DD266735A5 - Verfahren zur herstellung einer racemischen verbindung - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer racemischen Verbindung. Verfahren zur Herstellung racemischer und chiraler (2R,4R)-4-c-Hydroxy-2-r-(substituierter)chroman(und thiochroman)-4-essigsaeuren und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze durch Hydrolyse eines entsprechenden racemischen Esters zur Herstellung einer racemischen Verbindung oder durch Trennung in die optischen Antipoden zur Herstellung einer chiralen Verbindung. Die Verbindungen sind nuetzlich zur Behandlung von diabetischen Komplikationen.
Description
öorlin, don 12, 5, 80 60 136 11
Vorfohrein zur llorotollunn olnor rooomioohon Vorblnclunci AnwündunqQnublot dor lirfindunf)
UIo vorliogcmdo Erfindung betrifft bootlmmto rooonileohi) und optloch aktive» (2R,4R)-HydroxyooolgQÖuro-DorlVQto, die» 4-o« HydroxY-2-r-(oubot:ituiQrto)-ohroman(uiHl thioohromon)«4-OeOAg-DÜurcin und parmazoutiooh vorwondbaro Qalzo davon oindt cii« wogon ihror Hninmung cloo Aldooa-RoduUtDOQ-Gnzymo bnl dor Bohniuilung von cllabotloohan Koiiip.likotionun nützlich olncl, Riet botrifff nuoh Zwiochonprodul<to# dio bol dor Oynthooo diooor Vurblndungon nützlich oliid»
CUaraktorlotiU duo bokonnüoii Q tandoo dor Ti)o|i.nll<
Vorbliidungon, v;io Qorbinll (S-6~Fluoreplro/iohroinfln-4l4l-iiflidnxolin^y-S1 ,D'-dlon) , dia Aldooo-RoduUtooo-homniontlo Wirkung booltzon, oind bol dor Bohondlung gawiooor ohronioohnr Komplikotlonon von Wortf dio von Diabotoo mallituo horrühron (z, U* diobotieoho Kotarakfo und Nouropothio), Übur dio raaonilocho Vorotufo von Gorbinll (und Anologon davon) wurdo uroprünglioh von öargoo im US-(»ofont Nr. Λ 117 Ü30 boriohtot, Übur üorblnll oolbot, dae chiral lot, wurdo zuorot von QBrgoo im IJS-Patont Nr, 4 130 714 borlohtoft Übor daooon Chlor-Anologon (in dom li-Fluor durch 6-Chlor oreotzt lot) v/urdo auch borichtot (Sargoo, UQ-Pnt'ont Nr. 4 206 090) , obonoo wio übor doo 2R»Mothyl«Anologon von Sorbinll (Uoda ot al. , LJ8-PQttint Nr. 4 540 704) ♦
Nlcht-Wydantoin-VorblnduiKjun! übor dio vorhor borichtof wur-
U !UU ü
-Z-
ZCC Ϊ35
do ι daß 8io Aldoeo-Roduktaeo hommon, umfaoeon llologon-eubotituiorto Chroman~4»oarbonaüuren und Chroman-4-oooigQfluron (Dollotiru, US-Patont Nr. 4 210 663) und 8piro^chroman-4,5'-oxazolldinty-2',3'-diono (8ohnur# US-Patont Nr» 4 200 642),
üio hierin νϋηνωκίοίυ ohomieoho Nomenklatur let diojonige dor "IUPAC Nomonolat;ro of Organic Chomietryt Auegabo 1979", Porgammon Prose» Chromone worclun doeheilb ale ooloha bozoiohnet, wie og unter Rogol ß-2#12 auf Seite 62 gootpttot iet; Thioohromane (boi denen dao 8auoratoffatom dee Chro- rnone duroh Sohwofol oreotzt lot) werden dor Regol D-4 "Aue-'tauooh Nomonklaturo" auf Salto 60 entoproohcnd ale 3|4-Di« hydro-2H-l-thianophthalino bezeichnet ι raöomleoho oio-trane«- leomore worden Regol E-2#3»4 auf 8olte 47Q oritepreohbhd bezoichnot, wobei ο ale Abkürzung für öle und r ale Abkürzung für Roforonzgruppo vorwondot worden ι R und S worden bonUtzt, um dio ohiralon Kohlenetoffatomo gemöß'Rogol U-4^9 auf Snito 401 und der Sequ'onzregel auf Goito 486 ff zu bezoiohnon^
DIo orfIndungegomöß hergoetollton Verbindungen elnd wogon ihror Hammung doe Aldoeo-Roduktaee-Enzymc bei dof Behandlung von diabotiaohon Komplikationen nützlioh·
Oor Erfindung liogt dio Aufgabe zugrundo'i ein Vorjahren zur Horetollung einer raoomiechen Verbindung zur Vorfügung zu etellon, · '. ·; ;. . --::::;i-;·:->".-. :·'-.· : : '
' :): ' tv ··
ZUtSS
I)Iu vorliugundu Urfindung botrifft rocoiniocho Vorbinduiigon mit dor rulativon otorüoohumiochun Formul odor chlralu Vor· bindungon mit dor abooluton eturooahoinioohon Formol
COOI-I
— (ι)
worin buduutoiM
Q Op
Z let -Ö27--S-, -S- odor -Q-j
1 P folio R und U gut rannt gonommon W(;rdon, iot
U1 (C1-C4J-AlUyI, Trifluormothyl odor worin η O1 1 odor 2 und Ar Phenyl odor Phanyl monoodcr dioubotituiort mit Motlioxyi Fluor, Chlor odar U rom
sind, wobei Disubstituenten gleich oder verschieden
sein können; und
ρ R ist Wasserstoff, Methyl oder Aethylj oder
1 2 falls R und R zusammen genommen werden, sind sie
(CHg)1, oder (CHg)5;
r3 ist Wasserstoff oder Methyl mit dem Vorbehalt, dass dann, wenn entweder Z anders als -0- oder R1 anders als Methyl, Aethyl oder Trifluormethyl ist, beide R2 und r3 Wasserstoff sind;
X ist Wasserstoff, ein erster Substituent in 6-Stellung in der Bedeutung Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Nitro, Cyan, Methansulfonyl oder Benzoyl mit dem Vorbehalt, dass dann, wenn Z anders als -0- ist, X anders als Wasserstoff und ein erster Substituent in 6-Stellung in der Bedeutung
Fluor, Chlor, Cyan oder Nitro ist; und
1 2 falls X1 und X getrennt genommen werden, ist
X Wasserstoff, ein erster Substituent in 7-Stellung in der Bedeutung Fluor, Chlor, Brom, Carboxy oder Methyl oder ein zweiter Substituent in entweder 5- oder 7-Stellung in der Bedeutung Fluor, Chlor, Brom, (C1-C3)-Alkyl, (C1-Co)-AIkOXy oder Benzyloxy; und
X ist Wasserstoff ode.·1 ein erster oder zweiter Substituent in 8-Stellung in der Bedeutung Fluor, Chlor,
Prom oder (C.-Co)-Alkyl; oder
1 2 falls X und X zusammen genommen werden, sind sie
7,8-Benzo;
oder pharmazeutisch ν wendbare kationische Salze davon.
Wegen ihrer im allgemeinen grösseren Aktivität sind die chiralen Varianten der Verbindungen der Formel (I) bevorzugt; die bevorzugte Bedeutung von R ist Methyl mit R2 und R^ als Wasserstoff, die bevorzugte Bedeutung von Z ist Sauerstoff (-0-) und die bevorzugte Bedeutung von X ist 6-Fluor, 6-Chlor, 6-Cyan oder 6-Nitro mit X1 als Wasserstoff, 7-Fluor, 7-Chlor, 7-Brom, 7-Methyl, 7-Aethyl oder 7-Methoxy und X2 als Wasserstoff. Die am meisten bevorzugten racemischen Verbindungen der Formel (I) sind:
466
(1) Jene, in welchen Z -O- ist, R1 Methyl ist, R2, R3 und X2 Je Wasserstoff sind und X/X 6-Fluor-7-chlor, 6-Fluor-7-brom, 6-Chlor-Y-brom, 6-Chlür-7-methyl oder 6,7-Dichlor sind}
(2) jene, in welchen Z -0- ist, R Aethyl oder 2-Phenyläthyl ist, R2, R3, X1 und X2 Je Wasserstoff sind und X 6-Fluor ist} oder Z -0- ist, R Trifluormethyl ist, R , RJ und X2 Je Wasserstoff sind und X/X1 6,7-Diohlor sindj
(3) jene, in welohen Z -0- ist, R1 Methyl ist, R2, R3,
X und X je Wasserstoff sind und X 6-Fluor oder 6-Nitro ist} oder Z -S- ist, R1 Methyl ist, R2, R3 und X2 je Wasserstoff sind und X/X1 6,7-Dichlor sind.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind die chiralen Verbindungen der Formel (I), worin Z -0- ist, R Methyl ist, R2, R3 und X2 je Wasserstoff sind und X/X1 6-Fluor-7-chlor oder 6,7-Dichlor sind.
Der Ausdruok "pharmazeutisch verwendbare Salze" bedeutet hierin Carboxylat-Salze, worin das Kation zum Beispiel (aber nicht darauf beschränkt) Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium oder protoniertes Benzathin (N,N'-Dibenzyläthylendiamin), Cholin, Aethanolamin, Diäthanolamin, Aethylendiamin, Meglamin (N-Methylgluoarain), Benethamin (N-Benzylphenäthylamin), Piperazin oder Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl<1,3-prcpandiol) ist.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate für die Behandlung von chronischen diabetischen Komplikationen bei Säugern, welche eine Verbindung der obigen Formel (I) in einem pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterial enthalten, und eine Methode zur Behandlung chronischer diabetischer Komplikationen, welche in der Verabreichung einer chronische diabetische Komplikationen regulierenden Menge einer Verbindung der obigen Formel (I) an einen an chronischer Diabetes leidenden Säuger besteht.
Die vorliegende Erfindung betrifft auoh Zwischenprodukte, die als Vorstufen zu Verbindungen der obigen Formel (I) nützlich sind, d.h. raceraische Verbindungen mit der relativen stereooheraischen Formel oder chirale Verbindungen mit der absoluten stereochemischen Formel
COOR
— (II)
worin R
, Allyl oder Phenyl ist und Z, R1, R2,
1n , χ, χ1 und X2 wie oben definiert sind.
Die Aldose-Reduktase-hemmenden Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können leicht durch eine zweistufige chemische Sequenz aus JJ-Chromanonen oder H-Thiochroraanonen (2H,3H-1-Thianaphthalin-lJ-one) der absoluten oder relativen stereochemischen Formel
— (III)
worin R1, R2, R^, X, X1, X2 und Z wie oben definiert sind, hergestellt, werden. Wenn R-* Wasserstoff ist und die relative Stereochemie beabsichtigt ist, dann wird es natürlich das einfache Racemat sein, denn ois-trans-Isomere sind nicht möglioh. Wenn das ohirale Produkt gewünscht wird, so wird die3 im allgemeinen entweder durch die Verwendung des ge-
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eigneten ohiraien Chromanone (III) oder duroh Auf'trennung
der raoemisohen Verbindung (I) erreioht, z.B. als Rrucinsalz,
wenn Z = -0-, R2 = R3 = X2 = H, R1 - CH3 und X/X1 = 6,7-DiCl.
Für die erste Stufe, der Umwandlung des Chromanone (III) in den Hydroxyaoetatester (II), stehen zwei Grundverf^.hren zur Verfügung., und zwar folgendermassen:
(A) Das Lithiumsalz eines sekundären Amins, vorzugsweise ein sterisoh gehindertes sekundäres Amin, wie Diisopropylamin, wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gebildet, zweckmässigerweise duroh Reaktion des Amins mit im wesentlichen 1 Moläquivalent n-Bubyllithium in Hexan. Obwohl bei dieser Stufe die Temperatur nicht kritisch ist, wird die Bildung des Lithiumaminsalzes zweokmässigerweise bei -70 bis 300C durchgeführt, z.B. in einem Eis-Wasser-Bad bei 0-50C, oder sogar in einem niedrigeren Temperaturbereich (z.B. -50 bis -6O0C), da die Mischung zur weiteren Reaktion abgekühlt wird. Das Lithiumsalz wird dann bei -50 bis -9O0C mit im wesentlichen 1 Moläquivalent (C.j-C1J)-Alkyl-, Allyl- oder Phenylaoetat und dann mit 0.1 bis 0.95 Moläquivalenten des Chromanons/Thiochromanons (III) im gleichen Temperaturbereich umgesetzt. Naoh vollständiger Reaktion, im allgemeinen nach einigen Stunden, auch wenn nur ein geringer Uebersohuss an Lithiumsalz verwendet wurde, wird die Reaktion mit Wasser im Uebersohuss abgebrochen, die Reaktionsmisohung erwärmt und, falls eine Isolierung des Esters gewünsoht wird, sofort mit einem Wasser-unraisohbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, aus dem es isoliert und erwütisohtenfalls gemäss Standardmethoden gereinigt wird (z.B. durch Abdampfen des Lösungsmittels und erwünschtenfalls durch Chromatographie an Kieselgel). Alternativ dazu kann man die mit Wasser versetzte Reaktionsmisohung, die den Ester (II) enthält und gegebenenfalls mit einer starken Base (z.B. einem Alkalimetallhydroxyd) stärker basisch gestellt wird, geraäss der weiter unten beschriebenen zweiten Stufe zur gewünschten Säure hydrolysieren lassen. Wegen der
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Lei -htigkeit, mit der Hydrolyse eintritt, ist letzteres die bevorzugte Methode, wenn R Phenyl ist. Wenn R Allyl ist, besteht eine zweite Alternative darin, den Eater in ein geeignetes Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, zu extrahieren, den Extrakt zu trocknen und mit der unten beschriebenen speziellen Palladium-triphenyl-phosphin-Umwandlung zur Säure fortzufahren.
(B) Insbesondere wenn R (C1-C1^)-Alkyl ist, wird das Chromanon mit mindestens 1 Moläquivalent eines (C.-Ch)-Alkyl-2-haloaoetats (worin Halo Cnlor, Brom oder Jcd, bevorz-ugt Brom ist) in Gegenwart von mindestens 1 Molüquivalent von fein verteiltem Zink (z.B. durch Feilen von Zinkmoos erhalten) umgesetzt. Zweokmässigerweise wird ein 0.1 bis 1 molarer Ueberschuss sowohl vom Haj.o^cetat als auch vom Zink verwendet.Die Reaktion wird in einem ro«ktionsinerten Lösungsmittel, wie Benzol, durchgeführt. Lie i.aaktionstemporatur ist nicht kritisch, liegt aber im allgemeinen im Bereich von 0-600C, zweckmässigerweise am Beginn bei Raumtemperatur (18-260C) und duroh die exotherme Reaktion auf 35-60°C ansteigend. Naoh vollständiger Reaktion, was im allgemeinen naoh weniger als 1 Stunde bei 18 bis 600C der Fall ist, wird die Reaktion üblicherweise mit wässriger Säure abgebrochen und das Produkt in ein Wasser-unmischbares organisches Lösungsmittel extrahiert, wiedergewonnen und ge~ wünschtenfalls geraäss Standardmethoden, wie oben angegeben, gereinigt.
Der Ausdruck "reaktionsinertes Lösungsmittel", wie er hierin verwendet wird, bezieht, sioh auf ein Lösungsmittel, das mit dem Ausgangsmaterial, den Reagentien, Zwischenprodukten oder dem gewünschten Endprodukt nicht in einer Weise reagiert, die die Ausbeute an gewünschtem Produkt ungünstig beeinträchtigt.
Unabhängig von der Bedeutung der Gruppe R kann die Hydrolyse der zweiten Stufe in einfacher Weise in einem wässrigen Lö-
sungsmittel in Gegenwart eines oder mehrerer Aequivalente fines AlkalimetalKLithium, Natrium oder Kalium)·· lydroxyds durchgeführt werden. Die Temperatur ist nicht kritisch, liegt aber im allgemeinen im Bereich von 0-500C, zweckmässigerweise bei Raumtemperatur (18-26°C). Wenn Zwischenproduktester, die von Lithiumalkylacetaten abgeleitet sind, ohne Isolierung hydrolysiert werden, stellt, wie oben bemerkt, das bei der Unterbrechung der obigen Acetatester/Chromanon-Kondensation gebildete Lithiumhydroxyd eine ausreichende Quelle für die erforderliche Base dar. Das Produkt wird zweckmässigerweise in Form der freien Säure isoliert durch Ansäuern, Extraktion .in ein Wasser-unrnischbares organisches Lösungsmittel und teilweise oder vollständige Entfernung des Lösungsmittels mit fakultativem Zusatz eines Nicht-Lösungsmittels. Erwünsohtenfalls kann das Produkt mitte1*» Standardmethoden (z.B. Umkristallisieren, Chromatopraphie) gereinigt werden.
Wenn R Allyl ist, wird die zweite Stufe alternativ in einem reaktionsiner'cen, wasserfreien Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Aethylacetat, durch Einwirkung von 1-1.1 Moläquivalenten eines Alkalimetallsalzes einer lipophilen Säure (z.B. Natrium- oder Kalium-2-äthylhexanoat) in Gegenwart katalytischer Mengen von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und Triphenylpho.phin durchgeführt. Abermals ist die Temperatur nicht kritisch, z.B. 0-500C, zweckraässigerweise ist Raumtemperatur zufriedenstellend. In diesem Fall wird das Alkalimetallsalz gegebenenfalls direkt aus der Reaktionsmischung isoliert, mit fakultativem teilweisen Entfernen des Lösungsmittels und/oder Zusatz eines Nicht-LSsungsraittels. Alternativ kann die Reaktionsmifchung mit Wasser verdünnt und das Produkt gemäss dem vorhergehenden Absatz als freie Säure isoliert werden.
Wenn das Produkt (I) als Salz isoliert wird und die freie Säure gewünscht wird, oder wenn das Produkt (I) als Salz eines chiralen Amins aufgetrennt wird, wird die freie Säure nach Standardmethoden der Ansäuerung und Extraktion wie be-
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schrieben erhalten. Erwünsohtenfalls wird das freie Säureprodukt in ein pharmazeutisch verwendbares Salz übergeführt, abermals mittels Standardrnethoden, z.B. durch Vereinigen der freien Säure mit im wesentlichen 1 Aequiva.lent einer geeigneten Base (z.B. NaOH, NaHCO3, 0.5 Na2CO3, KOH, 0.5 Ca(OH)2, 0.5 Mg(OH)2, NH3, NH11OH, Benzathin, Cholin, Aethanolamin, Diäthanolamin, 0.5 oder 1.0 Aethylendiamin, Meglumin, 0.5 oder 1.0 Piperazin oder Tromethamin) in einem geeigneten Lösungsmittel und Isolierung durch Filtration, erforderlichenfalls nach Einengen, Zusatz eines Nicht-Lösungsmittels und/oder Aussalzen einer wässrigen Phase, z.B. das Natriumsalz mittels Natriumchlorid, unter fakultativer Extraktion in ein polares, Wasser-untuischbares organisches Lösungsmittel.
Wenn das Sulfoxyd (I, Z = SO) oder das Sulfon (I, Z = SO2) gewünscht wird und der Sohwefel nicht bereits in der gewünschten Oxydationsstufe vorliegt, wird das Sulfid oder Sulfoxyd leioht duroh Reaktion mit einem Uebersohuss einer Persäure, zweokmässigerweise m-Chlorperbenzoesäure, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei 0-500C, zweokmässigerweise bei Raumtemperatur, oxydiert. Unter den gleichen Bedingungen aber unter Beschränkung des Oxydationsmittels auf 1 Moläqui 'alent und vorzugsweise bei niedrigeren im Bereiche liegenden Temperaturen, kann das Sulfid in das Sulfoxyd umgewandelt werden. Die gleichen Oxydationen können auf einer früheren Stufe in der Synthese durchgeführt werden, z.B. beim Estervorprodukt (II) oder am Chroroanon/Thiochromanon (III).
Verschiedene Methoden stehen für die Synthese der Chromanon/Thiochromanon-Vorprodukte der Formel (III) zur Verfügung. Für den Fachmann ist es klar, dass die besondere gewählte Methode in grossem Masse von der Verfügbarkeit des erforderlichen Ausgangsmaterials, der besonderen gewünschten aromatischen Substitution und von der Stufenzahl und der möglichen Gesamtausbeute bei einer begebenen Methode
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abhängt. Jede der nun zusammengefassten verfügbaren Methoden ist spezifisoh unten exemplifiziert.
(A) Unter Verwendung von im wesentlichen Standardmethoden der organischen Chemie für jede Stufe wird oin substituiertes Phenol (00H) mit einem 2-Hydroxycarbonsäureester (HOCR1R2COOR) gekuppelt unter Bildung des Aethers (0OCR1R2COOR), der zum Alkohol (0OCR1R2CH2OH) reduziert und dann in daa Bromid (00CR1R2CH2Br) umgewandelt wird. Die nächsten Stufen der Synthese folgen denjenigen, die Urban früher in der gleichzeitig hängigen U.S. Anmeldung Serial No. 642 008, hinterlegt am 20. August 1984, für eine verbesserte Synthese des 2-Methyl-Analogons von Sorbinil identifiziert hat, d.h.
CK^Br
0C-N-CHCO9H O H OH
(Al)
(A2)
(A4)
K2CO3
CH0Br
(A3) 1
In der vorliegenden Synthese werden die Verbindungen vom Typ (A3) und (A4) im allgemeinen nicht isoliert. Die Verbindung (AM) wird vielmehr in situ mit wässriger Salzsäure behandelt, um eine substituierte 4-(N-Benzoylamino)chroman-4~
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ZCC 735
carbonsäure zu bilden, die ihrerseits oxydativ decarboxyliert und hydrolysiert wird, wobei das gewünschte Chromanon gebildet wird, z.B.
[vgl. Lohroar und Steglioh, Angew. Chera. Int. Ed. Engl. 17, Seiten 450-451 (1978) und Cue et al., U.S. Patent 4 431 628.]
Diese Methode ist besonders gut geeignet für die Synthese chrialer Chromanone, vor allem jener, worin R2 = R^ r H und
R =
oder
wegen der Verwendung leicht erhält
lioher Aethyl-S-laotate oder L-Phenylalanin als Ausgangsmaterialien (siehe exemplarische Herstellungen unten).
(B) Unter Verwendung von im wesentlichen Standardmethoden der organischen Chemie, werden aromatisch substituierte 2-Acetylphenole und 2-Aoetylthiophenole (die häufig durch Umlagerung vom Fries-Typ oder Friedel-Crafts-Reaktion erhältlich sind) mit einem Ester (z.B. R1COOCH3) kondensiert, wobei ein 1-(2-Hydroxyphenyl)-1,3-butandion-Derivat gebildet wird, das unter Dehydratisierung cyclisiert, wobei ein Benzo[b]pyran-Derivat gebildet wird, und schliesslich mit LiAlHj. unter Bildung des gewünschten Chroman-4-ons reduziert wird, z.B.
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zu as
OH
(C) Alternativ wird ein derartiges 2-Aoetylphenol oder 2-Acetylthiophenol mit einem Keton kondensiert und unter Bildung des gewünschten Chromanone in im wesentlichen einer Stufe cyclisiert, z.B.
OH
(D) In ähnlicher Weise wird ein derartiges 2-Acety.i phenol oder 2-Acetylthiophenol mit einem Aldehyd kondensiert, wobei man das gewünschte Chromanon erhält, z.B.
(E) Alternativ wird ein derartiges 2-Acetylphenol oder 2-Acetylthiophenol mit Aethylaoetat kondensiert und unter Bildung eines Benzo[b]pyrans dehydratisiert, das dann mit einem Grignard-Reagens kondensiert wird, z.B.
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zee ns
(F) (G) (H) Substituierte Phenole oder Thiophenole w irden mit beta-Laotonen kondensiert und dann unter einer Vielzahl von Bedindungen cyclisiert, z.B.
CK.
COOH
(I) (J) (K) (L) Substituierte Phenole oder Thiophenole werden mit alpha, beta-ungesättigten Säuren kondensiert und unter einer Vielzahl von Bedingungen cyclisiert, z.B.
-1H-
HOC
COOH
(M) Eine Vielzahl von verschiedenartigen Methoden werden auch bei der Synthese von Chronianonen/Thiochroraanonen angewendet, z.B. aromatische Nitrierung, Reduktion von Nitrogruppen zu Aminogruppen, Umwandlungen vom Sandmeyer-Typ von Aminogruppen in Halogen oder Cyan, Umwandlung von Carbalkoxygruppen in Amide und dann in Cyan, Umwandlung von Sulfiden in Sulfoxyde oder Sulfone, und so weiter.
Die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) werden auf ihre Fähigkeit, die Aktivität des Aldose-Reduktase-Enzyms zu hemmen gemäss der im U.S. Patent Nr. 3 821 383 beschriebenen Methode und basierend auf dem Verfahren von Hayman et al., Journal of Biological Chemistry, 2HO, 877 (1965) in vitro geprüft. Das verwendete Substrat ist teilweise gereinigtes Aldose-Reduktase-Enzym, erhalten von menschlicher Placenta. Die Ergebnisse, die man mit jeder Verbindung bei einer Konzentration von 10"5M oder niedriger erhält, werden als prozentuelle Hemmung der Enzymaktivität ausgedrückt oder, wenn man bei verschiedenen Konzentrationshöhen misst, als IC™ ausgedrückt, die berechnete Hemmkonzentration, die 50/iige Hemmung der Enzymaktivität angibt. Mit geringen Ausnahmen,
wie raceraisohes 6,7-Dichlor-o-1l-hydroxy-r-2-raethyl-3»^-dihydro-2H-1-thianaphthalin-4~essigsäure-1,1-dioxyd (die Verbindung I1 worin Z = SO2, R1 = CH3, R2 = R3 = X2 r H und Χ/Χ1 = 6,7-DiCl), welches bei 10"5M 37$ Enzymheramung zeigt, weisen die vorliegenden Verbindungen im allgemeinen ein IC50 auf, das kleiner als 10"5M ist. Tatsäohlioh zeigen die aktiveren racemisohen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie Jene, worin Z Sauerstoff ist, R1 CH3 oder CF3 ist, R2 = R3 = X2 = H, X 6-F, 6-Cl, 6-CN oder 6-NO2 sind und X1 H, 7-F, 7-Cl, 7-Br, 7-CH3, 7-C3H5 oder 7-OCH3 ist, im allgemeinen IC50-Werte im Bereich von etwa 8.6 χ 10"7M (der Wert gefunden für R1 = CH3, X = 6-Cl, X1 = H) bis etwa 5.1 x 10"8M (der Wert gefunden für R1 = CH3, X = 6-NO2, X1 = 7-Cl). Auf Basis der IC^Q-Werte sind die chiralen Varianten der vorliegenden Verbindungen im allgemeinen zweimal so aktiv wie die entsprechenden racemischen Verbindungen.
Die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) werden auf ihre Fähigkeit, die Sorbit-Akkumulation im Ischiasnerv von mit Streptozotocin behandelten (d,h. diabetischen) Ratten durch das im wesentlichen im U.S. Patent Nr. 3 821 383 beschriebene Verfahren in vivo geprüft. In der vorliegenden Untersuchung wurde die Sorbit-Akkumulation im Ischiasnerv 27 Stunden nach Einleitung der Diabetes gemessen. Die Verbindungen werden im allgemeinen oral in Dosen im Bereich von 2.5 bis 100 mg/kg H, 8 und 24 Stunden nach der Verabreichnung von Streptozotocin verabreicht. Die auf diese Weise erhaltenen Ergebnisse werden als durch die Testverbindung verursachte prozentuelle Hemmung angegeben, im Vergleich zum Fall, wenn keine Verbindung verabreicht wurde (d.h. das unbehandelte Tier, bei dem die Sorbitkonzentrationen normalerweise während der Testperiode von etwa 50-100 mM/g Gewebe bis zur Höhe von MOO mM/g Gewebe ansteigen). Bei diesem Test sind Werte unter ?.0% nicht immer experimentell und statistisch signifikant. Nicht alle Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen in vivo-Aktivität in dieser oralen Untersuchung. Derartige Verbindungen werden parenteral oder vor allem topieoh von
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Nutzen sein, wie nachstehend beschrieben.
