NO156408B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive l-prolinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive l-prolinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO156408B
NO156408B NO821997A NO821997A NO156408B NO 156408 B NO156408 B NO 156408B NO 821997 A NO821997 A NO 821997A NO 821997 A NO821997 A NO 821997A NO 156408 B NO156408 B NO 156408B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
group
mixture
formula
cyclohexanecarbonyl
Prior art date
Application number
NO821997A
Other languages
English (en)
Other versions
NO156408C (no
NO821997L (no
Inventor
Sadao Tanaka
Kiyonori Kuromaru
Yasuo Fujimura
Isao Matsunaga
Tomoyasu Iwaoka
Noriko Obatake
Junichiro Aono
Yoshikazu Hinohara
Hideki Nakono
Masafumi Fukushima
Hiroyuki Nabata
Kazushige Sakai
Shun-Ichi Hata
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP56094002A external-priority patent/JPS57209270A/ja
Priority claimed from JP56137823A external-priority patent/JPS5839661A/ja
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of NO821997L publication Critical patent/NO821997L/no
Publication of NO156408B publication Critical patent/NO156408B/no
Publication of NO156408C publication Critical patent/NO156408C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive L-prolinderivater med formel (I)
hvori R er en acylgruppe bundet til oi -aminogruppen i en aminosyre og er valgt fra gruppen bestående av cyklopropankarbonyl, cykloheksankarbonyl og adamantankarbonyl, A er en glycin-, sarkosin- eller o<-D-aminosyrerest med en ©C-karbon-ylgruppe som danner en tiolesterbinding med svovelatomet (S),
og hvori 2-metyl-propanoyldelen har D-konfigurasjon, eller farmasøytisk tålbare salter derav og det karakteristiske med fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at
a) enten omsettes en forbindelse med formel (II)
hvori A' er en glycin-, sarkosin- eller en beskyttet eller
ubeskyttet o£ -D-aminosyrerest, og R har den ovennevnte betydning, eller et reaktivt derivat derav, med en forbind-
else med formel (III)
hvori R' er et hydrogenatom eller en karboksylbeskyttende gruppe eller et reaktivt derivat derav, i et inert organisk løsningsmiddel ved en temperatur mellom -50 og 20°C, en eventuell beskyttende gruppe fjernes fra reaksjonsproduktet og om ønsket omdannes reaksjonsproduktet til et farmasøytisk tålbart salt, eller
b) en forbindelse med formel (IV)
hvori A1 er en glycin-, sarkosin- eller en beskyttet eller ubeskyttet oC-D-aminosyrerest, og R har den ovennevnte betydning, eller et reaktivt derivat derav, omsettes med en forbindelse med formel (V)
hvori R' er et hydrogenatom eller en karboksylbeskyttende gruppe eller et reaktivt derivat derav, i et inert organisk løsningsmiddel ved en temperatur mellom -50 og 20°C, en eventuell beskyttende gruppe fjernes fra reaksjonsproduktet og om ønsket omdannes reaksjonsproduktet til et farmasøytisk tålbart salt. Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Forbindelser som ligner forbindelsene representert ved formel (I), f.eks. forbindelser hvori R er en benzoyl-, acetyl- eller t-butyloksykarbonyl-gruppe og A er en L-o( -aminosyre er beskrevet i UK patentansøkning
nr. 2.050.359A. Europeisk patentansøkning (EP) 9898A1
beskriver forbindelser hvori R er benzoyl, acetyl, t-butyloksykarbonyl, cyklopentankarbonyl e.l., og A
er L-fl-aminosyre. EP 35.38 3A1 beskriver forbindelser hvori R er en benzoyl-gruppe og A er en D-fenylalanyl-gruppe. Forbindelsene med formel (I) er således nye. Forbindelsene er indikert for farmasøytisk anvendelse.
Aminosyre-resten representert med A i formel (I) er som nevnt glycin, sarkosin eller en o<-D-aminosyrerest. Som eksempler på o<-D-aminosyrer kan nevnes nøytrale,sure eller basiske aminosyrer, eller alifatiske, aromatiske, heterocykliske eller alicykliske aminosyrer som D-alanin, D-leucin, D-asparagin, D-metionin, D-glutamin, D-fenylalanin, D-tryptofan, D-ornitin, D-fenylglycin,
D-treonin, D-glutaminsyre, D-arginin, D-systein, D-aspartinsyre, D-histidin, D-isoleucin, D-prolin, D-lysin, D-serin, D-tyrosin og D-valin. Funksjonelle grupper i disse aminosyrer som f.eks. hydroksyl, merkapto, amino og karboksyl kan være substituert med lavere alkyl, benzyl og lavere alkanoyl. Foretrukne eksempler på A inkluderer glycin, sarkosin, D-alanin, D-leucin, D-metionin, D-glutamin, D-fenylalanin,
D-tryptofan og D-fenylglycin.
gruppen i formel (D har et asymmetrisk karbonatom slik at gruppen kan være i D-form, L-form eller DL-form, dvs. en blanding av D- og L-formene. I overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse anvendes D-formen på grunn av dens biologiske aktivitet. Prolin-resten i formel (I) kan være i D-form, L-form eller.DL-form, men i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse anvendes L-formen på grunn av dens biologiske aktivitet.
Illustrerende farmasøytisk tålbare syrer av prolin-derivatene med formel (I) inkluderer salter med alkalimetaller som natrium og kalium, salter med jordalkalimetaller som kalsium og magnesium, og salter med basiske aminosyrer som arginin og lysin. Kalsiumsaltene og lysinsaltene foretrekkes.
Dersom A i formel (I) har en fri funksjonell gruppe som ikke skal inngå i reaksjonen, som f.eks. merkapto, hydroksyl, amino eller karboksyl, betyr forbindelsen med formel (II) et derivat hvori en slik gruppe kan være beskyttet.
En funksjonell gruppe i A'som ikke skal gå inn i reaksjonen kan være beskyttet med slike grupper som konvensjonelt anvendes innenfor denne teknikk med peptidsynteser og som kan fjernes under forholdsvis milde betingelser. F.eks. kan en merkapto-gruppe beskyttes med en aralkyl-gruppe som f.eks. trityl, benzyl eller p-metcksybenzyl; en hydroksyl-gruppe kan være beskyttet med en benzylgruppe, en aminogruppe kan være beskyttet med en t-butyloksykarbonyl-gruppe og en karboksyl-gruppe kan være beskyttet med en t-butyl-gruppe. Disse beskyttende grupper kan fjernes ved behandling med hydrogenfluorid, trifluoreddiksyre eller hydrogenklorid. Alternativt beskyttes en karboksyl-gruppe med en lavere alkyl-substituert silyl-gruppe, som f.eks. en trimetylsilyl-gruppe, som så fjernes ved behandling med vann. Når R'i formel (III) er en karboksylbeskyttende gruppe kan denne være en t-butyl-gruppe eller en lavere alkyl-substituert silyl-gruppe og kan fjernes ved behandling med hydrogenfluorid, trifluoreddiksyre, hydrogenklorid eller vann.
Det reaktive derivat av forbindelsen med formel (II) er slik at den karboksyl-gruppe som inngår i reaksjonen aktiveres. Karboksyl-gruppen kan aktiveres i en hvilken som helst av de former som vanligvis anvendes innenfor teknikken med peptidsyntese som f.eks. aktiverte amider, syrehalogenider, aktiverte estere og blandede syreanhydrider. Blant disse former foretrekkes aktiverte estere med N-hydroksysuccinimid, blandede syreanhydrider med karbonsyre-monoestere, og aktiverte amider med karbonyldiimidazol. Karbodiimider som f.eks. dicyklo-hek-sylkarbodiimid kan anvendes som et kondenseringsmiddel for å danne en amidbinding mellom karboksyl-gruppen og imino-gruppen.
De reaktive derivater av forbindelsen med formel (III) er slik at imino-gruppen i forbindelsen aktiveres. Imino-gruppen kan aktiveres ved hjelp av hvilke som helst av de metoder som konvensjonelt anvendes på området for peptidsynteser, f.eks. metoden med å innføre en silyl-gruppe som f.eks. trimetylsilyl-gruppen, '.'fosfazo-metoden" under anvendelse av en fosfor-forbindelse som f.eks. fosfor-triklorid (Ann. Chem., 572 96 (1951)), fosforsyrling-estermetoden under anvendelse av en fosforsyrlingester som f.eks. tetraetyl-esteren av pyrofosforsyre, eller "N-karboksyanhydrid-metoden" (NCA-metoden).
