NO147563B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 5-(2-furoyl-, 5-(2-tenoyl)-, 5-(3-furoyl)- og 5-(3-tenoyl)-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrol-1-karboksylsyrederivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, terapeutisk virksomme pyrrol-l-karboksylsyrederivater, og mer spesielt nye 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-karboksylsyrer som er substituert i C-5-stillingen med en 2-furoyl-, 2-tenoyl-, 3-furoyl- eller 3-tenoyl-gruppe, og som har formelen: eller

eller deres individuelle (l)-syre- og (d)-syre-isomerer og deres lavere alkylestere med 1-3 karbonatomer eller ct-fenyl-etylestere, samt farmasøytiske, ikke-toksiske salter derav, hvor X er oksygen eller svovel, R er hydrogen eller lavere alkyl med 1-4 karbonatomer og R"<*>" er hydrogen, metyl eller klor.

De aktuelle forbindelser som beskrives mer detaljert i det følgende, bortsett fra deres (d)-syre-isomerer og derivater, har betennelseshemmende, smertestillende og feber-stillende virkninger og er derfor egnet ved behandling av betennelser, smerte og/eller feber hos pattedyr, som beskrevet nøyere senere. De er også avslappende midler for det glatte muskelvev.

Salter avledet av uorganiske baser omfatter natrium-, kalium-, litium-, ammonium-, kalsium-, magnesium-, ferro-, sink-, kopper-, mangan-, aluminium-, ferri-, mangani-salter og lignende. Særlig foretrukne salter er ammonium-, kalium-, natrium-, kalsium- og magnesiumsalter. Salter avledet av far-masøytiske, organiske, ugiftige baser omfatter salter av pri-mære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer inkl. naturlige substituerte aminer, cykliske aminer og basiske ione-vekslerharpikser som isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, tripropylamin, etanolamin, 2-dimetylaminoetanol, 2-di-etylaminoetanol, trometamin, lysin, arginin, histidin, kaffein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, etylendiamin, glukosamin, metylglykamin, teobromin, pyriner, piperazin,<1 >piperidin, N-etylpiperidin^, polyaminharpikser og lignende. Særlig foretrukne organiske ugiftige baser er isopro<p>ylamin, dietylamin, etanolamin, pi<p>eridin, trometamin, cholin og kaffein.

De nye forbindelser med formel (A) og (B), samt forbindelsene med formel (XI) og (XII) i det følgende, eksisterer som par av optiske isomerer (eller enantiomorfe), dvs. som en (dl)-blanding. Imidlertid omfattes alle optiske isomerer og (dl)-blandinger av foreliggende oppfinnelse.

Når de nye stoffer skal brukes for å fremkalle en fysiologisk reaksjon (f.eks. anti-inflammatorisk, analgetisk eller anti-pyretisk virkning), vil en foretrukket undergruppe være forbindelser med formel (A) og (B) samt deres (1)-syre-isomerer, og videre nevnte estere og farmasøytiske salter av disse.

En ytterligere gruppe er forbindelser med formel (A) og (1)-syre-isomerer av formel (A) samt deres nevnte estere og farmasøytiske salter, og denne undergruppe kan deles ytterligere i to avdelinger som utgjøres av (a) forbindelsen med formel (A), dvs. (dl)-forbindelsen, hvor R og R begge betegner hydrogen og X er svovel og (b) (1)-syre-isomeren med formel (B), hvor R og R1 begge betegner hydrogen og X betegner svovel, samt deres nevnte estere og farmasøytiske salter.

(d)-syre-isomeren med formel (A) og (B) og deres nevnte estere og farmasøytiske salter er egnet som mellomprodukter for fremstilling av (dl)-syrer med formel (A) og

(B) som beskrevet senere.

Forbindelsene (A) og (B.) fremstilles ifølge foreliggende o<p>pfinnelse ved ett eller flere av følgende trinn: a) kondensasjon av en forbindelse' med,,fors|elen : hvor R har den ovenfor angitte betydning og R 2 er en lavere alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller a-fenyletylester-gruppe, med et amid valgt fra hvor R"*" og X har de ovenfor angitte betydninger, hvilket gir de tilsvarende forbindelser med formel: eller

hvor R og R 2 har de ovenfor angitte betydninger,

b) hydrolyse av en alkylestergruppe som gir den frie syre av forbindelser med formel (A) eller (B), c) separering av de frie syrer av formel (A) eller (B) i deres tilsvarende respektive (1)-syre-isomerer og (d)-syre-isomerer ,

d) racemisering av (d)-syre-isomerer eller deres salter,

til de tilsvarende respektive forbindelser med formel (A)

eller (B),

e) forestring av karboksylsyregruppen .i forbindelser med formel (A) eller (B) eller (1)-syre-isomerene eller (d)-syre-isomerene derav, eller omdannelse av disse til deres farma-søytisk akseptable, ikke-toksiske salter, f) omdannelse av salter av formel (A) eller (B) eller deres enkelte isomerer til de tilsvarende frie syrer.

Fremstillingen av forbindelsene (A) og (B) kan illustreres med følgende reaksjonsskjerna:

1 2

hvor X, R, R og R har den angitte betydning.

Ved utførelse av den angitte fremgangsmåte, for fremstilling av forbindelser med formel (IV) hvor R betegner hydrogen, omsettes ekvimolare mengder av etanolamin (I) og dimetyl-1,3-acetondikarboksylat (II) ved ca. 0°C til romtemperatur, og danner lett en oppløsning av vinylaminet med formel (III), som deretter behandles, fortrinnsvis in situ,

i egnet inert organisk oppløsningsmiddel og under vannfrie betingelser, med 2-bromacetaldehyd eller 2-kloracetaldehyd, ved 40 - 100°C i løpet av 30 minutter til 16 timer. Egnede oppløsningsmidler for denne reaksjon er aprotiske oppløs-ningsmidler som acetonitril, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, kloroform, diklormetan o.l. Ved en foretrukket utførelse gjennomføres omsetningen i acetonitril, ved tilbakeløpstem-peratur og i løpet av ca. 1 time. 2-brom-(klor)-acetalde-hydreagenser er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved pyrolyse av de tilsvarende dietylacetaler i nærvær av oksalsyredihydrat.

For fremstilling av forbindelser med formel (IV) hvor R betegner lavere alkyl med 1-4 C-atomer, behandles en vandig blanding av etanolaminet (I) og dimetyl-13 ,3y-acetondi-karboksylat (II) med en forbindelse med formel R -C-CH„Z, hvor Z betegner brom eller klor og R <3>betegner lavalkyl, fortrinnsvis rettkjedet og med 1-4 C-atomer, og helst 1-bromaceton, l-brom-2-butanon, l-brom-2-pentanon eller l-brom-2-heksanon, ved 40 - 100°C og i løpet av 30 minutter til 16 timer. Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis -10°C til romtemperatur og tiden 1-6 timer. Reagensene R 3 -C0-CI^Z er kjente forbindelser.

Forestringen av forbindelsen (IV) med metansulfonylklorid i nærvær av et tertiært amin som trietylamin, pyridin o.l., eventuelt i nærvær av et hjelpeoppløsningsmiddel som diklormetan, ved ca. -10°C til romtemperatur og i løpet av ca. 10 minutter til 2 timer, danner det tilsvarende mesylat med formel (V) som omdannes til den tilsvarende N-(2-jodetyl)-pyrrol med formel (VI) ved omsetning med natriumjodid i aceto-nitriloppløsning ved tilbakeløpstemperatur over 1-10 timer.