Die aktiveren Verbindungen der Formel (I), worin Z Sauerstoff ist, R1 Methyl ist, P.2, R3 und X2 Wasserstoff sind, X 6-Fluor, 6-Chlor, 6-Cyan oder 6-Nitro ist und X Wasserstoff, 7-Fluor, 7-Chlor, 7-Brom oder 7-Methyl ist, zeigen im allgemeinen eine Aktivität im Bereich von 5^-91ί Hemmung der Sorbit-Akkumulation im Ischiasnerv der diabetischen Ratte bei einer oralen Dosis von 25 mg/kg.
Die Verbindungen dieser Erfindung werden alle leicht für die therapeutische Verwendung als Aldose-Reduktase-Hemmer zur Behandlung von chronischen diabetisohen Komplikationen in Säugern zubereitet. Sie können entweder oral oder parenteral oder als Augentropfen topisch in Dosierungen im Bereioh von etwa 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag in Einzeloder geteilten.Dosierungen verabreicht werden. Natürlich werden unter besonderen Umständen Dosierungen ausserhalb dieses Bereiches gemäss Entscheidung des behandelnden Arztes verwendet werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können in einer Vielzahl von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, d.h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verwendbaren inerten Trägermaterialien kombiniert werden in Form von Tabletten, Kapseln, Rauten, Pastillen, Lutsohtabletten, Pulvern, Sprays, Elixieren, Sirups, injizierbaren oder Augentropfenlösungen u. dgl. Solche Trägermaterialien schliessen feste Verdünnungsmittel von Füllstoffen, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel ein.
Für die orale Verabreichung werden Tabletten, die verschiedene Hilfsstoffe, wie Natriuraoitrat, Caloiumcarbonat u-id Caloiumphosphat, enthalten, verwendet, gemeinsam mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und gewisse komplexe
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Silikate, zusammen mit Bindemittelr, wie Polyvinylpyrrolidon, Sucrose, Gelatin und Akazie. Zusätzlich sind häufig für Tablettierungszweoke Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk, von Nutzen. Feste Präparate von ähnlicher Art werden als FUllmaterialien in gefüllten Weioh- oder Hartgelatinekapseln verwendet; bevorzugte Materialien in dieser Beziehung umfassen Lactose oder Milohzucker und auch Poly-äthylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn für die orale Verabreichung wässrige Suspensionen oder/oder Elixiere gewünsoht werden, kann der darin enthaltene essentielle Aktivbestandteil mit versoh'adenen Süssungs- oder Geschmaoksinitteln, Färbungsmitteln, Emulgier- und/oder Suspendiermitteln kombiniert werden, wie auch mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Aethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen gleichen Korabinationen davon.
Für die parenterale Verabreichung können Lösungen in Sesamoder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol verwendet werden, sowie auch sterile wässrige Lösungen der entsprechenden vorher aufgezählten wasserlöslichen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze. Solche wässrige Lösungen sollten, falls erforderlioh, in geeigneter Weise gepuffert sein, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst mit genügend Salz oder Glukose isotonisch gestellt werden. Diese besonderen wässrigen Lösungen sind besonders für intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Injektionszwecke geeignet. Die in diesem Zusammenhang verwendeten sterilen Medien sind mittels Standardvorfahren für den Fachmann leicht erhältlich.
Für die topisohe Verabreiohnung werden verdünnte, sterile wässrige Lösungen (üblicherweise in etwa 0.1 bis 5iiger Konzentration) die anderweitig den obigen parenteralen Lösungen ähnlich sind, in für die tropfenweise Verabreichung in das Auge geoigneten Behältern hergestellt.
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Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Es ist jedooh klar, dass die Erfindung nioht duroh die spezifischen Details dieser Beispiele beschränkt ist.
BEISPIEL 1 Aethyl-2R,i|R-7-ohlor-6-fluor-li-hydroxy-2-
methylohroman-4-acetat
Eine Lösung von 8.7 ml (6.2 mMol) Diisopropylarain in 150 ml Tetrahydrofuran wurde auf O0C gekühlt und mit 23.8 ml (6.2 mMol) 2.6M n-Butyllithiura in Hexan versetzt, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wurde. Die Reaktionsmisohung wurde auf -780C gekühlt und mit 6.0 ml (6.2 mMol) Aethylaoetat versetzt, worauf eine Lösung von 12.0 g (5.6 mMol) 2R-7-Chlor-6-fluor-2-methylchroman-ll-on in 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt wurde, wobei dio Reaktionstemperatur unter -65°C gehalten wurde. Die Reaktion wurde mit 60 ml Wasser unterbrochen, die Reaktionsraisohung mit 100 ml Diäthyläther verdünnt und auf 1O0C erwärmt. Zusätzliche 60 ml Wasser wurden zugesetzt und die organische Schioht wurde abgetrennt. Die wässrige Sohicht wurde mit 150 ml Diäthyläther extrahiert und die vereinigten Aethersohichten wurden mit 150 ml genättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrooknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, woduroh das Produkt in Form eines OeIs erhalten wurde, 17.7 g. 1H-NMR(CDCl3) delta (ppm)» 7.10 (d, 1H, J=10), 6.68 (d, 1H, J=6), 4.30 (m, 1H), 4.13 (q, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.33 (d, 3H), 1.20 (t, 3H).
BEISPIEL 2 2R,4R-7-Chlor-6-fluor-4-hydroxy-2-
raethylohroman-4-essigsäure
Zu einer Lösung von 0.875 g (15.6 mMol) Kaliumhydroxyd in 43 ml Aethanol wurden H.3 g (14.2 mMol) der Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels zugesetzt. Die Reaktionsmisohung
ZCC /JS
wurde 1J Stunden bei 230C gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der RUokstand wurde in UO tnl Wasser gelöst und mit 3 x 1IO ml Diäthyläther gewasohen. He wässrige Schioht wurde mit 16 ml 1N Salzsäure angesäuert und dann mit 3 x 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die sauren Aetherextrakte wurden vereinigt, mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch 3·5 g eines Sohaums erhalten wurde, der durch Kurzweg("fla3h")ohromatographie(unter Druck, rasoh) an 200 com Kieselgel unter Verwendung von 1*1 DiäthyläthertHexan als Eluent gereinigt wurde, wobei 2.7 g eines festen Sohaums erhalten wurde, der sioh bei lJ2-50°C verflüssigt« und bei 60-950C sohäumte: [alpha]25 = 10^.9 (CHnOH, C=1, korrigiert wegen Aethergehalt). 1H-NMiKCDCl^)delta(ppm)t 7.20 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), H.20 (m, 1H), 2.8n (s, 2H), 2.26 (d, 1H), 1.88 (t, 1H), 1.37 (d, 3H). Das NMR zeigte etwa 20 Moli im Sohaum eingeschlossenen Diäthyläther an
Exakte Masset
Berechnet als C12H12O11Cl35Fr m/e 27^.0^08. Gefunden: m/e 27^.0378.
Chirale Analyse mittels Hoohdruckflüssigchromatographie zeigte 1Jt 2S-ois-Methyl-Enantiomeres.
BEISPIEL 3 Natrium-2R,i|R-7-ohlor-6-fluor-1i-hydroxy-2-
methylohroman-H-aoetat
Die amorphe Säure des vorhergehenden Beispiels (9.0 g, 32.8 mMol) wurde in 65 ml Methylenohlorid gelöst und mit 65 ml destilliertem Wasser überschichtet. Der pH der wässrigen Schicht wurde mit einem pH-Messfühler verfolgt. Das gut gerührte Zweischichtensystem wurde bei 23°C im Verlaufe einer Stunde tropfenweise mit 1N Natriumhydroxyd versetzt, wobei der pH unter 11 gehalten wurde. Der pH am Schluss nach Zusatz von 31 ml 1N Natriumhydroxyd war 7. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen und dann gefriergetrocknet, wobei
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9.9 g eines amorphen, Hygroskopischen weissen Pulvers erhalten wurden. Trooknen bei 11O0C ira Hochvakuum ergab 9.24 g eine.'i amorphen weissen Feststoffs. Dieses Material wurde in 100 ml warmen Diäthyläther aufgeschlämmt und 50 ml Acetonitril wurden zugesetzt. Duroh Erhitzen zum Rückfluss auf dem Dampfbad wurde eine Lösung des grössten Teils" des Feststoffs erreioht. Nach dem Stehen während 2 Stunden wurde mit 100 ml Diäthyläther versetzt, und Impfkristalle des kristallinen Natriumsalzes wurden zugesetzt. Nach 2-stUndigem Rühren wurde mit weiteren 100 ml Diäthyläther versetzt und das Rühren bei 230C während 20 Stunden fortgesetzt. In Abwesenheit von Impfkristallen tritt langsame Umwandlung vom amorphen zum kristallinen Natriumsalz ein, wenn man in Diäthyläther-Aoetonitril aufschlämmt, was unter einem Mikroskop als Wachstum des kristallinen Salzes ausgehend von der Peripherie von Klumpen des amorphen Salzes verfolRt werden kann. Das kristalline Salz wurde durch Filtration isoliert, der Feststoff mit Diäthyläther gewaschen und bei 1100C im Hochvakuum getrocknet, wobei 8.7 g weisses kristallines Material erhalten wurden} Schmp. 250-253°C: [alpbajjp = 130.5° (CH3OH, C=D.
1H-NMR(DMSO-d6)delta(ppra): 8.92 (breites s, 1H), ?.2*l (d, 1H), 6.75 (d, 1H), k.21 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 1.99 (d, 1H), 1.62 (t, 1H), 1.26 (d, 3H)
Analyse berechnet als C12H11ClFO11NaZ
C, H8.58} H, 3.7*1$. Gefunden: C, 48.^9} H, 3.77$.
Aethyl-6,7-dichlor-c-l|-hydroxy-r-2-
methylohromgin-ty-aoetat
Eine Lösung von 0.2*12 Mol Lithium-diisopropylaraid, gebildet bei O0C aus 93 ml 2.6M n-Butyllithium in Hexan und 0.3*1 ml (0.2*12 Mol) Diisopropylarain in 825 ml Tetrahydrofuran, wurde auf -78°C gekühlt. Dazu wurden während 25 Minuten 23.7 ml (0.2*12 Mol) Aethylacetat zugesetzt, gefolgt von tropfenweisem Zusatz von 5Q.9 g (0.220 Mol) fi^-Dichlor^-methyl-chro-
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man-4-on, gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran. Nach vollständigem Zusatz wurde tropfenweise mit 50 ml Wasser versetzt und die Reaktionsmisohung langsam auf 230C erwärmen gelassen. Naoh Verdünnen der Reaktionsmisohung mit 1 Liter Wasser wurde das Produkt mit 2 χ !500 ml DiS«hyläther extrahiert, mit 2 χ 500 ml Wasser und 500 ml gesättigter Koohsalzlösung rüokgewasohen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Einengen im Vakuum lieferte 66.1 g (94$) an Produkt in Form eines leicht braunen Feststoffs. Eine analytische Probe des Produkts wurde durch Verreisen mit Hexan erhalten; Schmp. 60-8M0C. 1H-NMR(Me2S0)delta(ppm)t 7.57 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.48 (breites s, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.24 (q, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.21 (in, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.41 (d, 3H), 1.30 (t, 3H). Analyse berechnet als C^H^O^Clgt
C, 52.68} H, 5.05$. Gefunden« C, 52.69} H, 4.99*.
6,7-Dichlor-o-4-hydroxy-r-2-.nethylohroman-4 -essigsäure
Zu einer Lösung von 31.3 g (0.473 Mol) KOH in 1.5 Liter absolutem Aethanol wurden bei 230C 151.1 g (0.473 Mol) des Titelproduktes des vorhergehenden Beispiels zugesetzt. Die klare Lösung wurde während 4 Stunden bei 23 0C gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der entstandene gelbbraune, nasse Feststoff wurde mit 600 ml Diäthyläther verdünnt und das weisse Kaliumsalz wurde durch Filtration abgetrennt, gut mit Aether gewaschen und an uer Luft getrocknet, vodurch 119 g Salz erhalten wurden, Schmp. 247-2520C unter Zersetzung. 117.5 g des Salzes wurden zu 1 Liter Wasser zugesetzt, bei O0C mit 1 Liter Diäthyläther gerührt, wobei tropfenweise 30 ml 12N HCl zugesetzt wurden. Die Aetherschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit 500 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 500 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem fast weissen Feststoff eingedampft. Verreiben mit einer 1:1 Mischung von
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Methylenchlorid-Hexan ergab das vorliegende Titelprodukt als weisses Pulver, 101.1 g (73%); Sohmp. 164-167°C. ^-NMRiMegSOdeltaippm): 7.67 (sf 1H), 7.03 (s, 1H), 5.65 (sehr breites s, 1H), 4.44 (in, 1H), 2.69 (q, 2H), 2.56 (m, 1H), 1.75 (t, 1H), 1.34 (d, 3H).
BEISPIEL 6 Bruoinsalz der 2R,4R-6,7 Diohlor-4-hydroxy-
2-methylohroman-4 -essigsäure
Zu 2.3 Liter Acetonitril wurden 99.6 g (0.342 Mol) des Titelprodukts des vorhergehenden Beispiels und 147·Ο g (0.342 Mol) Bruoindihydrat zugesetzt. Die Misohung wurde zum Rückfluss gebracht, um fast vollständige Lösung der Reagentien zu bewirken, und ein leicht trüber fein verteilter Stoff wurde duroh Filtration der heissen Lösung abgetrennt. Das Filtrat wurde auf 230C abkühlen gelaö- n, und nach 20 Stunden wurden 96.5 g weisser Feststoff durch Filtration abgetrennt; Schmp. 184-187°C, [alpha]25 r +11° (CH3OH, C=1). Die Mutterlaugen zur Gewinnung des 2S,4S-Enantiomeren und Raoemats wurden beiseite gestellt und die Gesamtmenge an weissem Feststoff wurde in 1.5 Liter Acetonitril bei Rückfluss aufgenommen, wodurch eine klare Lösung erhalten wurde. Das Volumen wurde durch Abdampfen von Acetonitril auf 1.2 Liter verkleinert, die Lösung wurde auf 23°C abkühlen gelassen und nach 20 Stunden wurde das teilweise gereinigte Titelprodukt durch Filtration gewonnen, 65 g weisse Kristalle; Schmp. 191-195°C; [alpha]2)5 = +30° (CH3OH, C=1). Dieses letztere Material wurde unter Rückfluss in 1.4 Liter Acetonitril gelöst, die Lösung wurde auf 23°C abkühlen gelassen und nach 20 Stunden wurden duroh Filtration 52.7 g gereinigtes Titelprodukt in Form von weiasen Kristallen isoliert; Schmp. 193-197°C; [alpha]2)5 = +36° (CHoOH, C=1). Die absolute 2R,4R-Stereochemie dieser Verbindung wurde durch kristallographisohe Röntgenanalyse bewiesen.
- 23 -
2R,4R-6,7~Diohlor-4-hydroxy-2-methylohroman-4 -»essigsaure
Das gereinigte Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (52.0 g) wurde zwischen 500 ml 0.5N HCl und einer Mischung von 500 ml Diäthyläther und 100 ml Aethylaoetat verteilt. Die organische Schicht wurde mit 4 χ 300 ml 0.5N HCl, gefolgt von 300 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen im Vakuum lieferte 22.5 g eines glasigen Schaums, der noch etwas Lösungsmittel enthielt; [alpha]2)5 = +102° (CH3OH, CsI). Dieses Material wurde unter Rückfluss mit 200 ml 111 Methylenohlorid-Hexan behandelt und aus der heissen Lösung durch Filtration 100 mg einer weissen gummiartigen Substanz entfernt. Nach dem Kühlen auf 3O0C bildete sich weiteres gummiartiges Material, das durch Filtration entfernt wurde (100 mg? Sohmp. Erweichen bei 105°, Schmp. 157-1620C). Beim Stehen bei 23°C während 20 Stunden bildeten sich grosse Kristalle, die durch Filtration abgetrennt wurden, wodurch 6.46 g Feststoff erhalten wurden} Sohrap. 107-1110C unter Gasentwicklung, [alpha]2)5 = +112.6° (CH3OH, C=1). Die Mutterlaugen wurden im Vakuum zu einem weissen Feststoff eingedampft, 12.0 g, [alpha]2)5 - +121° (CH3OH, C=1). Zum letzteren Feststoff wurden 50 ml Hexan zugesetzt, die Aufschlämmung wurde erwärmt und Aether zugesetzt, bis Lösung eintrat. Es wurde bei Rückfluss Lösungsmittel entfernt, bis die Lösung leicht trübe wurde. Nach Kühlen auf 23°C bildeten sich zwei Phasen. Nach etwa 1 Stunde begannen Kristalle in beiden Phasen zu wachsen. Nach dem Stehen während 20 Stunden wurden die entstandenen Kristalle durch Filtration aus der einzigen Lösungsmittelphase abgetrennt und lieferten nach Trocknen bei 23°C 10.1J g Titelverbindung} Schmp. 1O3-1O7°C
[alpha]2)5 = +124° (CH3OH, C=1)
Analyse berechnet als C12H^2 0iicl2:
C, 49.50} H, H.15} Cl, 24.36*. befunden: C, 48.85; H, 4.14} Cl, 24.15%.
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Aethyl-6-nltro-o-4-hydroxy-i'-2-methyiohroman-4~aoetat Zu einer Lösung von 1.0 ml (7.17 mMjl) Diisopropylamin in 10 ml trookenem Tetrahydrofuran v/erden bei 00C 2.66 ml (7.17 mMol) 2.7M n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Die Lösung wurde auf -78°c gekühlt und mit 0.7 ml Aethylaoetat versetzt, wobei die Reaktionstemperatur unter -650C gehalten wurde. Eine Lösung von 1.35 g (6.52 mMol) 6-Nitro-2-mt.thylchroroan-4-on in 15 ml Tetrahydrofuran wurde zugesetzt und die Temperatur dabei unter -65°C gehalten. Die Reaktion wurde durch Zusatz von 5 ml Wasser abgebrochen und die Reaktionsmlsohung auf 23°C erwärmt und mit 30 ml Wasser und 30 ml Diäthyläther verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige wurde mit 2 χ 30 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 30 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch das Produkt in Form eines OeIs erhalten wurde, 1.57 g (82Ji). 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 8.30 (m, 1H), 7.90 (m, 1H). 6.70 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), H.13 (q, 2H). 2.8ü (s, 2H), 2.47-1.70 (m, 2H), 1.43 (d, 3H), 1.27 (t, 3H).
6-Nitro~o-4-hydroxy-r-2-methylohroman-4-essigsäure Eine Lösung von 1.55 g (5.25 mMol) der Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels in 5 ml Aethanol wurde zu einer Lösung von 0.294 g (5.25 mMol) Kaliumhydroxyd in 10 ml Aethanol zugesetzt und die Reaktionsmischung während 4 Stunden bei 23°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 75 ml Diäthyläther verdünnt und das kristalline Kaliumsalz des Produkts wurde durch Filtration isoliert und dann in 30 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit 2 χ 30 ml Diäthyläther gewaschen und die wässrige Lösung mit 5.25 ml 1N Salzsäure angesäuert und mit 2 χ 30 ml Diäthyläther extrahiert. Der Aether wurde mit 30 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem fast weissen Feststoff eingedampft. Verrei-
- 25 - MG ?J5
ben rait Hexan lieferte das Produkt als Feststoff, 0.92 g (66$)} Sohrap. Erweichen bei 100-105°, Schmelze bei 135-1380C mit Gasentwioklung.
1H-NMR(20i1 CDCl3iDMSO)delta(ppin): 8.H0 (m, 1H), 7.90 (m, 1H)1 6.73 (m, 1H), 5.93 (breites s, 2H), 4.30 (ro, 1H), 2.77 (3, 2H), 2.53-1.67 (m, 2H), 1.43 (d, 3H). Eine analytische Probe wurde duroh Umkristallisieren aus Aether-Hexan erhalten
Analyse berechnet als C^H-oNO/-r
C, 53-93; H, 11.90} N, 5.24*. Gefunden: C, 5*1.00} H, 4.94} N, 5.17%.
Aethyl^-ohlor-ö-fluor-c^-hydroxyr-2-methylohroman-4-aoetat
Zu einer Lösung von 1.54 ml (11 mMol) Diisopropylamin in 30 ml Tetrahydrofuran wurden bei -2O0C 4.07 ml 2.7M n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf -780C gekühlt und mit 1.07 ml (11 mMol) Aethylaoetat versetzt. Eine Lösung von 2.146 g (10 mMol) 7-Chlor-6-fluor-2-meihylohroman-4-on in IU ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatu/· unter -650C gehalten wurde. Die Reaktion wurde duroh Zusatz von 10 ml Wasser abgebrochen und die Reaktionsmischung wurde auf 230C erwärmen gelassen. Weitere 10 ml Wasser wurden zugesetzt, die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige mit 30 ml Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch die Titelverbindung in Form eines OeIs erhalten wurde, 2.5 g (83$).
1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 7.17 (α, J=10 Hz, 1H), 6.73 (d, J=6 Hz, 1H), 4.57-3.61 (m, 2 χ 1H), 4.17 (q, 2H), 2.77 (s,* 3H), 2.43-176 (m, 2H), 1.33 (d, 3H), 1.23 (t, 3H).
.. 26 -
7-Chlor-6-fluor-c-4-hydroxy-r-
2-methylohroman-4-essigsaure
Eine Lösung von 2.5 g (8.26 mMol) dor Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels in 15 ml Aethanol wurde zu einer Lösung von 0.463 g (8.26 mMol) Kaliumhydroxyd in 10 ml Aethanol zugesetzt. Die Reaktionsmisohung wurde während 4 Stunden bei 23°c gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, der RUokstand in 20 ml Wasser aufgenommen und mit 3 x 20 ml Diäthyläther gewaschen. Zur wässrigen Phase wurden 9 ml 1N Salzsäure zugesetzt, gefolgt von Extraktion mit 30 ml .Diäthyläther. Dieser wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewasohen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch 1.68 eines Schaums erhalten wurden. Verreiben mit heissem Hexan und Filtration lieferte das Produkt als fast weissen Feststoff, 1.4 g (62$)5 Sohmp. 134-1360C.
1H-NMR(19t1 CDCl3:Me2SO)delta(ppm): 7.64 (sehr breites s, 2H), 7.18 (d, J=10 Hz, 1H), 6.70 (d, J=6 Hz, 1H),4.17 (m, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.45-1.63 (m, 2H), 1.37 (d, 3H). Analyse berechnet als C12H12FClO11:
C, 52.47? H, 4.40$. Gefunden» C, 52.36} H, 4.31$.
BEISPIEL 12 Aethyl-6-chlor-7-fluor-o-4-hydroxy-r-
2-methylohroman-4-acetat
Zu einer auf O0C gekühlten Lösung von 0.34 ml (2.56 mMol) Diisopropylamin in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde O.98 ml (2.56 mMol) 2.6M n-Butyllithium in Hexan zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur unter 50C gehalten wurde. Die Lösung wurde auf -780C abgekühlt und mit 0.23 ml (2.56 mMol) Aethylaoetat versetzt. Eine Lösung von 500 mg (2.33 mMol) 6-Chlor-7-fluor-2-methylchroman-4-on in 2 ml Tetrahydrofuran wurde bei -7O0C zur Reaktionsmisohung zugesetzt. Die Reaktion wurde mit 5 ml Wasser unterbrochen und die Reaktionsraischung auf 230C erwärmt, mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 30 ml
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Diäthyläther extrahiert. Die Aetherschioht wurde mit gesättigter Koohsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, woduroh das Produkt als gelbes OeI erhalten wurde, 0.C11 g (87$). 1H-NMR(CDCl3)delta(rpai)» 7-33 (d, 1H, J=8 Hz), 6.31J (d, 1H, J=11 Hz), 4.22 (m, 1H), 1.13 (q, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.37-1.57 (m, 2H), 1.37 (d, 3H), 1.25 (t, 3H).
BEISPIEL 13 6-Chlor-7-fluor-o-i|-hydroxy-r-
2-raethylohroman-4-es3lgsäure
Zu einer Lösung von 0.113 g (2.02 mMol) Kaliumhydroxyd in 6 ml Aethanol wurde 0.611 g (2.02 mMol) der Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels zugesetzt. Dio Lösung wurde 4 Stunden bei 23°C gertlhrt, dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 15 ml Wasser aufgenommen, mit 3 χ 15 ml Diäthyläther gewaschen, mit 2.5 ml 1N Salzsäure angesäuert und mit 2 χ 15 ml Diäthyläther extrahiert. Letzterer, vereinigt mit den Aetherextrakten, wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Verreiben des Rückstandes mit Hexan lieferte das Produkt in Form eines weissen Feststoffs, 0.336 g (61$); Schmp. 133-131I0C.
1H-NMR(Me2S0)dtlta(ppm): 7.59 (d, 1H, J=9 Hz), 6.83 (d, 1H, J=12 Hz), 4.42 (m, 1H), 3.36 (breites s, 1H), 2.70 (q, 2H), 2.54 (m, 1H), 1.72 (t, 1H), 1.33 (d, 3H). Analyse bereohnet als C.pH^ClFOj,:
C, 52.47} H, l».41$. Gefunden: C, 52.85} H, 4.51$.
BEISPTEL 14
Aethyl-6-chlor-o-4-hydroxy-r-
2-methylohroman-4-aoetat
Zu einer Lösung von 13.2 ml (94 mMol) Diisopropylamin in 190 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei -200C 44.8 ml (94 mMol) 2.4M n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Nach Rühren während 15 Minuten wurde die Reaktionsmisohung auf -780C ab-
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ISS
gekühlt und tropfenweise mit 9.17 ml (94 mMc.l) Aethylacetat versetzt, wobei die Temperatur unterhalb von -7O0C gehalten wurde. Mach 1.5 Stunden bei -780C wurde tropfenweise eine Lösung von 2.3 g (12 raMol) 6-Chlor-2-methylchroman-4-on in 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb von -700C gehalten wurde. Nach 1.5 Stunden bei -780C wurde die Reaktion mit 10 ml Wasser unterbrochen und die Reaktionsmisohung wurde auf 23°C erwärmen gelassen. Zur Reaktionsmisohung wurden 100 ml Wasser und 100 ml Diäthyläther zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit 2 χ 75 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch 5.7 g rohes Produkt erhalten wurde. Dieses wurde einer Kurzwegchromatographie (Kieselgel, 1:6 DiäthylSther:Hexan als Eluent) unterworfen, wodurch das Produkt als schwach gelbliches OeI erhalten wurde, 3.5 g (100Jt).
1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 7.35 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), JJ.13 (m, 1H), 4.13 (q, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.53-1.63 (m, 2H), 1.37 (d, 3H), 1.27 (t, 3H).
