NO146777B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6h-indolo (3,2,1-de)-(1,5)-naftyridinderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåter ^

for fremstilling av terapeutisk aktive 6H-indolo ^3, 2,l-de_/

l_ l, 5_/ - naftyridinderivater i form av racemater eller optiske isomerer, eller deres farmasøytisk akseptable salter,

tilsvarende den generelle formel:

hvori

står for et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 4

karbonatomer, en 2-okso-propylgruppe, en 2-hydroksy-

propyl-gruppe, éh 3-okso-butylgruppe, en 3-hydroksybutyl-

gruppe, en cyklopropylmetylgruppe, en benzylgruppe, en halogenbenzylgruppe, foretrukket en fluorbenzylgruppe eller en klorbenzylgruppe, en acetylgruppe, en cyklo-propylkarbonylgruppe, en benzoylgruppe eller en gruppe med den generelle formel -i(CH.) -Rv

z n

hvori n har verdien 1 eller 2 og R<x>står for en metoksykar-

bonylgruppe, en etoksykarbonylgruppe eller en cyanogruppe

R2 betyr et hydrogenatom, et halogenatom, en metylgruppe

eller en metoksygruppe

Rg står for et hydrogenatom eller en gruppe COR^ hvori R^

er en OH-gruppe, en C^_^-alkoksygruppe, en aminogruppe, en metylaminogruppe, en dimetylaminogruppe eller en cyklopropylaminogruppe, eller syreaddisjonssalter av disse med farma-

søytisk akseptable organiske eller uorganiske syrer,

med unntagelse av de forbindelser hvori

enten R^ = H, R2 = CH^O i 10-posisjonen og Rg = H, eller R1 = H, R2 = H og R6 = H.

Det særegne ved analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er angitt i patentkravet.

Forbindelsene med formel I og deres salter er brukbare som .... farmakologiske bestanddeler innen human- og veterinær-medisinen..

Alle forbindelsene, med formel I kan foreligge i to optiske isomerer, nemlig d- og 1-isomerene (karbonatomet i 3a-stillingen er assymmetrisk). I de etterfølgende eksempler oppnås racemater av forbindelsene.

Videre fremviser forbindelsene I hvori R 6 er et alkoksy-karbonyl-radikal cis/trans-isomeri i forhold til bindingen mellom 3a-stillingen og 4-stillingen.

De to isomerer, nemlig cis- og trans-isomerene, kan separeres ved hjelp av kolonnekromatografering.

For de nærmere detaljer ved fremgangsmåten vises det til de etterfølgende utførelseseksempler, men rent summarisk nevnes det her at de nevnte forbindelser med formel I fremstilles ved å gå ut fra tryptamin eller et av dens derivater ved at tryptamin eller et derivat derav med den generelle formel

hvori R2 har den ovennevnte betydning, kondenseres med glutarsyre med en keton-gruppe i a-stillingen eller ravsyre med en aldehyd-gruppe i a-stillingen.hvoretter ring-slutningen gjennomføres ved dannelse av indol-./3, 2, 1-de/7 fl, 5_7-naf tyridin-k j ernen, og deretter kan det om ønsket gjennomføres forskjellige reaksjoner som gjør det mulig

å innføre de ønskede substituenter i denne kjerne, eller å modifisere de radikaler som allerede er innført eller modifisere metningsgraden av molekylet, som nærmere angitt i patentkravet.

De følgende reaksjons-skjemaer viser de prinsippielle metoder for fremstillingen av forbindelsene med formel 1.

RINGSLUTNING

Skjema A^:R^ = H

RINGSLUTNING

Skjema A-j. : R- L = H

Skjema ^ 2' Rl = R R6 = COR'7

DETALJERTE METODER ( VARIANTER)

Hydrolyse av esteren og omdannelse av syrekloridet til den ikke-saltdannede iri syre gjennomføres ved hjelp av konvensjonelle metoder.

Syrekloridet fremstilles foretrukket ved a anvende tionylklorid og omdannelsen til ti amidet g jennornforos p£ konvensjonell måte.

