NO151966B

NO151966B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazol-5-eddiksyrederivater

Info

Publication number: NO151966B
Application number: NO803388A
Authority: NO
Inventors: Yoshiyasu Fyrukawa; Shoji Kishimoto; Kohei Nishikawa
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1979-11-12
Filing date: 1980-11-11
Publication date: 1985-04-01
Also published as: JPS5671074A; FI803508A7; JPS6364428B2; ZA806832B; IL61359A0; NO803388L; AR228957A1; GR72124B; PT72049B; ES8204724A1; US4355040A; ATE5880T1; SU999966A3; AU6412280A; HU185389B; CA1152516A; EP0028834B1; DK478980A; FI803508L; NZ195517A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye imidazol-5-eddiksyrederivater med terapeutisk aktivitet og med formelen:

hvor R 1er laverealkyl, cyklolaverealkyl eller fenyl som kan være substituert med 1-3 halogenatomer, nitro, amino, monodavere-alkyl)amino, di(laverealkyl)amino, laverealkyl, laverealkoksyl,

12 3

benzyloksyl eller/og hydroksyl; X , X og X er hver hydrogen, halogen, nitro, amino, laverealkyl, laverealkoksyl, benzyloksyl eller hydroksyl; Y er halogen og R 2er hydrogen eller laverealkyl, forutsatt at X^ er halogen, laverealkyl, laverealkoksyl, benzyloksyl eller hydroksyl når R 1 er usubstituert eller substituert fenyl bare med et halogenatom, di(laverealkyl) amino, laverealkyl eller laverealkoksyl, samt farmasøy-tisk akseptable salter derav, som har antagonistisk effekt på angiotensin II og aktivitet mot for høyt blodtrykk, og følge-lig kan brukes som et middel mot for høyt blodtrykk.

I nevnte formel (I) kan den laverealkylgruppen

som R<1> enten være rett eller forgrenet, og kan f.eks. være metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl og heptyl, og de med 1-6 karbonatomer er spesielt foretrukne; cykloalkyl som R^ innbefatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl etc, og igjen er de spesielt foretrukket som har 4-6 karbonatomer; og som fenyl kan R ha som substituenter i flere stillinger,

dvs. fra 1 til 3, enten de samme eller forskjellige, og som eksempler kan nevnes halogen, nitro, amino, mono(laverealkyl)-amino, di(laverealkyl)amino, laverealkyl, laverealkoksyl,

benzyloksyl eller/og hydroksyl. Som halogenatomet er det foretrukket å bruke klor og brom, mens den laverealkylgruppen i nevnte mono(laverealkyl)amino, di(laverealkyl)amino, laverealkyl og laverealkoksyl er fortrinnsvis den samme som nevnt ovenfor i forbindelse med eksemplifiseringen av

1

gruppen R .

12 3

Halogen som X , X og X er fortrinnsvis klor og brom, mens nevnte laverealkyl og laverealkyl i nevnte lavere-alkoksylgruppe kan enten være rett eller forgrenet, og spesielt foretrukket er de med 1-4 karbonatomer.

Halogen som Y er fortrinnsvis klor og brom, og klor er mest foretrukket.

Av forbindelser med formel (I) er de å foretrekke hvor R i er en laverealkylgruppe med 1-6 karbonater, fenyl med bare en nitro-, amino- eller hydroksylsubstituent, eller fenyl med 2 eller 3 av halogen, laverealkyl, laverealkoksyl, mono(laverealkyl)amino, di(laverealkyl)amino, amino, nitro, benzyliksyl eller/og hydroksyl.

Forbindelsene med formel (I) fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man solvolyserer en forbindelse med formel (II):

112 3 hvor R , X , X og X er som definert ovenfor, og A er cyanometyl eller 3, 3-disubstituert vinyl betegnet med en av følgende formler: (Illa), (Illb) og (Ille).

Som en solvolyse kan man enten bruke hydrolyse eller alkoholyse. Hydrolyse vil gi en forbindelse med formel (I) hvor R 2 er hydrogen, mens en alkoholyse vil gi en forbindelse hvor R 2 er laverealkyl.

Hydrolysen av forbindelsen med formel (II) hvor

A er cyanometyl vil normalt bli utført i nærvær av en syre eller alkali. Som eksempler på nevnte syrer kan det nevnes mineralsyrer såsom svovelsyre og saltsyre. Konsentrasjonén av en slik mineralsyre i reaksjonssystemet er fortrinnsvis 40-60% for svovelsyre, og 10-30% for saltsyre, og i tilfeller hvor forbindelsen med formel (I) er mindre oppløselig i disse syrer, 30-50% eddiksyre som kan tilsettes sammen med de andre syrene. Eksempler på nevnte alkali innbefatter alkalimetallhydroksyder såsom natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd, og som oppløsningsmiddel kan man med fordel bruke vandig metanol, vandig etanol, etc. Hydrolysereaksjonen skjer normalt under oppvarming, fortrinnsvis ved temperatur på 50-160°C i tidsrom fra 2 til 12 timer.

2

Forbindelsen med formel (I) hvor R er hydrogen, slik den fremstilles på denne måten, kan avledes gjennom en forestring til forbindelse med formel (I) som har en laverealkylgruppe som R 2. Forestringen kan f.eks. utføres ved å oppvarme forbindelsen hvor R 2 er hydrogen i et oppløsningsmiddel inneholdende alkoholen som tilsvarer den ønskede alkylgruppen, i nærvær av en syrekatalysator (f.eks. svovelsyre, hydrogenklorid, metansulfonsyre, etc).