6-Chlor-o-4-hydroxy-r-2-methylohroman-4-essigsäure
Zu einer Lösung von 0.672 g (12 mMol) Kaliumhydroxyd, gelöst in 20 ml Aethanol wurden 3.41 g (12 mMol) des Produkts des vorhergehenden Beispiels, gelöjt In 14 ml Aethanol, zugesetzt. Nach Rühren während 4 stunden bei 23°C wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 40 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wurde mit 3 χ 20 ml Diäthyläther gewaschen und dann durch Zusatz von 12 ml 1N Salzsäure angesäuert. Extraktion mit 3 χ 20 ml Diäthyläther, Waschen des Aethers mit gesättigter Kochsalzlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum ergab 2.25 g eines Schaums. Verreiben mit heissem Hexan und Filtration lieferte das Produkt in Form eines weissen
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Feststoffs, 1.9 g (61*)} Sohmp. 119-121°C.
1H-NMR(CDCl3)CeItB(PPm). 7.35 (m, 1H), 7.17 (breites s, 2H), 7.01 (in, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.50-1.63 (m, 2H), 1.37 (d, 3H)
Analyse berechnet als C10HqC10pi
C, 56.15} H, 5.113t. Gefundeni C, 56.25} H, 5.07$.
Aethyl-ö-ehlor-^-methoxy-o-i-hydroxy-r-
2-methylohroman-4-aoetat
Zu einer auf 00C gekühlten Lösung von 4.9 ml (35 mMol) Diisopropylatnin in 40 ml trookenera Tetrahydrofuran wurden 21.8 ml (35 roMol) 1.6M n-Butyllithium in Hexan zugefügt. Die Reaktionsmisohung wurde auf -780C gekühlt und tropfenweise mit 3.3 ml (35 mMol) Aethylaoetat versetzt, wobei die Temperatur unter -7O0C gehalten wurde. Zur Lösung wurde 1.0 g (4.4 mMol) o-Chlor^-methoxy^-methylchroman^-on in 40 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktion wurde durch Zusetzen von 5 ml Wasser abgebrochen und die Reaktionsmiachung auf 23°C erwärmt ur .. mit Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Sohioht mit 2 χ 100 ml Diäthyläther gewasohen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1^0 ml Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewasohen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch 1.4 g rohes Produkt in Form eines OeIs erhalten wurde. Kurzwegchroraatographie an 125 ecm Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluent ergab 1.2 g (87 %) an Produkt in Form eines OeIs.
1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 7-43 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.8j (s, 3H), 2.70 (s, 2H), 2.43-I.63 (m, 2H), 1.38 (d, 3H), 1.27 (t, 3H).
BEISPIEL 17 o-Chlor^-methoxy-c^-hydroxy-r-
2-methylohroman-4-essigsäure Zu einer Lösung von 212 mg (3·8 mMol) Kaliumhydroxyd und
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30 ml Aethanol wurde 1.2 g (3.8 mMol) des Produkts des vorhergehenden Beispiels zugesetzt und die erhaltene Lösung während 2 Stunden bei 23°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in 200 ml Wasser gegossen und mit 2 χ 100 ml Diäthyläther gewasohen. Die wässrige Schioht wurde mit 6N Salzsäure angesäuert und die wässrige Schioht mit 2 χ 100ml Diäthyläther extrahiert. Diese wässrigen Aetherwaschflüttsigkeiten wurden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum eingedampft, wodurch das rohe Produkt in Form eines Sohaums erhalten wurde, 910 mg (91%)
1H-NMR(CDCl3)delta(ppm)i 7-32 (s, 1H), 7.17 (breites s, 1H), 6.27 (s, 1H), 1|.17 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.48-1.60 (m, 2H), 1.38 (d, 3H). Eine Analysenprobe des Dicyclohexylaminsalzes wurde durch Zusatz zweier Ae'quivalente Dicyclohexylamin zu einer Diäthylätheilösung der freien Säure hergestellt. Nach dem Stehen über Naoht bildeten sich Kristalle, die durch Filtration abgetrennt und getrocknet wurden, um das Salz zu ergeben; Schmp. 178-18O°C mit Zersetzung. Analyse berechnet als C13H1J-ClO^C12H23N. 1/2H2O:
C, 63.5^} H, 8.21} N, 2.96$
Gefunden: C, 63.66} H, 7.9ÖJ N, 2.95$.
BEISPIEL 18 Aethyl-o-fluor-c^-hydroxy-r-2-methylchroman-4-aoetat
Zu einer Lösung von 24.9 ml (O.I78 Mol) Di ^opropylamin in 350 ml trockenem Tetrahydrofuran wurder bei O0C 84.8 ml (0.178 Mol) 2.1M n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Nach Rühren während 1 Stunde I ei O0C wurde die Reaktionsmischung auf -780C gekühlt uhd tropfenweise mit 17.4 ml (0.178 Mol) Aethylacetat versetzt, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb von -7O0C gehalten wurde. Nach Rühren während 2.5 Stunden bei -780C wurden 4 g (0.022 Mol) 6-Fluor-2-methylchroman-4-on, gelöst in 25 ml Tetrahydrofuran, zugesetzt, wobei die Temperatur unter -7O0C gehalten wurde. Nach Rühren während 1.5 Stunden bei -780C wurde die Reaktion mit 15 ml Wasser unterbrochen. Die Reaktionsmischung wurde auf 23°C er-
- 31 - ZU i3S
wärmt und mit 200 ml Wasser und 200 ml Aether verdünnt. Die wässrige Schioht wurde abgetrennt und mit 2 χ 150 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Sohiohten wurden mit 150 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 8.1 g eines orangefarbigen OeIs eingedampft. Dieses wurde durch Kurzwegchromatographie an 600 ecm Kieselgel unter Verwendung von Hexan: Diäthyläther (6:1) als Eluent gereinigt, wodurch das Produkt in Form eines gelben OeIs erhalten wurde, 5 g (85?). 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 7.20-6.43 (m, 3H), JtI. 13 (q, 2H), 4.08 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.4C-1.58 (m, 2H), 1.33 (d, 3H), 1.25 (t, 3H).
6-F'luor-o-H-hydroxy-r-2-methylchroman-4-essigsäure
Eine Lösung von 4.558 g (17 mMol) der Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels in 15 ml Aethanol wurde zu einer Lösung von 0.952 g (17 mMol) Kaliumhydroxyd in 30 ml Aethanol zugesetzt. Die Lösung wurde 4 Stunden bei 2i°C gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit 2 χ 100 ml Methylenchlorid gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 17 ml 1N Salzsäure angesäuert und mit 2 χ 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die sauren Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch 3«1 g (765O an Titelverbindung in Form eines weissen Feststoffs erhalten wurden; Schmp. 122-125°C. 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm)t 8.03 (breites s, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.45-1.65 (m, 2H), 1.38 (d, 3H)
Analyse berechnet als C12H13FO^:
C, 60.00} H, 5.455t. Gefunden: C, 59.76? H, 5.37*.
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BEISPIELE 20-59 Verschieden substituierte Aethyl-c-4-hydroxy-r-
2-(substituierte)ohronian-4-aoetate
Nach der Methode der Beispiele 1, 4, 8, 70, 72, 14, 16 und 18 wurden die geeignet substituierten Chroman-4-one in die folgenden substituierten Aethyl-c-4-hydroxy-r-2-(substituierten)chroman-4-aeetate übergeführt [unter Angabe von Beispielnummer, Produktname, Ausbeute (Eluent, falls an Kieaelgel chromatographiert) und physikalischen Eigenschaften/Analysen] ι
20. Aethyl~6-fluor-4-hydroxy-2,2-dime thy Ichroman-1! -ace tat; .96% weisser Feststoff; DC Rf 0.1 (1:1 DläthylätheriHexan).
21. Aethyl-6-fluor«c-il-hydroxy-r-2-äthylchroman-4-acetat j 77$ (1:6 Diäthyläther:Hexan); OeI; m/e 282(P+), 265(P-OH), 235, 195(P-CH2CO2C2H5), 177, 139.
22. Aethyl-6-fluor-o-4-hydroxy-r-2-propylchroman-4-acetat; 38$ (1:6 Diäthyläther:Hexan); OeI; m/e ?96(P+), 235, 209 (P-CH2COOC2H5), 191, 139.
23. Aethyl-6-fluor-c-1l-hydroxy-r-2-isopropylchroraan-4-acetat} 96$; Feststoff; m/e 296(P+), 235, 209, 191, 139.
24. Aethyl-6-fluor-c-4-hydroxy-r-2-(t-butyl)chroraan-4-acetat; 97*J Feststoff; m/e 310(P+), 277, 263, 235, 223, 165, 139.
25. Aethyl»6-fluor-o-4-hydroxy-r-2-phenylohroman-l4-aoetat; 33$ (1:6 Diäthyläther:Hexan)j OeI; ra/e 330(P+), 312(P-H2O), 225,180,138.
26. Aethy1-6-fluor-c-M-hydroxy-r-2,c-3-dimethylehroman-M-acetat; 71$ (1:6 Diäthyläther:Hexan); Schmp. 55-580C; m/e 282(P+), 249, 195, 177, 139.
27. Aethyl-6-fluor-o-4-hydroxy-r-2-(2-phenyla"thyl)chi oman-4-acetat; 71$ (1:2 Diäthyla'ther:Hexan); OeI.
28. Aethyl-6-fluor-c-4-hydroxy-r-2-(3,4-dichlorbenzyl)-chroman-4-acetat; 95$ (Toluol); OeI; m/e 416,414, 412(P+, 8$), 394(P-H2O), 325, 307, 235(P+-H2O-CH2C6H3Vl2, 100$), 207,
165 (4750, 139, 109.
29. Aethyl-6-fluor-c-4-hydroxy-r-2-benzylchroraan-4-acetat; 81$ (Toluol); m/e 344(P+, 24$), 257, 235 (100$)., 165, 139, 91.
- 33 -
3 1.1 (t, 3H), i.8-2.3 (m, 2H), 2.7
(t, 2H), 3.0 (t, 1H), 1.0 (q, 2H), H.3 (s, 1H), 3.8-4.5 (breites ro, 1H), 6.6-7.4 (m + Aryl s, 8H). 30. Misohungen von 6-Fluor-o-4-hydroxy-r-2-äthyl-2-methylohroman-H-aoetat und 6-Fluor o-4-hydroxy-2-äthyl-r-2-methylohroman-H-aoetat; (A) 35$ einer 1:2 Mischung des mehr polaren zum weniger polaren Diastereoisomeren und (B) 26$ einer 2:1 Mischung de« mehr polaren zum weniger polaren Diastsreoisomeren, diese partiolle Trennung durch Chromatographie unter Verwendung von 115 Diäthyla"ther:Hexan als Eluent beide als OeIe.
3_1. Aethyl-c-4-hydroxy-r-2-methylchroman-4«acetat} 56$ (1:6 Diäthyläther:Hexan); OeIj m/e 250(P+), 233(P-OH), 163(P-CH2CO2C2H5), 145, 121.
32^. Aethyl-c-^-hydroxy-r-2,6-dlraethylchroman-i|-acetat} 77$ (1:6 Diäthyläther:Hexan)j OeI; m/e 26H(P+), 247(P-OH), 177(P-CH2CO2C2H5), 159, 135.
33. Aethyl-6-brom-c-1-hydroxy-r-2-methyIchroman-1!-Bcetatj 98$ (1:5 Diäthyläther:Hexan); OeI; m/e 330/328(P+), 243/241, 225, 199.
3^. Aethyl-o-methansulfonyl-c-H-hydroxy-r-^-metbyl-chroraani|-acetatj 89$; OeI.
35. Aethyl-6-benzoyl-o-1-hydroxy-r-2-methylchroman-1l-acetat; 50$ (1:6 Diäthyläther:Hexan)} OeIj m/e 351I(P+), 337(P-OH), 267(P-CH2CO2C2H5), 105, 77} IR(CHCl3) 1720, 1650, I610 cm"1.
36. Aethyl-6,8-dichlor-o-1l-hydroxy-r-2-methylchroman-1i-ace·· tat j 79$ (1:6 Diäthyläther:Hexan)j OeI; m/e 320/318(P+), 301(P-OH), 285, 271, 231, 213, I89.
37. Aethyl-6-chlor-o-1l-hydroxy-r-2,8-dimethylchroman-4-acG-tatj 88$; m/e 298(P+), 28Hi'-0H), 211, 169.
38. Asthyl-o-brom-e-chlor-c-^-hydroxy -r-2-methylchroman-1^- aoetat; 91$; OeI.
39A. Aethyl-6,7-dichlor-c-4-hydroxy-r-2-methylchroman-1lacetat; 37$; identisch mit dem Produkt von Beispiel H; und Aethy 1-5, o-diohlor-c-1!-hydroxy-r-2-me thy Ichroman-1!-acetat 5 51$; OeI
1H-NMR(CDCl3)delta(pprd): 7.10 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 11.13
- 34 - ZU ?J5
(q, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.05 (q, *H), 2.57-1.70 (m, 2H), 1.38 (d, 3H), 1.27 (t, 3H) j aus ungefähr 1:1 6,7- und 5,6-Diohlor-2-methylchroinan-4-on; die vorliegenden Produkte getrennt und gereinigt durch Chromatographie an Kieselgel mit 1:4:1 Diäthyläther:Hexan:Chloroform als Eluent.
39B. Aethyl-5,6-diohlor-o-4-hydroxy-r-2-methylcliroman-4-acetat; 255t (1^4:1 Diäthyläther^exanjChloroform) ; OeI; 1H-NMR identisch mit jenem des Beispiels 39A.
40. Aethyl-o-nitro-c^-hydroxy-r^jS-dimethylehroman^-acetat; 31$ (2:1 HexanjDiäthyläther als Eluent); OeI; DC Rf (1:1 Diäthyläther:Hexan).
^1. Aethyl-6-chlor~c-4-hydroxy-r"2,7-dimethylchroman-4-acetat; 92%; OeI; m/e 300/298(P+), 311, 281, 216, 193, 169. 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 7.37 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.20 (m, IH), 2.80 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.43-1.60 (m, 2H), 1.40 (d, 3H), 1.30 (t, 3H).
42. Aethyl^-chlor-o-nitro-c^-hydroxy-r^-methylohroman·^- acetatj 71% ( gemäss H-NMR verunreinigt mit etwa 33% 7-Chlor-8-nitro-Isomerem)j OeI.
1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 8.17 (s, 0.66H), 7.48 (d, O.33H), 6.97 (d, O.33H), 6.90 (s, 0.66H), 4.20 (q, 2H), 2.80 (s, 0.66 χ 2H), 1.45 (d, 0.66 χ 3H), 1.41 (d, 0.33 x 3H), 1.27 (t, 3H).
43. Aethyl-6--nitro-o-4-hydroxy-r-2,7-dimethylohroman-4-on} 17% (geraä'ss 1H-NMR verunreinigt mit 25% des 5-Methyl-6-nitro-Isomeren nach Chromatographie; 2:1 Hexan:Diäthyläther); OeI.
44. Aethyl^-chlor-c^-hydroxy-r^-methylchroman^-on; 35% (1:8:1 Diäthyläther:Kexan:Chloroform).
45. Aethyl-ö-chlor-'j^-hydroxy-r^-methyl-S^-dihydro^H-benzo[h]chromen-4-acetat; 62% (2:1 Hexan:Ae ^ylaoetat); OeI.
46. Aethyl-5,8-diohlor-o-4-hydroxy-r-2-methylchroman-4-acetat; 92%; OeI.
47« Aethyl-8-chlor-c-4-hydroxy-r-2-methylchroman-4-acetat; 88%; m/e 28*1/286(P+, 3:1), 267, 251, 237, 221, 197, 179. 155, 144
48. Aethyl-7,e-dichlor-e^-hydroxy-r^-methylchroman^-ace-
- 35 - ZCC ?SS
tat} 84$} OeI.
49. Aethyl-o-nitro^-fluor-c^-hydroxy-r^-raethyl-chroman-4-aoetat} 100$ (angenommen, gesamtes Produkt direkt in der nächsten Stufe verwendet).
50. Aethyl-6-nitro-4-hydroxy~2,2-dimethylchroraan-4-aoetat; 100$j OeI5 ra/e 309(P+), 292, 276, 253, 222, 207, 166, 120,· DC Rf 0.2 (IrI Diäthyläther:Hexan).
tat; 565t (4:1 HexaniDiäthyläther)j OeI.
52. Aethyl-Sjo-dichlor^-hydroxy^^-dimethylohroman^-acetat; 100$ (angenommen, gesamtes Produkt direkt in der nächsten Stufe verwendet).
53« Aethyl-^-fluor-o-M-hydroxy-r-^-methylchroman-H-acetatj 88$.
5^4. Aethyl-6,7-difluor-c-4-hydroxy-r~2-methylchroman-4-acetatj 86$.
55. Ae thyl-6-cyan-7-f luor-c-il-hydr oxy-r-2-rae thy Ichroman-1!- aoetatj 100$ (angenommen, gesamtes Produkt direkt in der nächsten Stufe verwendet).
56. Aethyl-o-chlor^-brom-c-H-hydroxy-r^-methylohroman-lJ-acetat; 89$.
57» Aethyl-o-fluor^-brom-c-lJ-hydroxy-r^-inethylohroman-iJ-aoetatj 51$.
58. Aethyl-S-brom-o-fluor-c-lJ-hydroxy-r^-methylohroman-lJ-acetat; 24$.
59. Aethyl-o-ohlor^-äthyl-c-iJ-hydroxy-r^-raethylchroman-4-acetat} 92$.
BEISPIELE 60-99 Verschieden substituierte c-4-Hydroxy-r-2-
(substitulerte)chroman-4-essigsauren
Nach der Methode der Beispiele 2, 5, 9, 11, 13, 15 und 19 wurden die Ester der vorhergehenden Beispiele 20-48 in die folgenden substituierten c-4-Hydroxy-r-2-(substituierten)-chroman-4-essigsäuren umgewandelt (unter Angabe von Beispielnummer, Produktname, Ausbeute und physikalischen Eigenschaften/Analysen) :
- 36 -
60. 6-Fluor--4-hydroxy~2,2-dimethylchroman-4-essigsäure; Schmp. 108-111°C; ra/e 251I(P+), 221, 195, 180. Analyse berechnet als C^H^FO^:
c", 61.11 j H, 5.95*.
Gefunden» C, 61.33} H, 5.67*.
6_2· 6-Fluor-o-1l-hydroxy-r-2-äthylohroman-1l-essigsäure5 73%; Schrap. 89-91°C,· ni/e 251I(P+), 207, 195(P-CH2COOH), 139. Analyse berechnet als C1-H15FO^:
C, 61.1111 H, 5.95*. Gefunden: C, 61.20; H, 5.81*.
62. 6-Fluor-c-l|-hydroxy-r-2-propylchroman-l|-essigsäurej 70*} m/e 268(P+), 209(P-CH2COOH), 139.
Analyse berechnet als C-hH^yFOn:
C, 62.67} H, 6.39*. Gefunden: C, 62.83} F, 6.35*.
63. 6-Fluor-o-1l-hydroxy-r-2-isopropylohroman-1!-essigsäure; 73*, Schmp. 119-122°C; m/e 268(P+), 209(P-CH2COOH), 19I, 181, 165, 139.
Analyse berechnet als C1^H17FO1.:
C, 62.67; H, 6.39*.
Gefunden: C, 62.71} H, 6.1H*.
61I. 6-Fluor-o-1l-hydroxy-r-2-(t-butyI)ohroman-1!-essigsäure; 82*; Schmp. 123-125°C; m/e 282(P+), 249, 223(P-CH2COOH), 207, 165,139
Analyse berechnet als C15H19FOn:
C, 63.82} H, 6.78*. Gefunden» C, 64.15} H, 6.83*.
65. 6-Fluor-o-1l-hydroxy-r-2-phenylohroraan-1!-essigsäuresi 57*} Schmp. 140-1430C; m/e 302(P+), 281I(P-H2O), 243, 225(P-CgH5), 180, 138.
Analyse berechnet als C17H15FOi,:
C, 67.54; H, 5.00*. Gefunden: C, 67.12; H, 4.72*.
66. 6-Fluor-c-4-hydroxy-r-2,c-3-dimethylchroman-4-essigsäure; 67*} Schmp. 149-1510C; m/e 254(P+), 221, 195, I80, 139. Analyse berechnet als C1-H15FO1,:
C, 61.41; H, 5.95*.
- 37 - /66
Gefunden: C, 61.38; H, 5.95$.
67. 6-Fluor-o-M-hydroxy-r-2~(2-phenyläthyl)chroman-4-eagigsäure; 84$} OeI.
Genaue Masse berechnet: 330.1267
Gefunden: 330.1245.
68. Dioyclohexylammonium-6-fluor-c-^-hydroxy-r-2-(3,^-dichlorbenzyl)chroman-4-essigsäure} 51$} Schmp. 168-1790C mit Zersetzung! m/e 386, 384(1 42$), 366(P+-H2O), 325(P+-CH2COOH), 207(100«), 181, 165, 159, 138.
Analyse bereohnet als C1^H15O1JCl2F.C13H23N:
C, 63.60} H, 6.76} N, 2.47$. Gefunden: C, 63.52,· H, 6.77} N, 2.36*.
69. Dioyclohexylammonium-6-fluor-c-4-hydroxy-r-2-benzylchroman-4-essigsä"ure; 63$,· Sohmp. 166-167°C (Zers.); m/e 316(P+, 4$), 207 (13*), 181 (111$), 152 (13$), 138 (100$), 100, 56, 55, 44.
Analyse berechnet als C.jgH.jyOjjF.C.jgH^N:
C, 72.40} H, 8.10} N, 2.32$.
Gefunden: C, 72.49J H, 7.98; N, 2.8OJ5.
70A. 1:2 Mischung bestehend aus 6-Fluor-c-4-hydroxy-r-2-äthyl-2-methylchroman-4-es8igsäure und 6-Fluor-e-4-hydroxy-2-äthyl-r-,i-methylohroman-4-essigsäure au3 Mischung (A) von Beispiel 30} 42$} Schmp. 125-1280Cj m/e 268(P+)r 235, 221, 209, 199, 180, 139
Analyse berechnet als C^H^FOi.:
C, 62.67} H, 6.39$.
Gefunden: C, 62.54} H, 6.25$.
7OB. 2:1 Mischung bestehend aus 6-Fluor-c-4~hydroxy-r-2-äthyl-2-raethylchroman-4-essigsäure und 6-Flucr-c-4-hydroxy-2"äthyl-r-2-methylchroman-4-essi3säure aus Mischung (B) von Beispiel 30} 45$} Sohmp. 120-122°C} ra/e 268(P+), 235, 221, 199, 180, 139
Analyse berechnet als C^H^FOi :
C, 62.67; H, 6.39$.
Gefunden: C, 62.^8; H, 6.2δ$.
T]_. c-4-Hydroxy-r-2-methylohroman-4-essigsäure; 71$} Schmp. 99-1010C (Erweichung bei 95°C)j m/e 222(P+), 163(P-CH2COOH),
- 38 -
145, 121.
Analyse bereohnet als C-pH-njO^»
C, 64.85} H, 6.3556.
Gefunden: C, 64.79} H, 6.43$.
72. c-4-Hydroxy-r-2,6~dimethylchroman~4-essigsöure} 71$; m/e 236(P+), 177(P-CH2COOH), 159, 135. Analyse berechnet als C.^U.^O1.:
C, 66.08j H, 6.83$.
Gefunden: C, 66.31} H, 6.70$.
73» o-Brom-o-^-hydroxy-r-^-methylchroman-^-essigsäure} 69$} Schmp. 135-137°^} ra/e 302/300(P+, 1:1). 243/241, 201/199. 'Analyse berechnet als C12H-oBrOj,:
C, 47.86} H, 4.35$. Gefunden: C, 47.85} H, 4.25$.
74. 6-Methansulfonyl-o-4-hydroxy-r-2-raethylchroman-4-essigsäure} 43$} Schmp. 164-167°C
Analyse bereohnet als C^H-gOgS:
C, 51.99} H, 5.37$. Gefunden: C, 51.73} H, 5.32$.
75. 6-Benzoy 1-0-4-hydroxy-r^-raethylchroraan^-essigsäure} 49$} Schmp. 159-1630Cj m/e 326(P+), 309(P-OH), 267(P-CH2COOH), 249, 189, 145, 105, 77.
Analyse bereohnet als C.qH..qO,-s
C, 69.93} H 5.56$. Gefunden: C, 69.99} H, 5.73$.
76. 6,8-Dichlor-c-4-hydroxy-r-2-methylchroraan-4-essigsäure} 68$} Schmp. 143-145°CJ m/e 290/292(P+), 273(P-OH), 257, 231, (P-CH2COOH), 213, 189.
Analyse bereohnet als C12H12CIpOh:
C, 49.50} H, 4.15$. Gefunden: C, 49.50} H, 4.13$.
77. 6-Chlor-o-4-hydroxy-r-2,8-dimethylohroman-4-essigsäure} 64$; Schmp. 118-1200Cj m/e 270(p+), 237, 211(P-CH2COOH), 169. Analyse bereohnet als C1OH15ClO1I:
c", 57.61} H, 5.59$. Gefunden: C, 57.67} H, 5.47$.
78. 6-Brom-8-chlpr-c-4-hydro::y-r— 2-methylohroraan-4-essig-
- 39 -
säure} 74$} Sohap. 168-1710C (unter Zersetzung). Analyse berechnet als C-pH^OhBrCl:
C, 112.91I? H, 3.60ί. Gefunden: C, 43.13} H, 3.1H*.
79. 5,6 -Di ohlor-o-lJ-hydroxy-r-2-nie thy Ichroman-1! -essigsäure} 65$} Sohmp. 144-1470C.
^-NMRiDMSOJdeltaippm): 7.44 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.1II (m, 1H), 3.04 (q, 2H), 2.64 (d, 1H), 1.83 (t, 1H), 1.34 (d,
Analyse berechnet als C-pH.pClpOji *
C, 49.50} H, 4.15$. Gefunden» C, 49.24} H, 4.25$.
80. 6-Nitro-o-4-hydroxy-r-2,5-dimethylohroman-4-essigsäure} 52$} Sohmp. 155-1580C.
Analyse berechnet als C13H15OgN:
C, 55.51} H, 5.38} N, 4.98$. Gefunden: C, 55.87} H, 5.25} N, 5.07$.
81. 6-Chlor-o-4-hydroxy-r-2,7-dimethylohroman-4-essigsäure} 66$} Schmp. 134-1360C.
Analyse berechnet als C13H15ClO1.:
C, 57.67} H, 5.59$.
Gefunden: C, 57.95} H, 5.64$.
1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 7.43 (s, 1H), 7.27 (breites s, 2H), 6.67 (s, 1H), 4..20 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.57-1.57 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.42 (d, 3H).
82. 7~Chlor~6-nitro-o-4-hydroxy-r-2-methylchroman-4-essigsäure} 34$ (getrennt vom 7-Chlor-8-nitro-Isomeren durch Aufschlämmen in Aethanol)} Sohmp. 133-137°C.
1H-NMR(20:1 CDCl3:DMSO)delta(ppm): 8.23 (s, 1H), 7.97 (breites s, 1H), 6.88 (s,1H), 4.38 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.57-1.67 (m, 2H)
Analyse berechnet als C12H12ClNOg:
C, 47.77} H, 4.01} N, 4.64$. Gefunden: C, 47.80} H, 3.99} N, 4.59$.
83. 6-Nitro-c-4-hydroxy-r-2,7-dimethyIchroman™4-essigsäure} 30$} Sohmp. 95-10O0C.
Analyse berechnet als C13H15NOg:
- 4ο - ZCC
C, 55.51; H, 5.38; N, H.98*. Gefunden» C, 55.47} H, 5.^2; N, 4.82$.
84. 7-Chlor-c-4-hydroxy-r-2-methylchroman-4-essigsi>ure} 60*{ Schmp. 147-15O°C.
Analyse berechnet als C^H-oO^Cls
C, 56.15; H, 5.11*. Gefundent C, 56.15} H, 5.17*.
