NO165493B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolindioner og pyridopyrimidindioner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolindioner og pyridopyrimidindioner. Download PDF

Info

Publication number
NO165493B
NO165493B NO873514A NO873514A NO165493B NO 165493 B NO165493 B NO 165493B NO 873514 A NO873514 A NO 873514A NO 873514 A NO873514 A NO 873514A NO 165493 B NO165493 B NO 165493B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
benzyl
acid
reaction mixture
india
Prior art date
Application number
NO873514A
Other languages
English (en)
Other versions
NO165493C (no
NO873514L (no
NO873514D0 (no
Inventor
John Adams Lowe Iii
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO873514D0 publication Critical patent/NO873514D0/no
Publication of NO873514L publication Critical patent/NO873514L/no
Publication of NO165493B publication Critical patent/NO165493B/no
Publication of NO165493C publication Critical patent/NO165493C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Denne oppfinnelsen gjelder fremgangsmåten for fremstilling av 1-fenylkinazolin-lH,3H-2,4-dioner og l-fenylpyrido-[2,3d]-pyrimidin-lH,3H-2,4-dioner.
U.S. patenter 3.912.736 og 3.984.415 beskriver pyridopyri-
midiner med formel
hvor A kan være hydrogen, alkyl eller aralkyl og R' kan være nitro, halogen, trifluormetyl eller andre substituenter. Tysk patentbeskrivelse 2334266 har tilsvarende omtale. Lignede kinazolin-forbindelser er kjent fra U.S. patenter 3.794.643 og 4.016,166. Forbindelsene vises å ha sentralnervesystem-depressive, analgesiske og anti-inflammatorisk virkning. Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er kinazolin-lH,3H-2,4-dioner og pyrido-[2,3d]-pyrimidin-lH,3H-2,4-dioner med formel
eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, hvori Ri er hydrogen, alkyl med 1-3 karbonatomer, cyklopentylmetyl, norbornylmetyl eller benzyl, fenylet i benzyl eventuelt substituert med halogen, Y er karboksy, karboalkoksy hvor alkoksy har 1 til 6 karbonatomer, karbobenzyloksy, karboksamido
eller N-alkyl-karboksamido hvor alkyl har 1 til 6 karbonatomer, og Z er N eller CH, forutsatt at når Z er CH, er benzyl og Y kan være tetrazol eventuelt substituert med alkyl med 1 til 3 karbonatomer eller benzyl.
Når Z er N, er Y fortrinnsvis i meta- eller para-posisjon på 1-fenylgruppen. Når Z er CH, er Y fortrinnsvis meta-substituert. Når Ri er substituert benzyl, er substitusjonen fortrinnsvis i meta- og/eller para-posisjon.
Foretrukne forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen er de hvor Ri er benzyl, Z er N eller CH og Y er N-metyl-karboksamido eller karbometoksy.
Forbindelsene med formel I fremstilles ved at det i nærvær av en syrekatalysator, omsettes en forbindelse med formel
hvor Z er som ovenfor, X er alkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer og Y er som definert ovenfor bortsett fra karboksy, med en forbindelse med formel
hvor Ri er som definert ovenfor, bortsett fra at når Ri er karboksybenzyl, er karboksygruppen beskyttet; og når R^ er beskyttet karboksylbenzyl, hydrolyseres produktet slik at det dannes en forbindelse I hvor R^ er karboksybenzyl, og når Y er karboalkoksy, hydrolyseres forbindelsen slik at det dannes en forbindelse I hvor Y er karboksy.
Ringdanningsreaksjonen foregår hensiktsmessig i et organisk oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, diglym, tetrahydrofuran eller alkohol, i nærvær av en syrekatalysator, så som hydrogenklorid. Reaksjonstemperaturen er ikke vesentlig og kan være omgivelsenes eller høyere, f.eks. opp til ca.
200°C. Imidlertid foregår reaksjonen fortrinnsvis ved tilbake-1øpstemperaturen til oppløsningsmiddelet som er benyttet.
Karboksylsyre (I) hvor Y er karboksy kan fremstilles ut
fra tilsvarende forbindelser hvor Y er karboalkoksy ved vanlig hydrolyse så som i etanolisk base. Basen kan være kalium-hydroksyd.
Forbindelsen I hvor R^ er benzyl substituert med karboksy, fremstilles fra den tilsvarende forbindelse (I) hvor har en beskyttet gruppe så som en karboalkoksy, hvor alkoksy har 1 til 6 karbonatomer, ved vanlig hydrolyse som beskrevet ovenfor.
Forbindelsen (I) hvor Y er karbobenzyloksy, kan fremstilles ved transforestring av forbindelse (I) hvor Y er karboalkoksy med benzylalkohol i nærvær av en katalysator så som en syre eller base.
Amidet (I) hvor Y er karboksamido eller N-alkylkarboksamido, kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende karboksylsyre (I) med henholdsvis ammoniak eller et alkylamin, hvor alkylet i alkylaminet inneholder fra 1 til 6 karbonatomer.
Forbindelsene med formel II fremstilles ved å omsette 2-klornikotinsyre med 3-aminobenzosyre i en inert atmosfære så
som nitrogen. Reaksjonen foregår vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, diglym, tetrahydrofuran eller en alkohol. Fortrinnsvis er en metallforbindelse tilstede, så som kobberpulver eller kobberbromid, og en uorganisk base så som alkali-metall-karbonat eller hydroksyd, eller en organisk base så som trialkylamin eller pyridin. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og kan være omgivelsens eller forhøyet opp til ca. 150°C. Fortrinnsvis foregår reaksjonen ved tilbakeløpstemperaturen til det organiske oppløsningsmiddel som er brukt.
