NO161124B - Polymerpulver for aa danne et enterisk belegg paa farmasoeytiske doseringsformer, og fremgangsmaate for fremstilling derav. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår et pclymerpulver som er lett dispergerbart i vann for ved tilsetning av en mykner å danne en blanding som er egnet for fremstilling av enteriske belegg på farmasøytiske doseringsformer, så som tabletter, piller, kapsler, pulvere, granuler og perler. Mer spesielt angår oppfinnelsen et slikt polymerpulver hvor meget små sfæriske pulverpartikler henger sammen i aggregater som ved mild utrøring i vann lett brytes opp slik at de enkelte partikler dispergeres. Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av et slikt pulver. Oppfinnelsen karakteriseres ved de trekk som er angitt i kravenes karakteristikk,

spesielt krav 1 og 4.

Som her anvendt betyr uttrykket "polymerpulver" et pulver hvor de enkelte partikler er aggregater av sfæriske polymer-partikler som har enteriske egenskaper, idet aggregatene også kan inneholde andre bestanddeler såsom mykner, emulgeringsmiddel og/eller et dispersjonsstabiliserende middel, farve-midler osv. Slike aggregater er her betegnet som "pulverpartikler" .

Farmasøytiske doseringsformer såsom tabletter og lignende består ofte av en kjerne som inneholder en eller flere farma-kologisk aktive komponenter sammen med forskjellige hjelpe-stoffer som tjener som bindemidler, sprengmidler og lignende. Kjernen kan forsynes med en eller annen form for belegg som kan tjene til en rekke formål, såsom å gjøre doseringsformen lettere å innta, forbedre utseendet, lette identifikasjonen eller for å regulere frigjøringen av den aktive bestanddel både med hen-syn til tid og sted. Belegg som er uoppløselige i mavesaftene men som oppløses i det alkaliske miljø i tarmene, er kjent og trenges for en rekke medisinske grunner som ikke er relevante for foreliggende oppfinnelse. Slike belegg betegnes ofte som enteriske belegg eller enterooppløselige belegg, og vil bli betegnet slik i det følgende.

Det finnes en rekke kjente enteriske materialer, og det mest vanlig anvendte er sannsynligvis celluloseacetatftalat,

og det er denne polymer som særlig anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse. Selv om den er vannuoppløselig, er celluloseacetatftalat lett oppløselig i flyktig organisk oppløsnings-midler såsom aceton og blandinger av aceton og metanol, aceton og metylenklorid og lignende, og inntil forholdsvis nylig ble belegningsblandinger fremstilt ved å oppløse polymeren i et

organisk oppløsningsmiddel. Denne praksis ved å fremstille et belegningspreparat ved å oppløse en polymer i et organisk oppløsningsmiddel, har også vært anvendt med vannuoppløselige, ikke-enteriske polymerer såsom etylcellulose. Til oppløsningen settes ofté pigmenter, overflateaktive midler, myknere, konserveringsmidler, smaksstoffer og lignende, og det endelige preparat blir sprøytet på eller på annen måte påført på doseringsformen slik at det dannes en kontinuerlig film med avdampning av oppløsningsmidlet.

Det var og er alvorlige problemer knyttet til anvendelse

av et oppløsningsmiddelsystem for belegning av tabletter og lignende. Ofte er dampene av organiske oppløsningsmidler giftige eller brennbare og representerer en fare for operatøren og de omgivelser hvor belegningsoperasjonen foretas. Det er også miljømessige problemer som gjør det nødvendig å anvende omfattende gjenvinningssystemer for å unngå utslipp av dampene i atmosfæren.

I de senere år har vandige belegningssystemer (i motsetning til organiske oppløsningsmiddelsystemer) blitt utviklet for å eliminere de ovennevnte og andre problemer knyttet til opp-løsningsmiddelsystemene. I et av disse nyere systemer dispergeres vannuoppløselige polymerpartikler i vann for å

danne en pseudolateks belegningsblanding som påføres på doseringsformen ved en hvilken som helst av flere kjente metoder, vanligvis ved sprøyting. En mykner innarbeides vanligvis i dispersjonen, og ofte tilsettes et pigment og andre materialer. Når vannet avdamper, hvilket vanligvis fremmes ved avpasset tilførsel av varme, flyter polymerpartiklene sammen for å

danne et kontinuerlig filmbelegg.