I de ovennevnte reaksjonsskjemaer har R.,, R0, R.,, R,, R„ I,

± z j o /

R' og n de betydninger som fremgår av patentkravet i forbindelse med formel I, R4 står for et alkylradikal med 1

til 4 karbonatomer, spesielt et etylradikal, Rg står for e-t hydrogenatom, et alkylradikal inneholdende 1 til 3 karbonatomer, et cyklopropylradikal, et fenylradikal eller- et halofenylradikal, R1Q representerer et metyl-, cyklopropyl- eller fenyl-radikal og X står for et halogenatom,_spesielt... klor, brom eller jod.

De etterfølgende eksempler illustrerer foretrukne utførelsesformer for oppfinnelsen og gir detaljer av metodene vist i reaksjonsskjemaene A-H.

Metoden i henhold til skjema A^ (den første ringslutnings-metode) ble stort sett gjennomført på den måte som er beskrevet av TABORSKY og Mc ISAACS; (J. Med. Chem. 1964,

7, 135) for lignende forbindelser og er ikke gjengitt her.

IR og NMR spektra, såvel som analysene, bekrefter strukturen av forbindelsene.

Eksempel 1

Metyl 1,2,3,3a,4,5-heksahydro-3-metyl-6-okso-6H-indolo/3, 2,1-deT/T, 57naftyridin-4-karboksylat (sic) og dets metansulfonat (metode A^)•

/ R1 = CH3, R2 = H, og Rfi = COOCH3_7

Cis og transisomerer.

60 g (0,30 mol) dietyl-a-formyl-succinat, fremstilt i henhold til metoden beskrevet av PAYOT og CROB ( Heiv. Chim. Acta 1954, 37, 1269) eller TOCANNE og ASSELINEAU (Bull. Soc. Chim. Fr. 1965, 3346) tilsettes til en løsning av 48 g (0,28 mol) N^-metyl-tryptamin i 2 liter benzen.

Den oppnådde løsning omrøres kraftig i 1 time og

oppvarmes så ved tilbakeløpstemperaturen i 4 timer, det '"dannede vann fjernes ved hjelp av et Dean-Stark apparat.

Etter avkjøling tilsettes 1 liter 3 N saltsyre til løsningen blandingen omrøres meget kraftig i 15 minutter og gjøres deretter alkalisk med en fortynnet ammoniakkløsning. Den organiske og vandige fase separeres og den siste ekstraheres flere ganger med etylacetat.

Etter kombinering av de organiske faser vaskes de flere ganger med vann og tørkes så over natriumsulfat og løsningsmidlet avdampes under redusert trykk. Det oppnås derved 70 g, tilsvarende utbytte på 65-70% av en olje som størkner ved gnidning. Forbindelsen er en blanding av to isomerer, nemlig cis og trans, påvist ved tynnsjiktkromatografering og NMR-spektrum. Det er en mellom-produkt-diester avledet fra 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-pyrido- Z3, 4-b _/i ndol.

Den rå forbindelse anvendes for det etterfølgende trinn, men en prøve ble renset for analyse, ved omkrystallisering fra en petroleter, og denne smeltes ved 92°C.

En oppløsning av 6 g (0,016 mol) av den ovennevnte rå diester i 25 ml metanol innføres i et reaksjonsapparat under trykk. Denne oppløsning mettes ved 0°C med hydrogenkloridgass og oppvarmes så i 20 timer i en autoklav ved 120°C.

Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen ut i en løsning

av ammoniakk og ekstraheres"flere ganger med etylacetat. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Det oppnås en o-ljeaktig rest som- kromatograferes på en kolonne av silikagel med -metylenklorid inneholdende 10 til 15% aceton som elu-eringsmiddel.

Den forbindelse som elueres først er cis-3a, 4-H, H-isomeren. Den oppnås med et utbytte på 48 til 50% og smelter ved 205°C.