Isocyanatet R^N=C=0 hvor R^ er som definert ovenfor i forbindelse med formel I, bortsett fra at R^ ikke er benzyl substituert med karboksy, kan dannes ved omsetning av difenylfosforylazid med en forbindelse med formel R^COOH, hvor R^ er som definert umiddelbart ovenfor i forbindelse med R^NCO, i nærvær av en svak base så som et tertiært amin, f.eks. trietylamin.
Dannelsen av isocyantet foregår fortrinnsvis in situ uten isolering av isocyanatet før den påfølgende ringdannelse til forbindelser med formel I som beskrevet ovenfor. Oppløsnings-midlene for in situ-dannelse av isocyanat og den påfølgende ringdannelse, må være inert under reaksjonsbetingelsene både ved isocyanat-dannelsen og ringdannelsen. Egnede oppløsnings-midler er høyere kokende hydrokarboner, så som xylen eller klorbenzen som har kokepunkt fra ca. 130 - 140°C, og andre organiske oppløsningsmidler så som dimetylformamid og diglym.
De farmasøytiske godtagbare kationsalter av forbindelsene med formel I, kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter. For eksempel, kan saltene fremstilles ved å behandle forbindelsen med formel I hvor R^ er karboksybenzyl eller Y er karboksy, med en vandig oppløsning av det ønskede farmasøytisk godtagbare kation i hydroksydform i ekvivalente mengder, og dampe inn den resulterende oppløsning til tørrhet, fortrinnsvis under redusert trykk. Egnede farmasøytisk godtagbare kationhydroksyder til dette formål omfatter alkali-metall-hydroksyder så som kalium, natrium og litium hydroksyder, jordalkalimetall-hydroksyder så som kalsium og magnesiumhydroksyd. Alternativt kan saltene fremstilles ved omsetning av forbindelse (I) hvor Y er karboksy med ammoniak eller organiske aminer, så som dietanoiamin og N-metylglukamin.
De farmasøytisk godtagbare syre-addisjonssalter av forbindelsene med formel I hvor Z er N, fremstilles på vanlig måte ved å behandle en oppløsning eller suspensjon av den frie base (I) med ca. en kjemisk ekvivalent av en farmasøytisk godtagbar syre. Vanlige konsentrasjons- og omkrystalliserings-teknikker benyttes for å isolere saltene. Eksempler på egnede syrer er svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, sulfaminsyre, sulfonsyre så som metansulfonsyre, benzensulfonsyre, trifluormetansulfonsyre og beslektede syrer. Fortrinnsvis er syren metansulfonsyre.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan administreres til pasienter for behandling av depresjon, inflammasjoner eller astmatiske lidelser, eller for å gi smertestilling enten ved oral eller parenteral vei, og kan administreres ved doseringsnivåer fra rundt 0,1 til 30 mg/kg/dag, med fordel 0,5 - 20 mg/kg/dag. Variasjoner vil nødvendigvis forekomme avhengig av vekt og tilstanden til pasienten som behandles og den spesielle administreringsvei som er valgt, og dette vil være kjent for dem som har fagkunnskap.
Den anti-depressive virkning av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, bestemmes ved vanlige farmakologiske tester inkludert "the behavioral despair paradigm" beskrevet av R.D. Porsolt i Arch. Int. Phramacodyn. 227, 327 (1977). Fremgangsmåten omfatter administrering av forbindelsen til en mus (Han CD (Charles River), som veier 20 - 25 g) som deretter plasseres i en pleksiglass-sylinder (25 cm høy og 10 cm i diameter) som inneholder 6 cm vann ved 25°C, en time etter injeksjon. Musen får stå i sylinderen i 6 minutter, og observeres etter de to første minutter med hensyn på bevegelsens varighet.
Anti-inflammatorisk aktivitet bestemmes ved blodplate-aktivitetsfaktor (PAF) dødelighetstest beskrevet av J.M. Young et al i Prostaglandins, 30, 545 (1985). Fremgangsmåten omfatter oral administrering til mus med 0,1 ml/10 g kroppsvekt av forbindelsen som testes. Musene ble deretter 3 5 - 40 minutter senere plassert under en varmelampe for å utvide kaudal-venen for intravenøs injeksjon med PAF ved 0,1 ml/10 g kroppsvekt. Etter injisering, følger døden vanligvis innen ca. 30 minutter, sjelden etter 60 minutter. Test-resultatene uttrykkes i prosent dødelighet sammenlignet med kontrollene.
Biologiske data for kinazolin- dioner oa pvridopyrimidin- dioner: Anti-depressiv aktivitet:
Reserpin-hypotermi - forhåndsbehandling av dyr med reserpin - frembringer et fall i kroppstemperaturen på grunn av neurotransmitter-uttømming. Blokkering av denne effekt faller sammen med gjenopprettelse av neurotransmitter-funksjonen, og det antas at den er knyttet til det anti-depressive potensial (depresjon kan være knyttet til redusert neurotransmitter-funksjon). I den følgende tabell er MED-verdien angitt for en rekke forbindelser. MED er minimum effektiv dose som medfører minst 90% reduksjon av den frembragte effekt sammenlignet med den ubehandlede, ikke påvirkede kontroll.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er i-grader Celsius.
