JPS6277357A - フエノキシ酢酸誘導体、その製法及び該化合物を含有する肥満症治療用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 不発＃！Ａは新規フェニルエーテル、より詐細には（２
−ヒドロキシ−６−フニノキシプロビル）アミノ基を含
有する新規エーテルに関し、該エーテルは温血動物中の
熱発生を刺撤し、肥満症並びに成人においてはじまる糖
尿病における肥満症のような関連症の治療に使用される
。同様に、本発明は温血動物に本発明によるフェニルエ
ーテルを通用するための医薬組成物並びに該新規フェニ
ルエーテルを製造するための方法を提供する。

従来技術 ヨーロッパ％許明細Ｖ（公開蕾号第１４０２４５号）中
には肥荷症の治療に重要である七いわれている一連のフ
ェノキシ昨ｆｆｌ瑯体が記載されている。

発明の構成 港外なことに、アルキレン類とフェノキシ酢酸部との間
に挿入された酸素結合を街する点で公知の化合物と共な
る一般式■の一定のＭｒｌｋ化合物（後述）が、比較的
わず〃・な心臓刺絨を惹起する投与鍛で著しい熱発生特
性を有するということが発見された。熱発生特性の選択
性は、例えば肥満症及び関連症状の治療において有用な
薬剤にとって重要であるということはすでに理解されて
いる。

本発明によれば一般式Ｉ 〔式中　Ｒ１は水素又は弗素を表わし、Ｒ２及びＲ３は
独立して水素及び（Ｃ１〜３）アルキル基〃・ら迅択さ
れたものを辰わし、Ｚはヒドロキシメチル基又は式−Ｃ
Ｏ・Ｒ’　（ここでＲ４はヒドロキシ、（Ｃ１〜６）ア
ル；キシ又はアミンを表わす）の基を表わす〕のフェノ
キシ昨販肪尋体又はその薬学的に認容性の塩が淀供され
る。

一般式ＩＯ化合物は非対称灰紫原子１つ又は２つを有し
てお９１九字活性エナンチオマー又は′Ａ：！：ｆ−不
活性ラセミ体としう存在すると匹うことは認められてい
る。本発明は任意のエナンチオマー、ラセミ体及び／又
は（非対称炭素が２つある場合）ジアステレオマーを包
含し、これらは温血動物において熱発生特性を有し、こ
の際いかに１内々のエナンチオマーを製造するかは化羊
分’Ｊｆにおいて十分に公知であり、例えばラセミ体の
分割によるか、又は立体特異的製法により行なわれ、熱
発生特託の大足は、例えば後に記載されている標準試験
を用いて行なわれる。

基−０ＣＨ２Ｚは一般にオキシエチルアミノ１１１Ｉｌ
順に対してメタ−又はパラ−位に位置しており、パラ位
が有利である。

Ｒ１の有利なものは水素である。

Ｒ２又はＲ３の特別なものは、例えば水素、メチル、エ
チル又はプロピル基であり、水素又はメチルが一般に有
利である。

Ｒ′が（Ｃ１〜〇）アルコキシ基である場合、例えばメ
トキシ、エトキシ、エトキシ又はｔ−ブトキシであるの
が有利である。

２の有利なものは式−ＣＯ・Ｒ４の基である。

Ｒ４の有利な基はヒドロキシ、アミン、メトキシ及びｔ
−エトキシ基である。

式１の典型的な化合物は実施例中にｈ記載されており、
例１に記載されているものは特に共味深く、その薬学的
に認容性の酸付加塩と共に本発明の実施態様を提供する
。

本発明の化合物の有、ＶＩＩｌものは、Ｒ１が水素を表
わし、Ｒ２が水素又はメチル基を表わし、Ｒ３は水氷で
表わし、Ｚは式−ＣＯ・Ｒ５（ここでＲ５はヒドロキシ
、（Ｃ１〜、）アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ
又ｒｉｔ−ブトキシ）又はアミノ基を表ワシ、基−０Ｃ
Ｈ２Ｚ及び−０ＣＨ２Ｃ’ＲにＲ’ＮＨ−はバラ位にあ
る一般式Ｉの化せ物、蛋びにその＠学的に認容性の組か
らなる。