Alkoholysen av forbindelsen med formel (II) hvor

A er cyanometyl vil normalt bli utført ved å oppvarme forbindelsen i absolutt eller vandig alkohol som tilsvarer den laverealkylgruppen R 2, under tilsetning av en syre, eller ytterligere hydrolyse hvis dette er nødvendig, av den iminoeter som fremstilles som et mellomprodukt. Som foretrukne eksempler på slike syrer kan nevnes uorganiske syrer såsom p-toluensulfonsyre, og disse blir fortrinnsvis brukt i et mengdeforhold på fra 1 til 10 mol i forhold til antall mol av forbindelsen med formel (II) . Reaksjonen utføres fortrinnsvis under oppvarming ved 50-100°C i 1-10 timer. Den resulterende forbindelsen med formel (I) hvor R 2 er laverealkyl kan også avledes gjennom hydrolyse til en forbindelse med formel (I) hvor R 2 er hydrogen. Hydrolysen ut-føres fortrinnsvis ved oppvarming og ved hjelp av en alkali såsom natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd, og i et oppløs-ningsmiddel såsom vandig metanol og vandig etanol ved temperaturer på 20-100°C i 5-20 timer. Som solvolysen for forbindelser med formel (II) hvor A er g,B-disubstituert vinyl, kan man enten bruke hydrolyse eller alkoholyse. Under hydrolysen vil man bruke saltsyre, svovelsyre med 10-40% styrke, eller p-toluensyre i et molforhold fra 0,5 til 10 i forhold til forbindelsen med formel (III) og i tilfeller hvor forbindelsen med formel (II) er mindre oppløselig i disse oppløsningsmidler, så kan man samtidig tilsette eddiksyre eller 1,2-dimetoksyetan i mengder på 30-50%. Alkoholysen utføres normalt lett ved å føre hydrogenklorid gjennom en løsning av forbindelsen med formel (II) ved en temperatur på 0-30°C, og i en alkohol som tilsvarer den

2

laverealkylgruppen R .

Under solvolysen av forbindelsen med formel (II) kan substituentene på den substituerte fenylgruppen som R^, i visse tilfeller bli forandret. Således vil en hydrolyse i saltsyre av forbindelsen med . formel (Ila) hvor R 1 er 4-dimetylamino-3,5-dinitrofenyl gi en forbindelse (Ia) hvor nitril omdannes til karboksyl, og hvor dimetylamino forandres til klor.

Hvis man går ut fra en forbindelse med formel (Ilb) hvor R er en 4-acylaminofenylgruppe, så vil man videre få fremstilt en forbindelse med formel (Ib) med en 4-aminofenyl-gruppe gjennom en hydrolyse med saltsyre slik det er nevnt ovenfor.

Fra den resulterende forbindelsen (I) hvor nitro og/eller benzyloksylgruppen er tilstede på fenylgruppen som

1 12 3

R , og/eller som X , X og X , kan man fremstille forbindelser med formel (I) som har en aminogruppe og/eller en hydroksylgruppe gjennom reduksjon av nevnte grupper. Som eksempler på en reduksjonsmetode kan man nevne de fremgangsmåter som normalt brukes såsom tinn-saltsyre, jern-saltsyre, sink-eddiksyre og katalytisk reduksjon, og det er foretrukket å bruke som katalysator for den katalytiske reduksjonen fra 5-10% palladium på karbon, Raney-nikkel, platina etc.

Fra den resulterende forbindelsen med formel (I) hvor det er benzyloksyl eller laverealkoksyl på fenylgruppen som R 1 og/eller som X 1, X 2 og X 3, kan man fremstille forbindelsen (I) med en hydroksylgruppe gjennom en hydrolyse av slike grupper. Det foretrukket å utføre hydrolysen ved en oppvarming med koking under tilbakeløp i etanol mettet med saltsyre eller ved hjelp av 30-50% hydrobromsyre i 2-6 timer.

Forbindelsen (I) fremstilt på denne måten kan lett isoleres fra reaksjonsblandingen på vanlig kjent måte ved forskjellige separasjon og rensingsmetoder såsom for-tynning med vann, ekstraksjon, konsentrasjon, nøytralisering og omkrystallisering. Disse forbindelser (I) kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som i seg selv er kjente, som fysiologisk akseptable salter med syrer eller baser. Som eksempler på egnede salter kan nevnes syreaddisjonssalter med uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre etc), og med organiske syrer (f.eks. eddiksyre, pro-pionsyre, maleinsyre, ravsyre, eplesyre etc), foruten salter med baser såsom ammoniumsalt og salter dannet med alkalimetaller og jordalkalimetaller (f.eks. natrium, kalium, kalsium etc ) .

Forbindelser (I) fremstilt på denne måten så vel som deres salter har lav toksisitet og vil nedsette de blod-år esammentrekkende og blodtrykksforhøyende virkninger man har av angiotensin II, og forbindelsene har utmerket blod-trykkssenkende aktivitet hos dyr, da spesielt pattedyr, (f.eks. hunder, kaniner, rotter, mennesker etc), og kan følgelig brukes som et middel for behandling av for høyt blodtrykk. Ved bruk av forbindelsene kan forbindelsen eller dens salter slik disse er nevnt ovenfor, brukes oralt eller parenteralt, enten som sådanne eller i form av et pulver, granulater, tabletter, kapsler, injeksjonsoppløsninger etc, og disse kan fremstilles ved hjelp av blanding mellom den aktive ingrediens og et egnet farmasøytisk akseptabelt for-tynningsmiddel eller bærestoff. Skjønt den mengde av forbindelsen som tilføres vil være avhengig av den lidelse som skal behandles, symptomer, tilførselsmåte, pasientens almen-tilstand etc, så er det foretrukket at forbindelsen til-føres i en daglig dose på 10-100 mg for oral tilførsel og i mengder på 5-50 mg for intravenøs injeksjon, 2-3 ganger i døgnet når man behandler voksne pasienter for for høyt blodtrykk .

Utgangsforbindelsene (II) hvor A er cyanometyl

og som kan brukes i foreliggende oppfinnelse, kan f.eks. fremstilles slik det er beskrevet i japansk patentsøknad nr. 057912/78 (US patent nr. 4.207.324), gjennom den syntesevei som er gitt nedenfor:

112 3

hvor R , X , X , X og Y er som definert ovenfor, og Z er halogen.

