NO144455B

NO144455B - Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye piperidinderivater

Info

Publication number: NO144455B
Application number: NO750698A
Authority: NO
Inventors: Albert Anthony Carr; Clyde Richard Kinsolving
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Priority date: 1974-03-04
Filing date: 1975-03-03
Publication date: 1981-05-25
Also published as: DK393279A; NO750698L; AU7808475A; IL46613A; FR2262986B1; GB1442118A; IE40598B1; US3946022A; SE7502298L; BE826012A; ZA75894B; DK84375A; NL7502157A; IL46613A0; NO144455C; ES435246A1; CA1053678A; JPS50117780A; IE40598L; FR2262986A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye piperidinderivater som er anvendbare som antihistaminmidler, antiallergimidler og bronchodilatorer, hvilke forbindelser har generell formel

hvor Z er en usubstituert eller parasubstituert fenylgruppe hvor substituenten er halogen, alkyl med 1-4 C-atomer eller alkoxy med 1-4 C-atomer, samt deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Forbindelser som kan representeres ved den etterfølgende formel er foretrukne som antihistaminmidler, antiallergimidler og bronchodilatorer ifølge belgisk patentskrifter 794.595, 794.596, 794.597 og 794.598.

hvor R betegner hydrogen eller hydroxyl, R^ betegner hydrogen,

6 7

eller hvor R og R' sammen kan danne en andre binding mellom

6 7

carbonatomene som bærer R og Rp- er et helt tall fra 1 til 3,

Y' betegner

Z' betegner thienyl, fenyl eller substituert fenyl hvor substituenten på det substituerte fenyl kan være bundet i ortho, meta eller para-stilling i fenylringen og er valgt fra halogen, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylkjede med fra 1 til M- carbonatomer, en lavere alkoxygruppe med fra 1 til k- carbonatomer, di(lavere)alkylamino, eller en mettet monocyclisk heterocyclisk gruppe slik som pyrrolidino, piperidino, morfo-lino eller N-(lavere)alkylpiperazino, og farmasoytisk akseptable syreaddisjonssalter og individuelle optiske isomerer.

Ytterligere forbindelser av den ovenfor angitte

formel hvor Y' er

Z' er nafthyl eller substituert fenyl hvor substituenten på det substituerte fenyl er rettkjedet eller forgrenet alkyl med 5 eller 6 carbonatomer, alkoxy med 5 eller 6 carbonatomer eller cycloalkyl-med 3 til 6 carbonatomer bundet i ortho, meta eller parastilling i fenylringen er beskrevet som antihistaminmidler, antiallergimidler og■bronchodilatorer.

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse adskiller seg fra de kjente forbindelser ved at alkylenkjeden mellom piperidinringen og gruppen -C-Z er lenger, inneholdende 4 carbonatomer, hvilket resulterer 1 forbindelser med uventet god anvendbarhet.

De nye substituerte piperidinderivater fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendbare som antihistaminer, antiallergimidler og bronchodilatorer.

Oppfinnelsen innbefatter også fremstilling av farmasøy-tisk akseptable syreaddijonssalter av de nye forbindelser dannet med en hvilken som helst egnet uorganisk eller organisk syre.

Illustrative eksempler på egnede uorganiske syrer er saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyrer, illustrative eksempler på egnede organiske syrer innbefatter carboxylsyrer slik som eddiksyre, propionsyre, glycolsyre, melkesyre, pyrro-druesyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, c±t-ronsyre, ascorbinsyre, malinsyre, hydroxymalinsyre og dihydroxy-malinsyre, benzosyre, fenyleddiksyre, 4-aminobenzosyre, 4-hydr-oxybenzosyre, antranilsyre, cinnaminsyre, salicylsyre, 4-amino-salicylsyre, 2-fenoxybenzosyre, 2-acetoxybenzosyre og mandelsyre; og sulfonsyrer slik som f.eks. methansulfonsyre, ethansulfonsyre og |3-hydroxyethansulfonsyre.

De nye forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendbare som antihistaminer, antiallergimidler og bronchodilatorer, og er ennvidere karakterisert ved minimal sen-tralnervesystem-stimulerende og depressiv virkning hvilke vanligvis finnes i kommersielle antihistaminer. Forbindelsene kan administreres alene eller med egnede farmasøytiske bærere til varm-blodige dyr, pattedyr slim som kattedyr, hunder, svin, kveg, he-ster og mennesker og kan være i fast eller flytende form slik som f.eks. tabletter, kapsler, pulvere, oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt, parenteralt f.eks. subcutant, intravenøst, intra-muskulært, intraperetonalt, ved intranasal drypp, eller ved påfø-ring til slimhinner slik som i nese, svelg og bronchiegrener, i en aerosolspray inneholdende små partikler av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen i spray eller tørr pulverform.

Administrert mengde av de nye forbindelser vil variere.