Reaksjonen kan gjennomføres i et inert organisk løsnings-middel som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, heksametyl-fosfortriamid, kloroform, diklormetan eller acetonitril. Reaksjonen gjennomføres vanligvis under avkjøling eller ved romtemperatur (-50
til 20°C), foretrukket fra -30 til 10°C. Reaksjonsperioden varierer med reaksjonstemperaturen, forbindelsene som skal omsettes og løsningsmidlet, og er vanligvis mellom 0,5 og 48 timer, foretrukket mellom 1 og 6 timer.
Etter amid-dannelsesreaksjonen fjernes beskyttende grupper i reaksjonsproduktet ved hjelp av hvilke som helst av de metoder som er angitt ovenfor for de respektive beskyttende grupper.
Sluttproduktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen og renses ved hjelp av hvilken som helst konvensjonell metode, f.eks. ved forskjellige typer av kromatografering under anvendelse av silikagel, dekstran-fornettet polymer og porøse polymerer som f.eks. styren-divinylbenzen eller akrylsyreestere. Et passende fremkallings-løsningsmiddel kan velges blant kloroform, etylacetat, metanol, etanol, tetrahydrofuran, benzen, vann og acetonitril. Alternativt kan sluttproduktet oppnås ved først å isolere reaksjonsproduktet i form av et organisk salt som f.eks. et dicykloheksylaminsalt som så behandles med en syre som f.eks. saltsyre eller kaliumhydrogensulfat.
Forbindelsen med formel (I) oppnådd på denne måte har en karboksyl-gruppe på prolinstedet, slik at den kan danne salter med forskjellige basiske materialer om så ønskes. Salter med farmasøytisk tålbare basiske materialer er spesielt viktige. Disse salter kan fremstilles ved hjelp av en konvensjonell metode, dvs. ved behandling av karboksyl-gruppen med en ekvimolar mengde av hvilke som helst av de ovenfor angitte baser, f.eks. alkalimetaller, jordalkalimetaller og basiske aminosyrer.
Forbindelsen med formel (II) som anvendes som utgangs-material ved analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av den følgende metode:
En forbindelse med formel (VI):
hvori R har den samme betydning som tidligere angitt, eller et reaktivt derivat derav i karboksylgruppen, omsettes med en aminosyre med formel (VII)
hvori A" er en aminosyre-rest ekvivalent med A'minus gruppen NH eller C=0; R" er et hydrogenatom eller en karboksylbeskyttende gruppe, eller et reaktivt derivat derav, etterfulgt av fjernelse av R" hvis denne er en beskyttende gruppe, til å danne en forbindelse med formel
(VIII)
hvori R og A" har den tidligere angitte betydning, hvrørpå forbindelsen med formel (VIII) eller et reaktivt derivat derav omsettes med en forbindelse med formel (IX)
hvori R''' er et hydrogenatom eller eventuelt en karboksylbeskyttende gruppe, etterfulgt av fjernelse av R'" hvis denne er en beskyttende gruppe.
Eksempler på reaktive derivater i karboksyl-gruppen av forbindelsen med formel (VI) inkluderer dem som vanligvis anvendes innenfor teknikken med peptidsynteser, som f.eks. aktiverte amider, syrehalogenider, aktiverte estere og blandede syreanhydrider.
Hvis R" i aminosyren med formel (VII) er en beskyttende gruppe, inkluderer fordelaktige eksempler en t-butyl-gruppe som kan fjernes med hydrogenfluorid, trifluoreddiksyre eller hydrogenklorid, en benzyl-gruppe som kan fjernes ved katalytisk reduksjon med palladium e.l. og lavere alkylgrupper som f.eks. metyl og etyl som kan fjernes ved hydrolyse under alkaliske betingelser.
Det reaktive derivat av aminosyren med formel (VII) er slik at amino-gruppen er aktivert, og et slikt derivat fremstilles ved hjelp av hvilke som helst av de aktiver-ingsmetoder som konvensjonelt anvendes innenfor området med peptidsynteser, som f.eks. innføring av en silyl-gruppe, f.eks. en trimetylsilyl-gruppe, eller "fosfazo-metoden", fosforsyrling-estermetoden og "N-karboksyanhydrid-metoden".
Et karbodiimid som f.eks. dicykloheksylkarbodiimid kan anvendes som et kondenseringsmiddel til å danne en amidbinding mellom forbindelsen med formel (VI) og aminosyren med formel (VII).
Reaksjonen kan gjennomføres i et inert organisk løsnings-middel som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, heksametylfosfortriamid, kloroform, diklormetan eller acetonitril. Reaksjonen gjennomføres generelt under avkjøling eller ved romtemperatur (-50 til 20°C), foretrukket ved fra -30 til 10°C. Reaksjonsperioden varierer med reaksjonstemperaturen, de forbindelser som omsettes og løsningsmidlet, og er vanligvis mellom 0,5 og 48 timer, foretrukket mellom 1 og 6 timer.
Hvis R" i formel (VII) er en beskyttende gruppe, kan denne fjernes fra reaksjonsproduktet ved hjelp av hvilke som helst av de konvensjonelle metoder beskrevet i det foregående.
Forbindelsen med formel (VIII) kan isoleres fra reaksjonsblandingen og renses ved hjelp av hvilken som helst konvensjonell metode, f.eks. ved omkrystallisering fra etylacetat, n-heksan, aceton eller vann, eller ved forskjellige typer av kromatografering som beskrevet i forbindelse med isolering og rensing av forbindelsen med formel (I), eller ved spalting av et organisk salt av reaksjonsproduktet med en syre.
Forbindelsen med formel (VIII) kan omsettes med forbindelsen med formel (IX) ved at karboksyl-gruppen i den førstnevnte forbindelse omsettes med merkapto-gruppen i den sist-nevnte forbindelse i nærvær av et kondenserende middel som karbodiimid; f.eks. dicykloheksylkarbodiimid. Et reaktivt derivat av forbindelsen med formel (VIII) kan omsettes med forbindelsen med formel (IX). Eksempler på et reaktivt derivat av forbindelsen med formel (VIII)
omfatter aktiverte amider, syrehalogenider, aktiverte estere og blandede syreanhydrider, idet aktiverte amider med karbonyldiimidazol foretrekkes.
Karboksyl-gruppen i forbindelsen med formel (IX) kan eventuelt være beskyttet. Foretrukne beskyttende grupper er t-butyl og andre grupper som kan fjernes- under sure betingelser.
Den tiolester-dannende reaksjon gjennomføres i et inert organisk løsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, heksametylfosfotriamid, kloroform, diklormetan og acetonitril. Reaksjonen gjennomføres vanligvis under avkjøling eller ved romtemperatur (-50 til 20°C), foretrukket fra -30 til 10°C når forbindelsen med formel (VIII) anvendes i form av et aktivert amid eller syrehalogenid, og fra -10 til 10°C når forbindelsen anvendes i form av et syreanhydrid. Reaksjonsperioden varierer med reaksjonstemperaturen, de forbindelser som skal omsettes og løsningsmidlet, og er vanligvis mellom 0,5 og 48 timer, foretrukket mellom 1 og 6 timer. Etter tiol-esterdannelses-reaksjonen fjernes R'" fra reaksjonsproduktet hvis den er en beskyttende gruppe. Hvis den beskyttende gruppe er en t-butyl-gruppe kan den fjernes ved hjelp av en konvensjonell metode, dvs. ved reaksjon med hydrogenfluorid, trifluoreddiksyre eller hydrogenklorid.
Sluttforbindelsen kan isoleres fra reaksjonsblandingen og renses ved hjelp av konvensjonelle metoder, som f.eks. omkrystallisering fra et organisk løsningsmiddel som f.eks. etylacetat eller n-heksan, og forskjellige typer av kromatografering som beskrevet i forbindelse med isolering og rensing av forbindelsen med formel (I), eller ved spalting av et organisk salt av reaksjonsproduktet med en syre.
Dersom A i formel (I) har en fri funksjonell gruppe som ikke skal inngå i reaksjonen, som f.eks. merkapto, hydroksyl, amino eller karboksyl, betyr forbindelsen med formel (IV) et derivat hvori en slik gruppe kan være beskyttet.
En hvilken som helst funksjonell gruppe i A'som ikke bør inngå i reaksjonen beskyttes ved hjelp av de grupper som konvensjonelt anvendes innenfor området med peptidsynteser og som kan fjernes under forholdsvis milde betingelser. F.eks. kan en merkapto-gruppe beskyttes med en aralkyl-gruppe som f.eks. trityl, benzyl eller p-metoksybenzyl,
en hydroksyl-gruppe kan beskyttes med en bensyl-gruppe,
en amino-gruppe kan beskyttes med en t-butyloksykarbonyl-gruppe og en karboksyl-gruppe kan beskyttes med en t-butyl-gruppe. Disse grupper kan fjernes ved behandling med hydrogenfluorid eller hydrogenklorid.