Når utgangsforbindelsene med formel (II) på den annen side er forbindelser hvor gruppen A er 3,3-disubstituert vinyl, så kan disse fremstilles fra det tilsvarende aldehyd (IX), ved hjelp av følgende reagenser og ved hjelp av de fremgangsmåter som er nevnt nedenfor:

Forbindelse (II) formaldehyd-dimetyltioacetal

hvor A er (Illa): S-oksyd ved FAMSO-metoden

[Tetrahedron Letters, 1383 (1972)]

Forbindelse (II) 1,3-ditian ved hjelp av ditian-metoden hvor A er (Illb) : [ J.Med .Chem. , 15, 1297 "(1972)]

Forbindelse (II) p-toluensulfonylmetylisocyanid ved hjelp hvor A er (Ille): av TOSMIC-metoden [Ang. Chem. Int. Ed.,

11, 311 (1972)]

I tillegg til dette kan mellomproduktet (X) også fremstilles ved hjelp av den syntesevei som er angitt nedenfor .

hvor hver av symbolene i formlene er som definert tidligere.

Forbindelsen med formel (XIII) kan f.eks. fremstilles ved den fremgangsmåte som er beskrevet i "Archiv der

Pharmazie", 307, 470 (1974). Halogeneringen av forbindel-

sen med formel (XIII) utføres fortrinnsvis ved en reaksjon med fra 1-2 ekvivalenter av N-halogensuccinimid i et opp-løsningsmiddel såsom dioksan og metylcellosolve ved temperaturer på 40-100°C i 1-10 timer. En reaksjon mellom forbindelsen (XIV) fremstilt på denne måten med benzylhalogenid kan utføres i et oppløsningsmiddel i nærvær av en syreakseptor. Eksempler på sistnevnte innbefatter kaliumkarbonat, natrium-karbonat, natriumhydrid, natriummetylat og natriumetylat, og i de sistnevnte tre tilfellene, så er det anbefalt at man på forhånd behandler forbindelsen med formel (XIV) slik at man får fremstilt natriumsaltene. Som foretrukne eksempler på oppløsningsmidler kan nevnes dimetylformamid og dimetylsulfoksyd. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under omrøring ved temperaturer på 20-100°C i 1-10 timer. I reaksjonen vil man normalt få fremstilt en isomer som kan betegnes (X<1>) i tillegg til forbindelsen med formel (X) .

En separasjon av (X) fra (X') utføres på vanlig kjent måte, f.eks. ved omkrystallisering og kromatografi. Oksydasjon av forbindelsen med formel (XIV) til forbindelsen med formel (VII) utføres i tetrahydrofuran ved hjelp av vannfr i kromsyre-silisiumdioksydgel.

Forbindelsen med formel (XVI) kan f.eks. fremstilles ved den fremgangsmåte som er beskrevet i "The Journal of Chemical Society", 4225 (1957), mens forbindelsen med formel (XVIII) kan fremstilles f.eks. slik det er beskrevet i "Recueil", 91, 1385 (1972). Forbindelsen med formel (XVIII) fremstilt på den måten kan videre avledes til en forbindelse med formel (X) på samme måte som beskrevet for halogenerings-reaksjonen av forbindelsen med formel (XIII).

I de forskjellige synteseveier som er nevnt oven-112 3 for, sa trenger ikke gruppene R , X , X og X nødvendigvis være de samme i utgangsforbindelsen som i sluttforbindelsen, men de kan selvsagt hvis dette er ønskelig, forandres til passende grupper ved hjelp av kjente reaksjoner under forskjellige mellomtrinn. Dette er spesielt eksemplifisert i de synteser som er vist nedenfor. hvor Y er som definert ovenfor, R er laverealkyl; og X"*" er halogen eller nitro.

Foreliggende oppfinnelse er illustrert av de følgende eksempler, eksperimenteksempler og referanseeksempler,

Eksempel 1

7 g l-benzyl-4-klor-5-cyanometyl-2-(4-nitrofenyl)-imidazol ble kokt i 60 ml 6N saltsyre i 4 timer. Reaksjons-oppløsningen ble fortynnet med 150 ml vann, og bunnfallet ble oppløst ved oppvarming i 50 ml 90% etanol. Vann ble forsiktig tilsatt inntil man fikk en uklarhet, hvoretter man avkjølte oppløsningen. Man fikk 5,6 g l-benzyl-4-klor-2-(4-nitrofenyl)imidazol-5-eddiksyre avsatt som gule prismeformede krystaller, smeltepunkt 180-183°C.

Elementæranalyse for C^gH^N^C^C!

Eksempel 2

1,9 g 1-(2-klor-5-nitrobenzyl)-4-klor-5-cyanometyl-2-fenylimidazol ble kokt i en blandet oppløsning av 12 ml konsentrert saltsyre og 12 ml iseddik i 3 timer. Oppløsningen ble så konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og 50 ml vann ble så tilsatt residuet, noe som resulterte i dannelsen av et fargeløst pulver. Dette ble oppløst i 30 ml oppvarmet etanol, hvoretter 30 ml vann ble

tilsatt. Ved avkjøling fikk man utfelt 1,7 g l-(2-klor-5-nitrobenzyl)-4-klor-2-fenylimidazol-5-eddiksyre som farge-løse, prismeformede krystaller som har smeltepunkt 200-205°C.

Elementæranalyse for C, aE,oN_0.Clo

lo lj j 4 Z

Eksempel 3

3,8 g l-(2,4-diklorbenzyl)-4-klor-2-fenyl-5-cyanometylimidazol ble kokt i 40 ml 6N saltsyre i 11 timer. Etter avkjøling ble de utfelte krystaller omkrystallisert fra acetonitril, hvorved man fikk 3,5 g 1-(2,4-diklorbenzyl)-4-klor-2-fenylimidazol-5-eddiksyre-hydroklorid som fargeløse, nålformede krystaller, smeltepunkt 209-211°C.

