ene Chemical compound [CH2]CCCC=CCCCCC SCXZATZIVUFOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/26—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a double bond between positions 10 and 11
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av nye til behandling av epilepsi anvendbare derivater av 5H-dibenz[b,f]azepin.
Derivatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen av 5H-dibenz[b,f]azepin tilsvarer den generelle formel I:
hvori
Hal betyr halogen inntil atomnummer 35 og
R betyr hydrogen eller halogen inntil atomnummer 35.
Halogenet Hal betyr fluor, klor eller brom. Et eventuelt tilstedeværende halogenatom R kan stemme overens med Hal eller være forskjellig fra dette. Av spesiell betydning er imidlertid forbindelser med hydrogen som R.
Forbindelsene med den generelle formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en langvarig antikonvulsiv virkning, som f.eks. kan fastslås i elektro-sjokkprøve på mus ved oral administrering av doser mellom 6 og 35 mg/kg. Samtidig er deres toksisitet sammenlignet til antikonvulsiv virkning liten og den terapeutiske indeks således høy. Forbindelsene med den generelle formel I skal spesielt finne anvendelse til behandling av epilepsi under oral eller rektal administrering.
Forbindelsene med den generelle formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen, idet
a) en forbindelse med den generelle formel II
hvori
X betyr klor eller brom
og Hal og R har den,ovenfor angitte betydning, omsettes med ammoniakk eller
b) fra en forbindelse med den generelle formel III
hvori
et av symbolene Y^ og Y2betyr hydrogen og det andre et halogenatom, hvis atomnummer er lik eller høyere enn for halogenatomet Hal og av eventuelt tilstedeværende halogenatom R,
avspalter halogenhydrogenet H-Y-^ resp. H-Y2-
Omsetningen ifølge punkt a) gjennomføres fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. i en lavere alkanol, som etanol, isopropandl eller butanol, i en eterlignende væske som tetrahydrofuran eller dioksan, eller et hydrokarbon som benzen eller toluen, ved værelsestemperatur eller fortrinnsvis varmt, f.eks. ved det anvendte oppløsningsmiddels koketempera-tur. Det nødvendige ammoniakk kan innføres som gass ved be-gynnelsen eller under hele reaksjonsvarigheten eller ved an-vendelsen av et med vann blandbart oppløsningsmiddel anvendes også som konsentrert vandig oppløsning. Man kan imidlertid også anvende flytende ammoniakk og gjennomføre omsetningen, hvis nødvendig, i lukket kar. ■>«
Til utgangsstoffer med den generelle formel II kommer man eksempelvis ved omsetning av de tilsvarende 10-halogen- eller 10,ll-dihalogen-5H-dipenz/_ b,f7azepiner med den generelle formel IV hvori Hal og R har den under formel I angitte betydning med fosgen eller karbonsyredibromid i et inert organisk oppløs-ningsmiddel, som f.eks. benzen eller spesielt toluen, ved værelsestemperatur eller svakt forhøyet temperatur. Fremstillingen av de for denne omsetningen nødvendige 10-halogen-og 10,ll-dihalogen-5H-dibenz/_ b,f7azepiner med den generelle formel IV retter seg delvis etter typen av halogenatomet Hal. Til 10-fluor-5H-dibenz/_ b,f7azepin kommer man eksempelvis,
idet det gåes ut fra kjent 5-benzyl-5,11-dihydro-lOH-dibenz /_ b, f/azepin-10-on ved omsetning av dette med svoveltetraf luorid og fluorhydrogen eller med selentetrafluorid i et inert organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. metylenklorid ved svakt for-høyet temperatur og hydrogenolytisk avspaltning av benzylresten fra det dannede 5-benzy 1- 10-fluor-5H-dibenz l_ b,f/azepin, f.eks. ved værelsestemperatur og normaltrykk i metanol under anvendelse av en palladium-kull-katalysator. Por fremstilling av 10-klor- og 10-brom-5H-dibenz/_ b,f7azepin adderer man eksempelvis i første rekke klor resp. brom til 5~benzyl-5H-dibenz/_ b,f/ azepin, behandler det dannede 5-benzyl-10,ll-dihalogen-10,11-dihydro-5H-dibenz/_ b, f/azepin for avspaltning av halogenhydrogen med en uorganisk eller organisk base, f.eks. med etyldiisopropylamin eller 1,5-diazabicyklo/ 4 . 3 . 07non-5-en, og avspalter endelig fra det dannede 5-benzyl-10-klor- resp. 5~benzyl-10-brom-5H-dibenz/_ b,f/azepin benzylresten ved oppvarmning i konsentrert saltsyre resp. bromhydrogensyre, eventuelt i blanding med iseddik.