EKSEMPEL 1
A. Metyl- 2-( 3- karbometoksyfenylamino)- nikotinat
Til en 500 ml rundkolbe utstyrt med kjoler og N2-inntak, ble det tilsatt 15,7 g (0,10 mol) 2-klornikotinsyre, 19,9 g (0,14 5 mol) 3-aminobenzosyre, 34,5 g (0,25 mol) kaliumkarbonat, 30 mg kobberpulver og 4 0 ml dimetylformamid. Blandingen ble varmet med tilbakeløp og 150 mg metanolvasket kobber(I) bromid ble tilsatt i tre porsjoner i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble mørk og delivs fast mens den ble varmet med tilbakeløp i 4,5 timer. Den ble deretter avkjølt, tatt opp i 1 liter IN HC1, pH justert til 3,5, og filtrert for å fjerne kobber og mørke tjæreaktige urenheter. Filtratet ble justert til pH 2,5, mettet med natriumklorid, rørt i 3 timer og bunnfallet filtrert fra, vasket med en minimumsmengde vann og tørret.
Det resulterende faste stoff ble tatt opp i 500 ml tørr metanol, mettet med hydrogenklorid-gass og varmet med tilbakeløp i 2,5 dager. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert fra noe gjenværende natriumklorid fra det foregående trinn, og dampet inn. Det gjenværende ble tatt opp i overskudd av vandig mettet natriumbikarbonat-oppløsning, rørt og det vandige laget dekantert av det resulterende gummiaktige bunnfall. Bunnfallet ble kromatografert på silika-gel ved bruk av 5 % etylacetat i metylenklorid til utvasking og ga en lys gul olje som krystal-liserte ved henstand, smeltepunkt 105 - 106°C.
B. 1-( 3- karbometoksvfenvl)- 3- benzyl- pvrido- r 2. 3d1-pyrimidin- lH. 3H- 2. 4- dion
Til en 65 ml rundkolbe utstyrt med kjøler og N2-inntak, ble det tilsatt 2,22 g (7,76 mmol) metyl-2-(3-karbometyoksy-fenylamino)-nikotinat, 3 ml tørr xylen, 0,96 ml (7,76 mmol) benzyl isocyanat og 3 mg kamfersulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble varmel: med tilbakeløp i 6 dager, avkjølt, dampet inn og residuet kromatografert på silikagel ved bruk av 3 % etylacetat i metylenklorid for å vaske ut ureagert diester og 10 % etylacetat i metylenklorid for å vaske ut produktet som ble triturert med eter til et hvitt fast stoff, smeltepkt. 157-160°C, 938 mg (31,2 % utbytte).
EKSEMPEL 2
1- ( 3- benzvloksvkarbonvlfenyH - 3- benzyl- pyrido- f 2 . 3d~|-pyrimidin- lH. 3H- 2, 4- dion
Til en 35 ml rundkolbe utstyrt med kjøler og N2-inntak ble det tilsatt 0,30 g (0,77 mmol) 1-(3-metoksykarbonylfenyl)-3-benzyl-pyrido-[2,3d]-pyrimidin-lH,3H-2,4-dion, 8 ml benzylalkohol og 10 mg kamfersulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble varmet med tilbakeløp i 4 8 timer, avkjølt og kromatografert på silikagel ved bruk av eter/heksan. Produktfraksjonene ble samlet og triturert med eter og ga 32 mg (9,0 % utbytte) av hvitt krystallinsk fast stoff, smeltepkt. 160-162°C.
EKSEMPEL 3
1-( 3- karboksyfenvl)- 3- benzyl- pyrido- f 2. 3d]- pvrimidin- lH.
3H- 2, 4- dion
Til en 35 ml rundkolbe utstyrt med kjøler og N2-inntak ble det tilsatt 100 mg (0,26 mmol) 1-(3-karbometoksyfenyl)-3-benzyl-pyrido-[2,3d]-pyridin-lH,3H-2,4-dion, 15 mg (0,26 mmol) natriumklorid, 9 mg (0,52 mmol) vann og 1,5 ml dimetylsulfoksyd. Reaksjonsblandingen ble varmet med tilbakeløp i 3 dager, avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert i etylacetat. Det organiske lag ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn. Den resulterende olje ble kromatografert på silikagel ved bruk av metylenklorid/metanol til utvasking og produktfraksjonene ble samlet og dampet inn. Det resulterende faste stoff ble triturert med pentan/etyleter og ga et hvit-aktig fast stoff, smeltepkt. 248-250°C, 4 mg.
EKSEMPEL 4
1-( 3- karboetoksyfenyl)- 3- benzyl- pyrido- r 2. 3dl- pvrimidin-1H. 3H- 2, 4- dion
Til en 35 ml rundkolbe utstyrt med kjøler og N2-inntak ble det tilsatt 600 mg (1,91 mmol) etyl-2-(3-karboetoksyfenylamino)-nikotinat (fremstilt som i eksempel IA men ved bruk av etanol i stedet for metanol), 1 ml tørr dimetylformamid, 0,25 g (1,91 mmol) benzylisocyanat, og 10 mg kamfersulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble varmet med tilbakeløp i 24 timer, avkjølt, tatt opp i etylacetat, vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og dampet inn til en olje. Oljen ble kromatografert på silikagel ved bruk av etylacetat/metylenklorid til utvasking og ga et hvitt krystallinsk fast stoff, smeltepkt. 171-174°C, 7 0 mg.