Elementæranalyse for C3.8Hi3N2°2C13 *HC1 "H2°

Eksemplene 4- 35

Ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i eksemplene 1, 2 og 3, fikk man fremstilt de forbindelser som er angitt nedenfor.

Eksempel 36

1,7 g 4-klor-l-(3-metoksybenzyl)-2-fenyl-5-cyano-metylimidazol ble kokt i en blandet oppløsning av 20 ml etanol og 10 ml IN natriumhydroksydoppløsning i 2 timer. Opp-løsningen ble så fordampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 50 ml vann. Etter vasking med 50 ml kloroform tilsatte man 10 ml IN saltsyre til vannlaget,

hvorved man fikk et bunnfall. Dette ble så oppløst i 20 ml 90% etanol og vann ble langsomt tilsatt, hvorved man fikk utfelt 1,3 g 4-klor-l-(3-metoksybenzyl)-2-fenylimidazol-5-eddiksyre som fargeløse, nålformede krystaller, smeltepunkt 135-138°C.

Elementæranalyse for C^gH^^O^Cl

Eksempel 37- 49

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 36 fikk man fremstilt de følgende forbindelser.

Eksempel 50

I 100 ml metanol oppløste man 1,8 g 4-klor-l-(4-metylbenzyl)-2-fenylimidazol-5-eddiksyre, hvoretter man tilsatte 0,5 ml konsentrert svovelsyre og kokte oppløsningen i 2 timer. Oppløsningen ble så fordampet til tørrhet under redusert trykk, og man tilsatte 50 ml etylacetat og 50" ml av en 10% vandig natriumbikarbonatoppløsning, hvoretter man ristet det hele. Etylacetatlaget, etter vasking med vann, ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i en mindre mengde metanol og etter henstand fikk man utfelt 1,5 g metyl-4-klor-l-(4-metylbenzyl)-2-fenylimidazol-5-acetat som fargeløse, prismeformede krystaller, smeltepunkt 92-95°C.

Elementæranalyse for C2Q<H>1<gN>2<0>2Cl

Eksempel 51

1 g l-benzyl-2-n-butyl-4-klor-5-cyano-metyl-imidazol ble oppvarmet i 20 ml etanol inneholdende 1 g hydrogenklorid i et lukket rør ved 100°C i 2 timer. ,0,5 ml vann ble tilsatt reaksjonsoppløsningen som så ble kokt i 1 time og deretter fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 50 ml etylacetat, og etter vasking med vandig natriumbikarbonat, ble etylacetatlaget fordampet til tørrhet og kromatografert på en kolonne av 30 g silisiumdioksydgel. Kolonnen ble eluert med benzen-etylacetat (4:1), og hovedfraksjonene ble fordampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i 1 ml etanol mettet med hydrogenklorid, og utkrystallisering ble utført ved å tilsette petroleter. Etter ytterligere tilsetning av etylacetat for å få en fullstendig utkrystallisert tilstand, fikk man 300 mg etyl-l-benzyl-2-n-butyl-4-klorimidazol-5-acetat-hydroklorid, smeltepunkt 101-103°C.

Elementæranalyse for C18H23N202C1-HC1• ha2°

Eksempel 52

I 5 ml tetrahydrofuran oppløste man 1,5 g 4-klor-l-(2-fluorbenzyl)-2-fenyl-5-formylimidazol og opp-løsningen ble rørt og kokt under tilbakeløp. Man tilsatte deretter 1 ml formaldehyd-dimetyltioacetal S-oksyd og 1 ml av en 35% metanoloppløsning av benzyltrimetylammoniumhydrid og dette var oppløst i 3 ml tetrahydrofuran og det hele ble tilsatt dråpevis i løpet av 2 timer. Deretter ble oppløsningen kokt ytterligere 5 timer og så fordampet til tørrhet under redusert trykk. 50 ml kloroform og vann ble tilsatt residuet, det hele ristet og deretter fordampet man kloroformlaget til tørrhet, hvorved man fikk et harpiks-aktig materiale av 1-metylsulfinyl-l-metyltio-2-[4-klor-l-(2-fluorbenzyl)-2-fenylimidazol-5-yl]etylen. 5 ml konsentrert saltsyre og 5 ml iseddik ble tilsatt residuet, og oppvarmet til 100°C i 5 timer. Oppløsningen ble så fordampet under redusert trykk, og man tilsatte 50 ml kloroform og 50 ml av en 10% vandig natriumkarbonatoppløsning og ristet det hele. Vannlaget ble surgjort ved å tilsette konsentrert saltsyre og deretter ekstrahert med 50 ml kloroform. Etter fordampning av kloroformlaget til tørrhet under redusert trykk, så utførte man en omkrystallisering av residuet fra vandig etanol og fikk 410 mg 4-klor-l-(2-fluorbenzyl)-2-fenylimidazol-5-eddiksyre som fargeløse, prismeformede krystaller, smeltepunkt 144-146°C.

Elementæranalyse for C,0H..N„0oClF

-Lo 14 Z z

Eksempel 53

I 30 ml tetrahydrofuran oppløste man 4,5 g 4-klor-l-(2-metylbenzyl)-2-fenyl-5-formylimidazol, og opp-løsningen ble rørt og kokt under tilbakeløp. 6 ml formaldehyd-dimetyltioacetal S-oksyd og 6 ml av en 35% metanol-oppløsning av benzyltrimetylammoniumhydrid ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuran, og det hele ble tilsatt dråpevis til ovennevnte oppløsning i løpet av 12 timer. Oppløsningen ble så kokt i ytterligere 18 timer og fordampet til tørrhet under redusert trykk. 200 ml av både kloroform og vann ble tilsatt residuet som så ble ristet og blandet, hvoretter man fordampet kloroformlaget til tørrhet og fikk et harpiks-aktig materiale av 1-metylsulfinyl-l-metyltio-2-[4-klor-l-(2-metylbenzyl)-2-fenylimidazol-5-yl]etylen. Dette ble oppløst i 100 ml etanol mettet med hydrogenklorid og så hen-satt ved romtemperatur i 40 timer. Oppløsningen ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble kromatografert på en kolonne av 80 g silisiumdioksydgel og eluert med kloroform. Hovedfraksjonene ble oppsamlet og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Omkrystallisering av residuet fra metanol ga 1,5 g metyl-4-klor-l-(2-metylbenzyl)-2-fenylimidazol-5-acetat, smeltepunkt 102-105°C.

