NO146025B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive benzapinderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av en gruppe forbindelser, hvis strukturer har et l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-skjelett, som spesielt har en 6-halogen-7,8-dihydroksy-erstatning i benzringen, et allyl bundet til N-ringen i 3-stilling og en hydroksy-substituent på 1-fenylet. Disse forbindelser er nyrevasodilatorer med en hittil ukjent bradykardisk virkning. Som slike har de særlig interesse ved behandling av agina pectoris.

Sveitsisk patent nr. 555.831 og belgisk patent nr. 860.774 beskriver grupper av forbindelser beslektet med de ifølge foreliggende ansøkning, men uten noen spesialbeskrivelse av disse fire stamforbindelser og deres enestående biologiske virkning.

De fremstilte sluttproduktene representeres, ved føl-

gende strukturforme1:

hvor X er halogen, dvs. fluor, klor, brom eller jod.

De farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter som er anvendelige som de frie baser av formelen I, fremstilt på i og for seg kjente måter, dannes med både uorganiske og organiske syrer, f.eks. maleinsyre, fumarsyre, benzosyre, askorbinsyre, pamoinsyre, ravsyre, bismetylensalisylsyre, metansulfonsyre, etandisulfonsyre, eddiksyre, oksalsyre, propionsyre, vinsyre, salisylsyre, sitronsyre, glukonsyre, asparaginsyre, stearinsyre, palmitinsyre, itakonsyre, gly-kolsyre, p-aminobenzosyre, glutaminsyre, benzensulfonsyre, saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, cykloheksylsulfamin-syre, fosforsyre og salpetersyre. Basen bringes til å reagere med et ekvivalent eller et overskudd av den valgte syre i et organisk oppløsningsmiddel. Saltet isoleres ved fil-trering eller avdampning av oppløsningsmiddelet. Hydrohalo-gensyresaltene og særlig metansulfonsyresaltene er særlig anvendelige på grunn av god oppløslighet og oral aktivitet.

Det fremstilles altså 0-lavere alkanoylestere av forbindelsene av formelen I, som har fra 2 til 8 karbonatomer i hver alkanoylgruppe såsom acetyl, isobutyryl, propionyl, isovaleryl, n-heptanoyl og andre. Triester-derivatene eksem-plifiseres, men en eller flere hydroksygrupper kan forestres trinnvis under anvendelse av i og for seg kjente syntetiske metoder. Ester-derivatene fremstilles ved å behandle tri-hydroksy-stamforbindelsen av formelen I med enten en støkio-metrisk mengde eller et overskudd av et syrebromid eller -anhydrid i nærvær av en organisk base, eventuelt i et organisk oppløsningsmiddel. Acetonitril er et foretrukket oppløsningsmiddel.

Det er klart for fagfolk, at forbindelsene av formelen I

kan eksistere som diastereoisomerer, som kan oppspaltes til d,l-optiske isomerer. Oppspaltningen av de optiske isomerer kan lett utføres ved fraksjonert krystallisasjon av deres salter med optisk aktive syrer av passende oppløsningsmidler. Med mindre noe annet er anført i den foreliggende beskrivelse med krav, er det meningen å innbefatte alle isomerer, enten de er adskilt eller det dreier seg om blandinger derav.

Hvor isomerer adskilles, vil den ønskede farmakologiske virkning som regel være dominerende i en av isomerene, men som regel anvendes imidlertid blandingen av isomerer til oppfin-nelsens formål.

Utgangsmaterialene ved forbindelsene av formelen I fremstilles ved N-allylering av en forbindelse av formelen: hvor X er halogen og hver R er en lavere alkyl, særlig med 1 til 6 karbonatomer såsom metyl, benzyl eller når to tas sammen i benzringen, metylen eller etylen. N-allyleringen ved fremstilling av de umiddelbare forstadier av formelen:

hvor R har den ovenfor nevnte betydning, utføres.ved anvendelse av allylbromid, -klorid eller -jodid i et inert orga^ nisk oppløsningsmiddel, særlig acetonitril, i nærvær av en tertiær organisk base såsom pyridin, trietylamin eller di-me tylanilin.

