NO150799B - Fremgangsmaate for fremstilling av lysergol-derivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av lysergol-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO150799B NO150799B NO791139A NO791139A NO150799B NO 150799 B NO150799 B NO 150799B NO 791139 A NO791139 A NO 791139A NO 791139 A NO791139 A NO 791139A NO 150799 B NO150799 B NO 150799B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methoxy
- lumilysergol
- formula
- lysergol
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- BIXJFIJYBLJTMK-MEBBXXQBSA-N lysergol Chemical class C1=CC(C2=C[C@@H](CO)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 BIXJFIJYBLJTMK-MEBBXXQBSA-N 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- BIXJFIJYBLJTMK-UHFFFAOYSA-N Lysergol Natural products C1=CC(C2=CC(CO)CN(C2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 BIXJFIJYBLJTMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- -1 nicotinyl- Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DXGTUUQHTDOFFQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=C2NC=CC2=C1 Chemical group [N].C1=CC=C2NC=CC2=C1 DXGTUUQHTDOFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 6
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- FSIZNIXUPRQTLZ-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=C[C@@H](C(O)=O)CN(C)[C@@H]3CC3=CN=C1[C]32 FSIZNIXUPRQTLZ-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQIUCPGDKPXSLL-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 FQIUCPGDKPXSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMWNKXIFVYQOTK-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Br MMWNKXIFVYQOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021506 Ipomoea Nutrition 0.000 description 1
- 241000207783 Ipomoea Species 0.000 description 1
- 229910021055 KNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910018954 NaNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000009432 framing Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av derivater av lysergol, mer spesielt derivater av l-metyl-10-metoksy-lumilysergol, med den generelle formel (I):
hvori
R betyr en nikotinyl-, 5-brom-nikotinyi- eller furan-^-yl-yruppe.
Forbindelsene representert ved formel (I) har interes-sante farmakologiske egenskaper som en merkbar adrenolytisk og antiserotonisk aktivitet.
Ovennevnte derivater fremstiltes tidligere, idet det ble gått ut fra kommersielt tilgjengelig monohydrat lyserginsyre, gjennom følgende reaksjonssekvenser:
Ifølge trinn (i) overføres lyserginsyre (II) til den tilsvarende 10-metyleter-metylester (III), ved bestråling med ultraviolett lys av en oppløsning av forbindelsen (II) i metanol inneholdende konsentrert I^SO^.
Deretter oppnås 10-metoksy-lumilysergol (IV) ved redusering av esteren (III) med LiAlH^ i tetrahydrofuran. Alkoholen (IV) forestres ved behandling med et derivat av en karboksylsyre R-COX, som acylklorider (X = Cl) eller tilsvarende anhydrider (X = 0-OC-R), i nærvær av en tertiær base, f.eks. pyridin eller trietylamin. Deretter blir den således dannede ester (V) alkylert ved 1-stilling med metyljodid i flytende ammoniakk og i nærvær av NaNH2 eller KNH2 for å gi den ønskede forbindelse (I) (1-metyleringen er også mulig også før forestrings-trinnet (iii)).
Ovennevnte reaksjonsmønster omtales i belgisk patent 633.430 og i fransk patent 2.084.678 og US-patent 3.228.943.
Ifølge en modifikasjon av det generelle reaksjons-mønster i forhold til trinn (iii) angir det franske patent en alternativ forestringsprosess, som vist med følgende skjema:
En slik modifikasjon er nødvendig når R er et radikal omfattende furan og pyrrol-ringer som slik det er kjent, ikke er stabile i nærvær av standard kloreringsmidler, som tionylklorid og fosforoksyklorid. I dette tilfelle, da det er umulig å overføre syren RCOOH til det tilsvarende halogenid RCOX (X=C1) blir alko-holene (VI) overført til alkylkloridene (VII) ved behandling med tosylklorid i pyridin og i nærvær av pyridin hydroklorid (trinn V).
Forbindelsene (VII) omsettes med metalsaltene RCOO M+
av de egnede karboksylsyrer for å gi forbindelsene (VIII) (trinn vi).