Elementæranalyse for C2QH^<g>N<2>C>2Cl

Eksempel 54

1,4 g l-benzyl-4-klor-2-(4-dimetylamino-3,5-dinitrofenyl)-5-cyanometylimidazol ble rørt i 30 ml konsentrert saltsyre ved 70°C i 40 timer. De utfelte gule krystallene ble frafiltrert, vasket to ganger med konsentrert saltsyre og tilstrekkelig med vann, og deretter omkrystallisert to ganger fra 70% etanol, hvorved man fikk 0,9 g l-benzyl-4-klor-2-(4-klor-3,5-dinitrofenyl)imidazol-5-eddiksyre som gul-oransje, nålformede krystaller, smeltepunkt 100-105°C.

Elementæranalyse for ci8H12<N>4°6C12"C2H5OH

Eksempel 55

1,7 g l-benzyl-4-klor-2-(4-n-butyrylaminofenyl)-5-cyanometylimidazol ble rørt i en blandet oppløsning av 9 ml konsentrert saltsyre, 9 ml vann og 9 ml iseddik ved 120°C i 5 timer. Reaksjonsoppløsningen ble så fordampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 20 ml vann, fulgt av en justering til pH 4 med natriumbikarbonat. Det utfelte bunnfallet ble omkrystallisert fra 80% etanol, hvorved man fikk 1,3 g l-benzyl-4-klor-2-(4-aminofenyl)imidazol-5-eddiksyre som fargeløse, nålformede krystaller, smeltepunkt 120-122°C.

Elementæranalyse for C^H^N^C^Cl'^ 2°

Eksempel 56

I 100 ml 80% etanol oppløste man 1,8 g 1-benzyl-4-klor-2-(2-nitrofenyl)imidazol-5-eddiksyre, og denne ble så hydrogenert i nærvær av 0,3 g 10% palladium på karbon. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble etter tilsetning av 5 ml IN saltsyre fordampet til tørrhet under redusert trykk, hvorved man fikk 1,3 g l-benzyl-4-klor-2-(2-aminofenyl)imidazol-5-eddiksyre-hydroklorid som farge-løst pulver, smeltepunkt 115-120°C.

Elementæranalyse for <C>1Q<H>16N302C1'HC1

Eksempel 57

2,8 g l-benzyl-4-klor-2-(4-benzyloksy-3-metoksy-fenyl)-5-cyanometylimidazol ble kokt i en blandet oppløs-ning av 45 ml 6N saltsyre og 10 ml iseddik i 3% time. Opp-løsningen ble så fordampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 30 ml vann. Oppløsningen ble så surgjort til pH 3 med natriumbikarbonat og man fikk utfelt 2 g l-benzyl-4-klor-2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)imidazol-5-eddiksyre som fargeløse, prismeformede krystaller, og disse ble frafiltrert, smeltepunkt 179-181°C.

Elementæranalyse for C19H17N204C1

Eksempel 58

1 g l-benzyl-4-klor-2-(4-n-butoksyfenyl)imidazol-5-eddiksyre ble kokt i 14 ml 48% hydrobromsyre i 2 timer, hvoretter man tilsatte 15 ml vann og hensatte oppløsningen, hvorved man fikk utfelt krystaller. Omkrystallisering av krystallene fra vandig etanol ga 0,5 g l-benzyl-4-klor-2-(4-hydroksyfenyl)imidazol-5^eddiksyre som fargeløse, prismeformede krystaller, smeltepunkt 140-145°C.

Elementæranalyse for ci8H15N2°3C1

Eksempel 59

1 g l-benzyl-4-klor-2-(3-metoksyfenyl)imidazol-5-eddiksyre ble kokt i 14 ml 48% hydrobromsyre i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen ble fordampet til tørrhet, og når vann ble tilsatt residuet fikk man utskilt et hvitt pulver.

Dette ble oppløst i 10 ml varm etanol, hvoretter vann langsomt ble tilsatt oppløsningen inntil man fikk en turbiditet. Etter henstand fikk man 0,8 g l-benzyl-4-klor-2-(3-hydroksy-fenyl)imidazol-5-eddiksyre som fargeløse, prismeformede krystaller, smeltepunkt 220-222°C.

Elementæranalyse for C^8H15<N>2°3<C>1

Eksemplene 60- 62

Man fikk fremstilt de følgende forbindelser ved hjelp av de fremgangsmåter, som er beskrevet i eksemplene 58 og 59.

Eksempel 63

1,3 g 1-(4-benzyloksybenzyl)-4-klor-2-fenyl-imidazol-5-eddiksyre ble kokt i 50 ml etanol mettet med hydrogenklorid i 7 timer. Oppløsningen ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og man tilsatte 50 ml av både en 50% vandig natriumkarbonatoppløsning og etylacetat, og hele blandingen ble så ristet. Etylacetatlaget ble vasket og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Omkrystallisering av residuet fra 10 ml acetonitril ga 140 mg 1-(4-hydroksybenzyl)-4-klor-2-fenylimidazol-5-eddiksyre som fargeløse krystaller, smeltepunkt 196-199°C.

Elementæranalyse for C^H^g^<O>^Cl

Eksempel 64

I 5 ml etanol oppløste man 680 mg 4-klor-2-fenyl-1-(4-metylbenzyl)imidazol-5-eddiksyre, hvoretter man tilsatte en oppløsning av 80 mg natriumhydroksyd i 1 ml vann. Den blandede oppløsning ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, hvoretter residuet ble oppløst i 5 ml etanol. Ved tilsetning av 30 ml eter fikk man 0,5 g av natriumsåltet av ovennevnte forbindelse som et fargeløst, krystallinsk pulver, smeltepunkt 287-290°C.