Alternativt beskyttes en karboksylgruppe med en lavere alkyl-substituert silyl-gruppe, som f.eks. trimetylsilyl-gruppen, som så fjernes ved behandling med vann. Når R'
i formel (V) er en karboksylbeskyttende gruppe kan denne være en t-butyl-gruppe eller en lavere alkyl-substituert silyl-gruppe og kan fjernes ved behandling med hydrogenfluorid, trifluoreddiksyre, hydrogenklorid eller vann.
Det reaktive derivat av forbindelsen med formel (IV) er slik at den karboksyl-gruppe som inngår i reaksjonen aktiveres. Karboksyl-gruppen kan aktiveres i en passende form som f.eks. aktiverte amider, syrehalogenider, aktiverte estere eller blandede syreanhydrider. Aktiverte amider med karbonyldiimidazol foretrekkes. Karbodiimider som f.eks. dicykloheksyl-karbodiimid kan anvendes som et kondenserende middel til å danne en amidbinding fra karboksylgruppen og merkaptogruppen.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (IV) eller dens reaktive derivat og forbindelsen med formel (V) eller dens reaktive derivat gjennomføres i et inert organisk løsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, heksametylfosfotriamid, kloroform, diklormetan eller acetonitril. Reaksjonen gjennomføres vanligvis under avkjøling eller ved romtemperatur (-50 til 20°C) og foretrukket ved mellom -30 til 10°C når forbindelsen med formel (IV) anvendes i form av et aktivert amid eller syrehalogenid, og ved mellom -10 og 10°C når forbindelsen anvendes i form av et syreanhydrid. Reaksjonsperioden varierer med reaksjonstemperaturen, de forbindelser som omsettes og løsningsmidlet, og er vanligvis mellom 0,5 og 48 timer, foretrukket mellom 1 og 6 timer. Etter tiolester-dannelsesreaksjonen fjernes beskyttende grupper fra reaksjonsproduktet ved hjelp av hvilken som helst av de metoder som er spesifisert for de respektive beskyttende grupper.
Sluttforbindelsen kan isoleres fra reaksjonsblandingen og renses ved hjelp av en hvilken som helst av de konvensjonelle ovennevnte metoder, som f.eks. forskjellige typer kromatografering ved anvendelse av silikagel, dekstran-fornettet polymer og porøse polymerer som f.eks. styren-divinylbenzen eller akrylsyreestere. Et passende fremkallings-løsningsmiddel kan velges blant kloroform, etylacetat, metanol, etanol, tetrahydrofuran, benzen, vann og acetonitril. Alternativt kan sluttforbindelsen oppnås ved først å isolere reaksjonsproduktet i form av et organisk salt som f.eks. dicykloheksylaminsaltet som så behandles med en syre som f.eks. saltsyre eller kaliumhydrogensulfat.
Sluttforbindelsene i samsvar med oppfinnelsen, nemlig L-prolinderivatet med formel (I) og farmasøytisk tålbare salter derav, forhindrer dannelse av angiotensin II fra angiotensin I ved inhibering av aktiviteten av det angiotensinomdannende enzym. Forbindelsene er derfor nyttige for behandling av hypertensjon som skyldes angiotensin II og som et middel for behandling av hjerte-insuffisiens.
Aktiviteten av noen av sluttforbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen for inhibering av det angiotensin-omdannende enzym ble målt.
(1) Metode
Et angiotensin-omdannende enzym ble ekstrahert fra en kaninlunge. En 0.111M borsyre-Na^O^-bufferløsning
(pH 8,3, 0,6 ml), 0,2 ml av 0,111M borsyre-Na2C03-buffer-løsning (pH 8,3) inneholdende 25 mM benzoylglycylhistidyl-leucin (substrat) og 0,1 ml av 0,111M borsyre-Na-CO..-— 8 — 3 buf f erløsning (pH 8,3) inneholdende fra 10 til 10 M av testforbindelsene (13 sluttforbindelser fremstilt i samsvar med oppfinnelsen som indikert i den etterfølgende tabell) ble anbragt i testrør og forinkubert ved 37°C i fra 5 til 10 min. Deretter ble 0,1 ml av en oppløsning av enzymet (acetonpulver) tilsatt til hvert testrør og hver blanding ble inkubert ved 37°C i 30 min. Benzoyl-glycinet fremstilt ved hjelp av enzymet ble ekstrahert med etylacetat i nærvær av saltsyre og mengden ble bestemt ved hjelp av UV-absorbsjon ved 228 nm. Enzymaktiviteten i nærvær av testf orbindelsene i forhold til den i fravær av testforbindelsene (100) ble bestemt. Konsentrasjonen av hver testforbindelse ved hvilke den relative aktivitet av enzymet var 50%, ble referert som aktiviteten av hver testforbindelse som inhiberte aktiviteten av enzymet og ble
indikert som en I^^-verdi.
(2) Resultater
Forbindelse nr. 1: N-/3-(N-cykloheksankarbonyl-D-alanyl-tio)-2-D-metylpropanoyl7-L-prolin
nr. 2: N-/3-(N-cyklopropankarbonyl-D-alanyl-tio)-2-D-metylpropanoyl7-L-prolin
nr. 3: N-/3-(N-cykloheksankarbonylglycyltio)-2-D-metylpropanoyl7-L-prolin
Forbindelse nr. 4: N-/3-(N-cykloheksankarbonyl-N-metyl-glycyltio)-2-D-metylpropanoyl/-L-prolin
nr. 5: N-/3-(N-cyklopropankarbonylglycyltio)-2-D-metylpropanoyJt7-L-prolin
nr. 6: N-/3-(N-adamantankarbonylglycyltio)-2-D-metylpropanoyl7-L-prolin
nr. 7: N-/TJ-(N-cykloheksankarbonyl-D-f enyl-alanyltio)-2-D-metylpropanoyl7-L-
prolin
nr. 8: N-^3-(N-cykloheksankarbonyl-D-leucyl-tio)-2-D-metylpropanoyL7-L-prolin
nr. 9: N-/3-(N-cykloheksankarbonyl-D-tryptofyltio)-2-D-metylpropanoyl/-L-prolin
nr. 10: N-/3-(N-cykloheksankarbonyl-D-fenyl-glycyltio)-2-D-metylpropanoyl7-L-prolin
nr. 11: N-/3-(N-cykloheksankarbonyl-D-metionyl-tio)-2-D-metylpropanoyl/-L-prolin
nr. 12: (N-cykloheksankarbonyl-D-glutaminyl-tio)-2-D-metylpropanoyl/-L-prolin
nr. 13: N-/5-(N-adamantankarbonyl-D-alanyltio)-2-D-metylpropanoyl7-L-prolin
Aktiviteten av sluttforbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen varer lenger enn kjente forbindelser med en lignende aktivitet, som f.eks. 3-merkapto-2-D-métylpropanoyl-L-prolin (konvensjonelt betegnet "Captopril"), slik at den ønskede kontroll av blodtrykket kan oppnås ved færre daglige tilførsler. Den nevnte forbindelse "Captopril" og andre kjente forbindelser bevirker et brått fall i blodtrykket i den initiale tilførselsperiode og denne kan utvikle seg til ortostatisk hypotensiv asteni
(Lancet, bind 1, nr. 8, 115, side 557, 10. mars 1979), men sluttforbindelsene fremstilt i samsvar med den foreliggende oppfinnelse har bare en mild hypotensiv effekt i den initiale tilførselsperiode og har liten sjanse til å utvikle seg til ortostatisk hypotensiv asteni. Medisiner som f.eks. "Captopril" som har en fri merkaptogruppe bevirker forskjellige bivirkninger som skyldes den nevnte merkapto-gruppe. Herunder nevnes forstyrrelser i smakssansen, produksjon av albumin i urinen, agranulocytose og dermal-lidelser fulgt av feber, son er blitt rapportert i Lancet, bind 1, nr. 8160, side 150 (19. januar 1980), supra, bind 2, nr. 8186, side 129
(19. juli 1980) og South African Medical Journal, bind 58, 172 (1980). På den annen side er ti.o esterbindingen i sluttforbindelsene fremstilt i samsvar med den foreliggende oppfinnelse ikke utsatt for hydrolyse in vivo og vil derfor lite sannsynlig frembringe en merkapto-gruppe. Sluttproduktene fremstilt i samsvar med den foreliggende oppfinnelse har derfor liten sjanse for å bevirke de ovennevnte bivirkninger som skyldes merkapto-gruppen.
Fremgangsmåten i'.samsvar med oppfinnelsen for fremstilling av sluttproduktene beskrives nå ved hjelp av de etter-følgende eksempler.
