NO144148B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt bis(3,4,5-trimethoxy-benzoat) av pyridin-2,6-dimethanol - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt bis(3,4,5-trimethoxy-benzoat) av pyridin-2,6-dimethanol Download PDFInfo
- Publication number
- NO144148B NO144148B NO740885A NO740885A NO144148B NO 144148 B NO144148 B NO 144148B NO 740885 A NO740885 A NO 740885A NO 740885 A NO740885 A NO 740885A NO 144148 B NO144148 B NO 144148B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyridine
- dimethanol
- reaction
- preparation
- trimethoxy
- Prior art date
Links
- WWFMINHWJYHXHF-UHFFFAOYSA-N [6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(CO)=N1 WWFMINHWJYHXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1OC SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 3,6-pyridinedimethanol bis-(N-methylcarbamate) Chemical compound 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Natural products COC1=CC(OC)=CC(C(O)=O)=C1 IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- 101100521125 Lysobacter enzymogenes alpha-LP gene Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002298 density-gradient ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000001 effect on platelet aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- DIIBXMIIOQXTHW-UHFFFAOYSA-N pirozadil Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OCC=2N=C(COC(=O)C=3C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=3)C=CC=2)=C1 DIIBXMIIOQXTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktivt bis(3,4,5-trimethoxybenz-oat) av pyridin-2,6-dimethanol av formelen: hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at 3,4,5-trimethoxybenzoesyreklorid omsettes med pyridin-2,6-dimethanol efter reaksjonsskjemaet:
idet reaksjonen finner sted i et inert organisk oppløsningsmid-del i nærvær av et tertiært amin som syreakseptor for den dannede saltsyre under reaksjon, og at det urene produkt separeres ved at reaksjonsblandingen tilsettes til vann, hvorefter produktet omkrystalliseres fra oppløsriingsmidler som er blandbare med vann.
Utgangsmaterialet, 3,4,5-trimethoxybenzoesyreklorid erholdes ved omsetning av den tilsvarende syre og overskudd av thionylklorid. Det resulterende klorid av syren kan anvendes direkte i uren tilstand og krever ikke rensning ved hjelp av destillasjon.
I praksis anvendes ved reaksjonen 3 mol 3,4,5-trimethoxybenzoesyreklorid for hvert mol pyridin-2,6-dimethanol. Reaksjonen kan utføres i forskjellige inerte oppløsningsmidler og i nærvær av et tertiært amin, slik som f.eks. triethylamin, pyridin, tri-n-butylamin etc, hvilke er i stand til å absorbere den saltsyre som dannes under reaksjonen. Gode resultater erholdes ved bruk av pyridin, fordi dette samtidig virker som et oppløs-ningsmiddel såvel som en syreakseptor, i en mengde som kan vari-ere mellom 9 og 10,8 liter pr. kg pyridin-2,6-dimethanol.
Det foretrekkes at reaksjonen utføres ved å blande oppløsningen av pyridin-2,6-dimethanol med kloridet av syren ved omgivende temperatur, hvorefter reaksjonsblandingens temperatur heves til 80°C ved hjelp av et varmebad, under den nødvendige tid for å fullføre reaksjonen som normalt finner sted i løpet av mellom 2 og 3 timer.
Såsnart reaksjonen er fullført, tilsettes vann, hvorefter reaksjonsblandingen filtreres, og det urene produkt opp-samles på filteret og omkrystalliseres. På denne måte oppnåes utbytter varierende mellom 60 og 68 %.
For å oppnå et produkt av god kvalitet, er det viktig å vaske det urene produkt med vann for å fjerne farveforurens-ninger som vanligvis ledsager reaksjonen og som er vanskelig å fjerne senere ved omkrystallisasjon, selv ved bruk av aktivt carbon.
Den endelige omkrystallisasjon av det urene produkt utføres i forskjellige typer oppløsningsmidler, fortrinnsvis anvendes for dette formål methanol, ethanol og isopropanol, idet produktets oppløselighet øker med økende temperatur fra methan-olen til isopropanolen.
Den erholdte bis-esters struktur ble fastslått på grunnlag av sitt kjernemagnetiske resonansspektrum og infrarøde spektrum.
Pyridin-2,6-dimethanol-di-(3,4,5-trimethoxybenzoat)
(PTB) er en ny forbindelse som for første gang er beskrevet i foreliggende søknad. Kliniske undersøkelser har vist at forbindelsen utviser overraskende og verdifulle egenskaper idet den utviser en sterk hypolipidemisk aktivitet samtidig som den ned-setter blodplateaggregeringen. Den hypolipidemi ske aktivitet
tilkjennegis ved en spesifikk reduksjon av lavtetthet-lipoproteiner.