Eksempel 65

En oppløsning av 6 g 1,3-ditian i 66 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt n-butyllitium i 30 ml heksan (1,6M) under en nitrogenatmosfære og avkjøling til

-25°C i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved -15°C og ble så under isavkjøling tilsatt 13,6 g l-benzyl-4-klor-5-formyl-2-(4-nitrofenyl)imida-zol i 215 ml tetrahydrofuran i løpet av 1 time, og ble så rørt i 20 timer under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble så fordampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble tilsatt 200 ml kloroform og så vasket med 5% saltsyre, vann og mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge. Oppløsningen ble tørket over natriumsulfat og

fordampet til tørrhet under redusert trykk, hvoretter residuet ble oppløst i 200 ml benzen og så kokt under tilbake-løp i h time etter tilsetning av 1,6 g p-toluensulfonsyre idet man brukte en vannfelle for å oppsamle det resulterende vann. Reaksjonsblandingen ble vasket med 5% natriumbikarbonat, vann og en mettet vandig natriumkloridoppløs-ning i den angitte rekkefølgen, hvoretter det hele ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Det resulterende residuum (20 g) av 2-[l-benzyl-4-klor-2-(4-nitrofenyl)imida-zol-5-yl-metyliden]-l,3-ditian ble kokt under tilbakeløp i 2 timer i 210 ml eddiksyreanhydrid og 70 ml konsentrert saltsyre, hvoretter det hele ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 200 ml kloroform og vasket med vann og så ekstrahert to ganger med 200 ml IN NaOH.

Det samlede ekstrakt ble vasket med kloroform og justert til pH 2 med saltsyre og så ekstrahert to ganger med 100 ml kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert to ganger fra 80% etanol, hvorved man fikk 1,2 g l-benzyl-4-klor-2-(4-nitrofenyl)-imidazol-5-eddiksyre som gule prismeaktige krystaller, smeltepunkt 180-183°C.

Eksempel 66

I 30 ml t-butanol oppløste man 975 mg kalium

og konsentrerte det hele til tørrhet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 25 ml DMSO og 0,5 ml t-butanol. Oppløsningen ble så tilsatt en DMSO-oppløs-ning av 2-92 g p-toluensulfonylmetylisocyanid og 1,7 g 1-(4-klorbenzyl)-4-klor-5-formyl-2-fenylimidazol ble så innrørt under isavkjøling i løpet av en time, og deretter ble det hele rørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i 150 ml vann og ekstrahert tre ganger med 100 ml porsjoner av eter. Det samlede eterlag ble vasket med vann og konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble kromatografert på 60 g silisiumdioksydgel og eluert med kloroform. Hovedfraksjonen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og residuet (0,3 g) av 1-formylamino-l-p-toluensulfonyl-2-[1-(4-klor-

benzyl)-4-klor-2-fenylimidazol-5-yl]etylen ble kokt under tilbakeløp i 2 ml iseddik og 2 ml konsentrert saltsyre i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert til tørr-het under redusert trykk og residuet ble omkrystallisert fra 5 ml 60% etanol, hvorved man fikk 0,2 g l-(4-klor-benzyl)-4-klor-2-fenylimidazol-5-eddiksyre som fargeløse nåler, smeltepunkt 203-205°C (dekomponering).

Eksempel 67

3,8 g 4-klor-l-(3-metyl-4-metoksybenzyl)-2-fenylimidazol-5-eddiksyre ble oppløst i 10,8 ml IN natriumhydroksyd under oppvarming, og oppløsningen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 20 ml aceton og behandlet med eter hvorved man fikk utfelt 4 g natriumsalt av ovennevnte forbindelse som fargeløse nåler. Smeltepunkt 272-274°C (dekomponering).

Elementæranalyse for C2QH^gN203ClNa

Eksemplene 68- 74

Ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i eksemplene 1-67 fikk man fremstilt de følgende forbindelser .

Fremstilling av utgangsforbindelser:

Referanseeksempel 1

5,2 g 2-fenyl-5-hydroksymetylimidazol og 4,43 g N-klorsuccinimid ble tilsatt en blanding av 40 ml metylcellosolve og 60 ml dioksan og rørt ved 50°C i 8 timer. 50 ml eter ble tilsatt oppløsningen, og de utfelte krystaller ble omkrystallisert fra 100 ml etanol, hvorved man fikk 4,6 g 2-fenyl-4-klor-5-hydroksymetylimidazol som fargeløse, prismeformede krystaller, smeltepunkt 190-195°C (dekomponering) .

Elementæranalyse for C-jgHg^OCl

Referanseeksempler 2- 9

Ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i referanseeksempel 1, fremstilte man følgende forbindelser .

Referanseeksempel 10

1 g 2-fenyl-4-klor-5-hydroksymetylimidazol sammen med 0,7 ml p-metylbenzylbromid og 3 g kaliumkarbonat ble rørt i 10 ml dimetylformamid ved 30°C i 2 døgn. Reak-sjonsoppløsningen ble helt over i 100 ml vann, og bunnfallet ble kromatografert på en kolonne av 30 g silisiumdioksydgel og kolonnen ble så eluert med kloroform. De først eluerte

fraksjoner ble oppsamlet, og en omkrystallisering fra vandig metanol ga 0,5 g 2-fenyl-4-klor-5-hydroksymetyl-l-(4-metyl-

benzyl)imidazol som fargeløse, nåleformede krystaller, smeltepunkt 173-175°C.