Eksempel 1:
Fremstilling av N-substituerte aminosyrer
(a) D-alanin (4,5 g) ble oppløst i 230 ml vandig
IN Na2CC>3 under omrøring. Til oppløsningen ble det tilsatt dråpevis ved 5 - 10°C 100 ml tetrahydrofuran inneholdende 9,0 g cykloheksankarbonylklorid og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 30 min. og deretter omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Deretter ble 2N HC1 tilsatt til reaksjonsblandingen for innstilling av dens pH til mellom 1 og 2. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og det organiske lag ble vasket med mettet NaCl-oppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Filtratet ble inndampet under vakuum til å gi en rå forbindelse. Omkrystallisering fra etylacetat/n-heksan ga 4,65 g N-cykloheksankarbonyl-D-alanin. £' a3jT +26,6°.
(b) En ester av adamantankarboksylsyre og N-hydroksysuccinimid (3,0 g) ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuran. Til oppløsningen ble det tilsatt vann (5 ml) inneholdende 0,89 g D-alanin og 1,1 g trietylamin ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 5°C over natten. Etter fjernelse av tetrahydrofuran ble vann tilsatt til resten og 2N HCl ble ytterligere tilsatt til blandingen for innstilling av dens pH til mellom 1 og 2. Blandingen ble deretter behandlet som under (a) i det foregående til å gi 0,38 g N-adamantankarbonyl-D-alanin. f~ g ^= +11,6°
(C=1,0 MeOH)
Forbindelsene gjengitt i den etterfølgende tabell ble fremstilt ved den ene eller den annen av metodene beskrevet under (a) og (b).
Eksempel 2
(a) 3-frr-cykloheksankarbonyl-D-alanyltio)-2D-metyl-propansyre
N-cykloheksankarbonyl-D-alanin (5,97 g) ble oppløst i
tørt tetrahydrofuran (100 ml). Til denne oppløsning ble karbonyldiimidazol (5,84 g) tilsatt ved mellom -20 og
-15°C og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. Deretter ble 3-merkapto-2-D-metylpropansyre (3,60 g) tilsatt og blandingen ble omrørt ved mellom -15
og -9°C i 1 time og deretter ved romtemperatur i ytterligere 1 time. Blandingen ble inndampet under vakuum for å
fjerne løsningsmidlet. Til resten ble vann (40 ml)
tilsatt og 2N HC1 ble tilsatt til blandingen for innstilling av dens pH til mellom 1 og 2. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og det organiske lag ble vasket med metttet NaCl-oppløsning to ganger og tørket over magnésiumsulfat. Filtratet ble inndampet under vakuum til å gi en rå forbindelse. Omkrystallisering fra etylacetat/n-heksan ga en fargeløs prismatisk krystall av den i overskriften nevnte forbindelse (7,50 g, 83%).
Smp. 149 - 152°C
[a]D = +46.4° (C=.1.07, MeOH)
NMR (CD3OD, 6): li 20 (3H, d), 1.35 (3H, d),
1.20 - 2.0 (11H, m), 2.40 - 2.80 (1H, m),
3.05 (2H, m), 4.50 (1H, m)
(b) 3-(N-cykloheksankarbonyl-D-fenylglycyltio)-2-D-metylpropansyre
Fremgangsmåten under (a) ble gjentatt under anvendelse av N-cykloheksankarbonyl-D-fenylglycin (2,61 g), karbonyldiimidazol (1,95 g) og 3-merkapto-2-D-metylpropansyre (1,20 g).
En gul olje av den i overskriften nevnte forbindelse
ble fremstilt (2,07 g, 57%).
[a]D = -48.7° (C=1.19, MeOH)
NMR (CDC13, 6): 1.24 (3H, d), 1.20 - 2.10 (11H, rn),
2.40 - 2.80 (1H, m) , 3.10 (2H,. m) , 5.75 (1H, d) ,
6.40 - 6.80 (1H, m), 7.50 (5H, S), 8.90 (1H, S)
(c) 3-(N-cykloheksankarbonyl-D-leucyltio)-2-D-metyl-•propansyre
Fremgangsmåten under (a) ble gjentatt under anvendelse av N-cykloheksankarbonyl-D-leucin (2,41 g), karbonyldiimidazol (1,95 g) og 3-merkapto-2-D-metylpropansyre (1,20 g). En olje av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt (2,40 g, 70%).
[oc]D = +12.2° (C=1.03, MeOH)
NMR (CDCI3, 6): 0.95 (6H, d), 1.28 (3H, d),
1.20 - 2.10 (11H, m), 2.40 - 2.80 (1H, m),
3.10 (2H, m), 4.70 (1H, m), 6.00 - 6.30 (1H, m),
9.20 (1H, S)
(d) 3-(N-cykloheksankarbonyl-D-glutaminyltio)-2-D-metylpropansyre
Fremgangsmåten under (a) ble gjentatt under anvendelse av N-cykloheksankarbonyl-D-glutamin (2,56 g), karbonyldiimidazol (1,95 g) og 3-merkapto-2-D-metyl-prcpansyre (1,20 g). En 0,70 g prøve av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt (20%).
Smp.. 146 - 149°C
[a]D= +10.8° (C=1.05, MeOH)
NMR (CD3OD, 6): 1.20 (3H, d), 1.20 - 2.10 (11H, m),
2.30 (4H, m), 2.40 - 2.80 (1H, m), 3.05 (2H, m),
4.50 (1H, m)
(e) 3-(N-cyklopropankarbonyl-glycyltio)-2-D-metylpropansyre
Metoden under (a) ble gjentatt under anvendelse av N-cyklopropankarbonylglycin (0,78 g), karbonyldiimidazol (1,06 g) og 3-merkapto-2-D-metylpropansyre (0,66 g). En olje av den i overskriften nevnte forbindelse ble dannet (0,70 g, 52%).
[a]D = -33.8° (0=1.01, MeOH)
NMR (CDCI3, 6): 0.70 - 1.20 (4H, m) , 1.25 (3H, d) ,
1.30 - 1.80 (1H, m), 2.40 - 2.80 (1H, m), 3.14
(2H, m), 4.20 (2H, d), 7.30 (1H, S)
(f) 3-(N-adamantankarbonyl-glycyltio)-2-D-metylpropan-syre
Metoden urrter (a) ble gjentatt under anvendelse av N-adamantankarbonylglycin (2,38 g), karbonyldiimidazol (1,95 g) og 3-merkapto-2-D-metylpropansyre (1,20 g). Det ble dannet 1.08 g prøve av den i overskriften nevnte forbindelse (32%).
Smp. 132°C ( spaltning)
[<Q>]D<=> -8.3° (C=1.01, MeOH)
NMR (CD3OD, 6): 1.25 (3H, d), 1.65 - 2.30 (15H, m),
2.40 - 2.80 (1H, m), 3.14 (2H, m), 4.06 (2H, d)' (g) 3-(N-cykloheksankarbonyl-D-fenylalanyltio)-2-D-metylpropansyre
Metoden under (a) ble gjentatt under anvendelse av N-cykloheksankarbonyl-D-fenylalanin (1,37 g), karbonyldiimidazol (1,0 g) og 3-merkapto-2-D-metylpropansyre (0,60 g). En olje av den i overskriften nevnte forbindelse ble dannet (1,5 g, 19%).
[a]D = +13.9° (C=1.02, MeOH)
NMR (CDC13, 6): 1.25 (3H, d), 1.20 - 2.0 (10H, m),
2.1 - 3.0 (2H, m), 3.0 - 3.4 (4H, m), 4.95 (1H, t) ,
6.19 (1H, d), 7.24. (5H, S) , 10.12 (1H, S) ,
(h) 3-(N-cykloheksankarbonyl-D-metionyltio)-2-D-metylpropansyre
Metoden under (a) ble gjentatt under anvendelse av N-cykloheksankarbonyl-D-metionin (0,325 g), karbonyldiimidazol (0,25 g) og 3-merkapto-2-D-metylpropansyre (0,15 g). En olje av den i overskriften nevnte forbindelse ble dannet (0,29 g, 64%).
[a]D = -7.9° (C=1.0, MeOH)
NMR (CDCI3, 6): 1.26 (3H, d") , 1.2 - 2.0 (10H, m),
2.09 (3H, S), 2.0 - 3.2 (8H, m), 4.5 - 5.0 (1H, m),
6.62 (1H, d), 10.07 (1H, S)
(i) 3-(N-cykloheksankarbonyl-D-tryptofyltio)-2-D-metylpropansyre
Metoden under (a) ble gjentatt under anvendelse av N-cykloheksankarbonyl-D-tryptofan (0,157 g), karbonyldiimidazol (0,1 g) og 3-merkapto-2-D-metylpropansyre
(0,06 g). En gummiaktig prøve av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt (0,17 g, 82%).
