NO148372B - Fremgangsmaate til fremstilling av bromheksin. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en spesiell fremgangsmåte

til fremstilling av bromheksin, som er trivialbetegnelsen for N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-N-metylcykloheksylamin, og som er et kjent stoff med slimløsende og hostestillende virkning.

En rekke forskjellige fremgangsmåter til fremstilling av bromheksin er kjent og beskrevet i de danske patenter nr. 101.066, 101.301, 101.795 og 119.408, og i de danske fremlegnings-skrifter nr. 135.499, 135.574 og 135.680, samt i DE-OS 2.273.193.

Disse kjente fremgangsmåter har hver for seg ulemper enten

i form av midlertidige beskyttelsesforanstaltninger for ikke-reagerende substituenter, eller i form av vanskelig tilgjengelig utgangsmaterialer eller av kostbare reduksjons-midlar, og felles for dem er at ulempene medfører reduserte utbytter.

Oppfinnelsens formål er å tilveiebringe en fremgangsmåte til fremstilling av bromheksin hvorved nevnte ulemper unngås og hvorved bromheksinet oppnås i høyt utbytte og i meget ren tilstand.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt

en fremgangsmåte for fremstilling av bromheksin med formelen:

og denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at 1,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on med formelen:

omsettes i iseddik eller annet egnet organisk oppløsnings-middel med fritt brom til 6,8-dibrom-l,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazin-2-on, som deretter ved forhøyet temperatur og fortrinnsvis i nærvær av et inert oppløsningsmiddel omsettes med N-metylcykloheksylamin til bromheksin, som utvinnes av reaksjonsblandingen i form av et syreaddisjonssalt.

Omsetningene skjer ifølge nedenstående reaksjonsskjema.

Utgangsstoffet I er et kjent stoff som kan fremstilles fra o-aminobenzylalkohol ved kondensasjon f.eks. med fosgen.

Mellomproduktet II er en ny dibromforbindelse som er tungt-oppløselig i vann og danner hvite krystaller som smelter ved 218-220°C (kfr. norsk patentsøknad 823977) .

Ved en foretrukken utførelsesform for foreliggende fremgangsmåte foretas omsetningen med N-metylcykloheksylamin i opp-løsning i N-monometylformamid, idet det således oppnås et utbytte på opptil 90% ved omsetningen.

Når det gjelder bromeringsreaksjonen i foreliggende frem-gangsmåtes første trinn, så representerer den ikke en helt vanlig aromatisk bromeringsreaksjon idet man meget vel kunne tenke seg at de to bromatomer som innføres angripes av det reaktive hydrogenatom ved nitrogenatomet i det sekundære amin, som anvendes som reaktant.

Fremgangsmåtens annet trinn og det uventede som her skjer, skal i det følgende belyses under henvisning til litteraturen. Som eksempel kan nevnes at J.F. Brunet og M. Benton Naff, kfr. J.Am.Chem.Soc. 88, side 4001 (1966) inngående be-handler omsetningen av isatoinsyreanhydrid med aminer som fører til to forskjellige produkter

Betrakter man nå det andre trinn i foreliggende fremgangsmåte, er det klart at man a priori måtte forvente flere mulige reaksjonsprodukter, nemlig

Forbindelsen med formel A kan betraktes som en cyklisk uretan-forbindelse, idet den inneholder grupperingen -Ct^-O-CO-NH-,. og man skulle derfor ifølge litteraturen forvente reaksjonen A —> B'. Således angis i E.H. Rodd Chemistry of Carbon Compounds, IB, 901 (1953), at uretanene er stabile, flyktige krystallinske forbindelser som er lett oppløselige i vann, alkohol og eter. Mange av deres kjemiske egenskaper ville være forventet utfra deres gitte strukturer. Således er-stattes alkoksygruppen ved oppvarming med ammoniakk, hvilket gir urea. Ved analogikonklusjon kan det derfor sies at substituerte ureaforbindelser oppnås med aminer.

I D.H.R. Barton og W.D. Ollis "Comprehensive Organic Chemistry", 2, 1084 (1979) beskrives uretaners, betegnet karbamater, kjemi. Det,angis her at den mest karakteristiske reaksjon for karbamater er med nukleofile materialer, og at den totale reaksjon (kfr. skjema 7) er erstatning av alkoksy-eller aryloksygruppen med f.eks. aminer (for dannelse av ureaforbindelser) eller alkoholer (transforestring).