Istedenfor fra 5-benzy l-5H-dibenz_/~b ,f7azepin kan man også gå ut fra et 5~acyl-5H-dibenz/_ b,f7azepin med lett avspaltbar 5-acylgruppe, f.eks. fra 5_acetyl-5H-dibenz/_ b,f7 azepin eller for fremstilling av dibromforbindelsen, spesielt fra 5-(trifluoracetyl)-5H-diben-z/_ b,f7azepin, til disse forbindelser adderer klor eller brom, deretter fra de dannede 5-acy 1-10 , ll-dihalogen-5H-dibenz/_ b,f7azepiner på overnevnte måte avspalter halogenhydrogen og endelig overføre 5~acyl-10- halogen-5H-dibenz/_b,f/azepinet ved oppvarmning med konsentrert bromhydrogensyre eller ved nærvær av en trifluoracetylrest også ved oppvarmning med fortynnet, f.eks. 1-normal natronlut i 10-klor- resp. 10-brom-5H-dibenz_/ b,f7azepin.
Por fremstilling av 10,ll-dihalogen-5H-dibenz _ lb,f/-azepiner adderer man eksempelvis klor eller brom til overnevnte 5-acyl-10-halogen-5H-dibenz/_ b,f/azepiner og avspalter fra 5-acyl-10,10,ll-trihalogen-10,ll-dihydro~5H-dibenz_/ b,f/azepiner i første rekke halogenhydrogen og endelig acylresten, slik det er angitt ovenfor for de tilsvarende 5~acyl-10,ll-dihalogen-10,ll-dihydro-SH-dibenz/^b,fVazepiner.
For avspaltning av halogenhydrogen fra en forbindelse med den generelle formel III anvender man eksempelvis en tertiære organisk base som trietylamin, tributylamin, pyri-din, collidin eller spesielt etyldiisopropylamin eller 1,5-diazabicyklo/_ 4.3.0/non-5-en, i nærvær eller fravær av et organisk oppløsnings- eller fortynningsmiddel, som f.eks. dimetylformamid i varme, eller også uorganiske baser, som f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat, i organiske oppløsningsmidler,
som f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, i varmen, eller kalium- eller natriumhydroksyd i organiske oppløsningsmidler, f.eks. i absolutt etanol eller dioksan, ved værelsestemperatur eller svakt forhøyet temperatur.
Utgangsstoffer med den generelle formel III,
hvori Yp overensstemmende med Hal betyr klor eller brom og R betyr hydrogen, lar seg på enkel måte fremstille ved addisjon av disse halogener til 5H-dibenz/_ b,f7azepin-5-karboksamid i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. et halogenhydrokarbon, som kloroform, fortrinnsvis ved eller nær værelsestemperatur. Utgangsstoffene med klor som Hal og jod som Y^får man ved addisjon av klorjod til 5H-dibenz/_ b,f/azepin-5~karboksamid, f.eks. i dioksan. Analogt får man utgangsstoffer med den generelle formel III med et halogenatom R, når man som utgangsstoff for overnevnte addisjon istedenfor 5H-dibenz/_ b,f/azepin-5-karboksamid anvender et med den generelle formel I omfattede 10-halogen-5H-dibenz/_ b , fVazepin-5-karboksamid. Ytterligere utgangsstoffer med den generelle formel III kan fremstilles etter i og for. seg kjente metoder.
De nye forbindelser administreres som nevnt ovenfor peroralt eller rektalt. Doseringen avhenger av appli-kasjonsmåten, typen, alder og av den individuelle tilstand. Det virksomme stoffs daglige doser beveger seg mellom ca.
0,5 mg/kg og 10 mg/kg for varmblodsdyr. Egnede doseenhets-former, som drasjeer, tabletter eller suppositorier inneholder fortrinnsvis 20-200 mg av et virksomt stoff ifølge oppfinnelsen.
De følgende eksempler forklarer fremstillingen
av den nye forbindelse med formel I og av hittil ikke kjente utgangsstoffer.
Eksemp el 1.
En blanding av 2,3 g 10-fluor-5H-dibenz/~b,f 7 azepin og 30 ml med fosgen mettet toluen omrøres to dager ved 25°C. Deretter avblåser man overskytende fosgen med nitrogen og inndamper reaksjonsblandingen i rotasjonsfordamper, idet det blir tilbake det rå 10-f luor-5H-dibenz/_ b,f7azepin-5~ karbonylklorid.