[a]D = -7.1° (C=1.0, MeOH)
NMR (CDC13, «):' 1.26 (3H, d) , 1.2 '-"2.4 (11H, .m) ,
2.5 - 2.9 (1H, m), 3.0 - 3.3 (2H, m), 3.35 (2H, d),
<4.87> (1H, t), 6.4 - 6.9 (2H, bred s)f 6>9 _ 7 Q
(5H, m), 10.5 (1H, S)
Eksempel 3
(a) N-/3-(N-cykloheksankarbonyl-D-alanyltio)-2-D-metylpropanoyl/-L-prolin
3-(N-cykloheksankarbonyl-D-alanyltio)-2D-metyl-
propansyre (1,51 g) ble oppløst i tørt tetrahydrofuran (40 ml) . Til oppløsningen ble det tilsatt trietylamin (0,61 g) og etylklorformiat (0,65 g) ved -5°C under omrøring. Fem minutter senere ble en oppløsning tilsatt inneholdende L-prolin (0,58 g) og trietylamin (0,61 g) oppløst i vann (5 ml), og blandingen ble oiranørt ved 0°C i 1 time og deretter ved romtemperatur i 30 min. Blandingen ble inndampet under vakuum for å fjerne løsningsmidlet. Etter tilsetning av vann til resten ble 2N HCl tilsatt til blandingen for innstilling av dens pH til mellom 1 og 2. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og det organiske lag ble vasket med mettet NaCl-løsning to ganger og tørket over magnesiumsulfat. Filtratet ble inndampet under vakuum for å fjerne etylacetat og resten ble underkastet kromatografering på silikagel under anvendelse av en blanding av kloroform og metanol (100:1 til 100:2) som elueringsmiddel. Fraksjoner inneholdende sluttforbindelsen ble samlet og inndampet under vakuum til å gi en gummiaktig prøve av den i overskriften nevnte forbindelse (0,3 g). (b) Den samme forbindelse kan fremstilles ved hjelp av følgende metode.
3-(N-cykloheksankarbonyl-D-alanyltio)-2-D-metylpropansyre (6,03 g) og N-hydroksysuccinimid (2,3 g) ble oppløst i tørt tetrahydrofuran (50 ml). Til denne oppløsning ble dicykloheksylkarbodiimid (4,3 g) tilsatt ved mellom 0 og 5°C og blandingen ble omrørt over natten ved denne temperatur. Etter reaksjonen ble bunnfallet frafiltrert og uoppløselig substans ble vasket med en liten mengde tetrahydrofuran. Filtratet og vaske-løsningene ble kombinert og inndampet under vakuum. Til resten ble etylacetat tilsatt og blandingen ble filtrert. Etylacetatløsningen ble vasket med 0,5 N HC1, vann, vandig Na2CO.j og mettet NaCl-oppløsning i den nevnte rekkefølge. Oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat, inndampet under vakuum, og resten bragt til størkning ved tilsetning av en blanding av etylacetat og heksan (1:10). Utbyttet av fast produkt var 6,90 g (87%).
Smp. 113 - 116°C
Co- Jfr +14,2° (C=l,05, MeOH)
NMR (CDC13, $ ): 1,38 (6H, d), 1,20 - 2,20 (11H, m), 2,82 (4H, S), 2,8 - 3,30 (3H, m) 4,75 (1H, m),
6, 30 (1H, bred d)
Den aktiverte ester (3,98 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (40 ml). Til oppløsningen ble vann (5 ml) med L-prolin (1,15 g) oppløst deri og N-etylmorfolin (1,26 ml)
tilsatt og blandingen ble omrørt over natten. Blandingen ble inndampet under vakuum for å fjerne løsningsmidlene og vann ble tilsatt til resten. Til blandingen ble 2N HC1 tilsatt for innstilling av dens pH til mellom 1 og 2. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og det organiske lag ble vasket med mettet NaCl-oppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Filtratet ble inndampet under vakuum. Resten ble underkastet kolonnekromatografering på silikagel under anvendelse av en blanding av
kloroform og metanol (100:1 til 100:2) som elueringsmiddel. Produktet oppnådd ved inndamping av eluatet (1,45 g) under vakuum ble funnet å være identisk med den i overskriften nevnte forbindelse ved hjelp av NMR-analyse. (c) Den i overskriften nevnte forbindelse kan også fremstilles ved hjelp av følgende metode. 3-(N-cykloheksankarbonyl-D-alanyltio)-2-D-metylpropansyre (4,52 g) ble oppløst i tionylklorid (5 ml). Til blandingen ble en dråpe dimetylformamid tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble inndampet under vakuum for å fjerne løsningsmidlene og til resten ble tørt toluen (2 ml) tilsatt, og blandingen ble på nytt inndampet under vakuum for å fjerne løsningsmidlet. Til resten ble tørt tetra-hydrof uran (10 ml) tilsatt under omrøring. Tetrahydrofuran-løsningen inneholdende syrekloridet ble tilsatt dråpevis med en temperatur mellom 5 og 10°C under omrøring til vann (25 ml) med L-prolin (2,3 g) og Na2CC>3 (2,5 g) oppløst deri. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time og ved romtemperatur i 2 ytterligere timer. Reaksjonsblandingen ble underkastet ekstraksjon med kloroform. Til det vandige lag ble 2N HC1 tilsatt for innstilling av dets pH til mellom 1 og 2. Etter ekstraksjon med kloroform ble kloroformlaget vasket med mettet NaCl-oppløsning to ganger og tørket over magnesiumsulfat. Etter fjernelse av kloroform ble resten underkastet kolonnekromatografering på silikagel under anvendelse av en blanding av kloroform og metanol (100:1 til 100:2) som elueringsmiddel. Etter inndamping under vakuum ble det oppnådd en gummiaktig substans (1,6 g). Denne substans ble funnet å være identisk med den i overskriften nevnte forbindelse ved hjelp av NMR-analyse. (d) Den i overskriften nevnte forbindelse kan også fremstilles ved hjelp av en ytterligere metode beskrevet 1 det følgende. 3-(N-cykloheksankarbonyl-D-alanyltio)-2-D-metylpropansyre (3,01 g) og t-butyl-ester av L-prolin (1,71 g) ble oppløst i tørt diklormetan (50 ml) og dicykloheksylkarbodiimid (2,15 g) ble tilsatt til oppløsningen under omrøring og avkjøling med is. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1/2 time og satt bort over natten ved 5°C. Reaksjonsblandingen ble filtrert og uoppløselig substans ble vasket med diklormetan. Filtratet og vaskeløsningene ble kombinert og vasket med IN HCl, vann, IN NaHCO-j og mettet NaCl-oppløsning i den nevnte rekkefølge, tørket over MgSO^ og inndampet under vakuum til å gi en gummiaktig prøve av t-butyl-esteren av N-/3-(N-cykloheksankarbonyl-D-alanyltio)-2-D-metyl-propanoyl7-L-prolin (4,3 g). En 4,0 g prøve av denne ester ble oppløst i anisol (30 ml) og trifluoreddiksyre (10 ml) ble tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og inndampet under vakuum for å fjerne overskudd av trifluoreddiksyre. Resten ble underkastet kolonnekromatografering på silikagel (kolonne: 2 x 35 cm) under anvendelse av en blanding av metanol og kloroform (1:100 til 3:100) som elueringsmiddel. Fraksjoner inneholdende sluttforbindelsen ble samlet og inndampet under vakuum til å gi en gummiaktig substans (3,4 g). Denne substans ble funnet å være identisk med den i overskriften nevnte forbindelse ved hjelp av NMR - analyse og tynnsjikt-kromatografering .
Reaksjonskomponentene,reaksjonsløsningsmidlene og metodene anvendt for fremstilling av den forbindelse som er nevnt i overskriften i eksempel 3 er gjengitt i den etterfølgende tabell sammen med data for dens fysikalske egenskaper. Andre forbindelser ble fremstilt under anvendelse av en av metodene beskrevet i eksempel 3 (a) til (d) og detaljer ved den spesifikke metode er gjengitt i den etterfølgende tabell sammen med data for de fysikalske egenskaper av sluttforbindelsene. I tabellen indikerer de tall som følger tallene etter (1) og (2) i kolonnen for "Rf-verdien" de Rf-verdier som oppnås ved tynnsjikts-kromatograferingen under anvendelse av CHCl^/MeOH/AcOH (2:1:0,003) og n-BuOH/AcOH/H20 (4:1:1) som respektive elueringsmidler.