式１の化合物が基本であり、＊瀦さｎ、　、ｌａ射塩泰
の形で、又は薬学的に認容性の酸付加塩の形で使用され
る。史に、式中Ｒ４（又はＲ”　）　カヒドロキシ基で
ある一般式１の化会Ｖ）は両性であり、単能することが
でき、両性イオン形で便用されるか、又は薬学的に認容
性の酸付加塩として、又は薬学的に認容性のカチオン全
供給する塩基との塩として使用される。

薬学的に聴答注の酸付加塩の特別な例は、例えばへロｒ
ン化水素酸塩（特に堪ｈν塩又は臭化水素酸塩）、仙酸
塩及び燐酸塩のような無機酸との塩、及び例えばコハク
酸塩、クエン版塩、乳酸塩、ン白石酸塩、（ｈ酸塩のよ
うな有磯絃との塩及び倣酸化ポリスチレン■遊喘敏形の
ような酸性ポリマー樹脂から＃′碑さｎる埴を包含する
。

薬学的に認容性のカチオンを供給する塩基との狼の特別
な例は、例えばアルカリ釜属及びアルカリ土類金編塩、
例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネ
シウム塩及びアンモニウム塩及び好適な有磯埴基、例え
ばトリエタノールアミノとの塩である。

式１のｌＩｒ規化合物は樗造的に類似の化合物を製造す
るために文献公知の壱恢化字の冨法により侍られ、例え
ば来園ｔｒｉ計第１４５５１１６号明細誓中に記載され
ている。このような方法は本発明の実施態様であり１次
の方法により説明されるが、ここでＲ”　、Ｒ’　、Ｒ
３、Ｒ番及び２は前記のものを表わす： ａ）式■ のフェノール肪尋体を式 ％式％ 〔式中、Ｘは好適な脱＃に基、例えば塩素、臭素、沃紫
、メタンスルホニルオキシ又はｐ−）ルエンスルホニル
オキシ参ヲ表わす〕ノアルキル化剤と反応させる。

該方法は外Ｓ塩基、例えばアルカリ金へ炭敞塩又は昨敗
塩（例えば炭酸カリウム又は酢岐ナトリウム）のよ５次
無機塩基、又はアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナ
トリウム）の存在で、例えば１０〜１２０℃の範囲の温
度で壱オりに行なう。好意な溶剤又は布釈剤、例えばア
セトン、メチルエチルケトン、プロパン−２＝オール、
１Ｊ２−ジメトキシエタン又はｔ−ブチルメチルエーテ
ルが有利に使用される。副反応全最少にするために、該
方法は一般式Ｂのフェノールと相応する塩を形成するた
めの好適な塩基との予備反応によって実施されてもよく
、この相応する塩を式Ｘ−ＣＨ２Ｚのアルキル化剤に添
加する。

式■の出発フェノール誘導体は冶槻化学の宮法により得
られる。こうして、例えばこれらは式鳳 Ｒ３ 〔式中、Ｒ２及びＲ３は前記のものを表わす〕のフェノ
ールと弐バ ｌ 〔式中、Ｒ”ｕ前記のものを表わす〕■エポキシドとを
好適な溶剤又は希釈剤、例えばエタノール又はプロパン
−２−オ〜ルリようなアルコール中で、例えば１０〜１
１０℃及び有オリに反応混合物の沸点近く又は沸点で反
応させることにより祷られる。式ＩＶのエポキシドは自
体公知でアルカ、フェノール又は０−フルオロフェノー
ル ルとエビブロモヒドリン又はエビブロモヒドリンとを好
適な環基、例えばアルカリ金塊水酸化物、ピペリジン、
モルホリン又はＮ−メチルモルホリンの存在で、好適な
浴剤又は希釈剤例えばメタノール、エタノール又はプロ
パン−２−オール中で、勺４すに反応混合物の沸点で、
又は沸点近くで反応させることにより製造することがで
きる。