85. 6-Chlor-c-4-hydroxy-r-2-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[h]-chromen-4-essigsäurej 64*} Schmp. 143-145°C.
Analyse berechnet als C^H^O^Cl»
C, 62.65} H, 4.93/t» Gefunden: C, 62.71} H, 4.92*.
86. 5,8-Dichlor-o-4-hydroxy-r-2-methylchroroan-4-essigsäure} 71*} Schmp. 104-1100C.
Analyse berechnet als C^pH-pOnClp:
C, 49.50} H, 4.15*.
Gefunden: C, 49.41} H, 4,06*.
8j[. 8~Chlor-c-4-hydroxy-r-2-methylchroman-'!~essigsäure j 58*} Sohmp. 84-860C
Analyse bereohnet als C^HioOjjCls
C, 56.16} H, 5.10*. Gefunden: C, 56.16} H, 5.11*.
88. 7,8-Diohlor-o-4-hydroxy-r-2-πlethylchroraan-4-essigsäure} 69*} Schmp. 126-131°C
Analyse bereohnet als C12H12°4C12!
C, 49.50} H, 4.15*. Gefunden: C, 49.58} H, 4.07*.
89. 6-Nitro-7-fluor-o-4-hydroxy-r-2-methylchroman-4-essigsäure} 42*} Schmp. 133-137°C.
Analyse berechnet als C12HiO^0O1
C, 50.53} H, 4.24} N, 4.91*. Gefunden: C, 50.23) H, 4.30} N, 5.08*.
90. 6-Nitro-4-hydroxy-2,2-dimethylchroman-4-essigsäure} 64*} m/e 281(P+), 264, 248, 222, 207, 166, 120, 83.
Analyse bereohnet als C^oH^NOg:
C, 55.51; H, 5.38} N, 4.98*. Gefunden: C, 55.48; H, 5.27} N, 4.93*.
91. 6,7-Diohlor-4-hydroxy-2,2-dimethylohroman-4-essigsäure} 76$} Sohmp. 147-149°C (Zers.).
Analyse berechnet als C^H^OhClp»
C, 51.16; H, 4 Gefunden» C, 51.47} H, 4
92. 5,6-Dichlor-H-hydroxy-2,2-dimethylohroman-Il-essigsäure} 22$} Sohmp. 152-1550C.
Analyse bereohnet als Ο^Η-^ΟηΟΙρ»
C, 51.16} H, H.62*.
Gefunden: C, 51.09} H, 4.57$.
93» 7~Fluor-o-4-hydroxy-r-2-methylohroman-4-es3igsäure} 53%; Schmp. 116-1190C
Analyse bereohnet als C12H13FO1Ii
C, 60.00} H, 5.45$. Gefunden« C, 59.84} H, 5.33$.
94. 6, 7-D.lfluor-o-4-hydroxy-r-2-methylohroman-4-essigsäure} 62$} Sohmp. 128-131°C
Analyse bereohnet als ci2H12F2°4:
C, 55.81} H, 4.68$. Gefunden» C, 55.88} H, 4.70$.
95. 6-Cyan-7-f Λ uor-c-4-hydroxy-r—2-methylchroman-4-essigsäure; 54$} Schmp. 142-1440C.
1H-NMR(DMSO)delta(ppm): 7.87 (d, 1H, J=7 Hz), 6.98 (d, 1H, J=12 Hz), 4.52 (ra, 1H), 2.68 (d, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.73 (t, 1H), 1.35 (d, 3H).
96. 6-Chlor-7·'^rom-o-4-hydroxy-r-2'-methylchroman-4-essigsäure} 67%l Sohmp. 154-1570C.
Analyse bereohnet als C12H12BrClO1I:
C, 42.95} H, 3.60$. Gefunden: C, 43.19} H, 3.60$.
97. 6-Fluor-7-brom-c-4-hydroxy-r-2-methylchroman-4-essigsäure} 63$} Schmp. 151-154°C.
Analyse berechnet als C1PH121
C," 45.16} H, 3.79$.
Gefunden: C, 45.36} H, 3.79$.
9_8. 5-Brom-6-fluor-o-4-hydroxy-r-2-raethylchroman-4-essigsäure;, 39$} Sohmp. 121-1240C.
C, U5.16j H, 3.79$.
99» o-Chlor^-äthyl-o-H-hydroxy-r^-methylohroman-lJ-essigsäure; Sohmp. 99-1O3°C
Analyse berechnet als C1I-H17ClOhI
C, 59.05} H, 6.02$. Gefunden« C, 59.06} H1 6.16$.
BEISPIEL 100 2R,iJR-6,7-Dioi?lor-l|-hydroxy-
2-methyl-ty-essigsäure
Eine Lösung von 5.1 ml (3.6 g, 0.036 Mol) Isopropylamin in 22 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff auf -620C gekühlt. Unter Aufreohterhaltung einer Temperatur von -56° bis -60°C wurden im Verlaufe von 50 Minuten 22.2 ml 1.6M n-Butyllithium in Hexan (0.036 Mol) zugesetzt, und die Miaohung wurde weiter auf -78°C gekühlt. Aethylaoetat (3.5 ml, 0.036 Mol) wurde im Verlaufe von 80 Minuten tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur bei -70° bis -730C gehalten wurde. Die Mischung wurde während 30 Minuten &uf -780C gekühlt und gerührt. Während man eine Temperatur von -68° bis -71J0C aufrechterhält, wurde während 2 Stunden tropfenweise eine Lösung von 7.5 g 2R-6,7-Dichlor-2-raethylohroman-H-on (0.032 Mol) in 1^J ml Tetrahydrofuran zugesetzt, gefolgt von 5 ml Tetrahydrofuran zum Spülen. Naoh 1I Stunden bei etwa -7O0C wurde während 3 Minuten I.3 ml Wasser zugesetzt, während welcher Zeit die Temperatur auf -610C anstieg. Die Temperatur wurde im Verlaufe von 2 Stunden auf etwa 00C ansteigen gelassen, es wurden weitere 7*3 ml Wasser zugesetzt und die Mischung wurde auf Raumtemperatur (260C) erwärmt, während 3 Stunden stehen gelassen, im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingedampft und mit lJ0 ml Wasser verdünnt und mit 2 χ 20 ml Methylenohlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 20 ml Wasser rückgewaschen. Die ursprüngliche wässrige Schicht und das Wasser vom RUckwasohen wurden vereinigt, auf 1O0C gekühlt, mit 20 ral Methylenchlorid
übersohiohtet und mit konzentrierter Salzsäure der pH von 1t.IJ auf 4.5 gebraoht. Die organische Sohioht wurde abgetrennt, die wässrige Schicht mit weiteren 20 ml Methylenchlorid extrahiert, das mit der ersten organischen Schicht vereinigt, mit 40 ml Wasser rückgewasohen und zu einem OeI eingedampft wurde (9.9 g). Das OeI wurde in 20 ml Isopropylöther aufgenommen und sorgfältig (Schaumbildung) in insgesamt 30 ml lOiiges (Gew./Vol.) Natriumbioarbonat extrahiort. Die Bioarbonatsohiohten wurden vereinigt, mit 2 χ 10 ml Iaopropyläther und 3 x 10 ml Methylenohlorid giwaschen, mit Wasser auf 75 ml verdünnt, auf 100C abgekühlt, mit 75 ml Methylenchlorid übersohiohtet und der pH mit konzentrierter Salzsäure auf 2.0 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 20 ml Methylenohlorid gewasohen. Die zwei organischen Schichten wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem OeI (9.5 g) eingedampft, das bei Raumtemperatur aus 12 ml gerührtem Methylenchlorid durch langsamen Zi^atz von 20 ml Hexan kristallisierte und nach Granulierung während 1 Stunde und Abkühlen auf 5°C durch Filtration gewonnen wurde, 6.0 g, identisch mit dem Produkt des Beispiels 7.
BEISPIEL 101 Aethyl-o-fluor-o-i-hydroxy-r-2-methylohroman-4-acetat
Zu einer Lösung von 180.2 mg (1 mMol) 6-Fluor-<?-methylchroman-4-on und 0.17 ml (1.5 mMol) Aethylbromacetat in 1 ml Benzol wurden bei 230C 98 mg Zinkmetall (hergestellt durch Feilen von Zinkmoos) zugesetzt. Ein Jodkristall wurde zugesetzt, um die Reaktion einzuleiten. Geringes Erwärmen erzeugte plötzliche Blasenbildung und eine exotherme Reaktion. Die Reaktionslösung wurde auf 23°C abkühlen gelassen und in 20 ml 1N Salzsäure und 20 ml Diäthyläther gegossen. Die organischen Schichten wurden abgetrennt, nacheinander mit Ί0 ml 1N Salzsäure, 10 ml Wasser und 10 t.il gesättigter Koohsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch das Produkt als gelbes OeI
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erhalten wurde, 251 mg (95Ϊ), das die identischen physikalisohen Eigenschaften aufwies, wie die Eigenschaften von Beispiel 18 oben.
A3lyl-6,7-diohlor-c-4-hydroxy-r-2-πlethylohroman-4-aoetat
Zu einer Lösung von 2.7 ml (19 mMo.l) Diisopropylamin in 30 ml Tetrahydrofuran wurden 7.3 ml (19 mMol) 2.6M n-Butyllithium in Hexan zugesetzt"1, wobei die Reaktionstemperatur unfor 5°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf -78°C abgekühlt und mit 2.05 ml (19 mMol) Allylacetat und dann mit
4.0 g (17.3 mMol) 6 ^-Dichlor^-methylohroman^-on in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt, wobei die Temperatur unter -650C gehalten wurde. Die Reaktion wurde mit 5 ml Wasser unterbrochen und die Reaktionsmisohung mit 30 ml Diäthyläther verdünnt und auf 100C erwärmen gelassen. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 20 ml Diäthyläther gewa.?ohen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 20 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vukuum eingedampft, wodurch
6.1 g des Produktes in Form eines OeIs erhalten wurden. 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 7.50 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.43-5.08 (m, 3H), 4.62 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.37 (d, ;,H).
6,7-Diohlor-c-4-hydroxy-r-2-ine thy lchroman-4-essigsäure
Zu einer Lösung von 319 mg (1 mMol) der Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels in 3 ml Methylenchlorid wurde 0.79 ml (1.1 Mol) einer 1.39M Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Aethylaoetat, 25 mg Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium und 25 mg Triphenylphosphin zugesetzt. Das Reaktlonsgeinisch wurde 1 Stunde bei 230C gerührt und dann mit 30 ml Wasser und 30 ml Diäthyläther verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 2 χ 20 ml
Diäthyläther gewaschen, mit 1 ml 1N Salzsäure angesäuert und mit 2 χ 20 ml Diäthylftther extrahiert. Die letzteren wurden vereinigt, über Magesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, woduroh 222 mg eines rohen Feststoffs erhalten wurden. Dieser wurde mit Hexan verrieben, und der entstandene weisse Feststoff, 137 rag (1Ht), wurde durch Fil tration abgetrennt} Sohmp. 16O-162°C. 1H-NMR(DMSO»d6)delta(ppm): 7.57 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 2.6*1 (q, 2H), 2.50 (d, 1H), 1.69 (t, 1H), 1.30 (d, 3H) j im wesentlichen identisoh mit dem Produkt von Beispiel 5 oben.
Aethyl-ö/f-dichlor-o-ll-hydroxy-r-2-(trif],uormethyl)ohroman-tl-aoetat
Zu einer Lösung von 0.11 ml (0.81 mMol) Diisopropylamin in H ml Tetrahydrofuran wurde 0.31 ml (0.81 mMol) 2.6M n-Butyl lithiura in Hexan zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur unter 50C gehalten wurde. Die Reaktionsraischung wurde auf -780C gekühlt und mit 0.08 ml (0.81 mMol) Aethylaoetat versetzt, wobei die Reaktionstemperatur unter -650C gehalten wurde. Eine Lösung von 0.211 g (0.71I mMol) 6,7-Diohlc.1-2-(trifluormethyl)chroman-H-on in 2 ml Tetrahydrofuran wurde zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur unter· -650C gehalten wurde. Die Reaktion wurde mit Wasser unterbrochen und die Reaktionsmischung wurde mit Diäthyläther verdünnt und auf -1O0C erwärmt. Zusätzliches Wasser wurde zugesetzt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 y 25 ml Diäthyläther extrahiert und die vereinigten Aether3ohiohten wurden mit 25 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch 251 mg Feststoff erhalten wurden, die geraäss NMR-Analyse ein 80:20-Gemisoh von Produkt zu Ausgangs-ohromanon darstellten.
1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 7.50 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4<5O (m, 1H), '4.20 (q, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.113-1.63 (m, 2H), (t, 3H).
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ö^-Diohlor-c-il-hydroxy-r-2-(tr !fluorine thyl)ohroraan-ty-essigsäure Zu einer Lösung von 21*8 rag des rohen Titelprodukts des vorhergehenden Beispiels in 3 ml Aethanol wurden 1M rag (0.73 mMol) Kaliumhydroxyd zugesetzt. Die Reaktionsmisohung wurde 4 Stunden bei 23°C gerührt und dann im Vakuum bei 230C eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Die wässrige Sohicht wurde mit Diäthyläther (2 χ 25 ml) gewaschen und dann mit 1 ml 1N Salzsäure angesäuert und mit 2 χ 25 ml Diäthyläther extrahiert. Die letz-'teren Aetherextrakte wurden vereinigt, mit 25 mi gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, woduroh 12 mg (5.3Jt) des Produktes in Form oines Gummis erhalten wurden.
^-NMRCDMSO-dgJdeltaippm): 7.65 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.70 (q, 2H), 1.92 (t, 1H). Genaue Masse» Berechnet als C12HqO^CI35CI37Fo:
m/e 3*15.9800. Gefunden: m/e 3**5.98H0.
Allyl-o^-diohlor-c-i-hydroxy-r-2-(tr !fluorine thy l)ohroman-M-aoe tat
Zu einer Lösung von 0.82 ml (5.85 mMol) Diisopropylamin in 13 ml Tetrahydrofuran wurden 2.25 ml (15.85 mMol) 2.6M n-Butyllithium in Hexan zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur unter 50C gehalten wurde. Die Reaktionsroischung wurde auf -780C abgekühlt und mit 0..63 ml (5.85 mMol) Allylacetat versetzt, wobei die Reaktionstemperatur unter -650C gehalten wurde, Eine Lösung von 1.516 g (5.32 mMol) 6,7-Dichlor-2-trifluormethyl-iJ-ohroman/Vn IJ ml Tetrahydrofuran wurde zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur unter -650C gehalten wurde. Die Reaktion wurde mit 1.5 ml Wasser unterbrochen und die Reaktionsmischung dann mit 15 ml Diäthyläther verdünnt und auf 1O0C erwärmt. Wasser (15 ml) und Diäthyläther (15 ml) wurden zugesetzt und die wässrige Schioht wurde ah-
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getrennt und mit 15 ml frischem Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Aetherlösungen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, woduroh 1.99 g (97%) des Titelproduktes in Form eines gelben Sirups erhalten wurde. 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm)t 7.53 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.12-5.07 (in, 3H), 4.63 (d, 2H), 4.33 (m, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.63-1.92 (m, 2H).
6 ^-Dichlor-o^-hydroxy-r-2-(trifluormethyl)ohroman-4-essigsäure
Zu einer Lösung von 1.841 g (4.78 mMol) des Produkts des vorhergehenden Beispiels in 18 nil Methylenohlorid wurden 4.2 ml (5.26 mMol) 1.25M Natrium-2-äthylhexanoat in Aethylacetat, 120 mg (0.0104 mMol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium und 120 mg (0.0457 mMol) Triphenylphosphin zugesetzt. Die Reaktionsraisohung wurde 1 Stunde bei 230C gerührt, mit Wasser verdünnt, mit Diäthyläther gewaschen, mit 7 ml 1N Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Aetherextrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewasohen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch 741 mg eines farblosen OeIs erhalten wurden. Beim Verdünnen mit Hexan trat Kristallisation ein. Das Titelpiodukt, 190 mg (13·7%)» wurde in Form von weissen Kristallen isoliert} Schmp. 130-1350C Analyse bereohnet als C12HgCIpFoOh:
C, 41.76; H, 2.63$. Gefunden: C, 42.01} H, 2.635t.
BEISPIEL 108 Aethyl-ö^-diohlor-c^-hydroxy-r^-methyl-3,4-dihydro-2H-1-thianaphth.?lin-4-aoetat
Nach der Methode der Beispiele 1, 4, 8, 10, 12, 14, 16 und 18 wurde ohne Chromatographie 6,7-Dichlor-2-raethyl-2H,3H-1-thianaphthal.ln-4-on (0.50 g, 2.02 mMol) in die Titea.verbindung umgewandelt, 0.47 g, DC Rf 0.12 (5:1 Hexan:Aethylacetat).
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6,7~Diohlor-o-4-hydroxy-r-2-methyl-3,4-dihydro-2H-1-thlanaphthailn-4-essigsäure
Naoh der Methode der Beispiele 2, 5, 9, 11, 13, 15, 17 und wurde das Produkt des vorhergehenden Beispiels in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, kurzwegohromatographiert an Kieselgel mit Aethylacetat als Eluent, kristallisiert aus CHCl3, 0.12 gj Sohmp. 156-157°C.
1H-NMR(CDCl3)delta(ppra): 7.9 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.9-2.6 (q, 2H), 2.11-2.5 (d, 1H), 1.8-1.9 (t, 1H), 1.4 (d, 3H).
dihydro-2H-1-thianaphthalin-H-aoetat-1-oxyd Das Produkt von Beispiel 108 (0.38 g, 1.1 mMol) wurde in 60 ml CH2Cl2 gelöst, gerührt und auf 0-50C gekühlt. m-Chlorperbenzoesäure (0.19 g, 1.1 mMol) in 15 ml CH2Cl2 wurde im Verlaufe von 15 Minuten tropfenweise zugesetzt. Nach 1 Stunde bei O0C wurde die Reaktionsmisohung mit 1 χ 60 ml gesättigter NaHCO3, 1 χ 60 ml Wasser und 1 χ 60 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO1, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch das Titelprodukt in Form eines OeIs erhalten wurde, 0.37 g.
2H-1-thianaphthalin-4-essigsäure-1-oxyd
Naoh der Methode von Beispiel 109 wurde das Produkt des vorhergehenden Beispiels (0.37 g, 1.05 mMol) in das vorliegende ohromatographierte Produkt umgewandelt, 0.18 g; Schmp. 80-82°C.
1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 7.9 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.8-2.1 (m, 4H), 1.6 (d, 3H), 1.5 (d, 3H).
- 49 - /60 fJS
Aethyl-6,7-Diohlor-o-4-hydroxy~r-2-mGthyl-3,4-dihydro~2H- l~thianaphthalin-4-aoetat-1,i-dio/vj Das Produkt des Beispiels 108 (0.50 g, 1.49 raMol) wurde in 10 ml CHgCl2 gelöst und m-Chlorperbenzoesäure (0.8 g, 4.5 mMol) wurde zugesetzt. Nach Rühren während 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Titelprodukt wie in Beispiel 108 isoliert, 0.6 g eines OeIs.
BEISPIEL 113 6 ,y-Diohlor-o-lJ-hydroxy-r-ä-methyl-S, 4-dihydro-
2H-1-thianaphthalin-4-essig3äure-1 , 1-dioxyd Nach der Methode von Beispiel 109 wurde ohne Chromatographie das Produkt des vorhergehenden Beispiels (0.6 g, 1.6 mMol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt und duroh Verreiben des rohen Feststoff mit minimalen Mengen CHpCl2 gereinigt, 0.23 g
Analyse berechnet als C.jpH.JpCIo150R1
C, 42.49} H, 3.57%. Gefunden: C, 42.11; H, 3.59*.
Aethyl-6-fluor-o-4-hydroxy-r-2-methyl-3»4-
dihydro-2H-1-thlanaphthalin-4-aoetat
Naoh der Methode von Beispiel 108 wurde 6-Fluor-2-methyl-2H,3H-1-thianaphthalin-4-on (5.0 g, 0.025 Mol) in das Titelproc'.kt in Form eines OeIs umgewandelt, 6.2 gj m/e 154.9» 179 (100$), 197, 284-
6-Fluor-o-4~hydroxy-r-2-methyl-3,4-dlhydro-2H-1-thlanaphthalin-4-essigsäure
Naoh der Methode von Beispiel 109 wurde das Produkt des vorhergehenden Beispiels (4 g) unter Verwendung von 1:1 Hexan: Aethylaoetat als E-uent bei der Chromatographie in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 1.12 g, umkristallisiert aus Aether/Hexan, 0.72 g.
- 50 - /U ?JS
1H-NMR(CDCl3)delta(ppm)i ΊΛ (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.Q (t, 1H), alle Aromaten zeigten sohöne Kupplung zu Fluor, 3.5 (m, 1H), 2.9-3.0 (q, 2H), 2.5 (dd, 1H), 1.8-1.9 (t, 1H), 1.1J (d, 3H).
Aethyl-6-f luor-c-4-hydroxy-r-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-1-thlanaphthalin-*<-aoetat-1-oxyd Nach der Methode von Beispiel 110 wurde das Produkt von Beispiel 111 (2.96 g, 10.H mMol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 1.5 g.
BEISPIEL 117 6-Fluor-o-l|-hydroxy-r-2-methyl-3,4-dihydro-2H-1-thianaphthalln-4-e33lgsäure-1-oxyd
Naoh der Methode von Beispiel 109 wurde das Produkt des vorhergehenden Beispiels (2.0 g, 6.7 mMol) ohne Chromatographie in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, zuerst als Sohaura isoliert, der aus CH2Cl2 kristallisiert wurde, 0.23 g, eine Misohung von Isomeren, die durch weiteres Umkristallisieren aus CH2Cl2 getrennt wurden, wobei ein Isomeres als erste Ausbeute, 38 mg, und das andere Isomere als zweite Ausbeute, 102 mg, erhalten wurden.
Aethyl-6-f luor-o-1<-hydroxy-r-2-raethyl-3»4-dlhydro-aH-i-thianaphthalln-H-aoebat-i,1-dioxyd Nach der Methode von Beispiel 108 wurde 6-Fluor-2-methyl-2H,3H-1"thianaphtbalin-U-on-1,1-dioxyd (1.0 g, 4.4 mMol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt und durch Kurzwegchromatographie an Kieselgel mit Aethylacetat als Eluent gereinigt, 0.80 g.
6-I!'luor-c-14-hydroxy-r-2-methyl-3, 4-dihydro-2H"1-thianaphthalln-tt-esslK3äure-1,1-dioxyd Naoh dem Verfahren von Beispiel 109 wurde das Produkt des
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vorhergehenden Beispiels (0.5 g, 1.5 mMol) ohne Chromatographie in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 24 mg; Sohmp. 1H8-150°C} ra/e 246.0, 229.1, 211.0, 182.1, 165, 123. 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 7-9-8 (m, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.2-7-3 (t, 1H), 3-5 (m, 1H), 2.9-2.5 (m, 4H), 1.5 (d, 3H).
dlhydro-2H-1-thianaphthalin-4-aoetat
Naoh der Methode von Beispiel 102 wurde 6-Nitro-2-methyl-2H,3H-1-thianaphthalin-4-on (1.0.g, 4.5 mMol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, gereinigt duroh Kurzwegchromatographie mit 4:1 Hexan:Aethylacetat als Eluent, 0.40 g.
Kalium-ö-nitro-o^-hydroxy-r^-mefchyl-3,4-dihydro-2H-1-thianaphthalln-4-aoetat Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (0.40 g) wurde in 2 ml Aethylaoetat gelöst. Unter Rühren wurden Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (20 mg) und Triphenylphosphin (20 mg) zugesetzt. Nachdem sioh diese Reagentien aufgelöst hatten, wurden 2.4 ml 0.5M Kaliumäthylhexanoat in Adthylaoetat zugesetzt. Nach 15 Minuten begann sioh das Produkt abzuscheiden. Na^h 2 Stunden wurde die Mischung mit 2 Volumina Aether verdünnt und das Titelprodukt durch Filtration gewonnen, 0.21 g.
7-Carboxy-o-4-hydroxy-r-2-methyl-
ohroman-4-essigsäure
Eine Lösung von 40.5 g (0.25 Mol) m-Trifluormethylphenol in 100 ml 2.5N Natriumhydroxyd wurde zum Rückfluss erhitzt und im Verlaufe von 50 Minuten tropfenweise mit 20.4 ml (0.25 Mol) beta-Butyrolacton versetzt. Die Reaktionsmisohung wurde auf O0C abgekühlt und mit 3 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, um den pH auf 7 eu bringen. Die Reaktionsmisohung wurde mit 3 χ 100 ml Diäthyläther extrahiert. Der
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pH der wässrigen Schicht wurde mit 20 ml konzentrierter Salzsäure auf 2 gebraoht und dann die wässrige Schicht mit 2 χ 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die letzteren vereinigten Aetherextrakte wurden mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Koohsalzlösung gewasohen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch 9.4 g (15$) 3-[3-(trifluorniethyl)phenoxy]-buttersäure erhalten wurden.
1H-NMR(CDCl3JdOItB(PPm)J 7.12 (m, HH), iJ. Sj (q, 1H), 2.85-2.33 (m, 2H), 1.37 (d, 3H). Dieses Produkt wurde in 60 ml 1,2-Dichloräthan gelöst und im Verlaufe von 20 Minuten wurden bei 230C portionsweise 7.89 g (38 mMol) Phosphorpentaohlorid zugesetzt. Diese Lösung wurde tropfenweise mit 15.15 g (114 mMol) Aluminiumohlorid in 60 ml 1,2-Dichloräthan versetzt. Es bildete sich eine dunkle Farbe. Die Reaktionsmischung wurde auf O0C gekühlt und tropfenweise mit 100 ml 1N Salzsäure versetzt. Die Reaktionsraischung wurde mit 2 χ 100 ml Diäthyläther extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit 100 ml 1N Salzsäure und 100 ml gesättigter Koohsalzlösung gewasohen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrooknet und im Vakuum ei/gedampft, wodurch 7.05 g eines braunen OeIs erhalten wurden, das auf Basis der Massenspektralanalyse 2-Methyl-7~trifluormethylohroman-lJ-on ist. Zu einer Lösung von 4.6 ml (33 mMol) Diisopropylamin in 90 ml trookenem Tetrahydrofuran wurden bei -5°C 12.7 ml (33 roMol) n-ButylHthium in Hexan zugesetzt. Die Reaktionsraischung wurde auf -780C abgekühlt und tropfenweise mit 3.2 ml (33 mMol) Aethylaoetat versetzt. Dazu wurden 6.88 g des obigen Chromanone in 30 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktion wurde durch tropfenweisen Zusatz von 20 ml Wasser unterbrochen, gefolgt von Erwärmen auf 23°C. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 2 χ 100 nil Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 2 χ 100 ml Wasser und Ί00 ml gesättigter Kochsalzlösung gewasohen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrooknet und im Vakuum eingedampft, wodurch Aethyl-7-(trifluormethyl)-c-4-hydroxy-r-2-methylchroman-4-aoetat, 6.51J g,
- 53 - ZU Ϊ35
als gelbes Oel erhalten wurde. Dieses Material wurde 1 Stunden bei 230C in einer Lösung von 1.36 g (21 mMol) Kaliumhydroxyd in 70 ral Aethanol gerührt. Die Reaktionsraisohung wurde ira Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Sohioht wurde mit 1H Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit 2 χ 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Aetherlösungen wurden mit 2 χ 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewasohen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und ira Vakuum eingedampft, wodurch 1.21 g eines gelben Sohaums erhalten wurde. Verreiben mit Hexan ergab 736 mg gereinigtes Titelprodukt in Form eines gelben Feststoffs, Schmp. 221-223°C unter Zersetzung. 1H-NMR(Me2SO)delta(ppm): 7.65 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.56 (breites s, 1H), 1.46 (m, 1H), 2.71 (q, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.80 (t, 1H), 1.37 (d, 3H). Analyse berechnet als CioH^Og:
C, 58.75} H, 5.37$. Gefunden: C, 58.11} H, 5.26*.