Den forbindelse som dernest eluerer er trans-3a, 4-H, H-isomeren. Den oppnås med et utbytte på 20 til 25% og smelter ved 16 3°C.

En ekvivalent metansulfonsyre i løsning i etylacetat tilsettes dråpevis til en løsning av cis-isomerbasen i det samme løsningsmiddel.

Etter omrøring i 30 minutter frafiltreres bunnfallet og omkrystalliseres fra etanol. Smeltepunkt ^270°C. Dette oppnås med et utbytte på 75 til 85%.

På samme måte oppnås metansulfonat av transisomerbasen, som smelter ved 257 til 258°C.

Eksempel 2

Metyl 1,2,3,3a,4,5-heksahydro-6-okso-6H-indolo 0>, 2,1-de J

1,5_7 - naftyridin-4-karboksylat (metode K^)

/ TR1 = R2 = H °9 R6 = C00CH3 J

cis og transiomerer.

1,23 g (0,14 mol) tryptamin oppløses varmt i 100 ml vannfri; metanol, oppløsningen avkjøles og deretter tilsettes dråpevis en løsning av 30 g (0,15 mol) dietyl ct-formyl-succinat i 50 ml vannfri metanol under omrøring. Omrøringen fortsettes

i 1 time etter avsluttet tilsetning, oppløsningen avkjøles til 0°C og 75 ml konsentrert svovelsyre (densitet 1,84) tilsettes mens blandingen holdes ved 0°C.

Reaksjonen avsluttes ved oppvarming av reaksjonsblandingen

i 1 time ved 100°c. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles ut i 1,5 liter isblandet vann og filtreres for å fjerne et svakt rødt voluminøst bunnfall, og filtratet nøytrali-seres med 150 ml 28% ammoniakk slik at den indre tempera-

tur i blandingen ikke overstiger 10 til 15°C. Det dannede bunnfall ekstraheres med metylenklorid og de kombinerte ekstrakter vaskes med vann og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Ekstraktene filtreres, løsningsmidlet avdampes og den gummiaktige rest (vekt 39 g, utbytte = 98%) kromatograferes på to kilo "Merck" silikagel (0,063 - 0,2) med en blanding av metylenklorid og aceton (7:3). 14 g (utbytte = 37%) av et første produkt samles, som smelter ved 166°c og deretter samles ved eluering med aceton 14,6 g (utbytte = 38%) av et annet produkt som smelter ved 195°C.

De kjernemagnetiske resonnansspektra (NMR) viser at de

to forbindelser er geometriske isomerer, idet den isomer som smelter ved 166°C har trans-strukturen, mens den isomer som smelter ved 195°C har cis-strukturen.

Disse er cis- henhv. trans-isomerene av 4-metyl 1,2,3,3a, 4,5-heksahydro-6-okso-6H-indolo /"3,2,l-de_T /~1,5J7 naftyridin-karboksylat.

EKSEMPEL 3

JU2, 3, 3a, 4, 5-heksahydro-3-metyl-6H-indolo/~3, 2,1-de_7 /~ 1, 5_/ naftyridin-6-on og dets metansulfpnat (metode B)

£ri = CH3< R2 = H, og R- H_/

2,26 g ) 0,010 mol). _1, 2",,3, 3a, 4, 5-heksahydro-6H-indolo ~/^~3,2,i-de_ y ^~ 1, 5_7haftyridin-6-"on (oppnådd i samsvar

med skjema A1), 3,0 g (0,059 mol) 98%~maursyre og 2,5 g

(0,024 mol) 30% formaldehydløsning innføres i en" 50-ml- -

kolbe under omrøring. ---

Den oppnådde oppløsning oppvarmes til tilbakeløps-temperaturen og settes så bort i 16 timer ved laboratorie-tempeturen. Deretter helles reaksjonsblandingen ut i 250 ml vann og den resulterende blanding vaskes to ganger hver gang med 100 ml benzen. Den vandige fase gjøres alkalisk med natriumkarbonat som medfører krystallisering.