I henhold til foreliggende oppfinnelse er det funnet
en ny fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I som er effektiv, enkel og har generel bruk med hensyn til betyd-ningen av substituentene R.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av derivater av l-metyl-10-metoksy-lumilysergol med den generelle formel (I), hvori R har ovennevnte betydning omfatter følgende trinn: a) overføring av lysergol (IX) til 10-alfa-metoksy-lumilysergol (X) ved bestråling av en oppløsning av lysergol; b) metylering av forbindelsen (X) ved indol nitrogenatomet ved hjelp av metyleringsstoffer, idet det oppnås 1-metyl-derivatet; c) omsetning av alkoholen (XI) med en karboksylsyre R-COOH, hvori R har ovennevnte betydning i molekylært overskudd
med hensyn til alkoholen.
Lysergol er utgangsreaksjonskomponenten av syntese-reaksjonen og er et naturprodukt, som lett kan fåes ved ekstra-hering av frø av noen typer av Ipomoea.
Bruk av slikt råmateriale har noen vesentlige fordeler overfor bruk av lyserginsyre, da lysergol ikke undergår isomeri-sering ved C-8-stillingen og har allerede den kjemiske funksjon klar for forestring.
Reaksjonsmønstret av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er angitt som følger:
I henhold til den foretrukne utførelsesform oppløses lysergol (IX) i metanol inneholdende konsentrert svovelsyre i forhold på 5 til 20% v/v og utsettes for stråler av en ultraviolett-lampe av kvikksølvutladningstypen eller lignende.
Reaksjonen utføres i en inert gassatmosfære og ved
en temperatur mellom 10 og 50°C.
10- alfa-metoksy-lymilysergol (X) isoleres med godt utbytte etter standardbehandling av reaksjonsblandingen.
I trinn b) i henhold til oppfinnelsen utføres metyleringen av indol-nitrogenatomet ved behandling av oppløsningen av forbindelse (X) i dimetylsulfoksyd med metyljodid, i nærvær av et finmalt alkalihydroksyd ved en temperatur mellom 10 og 4 0°C.
Ved avslutningen av reaksjonen fortynnes reaksjonsblandingen med vann og l-metyl-10-alfa-metoksy-lumilysergol (XI) ekstraheres ved hjélp av egnede organiske oppløsningsmidler som kloroform. Deretter i trinn c) oppløses alkoholen (XI) i tetrahydrofuran og den resulterende oppløsning supplementeres med karboksylsyren i mengden på 2 til 4 mol pr. mol alkohol (XI), sammen med et lite overskudd av dicyklohexylkarbodiimid som kon-densasjonsmiddel.
Reaksjonen utføres ved en temperatur mellom 20 og 40°C, ved slutten av forestringen adskilles dicyklohexylurinstoff ved filtrering, overskuddet av uomsatt syre R-COOH gjenvinnes og reaksjonsproduktet (I) oppnås ved fordampning av oppløsningsmidlet under nedsatt trykk.
Forestringsmetoden av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen muliggjør karboksylsyren å bli anvendt direkte, uten på forhånd å overføres til funksjonelle derivater, som tilsvarende syre-klorider, anhydrider og metalsalter, således eliminerer proble-mer og ulemper ved tidligere teknikkens stand. Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen ikke begrensende eksem-pler.
EKSEMPEL 1
l- metyl- 10 alfa- metoksy- lumilysergol- 8( 5'- brom) nikotinat:
a) 10 alfa- metoksy- lumilysergol ( X)
50,35 g lysergol oppløses i 1500 ml av en blanding
CH^OH/f^SO^j (40/7,5 v/v) og eventuell oppvarming av blandingen til 35-40°C.
Oppløsningen fylles i en egnet reaktor for fotokjemiske reaksjoner, og bestrålingen startes idet temperaturen opprettholdes ved 20-40°C i en atmosfære av inertgass. Lys-kilden er en Phillip-lampe HPLR-N 250W.
Reaksjonsforløpet kontrolleres ved tynnsjiktskromato-grafi (TLC) ved anvendelse av silikagel CF254 som adsorberings-middel, blandingen CH3OH/CHCl3/NH4OH = 20/80/0,2 som eluerings-middel, og UV-lys (A=254 nm) og Van Urk reagens (Stahl nr. 73) som omramningsinnretninger.