BEISPIELE 123-126 Verschieden substituierte Aethyl-1-hydroxy-2-(substltuierte)chroman-i-acetate
Nach der Methode der Beispiele 1, 1, 8, 10, 12, 11, 16 und 18 wurden die geeignet substituierten Chroman-1-one in die folgenden substituierten Aethyl-c-1-hydroxy-r-2-(substituierten)ehroman-'1 acetate umgewandelt [unter Angabe von Beispielnummer, Produktname, Ausbeute (Eluent, falls an Silikagel ohromatographiert) und physikalischen Eigenschaften/Analysen] :
123. Aethy 1-6-fluor-i-hydroxy-2,2-spirocyclopentyIchroman-'4-acetat} 96?} m/e 308(P+), 261, 227, 221, 203, 181, 139-J_21. Aethyl-6-fluor-c-1-hydroyy-r-2-(1-methoxybenzyl)chroman-1-acetat} 39* (CHCl3)J OeI; ro/e 37KP+, 3f), 356(P+-H2O, 1731), 235 (89Ϊ), 165 (19*), 139 (22$), 121 (100*). ^-NMRiCDCl^delta.ppm): 1.2 (t, 3H), 2.2 (d von d, 2H), (s, 3H), 1.1 (q, 2H), 1.3 (s und m, 2H), 6.7-7.3 (m, 7H).
- 54 - ZU
125. Aethyl-6~fluor-c~l|~$r'ydroxy-r-2-(M-ohlor) enzyDchroman-4-aoetat} 95$ (Toluol) j Sohmp. 116.119°C| m/e 380, 3r'8(P+, 12%). 291(P+-CH2CO2CoH5, 11Jl)1 273, 235 (100$), 207, 165
1H-NMR(CDCl3)delta(ppra): 1.20 (t, 3H), 1.91I (t, 1H), 2.18 (d, 1H), 2.78 (a, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 4.0-11.4 (m, 3H), 4,45 (s, 1H), 6.7-7.0 (ro, 2H), 7,1-7.5 (ro, 5H). Analyse berechnet als C20H20O14ClF1IZMC6H5CH3J
C, 65.00; H, 5.52$. Gefunden: C, 64.65} H, 5.47*.
126. Aethyl-^-benzyloxy-o-chlor-o-lJ-hydroxy-r^-methylchroman-4-aoetat} 100$} OeI (1H-NMR übereinstimmend mit dem Produkt).
BEISPIELE 127-130
Verschieden substituierte 4-Hydroxy-2-(sub3tltuierte)ohroman-4-essigsäuren
Naoh der Methode der Beispiele 2, 5, 9, 11, 13, 15 und 19 wurden die Ester der vorhergehenden Beispiele 123-126 in die folgenden sustituierten o-4-Hydroxy-r-2-(sustituierten)-chroman-4-essigsäuren umgewandelt (unter Angabe von Beispielnummer, Produktname, Ausbeute und physikalischen Eigenschaften/Analysen) :
127. 6-Fluor-i|-hydroxy-2,2-spirocyclopentylohroman-il-essigsäure: 96$} Schmp. 110-1120Cj m/e 280(P+), 233, 221, 203, 181, 139.
Analyse berechnet als C15H17FO1.:
C, 64.27} H, 6.11$. Gefunden: C, 64.22} H, 6.02$.
128. Dicyolohexylammo»iium-6-fluor-c-4-hydroxy-r-2-(4-methoxybenzyl)ohroman-4-essigsäure} 46$ (Salz kristallisiert aus Aethor)} Sohmp. 136-1390Cj m/e 346(P+, 2.2$), 328(P+-H2O), 20/ (15$), 181, 165, 139 (100$), 121, 56, 41.
Analyse bereohnet als C^gH^OgF.C12H23N:
C, 70.56} H, 8.02} N, 2.66$. Gefunden: C, 70.93} H, 8.06} N, 2.47$.
- 55 - UO
129. Dioyolohexylanimoniuni~6-.fluor-o-1-hydroxy-r-2-(1-ohlorbenzyl)ohroman-1-essigsäu'.'ej 33$ (Salz kristallisiert aus Aether)? Schmp. 171-171I0Cj m/e 352 350(P+, 3.6%), 332(P+-H2O), 207 (HOJ), 181 (13Jt), 165 (35Ji), 138 (100Jl), 56, itI.
Analyse berechnet als C^H^O^dF.C12H23Ni
C, 67.72} H, 7.39} N, 2.63$. Gefunden: C, 68.03} H, 7.51Ij N, 2.48$.
130. DioyolohexylammoniuDi-^-benzyloxy-o-ohlor-o-ll-hydroxy-r-2-methylohroman-4-essigsäure} 50$ (Salz kristallisiert aus Aether); Sohmp. 192-19l'°C (Zers.)j m/e 362(P+), 303(P-CH2CO2H), 300, 181.
Analyse bereohnet als C1QH1QO5CLC12H2ON:
C, 68.43} H, 7.78} N, 2.57?. Gefunden: C, 68.38} H, 7.64} N, 2.52$.
SCHEMA A HERSTELLUNG A1
Aethyl-R-2-(3-chlor-4-fluorphenoxJ)propionat Zu einer Lösung von 50 g (0.311 Mol) 3-Chlor-M-fluorphenol, 38.6 ml (0.3^1 Mol) Aethyl-S-lactat mit der Drehung [alpha]p = -12° (rein) und 89.44 g (0.31H Mol) Triphenylphosphin in 665 ml Tetrahydrofuran wurde im Verlaufe von 30 Minuten eine Lösung von 53·7 ml (0.341 Mol) Diäthylazodicarboxylat zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur unter 1O0C gehalten wurde. Die Reaktionsmisohung wurde auf 230C erwärmen gelassen, während 18 Stunden gerührt und dann im Vakuum zu einem Brei eingeengt. Zum mechanisch gerührten Rückstand wurden 200 ml Diäthyläther zugesetzt, gefolgt von 100 ml Hexan, und das Rühren wurde während 2 Stunden fortgesetzt, um den klumpigen Feststoff aufzubrechen. Das Reaktionsgemisoh wurde filtriert und der Filterkuchen mit 2 χ 75 ml einer 2s1 Diäthyläther:Hexan-Lösung gewaschen. Das mit den organischen Wasohflüssigkeiten vereinigte Filtrat wurde mit .2 χ 300 ml 0.5N Natriumhydroxyd, 200 ml Wasser und 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Fitrieren, gefolgt νου Ein-
- 56 - ZCO
dampfen im Vakuum wurden 94 g eines etwas Feststoff enthaltenden OeIs erhalten. Dazu wurden 94 ml Hexan zugesetzt und der erhaltene weisse Feststoff wurde duroh Filtration entfernt. Das Filtrat wurde an 94 g Kieselgel unter Verwendung von Hexan als E.iuent kurzwegohromatographiert, wodurch 67.2 g eines schwach gelben OeIs erhalten wurden. 1H-NMR(CDCl3)dölta(ppro): 7.23-6.47 (m73H), H.63 (q, 1H), 4.20 (q, 2H), 1.60 (d, 3H), 1.27 (t, 3H).
HERSTELLUNG A2
Z\i einer Lösung von 307 g (1.24 Mol) Aethyl-R-2-(3-ohlor-4-fluorphenoxy)propionat in 3 Liter Tetrahydrofuran und 300 ml Wasser wurden 131·3 g (3·47 Mol) Natriumborhydrid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 230C während 20 Stunden gerührt und dann auf 100C abgekühlt. Unter Kühlung, die erforderlioh war, um eine Temperatur von unter 250C aufrechtzuerhalten, wurde tropfenweise Aceton (455 ml, 6.2 Mol) zugesetzt. Indem die Reaktionstemperatur unter 2O0C gehalten wurde, wurde 1 Liter Wasser zugesetzt, gefolgt von 500 ml Diäthyläther und 200 ml gesättigter Kochsalzlösung. Die organisohe Schicht wurde abgetrennt und mit 3 x 1 Liter einer Mischung von 800 ml Wasser und 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewasohen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch 252.2 g «ines dunklen OeIs erhalten wurden} [alpha]Jp= -29° (CH3OH, C=D. 1H-NMR(CDClo)delta(ppra): 6.87 (m, 3H), 4.35 (m, 1H), 3.67 (d, 2H), 2.13 (breites s, 1H), 1.24 (d, 3H).
Zu einer mf.chanisoh gerührten Lösung von 80.79 g (0.308 Mol) Triphenylphosphin in 200 ml Toluol wurden im Verlaufe von 30 Minuten und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur unter 28°C 15.7 ml Brom zugesetzt. Naoh Rühren bei 23°C während 1 Stunde wurde eine Lösung von 52.5 g (0.257 Mol) R-2-(3-
- 57 - ZOC
Chlor-4~fluorphenoxy)propancl in 57 ml Toluol zugesetzt, wobei die Temperatur unter 270C gehalten wurde. Die Reaktionsmisohung wurde während 20 Stunden bei 23°C gerührt und dann mit 20.3 ml (0.5 Mol) Methanol versetzt, gefolgt von Rühren während 1 Stunde. Die Reaktionsmisohung wurde filtriert und der Filterkuchen mit 2 χ 50 ml Toluol gewaschen und die vereinigten Toluollösungen wurden im Vakuum bei 5O0C eingedampft. Der Rückstand wurde nacheinander mit 500 ml und dann mit 100 ml Hexan verrieben und die Hexan-Verreibungen wurden im Vakuum eingedampft, woduroh 92 g eines OeIs erhalten wurden. Kurzwegohromatographie an 92 g Kieselgel mit Hexan als Eluent lieferte 60.2 g eines schwaoh gelben OeIs, das eine geringe Menge Triphenylphosphin enthielt. 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm)t 7.47-6.47 (m, 3H), H.7-4.0 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 1.4 (d, 3H).
2-Benzoylamino-2-[2-(1R-2~brom-1-methrift thoxy) -4 -ohlor-5-fluorphenyl] essigsäure
Zu 166 ml Methansulfonsäure, gekühlt in einem Eisbad, wurden 58.8 g (0.22 Mol) 2-(3-Chlor-4-fluorphenoxy)propyl-broraid, gefolgt von 46.8 g (0.24 Mol) alpha-Hydroxyhippursäure zugesetzt. Die Reaktionsmisohung wurde 1 Stunde bei O0C gerührt und dann 3 Stunden bei 23°C geführt. Die Reaktaonsraischung wurde in 500 ml stark gerührtes Eiswasser gegossen und der erhaltene weisse Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, mit 3 x 100 ml Wasser gewasohen und an der Luft während 60 Stunden getrocknet, woduroh 82 g Feststoff erhalten wurden. Dieser wurde mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wodurch 80 g rohes Produkt erhalten wurden, Sclmp. 165-2O5°C. Dieses Material wurde in einem minimalen Volumen von trockenem Aceton (etwa 500 ml) gelöst, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wodurch 71.3 g eines fast weissen Feststoffs, oiner teilweise gereinigten Mischung der Diastereoisomeren, erhalten wurden.
- 58 - ΖΟζ, ?S5
HERSTELLUNG A5 4-Benzoylamino-7-ohlor-6-fluor-2i;. -methylohroman-4-carbonsäure
Zu einer Lösung von 364.8 g (1.09 Mol) des rohen Produkts der vorhergehenden Herstellung in 794 ml Dimethylformamid wurden 206 ml (2.18 Mol) Acetanhydrid zugesetzt, gefolgt von tropfenweisem Zusatz über eine Periode von 15 Minuten von 304 ml (2.18 Mol) Triäthylamin. Eine exotherme Reaktion trat ein, und nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmisohnung in 2 Liter V/asser gegossen und mit 2 χ 1 Liter Aethylaoetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 4 χ 500 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Zum Sirup wurden 500 ml trookener Aceton zugesetzt und die Reaktionsmisohung wurde abermals im Vakuum eingedampft und über Nacht im Hochvakuum gehalten, um so viel Lösungsmittel wie möglich zu entfernen, wodurch 332 g (88$) eines Sirups erhalten wurden. Dieser wurde in 2.5 Liter Aceton gelöst und mit 1.5 Liter 3N Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmisohung wurde während 1 Stunde bei 230C gerührt. Das Aceton wurde du^ch Rotationsverdampfung entfernt. Der wässrige Rückstand wurde mit 1 Liter Methylenchlorid extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet um im Vakuum eingedampft, woduroh 351 g rohes Titelprodukt als gelber Schaum erhalten wurden, der als Mischung der Diastereoisomeren angesehen wurde.
HERSTELLUNG A6 N-(7-Chlor-6-fluor-2R-methyl-2H-benzo[b]pyran-4-yl)benzamid
Zu einer Mischung von 347 g (0.95 Mol) des rohen Titelproduktes von der vorhergehenden Herstellung in 1.6 Liter Methylenohlorid wurden 466 g (1.05 Mol) Bleitetraacetat zugesetzt. Die Mischung wurde während 15 Minuten bei 230C gerührt und dann während 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsiflisohung wurde abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 2 χ 300 ml Mel'hylenchlorid gewaschen. Die
- 59 - ZCO f.ff
vereinigten Methylenohloridwasohflüssigkeiten M.'.jd das FiI-trat wurden bei Ho0C im Vakuum eingeengt. Nach Stehen bei 23°C während 6C Stunden verfestigten sioh die erhaltenen 547 g sohwarzen OeIs. Dazu wurden 5^7 ml Diäthyläther zugesetzt und die erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 5 x 273 ml Diäthyläther gewaschen und im Hochvakuum bei 230C getrocknet, woduroh 132 _ eines braunen Feststoffs erhalten wurden. Das Material mit dieser Reinheit wurde für die Hydrolyse zum Chroman-4-on verwendet. Eine kleine Probe wurde aus 2»1 IsopropylalkoholtDiSi-nyläther umkristallisiert, woduroh ein leioht bräunlioh gefärbter Feststoff erhalten wurde, Sohmp. 191-1920C. 1H-NMRi10:1 CDClg-DMSO-d^deltaippm) 1 8.43 (breites s, 1H), 7.76 (ra, 2H), 7.32 (m, 3H), 6.93 (d, 1H, J=9), 6.72 (d, 1H, J=7), 6.13 (d, 1H, J=Il), 5.00 (m, 1H), 1.H2 (d, 3H).
2R-7-Chlor-6-fluor-2-ni3thylchroman-*l-on
Zu einer Aufschlämmung von 127 g (0.1I Mol) des rohen Produkts von der vorhergehenden Herstellung in 1.27 Liter Aceton wurden 317 ml 3N Salzsäure zugesetzt und die Reaktionsraischung wurde 1 Stunde zum Rüokfluss erhitzt. Die Reaktionsraischung wurde filtriert und das Filtrat zur Entfernung '/on Aceton im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende wässrige Reaktionsgemisoh wurde mit 500 ml Diäthyläther extrahiert und der Aether mit gesättigter Kochsalzlösung gewasohen, über Magnesiumsulfat getroclrn , filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch 67 g eines braunen Sirups erhalten wurden. Dieser wurde unter Rüokfluss nacheinander mit 1I χ 250 ml Hexan verrieben. Die Hexanverreibungen wurden vereinigt, auf 23°C abgekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, woduroh 27 g rohes Produkt erhalten wurden. Dieses wurde durch Kurzwegchromatographie an 625 ecm Kieuielgel unter Verwendung von 1:10 Diäthyläther:Hexan als Eluent gereinigt., wodurch 25 g eines weissen Feststoffs erhalten wurden. Durch Umkristallisieren aus 125 ml Hexan unter Rückfluss wurden 12.9 g gereinigtes Titelprodukt erhalten, Schmp. 106.5-1080C,
60 - /oc ?3
[alpha]jp = 70.7"(CH3OH, C=D.
1H-NMR(CDCl3)delta(ppm)» 7.65 (d, 1H, J=9), 7.12 (d, 1H,
J=6), 4.68 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 1.60 (d, 3H).
Aethyl-S-laotat (99 g, 0.84 Mol) und Triäthylamin (93.5 g, O.92 Mol) wurden in 500 ml Methylenohlorid vereinigt und auf 0-50C gekühlt. Methansulfonylohlorid (71.5 ml, 0.92 Mol) wurde im Verlaufe 1 Stunde portionsweise zugesetzt, wobei die Temperatur unter 1O0C gehalten wurde, wodurch ein <Uk-'ker Brei erhalten wurde. Naoh 1 Stunde bei 6-1U-5C wurden 300 ml Wasser zugesetzt, was eine Zweiphasenlösung erzeugte. Die wässrige Sohioht wurde mit 40 ml Methylenohioria extrahiert und die organischen Sohichten wurden vereinigt, mit 300 ml Wasser, enthaltend 42 g Natriumbioarbonat, extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch 16.5 g Titelprodukt in Forro eines OeIs erhalten wurden; DC Rf 0.1 (9s1 HexaniAethylaoetat).
3,4 -Diohlorphenol (85 g, 0.52 Mol) wurde in 1 Liter MethyL-äthylketon gelöst und die Lösung auf 10-15°C abgekühlt. Cäsiumcarbonat (I69 g, 0.52 Mol) wurde portionsweise zugesetzt, wobei die Temperatur auf weniger als 25°C gehalten wurde. Die erhaltene dünne Suspension wurde neuerlich auf 10-150C gekühlt und das Produkt der vorhergehenden Herstellung (128 g, O.65 Mol) zugesetzt. Die Mischung wurde während 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde die Reaktion mit 250 ml Wasser unterbrochen. Die organische Sohicht wurde abgetrennt, im Vakkum unter Bildung eines OeIs vom Lösungsmittel befreit, das OeI in 650 ml Methylenohlorid aufgenommen, mit 2 χ 225 ml 1N Natriumhydroxyd und 1 χ 100 ml Wasser ^ewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, woduroh das Titelprodukt als ein OeI erhalten wurde, 88 g; DC Rf 0.4 (4:1 HexaniAethylacetat).
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Naoh der Methode von Herstellung A2 wurde das Produkt der vorhergehenden Herstellung (87.8 g, 0.33 Mol) mit Natriumborhydrid reduziert. Ohne vorherige Entfernung des Lösungsmittels wurde die Reaktion duroh portionsweisen Zusatz von 110 ml Aoeton (wobei die Temperatur unter Kühlung bei 20-250C gehalten wurde) abgebrochen, dann wurde auf 280 ml eingeengt und mit 2 χ 200 ml Methylenohlor'.d e "',rahiert. Die organisohen Schichten wurden vereinigt., mit 1 χ 2OC ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vcm Lösungsmi tel befreit, woduroh das Titelprodukt in Form eines OeIs erhalten wurde, 63.5 ßj DC Rf 0.2 (1\ι*\ Hexant Aethyiaoetat).
Triphenylphosphin (82.5 g, 0.312J Mol) wurde in 5'<0 ml Toluol gelöst und auf 5-100C abgekühlt, worauf im Verlaufe 1 Stunde Brom (16.8 ml, 0.33 Mol) und dann im Verlaufe von 30 Minuten portionsweise das Produkt der vorhergehenden Herstellung (63 g, 0.286 Mol) in !35 ml Toluol zugesetzt wurde, wobei eine Temperatur von 0-5°C aufrechterhalten wurde. Die Misohung wurde auf Raumtemperatur erwfirmt, während 12 Stunder: gerührt, die Reaktion duroh Zusatz von 2 ml Methanol unterbrochen, filtriert und das Filtrat im Vakuum unter Bildung eines OeIs (etwa 70 ml) vom Lösungsmittel befreit. Das OeI wurde in 500 ml Hexan aufgenommen. Letzteros wurde mit Aktivkohle benandelt und abermals vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt in Form eines OeIs erhalten wurde, 8Ο.3 g, DC Rf 0.5 (1«1 HexaniAethylacetat).
HERSTELLUNG Al2 2-Benzoylamino-2-[2-(1R~2-brom-1-methyläthoxy)-
Naoh der Methode von Herstellung A4 wurde das Produkt der vorhergehenden Herstellung (77.5 g, 0.27 Mol) mit alpha-Hydroxyhippursäure behandelt. Naoh einer Reaktionszeit von
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8 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmisohung in 1.33 Liter Wasser und I.33 Li* " Aethylaoetat gegossen. Die organlsohe Schioht wurde abgetrennt, mit 2 χ 400 ml Wasser und 1 χ 400 ml gesättigter KoohsaJzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrooknet, in Vakuum auf 150 ml eingeengt, auf 0-50C abgekühlt, während 1 Stunde granuliert und das Titelprodukt als eine Misohung der zwei Diastereoisoraeren duroh Filtration gewonnen, 61 gj DC Rf 0.18, 0.23 (13:6:1 HexantAethylaoetattEssigsäure).
HERSTELLUNG A13 *l-Benzoylamino-6,7-diohloi'-2R-methylohroman-4-oarbonsflure
Naoh der Methode der Herstellung A5 wurde das Produkt der vorhergehenden Herstellung (61 g, 0.13 Mol) oyolisiert. Naoh anfänglicher Isolierung aus Aethylaoetat wurde der erhaltene Sirup (etwa 75 ml) in 150 ml Methylenohlorid und 500 ml 1N Natriumhydroxyd aufgenommen. Die obere wässrige Schioht wurde abgetrennt und die mittlere und untere organisohe Sohioht wurden mit weiteren 500 ml 1N NaOH extrahiert. Die mittlere und obere wässrige Sohioht wurden mit der ursprünglichen wässrigen Sohioht vereinigt. Die untere Methylenchloridsohioht vurde mit 500 ml Wasser gewasohen (auch mit der ursprüngliche > wässrigen Schicht vereinigt). Die zusammengesetzte wässrige und ölige Sohioht wurde n»it 2 χ 150 ml Methylenohlorid extrahiert, im Vakuum von irgendwelchen Resten von Methylenohlorid befreit, au'.1 5-100C abgekühlt und der pH unt~r Rühren mit konzentrierter Salzsäure auf 1.0 eingestellt. Der erhaltene Feststoff wurde während 1 Stunde bei 5-1O0C granuliert, filtriert und teilweise getrocknet, woduroh das Wasser-nasse Titelprodukt erhalten wurde, 158.3 g, von dem angenommen wurde, dass es theoretisoh 50.3 g Titelprodukt enthielt} DC Rf 0.20, 0.23 (13:6s1 Hexan:A3thylaoetat:15ssigsäure). Der· völlig nasse Kuchen wurde ohne T*ooknen in der nächsten Stufe verwendet.
tJS
2R-6t7-Diohlor-2-methylohroman-4-on
Die gesamte Ausbeute an Produkt von der vorhergehenden Herstellung wurde mit 375 ml iletbylenchlorid vereinigt und der pH mit 4.5 ml 50$iger NaOH auf 6.9 eingestellt. Natriumhypochlorit (15JK Gew./Vol., 1.14 Liter) wurde im /erlaufe von 1.5 Stunden portionsweise zugesetzt, wobei eine Temperatur von 20-250C "aufrechterhalten wurde. Die Misohung wurde 34 Stunden gerlihrt und die wässrige Sohioht abgetrennt und mit 175 ml Methylenohlorid gewasohen. Die organischen Sohiohten wurden vereinigt und der Reihe naoh mit 1 χ 200 ml 2N NaOH, 1 χ 200 ml 10$iges (Gew./Vol.) NaHSO3, 1 χ 200 ml Wasser, 1 χ 200 ml 6N HCl und 1 χ 200 ml Wasser gewasohen und im VaKuum vom Lösungsmittel befreit, wodurch das vorliegende Titelprodukt in Form eines OeIs erhalten wurde, 24.9 g» das beim Rühren «nit '»0 ml Methanol kristallisiert* und naoh dem Kühlen und Granulieren bei 0-50C abfiltrier·4·, wurde, 10 g} DC Rf 0.45 (1:1 HexaniCHgClg), 0.25 (4:1 Hexan:Aethylacetat), 0.45 (13:6:1 Hexan:Aethylaoetat:Essigt,äure).
Zu einer gerührten Lösung bestehend aus p-Fluorphenol (7.5 g, 0.067 Mol), (S)-Aethyl-laotat (7.9 g, 0.067 Mol) und Triphenylphosphin (18.75 g, 0.067 Mol), alle gelöst in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde im Verlaufe einer 15-minutigen Periode tropfenweise eine Lösung zugesetzt, die aus Diäthylazodicarboxylat (12.5 g, Ο.Ο67 Mol) gelöst in Tetrahydrofuran (50 ml) bestand. Die erhaltene Reaktionalösung wurde dann während einer Periode von 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. An diesem Punkt wurde das Tetrahydrofuran durch Eindampfen im Vakuum entfernt und zur Ausfällung der Feststoffe eine Misohung bestehend aus Diätbyläther (150 ml) und Hexan (150 ml) zugesetzt. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt, mit Hexan gtwasohen und verworfen. Das erhaltene Filtrat wurde dann mit 1N wässrigem Natriumhydroxyd (2 χ 50 wl), Wasser (50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung
?JS
(50 ml) gewasohen, gefolgt von Trocknen über Magnesiumsulfat. Naoh Entfernen des Trooknungsraittels durch Filtration und der Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck wurde ein Oc.1 erhalten, das einer Vakuumdestillation unterworfen wurde, um schliesslioh das gereinigte Titelprodukt zu liefern, 10.2 g (72%); *p. 90-92cC/0.7 mm Hg. ?5
[alpha]?,5 = +37.4° (c=2.iU8, CHCl,); IR(CHCl.)
^-NMlUCDClOdeltaippm): 7.0 (ra, '»H, aromatische CH), M.8
(q, 1H), 11.3 (q, 2H), 1.6 (d, 3H), 1.3 (t, 3H).
Analyse berechnet als C^H^FOoi
C, 62.26} H, 6.13*. Gefunden: C, 62.25} H, 6.22*.
HERSTELLUNG A16 2S-2-(ty-Fluorphenoxy)propanol
Aethyl-2S-2-(H-fluorphenoxy)propionat (27.3 c> 0.129 Mol), hergestellt wie beschrieben in der vorhergehenden Herstellung, in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3.8 g. 0.1 Mol) in trookenem Tetrahydrofuran (ISO ml) zugesetzt. Die erhaltene Reaktionsmisohung wurde dann nach vollständigem Zusatz während einer Periode von 3 Stunden gerührt. Zur gerührten Misohung wurden dann sorgfältig in tropfenweiser Art 10$iges wässriges Tetrahydrofuran (30 ml), gesättigte wässrige Natriumsulfatlösung (8 ml) und schliesslich Natriumsulfat (5 g) Zu6^otzt. Die verbrauchte Reaktionsmisohung wurde dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, Üb» die Vollständigkeit der Reaktion hinsichtlich überschüssigen Hydrid sicherzustellen. Der erhaltene Feststoff wurde dan.i abfiltriert und mit heissera Tetrahydrofuran (2 χ 75 ml) gewaschen. Die mit dem Filtrat vereinigten Waschflüssigkeiten wurden danach unter vermindertem Druck eingedampft, um das Tetrahydrofuran zu entfernen und das so erhaltene zurüoftbleibende OeI wurde in der Folge in Methylenchlorid (150 ml) gelöst, gefolgt von Trocknen über Magnesiumsulfat, "ach Entfernung des Trooknungsmittels durch Filtration und
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des Lösungsmittels duroh Eindampfen unter vermindertem Druck wurde ein OeI erhalten, das einer Vakuumdestillation unterworfen wurde, um sohliesslioh das gereinigte Titelprodukt zu liefern, 20.3 g (94*)} Sp. 85-95°C/0.6 mm Hg. [alpha]^5 = -33.0° (o=2,125, MeOH).