Referanseeksempel 11

0,7 g natrium ble oppløst i 15 ml metanol, og oppløsningen ble slått sammen med 30 ml av en metanoloppløs-ning av 5,6 g 2-cyklopentyl-4-klor-5-hydroksymetylimidazol. Den blandede oppløsning ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 20 ml dimetylformamid, hvoretter man tilsatte 3,9 g benzylklorid og rørte det hele ved temperaturer fra 40-45°C i 3 timer. Oppløsningen ble så helt over i 300 ml vann og ekstrahert med 200 ml porsjoner av etylacetat. Etylacetatlaget ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble kromatografert på en kolonne av 200 g silisiumdioksydgel og eluert med etylacetat - benzen (1:3). Den først eluerte fraksjonen ble oppsamlet og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i eter, hvorved man fikk utfelt krystaller, disse ble tilsatt petroleter og så frafiltrert, hvoretter man fikk 2 g 2-cyklopentyl-4-klor-5-hydroksymetyl-l-benzylimidazol som blekt gule, prismeformede krystaller, smeltepunkt 102-103°C.

Elementæranalyse for C^H^g^OCl

Referanseeksempel 12

5,8 g l-benzyl-2-6ykloheksyl-5-hydroksymetyl-imidazol og 3,2 g N-klorsuccinimid ble rørt i 58 ml metylcellosolve i 1 time ved 40°C. Reaksjonsoppløsningen ble helt over i 500 ml vann og ekstrahert med to porsjoner av 200 ml eter. Eterlaget ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble kromatografert på en kolonne av 200 g silisiumdioksydgel og eluert med etylacetat - benzen (1:4). De forønskede fraksjoner ble oppsamlet og fordampet til tørrhet, og en omkrystallisering av residuet fra eter ga 1,6 g l-benzyl-4-klor-2-cykloheksyl-5-hydroksymetylimi-

dazol som fargeløse, nålformede krystaller, smeltepunkt 160-161°C.

Elementæranalyse for C-j^P^-j^OCl

Referanseeksemplene 13 - 23

Ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i referanseeksemplene 10, 11 og 12, ble følgende forbindelser fremstilt:

Referanseeksempel 24

I 50 ml tetrahydrofuran oppløste man 2,1 g l-benzyl-2-(4-n-butyrylaminofenyl)-4-klor-5-hydroksymetyl-imidazol. 300 mg litiumaluminiumhydrid ble tilsatt oppløs-ningen, og så ble denne kokt i 4 timer. Fremgangsmåten ble gjentatt to ganger. 1 ml vann og 1,8 ml 6N saltsyre ble tilsatt oppløsningen, denne ble så ristet, hvoretter uopp-løselige stoffer ble frafiltrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 20 ml metanol, hvoretter man tilsatte vann litt etter litt. Totalt fikk man 1,5 g l-benzyl-2-(4-n-butylaminofenyl)-4-klor-5-hydroksymetylimidazol som fargeløse, nålformede krystaller, smeltepunkt 161-163°C.

Elementæranalyse for C^I^^-jOCl

Referanseeksempel 25

10 g 4-klor-5-formyl-2-fenylimidazol ble litt etter litt tilsatt en blanding av 25 ml rykende salpetersyre (tetthet 1,52) og 25 ml konsentrert svovelsyre. Etter tilsetning ble blandingen rørt ved romtemperatur i en time og deretter helt over i 400 ml isvann. Omkrystallisering av bunnfallet fra 100 ml dimetylformamid ga 9 g 4-klor-5-formyl-2-(4-nitrofenyl)imidazol som svakt gule, nålformede krystaller, smeltepunkt ikke lavere enn 300°C.

Elementæranalyse for C^gH^N-jO^Cl

Referanseeksempel 26

I 35 ml iseddik oppløste man 3,5 g l-benzyl-4-klor-5-cyanometyl-2-(4-dimetylaminofenyl)imidazol, hvoretter man dråpevis under avkjøling ved hjelp av vann tilsatte opp-løsningen 1 ml rykende salpetersyre (spesifikk tetthet 1,52). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og så helt over i 500 ml isvann. Bunnfallet ble kromatografert på en kolonne av 60 g silisiumdioksydgel og deretter ble kolonnen eluert med kloroform. De forønskede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert til ca. 5 ml. En tilsetning av 10 ml etanol ga 1,7 g l-benzyl-4-klor-5-cyanometyl-2-(4-dimetylamino-3,5-dinitrofenyl)imidazol som gule prismeformede krystaller, smeltepunkt 173-175°C.

Elementæranalyse for C20Hl7N'*6O4C^

Referanseeksempel 27

2 g l-benzyl-4-klor-5-cyanometyl-2-(4-dimetyl-aminofenyl)imidazol og 1 g N-klorsuccinimid ble utrørt i 30 ml dioksan ved 50°C i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 100 ml kloroform og så vasket to ganger med vann og så igjen fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert to ganger fra 20 ml metanol, hvorved man fikk 1,4 g l-benzyl-4-klor-5-cyanometyl-2-(4-dimetylamino-3-klorfenyl)imidazol som svakt gule, nålformede krystaller, smeltepunkt 142-143°C.

Elementæranalyse for ^qH^N-jC^C^

Referanseeksempel 28

I 40 ml klorform suspenderte man 8,2 g 1-benzyl-4-klor-2-(4-nitrofenyl)-5-hydroksymetylimidazol, hvoretter 3,7 ml tionylklorid ble dråpevis tilsatt suspensjonen. Etter henstand ved romtemperatur i 2 timer ble oppløsningen fordampet til tørrhet under redusert trykk. 50 ml toluen ble tilsatt residuet og det hele ble fordampet til tørrhet igjen. Residuet ble oppløst i 80 ml kloroform og avkjølt med is. 7 g natriumcyanid og 0,8 g tetrabutylammonium-bromid ble oppløst i 25 ml isvann, og denne oppløsningen ble så tilsatt kloroformoppløsningen, og det hele ble kraftig rørt ved 0°C i 2 timer og så ved romtemperatur i 5 timer. Kloroformlaget ble vasket med 50 ml vann og kromatografert

på en kolonne av 80 g silisiumdioksydgel, hvoretter kolonnen ble eluert med kloroform. De forønskede fraksjoner ble oppsamlet og fordampet til tørrhet under redusert trykk, hvoretter residuet ble oppløst i 50 ml metanol og så avkjølt. Man fikk utfelt 7 g l-benzyl-4-klor-2-(4-nitrofenyl)-5-cyano-metylimidazol som svakt gule, nålformede krystaller, smeltepunkt 125-128°C.

