NO140301B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo(5,1-f)-as-triaziner - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo(5,1-f)-as-triaziner Download PDFInfo
- Publication number
- NO140301B NO140301B NO4843/73A NO484373A NO140301B NO 140301 B NO140301 B NO 140301B NO 4843/73 A NO4843/73 A NO 4843/73A NO 484373 A NO484373 A NO 484373A NO 140301 B NO140301 B NO 140301B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- carbon atoms
- substituted
- amino
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for
fremstilling av.visse imidazo[5,1-f]-as-triaziner og derivater derav som virker som spasmolytika og fosfodiasterase-inhibitorer og har kardiotoniske og diuretiske egenskaper. De er derfor spesielt anvendbare som bronkodilatorer ved behandling av syk-
dommer som innebærer innsnevring av bronkialmuskel, f.eks. astma og bronkitt, samt også for behandling av lungeødem og hjertesvikt ved for sterk blodtilførsel. Forbindelsene kan også anvendes for lokal behandling av hudirritasjoner, f.eks. psoriasis. En subsidiær anvendelse av visse av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er behandling av gikt da de er xantenoksydase-inhibitorer.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser
med den generelle formel I:
hvor
X og Y kan bety hydrogen eller sammen danner en binding,
og 1*2, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen,
en alkylgruppe inneholdende fra 1-6 karbonatomer,
en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer substituert med en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller én eller flere metoksygrupper,
en alkanoylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer,
en benzoylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, eller en alkylsulfonylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer i
alkyIdelen,
R 3 betyr et hydrogenatom,
en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer,
en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer substituert med en fenylgruppe,
en alkenylgruppe inneholdende 2-6 karbonatomer, eller en fenylgruppe som kan være substituert med én eller flere
metoksygrupper,
R^ betyr et hydrogenatom, eller
en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer,
R^ betyr et hydrogenatom,
en fenylgruppe,
en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer,
en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer substituert med en
C-j-Cy cykloalkylgruppe,
og farmakologisk godtagbare salter derav, og addisjonsprodukter med barbitursyre, 5,5-dimetyl-cykloheksan-l,3-dion, p-metoksyacetofenon og sulfonsyre.
Egnede salter innbefatter syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer, f.eks. saltsyre, sulfat, hydrogensulfatmetansulfonat, hydrogenmaleat og acetat.
Forbindelser med den generelle formel I kan eksistere i flere tautomere former og disse omfattes av oppfinnelsen.
Addisjonsproduktene som fremstilles oppnås ved nukleofil addisjon over 3,4-dobbeltbindingen i forbindelser av den generelle formel I. Forbindelsene som anvendes for addisjon, er natriumbisulfitt og forbindelser inneholdende en aktiv metylengruppe, nemlig 5,5-dimetylcykloheksan-l,3-dion, barbitursyre og p-metoksyacetofenon.
Den bronkodilatoriske aktivitet av disse forbindelser demonstreres ved deres virkning på marsvin ved å redusere bronko-krampe fremkalt ved krampefrembringende stoffer (spasmogener)
som histamin, 5-hydroksytryptamin og acetylcholin i henhold til standard prøvemetoder (H. Konsett & R. Rossler (1940), "Versuchsanordnung an den Bronchial musculater", Arch. exp. Patho. Pharmakol., 195, 71-74). Eksempelvis er 2-amino-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f ]-as-rtriazin-hydroklorid mer aktivt enn
standard ikke-adrenergiske bronkodilatorer, slike som cholin-teofyllinat. Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er inhibitorer for enzymfosfodiesterase. Eksempelvis er 2-amino-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazinhydroklorid, som er en foretrukket forbindelse, ved en konsentrasjon på 5 x 10~<6>M ca. 8-10 ganger mer potent enn cholinteofyllinat ved inhibering av den degraderende virkning av dette enzym på cyklisk adenosinmonofosfat, et humoralt middel som er viktig ved frembringelse av bronko-dilasjon.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan tilberedes for bruk i medisin for mennesker og dyr for terapeutiske og profylaktiske formål. De kan brukes i form av deres fysiologisk akseptable salter om ønsket. Foretrukne salter innbefatter hydrokloridet, sulfatet, maleatet, tartratet etc. Slike forbindelser kan presenteres for bruk på vanlig måte ved hjelp av bærere eller tilsetninger og blanaemidler efter behov, og med eller uten ytterligere medisinske midler. Produktene kan inne-holde faste og flytende preparater for oralt bruk, stikkpiller eller injeksjoner, eller former egnet for administrering ved inhalasjon. Oral administrering er mest vanlig i form av tabletter. Injeksjoner kan tilberedes ved hjelp av fysiologisk akseptable bærere og midler som løsninger, suspensjoner eller som tørre produkter for rekonstituering før bruk. For administrering ved inhalasjon leveres forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen bekvemt i form av et aerosoldusjpreparat fra trykk-forpakninger eller en forstøvningsanordning. I tilfelle av en aerosol under trykk kan doseringsenheten bestemmes ved anordning av en ventil som leverer en avmålt mengde. En typisk dose for behandling av astma hos mennesker er fra 1-1200 mg avhengig av pasientens alder, vekt og kondisjon, og administreringsmåten.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan tilberedes i kombinasjon med forbindelser som salbutamol og isoprenalin som har stimulerende aktivitet ved Ø-adrenoreseptorer. Man kan fremstille terapeutiske preparater som omfatter som aktive bestanddeler en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen og en (1-adrenoreseptorstimulant, spesielt salbutamol. I noen av slike blandinger vil det sees en viss grad av synergisme mellom de aktive bestanddeler.
Som ovenfor nevnt, viser visse av forbindelsene en virkning som kan være fordelaktig ved behandling av gikt.
Spesielle forbindelser som viser denne virkning, er slike som i
de etterfølgende eksempler 14 (a) og 14 (b).
Forbindelsene med formel I kan i prinsippet fremstilles ved en hovedprosess.
I denne prosess fremstilles forbindelsene med formel I hvor der er en enkeltbinding i 3,4-stillingen, fra forbindelser med den generelle formel II nedenfor ved reduksjon.
Forbindelser med formel II er beskrevet i britisk patent t 1.400.999, eller de kan fremstilles på en måte i likhet med den som er beskrevet her. Forbindelsene med formel I hvor der er en dobbeltbinding i 3,4-stillingen, kan fremstilles ved dehydrogenering av de forbindelser med formel I hvor der er en enkeltbinding i nevnte stilling. Forbindelsene med formel II er vist nedenfor:
I disse forbindelser har gruppene R^, R2, R^ og R^
samme betydning som ovenfor.
I tillegg kan R^ og R2 representere grupper som er omdannet ved reduksjon av grupper R^ og R2 innenfor den gitte betydning og/eller de kan representere grupper som er omdannbare i en etterfølgende omdannelse til grupper R^ og R2 innenfor den gitte betydning. En annen mulighet består i at gruppene R^ og R2 kan omdannes fra en gruppe innenfor den ovenfor gitte betydning i en etterfølgende omdannelse. Gruppene R^ og R2 innenfor den ovenfor gitte betydning kan også dannes under reduksjonen.
Omsetning av imidazotriazinonet II til forbindelsene
med formel I med en enkeltbinding i 3,4-stillingen kan utføres ved reduksjon med et metallhydrid, slik som litiumaluminiumhydrid, diboran eller natriumdihydro-bis-(2-metoksyetoksy)-aluminat. Reaksjonen kan utføres ved oppvarmning i et løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, diglym og dietyldigol. En passende reaksjonstemperatur er fra 80-130°C, fortrinnsvis 100-110°C.
Dehydrogeneringen av forbindelsene med formel I hvor
der er en enkeltbinding i 3,4-stillingen, kan utføres ved oppvarmning med en edelmetallkatalysator, slik som palladiumoksyd på
aktivt karbon, fortrinnsvis i nærvær av et høytkokende løsnings-middel, f.eks. cymen eller dekalin.
Således kan forbindelsene med formel I hvor eller
R2 representerer en alkanoyl-, en eventuelt med et halogenatom substituert benzoyl- eller en alkansulfonylgruppe, fremstilles fra de forbindelser hvor R^ representerer hydrogen og R2 representerer hydrogen eller alkyl eller en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer substituert med en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller én eller flere metoksygrupper, ved vanlig acyleringsprosess. Foretrukne metoder omfatter omsetning med et alkanoylhalogenid, f.eks. acetyl-
eller butyrylklorid i den tilsvarende alkansyre, eller omsetning med en alkansyre eller aromatisk syre, f.eks. isovaleriansyre eller benzoesyre i metansulfonylklorid. Alkansulfonylderivatet, f.eks. metansulfonyl, fremstilles mest bekvemt ved omsetningen med det tilsvarende alkansulfonsyreanhydrid. Disse acylerings-reaksjoner kan om ønsket utføres under oppvarmning. De forbindelser med den generelle formel I hvor R^ og/eller R2 er alkyl eller fenylalkyl, kan bekvemt fremstilles fra de tilsvarende forbindelser hvor R^ eller R2 er alkanoyl eller fenylalkanoyl, ved reduksjon med et komplekst metallhydrid, f.eks. litiumaluminiumhydrid. Alternativt kan disse forbindelser fremstilles ved direkte reduksjon av imidazotriazinonet II
hvor R^ eller R2 er en alkanoyl-, fenylalkanoyl- eller benzoylgruppe med et komplekst metallhydrid som beskrevet.
Imidazotriazinene I hvor R^ representerer en alkyl-, alkanoyl- eller benzoylgruppe og R2 representerer et hydrogenatom eller en alkyl- eller fenylalkylgruppe, kan fordelaktig fremstilles ved dehydrogenering av det tilsvarende dihydroimidazotriazin I under anvendelse av de tidligere beskrevne reaksjonsbetingelser.
Forbindelser med formel I hvor R^ er annet enn hydrogen, kan fremstilles fra forbindelser med formel I hvor R3 er hydrogen og der er en dobbeltbinding i 3,4-stillingen. Omsetningen med organometalliske derivater, f.eks. R^Mg-halogenid eller R3Li hvor R^ er annet enn hydrogen, gir således i et passende løsningsmiddel som dietyleter eller tetrahydrofuran, forbindelsene i henhold til oppfinnelsen hvor der er en enkeltbinding i 3,4-stillingen. Denne reaksjon er spesielt fordelaktig for fremstilling av forbindelser hvor R3 er en alkyl-, fenylalkyl-, fenyl- eller alkenylgruppe. Forbindelsene hvor der er en dobbeltbinding i 3,4-stillingen, kan oppnås ved dehydrogenering av dihydroderivatet som ovenfor beskrevet.
Addisjonsprodukter av forbindelsene med formel I hvor der er en dobbeltbinding i 3,4-stillingen, kan oppnås ved omsetning med forbindelser inneholdende en aktivert metylengruppe, valgt fra barbitursyre, 5,5-dimetyl-cykloheksan-l,3-dion og p-metoksyacetofenon.
Addisjonen av natriummetabisulfitt gir et addisjons-produkt hvor der er en sulfonsyregruppe i R^-stillingen.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Eksemplene 1 til 22 beskriver fremstillingen av forbindelser
i henhold til oppfinnelsen. Fremstilling I beskriver fremstillingen av utgangsmaterialer for eksempel 12. Fremstilling II beskriver fremstillingen av utgangsmaterialer for eksempel 1.
Eksempel 1
(a) 2- amino- 3, 4- dihydro- 5- metyl- 7- propylimidazo[ 5, 1- f]- as- triazin
2-amino-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-4(3H)-on-hydroklorid (5 g) (fremstilt i henhold til eksempel 8 i britisk patent 1.400.999 og litiumaluminiumhydrid (2,9 g) i tetrahydrofuran ble oppvarmet under tilbakeløp i 78 timer og derefter avkjølt. Vann (11,6 ml) ble tilsatt forsiktig og derefter ble tilsatt vandig natriumhydroksyd (2,9 ml, 15%).
Det faste stoff ble frafiltrert, filtratet ble inndampet og residuet ble finfordelt med etylacetat. Produktet ble krystallisert fra etylacetat og hadde et smeltepunkt på 242-246°C.
(b) 2- amino- 3, 4- dihydro- 5- metyl- 7- propylimidazo[ 5, 1- f]- as-triazin- hydroklorid
2-amino-3,4-dihydro-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as triazin (2 g) i etanol ble behandlet med en løsning av hydrogenklorid i eter. Faststoffet ble oppsamlet og krystallisert fra en blanding av etanol og eter under dannelse av et hvitt fast stoff med sm.p. 263°C (dekomp.).
Følgende forbindelser ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte: (c) 2-amino-3,4-dihydro-7-isopropyl-5-metylimidazo[5,1-f]-as-triazin, sm.p. 284-286°C (omkrystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat) og dets hydroklorid, sm.p. 210-12°C, ble oppnådd fra 2-amino-7-isopropyl-5-metyl-imidazo[5,l-f]-as-triazin-4(3H)-on (eksempel 25). (d) 2-amino-3,4-dihydro-7-isobutyl-5-metylimidazo[5,1-f]-as-triazin, sm.p. 258-263°C (krystallisert fra vandig metanol) og dets hydroklorid, sm.p. 225-228°C, ble oppnådd fra 2-amino-7-isobutyl-5-metylimidazo[5,1-f]-as-triazin-4(3H)-on (eksempel 25).
(e) 2-amino-3,4-dihydro-5-metyl-7-fenylimidazo[5,1-f]-as-
triazin, sm.p. 262-264°C (omkrystallisert fra en blanding av metanol og etylacetat) og dets hydroklorid, sm.p. 328-331°C, ble oppnådd fra 2-amino-5-metyl-7-fenylimidazo[5,1-f]-as-triazin-4 (3H)-on. (f) 2-amino-7-cykloheksylmetyl-3,4-dihydro-5-metylimidazo[5,1-f]-as-triazin, sm.p. 228-230°C (krystallisert fra en blanding av etylacetat og eter) ble oppnådd fra 2-amino-7-cykloheksylmetyl-5-metylimidazo[5,1-f]-as-triazin-4(3H)-on (eksempel 25). (g) 2- amino- 7- cykloheksylmetyl- 3, 4- dihydro- 5- metylimidazo[ 5, 1- f]-as- triazin- hydrogenmaleat
2-amino-7-cykloheksylmetyl-3,4-dihydro-5-metylimidazo[5,1-f]-as-triazin (0,7 g) i etanol (50 ml) ble behandlet med maleinsyre (0,4 g) i eter (50 ml) og det faste stoff ble oppsamlet og krystallisert fra en blanding av metanol og etylacetat under dannelse av et hvitt fast stoff med sm.p. 130-133°C.
Eksempel 2
(a) 2- amino- 3, 4- dihydro- 5- metyl- 7-( 2- metylbutyl) imidazo[ 5, 1- f]-as- trlazin
2-amino-5-metyl-7(2-metylbutyl)imidazot 5,1-f]-as-triazin-4(3H)-on (1,7 g) og litiumaluminiumhydrid (0,9 g) i diglym (50 ml, frisk destillert) ble under omrøring oppvarmet til 100°C i 4,5 timer og avkjølt. Vann (1 ml) ble tilsatt dråpevis
efterfulgt av 2n natriumhydroksyd (2 ml) og vann (1 ml) . Det faste stoff ble frafiltrert, filtratet inndampet og resten ble krystallisert fra isopropanol. Produktet hadde et sm.p. på 207-213°C (63%). Det ble omdannet til dets hydroklorid,
sm.p. 203-205°C, ved å behandle en løsning i etanol med hydrogenklorid i eter.
På lignende måte:
(±>) 2-amino-7-cyklqpentylmetyl-3,4-dihydro-5-metyl-imidazo[5,1-f]-as-triazin, sm.p. 194-198°C (49%) ble oppnådd fra 2-amino-7-cyklopentylmetyl-5-metylimidazo[5,1-f]-as-triazin-4(3H)-on (AH 12963). Det ble omdannet til dets hydroklorid, sm.p. 255-257°C, (c) 2-amino-3,4-dihydro-5-metyl-7(3-metylbutyl)imidazo[5,1-f]-as-triazin-hydroklorid, sm.p. 167-172°C (krystallisert fra en blanding a etanol og etylacetat) ble oppnådd fra 2-amino-5-metyl-7(3-metylbutyl) -imidazo [5, 1-f ]-as-triazin-4 (3H) -on (eksempel 25). (d) 2-amino-3,4-dihydro-5-metyl-7(1-metylpropyl)-imidazo[5,1-f]-as-triazin, sm.p. 275-290°C og dets hydroklorid, sm.p. 170-187°C
ble fremstilt fra 2-amino-5-metyl-7(1-metylpropyl)-imidazo-[5,1-f]-as-triazin-4(3H)-on (AH 13014A).
Eksempel 3
(a) 5- metyl- 7- propyl- 2- propylaminoimidazo[ 5, 1- f3- as- triazin-
hydroklorid
3,4-dihydro-5-mety1-7-propy1-2-propylamino-imidazo[5,1-f]-as-triazin (eksempel 12a) (1,44 g) og palladium på karbon-katalysator (2,8 g, 10%) i p-cymen (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i p-cymen i 3 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet ekstrahert med 2N saltsyre (3.x 100 ml). Ekstraktene ble nøytralisert med kaliumkarbonat og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatløsningen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Oljen i etylacetatet ble behandlet med en løsning av hydrogenklorid i eter. Det faste stoff ble oppsamlet og hadde et sm.p. på 201-206°C.
På lignende måte ble følgende forbindelser fremstilt:
(b) 2-benzylamino-5-metyl-7-propylimidazo[5,l-f]-as-triazin ble fremstilt fra 2-benzylamino-3,4-dihydro-5-metyl-7-propylimidazo[5,l-f]-as-triazin (eksempel 12b). Det ble omdannet til dets hydrogenmaleat som hadde sm.p. 141-142 C. (c) 5-metyl-2(2-fenyletylamino)-7-prbpylimidazo[5,1-f]-as-triazin, sm.p. 124-128°C ble fremstilt fra 3,4-dihydro-5-metyl-2(2-fenetyl-amino) -7-propylimidazo[ 5, 1-f ]-as-triazin (eksempel 12c). Det ble omdannet til dets hydroklorid, sm.p. 205-206°C. (d) 2-isobutylamino-5-metyl-7-propylimidazo[5,l-f]-as-triazin, sm.p. 87-88°C, ble fremstilt fra 2-isobutylamino-3,4-dihydro-5-metyl-7-propylimidazo[5,l-f]-as-triazin (eksempel 12f). Det ble omdannet til dets hydroklorid, sm.p. 201-213°C. (e) 2-(3,4-dimetoksybenzylamino)-5-mety1-7-propylimidazot5,1-f]-as-triazin, sm.p. 158-160°C ble fremstilt fra 2-(3,4-dimetoksy-benzylamino) 3,4-dihydro-5-mety1-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin (eksempel 12d). Det ble omdannet til dets hydrogenmaleat, sm.p. 118-121 C.
(f) 2-amino-7-isobutyl-5-metylimidazo!5,1-f]-as-triazin,
sm.p. 84-86°C ble fremstilt (72%) fra 2-amino-3,4-dihydro-7-isobutyl-5-metylimidazo[5,l-f]-as-triazin (eksempel ld). Det ble omdannet til dets hydroklorid som ble krystallisert fra en blanding av etanol og eter og hadde et sm.p. på 224-226°C (21%). (h) 2-amino-4f5-dimetyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin ble fremstilt fra 2-amino-3,4-dihydro-4,5-dimetyl-7-propylimidazo-[5,1-f]-as-triazin (eksempel 16c). Det ble omdannet til dets hydrogenmaleat, sm.p. 155-156°C.
Eksempel 4
2- amino- 5- metyl- 7- propylimidazo[ 5, 1- f]- as- triazin- hydroklorid
2-amino-3,4-dihydro-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin (eksempel la)(1 g) og palladium på karbonkatalysator (3 g) i dekalin (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Blandingen ble filtrert og avkjølt og ekstrahert med 2N saltsyre (2 x 100 ml). Ekstraktene ble gjort alkalisk med 2N natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatløsningen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet og residuet ble kromatografert på silisiumdioksyd (50 g) og ga et gult faststoff (0,32 g). Faststoffet ble løst i etylacetat og saltsyre tilsatt til løsningen. Hydrokloridet, sm.p. 146°C, ble felt ut fra løsningen.
Eksempel 5
N-( 5- metyl- 7- propyllmidazo[ 5, l- f]- as- triazin- 2- yl)- metansulfonamid N-(3,4-dihydro-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-
2-yl)-metan-sulfonamid-metansulfonat (eksempel 8) i vann ble behandlet med natriumblkarbonat. Løsningen ble fordampet og residuet ble ekstrahert med varm isopropanol. Ekstraktet ble inndampet under dannelse av N-(3,4-dihydro-5-mety1-7-propy1-imidazo[5,1-f]-as-triazin-2-yl)-metan-sulfonamid. Dette sulfonamid (1,5 g) og 10% palladium på karbon-katalysator (3 g, 10%) i p-cymen (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer og avkjølt. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet ble fordampet. Residuet ble finfordelt med etylacetat under dannelse av et gult faststoff, sm.p. 191-195°C. Det ble omdannet til dets hydrogenmaleatsalt, sm.p. 165-168°C.
Eksempel 6
<a) N-( 3, 4- dihydro- 5- mety1- 7- propylimidazo[ 5, 1- f]- as- triazin- 2- yl)-benzamld- hydrogenmaleat
2-amino-3/4-dihydro-5-mety1-7-propylimidazot 5,1-f]-as-triazin (eksempel la) (1,5 g) og benzoesyre (2,46 g) i metansulfonylklorid (10 ml) ble oppvarmet til 140°C i 4 timer og avkjølt. Blandingen ble rystet flere ganger med eter og hellet over i vandig natriumkarbonat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, ekstraktene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Restløsningen ble løst i etylacetat og maleinsyre (1 g) i etylacetat (40 ml) ble tilsatt efterfulgt av eter (50 ml). Faststoffet ble oppsamlet og krystallisert fra en blanding av isopropanol og eter og hadde et sm.p. på 183-185°C.
På lignende måte:
(b) N-(3,4-dihydro-5-metyl-7-isobutylimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-yl)-p-klorbenzamid, sm.p. 236-239°C ble fremstilt fra 2-amino-3,4-dihydro-5-metyl-7-isobutylimidazot5,1-f]-as-triazin (eksempel ld) og p-klor-benzoesyre. Det ble omdannet til dets hydrokloridsalt, sm.p. 240-247°C. (c) N-(3,4-dihydro-5-mety1-7-propylimidazot5,1-f]-as-triazin-2-yl)-isovaleramid-hydroklorid, sm.p. 233-235°C (krystallisert fra en blanding av isopropanol og eter) ble fremstilt under anvendelse av isovaleriansyre istedenfor benzoesyre.
Eksempel 7
N- etyl- N-( 3, 4- dihydro- 5- mety1- 7- propylimidazot 5, 1- f]- as- triazin 2- yl)- acetamid- hydroklorid
2-etylamino-3,4-dihydro-5-metyl-7-propyl-imidazo[5,1-f]-as-triazin (eksempel 12e) (1,1 gj og acétylklorid (1,65 ml) i
iseddik (10 ml) ble oppvarmet på dampbad i 16 timer. Eddiksyren ble avdestillert og residuet krystallisert fra en blanding av isopropanol og eter under dannelse av et faststoff med sm.p. 190-192°C (73%).
Eksempel 8
N-( 3, 4- dihydro- 5- metyl- 7- propylimldazol[ 5, 1- f]- as- triazln- 2- yl) metansulfonamid- metansulfonat
2-amino-3,4-dihydro-5-metyl-7-propylimidazot5,1-f]-as-triazin-hydroklorid (eksempel lb) (2,5 g) i metansulfonsyre-anhydrid (12 g) ble oppvarmet ved 140°C i 2 timer og avkjølt. Blandingen ble finfordelt flere ganger med eter og faststoffet krystallisert fra etanol under dannelse av et produkt med sm.p. 209-222°C (68%).
Eksempel 9
(a) N-( 3, 4- dihydro- 5- metyl- 7- propylimidazo[ 5, 1- f]- as- triazin-2- yl)- acetamid- hydroklorid
2-amino-3,4-dihydro-5-mety1-7-propylimidazot 5,1-f]-as-triazin (eksempel la) (1,9 g) og acetylklorid (1,8 g) i eddiksyre (20 ml iseddik) ble oppvarmet ved 100°C i 3 timer.
Løsningen ble inndampet under redusert trykk og residuet ble krystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat under dannelse av et hvitt faststoff med sm.p. 302°C.
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte: (b) N-(3,4-dihydro-7-isobutyl-5-metylimidazol[5,1-f]-as-triazin-2-yl) -acetamid, sm.p. 269-271°C (krystallisert fra,en blanding av etanol og eter) (utgangsmateriale eksempel ld). (c) N-(3,4-dihydro-7-isopropyl-5-metylimidazot5,1-f]-as-triazin-2-yl)-acetamid, sm.p. 319-321°C (krystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat (utgangsmateriale eksempel le). (d) N-(3,4-dihydro-4,5-dimety1-7-propylimidazot5,1-f]-as-triazin-2-yl)-acetamid-hydroklorid, sm.p. 272-274°C (krystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat) (utgangsmateriale eksempel 16c).
Eksempel 10
( a) N-( 3, 4- dihydro- 5- metyl- 7- propylimldazo[ 5, 1- f]- as- triazin- 2- yl)-formamid
2-amino-3,4-dihydro-5-mety1-7-propylimidazot 5,1-f]-as-triazin (eksempel la) (2,2 g) i maursyre (50 ml, 99%) ble oppvarmet
under tilbakeløp i 24 timer og inndampet under redusert trykk. Residuet ble omrørt med 2N natriumkarbonat og det faste stoff
ble oppsamlet og tørket og hadde et sm.p. på 188,5-190,5°C.
Dets hydrogenmaleatsalt hadde et sm.p. på 159-161°C (krystallisert fra en blanding av metanol og eter). (b) På en lignende måte ble fremstilt N-(3,4-dihydro-5-metyl-7-isobutylimidazot5,1-f]-as-triazin-2-yl)-formamid, sm.p. 209-211°C (krystallisert fra etylacetat) og dets hydroklorid,
sm.p. 257-258°C (krystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat).
Eksempel 11
N-( 3, 4- dlhydro- 5- mety1- 7- propylimidazot5, 1- f]- as- trlazln- 2- y 1) - butyramid- hydroklorid
2-amino-3,4-dihydro-5-metyl-7-propylimidazo15,1-f]-as-triazin (eksempel la) (2 g) og butyrylklorid (11 ml) i smørsyre (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 5,5 timer og avkjølt med is. 5N natriumhydroksyd ble langsomt tilsatt inntil blandingen var alkalisk og det faste stoff ble frafiltrert. Filtratet ble inndampet under redusert trykk og residuet ble omrørt i vandig natriumbikarbonat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktet tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble krystallisert fra metanol under dannelse av et hvitt faststoff med sm.p. 161-162°C.
Eksempel 12
(a) 3, 4- dlhydro- 5- metyl- 7- propyl- 2- propylaminoimldazo[ 5, 1- f]- as-trlazin- hydroklorld
N-(3,4-dihydro-4-okso-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-yl)-propionamid-hydroklorid (5,08 g) og litiumaluminiumhydrid (5 g) i tørt tetrahydrofuran (300 ml) ble omrørt og oppvaxmei; under-tilbakeløp i 60 -timer og avkjølt. Vann (5 ml) ble tilsatt dråpevis efterfulgt av 5N natriumhydroksyd (5 ml) og vann (15 ml). Faststoffet ble frafiltrert og filtratet inndampet. Residuet ble løst i etanol og hydrogenklorid i eter ble tilsatt under dannelse av et faststoff som ble krystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat og som hadde et sm.p. på 264-272°C.
På lignende måte:
(b) 2-benzy1amino-3,4-dihydro-5-mety1-7-propy1imidazo[5,1-f]-as-triazin-hydroklorid ble fremstilt fra N-(3,4-dihydro-4-okso-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-yl)-benzamid og hadde et sm.p. på 235-240°C. (c) 3,4-dihydro-5-metyl-2(2-fenyletylamino)-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-hydroklorid, sm.p. 195-200°C ble oppnådd fra N-(3,4-dihhdro-4-okso-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-y1)fenylacetamid-metansulfonat. (d) 3,4-dihydro-2-(3,4-dimetoksybenzylamino)-5-metyl-7-propylimidazo[5,l-f]-as-triazin, sm.p. 120-123°C (66%) ble fremstilt fra N-(3,4-dihydro-4-okso-5-mety1-7-propylimidazot 5,1-f]-as-triazin-2-yl)-3,4-dimetoksybenzamid-metansulfonat. (e) 2-etylamino-3,4-dihydro-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-hydrogenmaleat, sm.p. 129-130,5°C ble oppnådd fra N-(3,4-dihydro-5-mety1-4-okso-7-propylimidazot5,1-f]-as-triazin-2-yl)-acetamid-hydroklorid (f) 3,4-dihydro-2-isobutylamino-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin, sm.p. 157-167°C og dets hydroklorid, sm.p. 271-276°C
ble fremstilt fra N-(3,4-dihydro-4-okso-5-metyl-7-propylimidazo-[5,1-f]-as-triazin-2-yl)-isobutyramid-hydroklorid.
Eksempel 13
2- metylamino- 3, 4- dihydro- 5- metyl- 7- isobutylimidazo[ 5, 1- f]- as-triazin- hydroklorid
N-(3,4-dlhydro-5-metyl-7-isobutylimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-yl)-formamid (eksempel 10b) (1 g) og litiumaluminiumhydrid (0,9 g) i tørt tetrahydrofuran (60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 4,5 timer og avkjølt. Vann (1 ml) ble tilsatt dråpevis efterfulgt av 5N natriumhydroksyd (1 ml) og vann (3 ml). Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Residuet i etanol ble behandlet med hydrogenklorid i eter og faststoffet ble krystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat og hadde et sm.p. på 290-293°C (d).
Eksempel 14
2- amino- 3, 4- dihydro- 5- metyl- 4- fenyl- 7- propylimidazo-[ 5, 1- f]- as-triazin- hydroklorid
2-amino-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin (eksempel 4) (1,9 g) i tørt tetrahydrofuran (75 ml) ble tilsatt til fenylmagnesiumbromid (fra brombenzen 7,85 g) og magnesium
(1,2 g) i eter (60 ml) og blandingen ble omrørt i 5 timer.
Mettet vandig ammoniumsulfat (50 ml) ble tilsatt og det organiske lag ble fraseparert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Faststoffet ble krystallisert fra vandig etanol og tørket og hadde et sm.p. på 278-279°C. Faststoffet i etanol ble behandlet med hydrogenklorid i eter og faststoffet ble oppsamlet og krystallisert fra en blanding av etanol og eter og hadde et sm.p. på 179-181°C. (b) På lignende måte ble 2-amino-3,4-dihydro-4(p-metoksyfenyl)-5-metyl-7-propylimidazo[5,l-f]-as-triazin-hydroklorid ble fremstilt fra p-metoksyfenylmagnesiumbromid og 2-amino-5-metyl-7-propylimidazo[5,l-f]-as-triazin (eksempel 4) og hadde et sm.p. på 178-181°C.
Eksempel 15
4- allyl- 2- amino- 3, 4- dihydro- 5- metyl- 7- propylimidazo[ 5, l- f]- as-triazin- hydrogenmaleat
Allylklorid (9,9 ml) i vannfritt tetrahydrofuran (75 ml) ble tilsatt til magnesiumdreiespon (2,9 g) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml). Når omsetningen var fullført, ble 2-amino-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin (eksempel 4) (1,93 g)
i vannfritt tetrahydrofuran (20 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Ammoniumklorid (6,5 g) i vann (25 ml) ble tilsatt og det organiske lag fraskilt, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Det faste stoff i etylacetat (100 ml) ble behandlet med maleinsyre (1,7 g) i etylacetat (100 ml) og det faste stoff ble oppsamlet og krystallisert fra en blanding av isopropanol og eter og hadde et sm.p. på 229-231°C.
Eksempel 16
(a) 2- amino- 3, 4- dlhydro- 4, 5- dlmetyl- 7- isobutylimldazo[ 5, 1- f]- as-triazin- hydroklorid
2-amino-3,4-dihydro-7-isobuty1-5-metylimidazo[5,1-f]-as-triazin <eksempel 3"f) (2 g) i tørr eter (50 ml) ble tilsatt til metylmagnesiumjodid (fremstilt fra magnesium (1,17 g) og metyljodid (2,56 ml) i eter (50 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer og ble bortsatt over natten. Vandig ammoniumklorid (100 ml, 1%) ble tilsatt og eterlaget fraskilt.
Det vandige lag ble bortsatt i 4 døgn og det faste stoff som krystalliserte ut, ble oppsamlet og krystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat og hadde et sm.p. på 265-267°C.
(Hydrokloridet hadde et sm.p. på 142-143°C).
(b) På lignende måte ble 2-amino-3,4-dihydro-4-etyl-5-metyl-7-propylimidazo[5,l-f]-as-triazin ble fremstilt fra 2-amino-5-mety1-7-propylimidazot5,1-f]-as-triazin (eksempel 4) og etyl-magnesiumbromid. Det ble isolert som dets hydrokloridsalt som ble krystallisert fra en blanding av isopropanol og eter og hadde et sm.p. på 170-172°C. (c) 2-amino-3,4-dihydro-4,5-dimetyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin, sm.p. 268-271°C (krystallisert fra etylacetat) og dets hydroklorid, sm.p. 252-254°C (krystallisert fra en blanding av etanol og eter) ble fremstilt fra 2-amino-5-metyl-7-propylimidazot5,1-f]-as-triazin (eksempel 4) og metylmagnesiumjodid.
Eksempel 17
N-( 4- benzy1- 3, 4- dihydro- 5- mety1- 7- propylimidazo[ 5, 1- f]- as- triazin-2- yl)- acetamid- hydroklorid
2-amino-5-mety1-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin (eksempel 4) (1,9 g) ble tilsatt til benzylmagnesiumklorid (fremstilt fra benzylklorid (6,3 g) og magnesium (1,2 g)) i eter (400 ml) og blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Vandig ammoniumklorid (50 ml, 20%) ble tilsatt og det vandige lag fraskilt og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert bg inndampet og residuet ble kromatografert på silikagel (100 g). Fraksjoner eluert med etylacetat ble kassert. Fraksjonene eluert med en blanding av etylacetat og metanol (4:1) ble inndampet under dannelse av 2-amino-4-benzyl-3,4-dihydro-5-mety1-7-propylimidazot 5,1-f]-as-triazin som en gummi (0,83 g). Denne gummi (0,7 g) og acetylklorid (0,3 g) i iseddik (10 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 2,5 timer. Eddiksyre ble avdestillert og residuet krystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat under dannelse av et hvitt faststoff, sm.p. 240-241°C.
Eksempel 18
(a) 5-( 2- amino- 3, 4- dihydro- 5- mety1- 7- propylimidazot5, 1- f]- as-
triazin- 4- yl)- barbitursyre
Barbitursyre (1,36 g) og 2-amino-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin (eksempel 4) (2 g) i vann (60 ml) ble omrørt i 1,75 timer. Det faste stoff ble oppsamlet og krystallisert fra vann under dannelse av et faststoff med sm.p. 256-258°C.
(b) 5-( 2- amino- 3, 4- dihydro- 5- metyl- 7- propylimidazot5, 1- f]- as triazin- 4- yl) barbitursyre- hydroklorid
5(2-amino-3,4-dihydro-5-mety1-7-propylimidazot5,1-f]-as-triazin-4-yl)barbitursyre (0,5 g) i etanol (10 ml) ble behandlet med en løsning av hydrogenklorid i eter. Det faste stoff ble oppsamlet og krystallisert fra en blanding av metanol og eter og hadde et sm.p. på 200-205°C.
Eksempel 19
2- amino- 3, 4- dihydro- 4( 4, 4- dimetyl- 2, 6- dioksocykloheksyl)-5-metyl- 7- propylimidazot5, 1- f3- as- triazin
2-amino-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin
(eksempel 4) (1 g) i vandig etanol (20 ml, 1:1) og 5,5-dimetyl-cykloheksan-1,3-dion (1 g) i vandig etanol (20 ml, 1:1) ble blandet. Det faste stoff ble oppsamlet og tørket og hadde et sm.p. på 243°C.
Eksempel 20
2- amino- 3, 4- dihydro- 4( p- metoksyfenacyl)- 5- metyl- 7- propylimidazot 5, 1- f]- as- triazin- hydroklorid
2-amino-5-metyl-7-prppylimidazo[5,1-f]-as-triazin
(eksempel 4) (1,9 g), p-metoksyacetofenon (1,65 g) og konsentrert saltsyre (2 ml) i etanol (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet behandlet med 2N natriumkarbonat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktet tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble krystallisert fra en blanding av etyl-
acetat og lett petroleum og hadde et sm.p. på 19 3-195°C. Det faste stoff i etanol (20 ml) ble behandlet med hydrogenklorid i eter. Blandingen ble videre fortynnet med eter og faststoffet som krystalliserte ut fra en blanding av isopropanol og eter,
hadde et sm.p. på 122°C.
Eksempel 21
2- amino- 3, 4- dihydro- 5- metyl- 7- propylimidazot5, 1- f3- as- triazin- 4-sulfonsyre
Natriummetabisulfitt (1,5 g) i vann (45 ml) ble tilsatt
til 2-amino-5-metyl-7-propylimidazo[5,l-f]-as-triazin (eksempel 4)
(1,9 g) i etanol (20 ml). Faststoffet ble oppsamlet og tørket
og hadde et sm.p. på 232-234°C.
Eksempel 22
2- dietylamino- 5- metyl- 7- propylimidazo[ 5f1- f]- as- triazln- hydroklorid
N-etyl-N-(3,4-dihydro-5-metyl-7-propylimidazot 5,1-f]-as-triazin-2-yl)acetamid-hydroklorid (eksempel 7) (4,1 g) og litiumaluminiumhydrid (3,3 g) i en blanding av dimetyldigol
(130 ml) og dietyldigol (150 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp
i 24 timer og derefter avkjølt. Vann (3,37 ml) ble tilsatt efterfulgt av vandig natriumhydroksyd (3,3 ml) og vann (9,8 ml). Faststoffet ble frafiltrert og filtratet inndampet. Residuet ble kromatografert på aktivt aluminiumoksyd (300 g) under anvendelse av etylacetat som eluent. De første 400 ml av eluatet ble kassert og en fraksjon (900 ml) ble så oppsamlet og inndampet under dannelse av en olje. Denne olje (1,1 g) og palladium på karbon-katalysator (1 g, 10%) i p-cymen (60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter, avkjølt og filtrert. Filtratet ble rystet med 2N saltsyre (3 x 25 ml) og den vandige syreløsning ble separert og nøytralisert ved tilsetning av kaliumkarbonat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktene ble
tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet i eter ble behandlet med en løsning av hydrogenklorid i vannfri eter. Faststoffet ble krystallisert fra en blanding av etylacetat og eter under dannelse av et produkt med sm.p. 83-84°C.
Fremstilling I ( utgangsmateriale)
N-( 3, 4- dihydro- 5- metyl- 4- okso- 7- propylimidazot5, 1- f]- as- triazin-2- yl)- 2- fenylacetamld- metansulfonat
En blanding av 2-amino-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-4(3H)-on-hydroklorid (3,0 g), metansulfonylklorid
(1,6 ml, 2,36 g) og fenyleddiksyre (15 g) ble omrørt og oppvarmet ved 140°C i 3,5 timer. Blandingen fikk avkjøles og ble så fortynnet med eter (75 ml). Det skilte seg ut en olje som forandret seg til et brungult faststoff. Dette ble oppsamlet, vasket med eter og omkrystallisert fra etanol-etylacetat under dannelse av metansulfonatsaltet av fenylacetamidet som hvite nåler, sm.p. 214-219°C.
Ved en lignende fremgangsmåte ble fremstilt: N-(3,4-dihydro-5-metyl-4-okso-7-propylimidazot 5,1-f]-as-triazin-2-yl)-propionamid-hydroklorid, sm.p. 252-257°C (sintrer ved 248°C)
(fra etanol-etylacetat).
N-(3,4-dihydro-4-okso-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-yl)-isobutyramid-hydroklorid, sm.p. 248-255°C (fra etanol). N-(3,4-dihydro-4-okso-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-yl)-benzamid-metansulfonat, sm.p. 198-200,5°C (fra etylacetat). N-(3,4-dihydro-4-okso-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-yl)-3,4-dimetoksybenzamid-metansulfonat, sm.p. 211-213,5°C
(fra etanol).
I disse reaksjoner ble toluen brukt som et ko-løsnings-middel.
Fremstilling II ( utgangsmateriale)
2- amino- 7- isopropyl- 5- metylimidazo[ 5, 1- f]- as- triazin- 4- on N- II-( 3- amino- 2- benzyl- 2, 5- dihydro- 5- okso- as- triazin- 6- yl)-etyl]- isobutyramid
3- amino-2-benzyl-6-(1-aminoetyl)-as-triazin-5-(2H)-on (lg) og smørsyreanhydrid (0,75 ml) i 1,4-dioksan (20 ml) ble omrørt i noen timer ved romtemperatur. Eter ble tilsatt og faststoffet ble oppsamlet og krystallisert fra etylacetat. Det hadde et sm.p. på 226-228°C.
På lignende måte ble N- [ 1-(3-amino-2-benzy1-2,5-dihydro-5- okso-as-triazin-6-yl)etyl]-isovalerianamid, sm.p. 149,5°C fremstilt fra 3-amino-2-benzyl-6(1-aminoetyl)-as-triazin-5-(2H)-on og isovaleriansyreanhydrid.
N-[1-(3-amino-2-benzyl-2,5-dihydro-5-okso-as-triazin-6- yl)etyl]-cykloheksylacetamid, sm.p. 200-202°C (omkrystallisert fra metanol) ble oppnådd fra 3-amino-2-benzyl-6(1-aminoetyl)-as-triazin-5- (2H) -on og cykloheksyleddiksyreanhydrid.
N-[ 1-( 3- amino- 2- benzyl- 2, 5- dihydro- 5- okso- as- triazin- 6- yl)- etyl]-4- metyl- valerianamid
4- metylvaleriansyre (0,5 g) og metylamin (0,44 g) i dioksan (25 ml) ble behandlet med pivaloylklorid (0,5 g) i dioksan (25 ml) og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Faststoffet ble frafiltrert og 3-amino-2-benzyl-6-(1-aminoetyl)-as-triazin-5-(2H)-on (1 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur og eter (300 ml) ble tilsatt. Faststoffet ble oppsamlet og krystallisert fra etanol. Produktet hadde et sm.p. på 188-190°C.
På lignende måte ble følgende forbindelser fremstilt fra 3- amino-2-benzyl-6-(1-aminoetyl)-as-triazin-5-(2H)-on og den hensiktsmessig syre.
N-[1-(3-amino-2-benzyl-2,5-dihydro-5-okso-as-triazin-6-yl)-etyl]-3-metyl-valerianamid, sm.p. 212-215°C (fra etanol).
N-[1-(3-amino-2-benzyl-2,5-dihydro-5-okso-as-triazin-6-yl)-etylJ-2-metylbutyramid, sm.p. 233-235°C (fra etanol).
N-[1-(3-amino-2-benzyl-2,5-dihydro-5-okso-as-triazin-6-yl)-etyl]-cyklopentylacetamld, sm.p. 195-196,5°C (fra en blanding av etanol og eter).
N-[ l- ( 3- amino- 4, 5- dlhydro- 5- okso- as- triazin- 6- yl)- etyl]-isobutyramid- hydroklorld
N-[1-(3-amlno-2-benzy1-2,5-dihydro-5-okso-as-triazin-6-yl)-etylj-isobutyramid (14,2 g) , 2N saltsyre (50 ml) og palladiumoksyd på karbonkatalysator (2 g) og etanol (250 g) ble rystet med hydrogen ved atmosfæretrykk og romtemperatur. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet under dannelse av et produkt med sm.p. 310-314°C.
På lignende måte ble følgende forbindelser fremstilt: N-[l-(3-amino-4,5-dihydro-5-okso-as-triazin-6-yl)-etyl]-isovalerianamid, sm.p. 281°C.
N-[1-(3-amino-4,5-dihydro-5-okso-as-triazin-6-yl)-etyl]-cykloheksylacetamid, sm.p. 200-202°C.
N-[1-(3-amino-4,5-dihydro-5-okso-as-triazin-6-yl)etyl]-4-metylvalerianamid, sm.p. 280-283°C.
N-[l-(3-amino-4,5-dihydro-5-okso-as-triazin-6-yl)etyl]-3-metylvalerianamid, 298-300°C.
N-[1-(3-amino-4,5-dihydro-5-okso-as-triazin-6-yl)etyl]-2-metylbutyramid, sm.p. 268-270°C.
N-[l-(3-amino-4,5-dihydro-5-okso-as-triazin-6-yl)-etyl]-cyklopentylacetamid, sm.p. 313-315°C.
2- amino- 7- isopropyl- 5- metylimidazo[ 5, 1- f]- as- triazin- 4-( 3H)- on N-[1-(3-amino-4,5-dihydro-5-okso-as-triazin-6-yl)etyl]-isobutyramid (1 g) i polyfosforsyre (10 g) ble oppvarmet ved 150°C i 1 time, avkjølt og hellet over is. Løsningen ble nøytralisert ved tilsetning av natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under dannelse av et produkt med sm.p. 310-314°C.
På lignende måte ble følgende forbindelser fremstilt: 2-amino-7-isobuty1-5-metylimidazot5,1-f]-as-triazin-4(3H)-on, sm.p. 251°C.
2-amino-7-cykloheksylmetyl-5-metylimidazo[5,l-f]-as-triazin-4(3H)-on, sm.p. 278-283°C.
2-amino-5-metyl-7(3-metylbutyl)imidazot 5,1-f]-as-triazin-4(3H)-on, sm.p. 251-255°C.
2-amino-5-7(2-metylbutyl)imidazot5,1-f]-as-triazin-4(3H)-on, sm.p. 220-232°C.
2-amino-5-metyl-7(1-metylbutyl)imidazot5,1-f]-as-triazin-4(3H)-on, sm.p. 262-268°C.
2-amino-7-cyklopentyImetyl-5-metylimidazot5,1-f]-as-triazin-4(3H)-on, sm.p. 159-160°C.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo[5,1-f]-as-triaziner med den generelle formel
hvor X og Y kan bety hydrogen eller sammen danner en binding, og 1*2, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen,
en alkylgruppe inneholdende fra 1-6 karbonatomer,
en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer substituert med en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller én eller flere metoksygrupper,
en alkanoylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer,
en benzoylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, eller en alkylsulfonylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer i alkyIdelen, R3 betyr et hydrogenatom,
en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer,
en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer substituert med en fenylgruppe,
en alkenylgruppe inneholdende 2-6 karbonatomer, eller en fenylgruppe som kan være substituert med én eller flere metoksygrupper,
R4 betyr et hydrogenatom, eller
en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer,
R5 betyr et hydrogenatom,
en fenylgruppe,
en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer,
en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer substituert med en C^-Cy cykloalkylgruppe,
og farmakologisk godtagbare salter derav, og addisjonsprodukter med barbitursyre, 5,5-dimetyl-cykloheksan-l,3-dion, p-metoksyacetofenon og sulfonsyre, karakterisert ved at et imidazotriazinon med formelen:
hvor R^, R2, R4 og R5 har de ovenfor angitte betydninger, reduseres, og derefter utføres eventuelt ett eller flere av de følgende ytterligere trinn: (a) for fremstilling av de forbindelser hvor X og Y betyr en ytterligere binding, dehydrogeneres forbindelsen med formel I hvor X og Y begge betyr hydrogen, (b) for fremstilling av forbindelser hvor R^ og/eller R2 betyr en alkanoyl-, en eventuelt med et halogenatom substituert benzoyl- eller en alkansulfonylgruppe, acyleres forbindelsen med formel I hvor R^ og/eller R2 betyr hydrogen, alkyl eller en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer substituert med en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller én eller flere metoksygrupper, (c) for fremstilling av forbindelser hvor R^ og/eller R2 er alkyl eller alkyl inneholdende 1-6 karbonatomer substituert med en-fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller én eller flere metoksygrupper, reduseres forbindelser med formel I hvor R^ og/eller R2 er alkanoyl som kan være substituert med en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller én eller flere metoksygrupper, (d) for fremstilling av forbindelser hvor R^ er forskjellig fra hydrogen, utskiftes hydrogenatomet i R^-stillingen med en gruppe som er forskjellig fra hydrogen, under anvendelse av en organometallisk forbindelse, (e) for fremstilling av addisjonsprodukter av forbindelsen med formel I, omsettes en forbindelse med formel I hvor X og Y betyr en ytterligere binding, med natriummetabisulfitt, barbitursyre, 5,5-dimetyl-cykloheksan-l,3-dion eller p-metoksyacetofenon, (f) for fremstilling av et farmakologisk godtagbart salt, omdannes forbindelsen med formel I til et slikt salt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-amino-5-metyl-7-propyl-imidazo f 5,1-f]-as-triazin, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale med formel II hvor R1 og R2 er hydrogen, R4 er metyl og R^ er propyl, og den dannede forbindelse underkastes dehydrogenering.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB55373*[A GB1457873A (en) | 1973-01-04 | 1973-01-04 | Imidazotriazines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO140301B true NO140301B (no) | 1979-04-30 |
| NO140301C NO140301C (no) | 1979-08-08 |
Family
ID=9706420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO4843/73A NO140301C (no) | 1973-01-04 | 1973-12-18 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo(5,1-f)-as-triaziner |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3941785A (no) |
| JP (1) | JPS4995994A (no) |
| AT (1) | AT336029B (no) |
| AU (1) | AU474078B2 (no) |
| BE (1) | BE809369A (no) |
| CA (1) | CA1005057A (no) |
| CH (1) | CH618170A5 (no) |
| DE (1) | DE2364076A1 (no) |
| ES (1) | ES422001A1 (no) |
| FI (2) | FI57260C (no) |
| FR (1) | FR2213058B1 (no) |
| GB (1) | GB1457873A (no) |
| IE (1) | IE38681B1 (no) |
| IL (1) | IL43872A (no) |
| LU (1) | LU69099A1 (no) |
| NL (1) | NL7400095A (no) |
| NO (1) | NO140301C (no) |
| SE (1) | SE408179B (no) |
| ZA (1) | ZA739534B (no) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK109578A (da) * | 1977-03-25 | 1978-09-26 | Allen & Hanburys Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser |
| US4107309A (en) * | 1977-05-23 | 1978-08-15 | American Cyanamid Company | Substituted imidazo[1,2-d]-as-triazines |
| US4096257A (en) * | 1977-05-23 | 1978-06-20 | American Cyanamid Company | Substituted imidazo [1,2-d]-as-triazines |
| US4126444A (en) * | 1977-11-22 | 1978-11-21 | American Cynamid Company | Substituted imidazo (1,5-D)-as-triazin-4-ols, and herbicidal use thereof |
| US4308384A (en) * | 1978-09-18 | 1981-12-29 | Glaxo Group Limited | Production of triazinones |
| DD244681A3 (de) * | 1985-12-02 | 1987-04-15 | Zeiss Jena Veb Carl | Vorrichtung zur positionierung von enden flexibler lichtleitelemente |
| US6624181B1 (en) * | 1997-02-28 | 2003-09-23 | Altana Pharma Ag | Synergistic combination |
| TR200001338T2 (tr) | 1997-11-12 | 2000-08-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Fenil-ikameli imidazotriazinonlar |
| DE19827640A1 (de) * | 1998-06-20 | 1999-12-23 | Bayer Ag | 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone |
| CZ293735B6 (cs) | 1998-08-26 | 2004-07-14 | Smithkline Beecham Corporation | Farmaceutický prostředek pro léčbu plicní nemoci |
| CA2715683A1 (en) * | 1999-08-21 | 2001-03-01 | Nycomed Gmbh | Synergistic combination |
| PL363679A1 (en) * | 2001-05-09 | 2004-11-29 | Bayer Healthcare Ag | Novel use of 2-phenyl-substituted imidazotriazinones |
| GB0113343D0 (en) * | 2001-06-01 | 2001-07-25 | Bayer Ag | Novel Heterocycles 2 |
| GB0113344D0 (en) | 2001-06-01 | 2001-07-25 | Bayer Ag | Novel heterocycles 3 |
| DE10130167A1 (de) * | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Imidazotriazine |
| DE10135815A1 (de) | 2001-07-23 | 2003-02-06 | Bayer Ag | Verwendung von 2-Alkoxyphenyl-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10230605A1 (de) * | 2002-07-08 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Substituierte Imidazotriazine |
| DE10230604A1 (de) * | 2002-07-08 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Imidazotriazine |
| DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| ATE432936T1 (de) * | 2003-04-01 | 2009-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Imidazotriazin verbindungen zur behandlung von krebserkrankungen |
| DE102005001989A1 (de) * | 2005-01-15 | 2006-07-20 | Bayer Healthcare Ag | Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren |
| DE102005009241A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit |
| DE102005009240A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| JP2009506069A (ja) | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ムスカリン性受容体調節による神経発生 |
| CA2623657A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Bayer Healthcare Ag | Pde inhibitors and combinations thereof for the treatment of urological disorders |
| US7985756B2 (en) | 2005-10-21 | 2011-07-26 | Braincells Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| WO2007053596A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| CA2643199A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| US20100216734A1 (en) * | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| WO2007134077A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| US20100009983A1 (en) * | 2006-05-09 | 2010-01-14 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| WO2007134136A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| EP2068872A1 (en) * | 2006-09-08 | 2009-06-17 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| EP2066355A2 (en) * | 2006-09-19 | 2009-06-10 | Braincells, Inc. | Combination comprising a peroxisome proliferator activated receptor agent and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder, increasing neurodifferentiation and increasing neurogenesis |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| EP2167057A1 (en) * | 2007-06-13 | 2010-03-31 | Bayer HealthCare AG | Pde inhibitors for the treatment of hearing impairment |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE791025A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-07 | Allen & Hanburys Ltd | Composes heterocycliques |
-
1973
- 1973-01-04 GB GB55373*[A patent/GB1457873A/en not_active Expired
- 1973-12-18 NO NO4843/73A patent/NO140301C/no unknown
- 1973-12-18 ZA ZA739534A patent/ZA739534B/xx unknown
- 1973-12-18 FI FI3900/73A patent/FI57260C/fi active
- 1973-12-19 AU AU63774/73A patent/AU474078B2/en not_active Expired
- 1973-12-20 IL IL43872A patent/IL43872A/xx unknown
- 1973-12-21 DE DE2364076A patent/DE2364076A1/de not_active Withdrawn
- 1973-12-26 US US05/427,558 patent/US3941785A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-12-28 FR FR7346979A patent/FR2213058B1/fr not_active Expired
- 1973-12-28 CA CA189,199A patent/CA1005057A/en not_active Expired
- 1973-12-31 JP JP49004782A patent/JPS4995994A/ja active Pending
- 1973-12-31 IE IE2345/73A patent/IE38681B1/xx unknown
-
1974
- 1974-01-02 LU LU69099A patent/LU69099A1/xx unknown
- 1974-01-02 AT AT2374A patent/AT336029B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-01-02 CH CH9274A patent/CH618170A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-01-03 ES ES422001A patent/ES422001A1/es not_active Expired
- 1974-01-03 BE BE139496A patent/BE809369A/xx unknown
- 1974-01-03 SE SE7400062A patent/SE408179B/xx unknown
- 1974-01-04 NL NL7400095A patent/NL7400095A/xx not_active Application Discontinuation
-
1979
- 1979-10-10 FI FI793137A patent/FI793137A7/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES422001A1 (es) | 1976-08-01 |
| AU6377473A (en) | 1975-06-19 |
| SE408179B (sv) | 1979-05-21 |
| NL7400095A (no) | 1974-07-08 |
| CH618170A5 (no) | 1980-07-15 |
| DE2364076A1 (de) | 1974-07-18 |
| FR2213058B1 (no) | 1977-07-01 |
| IL43872A (en) | 1979-01-31 |
| IE38681L (en) | 1974-07-04 |
| JPS4995994A (no) | 1974-09-11 |
| FI57260B (fi) | 1980-03-31 |
| CA1005057A (en) | 1977-02-08 |
| LU69099A1 (no) | 1974-04-02 |
| AT336029B (de) | 1977-04-12 |
| FI57260C (fi) | 1980-07-10 |
| US3941785A (en) | 1976-03-02 |
| IE38681B1 (en) | 1978-05-10 |
| ATA2374A (de) | 1976-08-15 |
| IL43872A0 (en) | 1974-03-14 |
| ZA739534B (en) | 1974-11-27 |
| BE809369A (fr) | 1974-07-03 |
| FR2213058A1 (no) | 1974-08-02 |
| FI793137A7 (fi) | 1981-01-01 |
| AU474078B2 (en) | 1976-07-15 |
| GB1457873A (en) | 1976-12-08 |
| NO140301C (no) | 1979-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3941785A (en) | Imidazo [5,1-f]-as-triazines | |
| RU2269529C2 (ru) | Производные 8-хинолинксантина и 8-изохинолинксантина в качестве ингибиторов фосфоэстеразы pde 5 | |
| US5696124A (en) | Xanthine derivatives with adenosine-antagonistic activity | |
| CA1336715C (en) | 8-(4-piperidinyl)-4h-1-benzopyran-4-one derivatives and their use | |
| US20020052356A1 (en) | Neuropeptide Y antagonists | |
| US5654309A (en) | Pyridopyrimidine derivatives, their production and use | |
| US4011258A (en) | Orally active bronchospasmolytic compounds | |
| AU2002210474A1 (en) | Quinoline and quinazoline derivatives as ligands for the neuropetide Y receptor | |
| US4233303A (en) | Xanthine derivatives | |
| CZ342595A3 (en) | Purine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| NO822643L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av nye piperazinoner og deres anvendelse. | |
| OA10584A (en) | Tetracyclic derivatives process of preparation anduse | |
| TW200418478A (en) | Novel pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4590273A (en) | Isoquinoline compounds | |
| NO163552B (no) | Sammensatt understell. | |
| AU593844B2 (en) | N-substituted diphenylpiperidines | |
| JPH11501926A (ja) | ６−アリールピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、並びにその組成物及び使用法 | |
| JP3116230B2 (ja) | 三環式縮合ピリミジン誘導体 | |
| JPH01131178A (ja) | ケトン誘導体 | |
| US4232155A (en) | Purine compounds | |
| GB2056435A (en) | Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds | |
| NO169835B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive katecholkarboksylderivater | |
| US3753992A (en) | Process and intermediates for quinine,quinidine and derivatives thereof | |
| CA1108612A (en) | Purine derivatives | |
| US5981530A (en) | Piperazine derivative |