一般に、一般式１ｖのエポキシドと式Ｖ〔式中、Ｒに及
びＲ３は前記のものを表わし、Ｑは好適な保護基を表わ
す〕の保護されたフェノール誘導体とを反応させるのが
有利であり、ここで式中のＱはベンジル基のような好：
ａな保護基である。この場合、化合物ＩＶとＶとの反応
に続けて、保護基を除去し、例えばベンジル基の場合、
例えば不活性希釈剤又は溶剤、例えば（Ｃ１〜４）アル
カノ一ル（例えば、メタノール、例えば２０〜・８０℃
の温度で、炭素Ｘパラジウムの存在で６〜６０バールの
範囲の圧力での水床添加を用いて水素７硲加分解により
除去する。

式バのエポキシドはそのラセミ形で、又はエナンチオマ
ー形で使用することができる。

ｔｂ）　　式ｖｌ　（Ｉ）アミンｖ５褥俸を式１ｖのエ
ポキシドと反応させる。

該反応は式Ｈの出発物質を装造するための前記方法の改
変法であｐ１従って一般に同様な反応粂件が通用される
。

式ＶＩ ０式中、Ｒに、Ｒ３及びＥは前記のｔＣＤを表わす〕の
必要な出発物置は式Ｉ 〔式中、Ｒに及びＲ３は前記のもの？表わす〕の相応す
るフェノールを方法（ａ）に記載した類似反応＊件を用
いて前記のように弐Ｘ−ＣＨ２Ｚの化合物と反応させる
ことにより製造される。

（ｃ）　　式νｊＩ 〔式中、Ｒ↓、Ｒに　Ｒ３及び２は前記のものを衣わし
、Ｑは好適な保護基を表わす〕の保護訪尋体を脱保膣す
る。

好適な保護基は、例えばベンジル、４−メトキシ−ベン
ジル又は６，４−ジメトキシベンジルのような水添分解
可能な基であり、例えばこれらは工程ｔａ）の出発物買
上製造するために前記したと同じ未件を用いて水添する
ことにより除去することができる。例えは６〜６０バー
ルの水素圧は、一般に例えば２０°〜８０’Ｃの範囲の
温度で使用される。

式ｖＩＩの保咳紡碑体はアミノ基が好壇な保践基で保表
されている過当な出発物貿で工程（〜又は（Ｉ））を用
いて傅ることができる。Ｑがベンジル基である場合、式
ｖ１の化合物と類似の相応してベンジル化された出発物
置は辿冨、例えはｔＶＩの化合物勿メタノールの＝うな
浴剤又は布釈中０〜２５℃で硬水素化ナトリウムの存在
でベンズアルデヒドでぶ元帥アルキル化を行なうことに
よ９便オリに得られる。

（ｃｌ）　　式中、Ｚがカルボキシ基を表わす化合物は
、式中２が式−ＣＯ・Ｒ６（ここで、Ｒ６はアミノ基、
（Ｃ１〜６）アルコキシ、フェノキシ又ハベンジルオキ
シ基を表わす）の基によりに換されている式Ｉのエステ
ル又はアミドを分解する。−有オリな分解法は酸又は塩
基条件を用いる加水分解である。好適な酸性条件は、例
えば塩は、硫酸又は燐酸のような強鉱酸であり、有利に
、９Ｕ＊ｋ１２０〜ｉｉＯ℃の温度Ｊｉｉ［！囲で、他
性醇剤、例えば水、（Ｃ１〜４）アルカノール（例えは
メタノール又はエタノール）又は酢酸中である。このよ
５な場合、式中Ｚがカルボキシ基である式ＪＱ化化合の
相応する。に２塩が都合より４Ｌ順ｔされる。定訳的に
、塩丞宋往も使用され、例えばリチウム、ナトリウム又
はカリウムの水散化物を、／＃４オリに水性（Ｃユ〜４
）アルカノールりような好適ｍ剤又は布釈仰」中で例え
は１０〜１１０℃の温度範囲で行なわれる。