Det dannede råprodukt oppløses i 100 ml dioksan, blandes med 50 ml konsentrert ammoniakkoppløsning og oppløs-ningen kokes 3 timer under tilbakeløp. Deretter avkjøler man den til 25°C, tilsetter samme vo.lum mettet natriumkloridoppløs-ning og ekstraherer med etylacetat. Den organiske fase adskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet kromatograferes på 50 ganger mengden kiselgel (korn-størrelse 0,063-0,2 mm) med ety lacetat-metanol-(7 "• 1) som elueringsmiddel. De enhetlige fraksjoner forenes og inndampes i rotasjonsfordamper. Etter residuets krystallisering fra etylacetat-petroleter får man 10-fluor-5H-dibenz/_ b,f/azepin-5-karboksamid av smeltepunkt 174-177°C.
Utgangsstoffet fremstilles på følgende måte:
a) En blanding av 1^9,7 g (0,5 mol) 5-benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz/_ b, f7azepin- 10-on (se britisk patent nr. 961.444),
27 ml fluorhydrogen, 125 g svoveltetrafluorid og 400 ml
metylenklorid oppvarmes i en stålautoklav 16 timer ved 70°C. Etter avkjøling frasuges den største del av de flytende bestanddeler. Deretter tilsetter man vann og så meget konsentrert vandig ammoniakkoppløsning, inntil den vandige fases pH har nådd verdien 9-10. Den organiske fase adskilies, vaskes tre ganger med vann, blandes med 200 ml benzen og inndampes i rotasjonsfordamper. Man oppløser det sorte residuet i metylenklorid og filtrerer det over 700 g kiselgel (kornstørrelse 0,0b3-0,2 mm) med metylenklorid som elueringsmiddel. Filtratet inndampes, residuet opp-løses i 1,5 liter benzen og ornrøres 30 minutter med 500 g magnesiumsilikat-gel. Blandingen filtreres og til filtratet haes igjen 500 g magnesiumsilikat-gel. Etter gjentatt fil-
trering inndampes oppløsningen i vakuum og det sorte residuet kromatograferes på 800 g kiselgel (korn-størrelse 0,063-0,2 mm) med heksan-benzen-(2:1) som elueringsmiddel. De forenede enhetlige fraksjoner inndampes, idet det blir tilbake 5-benzy1-10-fluor-5H-dibenz/_ b,f7azepin som lysegul olje.
b) En oppløsning av 6,03 g (0,02 mol) 5-benzy1-10-fluor-5H-dibenz/_ b,f7azepin i 100 ml metanol hydreres ved 25°C i
nærvær av 0,6 g palladium-kull-katalysator (5$ Pd) så lenge (ca. 15 timer), inntil hydrogenopptak er avsluttet. Man frafiltrerer katalysatoren og inndamper filtratet i vakuum. Den gjenblivende, fargeløse olje kromatograferes på 50 ganger mengden kiselgel (kornstørrelse 0,063-0,2 mm) med benzen-petroleter-(1:1) som elueringsmiddel. De enhetlige fraksjoner forener, inndampes i rotasjonsfordamper og residuet krystalliseres fra eter-heksan-(1:1), idet man får 10-f luor-5H-dibenz_/~b, f7azepin av smeltepunkt 69-72°C.
Eksempel 2.
Man suspenderer 11,8 g (0,04 mol) 10,11-diklor-10 , ll-dihydro-5H-dibenz/_~b , f/azepin-5-karboksamid i 40 ml ren dimetylformamid og avkjøler til 0-10°C, idet det oppstår en gulgrønn suspensjon. Nå tildrypper man i løpet av 10 minutter under avkjøling og omrøring 11,8 ml 1,5-diazabicyklo _/ 4.3 • 07non-5-en og omrører deretter ennu i 30 minutter ved 25°C og 10 minutter ved 60-65°C. Man heller deretter blandingen på 300 ml vann-is, ekstraherer den dannede suspensjon med etylacetat og adskiller den vandige fase. Man vasker den dannede etylacetatoppløsning med 200 ml vann, tørker den med kalsiumklorid, avsuger den gjennom aktivkull-diatomenjord og inndamper filtratet i rotasjonsfordamper. Det dannede residuet oppløses varmt i 20 ml acetonitril, blandes med 12 ml eter og avkjøles, idet det utkrystalliserer 10-klor-5H-dibenz /_ b, f7azepin-5-karboksamid av smeltepunkt l83-l85°C.