Et av problemene som forsinket utvikling av et vandig system lå i fremstillingen av polymerpartikler med tilstrekkelig liten størrelse til å danne en stabil dispersjon, dvs. at partiklene holder seg suspendert i vann på grunn av sin Brownske bevegelse og/eller konveksjonsstrømmer, istedenfor

å utfelles på grunn av gravitasjonen. Selv om rimelig gode kontinuerlige filmer kan fremstilles fra vandige polymer-preparater med polymerpartikler opptil 5,0 ym i største dimensjon, er den generelle regel at jo mindre polymerpartiklenes størrelse er, desto bedre er filmen. For å danne en stabil

dispersjon er det vesentlig at polymerpartiklene ikke er mer enn ca. 0,5 ym i største dimensjon, og for både best disper-sjonsstabilitet og beste filmdannende egenskaper er det ønske-lig at polymerpartiklene er sfæriske og har en diameter mellom 0,2 og 0,5 ym.

Tidligere kjente metoder for mekanisk reduksjon av partikkelstørrelsen har ikke vært vellykket ved fremstilling av polymerpartikler i det foretrukne størrelsesområde. Det er kjent emulsjonspolymerisasjonsmetoder for fremstilling av dispersjoner med partikler av den ønskede størrelse, men disse metoder efterlater potensielt fysiologisk skadelig rest-monomer i dispersjonen og er derfor ikke helt tilfredsstillende når dispersjonen skal anvendes for belegning av farmasøytiske pro-dukter eller matvarer. Dessuten er de fleste ønskelige enteriske belegg sammensatt av slike polymerer som celluloseacetatftalat som ikke kan emulsjonspolymeriseres.

For å unngå problemene som er knyttet til emulsjonspoly-merisas jon, kan vandige polymerdispersjoner med den ønskede partikkelstørrelse og form, fremstilles ved at polymeren opp-løses i et ikke-vannblandbart organisk oppløsningsmiddel, og den organiske oppløsning emulgeres i vann som inneholder minst ett ikke-ionisk, anionisk eller kationisk emulgeringsmiddel.

Den rå emulsjon underkastes derefter findelingskrefter som er tilstrekkelige til å danne en kolloidal eller nesten kolloidal dispersjon av små, like store sfæriske polymerpartikler med en diameter på under 1,0' ym, fortrinnsvis mellom 0,2 og 0,5

ym. Det organiske oppløsningsmiddel avdrives fra systemet ved destillasjon. For ytterligere detaljer vedrørende fremgangsmåte for fremstilling av en slik polymeremulsjon eller -dispersjon, henvises til US-patent 4 .177 177 i navnet Vanderhoff et al.

Den virkelige fremgangsmåte for fremstilling av dispersjonen

er ikke en del av foreliggende oppfinnelse, og andre metoder enn de som er beskrevet i Vanderhoff et al patentet kan anvendes så lenge som den ønskede polymerpartikkel-størrelse og -form oppnås. US-patent 4 330 338 i navnet Banker angår anvendelse av vandige dispersjoner av forskjellige polymerer innbefattet celluloseacetatftalat for fremstilling av belegg på farmasøytiske doseringsformer.

Vi har funnet at selv om vandige dispersjoner av noen polymerer såsom etylcellulose, er kjemisk stabile i forholdsvis lang tid, kanskje uendelig, gjelder dette ikke for dispersjoner av celluloseacetatftalat. Tilstedeværelsen av vann i dispersjonen hydrolyserer celluloseacetatftalatet og øker gradvis ftalsyreinnholdet til over godtagbare grenser for farmasøytisk bruk. Denne manglende evne til vellykket lag-ring av vandige dispersjoner av celluloseacetatftalat i lengre tid gjelder også av samme grunn for vandige dispersjoner av slike andre kjente enteriske polymerer som hydroksypropyl-metylcelluloseftalat og polyvinylacetatftalat. Det å ikke kunne lagre polymerdispersjonen på en vellykket måte er særlig uønsket på bakgrunn av det forhold at den målestokk som disper-sjonene anvendes i, vanligvis er vesentlig mindre enn den målestokk som de kan fremstilles i økonomisk.