更に、選択的にＲ６がｔ−ブトキシである場合、分）Ｉ
Ｎは例えば７００〜２２０°Ｃの範囲の温度で、単独で
又はジフェニルエーテルのような好適な希釈剤の存在で
熱分解により；又はＲ６がペンシルオキシ基である場合
、例えば工程（ｃ）で記載したように水添分解により分
解が行なわれる。

（８）ｚがカルバモイルである化合物に関しては、Ｚが
式−ＣＯ・Ｒ’　（ここで、Ｒ７は（Ｃ１〜６）アルコ
キシ、フェノキシ又はベンジルオキシ基を表わすフの基
により置換している式Ｉのエステルをアンモニアと反応
させる。

該工程は一般に不活性浴剤又は希釈剤、例えばメタノー
ル又はエタノールのような（Ｃ１〜４）アルカノール中
で例えば０〜６０℃の範囲の温度で、場合によりアンモ
ニアの撰失を防ぐために圧力′４器中で実流する。

必要な出発エステルは本発明の化合物であってもよいし
、又は嫉バｂ）又は（Ｃ）と類似の工程を用いて本発明
の化合物と同体に祷られる胡・頭のものでもよい。

（ｆ）　　Ｚがヒげロキシメチルである化合物の場合、
２がカルボキシ基を表わす式Ｉの相応する酸又はＺが式
−〇ＯＲ’　（Ｒ’は前記のものを表わす）の基により
置換されている式Ｉのエステルを還元する。

好適な還元条件はカルボン酸又はエステルを相応するヒ
げロキシメチル訪凛体に還元するために文献公知の任怠
の条件である。例えば、アルミニウム又は硼化水累紡尋
体、例えば水素化アルミニウムリチウム、水累化什素ナ
トリウム、ナトリウムシアノボロＩ・イドライド又はジ
ヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）−アルミン敗ナ
トリウム又は他のアルカリ鉱域垣が便用される。

該方法は好適な酷刑又は希釈剤、例えばメタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、１１２−ジメトキシエ
タン又はｔ−ブチルメチルエーテルのような（Ｃ１〜４
）アルカノール又はエーテル中、場合によりトルエン又
はキシレンのような炭化水素との混合溶剤中で有オリに
実流する。

該方法は一般に、例えば−１５〜８０℃の範囲の低い温
度で実施され、これは通幽な反応速度と矛盾しない。

（ｇ）　　式中、Ｒ２及びＲ３の１つが水素又は（Ｃ１
〜３）アルキル基葡表わし、Ｒ２及びＲ３の他の１つは
水素を表わす式Ｉの化合物に関しては　Ｒｅが水素又は
（Ｃ１〜３）アルキル基である式Ｖｌｌ：還元する。

販還元は、ＣＯ・Ｒ４基のような他の反応性基が存在し
ても、これに影Ｖを与え１にアゾメチン基を倉元するこ
とが公九である任意の賊条を用めて実施することができ
る。秒Ｉノえは、白金触媒のよ５な好適なＰ８媒の存在
で、かつ（Ｃ１〜番）アルカノールのような好適な浴祈
り又は布ヤ〈剤中で、一台により水と共に、例えば１０
〜６０’Ｃ（Ｄ範囲の温度で、水素か使用される。辿択
的に、列えはシアノボロハイドライドナトリウムリよ５
なアルカリ金属シアノボロバイドライｒをアセトニトリ
ル、メタノール、エタノール又ハプロパンー２−オール
のような好適な靜剤又は希釈剤中で、例えば−２０〜６
０℃の範囲の温度で使用することもできる。アルカリ金
属−シアノボロハイドライド【使用する場合、反応を壱
オＩＪに、例えば酢酸の存在で約４の…で実施する。

式鴇のイミンは式■ Ｃ式中、Ｒ１は前記のものを表わす〕のアミンと式Ｘ 〔式中、Ｒ８＆びＺは前ｄピのもの？表わす〕のケトン
ｖ５専坏との詣百合により七オリに得られる。