Ved slutten av reaksjonen helles reaktorinnholdet i
6 liter isvann, blandingen gjøres alkalisk med NH4OH (650 ml) og ekstraheres fullstendig med kloroform„ De kombinerte organiske ekstrakter vaskes med vann, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres til et residu under redusert trykk og ved 30-35°C.
Residuet omkrystalliseres igjen fra acetonitril, idet det oppnås 45 g (utbytte = 80%) med 10 alfa-metoksy-lumilysergol, smp. 183-185°C.
b) l- metyl- 10 alfa- metoksy- lumilysergol ( XI)
30,5 g tørr, finmalt KOH og 250 ml dimetylsulfoksyd
fylles i €;n reaktor med mekanisk omrører, termometer og avkjølings-innretninger.
Blandingen omrøres i 10 minutter og deretter tilsettes 39 g 10 alfa-metoksy-lumilysergol (X): omrøringen fort-settes ved 15-20°C i 45 minutter og deretter tilsettes 9,8 ml CH^J dråpevis, idet temperaturen holdes ved 25-35°C. Ved avslutning av tilsetningen omrøres reaksjonsblandingen i ca. 45 min. idet reaksjonsforløpet overvåkes ved hjelp av TLC under samme betingelser som i trinn a).
Reaktorinnholdet helles i isvann, utfellingen fra-filtreres og filtreringsvæskene ekstraheres deretter fullstendig med CHC13.
De kombinerte organiske oppløsninger vaskes med
vann, og tørkes deretter over Na2S04, filtreres og konsentreres til et residu under nedsatt trykk ved 3 0°C. Råresiduet kombi-neres med utfellingen fra vann og krystalliseres igjen fra aceton. Det fåes 28-30 g (utbytte= ca..70%) med l-metyl-10alfa-metoksy-lumilysergol, smp. 213-216°C.
c) l- metyl- 10 alfa- metoksy- lumilysergol- 8( 5'- brom)- nikotinat
En oppløsning omfattende 79,4 g av 5 brom-nikotinsyre, 27,05 g l-metyl-10 alfa-metoksy-lumilysergol (XI) og 900 ml tetrahydrofuran has i en reaktor utstyrt med termometer, omrører og kjøler.
Det tilsettes 20,62 g dicyklohexylkarbodiimid, idet temperaturen holdes ved ca. 3 0°C.
Reaksjonen overvåkes ved TLC under samme betingelser som angitt ovenfor.
Blandingen avkjøles til 0°C, det utfelte dicyklo-hexylurea adskilles ved filtrering og filtratet konsentreres til et residu under nedsatt trykk ved 35°C.
Residuet opptas med 8 00 ml CH2C12 og blandingen be-handles under omrøring med en vannoppløsning mettet med NaHCO^, for å gjenvinne uomsatt 5-brom-nikotinsyre.
Etter adskilling av fasene, vaskes den organiske fase med vann, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres til tørrhet
under nedsatt trykk ved 30°C.
Residuet omkrystalliseres fra eter.
..Det fåes 40 g (utbytte= ca. 90%) brom-nikotinester av l-metyl-10 alfa-metoksy-lumilysergol, smp. 135-136°C. Den alkaliske vandige fase gjøres sur til pH 3 med HC1 og uomsatt brom-nikotirisyre gjenvinnes ved .filtrering, (gjenvinningsutbytte= ca. 75%).
EKSEMPEL 2 ...
l- metyl- 10 alfa- metoksy- lumilysergol- 8- nikotinat
Utgangsmaterialet l-metyl-10 alfa-metoksy-lumilysergol fremstilles som angitt i Eks. 1 ved hjelp av trinn a) og b) , og forestringen utføres under eksperimentelle■betingelser tilsvarende trinn c) ved anvendelse av 48,3 g nikotinsyre, 27,04 g av forbindelse (XI), 750 ml tetrahydrofuran og 20,62 g dicyklo-hexylkairbodiimid.
Ved avslutning av prosessen fåes 32 g.(utbytte= 88%) ren ester, smp. 124-126°Co
_. Gjenvunnet.jL3.thy.tte av. uomsatt nikotinsyre er ca. 73%.