Ved omsetning av jodetylforbindelsene med formel (VI) med natriumhydrid i egnet inert organisk oppløsningsmid--del som dimetylformamid får man dimetyl-1,2-dihydro-3H-pyrro-lo[1,2-a]pyrrol-1,7-dikarboksylat og deres 6-alkylsubstituerte derivater (VII). Denne ringslutning gjennomføres under inert atmosfære, f.eks. under nitrogen eller argon, ved 15 - 40°C og i løpet av 15 minutter til 4 timer. De beste resultater får man ved romtemperatur, etter 30 minutter, når R betegner hydrogen.

Alternativt kan forbindelser med formel (VII) fremstilles ved direkte ringslutning av mesylatet (V) med natriumhydrid i dimetylformamidoppløsning ved -10°C til romtemperatur over 30 minutter til 2 timer.

Basehydrolyse av en forbindelse med formel (VII) med et alkalimetallhydroksyd eller alkalimetallkarbonat som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat o.l. i en vandig lavere alifatisk alkohol som metanol eller etanol, ved en temperatur på mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen og over 4-24 timer, danner den tilsvarende frie disyre med formel (VIII), dvs. 1,2-dihydro-3H-pyrrolot1,2-a]pyrrol-l,7-dikarboksylsyre og dens 6-alkylderivater. Hydrolysen gjennomføres med fordel med metanolisk vandig kaliumhydroksyd ved tilbakeløpstemperatur og over ca. 10 timer.

Karboksylsyregruppen i C-l-stilling i forbindelsen (VIII) blir derpå selektivt forestret ved behandling med en lavalifatisk alkohol som metanol, etanol,,isopropanol, n-butanol o.l. i nærvær av hydrogenklorid, og gir den tilsvarende alkyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksylat-7-kar-boksylsyre med formel (IX). Reaksjonen gjennomføres ved ca.

0 - ca. 50°C over 1-4 timer.

Dekarboksylering av den monoforestrede forbindelse (IX) , til den tilsvarende forbindelse med formel (X), som er de avgjørende mellomprodukter ved foreliggende fremgangsmåte, oppnås ved å oppvarme (IX) til forhøyet temperatur i området 230 - 280°C, i tilstrekkelig lang tid til å fullføre reaksjonen. Reaksjonsforløpet kan følges ved utviklingen av karbondi-oksyd og tynnsjiktkromatografisk analyse (TSK), idet dekarbok-syleringen vanligvis er avsluttet i løpet av 45 - 90 minutter. Reaksjonsproduktet, nemlig alkyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-l-karboksylat og dets 6-alkylderivater (X) kan renses ved kromatografiske teknikker. Eventuelt, og særlig for dekarboksylering av små mengder av forbindelsen (IX), kan reaksjonsproduktet (X) destilleres direkte fra reaksjonsbeholderen.

Kondensasjon av en forbindelse (X) med et amid formel

hvor X og R har den angitte betydning, gir det tilsvarende alkyl-5-substituerte-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-l-karboksylat med formel (XI) eller (XII), respektivt. Denne reaksjon utføres i et inert organisk aprotisk oppløsningsmiddel og i nærvær av fosforoksyklorid ved tilbake-løpstemperatur og over 1-72 timer, under inert atmosfære, fulgt av ytterligere tilbakeløpskoking i natriumacetat i 2 - 10 timer. Alternativt kan man istedenfor fosforoksyklorid bruke andre syreklorider som fosgen eller oksalylklorid.

Denne kondensasjon gjennomføres fortrinnsvis ved å tilsette en oppløsning av forbindelsen (X) i egnet oppløsnings-middel til en forhåndskokende blanding av 1,1 - 2 molekvivalenter av både det ønskede amid og fosforoksyklorid i samme o<p>pløsningsmiddel, tilbakeløpskoke denne reaksjonsblanding i 2-30 timer under argonatmosfære og derpå tilsette 3-10 molekvivalenter natriumacetat fulgt av ytterligere tilbakeløp i 4 - 6 timer.

Egnede oppløsningsmidler for denne omsetning er halo-generte hydrokarboner som diklormetan, 1,2-dikioretan, kloroform, karbontetraklorid o.l., dimetoksyetan og tetrahydrofuran. Det beste oppløsningsmiddel er 1,2-dikloretan.

Representanter for anvendelige N,N-dimetylamider

er f.eks. :

N,N-dimetylfuran-2-karboksamid,

N,N-dimetyl-3-metyltiofen-2-karboksamid, N,N-dimetyl-4-klortiofen-2-karboksamid, N,N-dimetyltiofen-3-karboksamid og N,N-dimetylfuran-3-karboksamid.

Disse amider kan fremstilles på kjent måte fra de tilsvarende tiofen- eller furan-2-(3)-karboksylsyrer, dvs. ved omdannelse til syreklorider fulgt av behandling med di-metylamin.

Ved alkalisk hydrolyse av alkylestergruppen i en forbindelse med formel (XI) eller (XII) får man de tilsvarende frie syrer med formel (A) eller (B), respektivt. Hydrolysen^ jennomføres på kjent måte med et alkalimetallhydroksyd ^HÉjfijB^rlkalimetallkarbonat -som na^j^^flflHj^HH^^H^^^unhydrok-s^d/ - natriumkarbonat, kaliumkarb^^^^^^^^HHlH^Bi^vandig lavalifatisk alkohol som metanol, etanol dTx., ved en temperatur på ca. romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen og i løpet av 30 minutter - 4 timer under inert atmosfære. Ved en foretrukket utførelse gjennomføres hydrolysen med vandig metanolisk kaliumhydroksyd, ved tilbakeløpstemperatur og over ca. 2 timer.

Forbindelser med formel (A) og (B) kan oppløses i henhold til kjente fremgangsmåter i de enkelte isomerer. F.eks. kan forbindelser med formel (A) hvor R og R"*" begge betegner hydrogen og X betegner svovel gjennomgå videre behandling i henhold til følgende diagram:

En mer detaljert beskrivelse av denne fremgangsmåten fins i eksempel 2.-

Alternativt kan man få (1)-syre-isomerer og (d)-syre-isomerer av forbindelser med formel (A) og (B) ved å bruke den kjente metoden med høytrykks-væskekromatografi (High pressure liquid chromatography = HPLC) på a-fenetyl-diastereomere estere- av forbindelser n\ed formel (A) og (B) fulgt av syrespalting. F.eks. kan forbindelser med formel

(A) hvor R og R begge betegner hydrogen og X betegner svovel gjennomgå videre behandling etter følgende skjema:

En mer detaljert beskrivelse av denne fremgangsmåten fins i det senere eksempel 3.

De frie syrer med formel (A) og (B) kan omdannes til de aktuelle nevnte estere etter kjente fremgangsmåter, f.eks. ved behandling med a) en alkohol som svarer til den ønskede ester, i nærvær av en sterk mineralsyre, b) eterisk diazoalkan eller c) det ønskede alkyljodid i nærvær av litiumkarbonat. (1)-syreisomerer kan omdannes til deres alkylestere ved fremgangsmåter b) og c) ovenfor.