Utgangsstoffet fremstilles som følger:
a) Man oppløser 11,8 g (0,05 mol) 5H-dibenz/~b,f7azepin-5~karboksamid i 80 ml kloroform ved 25°C og innfører ved
15-25°C under omrøring så lenge klorgass, inntil den dannede utfelling ikke mere formerer seg, hvilket varer ca. 4 til 5 timer. Deretter frasuger man det dannede 10,11-diklor-
10, ll-dihydro-5H-dibenz/^ b , f7azepin-5-karboksamid og vasker det med litt kloroform. Man tørker det forsiktig ved 70°C i høyvakuum, hvorved det smelter ved l40-l42°C
under spaltning.
Eksempel 3-
Man suspenderer under avkjøling ved 5-10°C 12 g (ca. 0,03 mol) av det ifølge punkt a) fremstilte rå 10,11-dibrom-10 , ll-dihydro-5H-dibenz/_ b,f7azepin-5-karboksamid i 35 ml dimetylformamid og tildrypper ved 5-10°C under omrøring i løpet av 20 minutter 10 g (ca. 0,08 mol) 1,5-diazabicyklo l_ 4 . 3 • _0/non-5~en. Etter kort tid oppstår en klar oppløsning. Man omrører videre i 2 timer ved 25°C, idet det danner seg
en ny utfelling. Man oppvarmer reaksjonsblandingen 10 minutter ved 90-100°C, heller den etter avkjøling på vann-is-blanding og oppløser den organiske fase i etylacetat. Derpå adskiller man den vandige fase, vasker den organiske fase med vann, tørker den over kalsiumklorid og inndamper den i vann-strålevakuum. Residuet omkrystalliseres fra 30 ml acetonitril. Man får således lysegrønt 10-brom-5H-dibenz/_ b,f/azepin-5-karboksamid av smeltepunkt 168-170°C.
Utgangsstoffet fremstilles som følger:
a) 11,8 g (0,05 mol) 5H-dibenz/_~b,f7azepin-5-karboksamid oppløses ved ca. 25°C i 80 ml kloroform. Under svak av-kjøling tildryppes i løpet av 40 minutter under omrøring ved 15-25°C 8,2 g (0,1025 mol) brom i 40 ml kloroform.
Når ca. en tredjedel av denne mengde er tildryppet danner det seg en utfelling som dessuten forsterker seg ved ytterligere tildrypning. Man omrører deretter ennu i 2 timer og frasuger derpå reaksjonsproduktet. Man vasker nutsch-godset med litt kloroform og tørker det deretter 8 timer i høyvakuum ved 70-80°C. Man får således det rå 10,11-dibrom-10 , ll-dihydro-5H-dibenz_/ b,f7azepin-5-karboksamid, som
smelter ved 144,5°C under spaltning.
Eksempel 4.
Analogt eksempel 1 får man idet det gåes ut fra 2,51 g (0,011 mol) 10-klor-5H-dibenz/~b,f7azepin 10-klor-5H-dibenz/_ b,f/azepin-5-karboksamid av smeltepunkt l83-l85°C.
Utgangsstoffet fremstilles som følger:
a) 7,7 g (0,11 mol) klor innføres ved 0-5°C i 240 ml
kloroform. Dertil drypper man deretter i løpet av 30 min utter en oppløsning av 23,7 g (0,1 mol) 5~acetyl-5H-dibenz_/b,f7azepin i 50 ml kloroform, idet temperaturen holdes videre mellom 0 og 5°C. Etter avsluttet tildrypning lar man reaksjonsblandingen videreomrøre ennu i 16 timer ved 5-10°C og inndamper derpå oppløsningsmidlet
i rotasjonsfordamper fullstendig, hvorpå residuet i 10,ll-diklor-10,ll-dihydro-5-acetyl-dibenz/~b,f/azepin, utkrystalliserer etter tilsetning av eter som cis/trans-isomerblanding. Smeltepunkt 137-152°C
b) 10,7 g (0,035 mol 10,ll-diklor-10,ll-dihydro-5-acetyl-5H-dibenz/_ b , fTazepin-isomerblanding, 21 ml dimetylf ormamid
og 11 ml diisopropyl-etylamin oppvarmes under omrøring 3 timer ved 120°C. Deretter innrører man reaksjonsblandingen i 500 ml vann og utetrer den utfelte olje. Den organiske fase adskilles, vaskes med 2 N saltsyre og deretter med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes derpå sterkt, hvorpå det utkrystalliserer 10-klor-5-acetyl-5H-dibenz
l<_>b,f7azepin av smeltepunkt 85-88°C.
c) 9,0 g (0,033 mol) 10-klor-5-acetyl-5H-dibenz/~b,fVazepin, 30 ml toluen og 18 ml 48#-ig bromhydrogensyre oppvarmes
under omrøring 5 timer ved 90°C. Deretter lar man reaksjonsblandingen avkjøle til værelsestemperatur og frasuger det utfelte 10-klor-5H-dibenz_/~b,fVazepin-hydrobromid. Det rå hydrobromid blandes med 10^-ig vandig ammoniakkopp-løsning og det utfelte 10-klor-5H-dibenz/~b,f7azepin opp-tas i eter. Eteroppløsningen vaskes med vann, tørkes over kaliumkarbonat og inndampes, hvorpå stoffet smelter
ved 78-80°C.