Elementæranalyse for ci8H13N4°2<C>1

Referanseeksempel 29

I 18 ml kloroform oppløste man 1,8 g 1-benzyl-4-klor-2-cyklopentyl-5-hydroksymetylimidazol, hvoretter man dråpevis tilsatte oppløsningen 2,2 ml tionylklorid og rørte det hele ved romtemperatur i en time. Reaksjonsoppløsningen ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og 20 ml benzen ble tilsatt residuet for å avdestillere oppløsnings-midlet. Fremgangsmåten ble gjentatt to ganger. Residuet ble oppløst i 10 ml dimetylsulfoksyd, og oppløsningen ble dråpevis tilsatt en suspensjon av 1,8 g tørt natriumcyanid i 10 ml dimetylsulfoksyd ved romtemperatur og under rør ing. Etter tilsetning ble oppløsningen kraftig rørt ved romtemperatur i en time, hvoretter man tilsatte 200 ml vann og ekstraherte det hele med 200 ml porsjoner av etylacetat. Etylacetatlaget ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble kromatografert på en kolonne av 70 g silisiumdioksydgel og deretter eluert med benzen - aceton (20:1). De forønskede fraksjoner ble oppsamlet og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble opp-løst i 50 ml eter, hvoretter man tilsatte 1,5 ml 20% hydrogenklorid - etanol. Man fikk utfelt 1,5 g l-benzyl-4-klor-2-cyklopentyl-5-cyanometylimidazol-hydroklor id som fargeløse, plateformede krystaller, smeltepunkt 124-132°C.

Elementæranalyse for ci7H18N3Cl-HC1

Referanseeksemplene 30 til 65

Ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i referanseeksemplene 28 og 29, ble følgende forbindelser fremstilt:

Eksperimenteksempel 1

- Antagonistisk effekt av forbindelser (I) ifølge foreliggende oppfinnelse mot angiotensin II (i det etterfølgende kort betegnet som "A II") (med aortablodåren fra kaniner) -

Blodåreprepareringen og reaksjonen ble utført ved hjelp av den fremgangsmåte, som er beskrevet i "European Journal of Pharmacology", 18, 316 (1972). Nevnte A II ble brukt i en konsentrasjon pa 4 x 10 -9M, og hemmingsstyrken ble beregnet ut fra den etterfølgende ligning, hvor man tok hensyn til forandringer i den isometriske spenningen i det blodkar som ble frembragt ved hjelp av A II, samt den man fant etter behandling med prøveforbindelsen i 15 minutter henholdsvis.

hvor ;

= forandring i isometrisk spenning i blodkaret som

frembringes av A II uten prøveforbindelsen (g)

T2 = forandring i spenning som finnes etter behandling med prøveforbindelsen (g)

Resultatene er vist i tabell 7.

Eksperimenteksempel 2

- Hemmende aktivitet for forbindelser (I) ifølge foreliggende oppfinnelse mot angiotensin II-indusert for-høyning av blodtrykket i rotter -

Hannlige SD-rotter som veide fra 250 til 350 g ble under bedøvning med pentobarbital-natrium (50 mg/kg,

intraperitonealt), operert for kannulering i luftrøret,

samt i halspulsåren og i lårarteriene. For å holde rotten under bedøvelse ble pentobarbital oppløst i fysiologisk saltoppløsning og denne ble så tilført rottene ved kontinuerlig intravenøs infusjon (350 ug/kg/min.). Ca. en time etter operasjonen da blodtrykket var blitt stabilt, ble A II tilført kontinuerlig intravenøst i en mengde på

20 ng/kg/min. 30 til 60 minutter senere oppnådde man igjen stabilt blodtrykk. Forhøyelsen av blodtrykket etter infusjonen av A II sammenlignet med den man hadde før infusjonen, var 45,5 + 2,1 mm Hg (for 75 tilfeller). Deretter ble en prøveforbindelse (oppløst i 500 pl fysiologisk saltoppløs-ning pr. 100 g kroppsvekt) tilført intravenøst, hvoretter man målte blodtrykket etter 10, 30 og 90 minutter. Hemmingsstyrken for en forbindelse ble beregnet ut fra følgende ,1 igning:

hvor;

Pf = fall i blodtrykk etter tilførsel av prøveforbin-delsen (mm Hg)

Pe = forhøyelse av blodtrykket på grunn av A II (mm Hg)

Resultatene er vist i tabell 8.'

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazol-5-eddiksyrederivater med formelen:

hvor R"*" er laverealkyl, cyklolaverealkyl eller fenyl som kan være substituert med 1-3 av gruppene halogen, nitro, amino, mono(laverealkyl)amino, di(laverealkyl)amino, laverealkyl, 12 3 laverealkoksyl, benzyloksyl eller/og hydroksyl; X , X og X er er hver hydrogen, halogen, nitro, amino, laverealkyl, laverealkoksyl, benzyloksyl eller hydroksyl; Y er halogen, og R oer hydrogen eller laverealkyl; forutsatt at X"*" er halogen,

laverealkyl, laverealkoksyl, benzyloksyl eller hydroksyl når R<1> er usubstituert eller substituert fenyl med bare en halogen, di(laverealkyl)amino, laverealkyl eller laverealkoksyl, og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man solvolyserer en forbindelse med

formelen: 112 3

hvor R , X , X , X og Y er som definert ovenfor, og A er cyanometyl eller beta, beta-substituert vinyl med en av de følgende formler:

og, om ønsket, omdannelse av en således erholdt forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.