Saltderivater av forbindelser med formel (A) og (B) og deres (1)-syreisomerer fremstilles ved å behandle disse frie syrer med en egnet mengde farmasøytisk anvendelig base. Eksempler på farmasøytiske baser er natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, litiumhydroksyd, ammoniumhydroksyd, kalsiumhydrok-syd, magnesiumhydroksyd, ferrohydroksyd, sinkhydroksyd, kopper-hydroksyd, manganohydroksyd, aluminiumhydroksyd, ferrihydrok-syd, manganihydroksyd, isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, tripropylamin, etanolamin, 2-dimetylaminoetanol, 2-dietylaminoetanol, trometamin, lysin, arginin, histidin, kaffein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, etylendiamin, glukosamin, metylglukamin, teobromin, puriner, piperazin, piperidin, N-etylpiperidin, polyaminharpikser o.l. Omsetningen foretas i vann, alene eller i kombinasjon med et inert, vannblandbart organisk oppløsningsmiddel, ved en temperatur på 0 - 100°C, og fortrinnsvis ved romtemperatur. Typiske inerte, vannblandbare organiske oppløsningmidler omfatter metanol, etanol, isopropanol, butanol, aceton, dioksan eller tetrahydrofuran. Molforholdet mellom forbindelser med formel (A) eller (B) eller deres (1)-syreisomerer og base velges slik at man får det ønskede forhold til et spesielt salti F.eks. ved fremstilling av kalsiumsalter eller magnesiumsalter av forbindelser med formel (A) eller (B) eller deres (1)-syreisomerer kan den frie syre behandles med minst en halv molekvivalent farmasøytisk anvendelig base for å danne et nøytralt salt. Når man ønsker aluminiumsaltet av forbindelser med formel (A) eller (B) eller deres (1)-syreisomerer, brukes minst en tredjedels molekvivalent farmasøytisk anvendelig base hvis man ønsker et nøytralt saltprodukt.

Kalsiumsalter og magnesiumsalter av forbindelser med formel (A) og (B) og deres (1)-syreisomerer kan fortrinnsvis 13

fremstilles ved å behandle de tilsvarende kalium- eller natri-umsalter med minst en halv molekvivalent kalsiumklorid eller magnesiumklorid, respektivt, i vandig oppløsning, alene eller sammen med et ureaktivt, men vannblandbart organisk oppløs-ningsmiddel ved en temperatur på 20 - 100°C. Fortrinnsvis kan aluminiumsalter av disse forbindelser fremstilles ved å behandle de frie syrer med minst en tredjedels molekvivalent aluminiumalkoksyd som aluminiumtrietoksyd, aluminiumtripro-poksyd o.l., i et hydrokarbon som benzen, xylen, cykloheksan o.l. ved en temperatur på 20 - 115°C. Lignende fremgangsmåter kan brukes for å lage salter av uorganiske baser som ikke er tilstrekkelig oppløselige for å gi en enkel reaksjon.

Man vil forstå at isolering av de beskrevne forbindelser kan gjennomføres på enhver egnet separasjons- eller rensemåte, f.eks. ved ekstraksjon, filtrering, inndamping, destillasjon, krystallisasjon, tynnsjiktkromatografi eller kolonnekromatografi, høytrykks-væskekromatografi (HPLC) eller en kombinasjon av to eller flere av disse fremgangsmåter. Eksempler på egnede separasjons- og isolasjonsprosesser vil fremgå av de senere eksempler. Andre og ekvivalente separasjons- eller isolasjonsmetoder kunne også, naturligvis, vært brukt.

Mens (d)-syreisomerene ikke brukes som medisiner som sådanne, kan de om ønsket omdannes til farmasøytiske, ikke-toksiske estere og salter på samme måten som beskrevet for (1)-syreisomerer.

Forbindelser med formel (A) og (B) og deres (1)-syre-isomerer samt farmasøytiske, ikke-toksiske estere og salter, er egnet som anti-inflammatoriske, analgetiske midler, inhibi-torer for biodplateaggregering, fibrinolytiske midler og av-slapningsmidler for det glatte muskelvev. Forbindelsene kan brukes både forebyggende og terapeutisk.

Preparater inneholdende disse forbindelser er så-ledes egnet for behandling og eliminering av betennelser i f.eks. muskel-skjelettsystemet, leddvev, slagsår, åpne sår, arthritis, benbrudd, post-traumatiske tilstander og giktfeber. I tilfeller hvor de ovenstående tilstander er forbundet med smerte og feber samt betennelse er forbindelsene egnet for opp-hevelse av disse tilstander og betennelsen.

Administrasjon av de aktive stoffer med formel (A) eller (B) eller deres (1)-syreisomerer samt nevnte farmasøy-tiske, ikke-toksiske estere og salter i egnede farmasøytiske preparater kan skje på aksepterte måter for behandling av inflammasjon, smerter eller feber, eller forebyggelse av disse.

Forbindelser med formel (A) og deres (1)-syreisomerer samt ikke-toksiske, farmasøytiske nevnte estere og salter som er beskrevet ovenfor, virker også som muskelavslappende midler for glatte muskelvev i uterus og er derfor egnede midler for å hjelpe moren til å beholde fosteret, til fordel for moren og/eller fosteret, inntil bæretiden anses omme fra medi-sinsk synspunkt eller er gunstigere for moren og/eller fosteret. Det nevnes imidlertid at i visse tilfeller, f.eks. hvor fødselen allerede har begynt (hvor moren gjennomgår sammentrekninger av livmoren, særlig i nærheten av full tid), at administrasjon av de aktuelle forbindelser eventuelt ikke vil op<p>rettholde svangerskapet over lengre tid. I disse tilfeller vil svangerskapet sannsynligvis i stedet forlenges noe, en faktor som kan være gunstig for moren og/eller fosteret.

Særlig brukes- forbindelser med formel (A) og deres (1)-syreisomerer samt farmasøytiske, ikke-toksiske nevnte estere og salter, som medisiner for forsinkelse av fødselens inntreden eller utsettelse av fødselen. Med slik "utsettelse" mener man en slik forsinkelse som oppnås ved å gi forbindelser med formel (A) eller (1)-syreisomerer eller farmasøytiske, ikke-toksiske nevnte estere og salter på ethvert tidspunkt før 1ivmor-muskelkontraksjonene har begynt. De benyttede uttrykk skal derfor dekke forhindring av abort under tidlig svangerskap (dvs. før fosteret er "levedyktig") samt utsettelse eller forsinkelse av for tidlig fødsel. I alle tilfeller gis de aktuelle midler som forebyggende midler idet slik administrasjon vil forhindre at fødselen inntrer. Slik administrasjon er særlig nyttig ved behandling av kvinner med tidligere spontane aborter, feilfødsler eller for tidlig 15

fødsel. Administrasjon av de aktuelle forbindelser vil også være på sin plass når det er kliniske indikasjoner på at svangerskapet vil kunne avbrytes før full tid og man forøvrig antar det gunstig for moren og/eller fosteret.

Med hensyn på dyr kan behandlingen også brukes for

å synkronisere fødselen innenfor en gruppe drektige dyr, slik at fødsel skal inntre på eller omkring ønsket tid og/eller sted, hvor fødslene kan håndteres lettere.