EKSEMPEL 3
l- metyl- 10 alfa- metoksy-l umilysergol- 8-( 2'- furan)- karboksylat
I dette tilfelle fremstilles også den ønskede ester ifølge fremgangsmåten ifølge Eks. 1: Mer spesielt utføres forestringsreaksjonen ved å an-vende 13,5 g av forbindelsen (XI), 10,3 g dicyklohexylkarbodiimid, 250 ml THF og 20,34 g piromucinsyre (2-furoinsyre). Til slutt fåes 16 g (utbytte = 90%) av esteren, smp. 142-144°C.
Gjenvinningsutbyttet av uomsatt furan-2-karboksylsyre er ca. 40%.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av lysergol-derivater med den
generelle formel
hvori R betyr en nikotinyl-, 5-brom-nikotinyl- eller
furan-2-yl-gruppe,
karakterisert veda) overføring av lysergol med formel
med metanol ved bestråling med ultrafiolett lys i nærvær av en konsentrert svovelsyre til 1Oa-metoksy-lumilysergol b) metylering av forbindelsen (X) ved indolnitrogenatomet ved hjelp av metyljodid i nærvær av tørt alkalimetall-hydroksyd og dimetylsulfoksyd for å danne et 1-metylderivat med formel c) omsetning av alkoholen (XI) med en karboksylsyre med formel R-COOH, hvor R har ovennevnte betydning, i et molart overskudd med hensyn til alkoholen og anvendelse av dicykloheksylkarbodiimid som kondenseringsmiddel for å danne forbindelsen med formel I.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at den fotokjemiske reaksjon ifølge trinn a) utføres på en oppløsning av lysergol i en blanding av metanol og svovelsyre inneholdende 5-20% (v/v) av H-jSO^ i en inert atmosfære, idet det benyttes kvikksølv UV-lamper eller tilsvarende lyskilder og en temperatur mellom 10 og 50°C.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at metyleringen ifølge trinn b) i 1-stillingen i lOa-metoksy-lumilysergol utføres i nærvær av dimetylsulfoksyd ved en temperatur mellom 10 og 40°C.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at esterdannelsen ifølge trinn c) med 1-metyl-lOa-metoksy-lumilysergol utføres i tetrahydrofuran, idet det benyttes et overskudd av karboksylsyre på mellom 2 eller 4 ganger den støkiometriske mengde og i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid som kondenseringsmiddel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22011/78A IT1094965B (it) | 1978-04-05 | 1978-04-05 | Procedimento di preparazione di derivati del lisergolo |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO791139L NO791139L (no) | 1979-10-08 |
| NO150799B true NO150799B (no) | 1984-09-10 |
| NO150799C NO150799C (no) | 1984-12-27 |
Family
ID=11190149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO791139A NO150799C (no) | 1978-04-05 | 1979-04-04 | Fremgangsmaate for fremstilling av lysergol-derivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4232157A (no) |
| EP (1) | EP0004664B1 (no) |
| AT (1) | AT369366B (no) |
| AU (1) | AU530864B2 (no) |
| CA (1) | CA1124713A (no) |
| DD (1) | DD142713A1 (no) |
| DE (1) | DE2962494D1 (no) |
| DK (1) | DK148259C (no) |
| ES (1) | ES476725A1 (no) |
| FI (1) | FI66376C (no) |
| FR (1) | FR2421901A1 (no) |
| GB (1) | GB2018245B (no) |
| GR (1) | GR66982B (no) |
| HU (1) | HU177591B (no) |
| IT (1) | IT1094965B (no) |
| NO (1) | NO150799C (no) |
| PL (1) | PL115244B1 (no) |
| PT (1) | PT69426A (no) |
| SU (1) | SU884572A3 (no) |
| YU (1) | YU41151B (no) |
| ZA (1) | ZA791609B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4382940A (en) * | 1979-12-06 | 1983-05-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity |
| IT1173489B (it) * | 1984-03-27 | 1987-06-24 | Inverni Della Beffa Spa | Procedimento di preparazione di 1-metil-10alfa-metossilumilisergolo e di suci esteri,e intermedi per la loro preparazione |