1H-NMR(CDCl3)delta(ppm)» 7.1 (m, 4H), 4.4 (m, 1H), 3.8 (d, 2H), 3.0 (breites s, OH). 1.3 (d, 3H).
2R~2-(4-Fluorphenoxy)propyl-bromid
Brom (19.8 g, 0.121 Mol) wurde tropfenweise zu einer Lösung des Produktes der vorhergehenden Herstellung (20 g, 0.118 Mol) und Triphenylphosphin (32.H g, 0.124 Mol) gelöst in Dimethylformamid (75 ml) zugesetzt, wobei die Temperatur mittels eines Eiswasserbades unterhalb 250C gehalten wurde. Die Reaktionsraisohung wurde dann während einer Periode von 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde dann mit Aethylaoetat (500 ml) verdünnt und danach mit Wasser (3 χ 200 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (150 ml), Wasser (150 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (75 ml) gewaschen. Die gewaschene Aethylaoetatlösung wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das erhaltene Filtrat ansohliessend im Vakuum eingedampft, woduroh eine Aufschlämmung erhalten wurde, die sodann mit Hexan (250 ml) verdünnt und eine halbe Stunde gerührt wurde. Der Niederschlag, der sich zu diesem Zeitpunkt bildete, wurde duroh Filtration entfernt und das Hexanfiltrat wurde ansohliessend unter vermindertem Druok zu einem OeI eingedampft, das einer Vakuumdestillation unterworfen wurde, was schliesslich 22.16 g (80JO gereinigtes Titelprodukt lieferte? Sp. 83-85°C/0.15 mm Hg. [alphaljp = -10.2° (c=2.258, MeOH); IR(CHCl3) 2956 (w), 2922 (w), 1726 (m), 1494 (m) cm"1. 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm)i 7.1 (m, 4H), 4.5 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), Ul (d, 3H) j Massenspektrum, (m/e 233/231(M+), 112 (Basispoak, p-Fluorphenol).
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Analyse bereohnet als CgH10BrFO:
C, 46.35; H, 4.29*. Gefunden: C, 46.36} H, M.26%.
HERSTELLUNG AI8 2-Benzoylamino-2-[2-(R-2-brom-1-methyl-
äthoxy)-5-fluorphenyl]essigsäure
Das Produkt der vorhergehenden Herstellung (193 Bt 0.86 Mol) wurde unter Mithilfe von mechanischem Rühren in einem langsamen Strahl zu kalter Methansulfonsäure (620 ml) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde dann bei weniger als 150C gehal-•ten, während N-Benzoyl-alpha-hydroxyglyoin (156 g, 0.8 Mol, alpha-Hydroxyhippursäure) während einer Periode von 20 Minuten in mehreren Portionen dazu zugesetzt wurde. Die erhaltene Reaktionsmisohung wurde dann langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und während 40 Stunden gerührt. Die so erhaltene viskose Lösung wurde dann unter ständigem Rühren über 1.5 Liter Eis gegossen, um das rohe Produkt als gelben Feststoff auszufällen. Das letztere Material wurde in der Folge durch Abnutschen gesammelt, mit Wasser und dann Aethanol gewaschen und bis zur Gewiohtskonstanz an der Luft getrocknet, woduroh 293 g (83#) des Titelproduktes erhalten wurden; Schmp. 203-2100C.
^-NMRiDMSO-dgJdeltaippra): 8.9 (t, 1H), 8.2-7.1 (m, 8H), 6.1 (d, 2H), 4.7 (m, 1H), 3-7 (d, 2IJ), 1.3 (dd, 3H). Analyse berechnet als C1QH17FBrNO11:
C, 52.73} H, 4.18} N, 3.12Jl. Gefunden: C, 52.78} H, 4.22f N, 3.10Jl.
HERSTELLUNG A19 2R-6-Fluor-2'-phenyl-2-methylspiro-
[ohroman-1,1 *-oxazolld in]-5'-on
Das Produkt der vorhergehenden Herstellung (25 g» O.O6I Mol) und Kaliumcarbonat (16.85 g, 0.122 Mol) wurden in Aoeton (100 ml) suspendiert, bei Raumtemperatur mit Acetanhydrid (9.2 g, 0.09 Mol) behandelt und während 21 Stunden gerührt, während welcher Zeit Ausfällung von Salzen (d.h. Kaliumbro-
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mid) eintrat. Die verbrauchte Reaktionsmisohung wurde dann filtriert und das entstehende Filtrat in der Folge im Vakuum eingedampft, wodurch das Titelprodukt als orangefarbiges OeI erhalten wurde, 17 f.
1H-NMR(CDCl3)nelta(ppm): 8.2 (m, 2H), 7.7 (m, 3H), 7.1 (m, 2H), 6.7 (m, 1H), JJ.7 (m, 1H), 2.4-2.0 (m, 2H), 1.5 (m, 3H). Dieses Produkt wird naoh der Methode von Lohmar und Steglioh, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17, Seiten 1*50-451 (1978) mit HCl und dann mit Pb(OAo)1I oder naoh Herstellung A14 oben mit HCl und dann mit Natriumhypoohlorit behandelt, um 2R-6-fluor-2-methylohroman-4-on herzustellen.
2S-2-Hydroxy-3-phenylproplonsäure
L-Phenylalanin (165 g, 1 Mol) wurde in 1 ^oer 2N Sohwefelsäure gelöst und im Verlaufe von 70 Minuten bei -5°C tropfonweise mit Natriumnitrit (74 g, 1.07 Mol) in 300 ml Wasser behandelt und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 3 x 600 ml Aethylaoetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und die Feststoffe in Hexan aufgesohlämmt, wodurch das Titelprodukt erhalten wurde, 42.2 g {25%). [alpha]2)5 = -16.99° (o=1.0i8 in Methanol).
Das saure Produkt der vorhergehenden Herstellung (40 g, 0.24 Mol) wurde in 500 ml Methylenchlorid, das 30 ml Methanol enthielt, gelöst. Konzentrierte Schwefelsäure (4 ml) wurde zugesetzt und die Mischung dann während 16 Stunden leicht zum Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, nacheinander mit je 250 ml Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt in Form eines Feststoffs erhalten wurde, 40.6 g (96%); [alpha]25 _ +3.78° (c=1.057 in Methanol).
- 68 - ZU
1H-NMR(CDCl3)delta(ppm)t 7.25 (s, 5H, aromatisch), 4.45 (m, 1H), 3-8 (s, 3H, CH3), 3.1 (m, 3H, 0CH2 und OH).
Methyl-2R-2-(4-bromphenoxy)-3-phenylpropionat Nach der Methode von Herstellung A1, unter Verwendung von Chloroform als Eluent bei der Chromatographie, wurden 4-Bromphenol (37 g, 0.214 Mol) und das Produkt der vorhergehenden Herstellung (35 g, 0.19:l Mol) in das vorliegende Titelprodukt in Form eines OeIs umgewandelt, 33 g? [alphajjj s +16.^2° (o=1.16 in Methanol).
.1H-NMRfODCl3)delta(ppm)* 7-3 (m, 7H), 6.7 (d, 2H), 4.8 (t, 1H), 3. ' (s, 3H), 3.2 (d, 2H).
2R-2-(4-Bromphenoxy)-3-phenyl-1-propanol Das Produkt der vorhergehenden Herstellung (45.9 g, 0.137 Mol) und Natriumborhydrid (7.8 g, 0.205 Mol) wurden in 500 ml absolutem Aethanol vereinigt und 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Aoeton (30 ml) wurde dann zugesetzt, die Misohung zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 400 ml Methanol und 10 ml 1N Salzsäure aufgenommen und die Misohung während 2 Stunden über einen Soxhlet-Extraktor, enthaltend ein stark basisches Ionenaustausoherharz zum RückfJuss erhitzt, um die Entfernung der Borate zu erleichtern. Das Methanol wurde dann abgedampft und der Rückstand zwischen .je 500 ml Methylenchlorid und gesättigter Natriumbioarbonatlösung verteilt. Die organische Sohicht wurde abgetrennt, der Reihe naoh mit je 250 ml Wasser, 1N Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch rohes Produkt, das nooh immer etwas Boratester enthielt, erhalten wurde. Letzteres wurde während 2 Stunden bei 50-550C in 200 ml konzentrierter Salzsäure und 75 ml Essigsäure erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 200 ml Methylenohlorid extrahiert und die Methylenchloridsohioht abgetrennt und vom Lösungsmittel befreit, woduroh das Titelprodukt als OeI
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erhalten wurde; 32.1 g (76%); [alphaljp = +21.85° (οζ1.04 in Methanol).
1H-NMR(CDCl3)delta(ppro): 7.3 (m, 7H), 6.8 (d, 2H), H.4 (m, 1H), 3.7 (η, 2H), 3.0 (d, 2H), 2.7 (s, 1H).
HERSTELLUNG 2R-2"(4-Bromphenoxy)-3-phenylpropyl-bromld Das Produkt der vorhergehenden Herstellung (30 g, 0.1 Mol) und Triphenylphosphin (28.8 g, 0.11 Mol) wurden in 150 ml Dimethylformamid gerührt, während im Verlaufe von 10 Minuten tropfenweise Brom (17.6 g, 5.6 ml, 0.11 Mol) zugesetzt wurde. Eine milde exotherme Reaktion wurde festgestellt. Nach Erwärmen auf 5O0C während 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt, mit je 200 ml Wasser und Aethylacetat verdünnt und die organische Schicht abgetrennt, mit 3 x 200 ml Wasser und 1 χ 200 ml gesättigter Koohsalzlösung gewasohen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt als OeI erhalten wurde; 28.3 gf [alphajjp = +10.5° (c=1.09 in Methanol).
HERSTELLUNG A25 2-Benzoylamino-2-[2-(1R-2-brom-1-benzyl-
äthoxy)-5-bromphenyl]essigsäure
Nach der Methode der Herstellung A1J wurde das Produkt der vorhergehenden Herstellung (24 g, 0.065 Mol) mit alpha-Hydroxyhippursäure (14 g, Ο.Ο78 Mol) in Methansulfonsäu^e (75 ml) umgesetzt. Nach Rühren während 4 Stunden bei O0C wurden zur Reaktionsmischung Eis und dann Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 800 ml zugesetzt und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und das Titelprodukt durch Filtration gewonnen; 36.9 g; IR(KBr) cm"1 3427 (s), 1737 (s), 16110 (s^.
1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 7-9-7.0 (m, 1H), 6.7 (d, 1H, NH), 6.3 (s, H2O), 5.8 (dd, 1H), 4.6 (ra, 1H), 3.5 (d, 2H), 3.1 (m, 2H).
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HERSTELLUNG A26 OnZOyIaItIi no^-benzyl-ö-bromohroman-1!-carbonsäure
Gemäss dem Verfahren der Herstellung A19 wurde das Produkt der vorhergehenden Herstellung (3 g, 0.0055 Mol) mit Acetanhydrid und Kaliumcarbonat umgesetzt. Naoh Filtration der Reaktionsraisohung wurde das Filtrat auf 1JO ml eingeengt, mit 10 ml 3N Salzsäure verdünnt und erwärmt, um vollständige Lösung zu erreichen. Naoh 15 Minuten bei 35-1IO0C wurde die Mischung mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt und Aceton abgedampft. Die ölige Schicht, die sich abscheidete, •wurde in ein gleiohes Volumen Methylenohlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt als ein Sohaum erhalten wurde, 2.27 g» der ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
2R-2-Benzyl-6-bromohroman-ty-on
Naoh der Methode der Herstellungen A6 und A7» ohne Reinigung oder Charakterisierung des Zwischenprodukts wurde die gesamte Ausbeute an Produkt der vorhergehenden Herstellung in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 1.1I g, geeignet zur Umwandlung in 2R,1IR-2-Benzyl-6-brom-1J-hydroxyohromanij-essigsäure gemäss den Methoden der Beispiele oben.
2-Hydroxy-3-phenylpropionsäure
Nach der Methode der Herstellung A20 wurde dl-Phenylalanin (80 g) in das Titelprodukt umgewandelt, ^49 gj Schmp. 95-980C.
Naoh der Methode der Herstellung A21 wurde das Produkt der vorhergehenden Herstellung (H8.85 g) in das vorliegende Titelprodukt in Form eines OeIs umgewandelt, 52.9 g. H-NMR im wesentlichen wie dasjenige des entsprechenden chiralen
~ 71 - zu ?3f
Produktes der Herstellung A21.
HERSTELLUNG A30 Me thyl-2- (1I -methoxyoarbony lphenoxy)-
3-phenylpropionat
Nach der Methode der Herstellung A22 wurde das Produkt der vorhergehenden Herstellung (15.1J g) mit alpha-Hydroxyhippursüure gekuppelt, um das Titelprodukt zu erhalten, ursprünglioh als OeI isoliert, das aus Isopropanol kristallisiert wurde, 20.7 gj Sohrap. 96-980C.
2-[4-(Methoxycarbonyl)phenoxy]-
3-phenyl-1-propanol
Naoh der Methode von Herstellung A10 wurde das Produkt der vorhergehenden Herstellung (2.0k g) reduziert und das Produkt isoliert, anfänglioh als OeI, das beim Stehen kristallisierte, 18.2 Si DC Rf 0.1 (CHCl3).
2-[^-(Methoxyoarbonyl)phenoxy]-3-phenylpropyl-bromid Die Methode der Herstellung A11 wurde verwendet, um das Produkt der vorhergehenden Herstellung (18 g) in das vorliegende Titelprodukt umzuwandeln, 16.7 gj DC Rp 0.6 (CHCl3).
Unter Rühren bei Raumtemperatur wurde das Produkt der vorhergehenden Herstellung (16.35 g, 0.0585 Mol) in 85 ml Methansulfonsöure gelöst. alpha-Hydroxyhippursäure (12.95 g, 0.066 Mol) wurde zugesetzt, wobei die Temperatur wegen der exothermen Reaktion auf 380C anstieg. Die Mischung wurde während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann im Verlaufe 1 Stunde zu UOO ml Wasser zugesetzt, wobei eine Temperatur von 10-200C aufrechterhalten wurde. Die entstandenen abgeschiedenen Feststoffe wurden während 30 Minuten bei 20-250C granuliert und das Zwischenprodukt duroh Filtration abge-
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trennt, wobei 40 ml Wasser als Waschflüssigkeit benützt wurden. Der nasse Kuohen wurde in 150 ml Methylenohlorid aufgenommen und die erhaltene Lösung mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrooknet und das Methylenchlo-id duroh Aoeton abgetrieben, wobei bis zu einer Kolbentemperdtur von 5O0C am Sohluss erhitzt und ein Gesamt-Volumen vor 150 ml aufrechterhalten wurde. Zur erhaltenen Lösung vom N-Benzoylamino-säurebromid-Zwisohenprodukt (gemessen als 28.2 g duroh Abdampfen eines aliquoten Teils) wurde Acetanhydrid (10.9 g) und dann unter externer Kühlung 14.71 S Kaliumcarbonat zugesetzt. Die Temperatur stieg wegen der exothermen Reaktion auf 40°c. Die Misohung wurde gekühlt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde auf 120 ml eingeengt, mit 20 ml 1*1 konzentrierter SalzsäurejWasser verdünnt, 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das FiJ trat auf etwa 150 ml eingeengt (was eine dicke, gummiartige Masse ergab), mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 400 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 3 x 60 ml Wasser gewaschen. Zur erhaltenen Lösung von 6-(Methoxycarbonyl)-4-(benzoylaraino)~ -ben^ylohroraan-4-essigsaure wurde 1.16 Liter 20$iges Natriumhypoohlorit zugesetzt. Die Temperatur, die sich ursprünglich wegen der exothermen Reaktion auf 320C erhöhte, wurde bei 24-270C gehalten, wobei das Zweiphasen-Reaktionssystem gut gerührt wurde. Die wässrige Schioht wurde abgetrennt und mit 2 χ 200 ml Methylenohlorid extrahiert. Die Methylenohloridsohiohten wurden vereinigt, mit 2 χ 800 ml Wasser gewaschen, mit 2 g von feigem Pd/C versehon und während 7 Stunden mit 4 Atmosphären Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat zu einem OeI eingedampft, das in einer Mischung von 5 ml konzentrierter Salzsäure, 5 ml Wasser und 80 m? Methanol aufgenommen und auf 5O0C erhitzt wurde, um das OeI vollständig zu lösen. Nach Rühren während 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde eine erste Ausbeute (4.4 g) an Titelprodukt gewonnen, während eine zweite Ausbeute (2.8 g) durch Einengen des Filtrats auf das halbe Volumen erhalten wurde. Die erste Ausbeute wurde aus Aoeton/
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Methanol umkristallisiert, wodurch das gereinigte Titelprodukt erhalten wurde, 3·1 85 Sohrap. 103-1O1J0C.
SCHEMA B
3,^-Diohlorphenyl-aoetat
3,1-Diohlorphenol (298.5 g, 1.83 Mol) wurde bei Raumtemperatur in 191 ml (207 g, 2.02 Mol) Acetanhydrid in einem 1-Literkolben, der mit einem meohanisohen Rührer und einem Rückflusskühler versehen war, gelöst. Schwefelsäure (3 ml) wurde zugesetzt, woduroh eine starke exotherme Reaktion verursaoht wurde. Nach 2 Stunden wurde die Misohung in 2 Liter Eis und Wasser gefeossen und mit 3 x 1 Liter Diäthyläther extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 1 χ 1 Liter Wasser, 2 χ 1 Liter gesättigter Natriumbioarbonatlösung und 1x1 Liter gesättigter Koohsalzlösung gewaschen, Ober Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, woduroh das Titelprodukt in Form eines orangefarbigen OeIs erhalten wurde, 375 g, DC Rf 0.5 (1:1 DiäthylätheriHexan).
ft,5-Diohlor-2-hydroxyacetophenon
Das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (166.1 g, 0.810 Mol) wurde bei Raumtemperatur gerührt, wobei portionsweise Aluminiumohlorid (216 g, 1.62 Mol) zugesetzt wurde. Eine starke exotherme Reaktion wurde festgestellt. Die Misohung wurde 1 Stunde auf 1200C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die gebildeten Feststoffe wurden aufgebroohen, mit 2 Liter Eis aufgeschlämmt und mit 2 χ 1 Liter Aethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 1 χ 1 Liter 1N Salzsäure, 1 χ 1 Liter Wasser und 1 χ 1 Liter gesättigter Koohsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, woduroh ein weisser Feststoff erhalten wurde, 129 K> Dieser wurde aus 600 ml Diisopropyläther kristallisiert, 86.9 g (52$), Sohmp. 99-1050C, gemäss 1H-NMR nicht verunreinigt mit dem Isomeren.
ZU ?J5
C, 46.86} H, 2.95%. Gefunden: C, 46.92} H, 2.87$.
1-(2-Hydroxy-4,5-diohlorphenyl)-1,3-butandion Natriumhydrid (1.24 Mol) aus 59.5 g einer 50#igen Oeldispersion wurde bei O0C in 400 ml Tetrahydrofuran aufgesohlämrat. Eine Lösung von 101.8 g (0.496 Mol) 4,5-Diohlor-2-hydroxyaoetophenon gelöst in 200 ral Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zugesetzt, woduroh eine gelbe Suspension erhalten wur- *de. Naoh 20 Minuten Rühren wurde tropfenweise 53.4 ml (0.546 Mol) Aethylaoetat zugesetzt. Die Reaktionsraisohung wurde langsam auf 23°C erwärmt und während 20 Stunden gerührt. Die erhaltene Suspension wurde über 2 Liter einer Misohung von Eis und 1N Salzsäure gegossen und dann mit 2 χ 500 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organisohen Sohiohten wurdin mit 2 χ 500 ml Wasser und 500 ml gesättigter Koohsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Einengen im Vakuum ergab einen braunen Schaum, der mit 800 ml Hexan verrieben wurde. Filtration ergab das Produkt als bräunlioh gefärbten Feststoff, Ί06.8 g (8750, Schmp. 134-1350C
• Analyse bereohnet als C10HqOoCI2:
C, 48.61} H, 3.26*. Gefunden: C, 48.66} H, 3.22%.
6t7-Diohlor-2-methyl-4H-benzo[b]pyran-4-on
Zu 316 ml (4.1 Mol) Trifluoressigsäure in 1.5 Liter Methylenchlorid wurden 240 g (0.971 Mol) des Titelprodukts der vorhergehenden Herstellung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 60 Stunden bei 230C gerührt, dann auf O0C abgekühlt : und unttir Rühren mit 1 Liter 1N Natriumhydroxyd versetzt.
j Die organische Schioht wurde abgetrennt und mit 2 χ 1 Liter
1N NatrJumhydroxyd gefolgt von 1 Liter Wasser und 1 Litergesättigter Kochsalzlösung gewasohen. Nach Trooknen üter
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Magnesiumsulfat wurde die Methylenohloridlösung duroh IMatomeenorde filtriert und im Vakuum zu einem bräunlioh gefärbten Feststoff eingedampft, /".leser wurde mit 800 ml Hexan verrieben, wodurch das Prodi..; t als bräunlioh gefärbter Feststoff erhalten wurde, 168.5 H (76*)j Sohmp. 1i3-1i7°C. 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm)t 8.07 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 2.37 (s, 3H)
Analyse berechnet als C^HgOpClpf
C, 52.13} H, 2.61$. Gefunden« C, 52.58j H, 2.59*.
HERSTELLUNG B5
6.7-Dlohlor-2-methylohroman-^-on
LitMumaluminluinhydrid (1£.9i g, 0.3H Mol) wurde in 1.3 Liter Tetrahydro/uran suspendiert. Zur gerührten Aufschlämmung wurden bei -780C 76.1 g (0.332 Mol) der Titelverbindung der vorhergehenden Herstellung in einer Portion zugesetzt. Die Reaktion wurde duroh Dünnsohichtchromatographie (Kieselgel mit lsi Dlöthyläther:Hexan alo Eluent) verfolgt. Sobald der Fleck des mehr polaren Ausgangsmateria]s versohwunden war (etwa 1 Stunde), wurde die Reaktion duroh tropfenweisen Zusatz von 82 ml (1.13 Mol) Eisessig zur Reaktionsmischung von -780C unterbrochen. Die Reaktionsmisohung wurde auf 230C erwärmt, mit 1 Liter Wasser verdünnt und mit 2 χ 500 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Aetherschiohten wurden mit 2 χ 500 ml 1N NaOH, 500 ml Wasser und 500 ml gesättigter Koohsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrooknet. Eiräampfen im Vakuum lieferte das Produkt in Form eines bräunlioh gefärbten Feststoffs, 61.1 g (81$)} Sohmp. 59-620C.
1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 7.80 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 1.55 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.50 (d, 3H). Analyse berechnet als C10HpOpCIp:
C, 51.97} H, ".19$. Gefunden: C, 51.90} H, 3.19$.
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HERSTELLUNG Bo 1-(3,4-Diohlor-1-hydroxyphenyl)-4,4t4-trifluorbuta/i-1,3-dlon
Eine Lösung von 5 g (24.H mMol) 3,1-Diohlor-i-hydroxyaceto·· phenon in 20 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Aufschlämmung von 48.8 mMol Natriumhydrid (abgeleitet von 2.3*1 g einer 50Jiigen Mineralöldispersion, die mit Petroläther vorher gewaschen wurde, um das OeI zu entfernen) suspendiert in 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Zur Reaktionsmisohung wurden 3.19 ml (26.8 mMol) Aethyltrifluoraoetat zugesetzt, wobei die Temperatur unter 50C gehalten wurde. Die Reaktionsmisohung wurde 1 "tunde bei O0C gerührt, auf 230C erwärmen gelassen, während 20 Stunden gerührt und sohliesslioh in 60ral 1N Salzsäure und 30 iul Eis-Wasser gegossen. Die abgeschreckte Reakt.lonsmischung wurde mit 40 ml Dläthyläther extrahiert und die Aethersohioht abgetrennt, mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch 5.8 g eines bräunlioh gefärbte·. Feststoffs erhalten wurden. NMR-Analyse (20:1 ODCl3-DMSO-d6) zeigte eine 2»3 molare Misohung an Produkt zum unreagierten Acetophenon.
1H-NMR(CDCl3)delta(ppm)i 7.83 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 2.97 (s, 2H).
6,7-Diohlor-2-(trifluormethyl)benzo[b]pyran Eine Lösung von 4.62 g rohen Produkts der vorhergehenden Herstellung, 4-(3,4-Diohlor-6-hydroxyphenyl)-1,1,1-trifluorbutan-2,4-dion (etwa 1JOi gemäss NMR) und 4.6 ml Trifluoressigsäure in 27.6 ml Methylenchlorid wurde 8 Stunden zum Rüokfluss erhitzt und dann während 16 Stunden bei 23°C stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 3 χ 25 ml 1N Natriumhydroxyd und 25 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch 2.0 g (06%) an Produkt erhalten wurden? Sohmp. 98-1O1°C
1H-NMR(CDCl3)delta(ppm)i 8.22 (s, IH), 7.68 (s, 1H), 6.68
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HERSTELLUNG B8 6t7-Dlohlor-2-(trlfluormethyl)ohron)an-ty-on
Zu 39 rag (1.03 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 4 ml Tetrahydrofuran wurden bei -78°C 283 mg (1 mMol) des Produkts der vorhergehenden Herstellung zugesetzt. Die Reaktionsmisohung wurde 3 Stunden bei -780C gerührt und dann die Reaktion duroh langsamen Zusatz von 0.3 ml Essigsäure unterbrochen. Die Reaktionsmisohung wurde auf 230C erwärmen gelassen und sohliesslioh mit Diäthyläther verdünnt. Der Aether wurde mit 25 ml 1N Natriumhydroxyd, 2 χ 25 ml Diäthyläther und 25 ml gesättigter Koohsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrooknet und im Vakuum eingedampft, woduroh 2U5 mg (86%) an Produkt in Form eines fast weissen Feststoffs erhalten wurden? Sohmp. 91.5-970C.
1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 7.80 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 2.90 (d, 2H).
SCHEMA C HERSTELLUNG CI
6-Fluor-2-methylohroman-H-on
Eine Lösung von 0.91 ml (16.3 mMol) Acetaldehyd in 5 ml Benzol wurde im Verlaufe von 30 Minuten zu einer zum Rückfluss erhitzten Lösung von 2.71 ml (32.5 mMol) Pyrrolidin in 20 ml Benzol zugesetzt, wobei Wasser mit einem Dean-Stark-Abscheider entfernt wurde. Zu der zum Rüokfluss erhitzten Lösung wurde in einer Fortion 0.5 g (3.25 mMol) 5-Fluor-2-hydroxyaoetophenon in 5 ml Benzol zugesetzt. Nach 30 Minuten Erhitzen zum Rückfluss wurde die Reaktionsmisohung auf 230C abgekühlt und mit 3 x 20 ml 1N Salzsäure, 2 χ 20 ml 1N Natriumhydroxyd und 20 ml gesättigter Koohsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrooknet. Eindampfen im Vakuum lieferte 28 mg (1J.Ί%) des Produkts als gelben Feststoff., Naoh Stehen während 20 Stunden sohieden die vereinigten 1N Salzsäurewaschflüssigkeiten gelbe Blättchen aus. Diese wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wodurch 287 mg
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an Produkt erhalten wurde
1H-NMR(CDCl3)delta(ppm)i 7.57-6.73 (m, 3H), 4.57 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 1.50 (d, 3H). Die Chemical Abstraots Registry Nrn. für diese Verbindung sind 88754-96-5 und 82320-16-9.