Med uttrykk som "forsinket" eller "utsatt" fødsel mener man her en utsatt fødsel som skyldes administrasjon av forbindelser med formel (A) eller deres (1)-syreisomerer eller ikke-toksiske nevnte estere og salter etter at muskel-sammentrekninger i livmoren har begynt. Pasientens tilstand, bl.a. det tidspunkt innenfor svangerskapet hvor sammentrekningene har begynt, graden av disse sammentrekninger og hvor lenge kontraksjonene har funnet sted vil innvirke på de resultater som oppnås ved administrasjon av de aktuelle forbindelser. F.eks. kan virkningen være en reduksjon av inten-siteten og/eller varigheten av sammentrekningene (den virke-lige fødsel "forlenges"), eller kontraksjonene stanses helt.■ I alle tilfeller vil virkningen være å forlenge svangerskaps-tiden selv om, avhengig av de ovennevnte tilstander, virkningen kan være liten eller under andre forhold noe støere. Pre-paratene kan derfor g±s for å hindre spontan abort, for å for-enkle fødselen og gjøre den mindre smertefull for moren eller for at den skal finne sted på et mer egnet tidspunkt eller sted.

I alle tilfeller bør administrasjonene av forbindelser med formel (A) eller deres (1)-syreisomerer eller farma-søytiske, ikke-toksiske nevnte estere og salter for dette angitte formål følge den beste og/eller godtatte medisinske (veterinære) praksis slik at man oppnår de beste resultater for moren og fosteret. F.eks. bør man ikke gi de aktuelle forbindelser så lenge over full tid at fosteret dør i livmoren.

De aktuelle forbindelser kan gis til et svangert pattedyr på enhver kjent og vanlig måte. Forbindelsene kan gis separat eller i kombinasjon med andre forbindelser som tidligere nevnt eller andre farmasøytiske bæremedia etc. Slike forbindelser eller preparater kan gis oralt, parente-ralt, enten i form av faste, halvfaste eller flytende former.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Forkortelsen T.S.K, refererer seg til tynnsjiktkromatografi, og alle blandingsforhold med hensyn til væsker gjelder volum-forhold. Hvor nødvendig gjentas eksempler for å danne materi-ale for påfølgende eksempler, og hvor intet annet er angitt, gjennomføres reaksjonene ved romtemperatur (20 - 30°C). Fremstilling av utgangsmaterialer:

Fremstilling 1

En blanding av 23 g 4-klortiofen-2-karboksylsyre

(J. Iriarte et al., J. Heterocyclic Chem. 13, 393) og 80 ml tionylklorid oppvarmes til tilbakeløp under vannfrie forhold i 4 timer. Overskuddet av tionylklorid fjernes og resten destilleres under nedsatt trykk (60°C/2 mm) som gir 18 g 4-klortiofen-2-karboksylsyreklorid.

En oppløsning av 10,5 g 4-klortiofen-2-karboksyl-syreklorid i 500 ml vannfri benzen avkjøles i isvann og di-metylamin gjennombobles langsomt i 30 minutter. Isvannet tas bort og man fortsetter dimetylaminstrømmen i 15 minutter. Re-aks jonsblandingen fortynnes med 100 ml 10% natriumkloridopp-løsning og omrøres 5 minutter ved romtemperatur, den organiske fase skilles fra, vaskes med 10% saltsyre, mettet natriumbi-karbonatoppløsning og mettet natriumklorid, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk, hvilket gir N,N-dimetyl-4-klortiofen-2-karboksamid.

På lignende måte omdannes tiofen- og furan-2-kar-boksylsyrene nedenfor under I til N,N-dimetylamider oppført under II:

Fremstilling 2

En 250 ml 3-hals-rundkolbe med magnetrører påsettes kalsiumklorid-tørkerør og forbindes direkte (gjennom en av de andre flaskehalsene) med acetal-pyrolyseapparaturen via en kort (7,5 cm) vannkjøler. Pyrolyseapparaturen består av en 100 ml rundkolbe (fylt med 15,6 g oksalsyredihydrat og 11,82 g bromacetaldehyddietylacetal fremstilt fra vinylacetat som beskrevet av P.Z. Bedoukian, J. Am. Chem. Soc. 66, 651 (1944)), påsatt en 12,5 cm Vigreux-kolonne, forsynt med termometer, forbundet med ovennevnte kjøler.

Trehalskolben påfylles 3,36 g etanolamin avkjølt i isbad ved 0 - 10°C og behandles dråpevis under røring med 8,7 g dimetyl-1,3-acetondikarboksylat. Det dannes umiddelbart metyl-3-karbometoksymetyl-3(2'-hydroksyetyl)amino-akrylat (III). Etter avsluttet tilsetting tas isbadet bort og 100

ml tørr acetonitril tilsettes. Pyrolysedelen av a<p>paraturen anbringes i oljebad og temperaturen økes til 150 - 160°C. Bromacetaldehydoppløsningen som danner seg destilleres av direkte (kp. 80 - 83°C/580 mm) inn i den magnetomrørte opp-løsning av vinylaminet (III). Når destillasjonstemperaturen faller under 80°C, koples pyrolyseapparaturen fra og erstat-tes med en tilbakeløpskjøler forsynt med et tørrerør inneholdende kalsiumklorid. Oppløsningen oppvarmes ved tilbakeløps-temperatur i 1 time, oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk og derpå tilsettes 200 ml metanol og 20 g silisiumdioksydgel til resten. Blandingen inndampes til tørrhet i vakuum og anbringes på toppen av en kolonne av 200 g silisiumdioksydgel i heksan. Kolonnen elueres med heksan:etylacetat (80:20, 500 ml) og heksan:etylacetat (1:1, 9 x 500 ml). Frak-sjon 2 og 3 inneholder mindre polare forurensninger og dimetyl-1,3-acetondikarboksylat, fraksjoner 4-8 gir 4,1 g metyl-N-(2-hydroksyetyl)-3-karbometoksypyrrol-2-acetat (IV, R = H),

som ved omkrystallisering fra eter-heksan har et smeltepunkt lik 52 - 54°C.

Fremstilling 3

Til en omrørt oppløsning av 4,1 g metyl-N-(2-hydrok-syetyl)-3-karbometoksypyrrol-2-acetat i 35 ml tørr diklormetan avkjølt til -10°C settes 2,65 ml trietylamin og deretter dråpevis 1,46 ml metansulfonylklorid idet man holder reaksjonsblandingens temperatur på -10 - -5°C. Reaksjonsforløpet føl-ges ved en T.S.K.-analyse med kloroform:aceton (90:10). Når reaksjonen synes å være avsluttet (ca. 30 minutter etter tilsetning av metansulfonylkloridet), tilsetter man langsomt 10 ml vann. Den organiske fasen skilles fra, vaskes med vann (3 x 30 ml), tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Krystallisasjon av inndampningsresten .fra diklormetan-heksan gir 4,75 g (77,7%) metyl-N-(2-mesyloksyetyl)-3-karbometoksypyrrol-2-acetat (V, R = H), smeltepunkt 99 - 101°C.

Fremstilling 4

En oppløsning av 785 mg metyl-N-(2-mesyloksyetyl)-3-karbometoksypyrrol-2-acetat og 1,83 g natriumjodid i 10 ml acetonitril kokes ved tilbakeløp i 1 time. Den avkjølte reaksjonsblanding inndampes til tørrhet under nedsatt trykk og residuet gnis ut med vann. Det uoppløselige stoffet skilles fra ved filtrering og tørkes i luft og gir 840 mg (97%) metyl-N- (2- jodetyl) -3-karbometoksypyrrol-2-acetat (VI, R = H), smeltepunkt 137 - 138°C.

