NO125977B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye,

terapeutisk aktive 2-lavere alkyl-2,3-dihydro-tienoC3,2-c3kinoliner.

Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-lavere alkyl-2,3-• dihydrotienoO ?2-c]kinoliner med den generelle formel I hvori R betyr hydrogen eller en lavere alkylgruppe, og farmasoytisk tålbare salter derav.

Tidligere har H. Andersag et al syntetisert noen ^-metyltieno-0,2-£Jkinolin-derivater og funnet at de er nyttige i kjemoterapien på grunn av analgetiske og analeptiske egenskaper (U.S. patent-, skrift 2.650.226). De 2-lavere alkyl-2,3-dihydrotieno [ 3 ,2-cJ-kinoliner med formel I som'fremstilles er strukturmessigkarakterisert vedat de ikke har substituenter på kinolin-kjernen, i sammenligning med de tidligere kjente tienokinolin-derivater.

Det er nå funnet at 2-lavere alky1-2,3-dihydrotieno[3,2-c] kinoliner med formel I har uventede gode antipyretiske, analgetiske og anti-inflamatoriske egenskaper, som er bemerkelsesverdig overlegne sammenlignet med den tidligere forbindelse som var fremstilt av H. Andersag et al, dette til tross for den strukturmessige likhet. Egenskapene er også bedre enn egenskapene for en forbindelse som fås i handelen-, nemlig aminopyrin. Videre skal det bemerkes at toksisiteten av forbindelsene med formel I ligger på et meget lavt nivå.

De 2-lavere alkyl-2,3-dihydro-tieno-|3,2-cjkinoliner med formel I kan fremstilles på en rekke forskjellige måter, sem generelt kan illustreres ved hjelp av det folgende skjema:

hvori R har den ovennevnte betydning og X er et halogenatom. Det særegne ved analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen erat a) en forbindelse med den generelle formel III

hvori R har den ovennevnte betydning, oppvarmes ved en temperatur

fra 150° til 300°C, eller

b) en forbindelse med den generelle formel IV

hvori R -har den ovennevnte betydning, oppvarmes ved en temperatur

fra 50° til 300°C i nærvær av fosforpentasulfid, eller

c) en forbindelse med den generelle formel V

hvori R har den ovennevnte betydning og X er et halogenatom, oppvarmes ved en temperatur fra 50° til 300°C i nærvær av et merkaptogruppe-innforende middel, idet omsetningen eventuelt foretas i to trinn hvor omsetningen med det merkaptogruppe-innforende middel utfores ved én temperatur fra 0° til 50°C i et fors te trinn, hvoretter den erholdte forbindelse med den generelle formel VI

hvori R har den ovennevnte betyding, oppvarmes ved en temperatur fra 100° til 300°C i et annet trinn,

hvoretter de erholdte forbindelsene med formel I eventuelt over-fores i sine farmas bytisk.tålbare salter.

Fremstillingen av forbindelsene med formel I skal i det folgende beskrives mer detaljert. 1) Fremstilling fra ^-merkaptokinolin med formel II:<*>+-merkaptokinolin med formel II bringes forst til å reagere med et allylhalogenid eller et a-lavere alkyl-allylhalogenid for fremstilling av det tilsvarende V-allyl- eller ^-(a-lavere alkyl-allyl)-tiokinolin med formel. III. Eksempler på halogenider er allyl-klorid, allyl-bromid, allyl-jodid, oc-metyl-allyl-klorid, oc-etyl-allyl-bromid, a-n-propyl-allyl-bromid, a-isopropyl-allyl-bromid og lignende. Omsetningen utfores vanligvis i nærvær av en basisk substans som f. eks. et alkalimetallhy-droksyd, et alkalimetallalkoksyd, et alkalimetallkarbonat, et alkallmetallhydrogenkarbonat, .et jordalkalimetallhydroksyd, en pyridinbase som pyridin, picolin, collidin, eller et tertiært amin som trietylamin, dimetylanilin etc. Et passende inert løsningsmiddel kan anvendes i denne omsetning, som f.eks. en lavere alkanol som metanol, etanol, propanol, et lavere alifatisk keton som aceton, metyl-etyl-keton og lignende. Omsetningen utfores fortrinnsvis i en lavere alkanol inneholdende

et alkalimetallalkoksyd under oppvarming.