Dette produkt omkrystalliseres fra en minst mulig mengde diisopropyleter og 1,2 g 1,2,3,3a,4,5-heksahydro-3-metyl-6H-indolo >/~3,2,l-de J ^~~1«5_/^ naftyridin-6-on samles med smeltepunkt 95°C. Utbyttet er omtrent 50% og strukturen ble bekreftet ved hjelp av IR og NMR analyse.

For å fremstille metansulfonatet suspenderes 5 g (0,0208 mol)

av den ovennevnte forbindelse i 50 ml metanol og 2,110 g (dvs. 10% overskudd) metansulfonsyre tilsettes. Den oppnådde oppløsning omrøres i 15 minutter og 500 ml vann-

fri dietyleter tilsettes dråpevis dertil og dette frem-

bringer rikelig krystallisering. Etter omrøring i 1

time frafiltreres metansulfonatkrystallene og omkrystalli-

seres fra den minste mulige mengde isopropanol og 6,3 g 1,2,3, 3a,4,5-heksahydro-3-metyl-6H-indolo /^3,2, 1- dejf J naftyridin-6-on-samles, med smeltepunkt 188°C.

Utbyttet er 85%.

Eksempel 4

1,2,3,3a,4,5-heksahydro-3-cyklopropylmetyl-6H-indolo /"3,2,l-de_7 - _/~l,5_y naftyridin-6-on (metode C)

(Rx = CH2 -<3 , R2 = H og R6 = H)

En løsning av 33,8 ml (0,430 mol) cyklopropankarboksyl-

syre i 500 ml benzen innføres i en 1 liters trehals-

kolbe, utstyrt med, et røréverk, og 5 g (0,130 mol) natriumborhydrid tilsettes til løsningen i små porsjoner på en slik måte at temperaturen ikke overstiger 25°C.

Denne tilsetningsoperasjon tar omtrent 4 timer. Deretter settes blandingen bort over natten ved omgivelsenes temperatur.

Den neste dag tilsettes 5,5 g (0,0243 mol) 1, 2, 3, 3a, 4, 5 , - heksahydro-6H-indolo 3, 2, l-de_J7 /~ 1, 5 J naftyridin-6-on til den ovennevnte oppløsning, alt på en gang, og blandingen oppvarmes i 5 timer ved tilbakeløpstemperatur.

Etter avkjøling tilsettes 500 ml vann og tilstrekkelig natriumkarbonat til å gi en alkalisk pH til reaksjonsblandingen. Benzenfasen fraskilles, den vandige fase ekstraheres to ganger hver gang med 100 ml benzen, og ekstraktene kombineres med den opprinnelige fase. Denne oppløsning vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsen-treres til tørrhét. Resten er en olje som krystalliseres ved tilsetning av diisopropyleter. Produktet omkrystalliseres to ganger fra en minst mulig mengde av denne eter og 3, 2 g 1,2,3,3a,4,5-heksahydro-3-cyklopropylmetyl-6H-indolo ^~3,2,l-de_7 r^.^ J naftyridin-6-on samles, med smeltepunkt 126°C.

Tynnsjiktkromatografering gir en enkelt flekk.

Eksempel 5

1,2,3, 3a, 4, 5-heksahydro-3- (2-cyano-etyl) -GH-indolo,/-^, 2, 1-de J-/^~1,5 J naftyridin-6-on (metode D og E)

(Rj_ =-CH2 - CH2 - C = N, R2 = H og R6 = H)

1) Metode D 5.._.g.. (22...millimol)-1,2, 3, 3a, 4, 5-heksahydro-6H-indolo naftyridin-6-on i løsning 100 ml metyletylketon innføres i 250 ml kolbe, under omrøring,

sammen med 4,7 g (44 millimol) natriumkarbonat dg~_blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 1 time. 8 g (60 millimol) brompropionitril og 5 g (30 millimol) kaliumjodid_trl- - - settes så til denne oppløsning som holdes under til-bakeløpe i ytterligere 48 timer. Reaksjonsblandingen av-

kjøles, de uorganiske salter filtreres fra, filtratet inn-

dampes til tørrhet og det oppnås en rest some etter å

være ført gjennom en kolonne av 140 g Merck 7734 silikagel

i en 7:3 blanding av løsningsmidlene benzen og EtOH,

gir 4,3 g av en forbindelse som smelter ved omtrent 155°C.