該縮合に任意の公知標準法、例えばトルエンのよ５な好
適な浴剤中で共鍍蒸留により水を除去することにより実
施することができる。いくつかの場合には、イミンを形
成する縮合反応と、それに続く還元をその場で実施する
ことも有利であり、例えば式■のアミンと前記のような
式Ｘのケトン紡専体（又は水和物又はＲ８が水素を表わ
す場合ヘミアセタール）とをアルカリ金楓ポロへイドラ
イド又はシアノボロハイド２イドと共に反応させる、こ
のような変法も本発明により提供される。

その後、所望であれば、式中２かカルボキシ基である一
般式■の化合物を、式中２がカルバモイル又はＬ　（Ｃ
ｚ〜６）アルコキシ〕カルボニルである相応する一般式
ｌの化合物にＭオυなアミド化又はエステル化法により
変侠することができる。同様に、Ｒｒ”ｔｌであれば２
がヒドロキシメチルである式Ｉの化合物は２がカルボキ
シ基である一般式Ｉの相応する酸に常用の版化法、例え
ば白金及び酸床ヲ用いて水性アセトン又はテトラ・・イ
ドロアラン中で、例えば１０〜５０℃の温度範囲で酸化
することができる。

その後、薬学的に認容性の塩が所望である場合、遊離塩
基の（又はＲ４がヒｒロキシ基である場合、両性イオン
形の）式■の化合物を常用の方法を用いて好適な酸又は
塩基と反応させる。

例えば・・ロデン化水素酸塩が必要である相会、遊離塩
基を相応するノ・ロデン化ベンジルの化学蓋論１〆″と
共に水素添加によ９勺オリに得られる。

その佐、エナンチオマーが必要であれば、相応するラセ
ミ坏を、例えば冨法を用いて好適な光学活性版と反応さ
せることにより分割することができる。

ある補の中間体、例えば一般式■の化合物は〃「肌であ
り、本発明のもう一つ（Ｉ）実′ＩＡＭ態昧を提供する
。

前記のよ５に、式Ｉの化合物は熱発性時性を有し、廁病
症及び／又は糖尿病、労に成人においてはじまる糖尿病
のよ５な代鮪磯舵不艮の関連症状の治療に用いられる。

史に、いくつかの場合には、一般式１の化＠−物は、例
えは肉を生産する牛、豚、手、山羊及び／又は兎のよう
な動物の脂肪の異化作用金瑣犬させることに、よって得
られる肉の改変にも重要である。

式Ｉの化合物の熱発生幼木は次のような標準テストを用
いて示される； （ａ）　　ラットヲその発熱能力を上昇させるために１
０日間球冷環境（４°Ｃ）に１０日間装いて、外冷に順
応さぞた。次いで進常温贋の環境（２９℃）に）ｅ動し
た。６時間仮中心の温度（Ｃｏｒｅ　ｔｓｎＩｐ＋：＋
ｒａｔｕｒ８）を測定して基本糊記録を決定し、試験化
合物全塩化ナトリウム０．４５％ｗ／ｖ、ボリンルベー
ト８０＞＼０．２５％η〜の水浴液中の浴液又は懸濁液
として皮下投与又は経口投与した。１時聞抜、中心温度
を再たび測定した。該テスト中、１５１１９／／Ｃ９叉
はそれ以下の投与量で中心温度を〉０．６℃の統計的に
意味ある上昇に得ひく化合物が活性であるとしてみなさ
れる。該テストはダイエツト中に生じる低下した熱発性
に圓するモデルである。

（ｂ）熱発生能力を上昇させるために４　’Ｃで４日間
練塗にノ貝応させた。次いで、Ｚ３℃の副かい環境に２
゛日間移した。翌日、試験化合物を（ａ）に記載されて
いるように皮下投与テるか、又は経口投与する。１時間
佐に動物を殺し、内肩甲骨（Ｉｎｔｓｒｓｃａｐｕｌａ
ｒ入鵞色脂肪組織（ＢＡ’ｒ）バツＰＩ除去した。ＢＡ
Ｔミド；ンドリアを分別遠心分層により製造し、ＧＤＰ
結合を熱発生活性化の尺度として測定した〔ホロウェイ
（Ｒｏｌｌｏｗａｙ）等著、インターナショナル・ジャ
ーナル・オブ・オペシティ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ
ｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＯｂ８ｓｉｔｙ　）、１９８
４年第８巻、第２９５頁鯵照〕。各テストは匍助剤のみ
の浴液／緻濁液を投与す／）コントロール及びインプレ
ナリンを（その伏Ｒ塩として）１ｍ９／ｌｃ９で投与す
るノラス＼ントロールを包含する。試験化合物を慣例的
にＬｌ、１．１．０及び１０〜／に９で投与し、ボｈ米
？インゾレナリンにより生じたＧＤＰ結合への幼果の賭
で表わした。この結果から、インプレナリン幼果の５０
％を生じさせるために必要な投与ｊｔｔ　（ＥＤ５０）
　ｒｆｉ腺形回帰分子ｒにより計算される。