Eksempel 4
Forskjellige salter ble tildannet fra prøvene av N-/3-(N-cykloheksankarbonyl-D-alanyltio)-2-D-metylpropanoylZ-L-prolinet fremstilt i eksemplene 3 og 5.
(a) Ca-salt
En 3,98 g prøve av forbindelsen fremstilt i eksempel 3* eller 5 ble oppløst i metanol (40 ml). Til denne oppløsning ble kalsiumacetat-hydrat (0,84 g) tilsatt og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 1 time. Uoppløselig substans ble frafiltrert og filtratet ble inndampet under vakuum. Til resten ble kloroform tilsatt og blandingen ble filtrert og inndampet under vakuum. Til resten ble dietyleter tilsatt og blandingen ble filtrert og tørket med luft til å gi et kalsiumsalt av forbindelsen i eksempel 3 eller 5 (3,40 g). ,2°
(C=1,0, MeOH)
(b) Mg-salt
Metoden under (a) ble gjentatt under anvendelse av 3,09 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 3 eller 5 og 0,772 g magnesiumacetat-tetrahydrat. Et magnesiumsalt av forbindelsen fra eksempel 3 eller 5 ble dannet (2,42 g).
£aj= -46,6° (C=1,0, MeOH)
(c) Lysin-salt
En 1,19 g prøve av forbindelsen fremstilt i eksempel 3 eller 5 ble oppløst i metanol (22 ml). Til denne oppløsning ble lysin (0,416 g) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og inndampet under vakuum. Til resten ble kloroform tilsatt og blandingen ble
filtrert og inndampet under vakuum. Til resten ble dimetyleter tilsatt og produktet ble avsuget på filter til å gi et lysinsalt av forbindelsen i eksempel 3 eller 5
(1,54 g) . £VJ£= -23,1° (C=1,0, MeOH)
(d) Na-salt
En 2,27 g prøve av forbindelsen fremstilt i eksempel 3 eller 5 ble oppløst i metanol (25 ml). Til denne oppløsning ble 0,514 g natriumacetat tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og inndampet under vakuum. Til resten ble tilsatt 200 ml av en blanding av metanol og kloroform (3:100 v/v) og den resulterende blanding ble filtrert og inndampet under vakuum. Resten ble oppløst i metanol og oppløsningen ble filtrert og inndampet under vakuum. Etylacetat ble tilsatt til resten og produktet ble avsugd på filter til å gi et Na-salt av forbindelsen i eksempel 3 eller 5
(1,85 g) . £V|f -26,7° (C=1,0, MeOH)
(e) Dicykloheksylamin-salt
En 13,1 g prøve av forbindelsen fra eksempel 3 eller 5 ble oppløst i 120 ml acetonitril. Til oppløsningen ble dicykloheksylamin (6 ml) tilsatt under omrøring. Blandingen ble omrørt videre i 30 min. og deretter satt bort over natten. Bunnfallet ble avsugd på filter og tørket i luft , De resulterende rå krystaller ble suspendert i 300 ml acetonitril og suspensjonen ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 min. Suspensjonen ble avkjølt og krystallene ble filtrert ved sug og tørket i luft til å gi et dicykloheksylaminsalt av forbindelsen i eksempel 3 eller 5 (12,2 g). /"o7=-24,5° (C=1,0, MeOH)
^D
Eksempel 5: N-/3-(N-cykloheksankarbonyl-D-alanyltio)-2-D-metylpropanoyl7-L-prolin
N-cykloheksankarbonyl-D-alanin (5,98 g) ble oppløst i tørt tetrahydrofuran (80 ml). Karbonyldiimidazol (5,84 g) ble tilsatt ved -18° under omrøring til oppløsningen mens blandingen ble avkjølt med is. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time og deretter ble N-(3-merkapto-2-D-metylpropanoyl)-L-prolin (6,29 g) tilsatt til blandingen etterfulgt av omrøring ved -18°C i 30 min. og deretter ved romtemperatur i 1 time. Etter fullført reaksjon ble blandingen inndampet under vakuum for å fjerne løsningsmidlet. Til resten ble vann (50 ml) tilsatt og 2N HC1 ble tilsatt til blandingen for innstilling av dens pH til mellom 1 og 2. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og etylacetatlaget ble vasket med mettet NaCl-oppløsning, tørket over MgSO^ og inndampet under vakuum. Til resten ble acetonitril (120 ml) tilsatt og deretter 6 ml dicykloheksylamin (DCHA). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter henstand over natten ble bunnfallet frafiltrert og tørket i luft til å gi et rått DCHA-salt (14,35 g).
Det rå salt ble suspendert i acetonitril (300 ml) og suspensjonen ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 min. Etter avkjøling ble bunnfallet samlet ved avsuging og tørket i luft til å gi et hvitt DCHA-salt (12,20 g). DCHA-saltet (12,20 g) ble suspendert i etylacetat (90 ml) og til suspensjonen ble tilsatt 0,5N vandig KHSO^ (60 ml) og blandingen ble rystet. Det organiske lag ble vasket med destillert vann, tørket over MgSO^ og inndampet under vakuum til å gi en gummiaktig substans (8,64 g). Denne substans ble funnet å være identisk med den i overskriften nevnte forbindelse ved hjelp av NMR-analyse og tynnsjikt-kromatografering.
Eksempel 6: N-/3-(N-cykloheksankarbonyl-glycyltio)-2-D-metylpropanoyl7-L-prolin
N-cykloheksankarbonyl-glycin (1,02 g) ble oppløst i tørt tetrahydrofuran (10 ml). Til oppløsningen blendet tilsatt 20 ml tørt tetrahydrofuran inneholdende 1,07 g karbonyldiimidazol ved -20°C under omrøring mens blandingen ble avkjølt med is. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time og deretter ble 6 ml tørt tetrahydrofuran inneholdende 1,09 g N-(3-merkapto-2-D-metyl-propanoyl)-L-prolin tilsatt etterfulgt av omrøring ved -20 C i 30 min. og deretter ved romtemperatur i 1 time. Etter fullført reaksjon ble blandingen inndampet under vakuum for å fjerne løsningsmidlet. Resten ble underkastet kolonnekromatografering på silikagel (kolonne:2x35 cm) under anvendelse av en blanding av metanol og kloroform (1:100 til 3:100) som elueringsmiddel. Fraksjoner inneholdende sluttforbindelsen ble kombinert og inndampet under vakuum til å gi en gummiaktig substans (1,16 g). Substansen ble funnet å være identisk med den i overskriften nevnte forbindelse ved hjelp av NMR-analyse og tynnsjikt-kromatografering.
Eksempel 7 : N-/3- (N-cyklopropankarbonyl-D-alanyltio)-2-D-metylpropanoyl/-L-prolin
N-cyklopropankarbonyl-D-alanin (635 mg) og trietylamin (0,70 ml) ble oppløst i tørt tetrahydrofuran (14 ml).
Til oppløsningen ble etyl-klorformiat (0,48 ml) tilsatt ved -15°C under omrøring mens blandingen ble avkjølt med is. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 15 min. og deretter ble N-(3-merkapto-2-D-metylpropanoyl)-L-prolin (1,09 g) og tørt tetrahydrofuran (10 ml) inneholdende trietylamin (0,70 ml) tilsatt etterfulgt av omrøring ved -15°C i 15 min. og deretter ved 5°C over natten. Etter fullført reaksjon ble blandingen inndampet under vakuum ved 30 til 35°C for å fjerne løsningsmidlet. Til resten ble vann (10 ml) tilsatt og 2N HC1 ble tilsatt til blandingen for innstilling av dens pH til mellom 1 og 2. Blandingen ble ekstrahert med kloroform og kloroformlaget ble vasket med mettet NaCl-oppløsning, tørket over MgSO^ og inndampet under vakuum. Resten ble underkastet kolonnekromatografering på silikagel (kolonne: 2 x 35 cm) under anvendelse av en blanding av metanol og kloroform (1:100 til 3:100) som elueringsmiddel. Fraksjoner inneholdende sluttforbindelsen ble kombinert og inndampet under vakuum til å gi en gummiaktig substans (395 mg). Denne substans ble funnet å være identisk med den i overskriften nevnte forbindelse ved NMR-analyse og tynnskiktkromatografering.
Eksempel 8: N-/3-(N-cykloheksankarbonyl-N-metylglycyl-tio)-2-D-metylpropanoyl7-L-prolin
Metoden i eksempel 6 ble gjentatt med unntagelse av at N-cykloheksankarbonyl-glycin ble erstattet med N-cykloheksankarbonyl-N-metylglycin (1,09 g), karbonyldiimidazol (1,09 g) og N-(3-merkapto-2-D-metylpropanoyl)-L-prolin (1,09 g). Det ble dannet en gummiaktig substans (0,76 g) og denne ble funnet å være identisk med den i overskriften nevnte forbindelse ved hjelp av NMR-analyse og tynnsjikt-kromatografering.