Etter to pmkrystalliseringer, nemlig varm og kold, isoleres

2,7 g (utbytte 44%) 1,2,3,3a,4,5-heksahydro-3-(2-cyano-etyl)-6H-indolo^_3, 2, 1-de J J^~ l, naftyridin-6-on, som smelter ved 156 - 157°C.

2) Metode E

4,52 g (0,020 mol) 1,2,3,3a,4,5-heksahydro-6H-indolo2f"3,2,l-de_7 /f~l,5_7 naftyridin-6-on, i suspensjon i 30 ml vannfri etanol og 3 ml akrylnitril innføres under en nitrogenatmosfære i en 100 ml kolbe utstyrt med et røreverk. Blandingen holdes i 24 timer ved tilbakeløpstemperaturen. Ved avkjøling iakttas krystallisering. Bunnfallet frafiltreres og omkrystalliseres fra den minst mulige mengde av vannfri etanol.

Det isoleres 3,4 g 1, 2, 3, 3a, 4, 5-h'eksahydro-3- (2-cyano-etyl)

-6H-indolo/~3,2,1-de_ J /^ 7,, 2, 1- deJ /^ l. sj naftyridin-6-on-

som smelter.ved 157-158°c. Denne forbindelse har samme egenskaper som dem som oppnås ved metode D.

EKSEMPEL 6

1,2,3,3a,4,5-heksahydro-3-benzoyl-6H-indolo^~3,2,1-de Z~l/5_7 - naftyridin-6-on (metode F)

(^ = C6H5CO, R2 = H og R6 = H)

4 g (0,017 mol) 1,2,3,3a,4,5-heksahydro-6H-indolo £~ Z,2,3-de_/

^/~1,5- naftyridin-6-on i 100 ml vannfritt tetrahydro-furan, 2 ml pyridin og 4 ml benzoylklorid innføres i en 250 ml kolbe og blandingen omrøres i 16 timer ved 20°C.

Det pyridin-hydroklorid som dannes under reaksjonen frafiltreres og deretter vaskes filtratet med vann inntil vaskevannet er nøytralt. Filtratet tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. De oppnådde krystaller opptas i petroleter og omkrystalliseres fra den minst mulige mengde metanol. 4,0 g (utbytte 82%) av 1,2,3,3a,4,5-heksahydro-3-benzoyl-6H-indolo J_^ 3, 2, l-de_/

^~ 1, 5_/ naftyridin-6-on isoleres, som smelter ved 171-172°C.

Eksempel 7

N-cyklopropyl-1,2,3,3a,4,5-heksahydro-6-okso-6H-indolo-^~3,2,l-de_/ £~ 1, 5J naftyridin-4-karboksamid (metode H)

/ Tr. = r = h, r, = conh <_7

1 2 6

0,011 mol vannfritt pyridin (dvs. 0,9 ml) tilsettes til 3 g 1,2,3,3a,4,5-heksahydro-6-okso-6H-indolo Z~3,2,l-deJ<7> /~l,5_7-naftyridin-4-karboksylsyre (cis-isomer), fremstilt i samsvar med reaksjonsskjerna G) i suspensjon i 100 ml dikloretan. Reaksjonskolben legges ned i et isblandet bad. Etter kort tid tilsettes en milliliter tionylklorid (0,011 mol), kolben trekkes ut fra det isblandede bad og blandingen omrøres i 2 timer og 30 minutter ved vanlig temperatur (med et kalsium-klorid-fylt rør).

Deretter tilsettes 0,33 mol cyklopropylamin (omtrent 2 ml) og blandingen omrøres på nytt i 2 timer og 30 minutter.