Fremstilling 5

En oppløsning av 1 g metyl-N-(2-jodetyl)-3-karbo-metoksypyrrol-2-acetat i 5 ml tørr dimetylformamid røres under argonatmosfære med 137 mg 50% natriumhydrid i mineralolje. Reaksjonsblandingen holdes i 30 minutter ved romtemperatur og bråkjøles med 100 ml vann. Produktet ekstraheres med etylacetat (3 x 50 ml), de samlede ekstrakter vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Kromatografering av inndampningsresten på silisiumdioksydgel (20 g) med heksan:etylacetat (4:1) som elueringsmiddel gir 500 mg (80%) dimetyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l,7-dikar-

boksylat (VII, R = H) , smeltepunkt 70 - 71°C.

En oppløsning av 1,80 g dimetyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dikarboksylat i 20 ml metanol behandles med en oppløsning av 4,48 g kaliumhydroksyd i 20 ml vann og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 6 timer. Den avkjølte oppløsningen inndam<p>es til tørrhet og resten behandles med 50 ml mettet natriumkloridoppløsning. Den dannede op<p>løsningen surgjøres med 6N saltsyre og ekstraheres med etylacetat (3 x 50 ml). De samlede ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk, hvilket gir 1,51 g (95%) 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1,7-dikarboksylsyre (VIII, R = H), smeltepunkt 220°C, dekomp.

Fremstilling 6

En oppløsning av 1,34 g 1,2-dihydroT3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-l,7-dikarboksylsyre i 50 ml isopropanol, av-kjølt i isbad,mettes med gassformig hydrogenklorid idet man holder reaksjonsblandingens temperatur under 50°C. Isbadet tas bort og reaksjonsblandingen omrøres i 1,5 timer ved romtemperatur, og inndam<p>es til tørrhet under nedsatt trykk, 10

ml benzen tilsettes og oppløsningen avdampes igjen i vakuum, man gjentar denne fremgangsmåten ialt tre ganger for fullsten-dig å fjerne overskuddet av hydrogenklorid og får 1,58 g (96%) isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksylat-7-karboksylsyre (IX, R = H, R 2 = iC^H^), som ved krystallisasjon fra metanol-etylacetat har et smeltepunkt på 144 - 14 5 C. Fremstilling 7

1,054 g isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-l-karboksylat-7-karboksylsyre oppvarmes til 240 - 250°C

i en tørr 10 ml rundkolbe idet man destillerer reaksjonsproduktet direkte fra beholderen. På denne måten får man 745 mg (87%) isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-karbok-sylat (X, R = H, R 2= iC-jH^) , en lysegul olje som har følgen-de fysikalske konstanter: U.V.: A Me°H = 215 nm (e 6020); ■

maks

I. R.: u c^^3 = 1725 cm ;

maks

CDC1 N.M.R.: 6 3 = 1'22 (d' J = 7Hz' 6H) ' 2,40-2,90 (m, 2H) , 3 ,60-4 , 20. (m, 2H) , 4,65-5,2 (m, 1H) , 5,73-5,92 (m, 1H), 6,10 (t, J = 3 Hz, 1H),

6,43-6,53 (m, 1H).

Fremstilling 8

En 100 ml trehals-rundkolbe forsynt med kjøler, nitrogeninntaksrør og gassbobler påfylles 5,0 g isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksylat-7-karbok-sylsyre. Apparaturen spyles grundig med nitrogen og nitro-genstrømmen stanses. Apparaturen senkes ned i et oljebad ved 270°C og reaksjonen følges ved utvikling av karbondiok-syd (gassbobler) og ved T.S.K, på silisiumdioksydgel med benzen:dioksan:eddiksyre (90:10:1) som utviklingsmiddel. Etter 45 minutter er reaksjonen omtrent avsluttet. Etter 1 time tas beholderen bort fra oljebadet og innholdet overføres til en rundkolbe med 500 ml aceton. Oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk og inndampningsresten renses ved kolonnekromatografering på 100 g silisiumdioksydgel. Fraksjonene som elueres med heksan:benzen (70:30) og heksan: benzen (50:50) gir 2,77 g (68%) isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksylat (X, R = H, R 2= iC^I^) , som er en olje hvis fysikalske konstanter er indentiske med de samme under fremstilling 7.

Fremstilling 9

710 mg av en 50% suspensjon av natriumhydrid i mineralolje vaskes med vannfri heksan under nitrogenatmosfære og suspenderes i 50 ml dimetylformamid. Suspensjonen avkjøl-es til -5°C og 4,5 g metyl-N-(2-mesyloksymetyl)-3-karbomet-oksypyrrol-2-acetat tilsettes idet man rører reaksjonsblandingen ved -5 - 0°C i 1 time. Den helles derpå ut i isavkjølt natriumkloridoppløsning og ekstraheres flere ganger med benzen. De samlede ekstrakter vaskes med vann, tørkes og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Den faste resten krystalliseres fra eter og gir dimetyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-1,7-dikarboksylat (VII, R = H) identisk med produktet fra fremstilling 5.

Fremstilling 10

En 250 ml trehals-rundkolbe forsynt med magnetrører og kalsiumkloridfylt tørkerør påfylles 3,36 g etanolamin, av-kjølt i isbad ved 0 - 10°C, og behandles dråpevis under om-røring med 8,7 g dimetyl-1,3-acetondikarboksylat. Metyl-3-karbometoksymetyl-3-(2'-hydroksyetyl)aminoakrylat (III) dannes umiddelbart. Etter avsluttet tilsetning tas isbadet bort og 80 ml tørr acetonitril tilsettes. Reaksjonsblandingen behandles dråpevis med 6,75 g bromacetaldehyd i 20 ml acetonitril bg derpå oppvarmes den ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlet avdampes under nedsatt trykk og 200 ml metanol og 20 g silisiumdioksydgel tilsettes resten. Denne blanding inndampes til tørrhet i vakuum og fylles på toppen av en kolonne inneholdende 200 g silisiumdioksydgel i heksan, hvorpå kolonnen elueres med heksan:etylacetat. Fraksjonene som elueres med heksan:etylacetat (1:1) gir metyl-N-(2-hydroksyetyl)-3-karbometoksypyrrol-2-acetat (IV, R = H) identisk med produktet fra fremstilling 2.

Fremstilling 11

Til en oppløsning av 6 ml etanolamin i 5 ml vann tilsettes 1,74 g dimetyl-1,3-acetondikarboksylat. Denne blanding avkjøles hurtig til -10°C og behandles dråpevis i løpet av 15 minutter under omrøring med 1,6 7 ml 1-bromaceton idet reaksjonsblandingen ikke overstiger 40°C. Etter avsluttet tilsetning røres den mørke reaksjonsblandingen videre 1 time ved romtemperatur og helles opp i en blanding av saltsyre-is, mettet med fast natriumklorid og ekstraheres med etylacetat (3 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter vaskes med kaldt vann til nøytralitet, tørkes over vannfri natriumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Kromatografering av resten på 30 g silisiumdioksydgel med heksan:etylacetat (70:30) som elueringsmiddel gir 890 mg krystallinsk metyl-N-(2-hydrok-syetyl) -3-karbometoksy-4-metylpyrrol-2-acetat som ved omkrystallisering fra metylenklorid-heksan smelter ved 78°C og har følgende analyseverdier:

Fremstilling 12 -'<*>

Man følger .fremgangsmåten fra fremstilling 3 og om-danner metyl-N-(2-hydroksyetyl)-3-karbometoksy-4-metylpyrrol-2-acetat (IV, R = CH3) til metyl-N-(2-mesyloksyetyl)-3-karbo-metoksy-4-metylpyrrol-2-acetat som ringsluttes med natriumhydrid i dimetylformamid i henhold til fremstilling 9 og gir dimetyl-1,2-dihydro-6-metyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dikar-boksylat.