Eksempel 9: N-/3-(N-cyklopropankarbonylglycyltio)-2-D-metylpropanoyl/-L-prolin
Metoden i eksempel 6 ble gjentatt med unntagelse av at N-cykloheksankarbonyl-glycin ble erstattet med N-cyklopropankarbonylglycin (0,96 g), karbonyldiimidazol (1,09 g) og N-(3-merkapto-2-D-metylpropanoyl)-L-prolin (1,09 g). Det ble dannet en gummiaktig substans (0,4 g) og denne ble funnet å være identisk med den i overskriften nevnte forbindelse ved hjelp av NMR-analyse og tynnsjikt-kromatografering.
Eksempel 10: N-/3-(N-adamantankarbonylglycyltio )-2-D-metylpropanoyl7-L-prolin
Metoden i eksempel 6 ble gjentatt med unntagelse av at N-cykloheksankarbonyl-glycin ble erstattet med N-adamantankarbonylglycin (1,42 g), karbonyldiimidazol (1,09 g) og N-(3-merkapto-2-D-metylpropanoyl)-L-prolin (1,09 g). Det ble dannet en gummiaktig substans (1,7 g) og denne ble funnet å være identisk med den i overskriften nevnte forbindelse ved hjelp av NMR-analyse og tynnsjikt-kromatografering.
Eksempel 11: N-/3-(N-cykloheksankarbonyl-D-fenylalanyltio)-2-D-metylpropanoyl7-L-prolin
Metoden i eksempel 6 ble gjentatt med unntagelse av at N-cykloheksankarbonyl-glycin ble erstattet med N-cykloheksankarbonyl-D-fenylalanin (1,54 g), karbonyldiimidazol (1,09 g) og N-(3-merkapto-2-D-metylpropanoyl)-L-prolin (1,09 g). Det ble dannet en gummiaktig substans (0,97 g) og denne ble funnet å være identisk med den i overskriften nevnte forbindelse ved hjelp av NMR-analyse og tynnsjikt-kromatografering.
Eksempel 12: N-/3-(N-cykloheksankarbonyl-D-leucyltio)-2-D-metylpropanoyl/-L-prolin
Metoden i eksempel 6 ble gjentatt med unntagelse av at N-cykloheksankarbonyl-glycin ble erstattet med N-cykloheksankarbonyl-D-leucin (1,20 g), karbonyldiimidazol (0,97 g) og N-(3-merkapto-2-D-metylpropanoyl)-L-prolin (0,98 g). Det ble dannet en gummiaktig substans (1,17 g) og denne ble funnet å være identisk med' den i
overskriften nevnte forbindelse ved hjelp av NMR-analyse
og tynnsjikt-kromatografering.
Eksempel 13: N-/3-(N-cykloheksankarbonyl-D-tryptofyltio)-2-D-metylpropanoyl/-L-prolin
Metoden i eksempel 6 ble gjentatt med unntagelse av at N-cykloheksankarbonyl-glycin ble erstattet med N-cykloheksankarbonyl-D-tryptofan (1,75 g), karbonyldiimidazol (1,09 g) og N-(3-merkapto-2-D-metylpropanoyl)-L-prolin (1,09 g). Det ble dannet en gummiaktig substans (0,8 g) og denne ble funnet å være identisk med den i overskriften nevnte forbindelse ved NMR-analyse og tynns jikt-kromatografering.
Eksempel 14: N-/3-(N-cykloheksankarbonyl-D-fenylglycyl-tio)-2-D-metylpropanoyl7-L-prolin
Metoden i eksempel 6 ble gjentatt med unntagelse av at N-cykloheksankarbonyl-glycin ble erstattet med N-cykloheksankarbonyl-D-fenylglycin (1,30 g), karbonyldiimidazol (0,97 g) og N-(3-merkapto-2-D-metyl-propanoyl)-L-prolin (0,98 g). Det ble dannet en gummiaktig substans (0,35 g) og denne ble funnet å være identisk med den i overskriften nevnte forbindelse ved hjelp av NMR-analyse og tynnsjikt-kromatografering.
Eksempel 15: N-/3-(N-cykloheksankarbonyl-D-metionyltio)-2-D-metylpropanoyl/-L-prolin
Metoden i eksempel 6 ble gjentatt med unntagelse av at N-cykloheksankarbonyl-glycin ble erstattet med N-cykloheksankarbonyl-D-metionin (1,30 g), karbonyldiimidazol (1,09 g) og N-(3-merkapto-2-D-metyl-propanoyl)-L-prolin (1,09 g). Det ble dannet en gummiaktig substans (0,59 g) og denne ble funnet å være identisk med den i overskriften nevnte forbindelse ved hjelp av NMR-analyse og tynnsjikt-kromatografering.
Eksempel 16: N-/3-(N-cykloheksankarbonyl-D-glutaminyl-tio)-2-D-metylpropanoyl/-L-prolin
Metoden i eksempel 6 ble gjentatt med unntagelse av at N-cykloheksankarbonyl-glycin ble erstattet med N-cykloheksankarbonyl-D-glutamin (0,5 g), karbonyldiimidazol (0,41 g) og N-(3-merkapto-2-D-metylpropanoyl)-L-prolin (0,41 g). Det ble dannet en gummiaktig substans (0,3 g)
og denne ble funnet å være identisk med den i overskriften nevnte forbindelse ved hjelp av NMR-analyse og tynnsjikt-kromatografering.
Eksempel 17: N-/J3-(N-adamantankarbonyl-D-alanyltio)-2-D-metylpropanoy17-L-prolin
Metoden i eksempel 6 ble gjentatt med unntagelse av at N-cykloheksankarbonyl-glycin ble erstattet med N-adamantankarbonyl-D-alanin (1,2 g), karbonyldiimidazol (0,97 g) og N-(3-merkapto-2-D-metylpropanoyl)-L-prolin (0,98 g). Det ble dannet en gummiaktig substans (1,02 g) og denne ble funnet å være identisk med den i
■overskriften nevnte forbindelse ved hjelp av NMR-analyse og tynnsjikt-kromatografering.
Eksempel 18: Dicykloheksylamin-salt av N-/3-(N-cykloheksankarbonyl-D-alanyltio)-2-D-metyl-propanoyI/-L-prolin
(1) 3-(N-cykloheksankarbonyl-D-alanyltio)-2-D-metyl-propansyre (241 g) ble suspendert i tørt diklormetan
(1,3 liter). Til suspensjonen ble trietylamin (117 ml) tilsatt dråpevis ved -15°C under omrøring og deretter ble pivaloyl-klorid (104 ml) tilsatt dråpevis ved en temperatur under -5°C under omrøring og blandingen ble ytterligere omrørt i 30 min.
(2) L-prolin (101 g) ble suspendert i tørt diklormetan (1,2 liter). Til denne suspensjon ble trimetylsilyl-klorid (112 ml) tilsatt dråpevis ved -15°C under omrøring og deretter ble trietylamin (122 ml) tilsatt dråpevis ved temperatur under -5°C under omrøring, og blandingen ble videre omrørt ved -15°C i 30 min. Til den resulterende blanding ble oppløsningen fremstilt under (1) tilsatt og blandingen ble omrørt under avkjøling i 15 min. og deretter ved romtemperatur i 1 time. Etter fullført reaksjon ble kaldt destillert vann (1 liter) tilsatt til reaksjonsblandingen under avkjøling og deretter ble konsentrert saltsyre (90 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 10 min. og det organiske lag ble separert, vasket med mettet NaCl-oppløsning to ganger og tørket over magnesiumsulfat. Til filtratet ble
dicykloheksylamin (326 ml) og acetonitril (800 ml)
tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 min. Deretter ble fire 800 ml porsjoner av acetonitril tilsatt med mellomrom på 10 min. og den resulterende blanding fikk stå over natten ved 5°C. Bunnfallet ble avsuget på filter og tørket i luft til å gi en rå prøve av den i overskriften nevnte forbindelse. Den rå prøve ble oppløst i varm diklormetan
(3 liter) og filtrert. Filtratet ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og ytterligere fire 750 ml porsjoner acetonitril ble tilsatt med mellomrom på 10. min. og den resulterende blanding fikk stå over natten ved 5°C. Bunnfallet ble frafiltrert og tørket i luft til å gi en fargeløs prøve av den i overskriften nevnte forbindelse
(404 g).