EKSEMPEL 5
1-( 3- karboisopropoksYfenvl)- 3- benzyl- pyrido- r 2. 3dl- pyrimidin-1H. 3H- 2. 4- dion
Til en 35 ml rundkolbe utstyrt med kjøler og N2-inntak ble det tilsatt 690 mg (2,02 mmol) etyl-2-(3-karboisopropoksyfenyl-amino) nikotinat (fremstilt som i eksempel IA, men med bruk av isopropanol i stedet for metanol), 1 ml tørr dimetylformamid, 0,27 g (2,02 mmol) benzylisocyanat og 10 mg kemfersulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble varmet med tilbakeløp i 24 timer, avkjølt, tatt opp i etylacetat, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og dampet inn til en olje. Oljen ble kromatografert på silikagel med bruk av etylacetat/metylenklorid til utvasking og ga et hvitt krystallinsk fast stoff, smeltepkt. 205-207°C, 79 mg.
EKSEMPEL 6
1-( 3- karbometoksyfenyl)- 3-( 4- fluor- benzvl)- pyrido- f 2. 3d]-pyrimidin- lH. 3H- 2, 4- dion
Til en 35 ml rundkolbe utstyr med kjøler og N2-inntak ble det tilsatt 1,0 g (3,496 mmol) metyl-2-(3-karbometoksyfenyl-amino) -nikotinat , 0,54 g (3,496 mmol) 4-fluorfenyleddiksyre, 4
ml tørr xylen, 0,83 ml (3,846 mmol) difenylfosforylazid og 0,54 ml (3,846 mmol) trietylamin. Reaksjonsblandingen ble varmet til 70°C, hvorved en gass ble utviklet, og 5 mg kamfersulfonsyre ble tilsatt så snart gassutviklingen hadde stoppet. Reaksjonsblandingen ble varmet med tilbakeløp i 2,5 dager, avkjølt og kromatografert på silikagel med bruk av etylacetat i metylenklorid til utvasking, og det ga 70 mg (4,9 % utbytte) av et hvitt fast stoff, smeltepkt. 172-175°C.
EKSEMPEL 7
1-( 3- karbometyoksvfenyl)- 3-( 4- klor- benzvl)- pyrido- f 2. 3d1-pyrimidin- lH, 3H- 2, 4- dion
Til en 35 ml rundkolbe utstyrt med kjøler og N2 inntak ble det tilsatt 1,0 g (3,496 mmol) metyl-2-(3-karbometoksyfenyl-amino) -nikotinat , 0,60 g (3,496 mmol) 4-fluorfenyl-eddiksyre, 4 ml tørr xylen, 0,83 ml (3,846 mmol) difenylfosforylazid og 0,54 ml (3,846 mmol) trietylamin. Reaksjonsblandingen ble varmet til 70°C, hvorved en gass ble utviklet og 5 mg kamfersulfonsyre ble tilsatt så snart gassutviklingen hadde stoppet. Reaksjonsblandingen ble varmet med tilbakeløp i 2,5 dager, avkjølt og kromatografert på silikagel med bruk av etylacetat i metylenklorid til utvasking, og ga 32 mg (2,2 % utbytte) av et hvitt fast stoff, smeltepkt. 120-230°C. NMR (DMSC~d6): 3,87 (3H, s) 5,15 (2H, s), 7,1-8,5 (11H, m).
EKSEMPEL 8
1-( 3- karbometoksvfenvl)- 3-( cvklopentylmetvl)- pyrido- r2, 3d1-pyrimidin- lH. 3H- 2. 4- dion
Til en 35 ml rundkolbe utstyrt med kjøler og N2-inntak ble det tilsatt 1,0 g (0,496 mmol) metyl-2-(3-karbometyoksyfenyl-amino) -nikotinat , 0,44 g (3,496 mmol) cyklopentyleddiksyre, 4 ml tørr xylen, 0,83 ml (3,846 mmol) difenylfosforylazid og 0,54 ml (3,846 mmol) trietylamin. Reaksjonsblandingen ble varmet til 70°C hvorved en gass ble utviklet og 5 mg kamfersulfonsyre ble tilsatt så snart gassutviklingen hadde stoppet. Reaksjonsblandingen ble varmet med tilbakeløp i 2,5 dager, avkjølt og kromatografert på silikagel med bruk av etylacetat i metylenklorid til utvasking, og ga 67 mg (5,1 % utbytte) av et hvitt fast stoff, smeltepkt. 149-151°C.
EKSEMPEL 9
1-( 3- karboroetoksyfenyl)- 3-( norbornylmetvl)- pyrido ( r 2. 3dl-pyrimidin- lH. 3H- 2, 4- dion
Tittelforbindelsen (281 mg hvitt fast stoff, smeltepkt. 157-159°C) ble fremstilt som i eksempel 8 fra 1,0 g (3,496 mmol) metyl-2-(3-karbometoksyfenylamino)-nikotinat, 0,51 g (3,496 mmol) norbornyleddiksyre, 4 ml tørr xylen, 0,83 ml (3,846 mmol) difenylfosforylazid, og 0,54 ml (3,846 mmol) trietylamin.