Til slutt, etter tilsetning av en løsning av 100 ml 0,5 N NH^OH omrøres blandingen og dekanteres, og den vandige løsning ekstraheres tre ganger, hver gang med 100 ml metylenklorid. De organiske løsninger kombineres, vaskes — med. vann,-...tørkes.~o.ver_. na.tr.iumsulfat og .inndampes etter filtrering.

Det oppnås 800 mg N-cykl6pfopyT-172,3,3a,4,5-heksahydro-6-okso-6H-indolo 2, l- <3Le~^ 7~ £~~ X;5_ S naf tyri din-4-karboks--amid, som smelter ved 230°c.

Eksempel 8

Metyl 1,2,3,3a,4,5-heksahydro-6-okso-10-fluoro-6H-indolo- -

^~3,2,l-de_7^~1,5 J/ naftyridin-4-karboksylat (metode A^)

/"RIL = H, R2~ = 10-F, R6 _ COOCH3 - 2 stereoisomerer_7.

5-fluoro-tryptamin frigjøres -ved omrysting i en skille-trakt av en suspensjon av 9,1 g (0,042 mol) 5-fluoro-tryptamin-hydroklorid i vann og eter, i nærvær av fortynnet ammoniakk. Fasene separeres og eterfasen vaskes med vann og tørkes så over Na2SO^..Eter aydampes under vakuum.

Spor av vann fjernes ved destillasjon med benzen under vakuum. Den resulterende olje oppløses i 150 cm 3 vannfri eter. 10 g molekylsikt 4A (Merck) innføres og deretter tilsetter 9 g (0,044 mol) dietyl a-formyl-succinat. Reaksjonsblandingen holdes ved omgivelsenes temperatur i en natt under omrøring. Sikten fjernes ved filtrering. En strøm av hydrogenklorid bobles gjennom filtratet og dette medfører en lys kastanjefarget gummiaktig harpiksutfelling som størkner sakte som hvite krystaller. Blandingen om-røres i 30 minutter etter avsluttet bobleoperasjoner og deretter fjernes eter ved sug. Bunnfallet suspenderes

3 3

i 50 cm vannfri metanol og det tilsettes 25 cm konsen-

trert r^SO^ under omrøring. Blandingen oppvarmes i et bad av isblandet vann og helles så ut på knust is.

pH i blandingen gjøres alkalisk ved tilsetning av den nødvendige mengde ammoniakk. Blandingen ekstraheres med metylenklorid, vaskes med vann, tørkes over Na2S0^

og inndampes deretter under vakuum. Det oppnås 9,1 g av en fast rest (utbytte 70%).

Denne kromatograferes på 600 g silikagel (Merck 60, 0,063 - 0,2 mm) i en blanding av metylenklorid og aceton 7:3.

Det minst polare produkt, forbindelsen A, utgjør 3.6 g (utbytte 27%).

Det mest polare produkt, forbindelsen B, utgjør 2,8 g (utbytte 21%).

Forbindelsene A og B omkrystalliseres separat fra den minst mulige mengde av etylacetat. A gir 2,8 g (utbytte 22%)

av den forventede forbindelse med smeltepunkt 172°C.

Den tilsvarer trans-H3a~H4 isomeren. B gir 1,9 g (utbytte 15%), smeltepunkt 214°C. Den tilsvarer cis-H^-H^ isomeren.

Forbindelsene fremstilt veu fremgangsmåten i henhold

til oppfinnelsen ble underkastet en farmakologisk undersøkelse: 1. GIFTIGHET

50% letal dose (LD 50) av forbindelsene bestemmes -for mus av stammen CD 1 ved hjelp av en grafisk metode. Resultatene er angitt i den etterfølgende tabell II for

et representativt antall av forbindelser.

2. ANOXIA PÅ GRUNN AV TRYKKREDUKSJON

Mus av stammen CD 1 holdes i en atmosfære med lite

oksygen, ved å opprette et delvis vakuum (190 mm kvikksølv, tilsvarende 5,25% oksygen).

Overlevelsestiden for dyrene noteres. Denne tid økes ved hjelp av midlene som er i stand'til å fremme oksygeneringen i vevene og spesielt i hjernen. De forbindelser som under-søkes tilføres intraperetonealt i flere doser 10 minutter før forsøket. Prosentvis økning i overlevelsestiden i forhold til de verdier som oppnås med kontrolldyr beregnes. Den midlere aktive dose (MAD), dvs. den dose som øker overlevelsestiden med 100%, bestemmes grafisk.

Resultatene er angitt i den etterfølgende tabell II for

et representativt antall av forbindelser.

3. INNVIRKNING PÅ VARIGHETEN AV DEN "SØVN" SOM INDUSERES AV NATRIUM- 4- HYDROKSY- BUTYRAT

Denne virkning ble bestemt fra innvirkningen av forbindelsene på varigheten av den "søvn" som ble indusert ved hjelp av natrium-4-hydroksy-butyrat (GHB) i rotter som var tilført curare.

De dyrene som ble anvendt var hanrotter av stammen Charles River, som veide 200 + 20 g. Dyrene som var tilført curare i form av alloferin innført intraperitonealt i en mengde på 1 mg/kg anbringes under kunstig åndedrett ved hjelp av en maske lagt over snuten (respirasjonsfrekvens; 50/minutt, åndedrettsvolum: 14 cc). På forhånd er oesophagus sperret ved hjelp av av ligatur slik at luft ikke skal komme inn i magen.

Fronto-parietale og occipitale corticale elektroder gjør det mulig å opptegne den elektrocorticografiske aktivitet på en polygraf av typen Grass model 78P med en hastighet av 6 mm/sek. Dyrene prepareres under lokalbedøvning

(2% xylocain). Rottene holdes ved en konstant temperatur (37,5°C) under forsøket. Ti minutter etter avslutningen av prepareringen av rottene injiseres en dose på 200 mg/kg Na-4-hydroksybutyrat intravenøst i halen.

Doser på 10 og 30 mg/kg av forbindelsene som undersøkes tilføres intraperitonealt 3 minutter etter tilførselen av natrium-4-hydroksybutyratet.

Resultatene bedømmes for 15 minutters perioder i løpet av 75 minutter etter injeksjonen av "GHB". Under denne analyseperiode bestemmes den totale varighet av "søvnen". En serie på 15 sammenligninger gjør det mulig nøyaktig å bestemme varigheten av "GHB" søvnen.

Den statiske analyse av resultatene ved hjelp av den såkalte Mann-Whitney "U" test.

Resultatene er gjengitt i den etterfølgende tabell III.

Den farmakologiske undersøkelse av forbindelsene viser

at de er aktive ved forsøk med anoxia som skyldes trykkreduksjon i mus, mens de bare er litt giftige, og at de utøver en tydelig våken-virkning i forsøket med "søvn" indusert av natrium-4-hydroksy-butyrat.

Forbindelsene som således har både en anti-anoxia aktivitet og en psykotropisk aktivitet, kan anvendes i terapien for behandling av adferdsforstyrrelser som skyldes skade på de cerebrale kar og cerebral sclerose i geriatrien,, såvel som for behandling av bevisstløshet som skyldes kranie-skader, og for behandling av depresjonstilstander. Tilførsel kan skje oralt og parenteralt.

