NO133802B

NO133802B -

Info

Publication number: NO133802B
Application number: NO343/71*[A
Authority: NO
Inventors: W Bollag; R Rueegg; G Ryser
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1970-02-02
Filing date: 1971-02-01
Publication date: 1976-03-22
Also published as: IL35987A0; ZA71142B; FR2081477B1; IE35133L; FI52715B; GB1283887A; YU318470A; BE762345A; NO133802C; NL168415B; FR2081477A1; JPS544948B1; NL168415C; FI52715C; CH529742A; ES387834A1; DK136311C; AT303274B; NL7018260A; CA963910A

Description

Nærværende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme vitamin A-syreamider av den generelle formel hvor R og hver betyr en eventuelt med en lavere alkoksygruppe eller en di-laverealkylamino-gruppe substituert alkylgruppe med 1-10 karbonatomer,

en hydroksy-laverealkylgruppe, eller en fenyl- eller benzylgruppe,

idet R i tillegg betyr hydrogen.

Uttrykket "alkylgruppe" betyr såvel rettkjedete som forgrenete hydrokarbongrupper med 1-10 karbonatqmer, som metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert.butyl, pentyl, heksyl, heptyl, n-decyl o.l. uttrykket "hydroksy-laverealkylgruppe" betyr hydroksy-laverealkylgrupper med 1-4 karbonatomer, som f.eks. en hydroksyetylgruppe:. Uttrykket "lavere alkoksy-gruppe" betyr rettkjedete eller forgrenete alkoksygrupper med 1-4 karbonatomer, f.eks. metoksy, etoksy o.l. uttrykket "laverealkyl-aminogruppe" betyr alkylaminogrupper med 1-4 karbonatomer, f.eks. metylamino, etylamino o.l.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen karakteriseres ved at man omsetter vitamin A-syren eller et funksjonelt derivat av denne med et amin med den generelle formel,

hvor R og R^ har. de oven angitte betydninger.

Som amin med formel II foretrekkes anvendelsen av etyDamin,

Som funksjonelle derivater av vitamin A-syre kan spesielt

nevnes vitamin A-syrehalogenidene, fortrinnsvis klorid, såvel som vitamin A-syreester.

Det er hensiktsmessig å foreta reaksjonen i et inert organisk opplosningsmiddel, som f.eks. eter, og ved en temperatur fra ca. romtemperatur til reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur. Det er også hensiktsmessig å gjennomfore reaksjonen i inert-gassatmosfære, f.eks. i nitrogenatmosfære.

De nye vitamin A-syreamidene kan anvendes

for topisk og systemisk terapi av precancerose og carcinoma, såvel som for systemisk og topisk profylaxe av carcinoma.

De kan anvendes som sådanne eller i kombinasjon med cysto-statiske midler såvel som med strålings-terapi. Dessuten kan de anvendes for topisk og systemisk terapi av acne, psoriasis og andre ledsagende dermatologiske affeksjoner med forsterket eller patologisk foranderlig forhorning såvel som ved eksem. De kan også anvendes ved affeksjoner av slimhud som skyldes inflammatoriske eller degenerative hhv. metaplastiske for-andringer. Som foretrukket vitamin A-syreamid kan vitamin A-syreetylamid nevnes.

De på mus og rotter gjennomførte toksisitetsundersokninger ga folgende resultater med hensyn til akutt toksisitet:

De med fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen erholdte substituerte vitamin A-syreamider innehar en utpreget epithel-beskyttelses-virkning (vist ifolge Boguth et al. Int. Z. Vitaminf. 1960, 31, 6), og forårsaker i motsetning til fri vitamin A-syre og det usubstituerte amidet ingen hudirritasjon og ingen såkalt A- hy per vi t ami nose-.

De folgende forsok ble utfort:

Forsok 1 er rettet på en sammenligning av den epitel-beskyttende virkning for de substituerte amider av vitamin A-syren, som fremstilles ifolge nærværende oppfinnelse, vitamin A-syre og vitamin A-syreamid, og

forsok 2 er rettet på en sammenligning av hudirritasjonseffek-ten og A-hypervitaminose bieffektene for de substituerte amider av vitamin A-syre som fremstilles ifolge nærværende oppfinnelse, vitamin A-syre og viatamin A-syreamid.