EKSEMPEL 10
Metyl 2-( 4- karbometoksvfenylamino)- nikotinat
A. Tittelforbindelsen (4,8 g hvitt fast stoff, smeltepkt. 138-139°C) ble fremstilt som i eksempel IA fra 7,85 g (0,05 mol) 2-klornikotinsyre, 9,95 g (0,0725 mol) 4-aminobenzosyre, 17,25 g (0,125 mol) kaliumkarbonat, 30 mg kobberpulver og 30 ml dimetylformamid.
1-( 4- karbometoksvfenyl- 3- benzvl- pvrido-\ 2 . 3d1-pyrimidin- lH. 3H- 2. 4- dion
B. Tittelforbindelsen (582 mg hvitt fast stoff, smeltepkt. 179-181°C) ble fremstilt som i eksempel IB fra 2,22 g (7,76 mmol; metyl-2-(4-karbometoksyfenylamino)-nikotinat, 3 ml tørr xylen, 0,96 ml (7,76 mmol) benzylisocyanat og 3 mg kamfersulfonsyre.
EKSEMPEL 11
1-( 3- karboksyamidofenyl)- 3- benzvl- pyrido-\ 2 . 3d]- pvrimidin-1H. 3H- 2. 4- dion
Til en 25 ml rundkolbe utstyrt med N2-inntak og gummi-septum ble tilsatt 150 mg (0,402 mmol) 1-(3-karboksyfenyl)-3-benzyl-pyrido-[2,3d]-pyrimidin-lH,3H-2,4-dion, 1,4 ml metylenklorid, 0,4 ml dimetylenformamid, og 41 mg (0,402 mmol) N-metyl-morfolin. Reaksjonsblandingen ble kjølt til -5°C og 55 mg (0,402 mmol) isobutylklorformiat ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i 5 minutter. Ammoniakgass ble deretter boblet gjennom reaksjonsblandingen i 3 minutter og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble rørt i to timer. Reaksjonen ble deretter stoppet ved tilsetning av 2N vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert i etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med 2N vandig natriumhydroksyd og vann, tørret over magnesiumsulfat og dampet inn. Residuet ble triturert med eter og ga et hvitt fast stoff, 105 mg (70 % utbytte), smeltepkt. 245-246°C).
EKSEMPEL 12
1-( 3- N- metylkarboksamidofenyl)- 3- benzvl- pyrido- f 2. 3d]-pyrimidin- lH, 3H- 2. 4- dion
Til en 25 ml rundkolbe utstyrt med N2-inntak og gummi-septum ble tilsatt 150 mg (0,402 mmol) 1-(3-karboksyfenyl)-3-benzyl-pyrido-[2,3d]-pyrimidin-lH,3H-2,4-dion, 3,0 ml metylenklorid, 0,7 ml dimetylformamid, og 41 mg (0,402 mmol) N-metyl-morfolin. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -10°C og 55 mg (0,402 mmol) isobutylklorformiat ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i 5 minutter. N-metylamingass ble deretter boblet gjennom reaksjonsblandingen i 2 minutter og reaksjonsblandingen varmes opp til romtemperatur og ble rørt i 2 timer. Reaksjonen ble deretter stoppet ved tilsetning av 2N vandig natriumhydroksydoppløsning og det ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-laget ble vasket med 2N vandig natriumhydroksyd og vann, tørret over magnesiumsulfat og dampet inn. Residuet ble triturert med eter og ga et hvitt fast stoff, 100 mg (64,5 % utbytte), smeltepkt. 252-253°C.
EKSEMPEL 13
A. Metvl- 2-( 3- karbometoksvfenylamino)- benzoat
Til en 500 ml rundkolbe utstyrt med kjøler og N2-inntak ble tilsatt 15,7 g (0,10 mol) 2-klorbenzosyre, 23,3 g (0,17 mol) 3-aminobenzosyre, 23,5 g (0,17 mol) kaliumkarbonat, 50 mg kobberpulver og 40 ml dimetylformamid. Blandingen ble varmet med tilbakeløp og tre 50 mg porsjoner metanolvasket kobber (I) bromid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet med tilbakeløp i 3,5 timer, avkjølt og helt i 1 liter IN HC1. Blandingen ble rørt i 10 minutter, filtrert og det frafUtrerte faste stoff vasket med vann, metanol og eter, og tørret og ga et grått fast stoff, smeltepkt. 277-279°C, 19 g (73,9%). Syren ble tatt opp i 250 ml metanol, oppløsningen mettet og HC1 og varmet med tilbakeløp i 40 timer og avkjølt og dampet inn. Residuet ble kromatografert på silikagel med bruk av metylenklorid til utvasking og det ga 17,46 g (61,3 % totalt) av en gul olje.
NMR (d, CDC13): 3,97 (s, 3H), 6,7-8,0 (m, 8H). IR (Cm<-1>, KBr): 1730 (C=0).
B 1-( 3- karbometoksyfenyl)- 3- benzylkinazolin, 1H. 3H- 2. 4- dion
Til en 250 ml rundkolbe utstyrt med kjøler og N2-inntak ble tilsatt 17,46 g (61,26 mmol) metyl-2-(3-karbometoksy-fenylamino)-benzoat, 2,57 ml (61,26 mol) benzylisocyanat, 5 mg kamfersulfonsyre og 40 ml xylen. Reaksjonsblandingen ble varmet med tilbakeløp i 3 dager, avkjølt og dampet inn. Residuet ble omkrystallisert fra etylacetat/isopropyleter i to porsjoner og ga et fast stoff, smeltepkt. 150-151,5°C, 8,80 g (37,2 %) .