De beskyttende R-grupper i forbindelsene av formelen III fjernes så ved reaksjon av de O-beskyttende forbindelser med eterspaltningsmidler såsom bortribromid eller -triklorid, fortrinnsvis i et halogenert organisk oppløsningsmiddel såsom metylenklorid, tetrakloridkarbon eller kloroform, pyri-dinhydroklorid, vandig hydrogenbromid, aluminiumklorid eller

-bromid i et egnet oppløsningsmiddel såsom benzen eller svovelkarbon, jodhydrogensyre, flussyreantimonpentafluorid

eller trifluormetylsulfonsyre i tioanisol ved dannelse av de ønskede forbindelser av formelen I. Overraskende er 3-eller N-allylgruppen forholdsvis ikke reaksjonsdyktig, men det foretrekkes å holde reaksjonsbetingelsene så milde som mulig for å forminske reaksjon ved dobbeltbindingen i allylgruppen.

Den foretrukne fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen omfatter reaksjon av trieteren av strukturen III med bortribromid i et halogenert organisk oppløsningsmiddel såsom metylenklorid, kloroform eller tetraklorkarbon ved temperaturer fra -15°C til romtemperatur, inntil reaksjonen er fullendt. Overskudd av bortribromid ødelegges ved anvendelse av en alkohol. Avdampning av de flyktige stoffer gir det ønskede sluttprodukt ifølge oppfinnelsen.(I).

BIOLOGISK SPEKTRUM AV FORBINDELSENE

Forbindelsene av formelen I har uventet vist seg å ha en enestående hemodynamisk profil, som er karakterisert ved redusert arterieblodtrykk, redusert hjertefrekvens og redusert myokardialt arbeid med et forøket hjerteslagsromfang og forøket nyreperfusjon.

Forbindelsene er derfor særlig nyttige som anti-anginamidler.

Aktivitetsspektret av disse hittil ukjente forbindelser de-monstreres ved tre farmakologiske metoder: (1) Prøvemeto-den med normotensiv anestetisert hund, hvor middel-arterieblodtrykk (MAP), nyreblodstrøm (RBF), nyrevaskulær motstand (RVR) og hjertefrekvens (HR) styres .etter infusjon i ug/kg/ min.-doser under anvendelse av den kjente farmakodynamiske fremgangsmåte ved bestemmelse av perifere dopaminergiske virkninger, særlig pi nyren, (2) anti-Parkinsonisme-prøven for sentrale dopaminergiske virkninger ved vendende rotte og (3) metoden med spontan hypertensiv rotte.

De følgende data illustrerer det ønskelige aktivitetsspek-trum av de fremstilte forbindelser sammenlignet med beslektede forbindelser, hvis strukturer anses for å være

nærmere de av de nye forbindelser enn de

strukturer, som er spesielt beskrevet i den kjente teknikk.

PRØVE 1 - normotensiv anestetisert hund.

(A) (fremstilt ifølge oppfinnelsen)

3-allyl-6-klor-7,8-dihydroksy-l(4-hydroksyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrobromid.

(B)

3-allyl-6-klor-7,8-dihydroksy-l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrobromidhydrat.

(C)

6-klor-7,8-dihydroksy-3-metyl-l(4-hydroksyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrobromid.

(D)

6-klor-7,8-dihydroksy-l-(4-hydroksyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.

(E)

6-klor-7,8-dihydroksy-l-(3'-hydroksy-4'-klorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.

(DOS hr. 2.751.258)

Tallene med "kryss" betraktes som signifikante.

Disse data viser at med 30 mikrogram utviste 6-klorproto-typeforbindelser (forbindelse A) renale

dopaminergiske virkninger, som forøkte nyreblodstrømmen, samt lavere arterieblodtrykk og bradykardia.

Forbindelse B, hvis struktur mangler den fenoliske hydroksy-gruppe, utviser ingen bradykardia ved 30 mikrogram og utviser bradykardia ved 300 mikrogram, men ingen renal dopaminergisk virkning. Forbindelse C, hvis struktur har en 3-metylgruppe i stedet for 3-allylgruppen, viser ingen renal dopaminergisk virkning eller bradykardisk virkning. Forbindelse D, hvis struktur mangler N-allylgruppen, utviser forsøket hjertefrekvens i alle doser. Sistnevnte er den for-ventede reaksjon på generell perifer vasodilasjon.