Eksempel 5.
Analogt eksempel 1 vil man ved å gå ut fra 3,0 g (0,011 mol) 10-brom-5H-dibenz/~b,f7azepin få 10-brom-5H-dibenz /~b,f7azepin-5-karboksamid av smeltepunkt 168-170°C.
Utgangsstoffet fremstilles som følger:
a) Til en oppløsning av 100,0 g (0,517 mol) 5H-dibenz/~b,f7 azepin i 1000 ml benzen tildryppes under omrøring og is-avkjøling 79517 ml (0,569 mol) trifluoreddiksyreanhydrid, således at temperaturen ikke stiger over 30°C. Etter ytterligere 4 timer tilsetter man for nøytralisasjon av den dannede trifluoreddiksyre 79,5 ml trietylamin og utryster deretter reaksjonsblandingen med 500 ml vann. Den organiske fase adskilles, vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes så langt på rotasjonsfordamper, inntil de første krystaller oppstår. Etter tilsetning av petroleter får man 5-trifluoracetyl-5H-dibenz/_ b,f/azepin som krystaller av smeltepunkt 86-99°C. Moderlutens krystallisering gir ytterligere stoff av smeltepunkt 85-91°C (85,4$); sammenlign Edward Gipstein et al., Anal. Calorimetry, Proe. Symp. annen 1970, 127-34
(CA. 74, 125016 n) .
b) Til en oppløsning av 128,06 g 5-(trifluoracetyl)-5H-dibenz _/~b ,f7azepin (0 ,443 mol) 'i 1000 ml kloroform tildryppes
under omrøring 74,2 g (0,465 mol) brom. Etter 3 timer blander man den dannede suspensjon med 1000 ml petroleter, frafiltrerer de dannede krystaller og tørker dem i 16 timer ved 25°C/60 torr, idet man får 10,11-dibrom-10,11-dihydro-5-(trif luoracetyl)-5H-dibenz/_ b,f/azepin av
smeltepunkt l86-l89°C.
c) En oppløsning av 138,1 g 10,ll-dibrom-10,ll-dihydro-5-(trifluoracetyl)-5H-dibenz/<_>b,f7azepin i 580 ml dimetylformamid blandes ved 0-10°C med 114,5 ml -1,5-diazabicyklo _/ 5.4.0/undec-5-en og omrøres 1 time ved samme temperatur. Deretter helles den mørke oppløsning på vann-is-blanding og den dannede suspensjon ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man får således rått sirupøst 10-brom-5-(trifluoracetyl)-5H-dibenz/_ b,f/
azepin, som videreforarbeides direkte.
d) En oppløsning av 85,9 g 10-brom-5-(trifluoracety1)-5H-dibenz/<->b,f7azepin i 500 ml metanol og 233 ml 1 N natronlut kokes 2 timer under tilbakeløp. Deretter avdampes metanolen, den inndampede reaksjonsblanding blandes med vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Til rensning kromatograferer man residuet på 380 g kiselgel med benzen-petroleter-(1:1) som elueringsmiddel. Fraksjonene som inneholder rent 10-brom-5H-dibenz/_ b,f_7azepin forenes og inndampes. Inndamp-ningsresiduet krystalliserer man fra cykloheksan og får 10-brom-5H-dibenz/_ b, f/azepin av smeltepunkt 65-69°C
Eksempel 6 .
En oppløsning av 8,33 g rått 10,11-dihydro-10 ,10 ,ll-triklor-5H-dibenz/_ b,f7azepin-5-karboksamid i 35 ml dimetylformamid blandes ved 0-10°C med 9,1 ml (0,06l mol) 1,5_diazabicyklo/_ 5 .5 .07undec-5-en og omrøres en time ved værelsestemperatur. Deretter helles den brune oppløsning på vann-is-blanding og den dannede suspensjon ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med mettet natrium-kloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Råproduktet kromatograferes på 150 g kiselgel (0,063-0,2 mm kornstørrelse), med etylacetat som elueringsmiddel. De enhetlige fraksjoner forenes, inndampes og omkrystalliseres fra etylacetat, idet man får 10, ll-diklor-5H-dibenz_/—b ,f7azepin-5-karboksamid av smeltepunkt ■ 6 265-270°C.