EKSEMPEL 14
1-( 3- karboksvfenvl)- 3- benzvlkinazolin- lH. 3H- 2. 4- dion
Til en 500 ml rundkolbe utstyrt med kjøler og N2-inntak ble tilsatt 3,86 g (10 mmol) 1-(3-karbometoksyfenyl)-3-benzylkinazolin-lH,3H-2,4-dion, 24,1 g (180 mmol) litiumiodid, og 250 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble varmet med tilbakeløp i 36 timer, avkjølt og tilsatt til 1 liter IN HC1. Blandingen ble rørt i 20 minutter, filtrert og det faste stoff vasket med vann og tørret og ga smeltepkt. 260-262°C, 3,55 g (95,4 %).
EKSEMPEL 15
1-( 3- N- metvlkarboksamidofenyH- 3- benzvlkinazolin- lH. 3H- 2. 4- dion
Til en 100 ml trehalset rundkolbe utstyrt med septum og N2-inntak ble tilsatt 0,50 g (1,34 mmol) 1-(3-karboksyfenyl)-3-benzylkinazolin-lH,3H-2,4-dion, 0,15 ml (1,34 mmol) N-metylmor-folin, 10 ml metylenklorid, og 1,5 ml dimetylformamid. Blandingen ble avkjølt til -10°C og 0,17 ml (1,34 mmol) isobutylklorformiat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -10°C i 10 minutter, deretter ble metylamingass boblet gjennom oppløsningen i 10 minutter. Reaksjonen fikk varmes til romtemperatur og ble rørt i 3 dager. Den ble tatt opp i metylenklorid, vasket med IN HC1 og NaCl-oppløsning, tørret og dampet inn. Residuet ble kromatografert på silikagel med bruk av metylenklorid/etylacetat til utvasking, og det ga 0,45 g (87,2 %) av et hvitt, krystallinsk fast stoff etter triturering med isopropyleter, smeltepkt. 250-251°C.
EKSEMPEL 16
A. 3-( l- metvltetrazol- 3- yl) anilin
Til en 125 ml rundkolbe utstyrt med kjøler og N2-inntak ble tilsatt 1,48 g (10 mmol) 3-nitrobenzonitril, 0,053 g (1 mmol) ammoniumklorid, 0,715 g (11 mmol) natriumazid og 20 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble varmet til 100°C i 3 timer, avkjølt og dampet inn. Residuet ble tatt opp i vann, avkjølt til 0°C og justert til pH 2 med 6N HC1. Bunnfallet ble filtrert fra og tørret til et gult fast stoff, smeltepkt. 90-93°C, 1,5 g (78,5 %).
Tetrazolet ble metylert på følgende måte: Til en 125 ml rundkolbe utstyrt med kjøler og N2-inntak ble tilsatt 1,4 g (73,2 mmol) 3-(tetrazol-3-yl)-nitrobenzen, 0,776 g (73,2 mmol) kaliumkarbonat, 0,455 ml (73,2 mmol) metyliodid og 30 ml aceton. Reaksjonsblandingen ble varmet med tilbakeløp i 18 timer, avkjølt og dampet inn. Residuet ble fordelt mellom vann (justert til pH 2) og metylenklorid, laget skilt og vannlaget ekstrahert med metylenklorid. De samlede organiske lag ble tørret over natriumsulfat og dampet inn. Residuet ble kromatografert på silikagel med bruk av metylenklorid til utvasking og ga 0,85 g (56,6 %) av et gult fast stoff, smeltepkt. 99-101°C.
Nitrogruppen ble redusert som følgende: Til en 250 ml Parr-kolbe ble tilsatt 800 mg (3,9 mmol) 3-(l-metyltetrazol-3-yl)nitrobenzen, 200 mg platinaoksyd og 75 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble holdt under trykk med 310 x 10<3> Pa (45 p.s.i.) hydrogen i 1 time, deretter ble katalysatoren fjernet ved filtrering og oppløsningsmiddelet dampet bort, og det ga 635 mg (93,0 %) av et hvitt fast stoff, smeltepkt. 93-95°C.
B. Metvl- 2-( 3-( l- metyltetrazol- 3- yl) fenylamino)- benzoat
Til en 125 ml rundkolbe utstyrt med kjøler og N2-inntak ble tilsatt 2,5 g (14,27 mmol) 3-(-metyltetrazol-3-yl)anilin, 2,23 (14,27 mmol) 2-klorbenzosyre, 4,9 g (35,6 mmol) kaliumkarbonat, 20 mg kobberpulver og 20 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble varmet med tilbakeløp og 100 mg metanol-vasket kobber (I) bromid ble tilsatt i 4 porsjoner i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble varmet med tilbakeløp i 16 timer, avkjølt og helt i 200 ml is/vann. Blandingen ble filtrert, vasket med metylenklorid. Dette andre organiske ekstrakt ble dampet inn og ga 800 mg (19,0 %) av et fast stoff, smeltepkt. 197-199°C.