Eftersom det er tilstedeværelsen av vann som fører til

at ftalsyreinnholdet i celluloseacetatftalat øker med tiden, kan lagringsproblemet avhjelpes ved å ha celluloseacetatftalat-partiklene i tørr pulverform istedenfor å ha dem dispergert i vann. Ikke bare er det tørre pulver kjemisk stabilt, men det er betydelig lettere og mindre kostbart å forsende enn en vandig dispersjon. Dessuten er det tørre pulver mindre utsatt for skadelige virkninger av ekstreme temperaturer og mindre utsatt for mikrobiologisk vekst. Imidlertid er det ikke lett å komme fra en vandig dispersjon av polymerpartiklene til et tørt pulver som kan rekonstitueres i vann til det foretrukne partikkelstørrelsesområde. Når vann avdampes fra dispersjonen ved hvilken som helst metode, vil partiklene som nevnt ovenfor, flyte sammen og danne en kontinuerlig film. Denne sammenflytning av partiklene vil selvsagt finne sted uavhengig av arten av det underlag, hvis det er noe, fra hvilket vannet avdampes. Efter at partiklene har flytt sammen er det ikke noen kjent måte som kan anvendes for å separere de sammen-flytte partikler og føre dem tilbake til den sfæriske sub-mikron-størrelse som de hadde mens de var i dispersjon.

Ifølge US-patent 3 539 365 i navnet Durand et al blir en vandig d'ispersjon av ikke-vannoppløselige p-l,4-glukan-partikler med største dimensjon under 1,0 ym forstøvningstørket efter først å være belagt i dispersjon med et vannoppløselig barriere-materiale. Uten barrieren ville 3-1,4-glukan-partiklene bindes

sammen til aggregater som er for tett bundet sammen til å

kunne redispergeres som stabile dispersjoner. Barriere-materialet som omgir hver partikkel, hindrer direkte kontakt mellom P-l,4-glukan-partiklene og unngår uønsket aggregasjon av partikler. De forstøvningstørkede partikler kan lett redispergeres i vann for å danne en stabil dispersjon. Durand et al patentet nevner en rekke mer eller mindre egnede barriere-materialer, som alle er vannoppløselige. Mengden og typen av vannoppløselige barriere-materialer beskrevet av Durand et al ville innvirke på de enteriske egenskaper hos belegningspreparater av enterooppløselige polymerer tørket på denne måte.

US-patent 2 800 463 i navnet Morrison beskriver en fremgangsmåte for å overføre en vandig polyvinylacetat-emulsjon inneholdende emulgeringsmidler eller beskyttelses-kolloider såsom polyvinyl-alkohol, tragakant-gummi, akasie-gummi osv.,

til et pulver som kan redispergeres i vann. Som beskrevet om-fatter fremgangsmåten enten forstøvningstørkning eller fryse-tørkning. Frysetørkningen utføres ved en temperatur under den ved hvilken polymerpartiklene sintrer sammen. Det tørkede pulver beskrives som nyttig på forskjellige måter som for fremstilling av maling og bindemidler. Det nevnes intet om at pulveret kan anvendes for fremstilling av et preparat som er egnet for belegning av farmasøytiske doseringsformer.

Ifølge US-patent 4 112 215 i navnet Boessler et al kan

et tørt pulver av et polymert materiale som er egnet for anvendelse i et oppløsningsmiddel-belegningspreparat for farma-søytiske doseringsformer, fremstilles ved forstøvningstørking av en vandig dispersjon av visse vinylkopolymerer. Forstøvnings-tørkingen utføres ved en temperatur slik at vinyl-kopolymer-partiklene ikke kommer over den minimum filmdannende temperatur for polymeren. Denne metode krever en meget omhyggelig kontroll av temperaturen og luften i forstøvningstørkeren.