Analogt vil man under anvendelse av 7,9 g rått 10,ll-diklor-10,ll-dihydro-10-fluor-5H-dibenz/<_>b,f7azepin-5-karboksamid få 10-klor-ll-f luor-5H-dibenz_/—b , f7azepin-5~ karboksamid.
Utgangsstoffene fåes som følger:
a) Man oppløser 6,8 g (0,025 mol) 10-klor-5H-dibenz/~b,f7 azepin-5-karboksamid i 45 ml kloroform og innfører ved 15-25°C i løpet av to timer klor. Den dannede suspensjon videreomrøres i lg time og utblåses en time med nitrogen. Reaksjonsblandingen avkjøles, blandes med litt petroleter og filtreres, idet det som filtergods fåes det rå 10,11-dihydro-10,10 , ll-triklor-5H-dibenz_/ b, f7azepin-5-karboksamid, som man videreforarbeider sammen uten rensning.
Analogt vil man når det gåes ut fra 6,35 g
(0,025 mol) 10-fluor-5H-dibenz/~b,f7azepin-5-karboksamid få det rå 10,ll-diklor-10 ,ll-dihydro-10-f luor-5H-dibenz/_~b ,f7 azepin-5-karboksamid.
Eksem pel 7»
Analogt eksempel 3 vil man idet det gåes ut fra
13 g (ca. 0,03 mol) rått 10-klor-lO,ll-dibrom-5H-dibenz/~b,f7 azepin-5-karboksamid (se a)) få 10-brom-ll-klor-5H-dibenz/~b,f/ azépin-5-karboksamid. a) Utgangsstoffet fåes analogt eksempel 3 a) under anvendelse av 13j55 g (0,05 mol) 10-klor-5H-dibenz/_ b,f7azepin-5-karboksamid.
Forsøksrapport
Følgende forbindelser er undersøkt med hensyn
til deres antikonvulsive aktiviteter:
I 5-karbamyl-imino-stilben (ifølge svensk patent
nr. 176.876)
II 10-klor-5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboksamid
(iflg. oppfinnelsen)
III 10-brom-5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboksamid
(iflg. oppfinnelsen).
Stryknin konvulsjonsprøve på mus
Den antikonvulsive virkning bestemmes på hvite
mus av vekt 17-25 g. Prøvestoffet administreres til dyret pr', os i forskjellige økende doser. Etter 30 minutter administreres 2,5 mg/kg stryknin intraperitonealt i form av en 0,025% vandig oppløsning av stryknin-nitrat.
Dosen av prøvestoffet i mg/kg legemsvekt bestemmes hvor 50% av dyrene overlever tiden på 10 minutter (DE^q). Tiden er gjennomsnittlig valgt, men den er et uvariabelt trekk ved prøvemetoden.
Resultater
Konklusjon
Forbindelsene II og III ifølge oppfinnelsen er uventet mer effektive enn den tidligere kjente forbindelse I.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye til behandling av epilepsi anvendbare derivater av 5H-dibenz[b,f]-azepin med den generelle formel I:
hvori Hal betyr halogen inntil atomnummer 35 og R betyr hydrogen eller halogen inntil atomnummer 35,karakterisert vedat a) en forbindelse med den generelle formel II
hvori X betyr klor eller brom og
Hal og R har den ovenfor angitte betydning,
omsettes med ammoniakk, eller b) fra en forbindelse med den generelle formel III hvori et av symbolene Y^og Y2betyr hydrogen og det andre et halogenatom, hvis atomnummer er lik eller høyere enn for halogenatomet Hal og av eventuelt tilstedeværende halogenatom R, avspalter halogenhydrogen H-Y^resp. H-Y2.
2. Fremgangsmåte ifølge krav la),
karakterisert vedat man som utgangsstoff med den generelle formel II anvender 10-fluor-5H-dibenz[b,f]-azepin-5-karbonylklorid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav lb),karakterisert vedat det som utgangsstoff med den generelle formel III anvendes 10,ll-diklor-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboksamid.
4. Fremgangsmåte ifølge krav lb),karakterisert vedat det som utgangsstoff med den generelle formel III anvendes 10,ll-dibrom-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboksamid.