Det faste stoff ble løst opp i 50 ml metanol i en 12 5 ml rundkolbe utstyrt med kjøler og N2-inntak og oppløsningen ble mettet med HCl-gass og varmet med tilbakeløp i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble dampet inn og kromatografert på silikagel ved bruk av etylacetat til utvasking, dette ga 500 mg (59,7 %) av et gult fast stoff, smeltepkt. 106-108°C.
C. 1-( 3-( l- metvltetrazol- 3- yl) fenyl)- 3- benzvlkinazolin-1H. 3H- 2, 4- dion
Til en 10 ml rundkolbe utstyrt med kjøler og N2-inntak ble tilsatt 500 mg (1,61 mmol) metyl-2-(3-(l-metyltetrazol-3-yl)-fenylamino)-benzoat, 0,199 ml (1,61 mmol) benzylisocyanat, 5 mg kamfersulfonsyre og 2 ml xylen. Reaksjonsblandingen ble varmet med tilbakeløp i 3 dager, avkjølt og dampet inn. Residuet ble kromatografert på silikagel med bruk av metyienklorid/etylacetat til utvasking og det ga 175 mg (26,5 %) av et hvitt fast stoff, smeltepkt. 234-236°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
    aktive kinazolindioner og pyridopyrimidindioner med formel
    eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, hvor Ri er hydrogen, alkyl med 1 til 3 karbonatomer, cyklopentylmetyl, norbornylmetyl, eller benzyl hvor fenylet i benzyl eventuelt er substituert med halogen; Y er karboksy, karboalkoksy hvor alkoksy har 1 til 6 karbonatomer, karbobenzyloksy, karboksamido eller N-alkyl-karboksamido hvor alkyl har 1 til 6 karbonatomer, Z er N eller CH, forutsatt at når Z er CH er R± benzyl, og når Z er CH, kan Y også være tetrazol eventuelt substituert med alkyl med 1 til 3 karbonatomer eller benzyl, karakterisert ved ringdannelse i en forbindelse med formel
    hvor Z er som definert ovenfor, Y er som definert ovenfor bortsett fra karboksy, og X er alkoksy med 1 til 6 karbonatomer, med et isocyanat med formel
    hvor er som definert ovenfor bortsett fra at når R^ er karboksybenzyl, er karboksygruppen beskyttet; og når R^ er beskyttet karboksybenzyl, hydrolysere slik at det dannes forbindelse I hvor R^ er karboksybenzyl, og når Y er karboalkoksy, hydrolysere slik at det dannes forbindelse I hvor Y er karboksy.
NO873514A 1986-08-21 1987-08-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolindioner og pyridopyrimidindioner. NO165493C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1986/001718 WO1988001270A1 (en) 1986-08-21 1986-08-21 Pyridopyrimidinediones

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO873514D0 NO873514D0 (no) 1987-08-20
NO873514L NO873514L (no) 1988-02-22
NO165493B true NO165493B (no) 1990-11-12
NO165493C NO165493C (no) 1991-02-20

Family

ID=22195608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO873514A NO165493C (no) 1986-08-21 1987-08-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolindioner og pyridopyrimidindioner.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4797403A (no)
JP (1) JPH0625166B2 (no)
KR (1) KR900003497B1 (no)
CN (1) CN1014992B (no)
AR (1) AR243513A1 (no)
AT (1) AT388378B (no)
AU (1) AU579047B2 (no)
CA (1) CA1294618C (no)
CS (1) CS268189B2 (no)
DD (1) DD261598A5 (no)
DK (1) DK433787A (no)
EG (1) EG18270A (no)
FI (1) FI84720C (no)
HU (1) HU196798B (no)
IE (1) IE59937B1 (no)
IL (1) IL83569A (no)
MX (1) MX7829A (no)
MY (1) MY101821A (no)
NO (1) NO165493C (no)
NZ (1) NZ221502A (no)
PH (1) PH23853A (no)
PT (1) PT85555B (no)
RU (1) RU1769758C (no)
WO (1) WO1988001270A1 (no)
ZA (1) ZA876172B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0260817B1 (en) * 1986-08-21 1991-05-15 Pfizer Inc. Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones
US5290780A (en) * 1991-01-30 1994-03-01 American Cyanamid Co. Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
NZ322197A (en) * 1995-11-21 1999-02-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd Pyrido[2,3-d] pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB0507298D0 (en) * 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
SA08280783B1 (ar) * 2007-01-11 2011-04-24 استرازينيكا ايه بي مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4
FR2943673B1 (fr) * 2009-03-27 2013-03-29 Sanofi Aventis Applications therapeutiques de derives de quinazolinedione
EP2686305B1 (en) * 2011-03-14 2020-09-16 Impact Therapeutics, Inc. Quinazolinediones and their use
TWI527800B (zh) 2011-04-01 2016-04-01 南京英派藥業有限公司 作為聚（二磷酸腺苷酸－核醣）聚合酶（ｐａｒｐ）之抑制劑之１－（芳基甲基）喹唑啉－２，４（１ｈ，３ｈ）－二酮及其應用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH490801A (de) * 1968-02-27 1970-05-31 Ciba Geigy Schädlingsbekämpfungsmittel und dessen Verwendung
US3794643A (en) * 1971-04-20 1974-02-26 Hisamitsu Pharmaceutical Co Quinazolinedione derivatives
