NO162019B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoiskinolinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoiskinolinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO162019B
NO162019B NO844466A NO844466A NO162019B NO 162019 B NO162019 B NO 162019B NO 844466 A NO844466 A NO 844466A NO 844466 A NO844466 A NO 844466A NO 162019 B NO162019 B NO 162019B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
salt
general formula
oxo
pyrimido
Prior art date
Application number
NO844466A
Other languages
English (en)
Other versions
NO844466L (no
NO162019C (no
Inventor
Ikuo Ueda
Youichi Shiokawa
Takashi Manabe
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838331228A external-priority patent/GB8331228D0/en
Priority claimed from GB848405776A external-priority patent/GB8405776D0/en
Priority claimed from GB848425791A external-priority patent/GB8425791D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO844466L publication Critical patent/NO844466L/no
Publication of NO162019B publication Critical patent/NO162019B/no
Publication of NO162019C publication Critical patent/NO162019C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente pyrimidoisokinolin-derivater og farmasøytisk godtagbare salter derav. Forbindelsene kan anvendes til behandling av symtomer, som skyldes allergiske manifestasjoner, for eksempel astmatiske lidelser.
Pyrimidoisokinolin-derivatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan illustreres med den generelle formel I
hvor
R<1> betegner hydrogen eller Cj-Cg alkyl,
R<2> betegner amino, nitro, C^-Cg alkanoylamino, hydroksy-(C^-Cg)alkanoylamino, C7-C2o a<l>kanoylamino, C4-c8 c<y>kloalkyl-karbonylamino, C^-Cg alkoksykarbonylamino eller C^-Cg alkansulfonylamino, og
R<3> betegner karboksy, C±- Ce alkoksykarbonyl, pyridinkarbonyl-aminofC^-Cg)alkoksykarbonyl eller N-tetrazolylkarbamoyl, hvor R<2> er bundet til 8- eller 10-stillingen i den ovenstående pyrimidoisokinolinring, eller farmasøytisk godtagbare salter derav.
De farmasøytisk godtagbare salter av pyrimidoisokinolin-derivatene I omfatter salter med uorganiske og organiske baser (f.eks. natriumsaltet, kaliumsaltet, etanolaminsaltet, tris-(hydroksymetyl)metylammoniumsaltet) og syreaddisjonssalter (f.eks. hydrokloridet).
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av de hittil ukjente pyrimidoisokinolin-derivater I eller farma-søytisk godtagbare salter derav kan illustreres ved nedenstående reaksjonsskjemaer.
Fremgangsmåtevariant 1:
Fremgangsmåtevariant 2:
Fremgangsmåtevariant 3:
Fremgangsmåtevariant 4:
Fremgangsmåtevariant 5:
Fremgangsmåtevariant 6:
ved karboksygruppen
eller et salt derav
i hvilke generelle formler
R<1>, R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning,
Ra betegner C^-Cg alkanoylamino, hydroksy(C^-Cg)alkanoylamino, C7-C2o alkanoylamino, C4-C8 cykloalkylkarbonylamino,
cl~c6 alkoksykarbonylamino eller C^-Cg alkansulfonylamino,
Ra 0( 3 rd nver betegner lavere alkoksykarbonyl,
R<3>; betegner N-tetrazolylkarbamoyl
R<3>} betegner pyridinkarbonylamino (C1-C6) alkoksykarbonyl, og
R<4> betegner alkoksy.
Utgangsforbindelsene med formelen II og salter derav er hittil ukjente forbindelser og kan for eksempel fremstilles som beskrevet nedenfor eller på lignende måte.
Egnede eksempler på de forskjellige definisjoner er for-klart mer detaljert i det følgende.
Uttrykket "lavere" angir grupper med 1-6 karbonatomer, såfremt intet annet er angitt.
De ovenfor illustrerte prosesser forklares mer detaljert nedenfor:
Fremgangsmåtevariant 1:
Den ønskede forbindelse med formelen Ia eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse II eller et salt derav med en forbindelse III.
Saltet av en forbindelse II er et syreaddisjonssalt (f.eks. hydroklorid eller sulfat).
Denne reaksjon foretas normalt i et oppløsningsmiddel,
som ikke har ugunstig innflytelse på reaksjonen, f.eks. N,N-dimetylformamid, propanol, isobutylalkohol, difenyleter,
toluen eller xylen, under oppvarmning.
Fremgangsmåtevariant 2:
Forbindelsen Ic eller et salt derav kan fremstilles ved å redusere en forbindelse Ib eller et salt derav.
Denne reduksjon utføres på vanlig måte, f.eks. som reduksjon under anvendelse av et reduksjonsmiddel (f.eks. en kombina-sjon av jern og ammoniumklorid) eller katalytisk reduksjon.
Denne reduksjon foretas normalt i et oppløsningsmiddel, som ikke har ugunstig innflytelse på reaksjonen, f.eks. vann, etanol, propanol, isobutylalkohol, N,N-dimetylformamiu, tetrahydrofuran eller kloroform, ved en temperatur, som ligger i området mellom avkjøling og oppvarmning.
Fremgangsmåtevariant 3:
Forbindelsen Id eller et salt derav kan fremstilles ved
å omsette en forbindelse Ic eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav med et acyleringsmiddel.
Egnede reaktive derivater ved aminogruppen i forbindelsen Ic er f.eks. Schiffske baser av iminotypen eller den tautomere isomer av enamintypen, som er dannet ved omsetning av forbindelsen Ic med en karbonylforbindelse såsom aldehyd eller keton; et silylderivat dannet ved omsetning av forbindelsen Ic med en silylforbindelse såsom bis(trimetylsilyl)acetamid eller trimetylsilylacetaraid; eller et derivat dannet ved omsetning av forbindelsen Ic med fosfortriklorid eller fosgen.
Det til denne reaksjon anvendte acyleringsmiddel omfatter organiske syrer (dvs. <2> OH (IV), hvor 2 er acyl) og reaktive derivater derav.
Det egnede reaktive derivat av forbindelsen IV kan være et vanlig derivat, f.eks. et syrehalogenid (f.eks. syreklorid eller syrebromid), et syreazid, et syreanhydrid, et aktivert amid, en aktivert ester eller et isocyanat.
Når den frie syre anvendes som acyleringsmiddel, foretas acyleringsreaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et vanlig kondensasjonsmiddel.
Reaksjonen utføres normalt i et oppløsningsmiddel, som ikke har ugunstig innflytelse på reaksjonen, f.eks. N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran, diklormetan, kloroform, pyridin eller blandinger derav.
Reaksjonen kan også fortrinnsvis foretas i nærvær av en organisk eller uorganisk base, f.eks. et alkalimetall (f.eks. natrium), et jordalkalimetall (f.eks. kalsium), et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid eller kalsiumhydrid), et alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller kalsiumhydroksyd), et alkalimetall- eller jordalkalimetall-karbonat eller -hydrogenkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller natriumhydrogenkarbonat), et alkalimetall-eller jordalkalimetallalkoksyd (f. eks. natriuinetoksyd, litiummetoksyd eller magnesiummetoksyd), en trialkylamin (f.eks. trietylamin), pyridin eller en bicyklodiazaforbindelse (f.eks. l,5-diazabicyklo[3,4,0]nonen-5 eller 1,5-diazabicyklo-[5,4,0]undecen-5).
Reaksjonen kan fortrinnsvis foretas i et temperaturområde, som ligger mellom avkjøling og omgivelsestemperatur.
Fremgangsmåtevariant 4:
Forbindelsen le eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse Ia eller et salt derav en reaksjon for fjernelse av karboksybeskyttelsesgruppen.
Denne fjernelsesreaksjon kan omfatte for eksempel hydro-lyse eller reduksjon.
Hydrolysen foretas fortrinnsvis i nærvær av en uorganisk eller organisk syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, eddiksyre eller trifluoreddiksyre) eller en uorganisk eller organisk base (f.eks. natriumhydroksyd).
Denne reaksjons foretas normalt i et oppløsningsmiddel, som ikke har ugunstig innflytelse på reaksjonen, f.eks. vann, metanol, etanol, propanol eller eddiksyre, ved en temperatur, som ligger mellom avkjøling og oppvarmning.
Når utgangsforbindelsen Ia som substituenten R 2 inne-holder acylamino, som er substituert med acyloksy, kan acyl-gruppen i ,denne acyloksygruppe leilighetsvis fjernes og er-stattes med hydrogen samtidig med fjernelsen av karboksy-besky ttelsesgruppen ved denne reaksjon. Dette tilfelle er også omfattet av oppfinnelsens omfang.
Fremgangsmåtevariant 5:
Forbindelsen If eller et salt derav kan fremstilles ved
å omsette en forbindelse le eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav med et amideringsmiddel.
Amideringsmidlet kan for eksempel være et amin (f.eks. ReNH2 (v)' nvor Re betegner N-tetrazylol) og reaktive derivater eller salt derav.
Egnede reaktive derivater av forbindelsen le er for eksempel syrehalogenid, et syreanhydrid eller en aktivert ester.
Egnede reaktive derivater av forbindelsen V er de samme som angitt for forbindelsen Ic.
Denne reaksjon foretas normalt i et oppløsningsmiddel, som ikke har ugunstig innflytelse på reaksjonen, f.eks. N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, pyridin eller diklormetan.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan utføres i et temperaturområde, som ligger mellom avkjøling og oppvarmning.
Denne reaksjon foretas fortrinnsvis i nærvær av et kondensasjonsmiddel (f.eks. 1,1-karbonyldiimidazol).
Fremgangsmåtevariant 6:
Forbindelsen lg eller et salt derav kan fremstilles ved
å omsette en forbindelse le eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav med et forestringsmiddel.
Et forestringsmiddel kan for eksempel være an alkohol (dvs. R§ OH (VI), hvor r| betegner pyridinkarbonylamino(C^-Cg) alkyDog reaktive derivater eller salter derav.
Egnede reaktive derivater av forbindelsen le er for eksempel et syrehalogenid, et syreanhydrid eller en aktivert ester.
Egnede reaktive derivater av forbindelsen VI er for eksempel det tilsvarende halogenid#en diazoforbindelse, et sulfonat, et sulfat eller et salt med et alkalimetall eller j ordalkalimetall.
Denne reaksjon foretas normalt i et oppløsningsmiddel, som ikke har ugunstig innflytelse på reaksjonen, for eksempel N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, pyridin eller diklormetan .
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan utføres under reaksjonsbetingelser, som varierer mellom av-kjøling og oppvarmning.
De ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåtevarianter 1-6 fremstilte forbindelser kan renses og omdannes til ønskede salter på vanlig måte.
De nye forbindelser I og farmasøytisk godtagbare salter derav har kraftig antiallergisk virkning. De nye forbindelser kan derfor anvendes til behandling av symptomer, som er knyttet til allergiske lidelser, for eksempel allerqisk astma, allergisk rhinitis, urticaria, pollenfremkalte lidelser, allergisk conjuctivitis, atopisk dermatitis, ulcerativ colitis, levnedsmiddelallergi (f.eks. melkeallergi) , fuglehandler-
sykdom og blærestomatitis.
Som illustrasjon er den antiallergiske virkning av noen representative forbindelser med formelen I angitt nedenfor: TEST 1 [inhiberende virkning på PCA (passiv cutan anafylakse)-reaksjon
1) Testforbindelse
a) Testforbindelse med formelen
b) Tesforbindelse med formelen:
2) Testmetode
a) Fremstilling av antiserum.
En oppløsning av 2 mg eggalbumin og 1 ml blandet vaksine
av B. pertussis-difteri-tetanus ble blandet med 1 ml Freunds ukomplette adjuvans for dannelse av en emulsjon. Emulsjonen ble administrert subkutant i en enkelt dose på 1 ml delt i like store deler (0,25 ml) til hver av de fire fotputer på 8 uker gamle hanrotter av SD-stammen (Sprague-Dawley), hver med en vekt på ca. 3 00 g.
8 dager efter immuniseringen ble det tatt blodprøver
fra rottenes femoralarterie, hvilke blodprøver fikk lov til å stå under isavkjøling i 5 timer. Den fraskilte subernatant ble sentrifugert ved 4°C (10 000 rpm x 1 time). De således utvundne antisera ble lagret ved -80°C før bruk.
b) Inhiberende virkning på P.C.A.
8 uker gamle hanrotter av SD-stammen med en vekt på ca.
250-300 g ble anvendt til PCA-reaksjon med det homologe reaginiske antiserum som fremstilt ovenfor. 0,1 mis porsjoner av en 32 ganger fortynnet antiserum ble injisert intradermalt på forskjellige steder på rottenes barberte rygg, og 48 timer senere ble 1 ml vandig oppløsning inneholdende 5 mg eggalbumin, og 5 mg Evans blue injisert intravenøst fo^- å frem-kalle PCA-reaksjon. Testforbindelsen ble gitt intravenøst til dyrene 5 minutter før belastningen med antigen. Kontrollgruppen fikk bærestoff. Hver gruppe, som fikk medikament, besto av 4 dyr. 1 time efter belastningen med antigen ble dyrene avlivet, hvorefter huden ble trukket av. Farvede flekker forårsaket av antiserum ble undersøkt for deres størrelse på hudens bakside. Resultatene ble uttrykt som prosentinhibering, hvor verdiene ble beregnet ut fra gjennom-snittsverdier for den største og minste diameter for hver flekk sammenlignet med kontrollgruppen.
3) Testresultater
Testresultatene er angitt i nedenstående tabell (test-forbindelsesdose: 1 mg/kg)
Sammenligninqsforsøk
Som sammenligningsforbindelse er valgt
7-etyl-4-okso-4-H-pyrimido-[2,la]-isokinolin-3-karboksylsyre som er forbindelse 17A i U.S.-patent 4,127,72, eftersom
a) denne forbindelse har en struktur som er forholdsvis nær den generiske struktur hos forbindelsene fremstilt ifølge
oppfinnelsen, og
b) denne forbindelse er tilsynelatende en av de mest virknings-fulle forbindelser, hvilket vil sees av forbindelsens inhiberende
virkning på PCA-reaksjonen. Forbindelsens aktivitet er angitt i Tabell II, spalte 21, i det nevnte U.S.-patent for en rotte-PCA-test. Ved å sammenligne resultatene i denne Tabell II,
sees at ingen av de anførte syrer eller estere oppviste en så lav ID5Q-dose som forbindelsen 17B i patentet. Forbindelsen 17B ligner imidlertid i mindre grad enn 17A på forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen. Av resultatene i den nedenstående tabell sees klart at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har en meget kraftigere (mer enn 10 ganger) inhiberende virkning på PCA-reaksjonen enn hva tilfellet er for den forbindelse som er benyttet som sammenligningsgrunnlag.
Ved å sammenligne tallmaterialet, sees at forbindelsen 17B i Tabell II i U.S.-patent 4,127,720 ved peroral administrering oppviste en I<D>50 på ca. 1/5 av ID50 for forbindelsen ±7A, som er benyttet som sammenligningsgrunnlag i forsøksrapporten. I motsetning til dette oppviser forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen en ID50 på mindre enn 1/10 av ID50 for 17A ved intravenøs aministrering.
Dette viser at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen hvor substituenten R<2> betegner amino, nitro eller acylamino,
har overraskende og overlegne egenskaper i forhold til de forbindelser som er beskrevet i U.S.-patent 4,127,720.
Prøveforbindelse En forbindelse med formelen:
Fotnote) <*> Denne forbindelse er spesielt beskrevet i Eksempel 17.A i U.S.-patent 4,127,720.
*<*> Disse forbindelser er beskrevet i eksemplene i foreliggende ansøkning.
Prøveforbindelsene ble underkastet testen for inhiberende virkning på passiv kutan anafylakse-(PCA)-reaksjon, beskrevet ovenfor, og de følgende resultater ble oppnådd.
Testresultat
Pyrimidoisokinolin-derivatene I fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes som aktivt antiallergisk middel, enten i fri form eller i form av et farmasøytisk godtagbart salt, for eksempel et salt med en uorganisk eller organisk syre, et salt med en uorganisk eller organisk base eller et salt med en aminosyre.
Utgangsforbindelser til anvendelse ved fremstilling av pyrimidoisokinolin-derivatene I kan spesifikt fremstilles som nedenfor beskrevet:
FREMSTILLING 1
1) Til en omrørt oppløsning av 10 g kaliumnitrat i 50 ml konsentrert svovelsyre ble langsomt satt en oppløsning av 12 g 3,4-dihydro-4-metylisokinolin i 50 ml konsentrert svovelsyre ved en temperatur på mellom -20°C og -10°C i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer og oppvarmet til 60°C i 1 1/2 time.
Reaksjonsblandingen ble holdt ut i is og innstilt på alkalisk pH-verdi med 28 % ammoniumhydroksyd under avkjøling. Det resulterende brune faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørret i vakuum, hvorved man fikk 14,63 g 3,4-dihydro-4-metyl-7-nitroisokinolin.
IR-spektrum (Nujol): v , = 1628, 1504, 1342, 772 og 744 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 1,33 (3H, d, J=8,0Hz), 3,02 (1H, m), 3,80 (2H, m), 7,46 (1H, d, J=8,8Hz), 8,17 (1H, d, J=2,8Hz), 8,29 (1H, dd, J=8,8 og 2,8Hz), 8,46 (1H, s).
Massespektrum: 190 (M<+>), 143, 115.
2) En blanding av 14,63 g 3,4-dihydro-4-metyl-7-nitroiso-kinolin og 4 g palladiumsort i 170 ml dekahydronaftalen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen fikk lov å stå natten over ved omgivelsestemperatur og ble derefter filtrert, og residuet på filteret ble vasket med kloroform. Filtratet ble ekstrahert tre ganger med hver gang 7 0 ml 2N saltsyre. Til de samlede vandige faser ble det langsomt satt vandig natriumhydroksyd under avkjøling med tørris-aceton. Det lysebrune faste stoff ble isolert, vasket med vann og tørret. Råproduktet ble kromatografert på en kolonne med silikagel under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel, hvorved man fikk 6,06 g 4-metyl-7-nitroiso-kinolin.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:> v ITlclK . S = 1620, 1460, 1340 og 795 cm"<1.>
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 2,70 (3H, s), 8,13 (1H, d, J=9,6Hz), 8,49 (1H, dd, J=9,6 og 2,4Hz), 8,59 (1H, s), 8,91
(1H, d, J=2,4Hz), 9,32 (1H, s).
Massespektrum: 188 (M<+>), 142, 115.
3) En oppløsning av 400 mg 4-metyl-7-nitroisbkinolin og
0,65 ml 30 % hydrogenperoksyd i 2 ml eddiksyre ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1/2 time. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet ble residuet i 50 ml eter omrørt for å danne et gult pulver. Pulveret ble isolert, vasket med eter og tørret, hvorved man fikk 360 mg 4-metyl-7-nitroisokinolin-N-oksyd.
IR-spektrum (Nujol): vmaRs = 3060, 1602, 1524, 1461, 1344 og 1179 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,60 (3H, s), 8,0-8,5 (3H, m), 8,88 (1H, s), 9,10 (1H, s).
Massespektrum: 204 (M<+>).
4) Til en suspensjon av 0,85 g 4-metyl-7-nitroisokinolin-N-oksyd i 20 ml pyridin ble satt 0,32 g tosylklorid tre ganger
under isavkjøling. Efter omrøring natten over ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum. Til det resulterende residuum ble satt 18 ml etanolamin ved omgivelsestemperatur, og blandingen ble omrørt i 45 timer. Reaksjonsblandingen ble holdt ut i isvann, hvorved 0,51 g rått l-amino-4-metyl-7-nitroisokinolin ble utfelt. IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3460, 3310, 3360, 3100, 1612 og 1329 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg) : <5 (ppm) = 2,34 (3H, s) , 7,20 (2H, s), 7,90 (1H, s), 7,96 (1H, d, J=10,0Hz), 8,39 (1H, dd, J=10,0 og 2,0Hz), 9,27 (1H, d, J=2,0Hz).
Massespektrum: 203 (M ).
FREMSTILLING 2
Den nedenfor anførte forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet under fremstilling 1-4.
l-amino-7-nitroisokinolin.
IR-spektrum (Nujol): ^ >maks = 3460, 3320, 3090, 1500, 1325 og 839 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd _dg): 6 (ppm) = 7,01 (1H, d, J=6,0Hz), 7,37 (2H, bred s), 7,85 (1H, d, J=9,0Hz), 8,01 (1H, d, J=6,0Hz), 8,31 (1H, dd, J=9,0 og 2,2Hz), 9,27 (1H, d, J=2,2Hz). Massespektrum: 189 (M<+>), 143, 116. (
FREMSTILLING 3
Den nedenfor anførte forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet under fremstilling 1-4.
l-amino-5-nitroisokinolin.
IR-spektrum (Nujol): ^ maks = 3480, 3300, 3105, 1640, 1510, 1332 og 790 cm"<1.>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg) : <5 (ppm) = 7,27 (2H, s) , 7,34 (1H, d, J=6Hz), 7,65 (1H, d, J=8,lHz), 8,05 (1H, d, J=6,0Hz), 8,44 (1H, d, J=8,lHz), 8,67 (1H, d, J=8,lHz). Massespektrum: 189 (M<+>).
FREMSTILLING 4
Den nedenfor anførte forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet under fremstilling 1-4.
l-amino-5-brom-8-nitroisokinolin.
IR-spektrum (Nujol)-: , v mak, s <=><3>475, 3310, 1643, 1597, 1095, 865, 840 og 740 cm .
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd _d^): 5 (ppm) = 6,35 (2H, s), 7,33 (1H, d, J=6,0Hz), 7,87 (1H, d, J=8,0Hz), 8,19 (1H, d, J=8,0Hz), 8,21 (1H, d, J=6,0Hz).
Massespektrum: 269 (M<+>+2), 268, 267 (M<+>), 250, 221, 142.
Oppfinnelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.
EKSEMPEL 1
En blanding av 3,87 g l-amino-4-metyl-7-nitroisokinolin
og 4,53 g dietyl-etoksymetylenmalonat i 20 ml N,N-dimetylform-amid ble oppvarmet til 12 0°C under omrøring i 4 timer. Ytterligere 1 g dietyletoksymetylenmalonat ble satt til blandingen, hvoretter den ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer og avkjølt for dannelse av bunnfall. De utvundne krystaller ble frafiltrert og vasket med kold etanol, hvorved man fikk 4,21 g etyl-7-metyl-10-nitro-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylat.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:> v kg = 1730, 1480, 1336 og 1134 cm"<1>. Massespektrum: 327 (M<+>), 282, 255, 227.
EKSEMPEL 2
En suspensjon av 260 mg etyl-7-metyl-10-nitro-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylat i en blanding av 6 ml eddiksyre og 3 ml 36 % saltsyre ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 50 minutter. Blandingen ble avkjølt til 0°C for dannelse av et gult fast stoff. Det gule faste stoff ble isolert og tørret, hvorved man fikk 180 mg 7-metyl-10-nitro-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylsyre, smeltepunkt 301-303°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1748, 1498 og 1343 cm"<1.>
Massespektrum: 299 (M<+>), 255, 227.
EKSEMPEL 3
Til en omrørt blanding av 140 mg etyl-7-metyl-10-nitro-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylat og 90 mg jernpulver i en blanding av 0,5 ml vann og 13 ml etanol ble satt en oppløsning av 90 mg ammoniumklorid i 0,5 ml vann under kokning under tilbakeløpskjøling. Efter kokning under tilbake-løpskjøling i 1 time og 50 minutter ble 28 mg ammoniumklorid i 0,5 ml vann og 50 mg jern tilsatt, hvorefter blandingen ble omrørt i ytterligere .1 time. Reaks jonsblandingen ble filtrert, og residuet på filteret vasket med varmt etanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum og derefter behandlet med fortynnet natriumhydrogenkarbonatoppløsning for dannelse av et råprodukt. Kromatografi på silikagel med kloroform-metanol ga 100 mg rent etyl-10-amino-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylat, smeltepunkt 245-248°C (CHCl3-MeOH).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3440, 3350, 3230, 1698, 1678, 1480, 1290 og 1136 cm"l.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = 1,34 (3H, t, J=6,4Hz), 2,49 (3H, s) , 4,32 (2H, q, J=6,4Hz), 6,05 (2H, s) , 7,28 (1H, dd, J=8,2 og 2,2Hz), 7,72 (1H, d, J=8,2Hz), 8,04
(1H, d, J=2,2Hz), 8,33 (1H, s), 8,78 (1H, s).
Massespektrum: 297 (M<+>), 252, 225, 197, 157.
EKSEMPEL 4
En suspensjon av 400 mg etyl-10-amino-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylat i en blanding av 6 ml eddiksyre og 3 ml 36 % saltsyre ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 55 minutter. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med vann. Det utfelte faste stoff ble isolert og oppløst i 6 ml IN vandig natriumhydroksydoppløsning. Den resulterende oppløsning ble filtrert for fjernelse av uoppløselig stoff.
Det utvundne filtrat ble avkjølt og innstilt til pH-verdi 6
med IN saltsyre og nøytralisert med eddiksyre, hvorved man fikk 270 mg 10-amino-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]iso-kinolin-3-karboksylsyre, smeltepunkt >300°C.
IR-spektrum (Nujol): v , = 3455, 3340, 3200, 1726, 1613 og 14 56 cm
NMR-spektrum (D20-NaOH): 6 (ppm) = 1,62 (3H, s), 6,3-6,6 (3H,
m), 7,10 (1H, s), 8,07 (1H, s).
Massespektrum: 269 (M<+>), 225, 197, 157.
EKSEMPEL 5
Til en oppløsning av 1,5 g etyl-10-amino-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylat i 110 ml pyridin ble satt 1,4 g 2,3-dimetylpentanoylklorid under isavkjøling. Efter omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum. Residuet i 100 ml kloroform ble vasket med vann, kold IN saltsyre og vann i den angitte rekkefølge og tørret over magnesiumsulfat. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet ble residuet kromatografert over en kolonne med silikagel under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel, hvorved man fikk 1,94 g etyl-10-(2,3-dimetyl-pentanoylamino)-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylat, smeltepunkt 216-218°C (CHCl3~EtOH).
IR-spektrum (Nujol): vm=. = 3250, 3100, 1755, 1742, 1653,
lua K. S
1490 og 1122 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 0,7-2,5 (16H, m) , 2,57 (3H, s) , 4,43 (2H, q, J=7,2Hz), 7,79 (1H, d, J=8,2Hz), 8,00 (1H, s) , 8,50 (1H, dd, J=8,2 og 2,2Hz), 8,66 (1H, s), 8,90 (1H, d, J=2,2Hz), 8,97 (1H, s).
EKSEMPEL 6
En blanding av 500 mg etyl-10-(2,3-dimetylpentanoylamino)-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylat og 3,6 ml IN natriumhydroksyd i 20 ml metanol ble omrørt ved romtemperatur i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 30 ml vann og frafiltrert. Filtratet ble surgjort med IN saltsyre og det resulterende bunnfall isolert og tørret, hvorved man fikk 320 mg 10-(2,3-dimetylpentanoylamino)-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylsyre. IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3320, 1743, 1690, 1515, 1500 og 1433 cm"1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 0,7-2,4 (13H,
m), 2,62 (3H, s), 8,02 (1H, d, J=8,4Hz), 8,26 (1H, dd, J=8,4
og 2,4Hz), 8,59 (1H, s), 8,97 (1H, s), 9,38 (1H, d, J=2,4Hz), 10,37 (1H, s), 12,3-13,0 (1H, m).
Massespektrum: 381 (M<+>), 337, 309, 269, 251, 197, 85.
EKSEMPEL 7
Den nedenfor anførte forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 5: etyl-10-pivaloylamino-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]iso-kinolin-3-karboksylat.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3410, 3370, 1740, 1288, 1322 og
800 cm"<1.>
NMR-spektrum (CDCl3): 6 (ppm) = 1,42 (9H, s), 1,45 (3H, t, J=7,0HZ), 2,56 (3H, s), 4,44 (2H, q, J=7,0Hz), 7,79 (1H, d, J=9,0Hz), 8,00 (1H, bred s), 8,48 (1H, dd, J=9,0 og 2,2Hz),
8,65 (1H, s), 8,85 (1H, d, J=2,2Hz), 8,94 (1H, s).
EKSEMPEL 8
En blanding av 400 mg etyl-10-pivaloylamino-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylat og 3,1 ml IN natriumhydroksyd i 1.9 ml vandig metanol ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 dager. Til reaksjonsblandingen ble satt vandig metanol og det ble derefter oppvarmet på vannbad, inntil nesten alt bunnfallet var oppløst. Oppløsningen ble filtrert og filtratet surgjort med IN saltsyre. Det resulterende bunnfall ble isolert, vasket suksessivt med vann og metanol og tørret. Omkrystallisasjon fra en blanding av N,N-dimetyl-formamid og vann ga 0,31 g ren 10-pivaloylamino-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylayre.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks <=><3>350, 1730, 1687, 1493, 1430,
1292, 853 og 805 cm"l.
Massespektrum: 353 (M<+>), 309, 281, 251, 224, 197, 157 og 57.
EKSEMPEL 9
Den nedenfor anførte forbindelse ble fremstilt på
lignende måte som beskrevet i eksempel 5: etyl-10-cykloheksyl-karbonylamino-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido-[2,l-a]isokinolin-3-karboksylat.
IR-spektrum (Nujol): ^ maks = 3340, 1707, 1690, 1679, 1480 og
797 cm-1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,1-2,8 (11H,
m), 1,35 (3H, t, J=7,4Hz), 2,53 (3H, s), 4,33 (2H, q, J=7,4Hz), 7,87 (1H, d, J=8,8Hz), 8,18 (1H, dd, J=8,8 og 2,0Hz), 8,51
(1H, s), 8,80 (1H, s), 9,21 (1H, d, J=2,0Hz), 10,30 (1H, s).
EKSEMPEL 10
Den nedenfor anførte forbindelse ble fremstilt på
lignende måte som beskrevet i eksempel 5: etyl-10-isobutyrylamino-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]-isokinolin-3-karboksylat.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): <5 (ppm) = 1,17 (6H, d, J=6,6Hz), 1,32 (3H, t, J=7,2Hz), 2,3-2,9 (1H, m), 2,52 (3H, s), 4,30 (2H, q, J=7,2Hz), 7,87 (1H, d, J=8,2Hz), 8,21 (1H, dd,
J=8,2 og 2,2Hz), 8,49 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,18 (1H, d, J=2,2Hz), 10,31 (1H, S).
EKSEMPEL 11
Til en omrørt suspensjon av 257 mg 10-(2,3-dimetylpentanoyl-amino) -7-metyl-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylsyre i 3,5 ml N,N-dimetylformamid ble satt 142 mg 1,1<1->karbonyldiimidazol ved omgivelsestemperatur under inertgassamtosfære, hvorefter det ble oppvarmet til 100°C. Til blandingen ble satt 7 5 mg 5-amino-lH-tetrazol, hvorefter det ble oppvarmet i 1 time til samme temperatur og avkjølt.
Det utvundne bunnfall ble isolert ved filtrering, vasket suksessivt med N,N'-dimetylformamid og metanol og tørret, hvorved man fikk 0,16 g N-(lH-tetrazol-5-yl)-10-(2,3-dimetylpentanoyl-amino) -7-metyl-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboks-amid, smeltepunkt > 300°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3500, 3290, 3100, 1682, 1597,
1470 og 800 cm<-1>.
Massespektrun: 448 (M+) , 420, 364, 337, 266, 251, 197, 157, 113, 85, 43.
EKSEMPEL 12
Den nedenfor anførte forbindelse ble fremstilt på
lignende måte som beskrevet i eksempel 8: 10-isobutyrylamino-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylsyre, smeltepunkt >300°C.
IR-spektrum (Nuj<ol>)<:> \> k = 3310, 1743 , 1550, 1466 og 1440 cm"<1>. Massespektrum: 339 (M<+>), 295, 269, 251, 225, 197, 157, 142, 115, 71, 43, 27.
EKSEMPEL 13
Den nedenfor anførte forbindelse ble fremstilt på
lignende måte som beskrevet i eksempel 8: 10-cykloheksyl-karbonylamino-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]-isokinolin-3-karboksylsyre, smeltepunkt >300°C.
IR-spektrum (Nujol): ^ >maks = 3310, 1743 , 1693, 1496, 1436 og 1073 cm"<1.>
Massespektrum: 379 (M+) , 339, 307, 269, 251, 225, 197, 83, 55.
EKSEMPEL 14
En oppløsning av 300 mg 7-metyl-10-nitro-4-okso-4H-pyrimido-[2,l-a]isokinolin-3-karboksylsyre i 40 ml N,N-dimetylformamid ble satt til 60 ml vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Efter omrøring i 1 time ble blandingen satt i kjøleskap, og det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering. Til det faste stoff ble satt vandig metanol, det ble omrørt ved romtemperatur og isolert ved sugefiltrering, hvorved man fikk 0,29 g natrium-7-metyl-10-nitro-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylat, smeltepunkt >300°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3370 (bred), 1707, 1497, 1342 og 811 cm"<1.>
EKSEMPEL 15
En blanding av 520 mg etyl-10-(2,3-dimetylpentanoylamino)-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylat og 3,6 ml IN vandig natriumhydroksydoppløsning i 25 ml vandig metanol ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Til reaksjonsblandingen ble det satt metanol, inntil nesten alt bunnfallet var oppløst. Oppløsningen ble konsentrert til halvt volum under redusert trykk og derefter filtrert. Filtratet ble fortynnet med vann og satt i kjøleskap. Det resulterende bunnfall ble isolert, vasket med vann og tørret, hvorved man fikk 210 mg natrium-10-(2,3-dimetylpentanoylamino)-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylat, smeltepunkt >300°C. IR-spektrum (Nujol): v , = 3420, 3270, 1700, 1690, 1662, 1490, 1380 og 817 era .
EKSEMPEL 16
Til en oppløsning av 800 mg etyl-10-amino-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylat i 60 ml pyridin ble satt 0,28 ml mesylklorid ved isbadtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur og derefter konsentrert i vakuum. Residuet ble isolert, vasket suksessivt med 0,1N saltsyre og vann og omkrystallisert av N,N-dimetyl-formamid, hvorved man fikk 0,76 g etyl-10-mesylamino-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylat.
IR-spektrum (Nuj<ol>)<:> v ks = 3240, 1710, 1660, 1483, 1142, 962 og 802 cm<-1>.
Massespektrum: 375 (M<+>). 360, 330, 296, 268, 251, 224, 196, 157, 128, 115, 79, 53, 29.
EKSEMPEL 17
Den nedenstående forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 16: etyl-10-etoksykarbonylamino-7-mety1-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]-isokinolin-3-karboksylat, smeltepunkt 289-292°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3320, 1723, 1476, 1292, 1222, 1143, 1060 og 803 cm-<1.>
Massespektrum: 369 (M<+>), 323, 297, 278, 251, 223, 183, 155, 140, 114, 78, 53, 29.
EKSEMPEL 18
Den nedenstående forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 8: 10-mesylamino-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylsyre, smeltepunkt >300°C.
IR-spektrum (Nujol): v kg = 3260, 3180, 1728, 1512, 1162, 1142 og 802 cm"1.
Massespektrum: 347 (M<+>), 303, 275, 235, 224, 196, 169, 128, 115, 82, 53, 15.
EKSEMPEL 19
Nedenstående forbindelse ble fremstilt på lignennde måte som beskrevet i eksempel 1: etyl-10-nitro-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylat.
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3060, 1733, 1488, 1350, 1140 og 803 cm<-1.>
NMR-spektrum (CDC13): (ppm) = 143 (3H, t, J=7,5Hz), 4,47 (2H, q, J=7,5Kz), 7,54 (1H, d, J=7,95Hz), 8,02 (1H, d, J=9,0Hz), 8,72 (1H, dd, J=9,0 og 3,0Hz), 9,13 (1H, d, J=7,95Hz), 9,14 (1H, s), 10,0 (1H, d, J=3,0Kz).
Massespektrum: 313 (M+), 268, 241, 173, 127, 29.
EKSEMPEL 20
Nedenstående forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 3: etyl-10-amino-4-okso-4H-pyrimidio[2,l-a]isokinolin-3-karboksylat.
IR-spektrum (Nuj<ol>)<:><v>maks = 3450, 3310, 3200, 3100, 1728, 1665, 1113, 830, 803 og 780 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,32 (3H, t, J=6,8Hz), 4,30 (2H, q, J=6,8Hz), 6,09 (2H, bred s), 7,30 (1H, dd, J=8,4 og 2,0Hz), 7,55 (1H, d, J=7,2Hz), 7,75 (1H, d, J=8,4Hz), 8,03 (1H, d, J=2,0Hz), 8,53 (1H, d, J=7,2Hz),
8,86 (1H, s).
EKSEMPEL 21
Nedenstående forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 5: etyl-10-(2,3-dimetylpentanoylamino)-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]-isokinolin-3-karboksylat.
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3350, 1720, 1680, 1483, 1305, 1118 og 834 cm-<1>.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 0,6-2,7 (16H, m), 4,44 (2H, q, J=7,4Hz), 7,33 (1H, d, J=7,8Hz), 7,72 (1H, d, J=9,0Hz), 8,33 (1H, s), 8,47 (1H, dd, J=9,0 og 2,0Hz), 8,81 (1H, d, J=7,8Kz), 8,95 (1H, d, J=2,0Hz), 9,00 (1H, s).
Eksempel 22
Nedenstående forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 8: 10-(2,3-dimetylpentanoylamino)-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]-isokinolin-3-karboksylsyre, smeltepunkt >300°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3320, 1740, 1492, 1122 og 840 cm"<1>.
Massespektrum: 367 (M<+>), 255, 211, 183, 85, 43.
EKSEMPEL 23
Nedenstående forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 1: etyl-8-nitro-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylat, smeltepunkt 202°C.
IR-spektrum (Nujol): ^ maks = 1710, 1690, 1490, 1140 og
790 cm"<1>.
NMR-spektrum (CDCl3): 6 (ppm) = 1,44 (3H, t, J=6,6Hz), 4,47 (2H, q, J=6,6Hz), 7,87 (1H, t, J=8,0Hz), 8,22 (1H, d, J=8,2Hz), 8,62 (1H, d, J=8,0Hz), 9,06 (1H, d, J=8,2Hz), 9,07 (1H, s), 9,50 (1H, d, J=8,0Hz).
EKSEMPEL 24
En suspensjon av 400 mg etyl-8-nitro-4-okso-4H-pyrimido-[2,l-a]isokinolin-3-karboksylat i en blanding av 20 ml eddiksyre og 4 ml 36 % saltsyre ble oppvarmet til 80°C i 5 timer. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med vann. Det utvundne utfelte faste stoff ble isolert og tørret, hvorved man fikk 320 mg 8-nitro-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylsyre, smeltepunkt >300°C (omkrystallisasjon fra N,N<1->dimetyl-formamid).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:> ^ maks = 1720, 1640, 1250, 880 og 770 cm"<1>.
Massespektrum: 285 (M<+>), 241, 127, 53, 18.
EKSEMPEL 25
Nedenstående forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 3: etyl-8-amino-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylat, smeltepunkt 225°C.
IR-spektrum (Nuj<o>l): vmakg = 3450, 3360, 1735, 1490 og
1130 cm"<1.>
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 1,44 (1H, t, J=7,3Hz), 4,47
(1H, q, J=7,3Hz), 7,20 (1H, d, J=7,8Hz), 7,48 (1H, d, J=7,8Hz), 7,61 (1H, t, J=7,8Hz), 8,58 (1H, d, J=7,8Hz), 8,96 (1H, d, J=7,8Hz), 9,11 (1H, s).
EKSEMPEL 26
Nedenstående forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 4: 8-amino-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylsyre, smeltepunkt >300°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3450, 3350, 1735, 1630, 1140 og 787 cm"<1>.
Massespektrum: 255 (M<+>), 183, 143, 18.
EKSEMPEL 27
Nedenstående forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 5: etyl-8-(2,3-dimetylpentanoylamino)-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]-isokinolin-3-karboksylat, smeltepunkt 209-210°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:> v maks = 3250, 3100, 1738, 1650, 1290, 1118 og 798 cm~<l>.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 0,7-2,9 (16H, m), 4,47 (2H, q, J=7,4Hz), 7,36 (1H, d, J=7,8Hz), 7,59 (1H, t, J=8,0Hz), 8,01 (1H, d, J=8,0Hz), 8,26 (1H, bred s), 8,70 (1H, d, J=8,0Hz), 8,76 (1H, d, J=7,8Hz), 8,99 (1H, s).
Massespektrum: 395 (M+) , 350, 283, 237, 142, 85, 43.
EKSEMPEL 28 .
Nedenstående forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 6: 8-(2,3-dimetylpentanoylamino)-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]iso-kinolin-3-karboksylsyre, smeltepunkt 290-291°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3280, 1720, 1654, 1250 og 800 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 0,8-3,0 (14H, m), 7,83 (1H, d, J=8,4Hz), 7,86 (1H, t, J=8,4Hz), 8,15 (1H, d, J=8,4Hz), 8,92 (1H, d, J=8,4Hz), 9,01 (IK, d, J=8,4Hz), 9,06 (1H, s), 10,16 (1H, s).
Massespektrum: 367 (M<+>), 237, 85, 43.
EKSEMPEL 29
Nedenstående forbindelse ble fremstilt på lignende måte
som beskrevet i eksempel 6: 10-(2-hydroksypropionylamino)-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]-isokinolin-3-karboksylsyre fra etyl-10-(2-acetoksypropionylamino)-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylat, smeltepunkt >300°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3300, 1710, 1692, 1493, 1340 og
806 cm-1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = 1,39 (3H, d, J=7,4Hz), 3,50 (1H, m), 4,27 (1H, m), 7,8-8,7 (4H, m), 8,97
(1H, s), 9,56 (1H, bred s), 10,25 (1H, bred s).
Massespektrum: 341 (M ).
.EKSEMPEL 30
Nedenstående forbindelse ble fremstilt på lignende måte
som beskrevet i eksempel 5: etyl-10-(3,3-dimetylbutyrylamino)-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido-[2,l-a]isokinolin-3-karboksylat, smeltepunkt 259-260,5°C. IR-spektrum (Nujo<l>)<:> v k = 3340, 1705, 1692, 1676, 1481,
1142 og 797 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = 1,08 (9H, s), 1,36 (3H, t, J=6,8Hz), 2,31 (2H, s), 3,30 (3H, s), 4,33 (2H,
q, J=6,8Hz), 7,97 (1H, d, J=8,2Hz), 8,26 (1H, dd, J=8,2 og 2,0Hz), 8,60 (1H, s), 8,89 (1H, s), 9,31 (1H, d, J=2,0Hz),
10,36 (1H, s) .
EKSEMPEL 31
Nedenstående forbindelse ble fremstilt på lignende måte
som beskrevet i eksempel 6: 10-(3,3-dimetylbutyrylamino)-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]-isokinolin-3-karboksylsyre, smeltepunkt >300°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3300, 1730, 1686, 1500, 1425,
1143, 860 og 807 cm"<1>.
Massespektrum: 367 (M<+>), 323, 295, 269, 251, 197, 57.
EKSEMPEL 32
En blanding av 2 50 mg 10- (2,3-dimetylpentanoylamino)-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylsyre og 4 ml tionylklorid ble omrørt ved 10°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og derefter inndampet til tørrhet i vakuum for dannelse av et syreklorid. En blanding av syrekloridet, 0,1 ml pyridin og 60 ml tørr diklormetan ble avkjølt til 5°C. En oppløsning av 108 mg N-(2-hydroksyetyl)nikotinamid i tørt diklormetan ble satt til blandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 5°C i 1 time og ble hensatt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform-metanol og vasket med vann og saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble underkaste kolonnekromatografi på silikagel med kloroform-metanol. Eluatet ble inndampet i vakuum for dannelse av et residuum, som ble omkrystallisert av kloroforra-eter, hvorved man fikk 0,26 g 2-(nikotinamido)etyl-7-metyl-10-(2,3-dimdtylpentanoylamino)-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]iso-kinolin-3-karboksylat, smeltepunkt 204-210°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:> v ms , ic s = 3250, 1730, 1650, 1630, 1226,
1120, 1060 og 800 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5" (ppm) = 0,5-2,0 (13H,
m) , 3,27 (3H, s) , 3,70 (2H, m), 4,42 (2H, m) , 7,3-9,4 (10H,
m) , 10,32 (1H, s) .
EKSEMPEL 33 •
Nedenstående forbindelse ble fremstilt på lignende måte
som beskrevet i eksempel 32
2-(nikotinamido)etyl-10-(2,3-dimetylpentanoylamino)-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylat, smeltepunkt 200-207°C. IR-spektrum (Nujol): v ITlaK S = 3450, 3230, 1735, 1660, 1280, 1142, 1115, 850 og 810 cm<-1>.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 1,6-2,7 (13H, m), 3,90 (2H,
m), 4,45 (2H, m), 7,0-9,3 (12H, m).
EKSEMPEL 34
Nedenstående forbindelse ble fremstilt på lignende måte
som beskrevet i eksempel 32
2-(nikotinamido)etyl-10-pivaloylamino-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido-[2,l-a]isokinolin-3-karboksylat, smeltepunkt 205-210°C. IR-spektrum .. (Nuj<ol>)<:> v ITlciK , S = 3400, 3300, 1725, 1650, 1290, 1123 og 800 cm" .
NMR-spektrum (CDC13) : 6 (ppm) = 1,43 (9H, s) , 2,45 (3H, s) ,
3,95 (2H, m), 4,50 (2H, m), 7,1-9,4 (11H, m).

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoisokinolin-derivater med den generelle formel I hvor R<1> betegner hydrogen eller C^-Cg alkyl, R<2> betegner amino, nitro, C^-Cg alkanoylamino, hydroksy-(C^-Cg)alkanoylamino, <C>7-C2o alkanoylamino, C4-C8<cy>kloalkyl-karbonylamino, C^-Cg alkoksykarbonylamino eller C^-Cg alkansulfonylamino, og R<3> betegner karboksy, C^Cg alkoksykarbonyl, pyridinkarbonyl-aminoCC^-Cg)alkoksykarbonyl eller N-tetrazolylkarbamoyl, hvor R<2> er bundet til 8- eller 10-stillingen i den ovenstående pyrimidoisokinolinring, eller farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel II hvor R<1> og R<2> har den ovenfor anførte betydning, eller et salt derav omsettes med en forbindelse med den generelle formel III hvor R=[ og r£ hver betegner lavere alkoksykarbonyl, og R<4> betegner alkoksy, for å danne en forbindelse med den generelle formel Ia hvor R<1>, R<2> og r| har den ovenfor anførte betydning, eller et salt derav, eller b) en forbindelse med den generelle formel Ib hvor R<1> og R<3> har den ovenfor anførte betydning, eller et salt derav reduseres for å danne en forbindelse med den generelle formel Ic hvor R<1> og R<3> har den ovenfor anførte betydning, eller et salt derav, eller c) en forbindelse med den generelle formel Ic hvor R<1> og R<3> har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen, eller et salt derav omsettes med et acyleringsmiddel for å danne en forbindelse med den generelle formel Id hvor R<1> og R<3> har den ovenfor anførte betydning, og R| betegner C^-Cg alkanoylamino, hydroksy(Cj^-Cg)alkanoylamino, <C>7-C20 alkanoylamino, C4-C8 cykloalkylkarbonylamino, C^-Cg alkoksykarbonylamino eller C^-Cg alkansulfonylamino, eller et salt derav, eller d) en forbindelse med den generelle formel Ia hvor R<1>, R<2> og r| har den ovenfor anførte betydning, eller et salt derav underkastes en reaksjon for fjernelse av karboksybeskyttelsesgruppen for å danne en forbindelse med den generelle formel le hvor R<1> og R<2> har den ovenfor anførte betydning, eller et salt derav, eller e) en forbindelse med den generelle formel le hvor R<1> og R<2> har den ovenfor anførte betydning, eller et salt derav omsettes med et amideringsmiddel for å danne en forbindelse med den generelle formel If hvor R<1> og R<2> har den ovenfor anførte betydning, og R3, betegner N-tetrazolylkarbamoyl, eller et salt derav, eller f) en forbindelse med den generelle formel le hvor R<1> og R<2> har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen, eller et salt derav omsettes med et forestringsmiddel for å danne en forbindelse med den generelle formel lg hvor R<1> og R<2> har den ovenfor anførte betydning, og R^ betegner pyridinkarbonylamino( Ci~ C6)alkoksykarbonyl eller et salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 10-(2,3-dimetylpentanoylamino)-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido[2,1-a]-isokinolin-3-karboksylsyre eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 10-(2,3-dimetylpentanoylamino)-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylsyre eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.,
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 10-pivaloylamino-7-metyl-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylsyre eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer,
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av etyl-10- isobutyrylamino-7-mety 1-4 -okso-4H-pyr imido [ 2 ,l-a]isokinolin-3-karboksylat eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(nikotinamido)etyl-7-metyl-10-(2,3-dimetylpentanoylamino)-4-okso-4H-pyrimido[2,l-a]isokinolin-3-karboksylat eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO844466A 1983-11-23 1984-11-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoiskinolinderivater. NO162019C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838331228A GB8331228D0 (en) 1983-11-23 1983-11-23 Pyrimidoisoquinoline derivatives
GB848405776A GB8405776D0 (en) 1984-03-06 1984-03-06 Pyrimidoisoquinoline derivatives
GB848425791A GB8425791D0 (en) 1984-10-12 1984-10-12 Pyrimidoisoquinoline derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO844466L NO844466L (no) 1985-05-24
NO162019B true NO162019B (no) 1989-07-17
NO162019C NO162019C (no) 1989-10-25

Family

ID=27262222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO844466A NO162019C (no) 1983-11-23 1984-11-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoiskinolinderivater.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4673676A (no)
EP (1) EP0143001B1 (no)
KR (2) KR920008168B1 (no)
AR (1) AR243889A1 (no)
AT (1) ATE62484T1 (no)
AU (1) AU582554B2 (no)
CA (1) CA1232605A (no)
DE (1) DE3484420D1 (no)
DK (1) DK165789C (no)
ES (2) ES8602786A1 (no)
FI (1) FI77034C (no)
GR (1) GR81006B (no)
HU (1) HU202528B (no)
IL (1) IL73586A (no)
NO (1) NO162019C (no)
PH (1) PH22068A (no)
SU (1) SU1512482A3 (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO162019C (no) * 1983-11-23 1989-10-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoiskinolinderivater.
US4661592A (en) * 1984-06-27 1987-04-28 G. D. Searle & Co. 4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives
EA018462B1 (ru) 2008-01-25 2013-08-30 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК МОДУЛЯТОРЫ СИНТЕЗА TNF-α И КАК ИНГИБИТОРЫ PDE4
EP4188386A4 (en) 2020-07-28 2024-07-24 vTv Therapeutics LLC CRYSTALLINE FORM OF THE HYDROCHLORIDE SALT OF A QUINOLINE DERIVATIVE

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3876788A (en) * 1970-08-27 1975-04-08 Burroughs Wellcome Co Heterocyclic compounds in the treatment of inflammatory of arthritic conditions
US4017625A (en) * 1975-08-01 1977-04-12 Pfizer Inc. Anti-allergic N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-alkoxypyrimido-[1,2-a]quinoline-2-carboxamides and intermediates therefor
HU173438B (hu) * 1975-11-27 1979-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom
US4127720A (en) * 1977-09-21 1978-11-28 Bristol-Myers Company Pyrimido[2,1-a]isoquinoline derivatives having antiallergy activity
IE51802B1 (en) * 1979-12-03 1987-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS59172472A (ja) * 1983-03-18 1984-09-29 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd イソキノリン誘導体およびその塩類、それらの製造法ならびにそれらを有効成分とする抗アレルギ−剤
JPS59172490A (ja) * 1983-03-18 1984-09-29 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピリミドイソキノリン誘導体およびその塩類、それらの製造法ならびにそれらを有効成分とする抗アレルギ−剤
NO162019C (no) * 1983-11-23 1989-10-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoiskinolinderivater.
US4661592A (en) * 1984-06-27 1987-04-28 G. D. Searle & Co. 4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI77034C (fi) 1989-01-10
ES546222A0 (es) 1986-01-16
PH22068A (en) 1988-05-20
DK165789B (da) 1993-01-18
NO844466L (no) 1985-05-24
KR850003538A (ko) 1985-06-20
DE3484420D1 (en) 1991-05-16
CA1232605A (en) 1988-02-09
ES537928A0 (es) 1985-12-01
IL73586A0 (en) 1985-02-28
ES8604220A1 (es) 1986-01-16
US4673676A (en) 1987-06-16
FI844406L (fi) 1985-05-24
KR920008168B1 (ko) 1992-09-24
SU1512482A3 (ru) 1989-09-30
FI844406A0 (fi) 1984-11-09
NO162019C (no) 1989-10-25
KR920001673B1 (ko) 1992-02-22
AU3540584A (en) 1985-05-30
DK165789C (da) 1993-06-14
ATE62484T1 (de) 1991-04-15
EP0143001A3 (en) 1986-03-19
IL73586A (en) 1988-12-30
GR81006B (en) 1985-01-03
AR243889A1 (es) 1993-09-30
EP0143001B1 (en) 1991-04-10
DK536184D0 (da) 1984-11-09
EP0143001A2 (en) 1985-05-29
FI77034B (fi) 1988-09-30
DK536184A (da) 1985-05-24
ES8602786A1 (es) 1985-12-01
HUT35674A (en) 1985-07-29
HU202528B (en) 1991-03-28
AU582554B2 (en) 1989-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8969561B2 (en) Apixaban preparation process
DE69723846T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Sildenafil
NO164476B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazoliner.
NZ550006A (en) Aryl and heteroaryl-piperidinecarboxylate derivatives, the preparation and the use thereof in the form of FAAH enzyme inhibitors
NO142441B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme karboksylsyrederivater
NO165841B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive heteroaryl-3-okso-propannitril-derivater.
IE59015B1 (en) Process for preparing (z)-1-phenyl-1-diethyl amino carbonyl-2-aminomethylcyclopropanehydrochloride
NO821616L (no) 1-substituert-spiro(piperidin-oksobenzoksazin)er og fremgangsmaate for deres fremstilling
NO134212B (no)
NO309718B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av mellomprodukter i syntese av benzopyranforbindelser og mellomprodukter i denne fremgangsmåten
US4755509A (en) Heterocyclic aldose reductase inhibitors and methods of using them
NO170886B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive benzotiofener
NO162019B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoiskinolinderivater.
NO154920B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye pyridothienotriaziner.
NO164899B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser.
NO312463B1 (no) Pyrimid [4,5-b] indoler og forbindelser
YAMAGUCHI et al. Novel antiasthmatic agents with dual activities of thromboxane A2 synthetase inhibition and bronchodilation. VI. Indazole derivatives
NO152786B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5,10-iminer
NO803160L (no) Pyrimidin-derivater.
NO781053L (no) Kinazolinderivater.
US4424361A (en) Process for preparing polycyclic triazoles used to inhibit allergic responses
PL119517B1 (en) Process for preparing novel,condensed pyrimidine derivatives with nodal nitrogen atompirimidina s central&#39;nym atomom azota
NO861122L (no) Nye pyridonderivater.
NO162859B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksadiazolylimidazobenzodiazepinforbindelser.
JP2860434B2 (ja) 置換ピロロイミダゾール誘導体