For forbindelse E viser at i en dose på 30 >ig/kg er det dopaminergisk virkning, men ikke noe fall i hjertefrekvensen

(bradycardia, HR), som for forbindelse A. Med 300 ,ug/kg fin-nes det ingen dopaminergisk virkning (+RBF pluss -RVR).. Forbindelsen A er også kraftigere virkende, idet den viser dopaminergisk aktivitet i en dose på 0,3 mg/kg, ekvivalent med

den kjente forbindelse i en dose på 3 jug/kg.

PRØVE 3 - spontant hypertensiv rotte.

Forsøksmetode:

Voksne spontant hypertensive hannrotter, som veier ca. 350 - 500 g, anestetiseres med natriumpentobarbital (65 mg/kg, i.p.). Luftrørene forsynes med kanyle, og rottene får lov til å ånde spontant. Det pulserende arterieblodtrykk måles fra en med kanyle forsynt karotid arterie under anvendelse av en transducer. Middelarterieblodtrykket beregnes som diastolisk blodtrykk + 1/3 pulstrykk. Hjertefrekvensen styres av et kardiotakometer, som settes i gang av den systo-tiske blodtrykkpuls. Legemiddeloppløsninger administreres gjennom en halevene med kanyle. Etter inngrepet venter man ca. 10 min. for å oppnå likevekt. Forsøksforbindelsene administreres i 0,9 % saltoppløsning. Resultatene noteres som mcg/kg fri base. Kontrollopptegnelser fortas og det blir avlest med 5-10 min. mellomrom med stigende doser fra 1 - 1.000 meg/ kg.

Forbindelse A nedsatte arterieblodtrykket

og hjertefrekvensen på en måte som stod i relasjon til dosen i intervallet 1 - 1.000 mcg/kg (i.v.). I samme doseintervall frembrakte dopamin fremtredende tachykardia og arteriehy-pertensjon. Bradykardiaen og hypotensjonen, som forbindelse A utviste, ble motvirket av en ganglie-blokker (hexamethonium) og en dopamin-antagonist (metoclopromid). Prototypeforbin-delsen ifølge oppfinnelsen (A) frembrakte i en intraduodenal dose på 10 mg/kg på anestetisert hund bradykardia og arterie-

hypotension av en varighet på 30 - 45 min. Ved en dose på

5 mg/kg oral til normal hund ble det ikke iaktatt noen bi-virkninger .

Forbindelse B, tilsvarende deshydroksyforbindelse, frembrakte også bradykardia og hypotensjon i SH-rotte, men virk-ningen var ikke spesifik, da den var et meget kraftig sen-tralt dopaminergisk middel.

Forbindelse C i en dose på 1 - 1.000 mg/kg (i.v.) utviste kun trivielle blodtrykksvirkninger og nedsatte kun hjertefrekvensen i den høyeste prøvde dose (1.000 mcg/kg).

Foruten de ovenfor beskrevne prøver viste en detaljert under-søkelse av forbindelsen A, prototypen ifølge oppfinnelsen, på anestetisert hund en nedsatt perifer motstandsevne i den systemiske vaskulatur og forøkte slagvolumet til hjertet til tross for en langsommere og muligens nedsatt adrenergisk tonus for hjertet og vaskulaturen.

De følgende eksempler er beregnet alene til å illustrere fremstillingen og bruken av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Temperaturene er °C. Andre variasjoner av disse eksempler vil være innlysende for fagfolk.

EKSEMPEL 1

6-klor-7,8-dimetoksy-l-(4-metoksyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (smp. 140 - 142,5°C, 3,47 g, 0,01' m) i 50 ml acetonitril ble blandet med 2,8 ml (0,02 m) trietylamin og 1,4 ml (0,011 m) allylbromid. Blandingen ble oppvarmet til 85 - 9 5°C i 2 \ time. Reaksjonsblandingen ble inndampet. Res-ten ble suspendert i vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket med vann, saltvann og inndampet for dannelse av 2,6 g (67,2 %) av gul olje, 3-allyl-6-klor-7,8-dimetoksy-l-(4-metoksyfenyl)-2,3,4,5-te-trahydro-lH-3-benzazepin.