該化合物がコントロールと較べてＧＤＰ結合において明
らかな上昇に作用するならば、該テストにおいて該化合
物は活性であると認められる。

該テストはテス）　（ａ）中で鉄察された熱発住効来が
ある非特異的な、又は毎件の熾檜によってではなぐＢＡ
Ｔへの影響の上昇により成立するということを示してい
る。

（ｃ）　　′！Ｍえによらない熱発性を成立させるＢＡ
ＴＫ対するそのｕ目方を減少させる／こめに２週闇逝常
熱の環視（２９℃）　Ｋ　７ツトを順応させた。

板抜の６日間、動物そ心博度数の連わｔ的記録を与える
ＥＣＧ積分器に連結した足パッドＩ４１．憧Ｐこより邦
授人的に心得度数′ｔ−測定するための装置を用いるこ
とに慣らさせた。試験化合物をテストｆｂＪで次建しｆ
ｃＥＤ５ｏで皮下投与し、１５分後に心＃Ｉ＆数を紳ｊ
足した。次いで、次の試験においてはこの方法を株り返
すが、この際６博度数（ＲＲ）が１分あた！７得度数５
００に達するか、又はこれと越えるまでテスト（ｂ）中
で決足されたＥＤＩ５０の増大倍数を用い、１分あた夕
博動数５００の６博度数を生せしめるのに必要な投与量
（Ｄ５００）が計算される。

テスト（ｂ）中のＥＤ５゜に対するＤ５００の比は退択
ｇ￥ｊ数（ＳＩ）として知られており、心緘脈管糸に対
立するものとしてのＢＡＴに関する化合物の選択性の尺
度を提供する。１より大のＳＩを有する化合物は著しい
選択性を有しているとみなされる。非選択性化合物け１
より小のＳＩを有している（例えば、イソゾレナリン＝
　０．０６　＞前記試験において、式Ｉの化合物は一般
に明白な播性を示すことなく、次に示す＠度の幼果をも
たらす； テスト匝）：　１５＆愉／　／ｃｙ　Ｊ″り少ない皮下
投与蓋により＞０．５−０の中心温度にシ・ける上昇：
テストｔｂ／　：　ＢＡＴミトコンドリア中のＧＤＰ　
結付に関する皮下ＥＤ５ｏは０．０１〜ＩＣＪｍ？／／
、：９；及びテスト（ｃ）　：　＞　５０のＳＩを示す
。

例として、例１に記載した化合物は前記試験において次
の効果をもたらす； （転）　１．４℃； （ｂ）　　皮下ＥＤ、ｏ：　ｆｌ、４２８　ｒｖ／／ｙ
　；めに一般式Ｉの化合物、又は有利にその業学的に認
容性の頃は一般に０．００２〜２　［Ｊ　’％／　ｋｇ
、有オリには０．Ｕ２〜１０〜／〜の範囲の投与量で１
ｖ３あたり投与され、この投与量は必要に応じて１回投
与又は分割投与で与えられる。しかしながら、投与量は
もちろん、冶僚下の粂件のきびしさにより、思考の年令
、性により、〃・つ公知医学上の原則により変化させる
のが何オリであるということは該分野の専門家にｔ／′
ｉ屹められている。