For sok 1

Her ble den foran angitte metode av Boguth et al., Int. Z. Vitaminf. _31, 6 (1960) anvendt og kastrerte hunrotter ble for-behandlet med en blanding av 1 meg oestradiol-benzoat og 250 meg testosteron-propionat i 0,1 ml sesamolje, inntil rene, dcjell-lignende celler opptråtte i vagina-sekretet. Deretter ble dosene av vitamin A-aktive forbindelser administrert i logaritmiske trinn med en faktor på 1,2. Verdien for den epitel-beskyttende virkning ble bestemt for hver forbindelse

som dosen som er nodvendig for å gi bare ca. 50 % skjell-lignende celler i sekretet.

Resultatene av dette forsok er gjengitt i tabell 1.

Som det fremgår av resultatene av dette forsok har de substituerte amider av vitamin A-syre, som fremstilles ifolge nærværende oppfinnelse, epitel-beskyttende virkninger som er sammen-lignbare med virkningene av vitamin A-syre og vitamin A-syreamid.

Forsok 2

Hudirritasjons- og A-hypervitaminoseprover ble utfort.

Hudirritasjonsprovene ble utfort på folgende måte:

Halvparten av skinnet på ryggen av et marsvin ble barbert bort. En 1%'s opplosning av provepreparatet opplost i aceton ble påfort 8 ganger i lopet av IO dager til 3en utsatte hud.

Reaksjonen ble avlest på den lo. dag under bruk av en skala fra 0 til 4 for å bestemme graden som folger: 4 = sterkest reaksjon med skurv, rodhet og sterk krustdannelse 3 = sterk reaksjon med skurv, rodhet og noen krustdannelse 2 = moderat skurvdannelse, ingen rodhet, ingen krustdannelse

1 = svak skurv

0 = ingen reaksjon .

Hypervitaminose-provene ble utfort med mus som veidde 25-27 g som mottok 10 i.p. administrasjoner av provesubstansen suspen-dert i arachis-olje i lopet av 14 dager. De folgende symptomer ble vurdert: tap av vekt, hudskurv, tap av hår og benbrudd. De ble vurdert etter en skala fra O til 4 som folger:

1. Tap av vekt: >10 g = 4

7-9 g = 3

4-6 g = 2

1-3 g = 1

< 1 g = 0-

2. Hudskurv: meget sterk = 4_

sterk = 3

moderat = 2

svak =«1

ingen = 0

3. Tap av hår: meget sterkt = 4

sterkt = 3

moderat = 2

svakt = 1

intet =0

4. Benbrudd: Antall ekstremiteter med frakturerte ben: 0 til 4

Den laveste daglige dose som gir hypervitaminose ved 14 dagers proven med mus ble angitt i tabellene. Betingelsen for dyrene som resulterer i et total på minst 3 poeng ble betraktet som hypervitaminose. Angivelsen >400 ble innfort i tabellen hvis 400 mg/kg ikke ga noen hypervitaminose. Det er mulig at meget hoyere doser av disse preparater kan anvendes uten å gi noen hypervitaminose.

Resultatene av dette forsok er satt opp i tabell 2.

Som det fremgår av resultatene fra dette forsok har de substituerte amider av vitamin A-syre, som fremstilles ifolge nærværende oppfinnelse, nesten ingen hudirritasjon og nesten ingen A-hypervitaminose i sammenligning med vitamin A-syre og vitamin A-syreamid.

Forbindelsene, som fremstilles ifolge fremgangsmåten, kan anvendes som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater.

De for systemisk anvendelse benyttede preparater kan fremstilles ved at man til en forbindelse med den generelle formel I som aktiv bestanddel tilsetter en ikke-toksisk, inert og i slike preparater vanlige faste eller flytende bærestoffer.

Midlene kan administreres enteralt eller parenteralt. For den enterale administrasjon egner seg f.eks. midler i form av

tabletter, kapsler, dragéer, sirup, suspensjoner, losninger og suppositorier. For den parenterale administrasjonen egner seg midler i form av infusjons- eller injeksjonslosninger.

Doseringen ved administrasjonen av forbindelsen kan variere alt efter anvendelsesområdet og den enkelte pasients behov.

Foitaiitielsene ifolge fremgangsmåten kan administreres i mengder opptil 1000 mg daglig i en eller flere doser.

En foretrukket administråsjonsform er kapsler med et innhold

fra ca. 20 mg til ca. 200 mg aktivstoff. Egnede former er kapsler av hård- eller mykgelatin, metylcellulose eller av et annet egnet materiale, som loses lett i fordoyelsessystemet.