Dette materiale (2,6 g, 0,0067 m) ble oppløst i 55 ml metyr lenklorid og avkjølt til -15°C, på hvilket tidspunkt 6,0 ml (0,064 m) bortribromid i 40 ml metylenklorid ble tilsatt langsomt i løpet av \ time. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, avkjølt og behandlet med et overskudd av metanol, langsomt og under avkjøling. Meta-nolen ble avdampet for dannelse av et skum. Dette ble opp-løst i en minimal mengde metanol og avkjølt. Noe etylacetat ble tilsatt for å indusere utskillelse av 1,85 g (65 %) 3-allyl-6-klor-7,8-dihydroksy-l-(4-hydroksyfenyl)-2,3,4,5-te-trahydro-.lH-3-benzazepinhydrobromid (smp. 195 - 199°C under dekomponering).

En aliquot del av hydrobromidet (lg) i vandig metanol nøy-traliseres under anvendelse av natriumkarbonatoppløsning. Basen (500 mg) bringes til å reagere med et lite overskudd metansulfonsyre i metanol for dannelse av metylsulfonatsal-tet (550 mg).

Anvendelse av 6-fluor-7,8-dimetoksy-l-(4-metoksyfenyl)-2,3, 4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin til N-allylering og påføl-gende demetylering med bortribromid som ovenfor gir 3-allyl-6-fluor-7,8-dihydroksy-l-(4-hydroksyfenyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepinhydrobromid. Smeltepunkt for metylsul-fonatsaltet er 282-283°C (spaltning)..

EKSEMPEL 2

6-bromtrimetoksybenzazepin-utgangsmaterialet fra eksempel 1 (7,8 g, 0,018 m) i 300 ml metylenklorid og overskudd av tri-fluoreddiksyreanhydrid ble omrørt i 2 timer. Oppløsnings-middelet ble avdampet og toluol tilsatt. Blandingen ble igjen destillert for dannelse av 3-amidet. En blanding av 25 ml butyllitium (2,6 M, 0,65 m) i 200 ml eter ble avkjølt til -7 8°C, og 3-amidet (8,7 g) ble tilsatt i 60 ml toluol. Etter omrøring i 15 min. ble det tilsatt en blanding av

9,1 g jod (0,036 m) og 60 ml etyleter. Etter omrøring under oppvarming til romtemperatur ble blandingen brakt til å reagere med 200 ml 10 % saltsyre ved 0°C. Blandingen ble om-rørt. Det oppsamlede faste stoff ble opptatt i metylenklorid/metanol, vasket med saltvann, tørket og inndampet for dannelse av 6-jod-7,8-dimetoksy-l-(4-metoksyfenyl)-2,3, 4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydroklorid (smp. 237 - 239°C). N-allylering under anvendelse av allyljodid på 2 g av tri-metoksyforbindelsen etterfulgt av demetylering av 1,25 g av N-allylforbindelsen som i eksempel 1 gir 450 mg 3-allyl-7,8-dihydroksy-6-jod-1-(4-hydroksyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrobromid.

Claims (4)

1. Analogifreingangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med strukturen hvor X er halogen, eller et farmasøytisk anvendbart syreaddisjonssalt eller 0-lavere alkanoylester derav, karakterisert ved reaksjon av en forbindelse av formelen hvor X er halogen, og R er et lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, benzyl eller, tatt sammen ved 7,8-stillingene på kjernens benzenring, metylen eller etylen, med et dealkyler-ingsmiddel, eventuelt dannelse av et syreaddisjonssalt ved reaksjon av basen med minst en ekvivalent syre eller eventuelt dannelse av en 0-lavere alkanoylester ved reaksjon av basen med et lavere alkansyreanhydrid eller syreklorid i nævær av base.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at X er klor.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at X er klor, og demetyleringsmiddelet er bortribromid .

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at X er klor, demetyleringsmiddelet er bortribromid, og basen ytterligere bringes til å reagere med en ikke-giftig syre ved dannelse av et salt.