Naoh der gleichen Methode wurden die folgenden zusätzlichen Chroraan-4-one aus dem entsprechend substituierten 2-Hydroxyacetophencn und dem entsprechenden Aldehyd oder Keton hergestellt:
| Substituenten am | Keton/ | Ausbeute | Schmp. |
| Chroman-4-on | Aldehyd | (%) | (0C) |
| 2,2-Dimethyl | Aceton | 45 | 86-87.5 |
| 7-Fluor-2,2-dimethyl | Aceton | 45 | OeI |
| 6,7-Diohlor-2,2-diraethyl | Aoeton | 61 | 98-10? |
| 7-Fluor-2-isopropyl | Isobutyraldehyd | 36 | OeI |
| 7-Fluor-2-(t-butyl) | Pivaldehyd | 49.5 | |
| 6-Fluor-2,2-spiro- | |||
| oyolopentyl | Cyclopentanon | 67 | 57-59 |
| 7-Fluor-2-äthyl-2-methyl | 2-Butanon | 22.5 | OeI |
| 7-Fluor-2-(2-phenyläthyl) | Hydrozimtal- | ||
| dehyd | 66a | OeI | |
| 5.6-Dichlor-2.2-dimethvl | Aceton | 58 | OeI |
aChromatographiert an Kieselgel mit 1:6 Diäthyläther:Hexan.
SCHEMA D
HERSTELLUNG D1
6-Fluor-2-phenylchroman-4-on
In einer Schüttelflasohe wurden 2.5 g (16.2 mMol) 5-Fluor-2-hydroxyacetophenon, 1.65 ml (16.2 mMol) Benzaldehyd, 20 ml 96$iges Aethanol und 5.83 g (145.8 mMol) Natriumhydroxyd vereinigt. Die gelbe Aufschlämmung wurde während 30 Minuten heftig gesohüttelt, während welcher Zeit sich die Reaktionsmiaohunp. verfestigte. Naoh Stehen während 3 Stunden wurde die Reaktionsmisohung mit Aether verrieben und naoh Filtration der erhaltene orangefarbige Feststoff zu 200 ml 1N Salz·
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säure zugesetzt und der erhaltene gelbe Feststoff durch Filtration gesammelt und bei 6O0C im Vakuum während 20 Stundtm getrooknet, woduroh 2.1 g des Zwisohenproduktes 2-Hydroxy-5-flucrohalkon erhalten wurden. Dieses Material wurde zu einer Lösung von 0.396 g (9.91 mMol) Natriurahydroxyd in 99 ml einer 3:1 WassertAethanol-Lösung zugesetzt. Die erhaltene orangefarbige Aufschlämmung wurde 5 Stunden bei 230C gerührt, dann filtriert und der Feststoff gut nit Wasser gewaschen und getrooknet, woduroh die Titelverbindung erhalten wurde,
1.92 g (8Oi).
1H-NMR(CDCl3)delta(ppro)j 7.67-6.77 (m, 8H), 5.10 (m, 1H),
2.93 (m, 2H).
SCHEMA E HERSTELLUNG E1
6-Fluor-2-(3t1-dlohlorbenzyl)ohroman-1-on
In einen mit der Flamme getrockneten 125 ml Dreihalskolben, enthaltend 0.213 g (10 mMol) Magnesium unter Stickstoff wurden 5 ml trookener Diäthyläther zugesetzt, gefolgt von 1.38 ml (10 mMol) 3,1-Diohlorbenzylohlorid in 20 ml Diäthyläther, um das Grignard-Reagens zu bilden. Nach Rühren während 30 Minute/i wurden bei -200C 60 mg Kupfer(I)-jodid zur Reaktionsmisohung zugesetzt und während dem Rühren während 15 Minuten bei dieser Temperatur wurde eine bräunlich-grüne Suspension in der Reaktionsmischung beobachtet. Zu der gerührten Reaktionsmischung wurde im Verrüfe von 2 Minuten portionsweise 1.61J g (10 mMol) 6-Fluor-iH-chroman-i-on gelöst in 25 ml Diäthyläther zugesetzt. Eine momentane, lokalisierte rote Farbe wurde während des Zusatzes beobaohtet. Die Reaktionsmisohung wurde bei -2O0C während 1 Stunde gerührt und dann auf 23°C erwärmen gelassen und während 20 Stunden gerührt, was eine Suspension mit rot-orangem Feststoff ergab. Diese wurde mit 50 ml Chloroform verdünnt und 3N Salzsäure wurde unter Rühren zugesetzt, bis die Reaktionsmisohung sauer war und die organische Sohioht eine hellgelbe Farbe zeigte. Die wässrige Sohicht wurde mit 2 χ 50 ml Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit
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50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Koohsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 3.2 g eines orangefarbigen festen Rückstandes eingedampft. Dieser wurde an Kieselgel mit Toluol als Eluent chroraatographiert, wodurch das Titelprodukt, 1.1 g (34/ί), als gelbes OeI erhalten wurde, das beim Stehen kristallisierte; Sohmp. 101-103°C. 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 7.62-6.96 (m, 6H), 4.68 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.7 (d, 2H).
Nach der gleichen Methode wurde 4-Chlorbenzylohlorid in 6-Fluor-2-(4-ohlorbenzyl)ohroman-4-on umgewandelt, ebenfalls gereinigt durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol als
Eluent, 74*} Schrap. 98-1000C.
1H-NMR(CDCl3)delta(ppm)j 2.70 (d, 2H), 3.0-3.15 (m, 2H), H.68
(m, 1H), 6.95-7.70 (m, 7H). Analyse berechnet als C^H^pOpClF:
C, 66.10; H, 4.165t. Gefunden: C, 66.65} H, 4.20$.
Nach der gleiohen Methode wurde 4-M^thoxybenzylbromid in 6-Fluor-2-(4-methoxybenzyl)chroman-4-on umgewandelt, ebenfalls gereinigt duroh Chromatographie an Kieselgel mit Toluol als Eluent, 68j{j wachsartiger Feststoff} DC Rf 0.40 (Toluol). 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 2.6 (d, 2H), 3.0 (ra, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 6.7-7.6 (m, 7H).
Nach der gleiohen Methode wurde Benzylohlorid in 6-Fluor-2-benzylohroman-4-on umgewandelt, ebenfalls gereinigt durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol als Eluent, "\9%\ Sohmp. 79-82°C.
1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 2.6 (d, 2H), 3.1 (dd, 2H), 4.6 (ra, 1H), 6.8-7.6 (m, 8H).
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Analyse bereohnet als C-gH^OoFi
C, 7Ü.99; H, 5.11*. Gefunden! C, 74.64j H, H.99%.
SCHEMA F HERSTELLUNG F1
3-(4-Nitrophenoxy)buttersäure
4-Nitrophenol (34.78 g, 0.25 Mol) wurde zu einer Lösung von 10 g (0.25 Mol) Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser zugesetzt und die Lösung wurde 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Zur Lösung wurden bei RUokfluss im Verlaufe einer Periode von 1.5 Stunden tropfenweise 20.4 ml (0.25 Mol) beta-Butyrolacton zugesetzt. Die Reaktionsmisohung wurde auf 230C gekühlt und mit 2 χ 150 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Aethersohiohten wurden mit 4 χ 140 ml gesättigter Natriumbioarbonatlösung extrahiert und das Bioarbonat wurde dann mit 60 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit 200 ml Diäthyläther rüokextrahiert. Die Aetherrückextrakte wurden mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen im Vakuum lieferte das Produkt als gelbes OeI, 31.2 g (55$). 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm)t 10.23 (breites s, 1H), 8.10 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 4.93 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.43 (d, 3H).
2-Methyl-6-nltroohroman-4-on
Eine Misohung von 31.2 g (139 mMol) 3-(4-Nitrophenoxy)buttersäure, 139 ml Methansulfonsäure und 7 g Phosphorpentoxyd wurde während 1.75 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Die ι Reaktionsmischung wurde auf 230C gekühlt, auf eine 500 ml
Eis-Wasser-Mischung gegossen und mit 2 χ 200 ml Diäthyläther
j extrahiert. Die vereinigten organischen E fcrakte wurden mit
2 χ 150 inl 1N Natriumhydroxyd gewaschen, durch Filtration geklärt, mit 2 χ 50 ml Was3er und 100 ml gesättigter Koch-
\ Salzlösung gewasohen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
im Vakuum eingedampft, wodurch das rohe Produkt als gelber Feststoff erhalten wurde, 2.9 g (10$). Umkristallisieren aus Methylenchlorid und Isopropyläther lieferte 1.35 g (4.7$)
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goldfarbige Blättohen, Cohrap
1H-NMR(CDCl3)delta(ppra)t 8.60 (m, 1H), 8.18 (m 1H), 6.98 (d, 2H), 11.65 (m, 1H), 2.95-2.37 (m, 2H), 1.57 (d, 3H)
Analyse bereohnet als C10HgNO1I:
C, 57.97? H, H.38} N, 6.76%
Gefunden: C, 57.93; H, H.H5} N, 6.72$.
3- (H-Chlorphenoxy) buttersäure
Zu einer Lösung von I)Og(I Mol) Natriumhydroxyd in HOO ml Wasser wurden 128.6 ,- (1 Mol) H-Chlorphenol zugesetzt und die Reaktionsmisol.ung wurde während 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Zur zum Rückfluss erhitzten Lösung wurden im Verlaufe 1 Stunde tropfenweise 81.5 g (1 Mol) beta-Butyrolacton zugesetzt. Die Reaktionsmisohung wurde auf 23°C abgekühlt, mit 100 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit 2 χ 500 ml Diäthyläther extrahiert. Die Aetherschichten wurden vereinigt und mit 5 x 300 ml gesättigter wässriger Natriurabioarbonatlösung extrahiert. Die Bioarbonatextrakte wurden vereinigt, durch langsamen tropfenweisen Zusatz von 160 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit 250 ml Diäthyläther extrahiert. Die letzteren Aetherextrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, woduroh das Produkt als weisser Feststoff erhalten wurde, 24 g (11Ji)
1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 10.5 (breites s, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.73 (d, 2H), H.67 (m, 1H), 3.0-2.27 (m, 2H), 1 33 (d, 3H).
6-Chlor-2-methylohroman-H-on
Das Produkt der vorhergehenden Herstellung (30.5 g, 1112.1 mMol) wurde mit 142 g Methansulfonsäure und 7.1 g Phosphorpentoxyd vereinigt und die Aufschlämmung wurde während 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Die Reaktionsmisohung wurde auf 230C abgekühlt und auf 500 ml Eis und Wasser gegossen. Extraktion mit 2 χ 100 ml Diäthyläther gefolgt von Wasohen des Aethers mit 2 χ 150 ml 1N Natriumhydroxyd, 150 ml
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Wasser und gesättigter Koohoalzlösung und dann Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum ergab das Produkt als gelben Feststoff, 22 g (79$)? Sohmp. 99-1000C. 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm)i 7.63 (m, 1H), 7.20 (ro, 1H), 6.73 (m, 1H), ΑΛΊ (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 1.47 (d, 3H).
Nach den Zweistufenverfahren der Herstellungen F1/F2 und F3/F4 wurde das geeignet substitierte Phenol und beta-Butyrolacton in die folgenden aromatisch substituierten 2-Methylehro- --π-4-one umgewandelt:
Gesamt- Analyse
| Aromatische(r) | Ausbeute | Schmp. | Molekular- | Ber | H | 4.61 | Gef | • | 4.71 |
| Substituent(en) | (*) | (0C) | Formel | C, | 3.72 | C, | H | 3.59 | |
| Keiner 6-Cl | 8.7 | OeI 99-100 | C10H10°2 C10H9Cl02 | 61.08, | 5.03 | 61.26, | 5.09 | ||
| 6-Br | 1 i.j | 89-91 | C10H9BrO2 | 49.82, | 5.30 | 49.79, | 5.31 | ||
| 6-SO2CH3 | 28.0 | 144-149 | C11H12°4S | 54.98, | 2.93 | 55.17, | 2.83 | ||
| 6-COC6H5 | 14.7 | 126-128 | C17H14O2 | 76.67, | 5.01 | 76.61, | 5.01 | ||
| 6-Br-S-Cl | 24.0 | 131-134 | C10H8BrClO2 | 43.59, | 5.26 | 43.40, | 5.3O | ||
| 6-N02-7-CH-a 5-CH3-6-N02 a | 2.2b 0.8 | fest 118-120 | C11H11NO4 | 59.72, | 59.49, | ||||
| 6_Cl-7-CH3 | 2.0 | 53-55 | C11H11ClO2 | 62.71, | 62.82, | ||||
HERSTELLUNG F4 (Forts.)
| Gesamt- | Schmp. | Molekular- | Ber | Analyse | • | 3.49 | Gef | • | 3.52 | |
| Aromatische(r) | Ausbeute | (0C) | Formel | C, | H | 4.61 | C, | H | 4.74 | |
| Substituent(en) | (ί) | 97-100 | C10HgV^i2O2 | 51.97, | 3.49 | 52.03, | 3.51 | |||
| 5,8-DiCl | 13.3 | 70-72 | C10H9ClO2 | 61.08, | 4.61 | 61.15, | 4.68 | |||
| 8-Cl | 16.0 | 135-140 | C10H8Cl2°2 | 51.97; | 51.70, | |||||
| 5,6-DiCl") c 6,7-DiClj | 21 | CeI | C10H9ClO2 | 61.08, | 60.86, | |||||
| 5-Cl?d 7-Cll | 14 | |||||||||
aBside Isomeren abgeleitet von 3-Methyl-4-nitrophenol und getrennt durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 2:1 Hexan:Aether als Eluent.
Verunreinigt mit 5-CH,-7-N02-Isomerem gemäss H-NMR. Reines 6-N02-7-CH.,-Isomeres wurde erhalten gemäss Schema G unten (siehe Beispiel G4).
0A1S eine ungefähre 1:1 Mischung aus 3»4-Dichlorphenoi. Reines 6,7-DiCl-Isomeres wurde erhalten gemäss Schema G unten (Beispiele G5/C-6).
Als eine Mischung von 3-Chlorphenol.
eChemical Abstracts Registry Nr. 5631-75-4. "Chemical Abstractü Registry Nrn. 82320-21-6 und 37647-74-1.
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Naoh der gleiohen Zweistufenmethode der Herstellungen F1/F2 und F3/F4 wurde 3,4-Diohlorphenyl-mercaptan (23.9 g, 0.133 Mol) in e^-Dichlor^-methyl^H.SH-i-thianaphthalJn--4-on umgewandelt, umkristallisiert aus Hexan, 16.8 gj Sohmp.
C, 48.60} H1 3.26$. Gefunden: C, 48.44} H, 3.18$.
In gleioher Weise wurde 4-Nitrophenyl-meroaptan (15 g, 0.097 Mol) in 6-Nitro-2-methyl-2H,3H-1-thianaphthalin-i|-on umgewandelt, 2.7 g? und 4-r'luorphenyl-raeroaptan (20.0 g, 0.156 Mol) wurde in das Zwisohenprodukt 2-(4-Fluorphenylthio)propionsäure umgewandelt [30.2 g*y H-NMR(CDCl~)delta-(ppm)t 1.32 (d, 3H, J = 7), 2.53 (q, 2H, J=7.*»), 3.52 (q, 1H , J=7), 6.80-7.60 (m, 4H)] und 44 g (0.20 Mol) des in dieser Weise hergestellten Zwisohenprodukts wurde in 6-Fluor-2-methyl-2H,3H-1-thianaphthalin-4-on umgewandelt, kurzwegohromatographiert an Kieselgel mit 9:1 Hexan»Aethylacetat als Eluent, um das gereinigte Produkt als Ool herzustellen, 34 g: m/e 196, 161, 154 (100$), 126
Analyse bereohnet als Cj0HgOSF:
C, 61.20; H, 4.62} S, 16.34$. Gefunden: C, 59.84} H, 4.53} S, 16.58$.
SCHEMA q HERSTELLUNO G1
3-(3-Chlor-4-fluorphenoxy)buttersäure
Zu einer Lösung von 27.2 g (0.68 Mol) Natriuu..iydroxyd in 272 ml Wasser wurden 100 g (0.68 Mol) 3-Chlor-4-fluorphenol zugesetzt. Die Lösung wurde zum Rüokfluss erwärmt und während einer Periode von 1 Stunde wurden tropfenweise 55.4 ml (0.68 Mol) beta-butyrolacton zugesetzt. Die Reaktionsmisohung wurde auf 230C gekühlt und der pH mit konzentrierter Salzsäure auf 7 gebracht. Die neutralo Lösung wurde mit 3 x 150 ml Diäthyläther gewasohen, um niohtumgesetztes Phenol
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zu entfernen und dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert, mit. 150 ml 1,2-Diohloräthan extrahiert, über Magesiurasulfat getrooknet und im Vakuum zu 4.3 g eines OeIs eingedampft, das naoh Untersuchung mit magnetischer Kernresonanz aus 44 Moli an Produkt und 56$ 3-Hydroxybuttersäurt. zusammengesetzt war. Die ursprünglichen Diäthylätherwasohflüssigkeiten wurden mit 3 x 150 ml gesättigtem Natriumbioarbonat extrahiert. Die vereinigten 1 icarbonatiösungen wurden mit 150 ml Diäthylöther extrahiert und dann wurde der pH mit konzentrierter Salzsäure auf 2 gebraoht. Extraktion mit Diäthylfither, Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung und Trooknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum ergab 16.2 g (10.2$) des Titelprodukts als OeI. ^-NMRiCDClyJdeltaippm) j 10.58 (breites s, 111), 7.23-6.50 (m, 3H), 4.67 (m; 1H), 2.67 (m, 2H), 1.37 (d, 3H).
7-Chlor-6-fluor-2-methylohroman-4-on
Zu einer Lösung von 10.0 g (13 mMol) 3-(3-Chlor-4-fluorphenoxy)buttersäure in 21 ml 1,2-Dichloräthan wurden portionsweise 8.96 g (43 mMol) Phosphorpentaohlorid zugesetzt. Naoh vollständigem Zusatz wurde die Reaktionsmisohung 20 Minuten bei 230C gerührt und dann tropfenweise zu einer m^hanisch gerührten Aufschlämmung von 17.2 g (129 mMol) Aluminiuroohlorid in 21 ml 1,2-Diohloräthan zugesetzt. Die Reaktionsmisohung wurde auf O0C abgekühlt und tropfenweise mit 70 ml 1N HCl versetzt. Extraktion mit 2 χ 100 ml Diäthyläther gefolgt von 70 ml 1N HCl, 2 χ 50 ml 1N NaOH, 70 ml Wasser und 70 ml gesättigter Kochsalzlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum lieferte 7.75 g (84Jt) eines bräunlioh gefärbten Feststoffs, Sohmp. 75-76°C. Eine Analysenprobe wurde duroh Umkristallisieren von 500 mg aus Hexan erhalten, wobei 410 ing gewonnen wurden, Schmp. 79~81°C. Analyse berechnet als C1QHnClFOp:
C, 55.96} H, 3.765t. Gefunden! C, 55.65} H, 3-74%.
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3-(3-Fluorphenoxy)buttersäure
Zu einer Lösung von 35.72 g (0.893 Mol) Natriumhydroxyd in 357 ml Wasser wurden 100 g (0.893 Mol) 3-Fluorphenol zugesetzt. Die fieaktionsmisohung wurde zum Rückfluss erhitzt und die leicht zum Rückfluss erhitzte Lösung im Verlaufe von 1.5 Stunden tropfenweise mit 72U8 ml (0.893 Mol) beta-Butyrolaoton versetzt. Die Reaktionsmisohung wurde auf 230C abgekühlt und der pH mit konzentrierter Salzsäure auf 2 gebracht. Die Reaktionsmisohung wurde mit 300 ml Diäthyläther ,extrahiert, die Aethersohioht abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann mit 3 x 200 ml gesättigter Natriumbioarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten Bioarbonatsohichten wurden mit 200 ml Diäthyläther gewaschen, mit 50 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit 300 ml Diäthyläther extrahiert. Der letztere Aetherextrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch das Produkt als rotes OeI erhalten wurde, 31.6 g (17-9%)· ^-NMRiCDClOdeltatppm): 7.07 (m, 1H), 6.57 (m, 2H), 4.73 (q, 1H), 2.66 (t, 2H), 1.37 (d, 3H).
7-Fluor-2-methylohroman-tt-on
Zu einer Lösung von 31.6 g (159 raMol) 3-(3-Fluorphenoxy)-buttersäure in 75 ml 1,2-Diohloräthan bei 230C wurden portionsweise 33.1 g (159 mMol) Phosphorpentaohlorid zugesetzt. Nach vollständigem Zusatz wurde die Reaktionsmisohung 20 Minuten bei 23°C gerührt. Diese Lösung wurde tropfenweise zu einer mechanisch gerührten Aufschlämmung von 63.7 g (lJ7<3 mMol) Aluminiumohlorid in 75 ml 1,2-Diohloräthan zugesetzt. Naoh vollständiger Reaktion wurde die Lösung in einem Eisbad gekühlt und 250 ml 1N .Salzsäure wurden tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischmie, wurde mit 2 χ 300 ml Diäthyläther extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 250 ml 1N Salzsäure, 2 χ 200 ml 1N Natriumhydroxyd, 250 ml .Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewä-
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sohen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, woduroh ein OeI erhalten wurde, das beim Stehen kristallisierte, 21.8 g (87%)} Sohmp. 42-470C. Eine Analysenprobe wurde duroh Kurzwegohromatographie von 1 g an 40 com Kieselgel unter Verwendung von DiäthylätheriHexan 20»1 als Eluent erhalten, was 0.5 g weissen Feststoff ergab, Schmp. 46-5O0C.
1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 7.85 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 1.53 (d, 3H). Analyse bereohnet als C10HgFOp»
C, 66.66; H, 5.04Jt. Gefunden« C, 66.38} H, 5.03*.
Nach der Zweintufenmethode der Herstellungen G1/G2 und G3/G4 wurden 3-Methyl~4-nitrophenol und 3-Chlorphenol mit beta-Butyrolaoton umgesetzt und das als Zwisohenprodukt gebildete Phenoxybuttersäure-Derivat oyoliaiert unter Bildung von 2,7-
Dimethyl-6-nitroohroman-4-on fGesamtausbeute 13·0%j Sohmp. 110-1130C; Analyse bereohnet als C11H11NO1,:
C, 59.72? H, 5.01} N, 6.33.t.
Gefunden» C, 59.71} Hf 5.02} N, 6.17ί<·]
bzw. 7-Chlor-2-methylohroman-4-on [Gesamtausbeute 14.7$} OeIj Analyse bereohnet als C10HgClOpI
C, 61.08} H, 4.61$. Gefunden» C, 60.86} H, 4.68$.]
3-(3t4-Dlohlorphenoxy)buttersäure
Eine Lösung von 159.6 g (0.979 Mol) 3,4-Diohlorphenol gelöst in 392 ml (0.979 Mol) 2.5N Natriumhydroxyd wurde 15 Minuten zum Rüokfluss erhitzt. Zur zum Rüokfluss erhitzten Lösung wurden während einer Periode von 3 Stunden tropfenweise 84.3 g (80 ml, 0.979 Mol) beta-Butyrolaoton zugesetzt. Die Reaktionsmisohung wurde dann auf 230C gekühlt, der pH mit 93 ml konzentrierter Salzsäure auf 2 gebracht und die Reak-
- 90 - /CC ?J5
tionsmisohung rait 2 χ 500 ml Diäthyläther extrahiert. Die Aethersohiohten wurden vereinigt und mit 4 χ 520 ml gesättigter Natriurabicarbonatlösung gewasohen. Die vereinigten Bioarbonatsohiohten wurden mit 223 ml konzentrierter Salzsäure auf pH 2 gebraoht und mit 2 χ 500 ml Diäthyläther extrahiert. Die letzteren Aethersohichten wurden vereinigt, mit 2 χ 500 ml Wasser und 500 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem geljen Fsststoff eingedampft, 61.1I g (2550. Verreiben mit Hexan-Aether lieferte einen weissen Feststoff, Sohmp. 83-860C.
'1H-NMR(CDCl3)delta(ppm)t 10.27 (breites s, 1H), 7.23-6.37 (m, 3H), H.67 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.33 (d, 3H).
516-Diohlor-2-methylohroman-4-on
Das Produkt der vorhergehenden Herstellung (39·0 g, 0.157 Mol) wurde in 75 ml Methylenchlorid gelöst und 32.7 g (0.154 Mol) Phosphorpentaohlorid wurden bei 230C während einer Periode von 20 Minuten zugesetzt. Diese Lösung wurde bei -780C tropfenweise zu einer Lösung von 32.7 g Titantetraohlorid in 150 ml Methylenchlorid zugesetzt, wobei sinh eine ziegelrote Farbe bildete. Die Reaktionsmischung wurde auf O0C erwärmt und langsam mit 100 ml Wasser versetzt. Methylenchlorid, 200 ml, wurde zugesetzt und Titandioxyd wurde durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt. Die organische Sohioht wurde abgetrennt und mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewasohen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem gelben OeI eingedampft, 24.1I g. Verreiben mit Isopropylalkohol lieferte einen weissen Feststoff, weloher durch Filtration gesammelt und getrocknet wurde, woduroh die Titelverbindung erhalten wurde, 3-25 g (9%); Sohmp. 135-11IO0C. 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm)i 7.40 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.57 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.50 (d, ;'!).
- 91 - ZU ?JS
Analyse bereohnet als C^HgClgOg*
C, 51.97} H, 3 Gefunden» C, 51.70; H, 3.51%.
SCHEMA H HERSTELLUNG H1
6-Chlor-7-methoxy-2-methylohronian-ty-on In einer Polyäthylenflasohe wurden 3.3 g (13 raMol) 3-(1J-Chlor-3-niethoxyphenoxy)buttersäure und 30 ml flüssiger Fluorwasserstoff vereinigt. Die Reaktionsmisohung wurde 72 Stunden bei 230C stehen gelassen, dann über Eis gegossen und mit 2 χ 100 ml Diäthyläther extrahiert. Der Aether wurde mit 2 χ 100 ml Wasser, 100 ml gesättigter Natriumbioarbonatlösung und gesättigter Koohsalzlösung gewasohen, über Magnesiumsulfat getrooknet und im Vakuum eingedampft, wodurch das Produkt als gelber Feststoff erhalten wurde, 2.7 g (93%)· 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 7.82 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), H.53 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 1.52 (d, 3H).
SCHEMA I HERSTELLUNG 11
6,8-Diohlor-2-methylQhroman-M-on
Zu einer mechanisch gerührten Paste von 580 ml Polyphosphorsäure wurden 91J.6 g (0.58 Mol) 2,4-Diohlorphenol und 100.0 g (1.16 Mol) Crotonsäure zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde während 3 Stunden auf 12O0C und dann 5 Stunden auf 11IO0C erhitzt und die Reaktion dann durch Giessen in 2 Liter Eis unterbrochen. 3 Liter 2N Natriumhydroxyd wurden zugesetzt, um die Säure teilweise zu neutralisieren, wobei ein Niederschlag gebildet wurde, der durch Filtration gesammelt wurde. Dieser wurde in 1.5 Liter Chloroform aufgenommen, filtriert, mit 1 Liter Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 100 g des rohen Sj^-Dichlorphenyl-orotonats in Form eines braunen OeIs eingedampft. Dieses wurde mit 250 ml konzentrierter Schwefelsäure vereinigt und 1 Stunde auf 7O0C erhitzt. Die Reaktionsmisohung wurde auf 23°C abgekühlt und in 1.5 Liter Eis ge-
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gössen, wobei sioh ein schwarzer gummiartiger Feststoff bildete. Dieser wurde duroh Filtration gesammelt und der Kuchen mit 3 x 250 ml Methylenohlorid verrieben. Die vereinigten Verreibungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 10 g eines öligen Feststoffs eingedampft. Dieser wurde neuerlich in 50 ml Methylenchlorid gelöst und zu 300 ml Diäthyläther zugesetzt, wodurch 1 g schwarzer Feststoff ausgefällt wurde, der durch Filtration entfernt wurde. Das FiI-trat wurde im Vakuum zu 7.9 g eines braunen Feststoffs eingedampft. Dieser wurde an 1IOO com Kieselgel unter Verwendung von 6:1 HexaniDiäthyläther als Eluent kurzwegchromatographiert, woduroh das Produkt als weisser Feststoff erhalten wurde, 5 g (3.7%); Schmp. 98-1020C.