Ved hydrolyse av sistnevnte med kaliumhydroksyd som angitt i fremstilling. 5, fulgt av selektiv forestring på C-l og dekarboksylering ved C- l i henhold til fremstilling 6 og 8 respektivt, får man etter hvert 1,2-dihydro-6-metyl-3H-pyrrolo-[1,2-a] yrrol-1,7-dikarboksylsyre, isopropyl-1,2-dihydro-6-metyl-3H-<p>yrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksylat-7-karboksylsyre og isopropyl-1,2-dihydro-6-metyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksylat (X, R = CH3, R<2> = 1C3H7).

Fremstilling 13

I henhold til fremgangsmåten fra eksempel 1 konden-seres isopropyl-1,2-dihydro-6-metyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksylat med N,N-dimetyltiofen-2-karboksamid under dan-nelse av isopropyl-5-(2-tenoyl)-1,2-dihydro-6-metyl-3H-pyrro-lo[l,2-a]pyrrol-l-karboksylat (XI, R = CH3, R<1> = H, R<2> = iC-jH^, X = S) , som har et smeltepunkt på 102,5°C.

Følgende eksempler illustrerer foreliggende o<pp>finn-else med fremstilling av aktuelle sluttprodukter.

Eksempel 1

a) En oppløsning av 232,5 mg N,N-dimetyltiofen-2-kar-boksamid og 0,15 g fosforoksyklorid i 2 ml 1,2-dikloretan

kokes ved tilbakeløp i 30 minutter. Til oppløsningen tilsettes en op<p>løsning av 181 mg isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-l-karboksylat i 2 ml 1,2-dikloretan. Reaksjonsblandingen kokes ved tilbakeløp i argonatomosfære i 8 timer, behandles med 4 50 mg natriumacetat og kokes ytterligere ved tilbakeløp i 5 timer. Blandingen inndampes til tørrhet og resten kromatograferes på 12 g silisiumdioksydgel idet man elu-erer med heksan:etylacetat (3:1), som gir isopropyl-5-(2-tenoyl )-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksylat (XI, R

og R<1> = H, R<2> = iC3H7, X = S).

b) En oppløsning av 300 mg isopropyl-5-(2-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksylat i 30 ml 50%

vandig metanol inneholdende 1% kaliumhydroksyd kokes ved til-bakeløp under nitrogenatmosfære i 2 timer. Metanolen avdampes under nedsatt trykk og den gjenværende basiske oppløsning fortynnes med vann og ekstraheres med kloroform for å fjerne ikke forsåpbare produkter. Den vandige alkaliske fasen surgjøres med 20% saltsyre og ekstraheres tre ganger med etylacetat.

De samlede ekstrakter tørkes på natriumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk, som gir 250 mg rå 5-(2-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksylsyre [(A), R

og R<1> = H, X = S], med smeltepunkt 145 - 148°C, som ved krystallisasjon fra etylacetat smelter ved 152 - 153°C.

■-•410 -mg .5- (2-tenoyl) -1, 2-dihydro-3H-pyrrolo[1, 2-a]-pyrrol-l-karboksylsyre og 212,3 mg (d)-amfetamin oppløses i 15 ml absolutt metanol og oppvarmes ved tilbakeløp i 15 minutter, hvorpå metanolen avdampes i vakuum. Den dannede dia-stereomere (d)-amfetaminsaltblanding (612,3 mg) oppløses i et minimalt volum varm aceton (55°C), avkjøles til romtemperatur, filtreres og vaskes med 2 ml kald aceton (-10°C). Denne om-krystalliserings<p>rosess ble gjentatt tre ganger og gir 247 mg (1)-5-(2-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-karbok-sylsyre-(d)-amfetaminsalt med aD 3 = -181,3° og smeltepunkt 168 - 170°C. (1)-syreisomer-(d)-amfetaminsaltet fremstilt ovenfor settes til 30 ml metylenklorid og rystes tre ganger med 10 ml 0,1N vandig saltsyre. Metylenkloridoppløsningen vaskes tre ganger med 15 ml mettet natriumklorid/vann (2:l/V:V) og tørkes over vannfri natriumsulfat. Filtrering og fjerning av det organiske oppløsningsmiddel i vakuum gir 90 mg (l)-5-(2-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-karboksylsyre som har ctQ<HC1>3 = -177° og smeltepunkt 134 - 135,5°C.

Aceton-moderluten fra denne adskillelse (dvs. kry-stalliseringsprosessen) av den diastereomere-(d)-amfetamin-saltblanding beskrevet ovenfor, slås sammen og overføres ved

hjelp av saltsyre-spaltingsmetoden som er beskrevet ovenfor,

til 245 mg av en blanding anriket på (d)-5-(2-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksylsyre og innehol-

dende (1)-5-(2-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksylsyre . Blandingen racemiseres (resirkuleres) tilbake til en l:l-blanding av (d)- og (1)-isomerer av 5-(2-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-l-karboksylsyre som følger: 245 mg av blandingen anriket på (d)-isomer og inneholdende (l)-isomer, beskrevet ovenfor, oppløses i 15 ml metanol. 1,5 ml metanol og 350 mg natriumhydroksyd tilsettes og blandingen oppvarmes ved tilbakeløp under nitrogen i 1

time. Metanolen fjernes i vakuum, 2,5 ml vann tilsettes, og op<p>løsningen surgjøres til pH 2 med 10% saltsyre. Blandingen ekstrahSSS^^mi# Sfere 10 ml porsjoner me tylenk ^"^'^^ S^^^^^ itM^^' 9^^-~'~ kloridekstraktene slås sammen og vaskes til r^ytral-itet (pH-jf, tørkes på vannfri natriumsulfat og konsentreres i vakuum til 230 mg råkrystallinsk produkt som ved omkrystallisering fra etylacetat-heksan gir 180 mg 5-(2-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksylsyre med a^<e0H> = 0,0° og smeltepunkt 152 - 154°C.

Eksempel 3

Til en oppløsning av 118 mg 5-(2-tenoyl)-1,2-di-hydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksylsyre i 8 ml tørr benzen, tilsettes 0,234 g trifluoreddiksyreanhydrid. Bland-

ingen omrøres ved romtemperatur i 10 minutter og oppløsningen avkjøles til 0 - 5°C hvor<p>å 0,55 g tørr trietylamin tilsettes fulgt umiddelbart av 0,2 g (1)-a-fenyletylalkohol. Reaksjons-oppløsningen røres ved romtemperatur i 15 minutter og helles opp i 20 ml vann som inneholder 1 ml trietylamin fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etylacetatekstraktet tørkes over natriumsulfat, hvorpå o<p>pløsningsmidlet fjernes samt overskudd av (1)-a-fenyletylalkohol under vakuum, hvilket gir 0,166 g av en blanding av (1)-5-(2-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-l-karboksylsyre-(1)-a-fenetylester og (d)-5-(2-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksyl-syre- ( 1 ) -a-f enetylester som skilles ved høytrykks-væskekro-matografi (med 4% EtOAc/heksan på en kolonne av 11 mm x 50 cm

10 pm "Lichrosorb Sl-60") hvilket gir 68 mg av den sterkest polare ester (apS0H = -149,1°) og 73 mg av en mindre polar

, , MeOH , _ r „o.

ester (ctD = +105,2 ) .