| IT1213206B (it) * | 1984-08-07 | 1989-12-14 | Inverni Della Beffa Spa | Procedimento per la preparazione di derivati del lisergolo. |
| HU193782B (en) * | 1985-06-21 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 2-halogeno-nicergoline derivatives and acid additional salts thereof |
| HU193781B (en) * | 1985-06-21 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 10alpha-methoxy-6-methylergoline derivatives and acid additional salts thereof |
| FR2584719B1 (fr) * | 1985-07-11 | 1987-10-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation des derives n-methyles du lysergol et du methoxy-10a lumilysergol |
| FR2584721B1 (fr) * | 1985-07-11 | 1987-10-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation des derives n-methyles du dihydrolysergate de methyle ou du methoxylumilysergate de methyle |
| FR2584720B1 (fr) * | 1985-07-11 | 1987-10-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives n-methyles de l'ergoline |
| CH674367A5 (no) * | 1987-06-16 | 1990-05-31 | Arysearch Arylan Ag | |
| US5120784A (en) * | 1988-09-01 | 1992-06-09 | Basf Aktiengesellschaft | Heat-resistant thermoplastic molding compositions |
| US6060483A (en) * | 1996-06-27 | 2000-05-09 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Antineurodegenerative ergoline derivatives |
| FR2786099B1 (fr) | 1998-11-24 | 2000-12-29 | Aventis Laboratoire | Nouvelle application therapeutique de la 1,6-dimethyl-8beta- hydroxymethyl-10alpha-methoxyergoline |
| CN111116580B (zh) * | 2019-12-27 | 2022-08-23 | 上海应用技术大学 | 一种尼麦角林的改进制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3228943A (en) * | 1962-06-11 | 1966-01-11 | Lumilysergol derivatives | |
| ES290275A2 (es) * | 1962-07-26 | 1964-03-01 | Farm Italia | Procedimiento para preparar nuevos compuestos de la 6-metil y la 1,6-dimetil-er-golina ii |
| US3879554A (en) * | 1970-03-20 | 1975-04-22 | Farmaceutici Italia | Use of 1,6-dimethyl-8-{62 -(5-bromonicotinoyloxymethyl)-10 {60 -methoxyergoline in treating cerebral and peripheral metabolic vascular disorders |
| NL7102982A (no) * | 1970-03-20 | 1971-09-22 | Farmaceutici Italia | |
| NL159384B (nl) * | 1971-03-13 | 1979-02-15 | Farmaceutici Italia | Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met een adrenolytische activiteit, alsmede werkwijze voor het bereiden van een ester van 1-methyl-10-methoxylumilysergol. |
| YU39278B (en) * | 1976-12-22 | 1984-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing 5-bromo nicotinic acid esters |
-
1978
- 1978-04-05 IT IT22011/78A patent/IT1094965B/it active
-
1979
- 1979-01-10 ES ES476725A patent/ES476725A1/es not_active Expired
- 1979-03-30 GR GR58730A patent/GR66982B/el unknown
- 1979-04-02 PT PT69426A patent/PT69426A/pt unknown
- 1979-04-03 HU HU79CO367A patent/HU177591B/hu unknown
- 1979-04-03 AT AT0246679A patent/AT369366B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-03 US US06/026,685 patent/US4232157A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-04-03 EP EP79101015A patent/EP0004664B1/en not_active Expired
- 1979-04-03 DE DE7979101015T patent/DE2962494D1/de not_active Expired
- 1979-04-04 YU YU801/79A patent/YU41151B/xx unknown
- 1979-04-04 AU AU45713/79A patent/AU530864B2/en not_active Ceased
- 1979-04-04 SU SU792748500A patent/SU884572A3/ru active
- 1979-04-04 GB GB7911834A patent/GB2018245B/en not_active Expired
- 1979-04-04 FI FI791110A patent/FI66376C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-04-04 ZA ZA791609A patent/ZA791609B/xx unknown