Som påpekt i nevnte patent 4 112 215 må den virkelige luft-temperatur velges avhengig av mengden av vann i dispersjonen såvel som polymerens kjente filmdannende temperatur. Andre faktorer som ikke er nevnt i patentet, men som påvirker opp-varmningen av polymer-partiklene, er temperaturen av vannet i dispersjonen og partiklenes størrelse. Som påpekt i patentet, er den eneste måte til å få vite hvorvidt den riktige luft-temperatur anvendes, å undersøke det oppnådde produkt efter at tørkingen er ferdig, hvilket åpenbart ikke er særlig gunstige betingelser.

Det er også andre kjente metoder for fremstilling av polymerpulvere som kan dispergeres i vann for å danne filmdannende belegningspreparater. Såvidt vi kjenner til resul-terer imidlertid ingen av de tidligere kjente fremgangsmåter i et pulver hvor de enkelte polymerpartikler er bundet sammen i aggregater som ved mild utrøring i vann lett brytes opp og tillater at de enkelte partikler kan dispergeres. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer slike aggregater, og som det vil bli beskrevet mer fullstendig senere, letter slike aggregater av partikler oppsamling av pulveret og letter også disper-geringen av pulveret.

Ifølge oppfinnelsen blir en vandig dispersjon av tilnærmet sfæriske celluloseacetatftalat-partikler på mindre enn 5,0 ym i diameter, fortrinnsvis med en diameter mellom ca. 0,2 og 0,5 ym, eventuelt dannet som beskrevet ovenfor i US-patent 4 177 177, forstøvningstørket efter tilsetning av et vann-uoppløselig, barriere-materiale som gjør at kontakt og sammenflytning av celluloseacetatftalat-partiklene blir minimal.

Som nevnt ovenfor er formålet med pulveret dannet ved for-støvningstørking av dispersjonen, at det skal kunne redispergeres i vann for å danne et preparat som er egnet for anvendelse ved fremstilling av et enterisk belegg på farmasøytiske doser-ings-former. Det er funnet at når vannoppløselige barriere-materialer som for eksempel natriumkarboksymetylcellulose ifølge US-patent 3 539 365 anvendes i tilstrekkelig mengde til å hindre sammenflytning av celluloseactatftalat-partiklene, skades de enteriske egenskaper hos den dannede film, og den belagte tablett vil ikke passere United States Pharmacopia (U.S.P.) XX Enteric Disintegration Test.

Selv om det kan være en rekke forskjellige egnede bære-materialer som er nyttige ved forskjellige spesifikke entero-oppløselige-polymerer, er et som er funnet tilfredsstillende med celluloseacetatftalat, et acetylert monoglycerid som kjennetegnes ved at det er flytende ved romtemperatur og har en acetyleringsgrad på minst ca. 96 %. Dette materiale er vann-uoppløselig og oljeaktig av natur. Det kan settes direkte til den vandige celluloseacetatftalat-dispersjon, men fortrinnsvis forhåndsemulgeres det oljeaktige materiale i vann, og emulsjonen tilsettes derefter og blandes med dispersjonen. Den anvendelsesmengde av dette barriere-materiale som er funnet å være effektiv, er mellom 6 og 18 %, basert på vekten av de tørre, uoppløselige tørrstoffer som inneholdes i dispersjonen. Mengder under 6 % er ikke tilstrekkelig til å hindre sammenflytning av et stort antall polymer-partikler. Selv i området 6 til 18 % finner noe sammenflytning av polymer-partikler sted, men ikke i en slik grad at rekonstituering av pulver-partiklene fører til et produkt hvor partikkel-størrelsen er vesentlig forskjellig fra hva den var i den opprinnelige dispersjon. Dette spesielle acetylerte monoglycerid er også en mykner for celluloseacetatftalat, og ved anvendelse i mengder over ca. 18 % vil den myknende virkning resultere i for tidlig sammenflytning under forstøvningstørkingen på grunn av mykningen av de primære polymer-partikler. Mengder over ca. 18 % gjør også at pulveret blir oljeaktig, og det skjer en for sterk groing på veggene i tørkeren. Det foretrukne anvendelsesområde av barriere-materialet er mellom 10 og 14 %.