式１の化合物は、系手的に（又は獣医学的に）認容性の
希釈剤又は担体と共に、活性成分として一般式Ｉの化合
物又は有利に秦字的（又は獣医学的）にｇ′４性のその
塩からなる医薬ｍ酸物の形で医学的（又は獣医学的）目
的に一般に使用される。そのような組成？Ｉは本発明中
に包含され、経口投与（錠剤、カプセル、丸剤、粉床、
溶液、ｗ、濁液等を含む）又は非経口投与（滅菌浴液、
歴濁液及び乳液を含む）に成用される。

経口投与に通用される組成物が有利である。

該組成物は文献に周知の標準的な賦形剤及び方法を用い
て得られる。しかしながら、一般に湿式造粒法及び成形
の間の高級アルコールの使用は一〇〇Ｈ２Ｚ基との相互
作用のＯＪ飽性を最少にするために回避されるのがよい
。錠剤又はカプセルのような単位投与形ｔ／ｉ例えば活
性成分０．７〜２５０卯を通常含有する。組成物は肥満
症及び関連症状の治療に使用するための他の公知活性成
分、例えば食欲抑圧剤、ビタミン及び低皿裾剤を含有し
ていてよい。

実施せ１１ 久に矢施例につ目本願を計備に一５明するが、他に記載
のｙｚｚ機台、次の粂件で行なった：ａ）すべての処ｆ
ｆ１〜１８〜２６℃のＩ？＋９囲の温度の至温で夾りし
た； ｂ）蒸発は回転蒸発装置６金用いて倣圧トに竹なった； Ｃ）１０マドグラフイーをＥメルク、ダルムシュタット
、西独からのメルク・キーヤ“ルデル（Ｍｅｒｃｋ　Ｋ
ｉｓｓｅｌｇｅｌ、ａｆＭ７７３４）上で実施した； ｄ）収量は例として挙げただけで、収率を高めるべく実
験を行なって得られた最高値として記載したのではない
； ８）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを内名１５標準と
してテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて、酊剤ｃｌ
、−ＤＭＳＯ中２３　Ｑ　ＭＨｚで測足し、Ｔ’ＭＳ　
Ｋ　５Ｑｊするプロトンのデルタ−１直（ｐｐｍ）であ
られし、常用の省略形を用いてシグナルのタイ７″を表
わした。

例　　１ Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ｐ−ヒドロキシフェノキシエ
チルノー２−ヒドロキシ−６−フエツキシノロビルアミ
ン（４，０，！ｉ’）、メチルブロムアセテート（Ｉ，
ｓ＋ｓｇ）、ａ水炭敞カリウム（Ｉ，７ｙ）及び沃化カ
リウム（Ｃ，０５ｚ！／）を無水アセトン（５［１酎）
中で２４時間坩訛下に攪拌した。反応混合物を冷却し、
固体を濾別し、溶剤を蒸発させた。残分のメチル　２−
ｐ−（２−（Ｎ−ベンジル−（２−ヒＰロキシー６−フ
エノキシゾロビル）−アミノコエトキシ）フェノキシア
セテート金メタノール（９０ｍｌ）及び酢酸＜　６０ｖ
ｔｌ）中に浴〃・した。祷られた溶液を約２０バール、
６０℃でパラジウム／炭素１０％ｗ／ｗ　（Ｃ，４ｇ　
）の存在下に４８時間水素添加した。該混合物を冷却し
、固体をｄΦ別し、溶剤全蒸発させた。残留油労金メタ
／−ル中に溶かし、塩化氷菓で飽和させたエーテルの浴
液で処理した。沈殿した固体をメタノールから２回得結
晶するとメチル　２−ｐ−（２−［（２−ヒドロキシ−
６−フニノキシプロじル）アミノコエトキシ・）フェノ
キシ−アセテート°駆は塩、Ｌｌ、Ｚ２　ｇが侍られた
。融点＝１７０°Ｃ；倣針分析（ＣｚｏＨ２ｅｒＮＣ１
Ｏｅ）　：ＣＨＮＣ１ １ｔ　Ｘ値　５８．６；６．３；　　３．４；　　８．
６％実測値　５Ｂ、Ｚ；６．６；　　６．６；　　８．
８％ＮＭＲ：　５．０８　（ｄｄ　、　Ｉ　Ｈ，ＣＨＣ
旦２ＮＨハロ、Ｚ６（ａａ、　　１１（、ＣＨＣＨ２Ｎ
Ｈ）、　　３．６６　（ｔ、　　２　Ｈ。