5. Fremgangsmåte ifølge krav lb),karakterisert vedat det som utgangsstoff med den generelle formel III anvendes 10,ll-dihydro-10,10,11-triklor-5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboksamid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1309574A CH605791A5 (no) | 1974-09-27 | 1974-09-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO753200L NO753200L (no) | 1976-03-30 |
| NO143156B true NO143156B (no) | 1980-09-15 |
| NO143156C NO143156C (no) | 1980-12-29 |
Family
ID=4389259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO753200A NO143156C (no) | 1974-09-27 | 1975-09-19 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye til behandling av epilepsi anvendbare derivater av 5h-dibenz(b,f)azepin |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4076812A (no) |
| JP (1) | JPS5159887A (no) |
| AR (2) | AR207601A1 (no) |
| AT (1) | AT346339B (no) |
| AU (1) | AU504972B2 (no) |
| BE (1) | BE833852A (no) |
| CA (1) | CA1067900A (no) |
| CH (1) | CH605791A5 (no) |
| CS (2) | CS190499B2 (no) |
| DE (1) | DE2542335A1 (no) |
| DK (1) | DK395675A (no) |
| ES (1) | ES441272A1 (no) |
| FI (1) | FI59093C (no) |
| FR (2) | FR2313071A1 (no) |
| GB (2) | GB1495177A (no) |
| HU (1) | HU170395B (no) |
| IE (1) | IE41860B1 (no) |
| IL (1) | IL48182A (no) |
| NL (1) | NL7511313A (no) |
| NO (1) | NO143156C (no) |
| SE (1) | SE413771B (no) |
| ZA (1) | ZA756135B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4235895A (en) * | 1978-11-10 | 1980-11-25 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted 5H-dibenz[b,f]azepine |
| US4431641A (en) * | 1980-10-17 | 1984-02-14 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical compositions having antiepileptic and antineuralgic action |
| CH649080A5 (de) * | 1981-04-16 | 1985-04-30 | Ciba Geigy Ag | 5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz. |
| EP0108715A1 (de) * | 1982-10-15 | 1984-05-16 | Ciba-Geigy Ag | Dibenzazepincarboxamide |
| US5411675A (en) * | 1991-09-24 | 1995-05-02 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Polymer scale preventive agent, polymerization vessel effective in preventing polymer scale deposition, and process of producing polymer using said vessel |
| US5472714A (en) * | 1993-09-08 | 1995-12-05 | Ciba-Geigy Corporation | Double-layered oxcarbazepine tablets |
| DE4421294A1 (de) * | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Chemie Linz Deutschland | Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenz-(b,f)-azepin-5-carboxamid |
| GB2401605A (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-17 | Portela & Ca Sa | Method for racemisation of (S)-(+)- and (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and optically enriched mixtures thereof |
| US20060252745A1 (en) | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Almeida Jose L D | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use |
| GB0700773D0 (en) | 2007-01-15 | 2007-02-21 | Portela & Ca Sa | Drug therapies |
| WO2020157257A1 (en) | 2019-02-01 | 2020-08-06 | H. Lundbeck A/S | Injectable carbamazepine composition essentially free of 10-br-carbamazepine |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2762796A (en) * | 1956-09-11 | Iminodibenzyl derivative | ||
| DD82719B (no) * | ||||
| BE585357A (fr) * | 1958-12-06 | 1960-06-07 | Geigy Ag J R | Nouvelles dibenzo-azepines et leur préparation. |
| ES262485A1 (es) * | 1959-11-16 | 1961-06-01 | Geigy Ag J R | Procedimiento para la preparaciën de nuevos derivados de la azepina |
-
1974
- 1974-09-27 CH CH1309574A patent/CH605791A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-01-01 AR AR260598A patent/AR207601A1/es active
- 1975-09-03 DK DK395675A patent/DK395675A/da unknown
- 1975-09-04 SE SE7509844A patent/SE413771B/xx unknown
- 1975-09-16 FI FI752579A patent/FI59093C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-09-19 NO NO753200A patent/NO143156C/no unknown
- 1975-09-22 US US05/615,256 patent/US4076812A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-09-23 DE DE19752542335 patent/DE2542335A1/de not_active Withdrawn
- 1975-09-25 GB GB26547/77A patent/GB1495177A/en not_active Expired
- 1975-09-25 IL IL48182A patent/IL48182A/xx unknown
- 1975-09-25 AU AU85173/75A patent/AU504972B2/en not_active Expired
- 1975-09-25 FR FR7529382A patent/FR2313071A1/fr active Granted
- 1975-09-25 GB GB39319/75A patent/GB1495176A/en not_active Expired
- 1975-09-25 NL NL7511313A patent/NL7511313A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-09-25 CA CA236,329A patent/CA1067900A/en not_active Expired
- 1975-09-25 ES ES441272A patent/ES441272A1/es not_active Expired
- 1975-09-26 IE IE2105/75A patent/IE41860B1/en unknown
- 1975-09-26 JP JP50115723A patent/JPS5159887A/ja active Pending
- 1975-09-26 HU HUCI1613A patent/HU170395B/hu unknown
- 1975-09-26 ZA ZA00756135A patent/ZA756135B/xx unknown
- 1975-09-26 AT AT737675A patent/AT346339B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-26 BE BE160396A patent/BE833852A/xx unknown
- 1975-09-27 CS CS772332A patent/CS190499B2/cs unknown
- 1975-09-27 CS CS756548A patent/CS190496B2/cs unknown
-
1976
- 1976-06-16 AR AR263640A patent/AR217806A1/es active
- 1976-06-18 FR FR7618603A patent/FR2308370A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2313071A1 (fr) | 1976-12-31 |
| ZA756135B (en) | 1976-09-29 |
| GB1495176A (en) | 1977-12-14 |
| SE413771B (sv) | 1980-06-23 |
| AT346339B (de) | 1978-11-10 |
| CA1067900A (en) | 1979-12-11 |
| FI752579A7 (no) | 1976-03-28 |
| FR2308370B1 (no) | 1978-11-17 |
| IL48182A (en) | 1978-09-29 |
| DK395675A (da) | 1976-03-28 |
| ES441272A1 (es) | 1977-04-01 |
| AU8517375A (en) | 1977-03-31 |
| SE7509844L (sv) | 1976-03-29 |
| ATA737675A (de) | 1978-03-15 |
| NO753200L (no) | 1976-03-30 |
| CS190496B2 (en) | 1979-05-31 |
| US4076812A (en) | 1978-02-28 |
| CS190499B2 (en) | 1979-05-31 |
| AR217806A1 (es) | 1980-04-30 |
| FR2313071B1 (no) | 1979-09-14 |
| DE2542335A1 (de) | 1976-04-15 |
| HU170395B (no) | 1977-06-28 |
| NO143156C (no) | 1980-12-29 |
| GB1495177A (en) | 1977-12-14 |
| AR207601A1 (es) | 1976-10-15 |
| IE41860L (en) | 1976-03-27 |
| FR2308370A1 (fr) | 1976-11-19 |
| CH605791A5 (no) | 1978-10-13 |
| IE41860B1 (en) | 1980-04-09 |
| FI59093B (fi) | 1981-02-27 |
| NL7511313A (nl) | 1976-03-30 |
| BE833852A (fr) | 1976-03-26 |
| JPS5159887A (en) | 1976-05-25 |
| FI59093C (fi) | 1981-06-10 |
| AU504972B2 (en) | 1979-11-01 |
| IL48182A0 (en) | 1975-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE51507B1 (en) | Tricyclic imidazole derivatives | |
| NO154725B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 5-karbamyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibenz (b,f)azepin. | |
| NO853255L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-klor-n-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin. | |
| US3309404A (en) | Derivatives of dibenzocycloheptenes and a process for their preparation | |
| FI59093B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antikonvulsiviskt verksamma 10- och ev 11-substituerade 5h-dibents(b,f)azepin-5-ylkarboxamider | |
| US3681360A (en) | Antiviral substituted acridanones | |
| US3922305A (en) | Chemical compounds | |
| US2489236A (en) | Synthesis of biotin and related compounds | |
| NO812529L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo-diazepin-derivater | |
| NO773300L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater | |
| DE2726389A1 (de) | Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-c eckige klammer zu chinazoline, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| US2489238A (en) | Debenzylation of benzylated imidazolido-thiophane compounds | |
| NO131546B (no) | ||
| US3972936A (en) | 10,11-Dihydro-5-(3-amino-propyl-or-propylidene)-10,10,11,11-tetra-fluoro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes and-5-ols | |
| US4046778A (en) | Processes for the preparation of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides | |
| GB1575197A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| US4336192A (en) | 5,6-Dihydro-11-alkylene-morphanthridin-6-ones | |
| DE2030315A1 (no) | ||
| US3978121A (en) | 5H Dibenzo[a,d]cycloheptene derivatives | |
| Manske | THE ALKALOIDS OF FUMARIACEOUS PLANTS: XIV. CORYPALLINE, CORLUMIDINE AND THEIR CONSTITUTIONS | |
| US3981917A (en) | Chemical compounds | |
| NO149353B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 6-klor-alfa-metylkarbazol-2-eddiksyre | |
| NO134868B (no) | ||
| JPH0256478A (ja) | ２，３，４，５―テトラヒドロ―１―ベンズオキセピン―３，５―ジオン誘導体及びその製法 | |
| EP0118564A1 (en) | 4-amino-tetrahydro-2-naphthoic acid derivatives |