Smp. 190 - 191°C( JZp3= -24,5° (C=1,0, MeOH)
D
Eksempel 19: Kalsiumsalt av N-/3-(N-cykloheksankarbonyl-D-alanyltio)-2-D-metylpropanoyl/- L-prolin
En 404 g prøve av dicykloheksylamin-saltet fremstilt i eksempel 18 ble suspendert i etylacetat (2 liter) og til suspensjonen ble 0,5N KHSO^ (2,5 liter) tilsatt og blandingen ble omrørt i 10 min. Det organiske lag ble separert, vasket med destillert vann og tørket over magnesiumsulfat. Filtratet ble inndampet under vakuum og resten ble oppløst i aceton (1,2 liter). Til aceton-oppløsningen ble destillert vann (1,2 liter) og kalsium-karbonat (36,6 g) tilsatt og blandingen ble omrørt kraftig ved 40°C i 1 time. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og filtratet ble inndampet under vakuum. Den resulterende sirup ble suspendert i aceton (1 liter) og oppløsningen ble omrørt i 5 timer. Bunnfallet ble avsuget på filter, tørket i luft , deretter vakuumtørket til å gi et hvitt pulver av den i overskriften nevnte forbindelse (212 g).
OJ. = -47,2° (C=1,0, MeOH)
D

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive L-prolinderivater med formel (I) hvori R er en acylgruppe bundet til o( -aminogruppen i en aminosyre og er valgt fra gruppen bestående av cyklopropankarbonyl, cykloheksankarbonyl og adamantankarbonyl, A er en glycin-, sarkosin- eller ot-D-aminosyrerest med en oC-karbon-ylgruppe som danner en tiolesterbinding med svovelatomet (S), og hvori 2-metyl-propanoyldelen har D-konfigurasjon, eller farmasøytisk tålbare salter derav,karakterisert ved at a) enten omsettes en forbindelse med formel (II) hvori A' er en glycin-, sarkosin- eller en beskyttet eller ubeskyttet oC-D-aminosyrerest, og R har den ovennevnte betydning, eller et reaktivt derivat derav, med en forbindelse med formel (III)
    hvori R' er et hydrogenatom eller en karboksylbeskyttende gruppe eller et reaktivt derivat derav, i et inert organisk løsningsmiddel ved en temperatur mellom -50 og 20°C, en eventuell beskyttende gruppe fjernes fra reaksjonsproduktet og om ønsket omdannes reaksjonsproduktet til et farmasøytisk tålbart salt, eller b) en forbindelse med formel (IV)
    hvori A' er en glycin-, sarkosin- eller en beskyttet eller ubeskyttet 0<_-D-aminosyrerest, og R har den ovennevnte betydning, eller et reaktivt derivat derav, omsettes med en forbindelse med formel (V)
    hvori R' er et hydrogenatom eller en karboksylbeskyttende gruppe eller et reaktivt derivat derav, i et inert organisk løsningsmiddel ved en temperatur mellom -50 og 20°C, en eventuell beskyttende gruppe fjernes fra reaksjonsproduktet og om ønsket omdannes reaksjonsproduktet til et farmasøytisk tålbart salt.
NO821997A 1981-06-19 1982-06-16 AnalogifremgangsmŸte for fremstilling av terapeutisk aktive l-prolinderivater. NO156408C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56094002A JPS57209270A (en) 1981-06-19 1981-06-19 Proline derivative
JP56137823A JPS5839661A (ja) 1981-09-03 1981-09-03 プロリン誘導体の製法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO821997L NO821997L (no) 1982-12-20
NO156408B true NO156408B (no) 1987-06-09
NO156408C NO156408C (no) 1987-09-16

Family

ID=26435270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO821997A NO156408C (no) 1981-06-19 1982-06-16 AnalogifremgangsmŸte for fremstilling av terapeutisk aktive l-prolinderivater.

Country Status (19)

Country Link
KR (1) KR890000769B1 (no)
AT (1) AT377496B (no)
CA (1) CA1235120A (no)
CH (1) CH651825A5 (no)
DE (1) DE3222779A1 (no)
DK (1) DK156054C (no)
ES (2) ES8307216A1 (no)
FI (1) FI75804C (no)
FR (1) FR2508040B1 (no)
GB (1) GB2102412B (no)
HU (1) HU188177B (no)
IL (1) IL65954A (no)
IT (1) IT1157053B (no)
MX (2) MX155724A (no)
NL (1) NL193282C (no)
NO (1) NO156408C (no)
PT (1) PT75076B (no)
SE (1) SE453595B (no)
SU (1) SU1316556A3 (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6354321A (ja) * 1985-03-27 1988-03-08 Ajinomoto Co Inc 血糖降下剤
US4783334A (en) * 1986-01-21 1988-11-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stable solid preparation of thiol ester derivative
ZA896851B (en) 1988-09-14 1990-06-27 Hoffmann La Roche Use of ace-inhibitors
DK0634175T3 (da) * 1993-07-15 2001-04-30 Hoffmann La Roche Farmaceutisk kombination, der indeholder en hæmmer af renin-angiotensin-systemet og en endothelin-antagonist
IT1292426B1 (it) * 1997-06-27 1999-02-08 Nicox Sa Sali nitrati di ace-inibitori

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA802420B (en) * 1979-05-18 1981-04-29 Squibb & Sons Inc Aminoacyl derivatives of mercaptoacyl amino acids

Also Published As

Publication number Publication date
NL8202472A (nl) 1983-01-17
NO156408C (no) 1987-09-16
NL193282C (nl) 1999-05-06
MX155724A (es) 1988-04-20
FR2508040A1 (fr) 1982-12-24
ES513277A0 (es) 1983-07-01
IT8267772A0 (it) 1982-06-16
ATA558581A (de) 1984-08-15
SU1316556A3 (ru) 1987-06-07
KR890000769B1 (ko) 1989-04-05
DK273082A (da) 1982-12-20
DE3222779A1 (de) 1983-01-27
DE3222779C2 (no) 1991-01-03
IL65954A (en) 1986-03-31
NO821997L (no) 1982-12-20
FI75804B (fi) 1988-04-29
GB2102412A (en) 1983-02-02
FI822171L (fi) 1982-12-20
NL193282B (nl) 1999-01-04
CH651825A5 (de) 1985-10-15
IL65954A0 (en) 1982-09-30
AT377496B (de) 1985-03-25
CA1235120A (en) 1988-04-12
PT75076A (en) 1982-07-01
ES520582A0 (es) 1984-04-01
MX171888B (es) 1993-11-23
PT75076B (en) 1984-05-09
HU188177B (en) 1986-03-28
IT1157053B (it) 1987-02-11
FI75804C (fi) 1988-08-08
KR840000488A (ko) 1984-02-22
DK156054C (da) 1989-11-06
FR2508040B1 (fr) 1986-07-04
ES8403868A1 (es) 1984-04-01
DK156054B (da) 1989-06-19
ES8307216A1 (es) 1983-07-01
GB2102412B (en) 1985-01-09
SE8203814L (sv) 1982-12-20
FI822171A0 (fi) 1982-06-16
SE453595B (sv) 1988-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0012845B1 (en) Tetrahydroisoquinoline compounds, process for preparing same and pharmaceutical compositions containing them
US4692458A (en) Anti-hypertensive agents
EP0320118B1 (en) Peptides with collagenase inhibiting activity
EP0037231A2 (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
JPH03386B2 (no)
IL109924A (en) Compounds containing a tri-substituted fused bicyclic heterocyclic ring system pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation
CZ129694A3 (en) Novel peptide derivatives
US4331592A (en) Process for the preparation of carboxylic acid amides and peptides
US4500467A (en) Benzoylthio compounds, their preparation and their use as drugs
AT390619B (de) Verfahren zur herstellung von neuen prolinderivaten
NO156408B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive l-prolinderivater.
US4420490A (en) Substituted phenylacetic acid amide compounds
EP0036713B1 (en) Angiotensin converting enzyme inhibitors
EP0159396B1 (en) Carboxyalkyl peptide derivatives
US4833152A (en) Anti-hypertensive agents
EP0059966B1 (en) Substituted thiazolidine carboxylic acid analogs and derivatives as antihypertensives
KR890000770B1 (ko) 프롤린 유도체의 제법
EP0021883A2 (en) N-acyl-amino acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them, intermediates and starting compounds
IE65539B1 (en) Trifluoromethyl mercaptan and mercaptoacyl derivatives and method of using same
AT386603B (de) Verfahren zur herstellung von neuen prolinderivaten
JPH0136465B2 (no)
AU609774B2 (en) Peptidylaminodiols
CA1065858A (en) Peptide enzyme inhibitors
NO831114L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av blodtrykkssenkende midler
HU225916B1 (en) Thiazolo[3,2-a]azepine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN DECEMBER 2000