6 2,1 mg av den sterkest polare ester oppløses i

3 ml tørr benzen. Oppløsningen avkjøles til 15 - 20°C og 2,5 ml trifluoreddiksyre tilsettes hvorpå oppløsningen om-røres ved romtemperatur i 1 time og 4 0 minutter.. Reaksjons-oppløsningen helles opp i 60 ml tørr benzen og oppløsnings-midlene fjernes i vakuum og ved romtemperatur. Rensing skjer ved høytrykks-væskekromatografi (med ovenstående kolonne, bortsett fra at 35% EtOAc/heksan i 3% eddiksyre brukes i stedet for 4% EtOAc/heksan) og dette gir 41 mg (1)-5- (2-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksyl-syre med a^<e0H> = -144° og smeltepunkt 130 - 132°C.

På lignende måte vil spalting av den mindre polare ester i henhold til ovenstående metode for spalting av den sterkest polare ester gi (d)-5-(2-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-karboksylsyre med a^<e0H> = +142,4° og smeltepunkt 127 - 129°C. Den fremstilte (d)-syreisomer kan om ønsket racemiseres (og tilbakeføres), etter kjente fremgangsmåter.

Eksempel 4

En oppløsning av 336 mg isopropyl-5-(2-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksylat i 10 ml metanol behandles med en oppløsning av 6 90 mg kaliumkarbonat i 5 ml vann. Reaksjonsblandingen kjøres ved tilbakeløp under nitrogenatmosfære i 2 timer, avkjøles og inndampes til tørrhet. Resten tas opp i 10 ml 10% vandig saltsyre og 50 ml vann og den dannede blandingen ekstraheres med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede ekstrakter tørkes på magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Krystallisering av resten fra etylacetat gir 5-(2-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-l-karboksylsyre som er identisk med produktet fra eksempel 1.

Eksempel 5

Ved å følge fremgangsmåtene fra fremstilling 7 eller 8 omdannes etyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karbok-sylat-7-karboksylsyré (oppnådd i eksempel 4) til: etyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karbok-sylat .

Ved kondensasjon av denne forbindelse med N,N-di-metyltiofen-2-karboksamid i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 får man: etyl-5-(2-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-l-karboksylat,A 265, 328 nm (e 7580, 17780).

Eksempel 6

Etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 får man ved å bruke 1,1-2 molekvivalenter av

N,N-dimetylfuran-2-karboksamid,

N,N-dimety1-5-metyltiofen-2-karboksamid, N,N-dimety1-4-klortiofen-2-karboksamid, N,N-dimetyltiofen-2-karboksamid og

N,N-dimetylfuran-3-karboksamid,

i stedet for N-N-dimetyltiofen-2-karboksamid, og ved å følge reaksjonsforløpet ved tynnsjiktkromatografi, respektivt føl-gende forbindelser: isopropyl-5-(2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-l-karboksylat, en olje med følgende fysikalske data:

MeOH

U.V. \ mak, s275, 332,5 nm (e 8900, 17800), I.R. u ™£g3 1735 , 1685 , 1605 cm"<1>,

CDC1

N.M.R. 6 TMS 3 1>23 6H)J = 6 Hz; (Ch )2CH], 2,60-3,00

(m, 2H), 3,90 (dd, 1H, JAX = 6 Hz; JBX = 7 Hz;

H-l), 4,10-4,67 (m, 2H), 4,95 [sept., 1H, J = 6 Hz; (CH3)2CH], 6,00 (d, 1H, J = 4 Hz; H-7), 6,40 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 4 Hz;

H-6), 7,43 ppm (m, 1H),

M.S. m/e 287 (M<+>),

isopropyl-5- (i 5-metyl-2-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrro-lo[1,2-a]pyrrol-l-karboksylat, med smeltepunkt 82 - 82,5°C,

isopropyl-5 - (4-klor-2-tenoyl)-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-l-karboksylat, olje,

isopropyl-5-(3-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-l-karboksylat, smeltepunkt 67 - 68°C, og

isopropyl-5-(3-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-l-karboksylat, olje.

Ved hydrolyse av isopropylestergruppen i henhold til fremgangsmåtene i eksempel lb) eller 4 får man de tilsvarende frie syrer, nemlig: 5-(2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksylsyre , smeltepunkt 184 - 184,5°C,

5-(5-metyl-2-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-l-karboksylsyre, med smeltepunkt 169 - 170°C,

5-(4-klor-2-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-l-karboksylsyre, smeltepunkt 169 - 169,5°C,

5-(3-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-l-karboksylsyre , smeltepunkt 166 - 167°C, 5-(3-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-l-karboksylsyre, smeltepunkt 156°C.

Eksempel 7

En oppløsning av 500 mg isopropyl-5-(2-tenoyl)-1,2-dihydro-6-metyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksylat i 15 ml metanol behandles med en oppløsning av 1,05 g kaliumkarbonat i 8 ml vann. Reaksjonsblandingen kokes ved tilbake-løp under nitrogenatmosfære i 3 timer, avkjøles og inndampes til tørrhet. Inndampningsresten oppløses i 10 ml 10% vandig saltsyre og 50 ml vann og blandingen ekstraheres med etylacetat (3 x 50 ml). De samlede ekstrakter tørkes på magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk og gir 5-(2-tenoyl)-1,2-dihydro-6-metyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksylsyre ((A), R = CH3, R1 = H, X = S), med smeltepunkt 166°C.

Eksempel 8

En oppløsning av 232,5 mg N,N-dimetyltiofen-3-kar-boksamid og 0,15 ml fosforoksyklorid i 2 ml 1,2-dikloretan kokes ved tilbakeløp i 30 minutter. Til oppløsningen settes en oppløsning av 181 mg isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-l-karboksylat i 2 ml 1,2-dikloretan. Blandingen kokes ved tilbakeløp under argonatmosfære i 8 timer, behandles med 50 mg natriumacetat og kokes ved tilbakeløp i ytterligere 5 timer. Blandingen inndampes til tørrhet og resten kromatograferes på 12 g silisiumdioksydgel som elueres med heksan:etylacetat (3:1), som derved gir isopropyl-5-(3-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksylat

(XII, R = H, R<2> = iC3H?, X = S), smeltepunkt 67 - 68°C.

Ved samme fremgangsmåte får man ved å bruke N,N-dimetylfuran-3-karboksamid i stedet for N,N-dimetyltiofen-3-karboksamid de tilsvarende 5-(3-furoyl)-derivater, nemlig: isopropyl-5-(3-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-l-karboksylat, en olje, med følgende fysikalske data:

U.V. A M1 p, OH222, 244-277 (skulder), 314 nm

maks

(e6750, 4250, 14800), I.R. u ^ks3 1730, 1610, 1560 cm"<1>,

mn

N.M.R. 6 ym<s> 3 1,23 l-d' 6H' J = 6 Hz? (CH3)2CH], 2,50-3,00

(m, 2H), 3,92 (dd, 2H, JAX = 6Hz, JBX = 7 Hz; H-l), 4,10-4,60 (m, 2H), 4,95 [sept., 1H, J = 6 Hz;

(CH3)2CH], 5,95 (d, 1H, J = 4 Hz; H-7), 6,78 (m, lH), 6,83 (d, 1H, J = 4 Hz; H-6), 7,30 (m, 1H), 7,83

ppm (m, 1H),

M.S. m/e 270 (M<+>).