Avhengig av pasienten og administreringsmetoden kan administrert mengde av den nye forbindelse varieres over et vidt område for å

tilveiebringe i en enhetsdose fra 0,01 til 15 mg pr. kilo kropps-

vekt av pasienten pr. dose for å oppnå den ønskede effekt. Ek-sempelvis kan den ønskede antihistamin-, antiallergi- og broncho-dilatoreffekt oppnåes ved forbruk av en enhetsdoseform slik som f.eks. en tablett inneholdende 1 - 40 mg av en ny forbindelse tatt 1-4 ganger daglig.

Den faste enhetsdoseform kan være av konvensjonell type. Således kan den faste form være en kapsel som kan være av vanlig gelatintype inneholdende en ny forbindelse .

og en bærer, f.eks. et smøremiddel og inerte fyll-stoffer slik som lactose, sucrose, maisstivelse og lignende.

I en annen utforelseform kan de nye forbindelser tabletteres med konvensjonnelle tablettbaser slik som lactose, sucrose, maisstivelse og lignende i kombinasjonen med bindemidler slik som acacia, maisstivelse eller gelatin, opplosende midler slik som maisstivelse, potetstivelse eller alginsyre, og et smøre-middel slik som stearinsyre eller magnesiumstearat.

De nye forbindelser kan også administreres som injiserbare doser ved opplosning eller suspensjon av forbindelsene i et fysiologisk akseptabelt fortynningsmiddel med en far-' masoytisk bærer som kan være en steril væske slik som vann og/eller olje, med eller uten tilsetning av overflateaktivt middel og andre farmasøytisk akseptable hjelpestoffer.. Illustrative eksempler på oljer kan være de av petroleum, animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, f.eks. peanottolje, soyabonneolje, mineralolje og lignende'. Vann, fysiologisk saltvann, vandig dextrose og beslektede sukkerlbsninger, ethanoler og glycoler slik som propylenglycol eller poly-ethylenglycol er illustrative eksempler på væskebærere for injiserbare losninger.

For anvendelse som aerosoler kan de nye forbindelser i losning.eller suspensjon pakkes i en komprimert aerbsolbe-holder sammen med et gassaktig eller flytende drivmiddel, f.eks. diklordifluormethan, diklordifluormethan med diklordi-fluorethan, carbondinxyd, nitrogen, propan etc. med de vanlige hjelpestoffer slik som co-oppløsningsmidler og fuktemidler som kan være nødvendige eller ønskelig. Forbindelsene kan også administreres i ikke-komprimert form slik som i en forstøver.

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse utviser uventet gode egenskaper som antihistaminmidler sammenlig-net med de tilsvarende lavere homologe. For å illustrere anvend-barheten til de nye forbindelser angir den efterfø lgende tabell mengden av visse representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen som er nødvendig for å redusere med 50 % blemmer fremkaldt ved intradermal injeksjon av ly histamin i marsvin sam-menlignet med den direkte lavere homologe. Hver forbindelse ble administrert oralt 1 time før histamininjeksjonen.'

Lavere homologe

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene av formel I er kjennetegnet ved at en substituert piperidinforbindelse med formelen: omsettes med et «^-haloalkylfenylketon med formel halo hvori Z har de ovenfor angitte betydninger, og halo betegner et reaktivt halogenatom, i et oppløsningsmiddel i nærvær av en base i fra 4 til 120 timer ved en temperatur på fra 70°C til oppløs-ningsmidlets tilbakeløpstemperatur, og at en således erholdt forbindelse omsettes med en farmasøytisk akseptabel syre til det tilsvarende akseptable syreaddisjonssalt.

Den ovenfor angitte reaksjon utføres i alkoholiske opp-løsningsmidler slik som methanol, ethanol, isopropylalkohol og n-butanol, i ketonoppløsningsmidler slik som butanon og methyliso-butylketon, i hydrocarbonoppløsningsmidler slik som benzen og toluen, eller i halogenerte hydrocarboner slik som klorbenzen, i nærvær av en uorganisk base slik som natriumbicarbonat eller kal-iumcarbonat, eller i nærvær av en organisk base slik som triethyl-amin eller et overskudd av forbindelse 1. I enkelte tilfeller' kan det være ønskelig å tilsette katalytiske mengder av kaliumjodid til reaksjonsblandingen. Reaksjonstiden er vanligvis 48 timer, men kan variere fra 4 til 175 timer ved en temperatur på fra 70°C til oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur.

co-haloalkylfenylketonderivater kan fremstilles ved omsetning av et egnet co -haloalkanoylhalogenid og en fenylforbindelse i nærvær av aluminium-klorid. De kan også fremstilles ved omsetning av et substituert fenyl Grignard-reagens med et o>-haloalkanonitril, efterfulgt av vanlig opparbeidel-se.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

- tert- butyl- 5- 1 h -( g- hydroxy- g- f enylbenzyl) piperidino~ l-valgrofenon hydroklorld

En blanding av 32,0 g (0,12 mol) <g>,<g->difenyl-^--piperidinmethanol, 38,0 g (0,15 mol) <>>+'-tert-butyl-5-klorvalerofenon, 27,8 g (0,2 mol) kaliumbicarbonat og 200 mg kaliumjodid:".i 500 ml toluen ble omrort ved tilbakelopstemperaturen i l>+2 timer og ble deretter filtrert varmt. Ca. 50 ml ether ble tilsatt til filtratet som deretter ble surgjort ved anvendelse av etherisk HC1. Det resulterende bunnfall ble krystallisert fra methanol-butanon under dannelse av h-' -tert-butyl-5- [*+-(a-hydroxy-g<->fenylbenzyl)-piperidino]valerofenon hydroklorid,

sm.p. 209,5 - 211°C.