Selv om det acetylerte monoglycerid her er omtalt som et barriere-materiale, er dets virkningsmekanisme ikke helt for-stått. Det acetylerte monoglycerid eksisterer i vannfasen i den oppslemning som tilføres tørkeren, i en findelt emulsjons-form som er homogent blandet med den uoppløselige cellulose-acetatf talat-dispers jon . Ved "flash"-fordampning av vannet, viser resultater at emulsjonsdråpene av det acetylerte monoglycerid hindrer eller reduserer direkte kontakt mellom celluloseacetatftalat-polymerpartiklene. Videre antas det at disse oljeaktige dråper med fjernelse av vannfasen avsettes på og fukter overflaten av polymerpartiklene og i virkelig-heten delvis mykner partiklene. Det oljeaktige, flytende acetylerte monoglycerid holder seg uendret ved forskjellige temperaturer som oppstår under forstøvningstørkningen, og eftersom pulveret tørker, tjener det som et bindemiddel for å danne små aggregater av sammenfestede, ikke-sammenvokste partikler av celluloseacetatftalat. Selv om disse aggregater er små, er de betydelig større enn de enkelte polymerpartikler og er mye lettere å oppsamle fra. fpr(st.øvningstørkeren_._ _ De enkelte partikler er så små at de har en tendens til å flyte i luften og avsettes ikke skikkelig i tørkerens oppsamlings-område. Ved normale forstøvningstørkeoperasjoner, ville de små enkeltpartikler bli betegnet som "finstoffer" og ville få passere ut av produkt-oppsamlingskammeret, og man måtte sørge for spesielle anordninger for å oppfange dem. Det således dannede pulver er kjemisk og fysikalsk stabilt slik at det kan lagres i lengre tid. Tilsetning av barriere-materialet og påfølgende forstøvningstørkning må selvsagt foretas før den ovennevnte hydrolyse hever ftalsyreinnholdet til over godtagbare grenser, definert av U.S.P. XX til å være 6 % av polymerens vekt. Uttrykket "nyfremstilt" anvendes idet følgende med henvisning til den vandige dispersjon av en vannuoppløselig enterisk polymer som befinner seg i perioden før det har funnet sted en uakseptabel økning av ftalsyreinnholdet.

Når den farmasøytiske fabrikant er klart til å anvende pulveret for fremstilling av et enterisk preparat for belegning av tabletter eller lignende, settes pulveret til vann, fulgt av tilsetning av en egnet mykner såsom dibutyl-sebacat, dietylftalat, tributyl-citrat, triglycerylacetat, propylen-glykol eller ricinus-olje. Mykneren anvendes fortrinnsvis i en mengde på mellom 10 og 40 % basert på polymerens vekt. Eventuelt kan pigmenter, smaksstoffer og/eller konserveringsmidler også tilsettes. Ved omrøring brytes aggregatene opp for å frigjøre polymerpartiklene slik at de får samme form og tilnærmet samme størrelse som de hadde i den opprinnelige dispersjon.

Det følgende er et nærmere eksempel på en utførelsesform

m

av oppfinnelsen. 145 g Myvacet 9-4 0 ble satt til 1,3 liter (0,0013 m 3) vann, ble blandet i 30 minutter og ført gjennom

en Manton Gaulin-homogenisator ved ca. 38 MPa i første trinn, ca. 3,5 MPa i annet trinn, for å danne en stabil, vandig emulsjon. Myvacet<®> 9-4 0 er et produkt fra Eastman Chemical Company. Det er et destillert, acetylert monoglycerid som er flytende ved romtemperatur og har ca. 96 % acetylering. 1 450 g av Myvacet<®> emulsjonen ble blandet med 4 350 g av en 30 * tørr-stoff-holdig vandig dispersjon av celluloseacetatftalat, idet

sammenblanding ble"foretatt i 30 minutter, og denne blanding ble homogenisert (første og annet trinn med et trykk som angitt ovenfor) og forstøvningstørket for å danne et pulver.

Den vandige dispersjon av celluloseacetatftalat inneholdt tilnærmet sfæriske partikler, hvorav tilnærmet alle hadde en diameter i området fra 0,2 til 0,5 lim. Forstøvningstørkningen ble foretatt som følger: Tilførselsmaterialet med en tørr-stoff-konsentrasjon på 25,08 % ble ført til en ca. 0,9 m Bowen forstøvningstørkerenhet under anvendelse av dysefor-støvning, ca. 0,025 cm åpning. Oppslemningen ble ført til tørkeren ved hjelp av en variabel Moyno-pumpe ved en hastighet på 7 0 g pr. minutt. Forstøvningstørkerens luft-innløp-utløpstemperatur var 150°/95°C. Ca. 0,86 kg tørt pulver ble oppsamlet pr. time med et gjennomsnittlig fuktighets-innhold på 2,1 % og en gjennomsnittlig massetetthet på ca.

415 kg/m 3.' 306,44 g av det forstøvningstørkede pulver ble satt til 1,67 liter vann og blandet i 15 minutter med forsiktig omrøring. 67,5 g dietylftalat ble satt langsomt til den vandige dispersjon og ble blandet i 1 time. Det således frem-stilte belegningssystem ble sprøytet på 2 kg tabletter som ble rotert i et 40 cm vanlig belegningsapparat som anvendte intermitterende sprøytning ved hjelp av en Graco-pumpe. Film-belegget på tablettene utgjorde 7 til 8 % basert på tablettenes tørrvekt.

Tablettene belagt som beskrevet ovenfor ble undersøkt i henhold til U.S.P. XX enterisk nedbrytningsprosedyre. Tablettene som hadde et glatt, elegant belegg, holdt seg intakt i vann og mavevæsker og ble nedbrutt i efterlignede tarmvæsker i løpet av 15 minutter.

Claims (7)

1. Polymerpulver som lett kan dispergeres i vann for ved tilsetning av en mykner å danne et preparat som er egnet for fremstilling av et enterisk belegg på farmasøytiske doseringsformer, karakterisert ved at pulveret består hovedsakelig av en vannuoppløselig enterisk celluloseacetatftalat-polymer i form av sfæriske polymerpartikler som holdes sammmen i aggregater og er impregnert med et acetylert monoglycerid som er flytende ved romtempératur og har en acetyleringsgrad på minst 96%.

2. Polymerpulver ifølge krav 1, karakterisert ved at aggregatene kan rekonstitueres til polymerpartikler med en diameter på under 5,0 ym, fortrinnsvis under 1,0 ym.

3. Polymerpulver ifølge et av kravene 1 og 2, karakterisert ved at polymerpartiklene i overveiende grad har en diameter under 1,0 ym, spesielt mellom 0,2 og 0,5 ym.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av et polymerpulver som er lett dispergerbart i vann for ved tilsetning av en mykner å danne et preparat som er egnet for fremstilling av et enterisk belegg på farmasøytiske doseringsformer, karakterisert ved at det tilveiebringes en nyfremstilt vandig dispersjon av en vannuoppløselig enterisk celluloseacetatftalat-polymer, hvor polymeren er i form av sfæriske partikler som hovedsakelig har en diameter under 5 ym, til nevnte dispersjon settes et acetylert monoglycerid som kjennetegnes ved at det er flytende ved romtemperatur og har en acetyleringsgrad på minst 96%, idet det acetylerte monoglycerid tilsettes i en mengde på mellom 6 og 18% basert på vekten av de tørre, uoppløselige tørrstoffer som inneholdes i dispersjonen, omhyggelig blanding foretas for å fordele det acetylerte monoglycerid i hele dispersjonen, og dispersjonen homogeniseres og forstøvningstørkes for å danne pulveret.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at det acetylerte monoglycerid tilsettes i en mengde på mellom 10 og 14% basert på vekten av de tørre, uoppløselige tørrstoffer i dispersjonen.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at det acetylerte monoglycerid pre-emulgeres i vann før det settes til dispersjonen.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at det anvendes sfæriske partikler med en diameter hovedsakelig under 0,5 ym, særlig mellom 0,2 og 0,5 ym.