Preparatene kan inneholde inerte eller også medisinsk aktive tilsetningsstoffer. Tabletter eller granulater kan f.eks. inneholde en rekke bindemidler, fyllstoffer, bærestoffer eller fortynningsmidler. Flytende stoffer kan f.eks. foreligge i form av en steril og med vann blandbar losning. Kapsler kan foruten aktivstoff i tillegg inneholde et fyllmateriale eller fortykningsmiddel. Dessuten kan de inneholde smaksforbedrende tilsetninger, såvel som de vanlige konserverings-, stabiliserings-, fuktholdende- eller emulgeringsmidler. Videre kan de inneholde salter for å forandre det osmotiske trykket, puffer eller andre tilsetninger.

De foran nevnte bærestoffene og fortynningsmidlene kan være organiske eller uorganiske stoffer, f.eks. vann, gelatin, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum, polyalkylenglykoler og lignende. En forutsetning er at de ved fremstilling av preparatene anvendte hjelpestoffene er ikke-toksiske.

For topisk anvendelse kan de fremstilte produktene hensiktsmessig anvendes i form av salver, tinkturer, krem, losninger, "lotions", spray, suspensjoner og lignende. Foretrukket er salver, krem og losninger. Disse for topisk anvendelse benyttede preparater kan fremstilles ved at man til de fremstilte produkter, hvilke tjener som aktive bestanddeler,

tilsetter ikke-toksiske inerte, for den topiske behandling

egnede og i slike preparater vanlige faste eller flytende bærestoffer.

Det er hensiktsmessig ved topisk anvendelse å benytte 1 til ca. 10%'ige, fortrinnsvis ca. 2 til ca. 5%'ige losninger,

og ca. 1 til ca. 10%'ig, fortrinnsvis ca. 2 til ca. 5%'ig salve eller krem.

De fremstilte produkter kan også anvendes sammen med et antioksydasjonsmiddel. Av disse kommer særlig tocoferol, N-metyl-Y-tocoferamin, såvel som butylert hydroksyanisol, butylert hydroksytoluen eller etoksykinolin, i betraktning.

EKSEMPEL 1

60 vektsdeler etylamin og 300 volumdeler absolutt eter omrores under iskjoling i nitrogenatmosfære, og til dette tildryppes 30 minutter syrekloridet av 30 vektsdeler vitamin A-syre i lOO volumdeler absolutt eter. Man rorer 4 timer ved romtemperatur, og derefter rorer man 2 timer under tilbakelop. Man avkjoler blandingen, fortynner med lOOO volumdeler eter

og vasker 4 ganger med hver gang lOO volumdeler vann. Eter-losningen torkes over natriumsulfat, opplosningsmidlet avdampes og resten krystalliseres i en benzen-heksan-blanding. Man erholder vitamin A-syreetylamidet med et smp. på 137 - 138°C; X . = 347 mn, E }% 1540.

maks ~' lem

EKSEMPEL 2

Analogt eksempel 1 kan folgende substituerte vitamin A-syreamider fremstilles:

EKSEMPEL 3

Analogt eksempel 1 fremstilles vitamin A-syredietylamidet.

For å rense dette stoffet, blir det kromatografert ved hjelp av 600 g aluminiumoksyd (aktivitet III noytral) og ved hjelp av heksan, hvorved man efter å ha isolert en forfraksjon erholder det rene amidet sammen med heksan. Efter å ha fjernet opplosningsmidlet erholder man vitamin A-syredietylamidet i form av en olje. Ama:k.s 340 mp E lcm 1300.

EKSEMPEL 4

Analogt eksemplene 1 og 3 kan folgende substituerte vitamin A-syreamider fremstilles: vitamin A-syre-di-n-butylamid

A 337 mt E*% 985

maks r 1 cm

- vitamin A-syre-di-n-decylamid

A . 337 mu e}% 775

maks n 1 cm

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme vitamin A-syreamider av den generelle formel

hvor R og R^ hver betyr en eventuelt med en lavere alkoksygruppe eller ejr» di-laverealkylamino-gruppe substituert alkylgruppe med 1 - lo karbonatomer, en hydroksy-laverealkylgruppe, eller en fenyl- eller benzylgruppe, hvorved R i tillegg betyr hydrogen, karakterisert ved at man omsetter vitamin A-syre eller et funksjonelt derivat av denne med et amin av den generelle formel, hvor R og R^ har de ovenfor angitte betydninger.