Eksempel 9

En oppløsning av 300 mg isopropyl-5-(3-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksylat i 30 ml 50% vandig metanol som inneholder 1% kaliumhydroksyd kokes under tilbakeløp og nitrogenatmosfære i 2 timer. Metanolen avdampes under nedsatt trykk og den basiske oppløsning som er tilbake fortynnes med vann og ekstraheres med kloroform for å fjerne ikke-forsåpbare produkter. Den vandige alkaliske fasen surgjøres med 20% saltsyre og ekstraheres tre ganger med etylacetat. De samlede ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk, og dette gir 250 mg rå 5-(3-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-karboksylsyre (B), R = H, X = S , smeltepunkt 166 - 167,5°C.

Ved samme fremgangsmåte, omdannes isopropyl-5-(3-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksylat (oppnådd i eksempel 8) til fri syre, nemlig: 5-(3-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksylsyre, med smeltepunkt 156°C.

Eksempel 10

En oppløsning av 200 mg 5-(2-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-karboksylsyre i 5 ml diklormetan behandles med et overskudd av eterisk diazometan og reaksjonsblandingen holdes ved romtemperatur i 30 minutter. Opp-løsningsmidlene og overskuddet av reagens fjernes under nedsatt trykk og inndampningsresten krystalliseres fra etylacetat-metanol, som gir metyl-5-(2-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrro-lo[l,2-a]pyrrol-l-karboksylat, 265, 328 nm (e 7580, 17780) .

Biologiske data

A. _ Smertef orsøk_med_mus_^Antiv

Fremgangsmåte: Forsøksforbindelsen gis oralt ved tyangsmatning i vandig medium på tidspunkt 0 til 18 - 20 g hvite Webster hannmus. 20 minutter senere innsprøytes 0,25 ml 0,02% oppløsning av fenylkinon intraperitonealt. Denne opp-løsning fremkaller smertevridning. Dyrene iakttas så i løpet av de neste 10 minutter med hensyn til smertévridninger.

Sluttpunkt: Totalt antall mus som har smertévridninger og midlere antall vridninger pr. mus.

Etter ovenstående metode bestemmes at 5-(2-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksylsyre har omkring 350 ganger så stor smertestillende virkning som aspirin og (1)-5(2-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-karboksylsyre har omkring 670 ganger den smertestillende virkningen til aspirin.

B. Forsøk for å bestemme betennelseshindrende virkning ved. h jelp__av_ca r rageen-indusert^

Metode: Hunnrotter av Simonsen-stammen med vekt 80 - 90 g ble brukt. Forsøksforbindelsen gis på tidspunkt 0 oralt ved tvangsmating i 1 ml vandig medium. Etter 1 time inn-sprøytes 0,05 ml 1% oppløsning (i 0,9% NaCl) carrageen i høyre bakpote. Innsprøytingen fremkaller betennelse i poten. Rottene drepes på time 4, hvoretter begge bakpotene fjernes og veies separat.

Sluttpunkt: % økning av potestørrelsen beregnet

som følger:

Vekt av høyre bakpote - vekt av venstre pote Vekt av venstre pote Etter ovenstående fremgangsmåte finner man at 5-(2-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksyl-syre har 48 ganger (95% tillits-grenser: 32-72) den anti-inflammatoriske virkning til fenylbutazon.

C^__Forsøk_f or_måling_av_f eberstillende_virkninc[

Metode: Hunnrotter av Simonsen-stammen med vekt

90 - 100 g ble brukt. Den "normale" rektaltemperatur hos rottene måles på tid 0 fulgt av innsprøyting av 2 ml gjær-suspensjon subkutant (1 ml dorsalt, 1 ml ventralt). Inn-sprøytningspunktene masseres for å spre suspensjonen ut under huden. Gjærinnsprøytningen fremkaller forhøyet temperatur (feber). På tid 17 timer masseres dyrene igjen for å stimu-lere ytterligere økning av kroppstemperaturen. På time 18 måles den andre rektaltemperatur hvorpå forsøksforbindelsen administreres oralt ved tvangsmating i 1 ml vandig medium. Den tredje rektaltemperatur måles 2 timer etter administrasjon av forsøksforbindelsen.

Sluttpunkt: Den reduksjon av temperaturen (°C) som finner sted fra andre til tredje temperaturavlesning.

Etter ovenstående fremgangsmåte finner man at 5-(1-tenoy1)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-karboksylsyre har 17 ganger så stor antipyretisk aktivitet som aspirin.

D. Akutt oral toksisitet hos mus (LD_.)

dU _

Metode: Forsøksforbindelsen suspenderes i 2% vandig stivelse. Konsentrasjonene avpasses slik at det kan gis doser i volumer på 0,1 ml pr. 10 g kroppsvekt. Seks grupper (bestående av 6 sveitsiske Webster hunnmus i hver gruppe) blir brukt. En enkel oral dose gjennom magesonde pr. kg kroppsvekt av enten 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg eller 1600 mg 5-(2-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo 1,2-a pyrrol-l-karboksylsyre administreres. Etter administrasjonen observeres musene over en 2 ukers periode.

Etter ovenstående metode finner man akutt oral LD3 ,-U-for 5-(2-tenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo 1,2-a pyrrol-l-kar-boksylsyre til å være 631 mg/kg med 95% tillitsgrense på

404 - 991 mg/kg.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser med formelen:

   eller

   eller deres individuelle (l)-syre- og (d)-syre-isomerer <q>g deres lavere alkylestere med 1-3 karbonatomer eller ct-fenyletylestere, samt farmasøytiske, ikke-toksiske salter derav, hvor X er oksygen eller svovel, R er hydrogen eller lavere alkyl med 1-4 karbonatomer og R"*" er hydrogen, metyl eller klor, karakterisert ved ett eller flere av følgende trinn: a) kondensasjon av en forbindelse med formelen:

   hvor R har den ovenfor angitte betydning og R 2 er en lavere alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller a-fenyletylester-gruppe, med et amid valgt fra

   hvor R^" og X har de ovenfor angitte betydninger, hvilket gir de tilsvarende forbindelser med formel:

   eller

   hvor R og R 2har de ovenfor angitte betydninger, b) hydrolyse av en alkylestergruppe som gir den frie syre av forbindelser med formel (A) eller (B), c) separering av de frie syrer av formel (A) eller (B) i deres tilsvarende respektive (1)-syreisomerer og (d)-syre-isomerer , d) racemisering av (d)-syreisomerer eller deres salter,

   til de tilsvarende respektive forbindelser med formel (A) eller (B), e) forestring av karboksylsyregruppen i forbindelser med formel (A) eller (B) eller (1)-syreisomerene eller (d)-syre-isomerene derav, eller omdannelse av disse til deres farra-søytisk akseptable, ikke-toksiske salter, f) omdannelse av salter av formel (A) eller (B) eller deres enkelte isomerer til de tilsvarende frie syrer.