Forskjellige litteratursteder angir også at reaksjonen

A —5> B" kunne forventes og at det derfor må anses som sær-egent og overraskende at man får forbindelsen B som hoved-produkt i høyt utbytte i foreliggende oppfinnelse.

Betraktninger med bakgrunn i de monocykliske analoge systemer

har ikke kunnet foretas fordi disses kjemi ikke er ut-forsket. Derimot har den tilsvarende dihydroform:

vært gjenstand for kjemisk interesse. Omsetning av N-usubstituerte 1,3-oksazin-2-oner med aminer føres som regel til dannelse av tetrahydro-2-pyrimidoner, mens forbindelser med elektrondonerende substituenter på oksazinringens nitrogenatom har tendens til å gi trimetylendiaminderivater, kfr. CA. 83, 77996 a (1975) og CA. 86, 29126 g (1977), samt svensk utlegningsskrift nr. 322.529.

Foreliggende fremgangsmåte belyses ved følgende utførelses-eksempler.

Eksempel 1

Til en oppløsning av 9,0 g (0,0604 mol) 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazin-2-on i 40 ml iseddik ble det tilsatt 60,9 g

(0,38 mol) brom, hvorved temperaturen steg fra 24° til 74°C. Reaksjonsblandingen ble hensatt til den var avkjølt til rom-temperatur og ble deretter helt i 500 ml vann hvorved man fikk en utfelling av den bromerte benzoksazinon. Denne for-bindelse ble frafiltrert og vasket på filteret først med vann, deretter med en fortynnet oppløsning av natriumhydro-gensulfitt og tilslutt med heksan.

Fra modervæsken og vaskevann kunne overskudd av brom gjen-vinnes ved destillasjon.

Utbyttet av den bromerte benzoksazinon var 16,5 g (0,0537

mol) tilsvarende 89% av det teoretiske utbytte. Smeltepunktet var 218-220°C og tynnsjiktskromatografi viste ingen urenheter.

En blanding av 3,07 g (0,010 mol) av den oppnådde 6,8-dibrom-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on og 4,52 g (0,040 mol) N-metylcykloheksylamin i 10 ml N-monometylformamid, ble oppvarmet under omrøring og tilbakeløp i 2 timer på et 210°C varmt oljebad. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i 70 ml vann og det ble tilsatt konsentrert saltsyre til sur reaksjon.

Ved avkjøling i isvann under omrøring fikk man utkrystalli-sert N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-N-metyl-cykloheksylammonium-klorid (bromheksin, hydroklorid)', som etter 1 times forløp ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Utbyttet var 3,7 g (8,97 mmol), som tilsvarer 89,7% av det teoretiske. Smeltepunktet var 232-233,5°C og stoffet var analytisk rent.

Eksempel 2

En blanding av 1,65 g (5,4 mmol) av det ifølge eksempel 1 oppnådde 6,8-dibrom-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on og 2,4 g (21 mmol) N-metylcykloheksylamin i 10 ml dietylen-glykol, ble oppvarmet under omrøring og tilbakeløp i 20 timer på et 210°C varmt oljebad. Etter avkjøling ble 150 ml vann og konsentrert saltsyre tilsatt til sur reaksjon, hvoretter blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur. Til den kokende blanding ble det tilsatt 10 ml etanol og aktivt karbon, hvoretter det ble foretatt klarfiltrering ved til-bakeløpstemperaturen.

Filtratet ble avkjølt i isvann, hvorved N-(2-amino-3,5-di-brombenzyl) -N-metylcykloheksylammoniumklorid ble utkrystal-lisert. Stoffet ble frafiltrert og vasket med vann. Utbyttet av det analytiske rene stoff var 1,1 g (2,67 mmol), tilsvarende 49,4% av det teoretiske.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av bromheksin med formelen: karakterisert ved at 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazin-2-on med formelen: omsettes i iseddik eller annet egnet organisk oppløsnings-middel med fritt brom til 6,8-dibrom-l,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazin-2-on, som deretter ved forhøyet temperatur og fortrinnsvis i nærvær av et inert oppløsningsmiddel omsettes med N-metylcykloheksylamin til bromheksin, som utvinnes av reaksjonsblandingen i form av et syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omsetningen med N-metylcykloheksylamin foretas i N-monometylformamid.