^-NMRiCDCl^deltaippm): 7.63 (d, 1H), 7.1IO (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.55 (d, 3H).
Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisieren aus Hexan erhalten, Sohmp. 1O5-1O8°C
Analyse berechnet als C10HgCl2O2:
C, 51.97} H, 3.W.
Gefunden: C, 52.21} H, 3.51%.
Die Chemical Abstraots Registry Nr. für diese Verbindung ist 7611*3-73-2.
SCHEMA J HERSTELLUNG
JI
6-Fluor-2-methylohroman-1l-on
Eine Mischung von 100 g (0.89 Mol) iJ-Fluorphenol, 150 g (1.71I Mol) Crotonsäure und 500 ml Polyphosphorsäure wurde 2.5 Stunden bei 1350C gerührt. Die Reaktionsmisohung wurde auf 900C abgekühlt und auf 1.5 Liter Eis gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mit 3 x 500 ml Aethylacetat extrah.. 3rt. Die organischen Schichten wurden vereinigt, durch Diatoraeenerde filtriert, mit 2 χ 500 ml Wasser und dann gesättigter Kochsalzlösung gewasohen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem dioken, dunkelbraunen OeI eingedampft. Dieses wurde in zum Rückfluss erhitzten Hexan in einem Soxhlet-Extraktor extrahiert, wodurch 103 g eines bernstein-
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farbigen OeIs erhalten wurden, das an 2 kg Kieselgel unter Verwendung von 312 MethylenohloridtHexan als Eluent ohromatographiert wurde, wodurch naoh Verreiben mit kaltem Hexan 33.1 g (18$) des Produktes als leicht bräunlich gefärbte Kristalle erhalten wurden} Sohmp. 70-710C. 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm)j 7.23-6.67 (m, 3H), 4.50 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 1.1|8 (d, 3H).
Die Chemical Abstraot Registry Nrn. für diese Verbindung sind 88754-96-O und 82320-16-9.
Nach der gleichen Methode wurden das geeignet substituierte Phenol und Crotonsäure in die folgenden aromatisch substituierten 2-Methylchroman-4-one übergeführt:
| Gesamt- | Schmp. | Molekular- | 74 | Ber | * | Analyse | 74 | Gef | • | .55 | |
| Aromatische(r) | Ausbeute | (0C) | Formel | 61 | H | 61 | H | .71 | |||
| Substituent(en) | (*) | OeI | (b) | 62 | — | —— | 62 | — | -- | .23 | |
| Keine | 2.6 | 51-53 | C11H12O2 | .98, | 6 | .83, | 6 | ||||
| 6-CH3 | 24.1 | 99-100 | C10H9ClO2 0 | .08, | 4 | .86 | .26, | 4 | |||
| 6-Cl | 3.0 | 95-98 | C11H11ClO2 | • 71, | 5 | .61 | .65, | 5 | |||
| 6-Cl-8-CHg | 5.3 | .26 | |||||||||
aChemical Abstracts Registry Nm. 88754-96-5 und 82320-16-9. bChemical Abstracts Registry Nr. 5631-75-4. cChemical Abstracts Registry Nr. 51423-95-1. dChemical Abstracts Registry Nm. 82320-21-6 und 37674-74-1,
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SCHEMA K HERSTELLUNG K1 6-Chlor-3>1J-Ci lhydro-2-methyl-
2H-benzo[h]ohroman-4-on
Eine Misohung von 185 ml (2.85 Mol) Met! ^nsulfonsäure, 5.56 g (39 mMol) Phosphorpentoxyd, 24.1 g (280 Mol) Crotonsäure und 50 g (280 raMol) 4-Chlor-1-naphthol wurde 1 Stunde bei 230C und dann 4 Stunden bei 55°C gerührt.Die Reaktionsmisohung wurde auf 23°C abgekühlt, auf 1 Liter Eis und Wasser gegossen und mit 3 x 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die Aethersohichten wurden vereinigt, mit 3 x 100 ml 1N Natriumhydroxyd und 100 ml gesättigter Koohsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrooknet und im Vr.kuum zu einem sohwarzen Feststoff eingedampft, 16.0 g. Kurzwegchromatographie an 600 jom Kieselgel unter Verwendung von 6:1 Hexan: Diäthyläther als Eluent ergab das Produkt, 4.58 g (67*)} Sohmp. 13i»-136oC.
1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 8.33-7.27 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.70 (d, 2H), 1.63 (d, 3H).
Eine Analysenprobe wurde aus Isopropyläther und Methylenchlorid kristallisiert} Sohmp. 135-1370C Analyse berechnet als C^14H1 ..ClOpt
C, 68.16} H, 4.495t. Gefunden: C, 68.04} H, 4.43*·
Unter Verwendung des geeignet substituierten Phenols und Crotonsäure oder Analogon wurde die gleiche Methode verwendet, um die folgenden substituierten Chroman-4-one herzustellen;
Aromatische(r)
7,8-DiCl-2-CH3
Gesamt-Ausbeute
12.1
6-F-2-C2H5 5.4 6-F-2-Cn-C3H7) 5.3 6-F-C1S-2,3-DiCH3 7.8
Schmp. (0C)
112-115 OeI OeI OeI
Analyse
Molekular Formel
Ber.
Gef.
C, H
51.97, 3.49
C, H
51.84, 3-47
- 97 - /66
SCHEMA L HERSTELLUNG L1
6-Chlor~7-methoxy-2-methylohromarj-4-on
Eine Lösung von 1.0 g (6.3 mMol) 4-Chlor-3-methoxyphenol und 5.4 g (6.3 mMol) Crotonsäure in 15 ral Methansulfonsäure wurde unter Stlokstoff während 20 Stunden auf 950C erhitzt. Die Reaktionsmisohung wurde auf 230C abgekühlt, auf 150 ml Eis und Wasser gegossen und mit 100 ml Aethylaoetat extrahiert. Der Aethylaoetatextrakt wurde der Reihe naoh mit 100 ml Wasser, 2 χ 100 ml 1N Natriumhydroxyd und 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewasohen, über Magnesiumsulfat getrooknet und im Vakuum zu einem purpurfarbigen kristallinen Feststoff eingedampft. Dieser wurde durch Kurzwegohromatographie an 150 oom Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluent gereinigt, woduroh das Produkt als Rolber kristalliner Feststoff erhalten wurde, 1.1g (78%>| Schmp. 96-10O0C. 1H-NMR(CDCl3)de.lta(ppm): 7.65 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), H.45 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.48 (d, 2H), 1.42 (d, 3H), (im wesentlichen gleich wie das Produkt der Herstellung H1 oben). Analyse berechnet als C. ..H.... C10~ ι
C, 58.29} H, 4.89*. Gefunden: C, 58.29} H, 4.945t.
6-Fluor-2-methylohroman-4-on
Eine Misohung von 56.1 g (0.5 Mol) 4-Fluorphenol, 172 g (2 Mol) Crotonsäure und 1120 ml Methansulfonsäu-e wurde während 20 Stunden auf 92°C erhitzt. Die Reaktionsm.sohung wurde auf O0C gekühlt, auf 2 Liter Eis und 2 Liter Wasser gegossen und mit 3 x 800 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 3 x 500 ml Wasser, 4 χ 500 ml 1N Natriurahydroxyd, 2 χ 500 ml Wasser und 500 ml gesättigter Koohsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrooknet und im Vakuum eingedampft, wodurch 48.5 g roher Feststoff erhalten wurden. Der letztere wurde durch Kurzwegohromatogr.aphie an 1000 ecm Kieselgel unter Verwendung
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vor ^Jüthyläther*Hexan (1:10) als Eluent gereinigt. Die Titelverbindung wurde als gelber Feststoff erhalten, 37 g (1HSOj Sohmp. 65-680C. Die Chemioal Abstraots Registry Nrn. für diese Verbindung sind 88754-96-5 und 82320-16-9.
Naoh der Methode der Herstellungen L1 und L2 wurden 3-Bromphenol, 3-Chlorphenol und 3-Fluorphenol umgewandelt in 7-Brom-2-methylohroman-4~on (30% Ausbeute} OeI) j 7-Chlor-2-methylohroman-4-on (35% Ausbeute; OeIf Analyse bereohnet als C-gHgClOpt
C, 61.08} H, 4.61*.
7-Fluor-?-methylohroman-4-on (35% Ausbeute} Sohmp. 46-5O0Cj Analyse bereohnet als C.qHqF02»
C, 66.ö6> H, 5.04%. Gefunden» C, 66.38} H, 5.03%.)
Naoh der gleiohen Methode wurde 2,3-Diohlorphenol in 7,8-Diohlor-2-methylohroman-4-on umgewandelt (12%j Sohmp. 112-1150C).
In ähnlicher Weise wurde 3,4-Difluorphenol in 19.5%iger Ausbeute in 6,7-Difluor-2-methylohroman-4-on umgewandelt} Sohmp· 73-76°C} 3-Brom-4-fluorphenol wurde in eine 2:3 Mischung von 5-Brom-6-fluor-2-methylohroraan-4-on und 7-Brom-6-fluor-2-methylohroman-4-on umgewandelt in 9«6 bzw. I4.4%iger Ausbeute} und 4-Chlor-3-äthylphenol wurde in 39%iger Ausbeute in 6-Chlor-7-äthyl-2-methylohroman-4-on umgewandelt} Schmp. 42-45°C
Analyse bereohnet als CjpHiodOp1
C, 64.14} H, 5.83%. Gefunden» C, 64.39} H, 5.96%.
7-Fluor-6-nltro-2-methylohroman-4-on Zu einer Lösung von 4.18 g (23.2 mMol) 7-Fluor-2-methylchro-
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man-4-on in 7 ml konzentrierter Schwefelsäure bei O0C wurde im Verlaufe von 20 Minuten tropfenweise eine Lösung von 1.41 ml (30.2 mMol) Salpetersäure (S.G. 1.5, 90*) in 3 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Die Reaktionsmisohung wurde auf 100 ml Eis und Wasser gegossen und mit 150 ml Aethylaoetat extrahiert. Die organische Sohioht wurde mit 4 χ 50 ml Wasser und dann mit gesättigter Koohsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, woduroh 5.93 g eines leioht braunen halbfesten Stoffes erhalten wurden, Verreiben mit kaltem Diäthyläther lieferte das Produkt in Form eines gelben Feststoffs, 1.9 g (3?$)j Sohnip. 139-11410C.
1H-NMR(20t1 CDCl3-Me2SO)delta(ppra): 8.57 (d, 1H, J=9 Hz), 6.80 (d, 1H, J=12 Hz), 4.73 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 1.60 (d, 3H)
Analyse bereohnet als CjqHqFNOj.1
C, 53.31I? H, 3.58} N, 6"225L Gefunden! C, 53.171 H, 3.72} N, 6.30*.
6-Amlno-7-fluor-2-methylohroman-4-on
Eine Lösung von 1.2 g (5.33 mMol) des Titelprodukts der vorhergehenden Herstellung in 25 ml Aethylacetat wurde bei 230C und Atmosphärendruok während 16 Stunden mit 0.120 g 10*igem Palladium/Kohle als Katalysator hydr^rt. Die Reaktionsmischung wurde duroh Diatomeenerde filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rüokstand wurde zwischen 15 ml 1N Salzsäure und 30 ml Diäthyläther verteilt. Die Schichten wurden getrennt und der Aether mit 10 ml 1N Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Säureschiohten vurden mit 2 χ 15 ml Diäthyläther gewaschen und dann mit 26 ωI 1N Natriumhydroxyd basisch gestellt. Extraktion mit 3 x 25 ml Diäthyläther, Wasohen dieser voreinigten Aetherextrakte mit Wasser, gefolgt von gesättigter Kochsalzlösung und Trocknen über Magnesiumsulfat gefolgt von Eindampfen im Vakuum lieferte· das Produkt als gelben Festbtoff, 836 mg (81*); Sohrap. 135-1380C. 1H-NMR(C])Clg)delta(ppm)i 7.13 (d, 1H, J= ij Hz), 6.48 (d, 1H,
- loo - /^ ?js
J=11Hz), i4.140 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.35 (d, 3H).
6~Chlor-7-fluor-2-methyIchroman-^-on
Zu einer Lösung von 7 ml konzentrierter Salzsäure und 7 ml Wasser wurde 0.731J g (3*76 mMol) des Titelprodukts der vorhergehenden Herstellung zugesetzt. Die Reaktionsraischung wurde während 10 Minuten auf 6O0C erhitzt und dann in einem Eisbad gekühlt. Dazu wurde im Verlaufe von 15 Minuten tropfenweise eine Lösung von 0.275 g (3.98 mMol) Natriumnitrit in 7 ml Wasser zugesetzt. D.'ese Lösung wurde bei 00C langsam unter Rühren zu einer vorgebildeten Lösung von 0.482 g (IJ.87 mMol) Kupfer(I)-ohlorid in 7 ml konzentrierter Salzsäure zugesetzt. Nachdem die Gasentwicklung beendet war, wurde die Reaktionsmisohung auf 23°C und dann während 10 Minuten auf 60 0C erwärmt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, der Reihe nach mit V/asser, gesättigter Natriumbioarbonatlösung und Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, woduroh 0.540 g (67$) an Titelprodukt erhalten wurden; Schrap. 88-9O0C.
1H-NMR(CDCl3)delta(ppm)t 7.90 (d, 1H, J=9 Hs), 6.75 (d, 1H, J=11 Hz), 4.28 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 1.j3 (d, 3H). Analyse bereohnet als C1QHqCIFO2 ι
C, 55.96} H, 3.76*. Gefunden: C, 55.65; H, 3.72*.
7-Chlor-6-niuro-2-methylohroman-4-on
7-Chlor-2-methylchronari-4-on (4.56 n, 23.2 mMol) wurde bei 0-50C in 7 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und in einem Aceton-Eis-Bad gekühlt. Salpetersäure (1.41 ml, S.G. 1.5, 90$) in 3 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde im Verlaufe von 20 Minuten tropfenweise zugetdtzt. Die erhaltene viskose Mischung wurde in 150 ml Eis und Wasser gegossen und mit 200 ml Aethylaoetat extrahiert. Die organische Sohioht wurdd abgetrennt, mit 4 χ 50 ml Wasser und dann mit
ns
gesättigter Koohsalzlösung gewasohen, Über Magnesiumsulfat getrooknet und unter Bildung eines bräunlich gefärbten Feststoffs vom Lösungsmittel befreit, 5.8 g. Letzterer wurde an 500 oom Kieselgel ohromatographiert, wobei zuerst zur Entfernung des Ausgangsmaterials mit 5 Liter 1:10 DiäthylätheriHexan und dann zur Gewinnung des Titelproduktes als weissen Feststoff mit 5 Liter 1:5 Diäthyläther:Hexan eluiert wurde, 2 g <36%); m/e 211(P+), 226, 199, 183, 169, 151I, 111.
H-NMR zeigte Verunreinigung mit etwa 11% an 7-Chlor-8-nitro-Isoraereni an.
Reines 7-Chlor-6-nitro~Isoraeres wurde durch Kristallisieren aus Acetonitril erhalten, Schnp. 158-1610C. Analyse bereohnet als C10HqCINO1^:
C, 19.70} H, 3.31} N, 5.80Jt. Gefunden: C, 19.68} H, 3.36} N, 5.63%.
6-Nitro-2t2-dimethylohroman-1-on
2,2-Dimethylohroman-1-on (1 g, 23.2 mMol) wurie bei 0-50C im Verlaufe von 10 Minuten portionsweise zu 7 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt, dann in einem Aceton-Eis-Bad gekühlt, wobei während 20 Minuten tropfenweise konzentrierte Salpetersäure (S.G. 1.5, 9Oj6, 1.1 ml) in 3 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt wurde. Die erhaltene Mischung wurde in 100 ml Eis und Wasser gogossen und mit 2 χ 50 ml Aethylacetat extrahiert. Die organischen Sohiohten wurden vereinigt, mit 1 χ 50 ml Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, zu einem Feststoff (5.3 g) eingedampft und an 500 g Kieselgel chromatographiert, wobei zum Erhalt des Titelproduktes in Form eines weissen Feststoffs eine Gradientelution vorgenommen wurde mit 20:1, 15:1, 10:1 und schliesslich 5:1 Hexan:Diäthyläther, 2.1 g (39%); DC Rf 0.3 (1:1 Diäthyläther:Hexan)j m/e 221(P+), 206, 166, 120.
- 102 -
6-Nltro-7~brom-2-methylohroman-^-on
Naoh der Methode der Herstellung M1 wurde 7-Brom-2-methylohroman-4-on in 9*iger Ausbeute in das Titelprodukt umgewandelt} Schmp. 125-128°C.
1H-NMR(CDCl3)delta(ppm)t 8.27 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 1.57 (d, 3H). Analyse bereohnet als C.QHgBrNO1.:
C, 1*1.98| H, 2.82} N, H.90Ji. Gefunden! C, 41.80} H, 2.72} N, H.87*.
6-Cyan-7-fluor-2-methylohroman-4-on
Nach der Methode von Beispiel M3, wobei Kupfer(I)-chlorid durch Kupfer(I)-cyanid ersetzt wurde, wurde 6-Amino-7-fluor-2-methylohroman-4-on in 1$iger Ausbeute in das Titelprodukt umgewandelt.
^-NMRtCDClOdeltatppm): 8.15 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), M.67 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 1.54 (d, 3H).
7-Brom-6-ohlor-2-methylohroman-4-on
Die Hydrierungsmethode von Beispiel M2 gefolgt von der Sandmeyer-Methode von Beispiel M3 wurde verwendet, um das Produkt der Herstellung M6 in 4*iger Ausbeute in das vorliegende Titelprodukt umzuwandeln} Sohmp. 67-700C. 1H-NMR(CDni3)delta(ppm)i 7.88 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 1.51 (d, 2H)
Analyse bereohnet als C10HgBrClOp:
C, 43.59} H, 2.93*. Gefunden: . C, 43.51} H, 3-00*.
HERSTELLUNG M9 6-Fluor-2-methyl-2H,3H-1-thia-
naphthalin-4-on-1,1-dioxyd
Nach der Methode von Beispiel 108 wurde 6-Fluor-2-methyl~ 2H,3H-1-thianaphthalin-4-on in das entsprechende 1-Oxyd um-
- 103 - ZCCfSS
gewandelt. Gemäss der Methode von Beispiel 110 wurde 1 g des letzteren seinerseits weiter oxydiert, um in im wesentli· ohen quantitativer Ausbeute die Titelverbindung als OeI zu erhalten, das beim Stehen kristallisierte, Sohmp. 113-111J0Cj m/e 95.9, 121.9 (100*), 169,9,18t.9.
HERSTELLUNG M10 6-Cyan-2-benzylohroman-^-on
Methyl^-benzylohroman-lJ-on-o-oarboxylat, das Produkt der Herstellung Λ33, wird durch die Wirkung eines molaren Uebersohusses von Ammoniak in wässrigem Metnanol in das entsprechende Amid umgewandelt und durch einfaches Entfernen des Lösungsmittels und des überschüssigen Ammoniaks gewonnen. Das Amid seinerseits wird duroh die Wirkung von p-Toluolsulfonylohlorid in einer Pyridinlösung des Amids gemäss den Bedingungen von Stephens et al., J. Am. Cliem. Soc, Bd. 77, Seiten 1701-1702 (1955), in das Nitril gemäss Titel umgewandelt. Dieses Produkt ist gut geeignet für die Herstellung VDn 6-Cyan-o-1-hydroxy-r-2-benzylchroman-il-essigsäure gemäss den Methoden der obigen Beispiele.
HERSTELLUNG M11 ^-Chlor-3-methoxyanilln
2-Chlor-5-nitroanisol (10 g, 0.053 Mol), Eisenpulver (15 g, 0.26 Mol) und Eisessig (20 ml, 0.355 Mol) wurden in 125 ml Aethanol vereinigt. Konzentrierte HCl (2 Tropfen) wurde zugesetzt und die Mischung wurde 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Weiteres Eisenpulver (5 g) und konzentrierte HCl (1 Tropfen) wurden zugesetzt und das Erhitzen zum Rüokfluss während weiteren 16 Stunden fortgesetzt. Die Reakt·J.onsmischung wurde gekühlt, in gleiohe Volumina von Eis/Wasser und Aether gegossen, filtriert und die Sohichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit frisc.iem Aether extrahiert und die vereinigten Aethersohichten mit 1N HCl extrahiert. Die ursprüngliche wässrige Sohioht ui:d der 1N HCl-Extrakt wurden vereinigt, der pH mit gesättigter Na2COo auf 6 eingestellt und mit .frisohem Aether e „rahiert. Der letz-
- ion -
tere Aetherextrakt wurde über MgSOj. getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt erhalten wurde, 82 g, Schmp. 77-790C.
HERSTELLUNG MI2 ty-Chlor-3-methoxyphenol
Das Produkt der vorhergehenden Herstellung (8.2 g, 0.052 Mol) wurde in 50 ml konzentrierter HgSO1J unter Rühren und Erwärmen gelöst. Die Lösung wurde gekühlt und langsam, sorgfältig unter Rühren mit 50 ml H2O (der umgekehrte Zusatz ist vorzuziehen) verdünnt. Bei 00C wurde tropfenweise NaNO0 (3.8 g, 0.055 Mol) in 10 ml HpO zugesetzt. Die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt, während 15 Minuten gerührt, dann auf 500C erwärmt, bis die Gasentwicklung aufgehört hatte. Die Misohung wurde gekühlt, mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt, mit NaCl im Ueberschuss gesättigt und mit einem gleichen Volumen Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wurde über MgSOi1 getrocknet, vom Lösungsmittel unter Bildung eines OeIs befreit und an 250 com Kieselgel mit CHCIo als Eluent chromatographiert, woduroh das gereinigte Titelprodukt erhalten wurde, 1.7 gi dessen H-NMR in Uebereinstimmung mit dessen Struktur war und das als Ausgangsmaterial für die Herstellung L1 obm benützt wurde.
6-Chlor-7-hydroxy-2-methylchroman-4-on
Das Produkt der Herstellungen H1/L1 (150 mg, 0.66 mMol) wurde in einer Mischung von 2 ml H8$ige HBr und 1 ml Eisessif während 16 Stunden auf 950C erhitzt. Zusätzliche 2 ml H8?6ige HBr wurden zugesetzt und das Erhitzen während 3 Tagen fortgesetzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit 5 ml HgO verdünnt und mit 10 ml Aethylaoetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit HpO und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO). getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und der RUokstand an Kieselgel unter Verwendung von 9s1 CHCIo: CHoOH als Eluent ohromatographiert, woduroh das gereinigte Titelprodukt erhalten wurde, 130 mg, das ein 1H-NMR in
- 105 -
Uebereinstimmung mit dessen Struktur aufwies.
HERSTELLUNG
7-Benzoyl-6-ohlor--2-methylohron)an-4-on
Das gemäss der vorhergehenden Herstellung hergestellte Produkt (1.0 g, 0.001*7 Mol), Benzylohlorid (1.1 ml, 1.2 g, 0.0094 Mol) und Triäthylamin (0.95 g, 0.0091I Mol) wurden in 10 ml CH2Cl2 vereinigt und 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, mit einem gleichen Volumen CHCl3 verdünnt, der Reihe naoh mit H2O, gesättigter NaHCO3 und HgO gewaaohen, über MgSO1J getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und der Rüokstand an Kieselgel mit CHCIo als Elue:at
1 ohromatographiert, 0.61 g, das ein H-NMR in Uebereinstimmung
mit dessen Struktur aufwies.
Claims (5)
- PATENTANSPRÜCHE1. Verfahren zur Herstellung einer raoeraischen Verbindung mit der relativen stereooheraisohen Formel oder einer optisch aktiven Verbindung mit der absoluten slereochemisohen Formel-(Dworin' bedeuten:Z ist -0-, -S-, -S- oder -S-;1 2
falls R und R getrennt genommen werden, istR1 (C1-C^)-AIkYl, Trifluormethyl oder (CH2)nAr, worin η 0, 1 oder 2 und Ar Phenyl oder Phenyl raono- oder disubstituiert mit Methoxy, Fluor, Chlor oder Brom sind, wobei Disubstituenten gleich oder verschieden sein können; undR ist Wasserstoff, Methyl oder Aethyl; oder1 2
falls R und R zusammen genommen werden, sind sie (CH2)Jj oder (CHg)5;R^ ist Wasserstoff oder Methyl mit dem Vorbehalt, dass dann, wenn entweder Z anders als -0- oder R anders als Methyl, Aethyl odor Trifluormethyl ist, beide R2 und R^ Wasserstoff sind;X ist Wasserstoff, ein erster Substituent in 6-Stellung in der Bedeutung Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Nitro,- 107 -Cyan, Methansuifonyl odar Benzoyl rait dem Vorbehalt, dass dann, wenn Z anders als -0- ist, X arders als Wasserstoff und ein erster Substituent in 6-Stellung in der BedeutungFluor, Chlor, Cyan oder Nitro istj und1 2
falls X und X getrennt genommen werden, istX Wasserstoff, ein erster Substituent in 7-Stellung in der Bedeutung Fluor, Chlor, Brom, Carboxy oder Methyl oder ein zweiter Substituent in entweder 5- oder 7-Stellung in der Bedeutung Fluor, Chlor, Brom, (C1-C-)-Alkyl, (C1-Co)-AIkOXy oder Benzyloxyj und2
X ist Wasserstoff oder ein erster oder zweiterSubstituent in 8-Stellung in der Bedeutung Fluor, Chlor,Brom oder (CpC^-Alkylj oder1 2"
falls X und X zusammen genommen werden, sind sie7,8-Benzojoder eines pharmazeutisch verwendbaren kationischen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass(a) dann, wenn die Verbindung der Formel (T) raoemisoh ist, einen entsprechenden raoemisohen Ester der FormelCOOR.3— (II)worin R , R^, R^, χ, χ1, χ2 und Z obige Bedeutung haben und R (Cj-Cj^-Alkyl, Allyl oder Phenyl ist, hydrolysiert; oder(b) dann, wenn die Verbindung der Formel (I) optisch aktiv ist, eine entsprechende racemi3ohe Verbindung der Formel (I) in die optischen Antipoden trennt. - 2. Verfahren naoh Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z -0-, R Methyl und R2 und R^ je Wasserstoff sind.
- 3. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, dass- 108 -X 6-Chlor oder 6-Fluor, X 7-Brom, 7-Chlor, 7-Fluor oder
7-Methyl und X2 Wasserstoff sind.l|. Verfahren nach Punkt 3, daduroh gekennzeichnet, dass eine optisch aktive Verbindung hergestellt wird. - 5. Verfahren naoh Punkt 4, dadurch gekennzeichnet, dassX 6-Fluor und X1 7-Chlor sind.
- 6. Verfahren nach Punkt 4, dadurch gekennzeichnet, dassXI 6-Chlor und X2 7-Chlor sind.
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