- 1979-04-04 DK DK138879A patent/DK148259C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-04 CA CA324,886A patent/CA1124713A/en not_active Expired
- 1979-04-04 NO NO791139A patent/NO150799C/no unknown
- 1979-04-05 FR FR7908608A patent/FR2421901A1/fr active Granted
- 1979-04-05 PL PL1979214713A patent/PL115244B1/pl unknown
- 1979-04-05 DD DD79212043A patent/DD142713A1/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0004664B1 (en) | 1982-04-14 |
| GR66982B (no) | 1981-05-15 |
| ES476725A1 (es) | 1979-12-16 |
| ZA791609B (en) | 1980-04-30 |
| DK148259B (da) | 1985-05-20 |
| NO791139L (no) | 1979-10-08 |
| GB2018245A (en) | 1979-10-17 |
| DE2962494D1 (en) | 1982-05-27 |
| AU530864B2 (en) | 1983-08-04 |
| IT7822011A0 (it) | 1978-04-05 |
| US4232157A (en) | 1980-11-04 |
| ATA246679A (de) | 1982-05-15 |
| PL214713A1 (no) | 1980-01-02 |
| SU884572A3 (ru) | 1981-11-23 |
| FI66376B (fi) | 1984-06-29 |
| HU177591B (en) | 1981-11-28 |
| NO150799C (no) | 1984-12-27 |
| YU80179A (en) | 1983-02-28 |
| DK148259C (da) | 1985-10-14 |
| FR2421901A1 (fr) | 1979-11-02 |
| AT369366B (de) | 1982-12-27 |
| PL115244B1 (en) | 1981-03-31 |
| CA1124713A (en) | 1982-06-01 |
| GB2018245B (en) | 1982-09-02 |
| FI66376C (fi) | 1984-10-10 |
| AU4571379A (en) | 1979-11-01 |
| FI791110A7 (fi) | 1979-10-06 |
| YU41151B (en) | 1986-12-31 |
| DD142713A1 (de) | 1980-07-09 |
| IT1094965B (it) | 1985-08-10 |
| FR2421901B1 (no) | 1983-07-22 |
| EP0004664A1 (en) | 1979-10-17 |
| DK138879A (da) | 1979-10-06 |
| PT69426A (en) | 1979-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU553936A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров -аминопенициллина | |
| SU1405705A3 (ru) | Способ получени 7-хлор-деоксилинкомицина в виде его гидрохлорида | |
| US4232157A (en) | Process for preparing lysergol derivatives | |
| CN114409662A (zh) | 一种合成螺[吡咯烷-3,2′-氧化吲哚]骨架化合物的方法 | |
| KR100327621B1 (ko) | 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본의 제조방법 | |
| US4980475A (en) | Process for the preparation of N-10 alpha-methoxyl-lumilysergol and esters, thereof, and intermediates for their preparation | |
| US4870179A (en) | Process for preparing lysergol derivatives | |
| KR820001238B1 (ko) | 리세르골 유도체의 제조방법 | |
| SU543355A3 (ru) | Способ получени производных глюкозы | |
| RU2103275C1 (ru) | Производные 17-галоген-4-азаандростена | |
| SU1192623A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров | |
| Mckillop et al. | Thallium in Organic Synthesis. 67 Intramolecular Capture of Aromatic Radical Cations by An N-Tosyl Group | |
| JPS6240355B2 (no) | ||
| RU2034842C1 (ru) | Производные хинолина и способ их получения | |
| SI7910801A8 (sl) | Postopek za pripravo derivatov lizergola | |
| CA1134366A (en) | Salicylamide esters having therapeutical activity, process for their preparation and related pharmaceutical compositions | |
| CN121362151A (zh) | 一种n-羟基-1,8-萘二甲酰亚胺全氟丁基磺酸酯的制备方法 | |
| JPS61172846A (ja) | （±）−２−クロロプロピオン酸の光学分割法 | |
| KR910009816B1 (ko) | 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| SU406355A1 (no) | ||
| JPH051053A (ja) | ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリンの新規製造法 | |
| JP3017299B2 (ja) | 抗生物質ｍｉ４３−３７ｆ１１の製造方法及び製造中間体 | |
| KR930009817B1 (ko) | 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| CS255876B2 (en) | Process for preparing new 10 alpha-methoxy-6-methyl-ergolines | |
| NO153852B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av selektivt bromerte organiske forbindelser. |