DE2334266A1 (de) * 1972-07-07 1974-01-31 Hisamitsu Pharmaceutical Co Pyrido eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu pyrimidin-2,4 (1h, 3h)-dione
US3922275A (en) * 1972-11-09 1975-11-25 Hisamitsu Pharmaceutical Co Pyrido{8 2,3-D{9 {0 pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones
JPS5069096A (no) * 1973-10-25 1975-06-09
JPS5649917B2 (no) * 1973-12-18 1981-11-25
JPS5849559B2 (ja) * 1974-02-19 1983-11-05 ヒサミツセイヤク カブシキガイシヤ シンキナ ピリドピリミジンジオンユウドウタイノ セイゾウホウ
JPS50116493A (no) * 1974-02-20 1975-09-11
JPS50157393A (no) * 1974-05-24 1975-12-19
JPS5813551B2 (ja) * 1975-03-15 1983-03-14 ヒサミツセイヤク カブシキガイシヤ シンキナピリド （ ４，３−ｄ ） ピリミジンジオンユウドウタイノセイゾウホウ
US4266056A (en) * 1978-04-07 1981-05-05 Zoecon Corporation Phenyl uracils
DK167280B1 (da) * 1985-03-20 1993-10-04 Ciba Geigy Ag 3-aryluracilderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, ukrudtsbekaempelsesmidler indeholdende disse derivater samt anvendelsen af derivaterne til ukrudtsbekaempelse
GB8524663D0 (en) * 1985-10-07 1985-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU7724787A (en) 1988-03-10
NO165493C (no) 1991-02-20
DK433787A (da) 1988-02-22
US4797403A (en) 1989-01-10
FI873608L (fi) 1988-02-22
FI84720C (fi) 1992-01-10
KR900003497B1 (ko) 1990-05-21
CN87105791A (zh) 1988-03-09
JPS6360974A (ja) 1988-03-17
ZA876172B (en) 1989-03-29
CS597487A2 (en) 1989-05-12
RU1769758C (en) 1992-10-15
DK433787D0 (da) 1987-08-20
NO873514L (no) 1988-02-22
JPH0625166B2 (ja) 1994-04-06
HUT44786A (en) 1988-04-28
MY101821A (en) 1992-01-31
CS268189B2 (en) 1990-03-14
ATA263087A (de) 1988-11-15
PH23853A (en) 1989-11-23
NO873514D0 (no) 1987-08-20
FI873608A0 (fi) 1987-08-20
PT85555A (en) 1987-09-01
CA1294618C (en) 1992-01-21
NZ221502A (en) 1989-11-28
IL83569A0 (en) 1988-01-31
FI84720B (fi) 1991-09-30
AT388378B (de) 1989-06-12
EG18270A (en) 1992-12-30
DD261598A5 (de) 1988-11-02
IL83569A (en) 1991-12-15
CN1014992B (zh) 1991-12-04
IE872239L (en) 1989-01-20
HU196798B (en) 1989-01-30
MX7829A (es) 1993-08-01
PT85555B (pt) 1990-05-31
AR243513A1 (es) 1993-08-31
KR880002868A (ko) 1988-05-12
WO1988001270A1 (en) 1988-02-25
AU579047B2 (en) 1988-11-10
IE59937B1 (en) 1994-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0260817B1 (en) Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones
US4855298A (en) 6-Halo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-4-spiro-4-imidazolidine-2,2&#39;5&#39;-triones useful for the treatment and prophylaxis of diabetic complications
NO176758B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiske anvendbare tetrazolyl-bifenylylmetyl-pyrimidiner
PL143010B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/quinazoline
US4510140A (en) Therapeutically effective ω-(4-(2-pyridyl)-piperazino)-alkanoylanilides
CA1248532A (en) Pyrazolo¬3,4-b|pyridine derivatives and process for producing them
AU651740B2 (en) Quinoline derivatives, process for their preparation, and their therapeutic applications
JPH0655728B2 (ja) ヒスタミン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬
NO160995B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bis -(4-aminofenyl)-sulfoner.
JPH02138266A (ja) ６‐フェニル‐３‐（ピペラジニルアルキル）‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ピリミジンジオン誘導体
US4797403A (en) Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones
US4404214A (en) 2-Pyridinecarboxamide derivatives compositions containing same and method of using same
JPH035479A (ja) オキソフタラジニル酢酸及び同族体の製造方法並びにその中間体
KR100335548B1 (ko) 중추신경계활성을갖는헤테로사이클아민
NO791648L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye kinazolinderivater
JP3712619B2 (ja) カテコールヒドラゾン誘導体、製造方法及びこれを含む医薬組成物
RU2147303C1 (ru) Промежуточные продукты и способ получения солей нафтиридонкарбоновой кислоты
CA2012770A1 (en) Organic compounds
US5371227A (en) Quinoline derivatives, process for their preparation, and their therapeutic applications
NO781051L (no) Kinazolinderivater.
NO881899L (no) Nye 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-ftalazino-derivater.
CA2728096C (en) Substituted 2h-pyrrolo[3,4-c]quinoline compound with serotoninergic activity, processes to prepare and pharmaceutical compositions comprising the compound
JP3292933B2 (ja) ２−アミノ−３−ニトロピリジン類の製造方法
Perron et al. 3-Indolylsuccinimides and 3-(3-Pyrrolidinyl) indoles
DK170334B1 (da) 2-Pyridonderivater og tautomere og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater med indhold deraf samt anvendelse af 2-pyridonderivaterne til fremstilling af farmaceutiske præparater

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees