NO144276B - Anordning ved patronhylse. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av den terapeutisk virksomme forbindelse 4'-methoxy-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzot-hiadiazin-3(4H), 1'-cyclohexan] -1,1-dioxyd.

Foreliggende oppfinne] se ;.mgår en fremgnngMmn te veri fremstilling av den terapeu tisk virksomme forbindelse 4 * -met i-oxy-f»-klo.r-7-sulf amyl-spiro-[ 1,2 , 4-benzo tn i ad in.? i n-3 (4 f;) , ' -<y c 1 o-hexan]-l,1-dioxyd av formelen

■ hvilken fremgangsmåte utfores ved at man omsetter 4 ^mino-6-klor-1,3-ben?endisu]famid .med 4-methoxy-cyclohexanon eller et reaktivt derivat derav.

j Den nye forbindelse har meget kraftige saluret:dke egenskapsr i og er derfor fordelaktig med hensyn til å senke konsentrasjonen ! av natriumioner og kloridioner i blodet, På grunn av denne egen-I skap kan forbindelsen anvendes for behandling av sykdomstil-

i

i stander som forårsakes av en overdreven konsentrasjon av natrium - I klorid, f.eks. for behandling av odemer, hbyt blodtrykk og

<1> lignende.

Den natriuretiske virkning av den nye forbindelse ble sammei-j lignet med den natriuretiske virkning av hydroklorthiazid, for-i bindelsene 6-klor-3,3-spi<rocyclopentan og 6-nitro-3,3-spirocyclo-! hexan ifolge britisk patent nr. 863.474 og 6-klor-7-sulfamyl-3,3-pentamethylen-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxyd ifblg* belgisk påtent nr. 577.444. Hver forbindelse ble provet på salu-retisk-diuretisk virkning på rotter. Ved forsdket ble rotter som veide ca. 150 g, holdt natten over på en natrium- og kaliumfri diett, hvoretter de ble gitt 5 ml ledningsvann. Halvannen time senere ble de ved intraperitoneal injeksjon gitt 5 ml av en åroga i form av en vandig suspensjon. Urinvolumet og den. totale ut-skillelse av natrium, kalium og klor i de etterfølgende 5 timer i ble målt. To grupper å 16 rotter ble gitt hydroklorthiazid i i mengder av henholdsvis 0,16 mg pr. kg og 0,64 mg pr. kg. To i grupper å 8 rotter ble gitt forbindelsen som skulle testes, hen-i holdsvis i den ene og den andre avjie to doser. Resultatene av : forsbkene er oppfort i. den fblgende tabell:

Natri uretisk virkning på rotter.

Virkningen av hydroklorthiazid er gitt verdien lt0, og de iovrige forbindelser er sammenlignet med hydroklorthiazidet. De 3,3-spirosubstituerte forbindelser II og III ifdlge britisk patentskrift 863.474 har mindre virkning enn hydroklorthiazidet, imens forbindelsen IV ifolge belgisk patentskrift 577.444 har en I relativ virkning på 1, dvs. samme virkning som hydroklorthiazide ;. Den nye forbindelse, V, har derimot tre ganger sterkere virkning enn hydroklorthiazid.

Den nye forbindelse 4'-methoxy-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzothiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-l,1-dioxyd fremstillas enklest ved omsetning av 4-amino-6-klor-l,3-benzendisulfonamid

med 4-methoxy-cyclohexanon under moderat oppvarmning. Eventuelt kan der anvendes et overskudd av ketonet på grunn av dettes opp-lbsende egenskap. Imidlertid kan der også anvendes andre opplbsningsmidler. Blant opplbsningsmidler som er funnet å være passende, er dimethylformamid, dioxan,diethylenglycol-dimethylether og ethylenglycol-dimethylether og lignende.

Når det bnskes å påskynne reaksjonen, kan den katalyseres med kaliumfluorid i dimethylformamid eller med en syre som svovelsyre, methansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller med andre alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer i andre media.

En annen helt ut tilfredsstillende metode er å omsette 4-amino-6-klor-l,3-benzendisulfonamidet med ketalet eller enolethe^en ieom svarer til 4-methoxy-cyclohexanon. Reaksjonen utfores for-trinnsvis under moderat oppvarmning i nærvær av et opplbsnings-.Biddel. Noen få dråper av en syre katalyserer reaksjonen. ButanoJ. ; er et tilfredsstillende opplbsningsmiddel, men.der kan også an- i yendea andre alkoholer som amylalkohol,; propanol eller lignende eller en alkohol i blanding med andre opplbsningsmidler som

1 1 .. i dioxan, diethylenglycol-dimethylether, ethylenglycol-dimethyl-éther eller lignende. ' ■'■ ■'■ ' ! i - :: Man kad således i stedet for 4-rmethoxy-cyclohexanonet anvenlej x et reaktivtfunksjonelt derivat av dette, såsom et ketal eller & ^aHé'*9"ikéthen, eller også et ketimin eller en forbindelse som undir; dfl herskende/ reaksjonsbetingelser overfores til ketonet, såsom / ketonets hydrosulfit eller cyanohydrin. Videre kan reaksjonen ut-:;v'^.Cré,8'^ opplbsningsmiddel og med eller uten kétalys jt-^T>^i^^-i^r^^jmjj^acL.^"j^gcja^»jCj'ic;3jya.iri.o.tbttj*an.cl,qoppvorgaing.

Det, foldende eksempel, i 3 .1 r- y, tro re r fremstil 1 L.ngen cv den nye' forbindelse.

Eksempel j Fremst i LI Ing av 4' -metho:cy-6-!-: l or-'!- »v! f nrro/l -sp i ro-[ 1,2,4 -benzo- j Shiod ia:- ln- 3(' 1H), 1'- icyclohexnn]-! , l- dioxyd j

.0,0? Mol 4-smino-6-k.l or-.l, 3-rier!7endisiil fonna Ld og 0,04 mol ; 4-metho<y>y<!yclo'rjexanon. opplnrses i ?5 ml d imethy] f ormi-mid , og den erho3dte opp3 brming oppvarmes p;'t dampbad i. 48 tLmer. Den nvkjoleø derpå, behandles med 100 w3 met.::;:nol, hvorpå den gndvis ti.lsettos 300 ml vnnn under omrbring. Dot vandigo .skikt dekorteres fra og det t l1 (Kike v-.1 rende viskbnc» rs t;o !" =" tri tv r»» ros niod 100 :.Vi. pftroletner .med k.p. 30 - 60°C. Det tterved ernoldte, fusto stoff fraskilles ved filtrering og tbrres,"hvorviH mnn i 50 j4's utbytte fAr 4'-i:ietiioxy-6-k] or-7-sulf{imyl-3pi ro-f 1, ?'., 4-ben:'o fchindiazin-3(411), 1 1 - cyclohex«n]-3,1-dioxyd, anta *?ttor nmkrystallisHSjon fra oddiks<y>re1 og dimethyl form; iri id smelter vod 2M ' - 2?) °-'. i Analyse: beregnet for Cj jH.j<g>C3Hj0r3o: 0 39,44 %, II 4,58 Fl 30,61 Funnet: C 39,15 H 4,5B f! 3 0,50

Fremstilling ov dot; som utgangsmaterltile anvendte 4- methoxy-cyclohexanon

62,1 g p-Methoxyfenol (0,50 mol) hydrogeneres i 370 ml ethanol og i n-TrvH:r av 6,0 g Rann,y-nikkel ved et trykk pa, 140 kg/cm^ og en temperatur på 130 - 135°C Katalysatoren fjerne3 derpå ved

filtrering og ethonolen fjernes frc filtratet ved destillasjon ved forminsket trykk. Det erholdte 4-methoxy-cyclohexanol under-;

kastes fraksjonert destillasjon, hvorved man får 55,4 g av.for- * bindelsen, med kokepunkt 206,5 R ved 742 mm Hg; Produktet fåes i} form avet farvelost oljeaktig stoff.

I en 1-liters, 3-halset rundkolbo foraynt med roreverk, 1 |

kjoler og termometer anbringes 85 g kaliumbikromat (0,29 mol), 400 ml vann og 115 g konsentrert svovelsyre. Oppløsningen omrbres og. tilsettes de ovenfor erholdte 55,4.g (0,43 mol) 4-methoxy- i. cyclohexonol i flere porsjoner gjennom kjoleren. Temperaturen j stiger herved til 75°C. Man fortsetter omrbringen inntil reak-3jonsblandingen er blitt avkjbJt til 30°C. Den.ekstraheres så med tre 1^0 f»:i porsjoner ether. Etherekstrakterie blandes og befries i.

i

for vann med natriurasulfat. Deretter fjernes etheren ved destillasjon, og residuet destilleres. Ma.n får 22 g 4-methoxy-cycl o- |

hexanon i form av et farvelost, oljeoktig stoff med kokepunkt 97°C ved et trykk på 27 mm Hg.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av den terapeutisk virksommeli forbindelse 4 ' -methoxy-6-kl or-7-sulfaniyl-spiro-[ 1, 2 , 4-benz-othia-; diazin-3(4H),1'-cyclohexan]-l,1-dioxyd av formelen

   ;karakterisert ved at 4-amino-6-klor-l, 3-benz-en- disulfonamid omsettes med.4-methoxy-cyclohexanon eller et reak- ' ' ; tivt derivat derav.