Deretter underkastes det således fremstilte ^-allyl- eller h-(a-lavere alkyl-allyl )-tiokinolin med formel III en ringslutningsreaksjon for å oppnå 2-lavere alkyl-2,3-dihydrotieno [3,2-cJkinolin med formel I. Denne ringslutningsreaksjon antas å foregå via et tilsvarende 3-allyl- eller 3-(V~lavere alkyl-allyl )-if-merkaptokinolin med formel VI som dannes ved vandring av allyl-type-substituenten, forbundet til svovelatomet i forbindelsen med formel III, til■ortostillingen, dvs. 3-stillingen. Ved denne reaksjon

kan mellomproduktet med formel VI vanligvis ikke isoleres på grunn av dets sterke tendens til å danne tiofenringen. For ringslutnings-reaksjonen oppvarmes V-allyl- eller >+-(a -lavere alkyl-allyl )-tiokinolin med formel III ved en temperatur fra 150° til 300°C, fortrinnsvis mellom 200° og 250°C. Selv om omsetningen kan utfores uten løsningsmiddel for reaksjonen, kan det anvendes et inert løsningsmiddel med hoyt kokepunkt som f.eks. difenyl-eter, nitrobenzen, naftalen, metylnaftalen, dimetylanilin, kinolin eller collidin.

Utgangsmaterialet.for denne prosess, ^--merkaptokinolin med formel II kan f.eks. fremstilles fra det velkjente M—hydroksykinolin ved

å underkaste det halogenering med fosforoksyhalogenid og behandle det resulterende ^--halogenkinolin med tiourea eller et alkalimetallhydrogensulfid.

^--hydroksy eller ^--merkaptokinolin-derivater betegnes i den foreliggende beskrivelse som enolforbindelser for enklere illustre-ring, idet det ses bort fra deres tautomeri.

2) Fremstilling fra 3-allyl- eller 3-(y<*->lavere alkyl-allyl )-*+-. hydroksykinolin med formel IV: 3-allyl eller 3-(y -lavere alkyl-allyl)-^-hydroksykinolin med formel IV kan omdannes til det onskede 2-lavere alky1-2,3-dihydrotieno£3,2-c]kinolin med formel I. Omsetningen utfores ved å oppvarme forbindelsen med formel IV med fosfor-pentasulfid som et merkaptogruppe-innforende middel, fortrinnsvis i et passende inert løsningsmiddel som f.eks. benzen, toluen, xylen, decalin, naftalen, pyridin, collidin, klnolin eller dioksan. Reaksjonstemperaturen kan velges i området fra 50° til 300°C, fortrinnsvis fra 100 til 200°C. Omsetningen antas å foregå via forbindelsen med formel VI, men denne kan vanligvis ikke isoleres av samme grunn som nevnt ovenfor.

Utgangsmaterialet, 3-allyl-eller 3-<Y -lavere alkyl-allyl.)-^-hydroksyklnolin med formel IV kan f.eks. fremstilles fra det vel kjente ^--hydroksykinolin ved å behandle dette med et tilsvarende allyl-halogenid og underkaste det resulterende ^-allyl- eller k-(a-lavere alkyl-allyl)- oksyk.inolin for den såkalte orto-Claisen-omleiring under oppvarming. 3) Fremstilling fra 3-allyl- eller 3-(y-lavere alkyl-allyl)-*+-halogenkinolin med formel V: 3-allyl^eller 3-(V -lavere alkyl-allyl )-*+-halogenkinolin med formel V kan også omdannes til det onskede 2-lavere alkyl-2,3-dihydrotieno£3)2-cJkinolin med formel I ved oppvarming i nærvær av et merkaptogruppe-innforende middel som f.eks. tiourea eller et alkalimetallhydrogensulfid som natrium-hydrogensulfid, kalium-hydrogensulfid ved en temperatur fra 50° til 300°C. Omsetningen kan utfores i e-t inert løsningsmiddel og det foretrekkes å anvende et løsningsmiddel med et hoyt kokepunkt som amyla-lkohol, etylen-glykol, propylenglykol, nitrobenzen, xylen, naftalen, metylnaftalen, dimetylanilin, kinolin eller collidin. Hvis omsetningen utfores ved en lav temperatur av f.eks. 50° til 100°C kan det fremstilles en betraktelig mengde av mellomproduktet merkapto- forbindelsen med formel VI ved siden av den onskede forbindelse med formel I. Men i dette tilfellet kan mellomproduktet med formel VI lett omdannes til den onskede forbindelse med formel I ved videre oppvarming..

Fclgelig kan fremstillingen utfores i to trinn, dvs. forbindelsen med formel V bringes forst.til. å reagere med et merkaptogruppe-innforénde middel under forholdsvis milde betingelser og det resulterende mellomprodukt med formel VI underkastes ringslutnings-reaksjonen. For dette formål foretrekkes det å utfore det forste reaksjonstrinn ved en temperatur fra 0 til 50°C, særlig ved romtemperatur av omtrent '20°C i et passende inert løsningsmiddel som en lavere alkanol (f.eks. metanol, etanol), et lavere alifatisk keton (f.eks. ace.ton, metyl-etyl-keton), pyridin eller picolin. Idet annet trinn oppvarmes mellomproduktet med formel VI ved en temperatur fra 100° til 300°C, fortrinnsvis fra omtrent 150° til 250°C, hovedsakelig på samme måte som fremstillingen (1), dvs. anvendelse av reaksjonslosning og/eller katalysator foretrekkes.

Utgangsmaterialet, 3-allyl- eller 3-CY -lavere alkyl)- h-halogenkinolin med formel V kan f. eks., fremstilles ved å behandle en tilsvarende ^-hydroksy-forbindelse med formel IV med fosforoksyhalogenid.

Ved de ovennevnte ringslutningsreaksjoner kan en katalysator som f.eks. Lewis-syre (f.eks. sink-klorid, bortrifluorid, bortriklorid, aluminiumklorid), hydrogenhalogenid, eddiksyre eller pyridin-hydroklorid anvendes for å forbedre utbyttet og/eller senke reaksjonstemperaturen.

Da det således fremstilte 2-lavere alkyl-2,3-dihydrotieno£"3,2-cJ kinolin med formel I vanligvis er en flytende substans, kan det omdannes til sine syreaddisjonssalter, f.eks. ved å behandle forbindelsen med en syre som saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, tiocyansyre, karbonsyre, eddiksyre, propionsyre, oksalsyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, salisylsyre, benzoesyre eller palmitinsyre i et passende løsnings-middel som vann, metanol, etanol, benzen eller toluen.

Data fra dyreforsbk med forbindelsen 2-metyl-2,3-d.ihydrotieno £3,2-cJkinolin-hydroklorid er vist i den folgende tabell og sammenlignet med data for nær beslektede kjente forbindelser og et ofte benyttet middel, nemlig aminopyrin.

.Testforbindelsene er:

A: 2-metyl-2,3-d.ihydrotieno£3,2-cJkinolin hydroklorid

B: lf-metyl-2,3-(iihydrotieno/3,2-c^kinolin hydroklorid

C: 2,l+-dimetyl-2,3-dihydrotieno^,2-^kinolin hydroklorid D: Aminopyrin

Testmetoder

(1) Toksisitet:

Albinomus som veier mellom 18 og 21 g ble delt inn i fire eller

fem grupper med ti mus- i hver. Hver gruppe ble behandlet subkutant med doser av en test-forbindelse, som ble tilfort med logaritmiske mellomrom, og observert i 2k timer, ^D^q, ^.v.s. ^en dose som er dodelig for $ 0% av de. behandlede dyr, ble beregnet ved metoden til Bliss.

(2) Analg-etisk. aktivitet:.

Albinomus ble delt inn i fire eller fem grupper med ti i hver gruppe. Hver gruppe ble behandlet oralt, med doser av testforbindel-sen, tilfort med logaritmiske mellomrom. 60min senere tilfores en ldsning av 2-fenyl-1,^-benzokinon som injiseres intraperitonealt. Reaksjon i form av vridningsrespons, periodevise mavekramper, vridning og vending av kroppen og utstrekking av baklemmer ble observert i en periode på 15 min fra like etter injiseringen.

ED^q, d.v.s. den dose som er nodvendig for å undertrykke vridnings-responsen hos 50% av de behandlede dyr, ble. beregnet ved metoden til Bliss.

(3) Antipyretisk aktivitet:

Albinomus som veier mellom 18 og 21 g ble benyttet i dette eksperiment.. Ti dyr, som var innesperret i et bur plassert i et rom med air-condition (21+-25°C). i en time for eksperimentet, ble behandlet nied en subkutan dose på 100 mg pr. kilo.kroppsvekt av en test-forbindelse. Senkning i kroppstemperatur ble målt ved inn-foring av et termoelement i rektum.

( h) Anti-inflamatorisk aktivitet:

Hunrotter av Wistar-stammen ble anvendt for dette eksperiment. Proveforbindelsen ble tilfort oralt idet en dose på 100 mg pr. kg kroppsvekt ble tilfort 30 min. for subkutan injeksjon av 0,05 ml' av en 1%. karragenin-losning i bakpoten. Inhibering av det odem som induseres av karrageninet ble bestemt ved å måle volumet av den odemateuse fot ved hjelp av et nytt fotoelektrisk apparat og.-sammenligning av verdiene for 5 behandlede dyr med verdiene for 5 kontrolldyr som ikke var tilfort medikament.

Fra de forsoksdata som er angitt i den ovenstående tabell fremgår det at de antipyretiske, analgetiske og anti-inflamatoriske virkninger av 2-metyl-2r3-dihydrotieno£3,2-c7 kinolin hydroklorid-

er bemerkelsesverdig bedre enn tilsvarende virkninger for ^-metyl-2,3-dihydrotieno£3,2-cJ kinolin hydroklorid, 2,lf-dimetyl-2,3-dihydrotieno£"3 ,2-cJ kinolin hydroklorid og aminopyrin. Videre er toksisiteten av 2-metyl-2,3-dihydrotieno^,2-cJkinolin hydroklorid omtrent 1/3 av toksisiteten for lf-me-tyl-2,3-dihydrotieno^3,2-cjf kinolin hydroklorid og aminopyrin.

Også de andre 2-lavere alkyl-2,3-dihydrotieno^3,2-cJ-kinoliner og ikke giftige syreaddisjonssalter derav viser lignende utmerkede farmakologiske egenskaper. Fblgelig. er forbindelsene med formel I og farmasoytåsk tålbare ikke giftige salter derav nyttige som antipyretiske, analgetiske og anti-inflamatoriske midler med lav toksisitet. Forbindelsene kan tilfores i passende dose-enheter sammen med passende farmasøytiske bærere, til mennesker, særlig for . å fjerne feber og .smerte.

I de fblgende^ eksempler har vektdeler samme forhold til volumdeler som gram til milliliter.

Eksempel 1

a) Fremstilling av ^--allyltiokinolin:

Til en losning av<*>f-merkaptokinolin (3,7 vektdeler ) i etanol (70 volumdeler). inneholdende metallisk natrium (0,76 vektdeler) tilsettes allylbromid (^,0 vektdeler) og blandingen oppvarmes i 5 timer under tilbakelop. Etter fjernelse av utfelt natriumbromid ved filtrering konsentreres filtratet under redusert trykk og resten ekstraheres med kloroform. Ekstrakten vaskes med eter, torres over vannfritt magnesiumsulfåt og losningsmidlet fjernes. Den oljeaktige rest fjernes ved destillering under redusert trykk og gir V-allyltiokinolin (3,95 vektdeler) som en blek orange-gul oljeaktig substans som koker ved 129 - 130°C / 0.3 mm Hg.

Analyse beregnet for C^H-^NS: C=71.60, H=5.88, N= 6.95.

Funnet: C=7lAl, H=5.6l, N=6.85.

Pikratet utgjores av gule prismer som smelter ved 191 - 192°C etter omkrystallisasjon fra metanol. Analyse beregnet for C. pH, , NS.CgH^N^: 0=50.22-, H=3.27, N=13.01. Funnet: C=50.11, H=3.<1>f7, N=13.21.

b) Fremstilling av 2-metyl-2,3-dihydrotieno£"3 5 2-cJkinolin fra

■+-allyl tiokinolin:

(1) ^f-allyltiokinolin (2.0 vektdeler) oppvarmes ved 200 C i en time. Den resulterende rdd-orange oljeaktige substans kromatograferes på aluminiumoksyd og produktet elueres med en blanding av benzen og etylacetat (7 : 1 volumdeler), som renses videre ved destillering under redusert trykk og gir 2-metyl-2,3-dihydrotieno Ci ,2-cJkinolin JH,h vektdeler) som en blekgul oljeaktig substans som koker ved Ihl - lk2°<C>. / 0.05 mm Hg. TJV-spektrum, ^ nf (log f): 227.5 ( M-. W, 2h3>Ot .36), 320 (3.95), 333.5 (3.92). Analyse beregnet for C^H^NS: -0=71.60, H=5.58, N=6.95. Funnet: ■ 0-71.60, H=5.7<i>f, N=7.07.

1

Hydrokloridet utgjores av farvelose prismer som smelter ved 196 - 197°C når de omkrystalliseres fra en blanding av etanol og aceton. Ved omsetningen fås også bis(^-kinolyl)-sulfid (0.77 vektdeler) som faryelbse prismer som smelter ved 1^5 - 1<1>+6°C. Analyse beregnet for C-^H-^I^S: C= 7^.97, H=V.19, N=9.lfl.

Fxinnet: C=7>+.8l, E=h. 23,_ N=9A8.

2) En lbsning av ^-allyltiokinolin (10 vektdeler) i nydestillert kinolin (30 volumdeler) oppvarmes i 6 timer under redusert trykk (badtemperatur 260°C). Etter fjerning av kinolin under redusert trykk kromatograferes resten på aluminiumoksyd og produkte.t elueres med en blanding av petroleter og benzen, som renses ved destillering under redusert trykk og gir 2-metyl-2,3-dihydrotieno £3 12-s7 kinolin (8.98 vektdeler) identisk med den autentiske prove.

Eksempel 2.

Fremstilling av 2-metyl-2,3-dihydrotieno£3,2-c] kinolin fra 3-allyl-^-hydroksykinolin:

En lbsning av 3-allyl-^-hydroksykinolin (2.0 vektdeler) bg pulverisert fosforpentasulfid (2.2 vektdeler) i dioksan (25 volumdeler) oppvarmes i 12 timer under tilbakelop. Etter avkjbling gjbres reaksjonsblandingen alkalisk med 20% natriumhydroksydlbsning og ekstraheres med eter. Ekstrakten vaskes med vann, tbrres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes. Resten kromatograferes på aluminiumoksyd, produktet elueres med benzen og renses ytterligere ved destillering under redusert trykk og gir 2-metyl-2,3-dihydrotieno-^3,2-cJ kinolin (0.5 vektdeler) identisk med den autentiske prove.

Eksempel 3

a) Fremstilling av 3-allyl-^-merkaptokinolin:

Til en lbsning av 3-allyl-^-klorkii olin (2.5 vektdeler) i vannfri etanol (10 volumdeler) tilsettes en annen lbsning av tiourea (1.1 vektdel) i vannfri etanol (35 volumdeler), og blandingen får stå ved romtemperatur i 3 d.bgn. Etter fjerning av losningsmidlet under redusert trykk loses resten i vann som inneholder en ekvivalent mengde natriumkarbonat og oppvarmes ved hO°C. Bunnfallet samles ved filtrering, behandles med 10% natriumhydroksydlbsning og de ulbselige substanser ekstraheres med kloroform. Det vandige skikt surgjbres med 20% eddiksyre, bunnfallene samles ved filtrering, vaskes med vann og tbrres. Omkrystallisering fra etylacetat gir 3-allyl-^-merkaptokinolin (1.9 vektdeler) som blekgule prismer som smelter ved 170 - 17I°G. Analyse beregnet for<C>12<H>11NS: c=71-60, H=5-58, W=6.95. Funnet: 0=71.52, H=5-57 N=7.2lf. b) Fremstilling av 2-metyl-2,3-dihydrotieno£*3 »2-cJkinolin fra 3-allyl-<1>+-merkaptokinolin:

1) En lbsning av 3-allyl-^-merkaptokinolin (17.5 vektdeler) i h&%

bromhydrogensyre (53 volumdeler) og eddiksyre (175 volumdeler) oppvarmes i 2 timer under tilbakelop. Etter konsentrering fortynnes resten med vann, gjbres alkalisk med 20% natriumhydroksydlbsning og ekstraheres med kloroform. Ekstrakten vaskes med vann,

torres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes. Kromatografisk rensing etterfulgt av destillering under redusert trykk gir 2-metyl-2,3-dihydrotieno£3,2-cJkinolin (15-6 vektdeler) identisk med den autentiske prove. 2) En losning av 3-allyl_1+-merkaptokinolin (10 vektdeler) i nydestillert kinolin (30 volumdeler^ oppvarmes i 6 timer under tilbakelop. Etter fjerning av losningsmidlet under redusert trykk behandles resten på en måte som beskrevet tidligere og gir 2-metyl-2,3-dihydrotieno,2-cJkinolin (9>75vektdeler) identisk med den autentiske prove. 3) 3-allyl-4-merkaptokinolin (20.1 vektdeler) oppvarmes i 10 minutter ved 180°C (badtemperatur) og kromatograferes på aluminiumoksyd. Produktet elueres med benzen og renses ved destillering under redusert trykk og gir 2-metyl-2,3-dihydrotienof3,2-cJkinolin (19.1 vektdeler) identisk med den autentiske prove.

Eksempel h

Fremstilling av 2-metyl-2,3-dibydrotieno£3 ,2-cJkinolin fra S-allyl-^-klorkinolin:

En lbsning av 3-allyl-*f-klorkinolin (^.1 vektdeler) og tiourea

(1.6 vektdeler) i etanol (^-0 volumdeler) oppvarmes i en time under tilbakelop. Etter fjerning av losningsmidlet fortynnes resten med vann, gjores alkalisk med en fortynnet natriumhydroksydlosning og ekstraheres med eter. Ekstrakten vaskes med vann, torres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes. Kromatografisk rensing etterfulgt av destillering under redusert trykk gir 2-metyl-2,3-dihydrotieno ø f,2-c3 kinolin (1.3 vektdeler) identisk med den autentiske prove.

Det vandige skikt fra eterekstraksjonen surgjores med 10% eddiksyre

og bunnfallet samles ved filtrering. Bunnfallene vaskes med vann og torres og gir 3-allyl-^-merkaptklnolin (2,3 vektdeler) identisk med den autentiske prove. Dette kan lett omdannes til 2-metyl-2,3-dihydrotieno£3,2-cJkinolin ved en lignende fremgangsmåte som om-

handlet i det foregående eksempel 3-

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-lavere alkyl-2,3-dihydrotieno^3,2-c/kinoliner med den generelle formel I

   hvori R betyr hydrogen eller en lavere alkylgruppe, og farmasøytisk tålbare salter derav, karakterisert ved ata ) en forbindelse jned den generelle formel III

   hvori R har den ovennevnte betydning, oppvarmes ved en temperatur fra 150° til 300°C, eller b) en forbindelse med den generelle formel 17

   hvori R har den ovennevnte betydning, oppvarmes ved en temperatur fra 50° til 300°C i nærvær av fosforpentasulfid, eller c) en forbindelse med den generelle formel V

   hvori R har den ovennevnte betydning og X er et halogenatom, oppvarmes ved en temperatur fra 50° til 300°C i nærvær av et merkaptogruppe-innforende middel, idet omsetningen eventuelt foretas i to trinn hvor omsetningen med det merkaptogruppe-innforende middel utfores ved en temperatur fra 0° til 50°C i et forste trinn, hvoretter den erholdte forbindelse med den generelle formelVI

   hvori R har den ovennevnte betydning, oppvarmes ved en temperatur fra 100° til 300°C i et annet trinn, hvoretter de erholdte forbindelsene med formel I eventuelt over-fores i sine farmasoytisk tålbare salter.