Daglig dose kan utgjøre fra 10 til 100 mg.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 6H-indolo /~3,2,l-de J - /~1,5 J naftyridinderivater i form av racemater eller optiske isomerer, eller deres farmasøytisk tålbare salter, tilsvarende den generelle formel (I)

   hvori R, står for et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en 2-okso-propylgruppe, en-2-hydroksy-propylgruppe, en 3-okso-butylgruppe, en 3-hydroksybutylgruppe, en cyklopropylmetylgruppe, en benzylgruppe eller en klorbenzylgruppe, en acetylgruppe, en cyklopropylkarbonyl-. gruppe, en benzoylgruppe eller en gruppe med den gene- relle formel -(CH0) -Rv ^ n hvori n har verdien 1 eller 2 og R'står for en metoksy-karbonylgruppe, en etoksykarbonylgruppe eller én.;cyanogruppe R2 betyr et hydrogenatom, et halogenatom, en metylgruppe eller en metoksygruppe R6 står for et hydrogenatom eller en gruppe COR^ hvori R^ er en OH-gruppe, en C 4 -alkoksygruppe, en aminogruppe, en metylaminogruppe, en dimetylaminogruppe eller en cyklopropylaminogruppe eller syreaddisjonssalter av disse med farmasøytisk akseptable organiske eller uorganiske syrer, med unntagelse av de forbindelser hvori enten R-j^ = H, R2 = CH^O i 10-posisjonen og Rg = H, eller. R = H, R2 = H og Rfi = H,karakterisert ved at enten A) for fremstilling av forbindelsen med formel I hvori R^ og R2 har den ovennevnte betydning og Rg er H, omsettes et tryptaminderivat (II) hvori R2 har den ovennevnte betydning, med glutarsyre som i a-posisjonen har en ketonfunksjon (III) hvoretter den oppnådde mellomproduktforbindelse hvori R2 har den ovennevnte betydning anbringes i saltsyre/etanolblanding for oppnåelse av en forbindelse (I) med formel hvori R2 har den ovennevnte betydning, idet man for fremstilling av forbindelser (I) hvori R^ ikke er H omsetter den ovennevnte forbindelse -enten med et aldehyd RgCHO i surt miljø, eller -med en syre RgCOOH i nærvær av natriumborhydrid, hvori Rg a.H, alkyl med 1 til 3 karbonatomer, cyklopropyl, fenyl eller halofenyl, eller -med et halogenid R^X hvori R-^ har den ovennevnte betydning, i nærvær av natriumkarbonat, eller -med en forbindelse CH2 = CH-R<*> hvori R" har den ovennevnte betydning, eller -med et halogenid av en syre R^qCO X hvori R n = CH^ cyklopropyl eller fenyl, og om ønsket omdannes forbindelsene til farmasøytisk tålbare salter, ellerB) for fremstilling av forbindelser I hvori R^ og R2 har den ovennevnte betydning og R^ er hvori R^ står for en hydroksygruppen en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en aminogruppe, en metylaminogruppe, en dimetylaminogruppe eller cyklopropylaminogruppe, reageres et derivat av tryptamin (II) hvori R-> har den ovennevnte betydning og R = H, alkyl med 1-4 C-atomer, cyklopropyl eller en eventuelt med halogen substituert benzylgruppe, med et derivat av ravsyre (III) hvori R4 er C1_4-alkyl, og den oppnådde mellomproduktforbindelse med formel hvori R, R2 og R^ har den ovennevnte betydning i saltsurt miljø omsettes med en forbindelse R^ H hvori R^ er alkoksy med 1-4 C-atomer for oppnåelse av forbindelsen (IV) hvori R, R, og R<1>^ har den ovennevnte betydning og hvis R = H, omsettes forbindelsen med formel IV enten -med et aldehyd RgCHO i surt miljø eller med en syre RgCOOH hvori Rg = H, alkyl med 1 til 3 C-atomer, cyklopropyl, fenyl, halo- fenyl i nærvær av natrium-borhydrid, eller -med et halogenid R^X hvori R^ har den ovennevnte betydning i nærvær av natriumkarbonat, eller -med en forbindelse CH^ = CH-R', hvori R"har den ovennevnte betydning, eller -med et syrehalogenid R^CO X (R-^q = CH3' cyklopropyl eller fenyl), og den nevnte forbindelse IV omdannes enten -til syre (R = OH), eller -til syre og deretter til syreklorid og deretter til amid (R = NH , NHCH , N (CH ) , NH-cyklopropyl), og eventuelt omdannes en erholdt forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt salt'.