Eksempel 2

If' - fluor- 5- ["^-( g- hydroxy- g- f enylbenzyl) pjperidino]-

valerofenon hydroklorid

En blanding av 19,3 g (0,07 mol) <g>,<g->difenyl-M-piperidinmethanol, 17,1 g (0,08 mol) 5-klor-^-'-fluorvalero-fenon, '20,0 g (0,2 mol) kaliumbicarbonat og 0,1 g kaliumjodid i 250 ml toluen og 35 ml vann ble omrort på et dampbad i 70 timer.. Det organiske skikt ble fraskilt og. kombinert med to ■• 50 ml toluenekstrakter av det vandige lag. Det kombinerte organiske materiale ble vasket med vann og mettet natriumklorid-losning, torket over magnesiumsulfat og filtert. Filtratet ble fortynnet med 200 ml ether og deretter surgjort med etherisk HC1. Det resulterende bunnfall ble omkrystallisert fra methanol-butanon under dannelse av Lt-' -fluor-5-[1+-(a-hydroxy-g-fenylbenzyl)piperidino]-valerofenon hydroklorid, sm.p. 177 - 179°C.

Eksempel 3

5-[4-(a-hydroxy-a-fenylbenzyl)piperidino]-4<1->methoxyvalerofenon-hydroklorid

En blanding av 41,5 g (0,15 mol) a,a-difenyl-4-piperi-dinmethanol, 38,6 g (0,17 mol) 5-klor-4'-methoxy-valerofenon, 30 g kaliumbicarbonat, og 0,19 g kaliumjodid i 500 ml toluen og' 70 ml vann ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen i 136 timer. Det organiske lag ble fraskilt og kombinert med toluenekstrakter fra det vandige lag. Det kombinerte organiske materiale ble vasket med vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble fortynnet med ether og surgjort med etherisk HC1. Det resulterende bunnfall ble omkrystallisert fra methanol-butanon, hvorved der ble erholdt 5-[4-(a-fenylbenzyl)piperidino]-4<1->methoxyvalerofenonhydroklorid, sm.p. 211 - 213°C.

Eksempel 4

5-[ 4-( a- hydroxy- a- fenylbenzyl) piperidino] valerofenonhydroklorid

En blanding av 27,6 g (0,1 mol) a,a-difenyl-4-piperidin-methanol, 21,6 g (0,11 mol) 5-klorvalerofenon, 20 g kaliumbicarbonat og 0,1 g kaliumjodid i 300 ml toluen og 25 ml vann ble om-rørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 136 timer og ble derefter opparbeidet som beskrevet i eksempler 2 og 3 under dannelse av 5-[4-(a-hydroxy-a-fenylbenzyl)piperidino]-valerofenonhydroklorid, sm.p. 162 - 164°C.

Claims

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive, basiske forbindelser med formelen:

hvor Z er en usubstituert eller parasubstituert fenylgruppe hvor substituenten er halogen, alkyl med 1-4 C-atomer eller alkoxy

med 1-4 C-atomer, samt deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at en substituert piperidinforbindelse med formelen:

omsettes med et co-haloalkylfenylketon med formel hvori Z har de ovenfor angitte betydninger, og halo betegner et reaktivt halogenatom, i et oppløsningsmiddel i nærvær av en base i fra 4 til 120 timer ved en temperatur på fra 70°C til oppløs-ningsmidlets tilbakeløpstemperatur, og at en således erholdt forbindelse omsettes med en farmasøytisk akseptabel syre til det tilsvarende akseptable syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4'-tert.butyl-5-[4-(a-hydroxy-a-fenylbenzyl)piperidino]-valerofenonhydroklorid, karakterisert ved at a,a-difenyl-4-pi-peridinmethanol omsettes med 4<1->tert.butyl-5-klorvalerofenon, og at det erholdte produkt surgjøres med etherisk HC1.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4'-fluor-5-[4-(a-hydroxy-a-fenylbenzyl)piperidino]-valerofenonhydroklorid, karakterisert ved at a,a-difenyl-4-piperi-dinmethanol omsettes med 5-klor-4<*->fluorvalerofenon, og at det erholdte produkt surgjøres med etherisk HC1.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 5-[4-(a-hydroxy-a-fenylbenzyl)piperidin]-4'-methoxy-valerofenonhydroklorid, karakterisert ved at a,a-difenyl-4-piperi-dinmethanol omsettes med 5-klor-4<1->methoxyvalerofenon, og at det erholdte produkt surgjøres med etherisk HC1.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 5-[4-(a-hydroxy-a-fenylbenzyl)piperidino]valerofenonhydroklorid, karakterisert ved at a,a-difenyl-4-piperidinmethan-ol omsettes med 5- klorvalerofenon, og at det erholdte produkt sur-gjøres med etherisk HC1.