Denne egenskap utvises ikke av de forbindelser som er beskrevet i norsk patentskrift 116.851 og 116.913 som beskriver forbindelser med analgetiske og vasodilatoriske egenskaper. De forbindelser som er beskrevet i Chemical Abstract 76. (1972, 63476) og J. Med. Che. 10 (1976) 491-495 virker gjennom andre biologi-ske mekanismer ved å antagonisere bradykinin og inhibere perme-abiliteten i arterieveggen, hvilket er fullstendig forskjellig fra de aktiviteter som utvises av PTB.
I en eksperimentell undersøkelse ble den hypolipidemi-ske effekt av PTB sammenlignet med effekten av 3,6-pyridindime-thanol bis-(N-methylcarbamat) (PMC), hvilken er den mest repre-sentative forbindelse som er beskrevet i de to sistnevnte publi-kasjoner. 80 hvite New-Zealand hankaniner, 6 måneder gamle og med en vekt på 3212 - 4 80 g ble oppdelt i 4 grupper. De aktive bestanddeler ble anvendt i suspensjon i 30 % ethanol. Kontroll-gruppene (1 og 2) ble gitt 1 ml 30 %'s ethanol daglig ved sonde-foring. Blodprøver for kolesterolbestemmelse ble tatt hver fjerde uke fra ørevener. En lipid og lipoproteinanalyse ble ut-ført efter endt forsøk. Efter 12 uker ble kaninene tappet for blod og avlivet.
Lipider ble ekstrahert som beskrevet av Folch et al (J. Biol. Chem. 226, 497, 1957), og kolesterol ble bestemt i disse ekstrakter. Total kolesterol (TCh), forestret kolesterol (ECh) og fri kolesterol (Ch) ble målt ved anvendelse av en en-zymatisk metode (På Rochlan et al Z. Klin. Chem. Klin. Biochem 12, 403 (1974) . Serum lipoproteiner (LP) ble separert ved tett-hetsgradient-ultrasentrifugering (F.T. Hatsch. Adv. Lipid. Res. 6, 1, 1968). LP med d 1,063 g/ml ble betegnet LDL eller Ø-sone LP efter chylomicroner. LP på d> 1,06 3 g/ml ble betraktet som HDL eller a-LP. Renhetskontroll av LP-fraksjoner ble foretatt ved polyacrylamidskive-elektroforese. For kvantitative sammen-ligninger ble middelverdier prøvet under anvendelse av "Student's t-test" for uavhengige grupper. Fordeling av prøve-verdiene ble uttrykt i øvre og nedre 95 %'s sikkerhetsgrenser.
Resultater - Resultatene av forsøket er oppført i tabell I.
En meget markant reduksjon av lavtetthetslipoproteiner (LDL) utvises for forbindelsen PTB sammenlignet med den lave virkning av forbindelsen PMC.
Kliniske undersøkelser har fastslått den spesifikke virkning av forbindelsen PTB på lavtette 3-lipoproteiner. Dis-ses rolle i patofysiologien for lipidtransportforstyrrelser er klart vist (Post-graduate Medical Journal 41 (Suppl. 8), 1-101, 1975 ( .
En annen uventet egenskap av forbindelsen PTB er dens effekt på blodplateaggregering, hvilket er blitt vist ved flere kliniske forsøk. Anvendelse av legemidler som utviser antiblod-plateaggregering for å forhindre trombose er blitt beskrevet i (H.J. Weiss, American Heart Journal, 92, 86, 1976).
Eksempel 1
15 kg (70,8 mol) 3,4,5-trimethoxybenzoesyre og 65 1
benzen ble innført i en reaktor til hvilken en blanding av 27,4 liter thionylklorid var tilsatt. Massen ble oppvarmet til 56 - 70°C i løpet av fem timer. Overskuddet av benzen og thionylklorid ble destillert fra under vakuum. Residuet ble holdt under vakuum ved 120 - 123°C i en time, hvorved der på denne må-te ble erholdt et hårdt krystallinsk fast materiale.
En oppløsning sammensatt av 3,24 kg (23,3 mol) pyridin-2 , 6-dimethanol i 35 liter rent pyridin ble tilsatt til rer siduet, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 2 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble brun. Det dannede hydroklorid av pyridin ble avkjølt og krystallisert. Reaksjonsblandingen ble derefter helt over i vann, filtrert, 'hvorefter bunnfallet gjentatte ganger ble vasket med vann, derefter oppløst i 400 liter methanol, hvorefter den resulterende oppløsning ble filtrert med aktivt carbon. Fra dette filtrat ble der destillert over 50 liter methanol ved normalt trykk, hvorefter produktet ble krystallisert. En mengde på 8,3 5 kg , (15,8 mol) pyridin-2,6-dimethanol-trimethoxybenzoat ble erholdt, hvilket var et utbytte på 68 %.
Produktet forelå som hvite faste krystaller som smeltet ved 119-126°C. Omkrystallisert fra methanol ble det erholdt et produkt som smeltet ved 126-127°C og hvis elementær analyse var som folger: C = 61,2^, H = 5A6#, N = 2.82$
mens de beregnede mengder for formelen 02^2^0-^ er:
C = 61,^7$, H = 5. 5^%, N = 2. 65%.
Infrarodt spektrum: Ester strukturen ble bekreftet ved C=0 absorbsjonen ved 1720 cm og sterk absorbsjon av C-O-C. Båndet ved 76O cm""'" ble tillagt de tre hydrogener i pyridin ringen.
Kjernemagnetisk resonans spektrum: (CDCl^, TMS):
3-9"+^ singlet -0CH3; 5. 52f singlet -0CH2; 8.00
- 7.27^ multiplet aromatiske protoner.
Eksempel 2.
15 kilogram (70,7 mol) 3 A, 5-trimethoxybenzoesyre og
65 liter benzen ble innfort i en reaktor hvoretter 27.<*>+ liter thionyl klorid ble innfort. Reaksjonsbland ingen ble oppvarmet til 65 - 70°C
i lopet av fem timer. Overskuddet av benzen og thionyl klorid ble fordampet under vakuum. Residuet ble oppvarmet under vakuum i 1 time ved 120-123°C, hvorved det ble erholdt et krystallinsk fast materiale.
Det erholdte residuum ble lost i 60 liter bensen, til hvilket det ble tilsatt 3,2^ kg. (23.3 mol) pyridin-2,6-dimethanol og 8 liter pyridin. Reaksjonsbland ingen ble oppvarmet under tilbake-lopskjoling i 5 timer. Løsningsmidlene ble deretter fjernet ved destillasjon under vakuum og residuet ble helt over i vann, bunnfallet ble filtrert og vasket gjentatte ganger med vann, hvoretter det deretter ble fortynnet i h00 liter methanol og filtrert med aktivt carbon.
Fra filtratet ble den destillert fra JO liter methanol ved normalt trykk hvorved det gjenværende produkt ble krystallisert. Det ble således erholdt 8.98 kg. (17 mol) pyridin-2,6-dimethanol trimethoxybenzoat,hvilket varet utbytte på 73%- Ved omkrystallisering fra methanol ble det erholdt et produkt som smeltet ved 126-127 C, for hvilket elementæranalysen var fblgende: C = 61.2^56, H = 5A6$, N = 2.82$
som ved beregning av formelen C2<r7H2>^N<0>10 gir:
C = 6l,V7$, H = 5. 5^%, N = 2. 65%
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktivt bis(3,4,5-trimethoxybenzoat) av pyridin-2,6-dimethanol av formelen:karakterisert ved at 3,!+, 5-trimethoxybenzoesyreklorid omsettes med pyridin-2,6-dimethanol etter reaksjonsskjemaet:idet reaksjonen finner sted i et inert organisk løsningsmiddel i nærvær av et tertiært amin som syreakseptor for den dannede saltsyre under reaksjon , og at det urene produkt separeres ved at reaksjonsblandingen tilsettes til vann, hvoretter produktet omkrystalliseres fra 'løsningsmidler som er blandbare med vann.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES412609A ES412609A1 (es) | 1973-03-14 | 1973-03-14 | Procedimiento para la obtencion de bis (3,4,5-trimetoxi- benzoato) de piridin-2,6-dimetanol. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO740885L NO740885L (no) | 1974-09-17 |
| NO144148B true NO144148B (no) | 1981-03-23 |
| NO144148C NO144148C (no) | 1981-07-01 |
Family
ID=8463660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO740885A NO144148C (no) | 1973-03-14 | 1974-03-13 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt bis(3,4,5-trimethoxy-benzoat) av pyridin-2,6-dimethanol |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5716103B2 (no) |
| AT (1) | AT332403B (no) |
| BE (1) | BE812127A (no) |
| CA (1) | CA972375A (no) |
| CH (1) | CH581109A5 (no) |
| DE (1) | DE2411902A1 (no) |
| DK (1) | DK145857C (no) |
| ES (1) | ES412609A1 (no) |
| FR (1) | FR2221149B1 (no) |
| GB (1) | GB1401608A (no) |
| IE (1) | IE38974B1 (no) |
| NL (1) | NL183648C (no) |
| NO (1) | NO144148C (no) |
| SE (1) | SE401828B (no) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE322214B (no) * | 1965-06-28 | 1970-04-06 | Bofors Ab | |
| US3432510A (en) * | 1966-07-18 | 1969-03-11 | Searle & Co | Pyridinecarboxylic acid esters of pyridinedimethanols |
-
1973
- 1973-03-14 ES ES412609A patent/ES412609A1/es not_active Expired
-
1974
- 1974-03-01 AT AT169174A patent/AT332403B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-03-07 IE IE00473/74A patent/IE38974B1/xx unknown
- 1974-03-11 BE BE141864A patent/BE812127A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-03-12 SE SE7403264A patent/SE401828B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-03-13 CA CA194,937A patent/CA972375A/en not_active Expired
- 1974-03-13 NO NO740885A patent/NO144148C/no unknown
- 1974-03-13 CH CH349374A patent/CH581109A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-03-13 DK DK137674A patent/DK145857C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-03-13 DE DE2411902A patent/DE2411902A1/de active Granted
- 1974-03-14 NL NLAANVRAGE7403436,A patent/NL183648C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-03-14 GB GB1142974A patent/GB1401608A/en not_active Expired
- 1974-03-14 JP JP2863974A patent/JPS5716103B2/ja not_active Expired
- 1974-03-14 FR FR7409586A patent/FR2221149B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT332403B (de) | 1976-09-27 |
| CA972375A (en) | 1975-08-05 |
| ES412609A1 (es) | 1976-01-01 |
| JPS5029569A (no) | 1975-03-25 |
| NO740885L (no) | 1974-09-17 |
| DE2411902C2 (no) | 1987-07-09 |
| IE38974B1 (en) | 1978-07-05 |
| CH581109A5 (no) | 1976-10-29 |
| DK145857C (da) | 1983-09-05 |
| NL183648B (nl) | 1988-07-18 |
| GB1401608A (en) | 1975-07-16 |
| NL183648C (nl) | 1988-12-16 |
| ATA169174A (de) | 1976-01-15 |
| BE812127A (fr) | 1974-07-01 |
| FR2221149A1 (no) | 1974-10-11 |
| DE2411902A1 (de) | 1974-09-19 |
| SE401828B (sv) | 1978-05-29 |
| IE38974L (en) | 1974-09-14 |
| DK145857B (da) | 1983-03-21 |
| NL7403436A (no) | 1974-09-17 |
| NO144148C (no) | 1981-07-01 |
| JPS5716103B2 (no) | 1982-04-02 |
| FR2221149B1 (no) | 1977-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4837224A (en) | (R)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide compositions | |
| SU508199A3 (ru) | Способ получени производных морфолина | |
| US5130438A (en) | Bis-methylene ether pyridinium compound preparation | |
| KR0126674B1 (ko) | 아포빈카민산 유도체 | |
| NO144148B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt bis(3,4,5-trimethoxy-benzoat) av pyridin-2,6-dimethanol | |
| ES2930284T3 (es) | Método para preparar un compuesto de fenilalanina | |
| JPS6131097B2 (no) | ||
| EP0847999A1 (fr) | Dérivés de N-benzylpipérazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CN107602518B (zh) | 香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物及其合成方法 | |
| JPS62138443A (ja) | ビスクレゾ−ルの製造方法 | |
| EP1037891B1 (fr) | Procede de preparation de la mequitazine et intermediaire de synthese | |
| DE602004010929T2 (de) | Verfahren zur herstellung von n-substituierten phthalimiden | |
| US4851420A (en) | 2,6-diamino-3-halobenzylpyridines and processes for their manufacture as well as their use in pharmaceuticals | |
| US4918190A (en) | Crystalline complex compounds of propargyl alcohols and tertiary diamines, and process of separation and purification of propargyl alcohols using the same | |
| EP0146159A1 (en) | Ether of n-propanolamine derivative | |
| NO762489L (no) | ||
| CN115778930B (zh) | 一种具有血管舒张活性的二硫缩醛类化合物在制备具有血管舒张活性药物方面的应用 | |
| US3372194A (en) | Quaternary benzylammonium salts | |
| JP2905931B2 (ja) | 光学活性２―シクロペンテノン類の製造法 | |
| NO121210B (no) | ||
| US2480200A (en) | Biotin intermediate | |
| KR810000855B1 (ko) | 2,9-디옥사트리싸이클로-[4,3,1,0^3^'^7]-데칸 유도체의 제조방법 | |
| NO154011B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye oksazoliner. | |
| JPS598256B2 (ja) | ｐ−ニトロフエニルクロルフオ−メ−トの製造方法 | |
| US3479364A (en) | Pyridinecarboxylic acid esters of benzenehexol |