ＮＨＣＨ２ＣＨ２）、３．７　　（８、５Ｈ，Ｃｏ２Ｃ
Ｈ５）、４．口（ｄ　、Ｚ　Ｈ，０ＣＨ２ＣＨ）、４．
２５　（ｍ、　　６Ｈ。

０ＣＨ２・ＣＨＯＨ−）、４．７４　（ｓ　、　　２　
Ｈ、○Ｃ’Ｉ（２Ｃ’Ｏ）。

６−８−７−０５　（ｍ、７芳香ｉＨ）、７．３１（ｍ
、Ｚ芳査族Ｈ）。

出発？／ｌ’Ａは次のようにして得られた：ム）メタノ
ール（５０ｍｌ　）中の２−ｐ−ヒドロキシフェノキジ
エチルアミン（４，０ｇ、）及びベンズアルデヒド（５
，０ｇ）の攪拌混合物を水で冷却し、水素化硼素ナトリ
ウム（２，０、？　）を少ｊｉｔずつ、１時間にわたっ
て添加した。更に１８時間撹拌した羨、浴剤を蒸発させ
た。残分’ｅ２Ｍ塩酸（２００１Ｍ）とｒａｃｅｓ−ｙ
−ル＜　ｉ　ｏ　。

ａ）の間で分配した。酸の鳩を分廃し、炭酸カリウムで
アルカリ性とし、仄いでｒｉｇｍエチルで抽出した。抽
出！ａｌを乾燥さぜ（ＭｇＳＯａ）蒸発させた。残留油
分を酢酸エチル中に溶解し、無水塩化水素を、固体がも
はや析出しなくなるｌで該浴液中に通した。沈殿全米め
、メタノール及び酢酸エチルから再稍晶させると、一点
１８２〜１８４°ＣのＮ−ベンジル−２−ｐ−ヒドロキ
シフェノキジエチルアミン・塩酸塩“、Ｚ．３．！ｉ＋
が得られた。

”出発物質Ｎ−ベンジルー２−ｐ−ヒｒロキシフェニル
エチルアミン・塩酸塩は同様に次のようにして祷られる
； エタノール（３０ｍｌ）中のｐ−（２−ブロモエトキシ
）フェノール（２，２１、ベンジルアミン（Ｉ，ＬＪ７
１）及びトリエチルアミン＜１．ｏｌｇ）の混合物を還
流下に１８時＋Ｓ＋加熱した。溶剤を蒸発させ、残分を
２Ｍ塩酸（Ｉ００ｍｉと酢酸エチルＣ５Ｑ！１ｌｉ）と
のｔｕＪで分配した。数層を分能し、炭酸カリウムでア
ルカリ性とし、次いでＩｎ肢エチルでヨ市出した。抽出
物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、かつ浴剤全蒸発させた。

残留油分？酢酸エチル中に溶解させた。無水塩化水素を
、もげや渣ｊ体が析出しなくなるｌでｒＪ、浴数に通し
た。固体を婢過により果め、メタノール及び酢酸エチル
の児＆物から再結晶すると、融点１８２〜１８４°Ｃの
Ｎ−ベンゾルー２−ｐ−ヒドロキシフェノキジエチルア
ミン・塩酸塩、０．９ｇが得られた。

（ｂ）　　Ｎ−ベンジル−２−ｐ−ヒドロキシフェノキ
ジエチルアミン・塩酸塩Ｃ３’、５．９　）を１Ｍ水酸
化ナトリウム溶液（２［］ｍｌ）及びジクロルメタンＣ
２０ｍ１＞と共に＆ｉ＆Ｌだ。有機層を分離し、水（Ｉ
０ｍＡ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ，′）Ｘかつ醇
剤を蒸発させると、Ｎ−ベンジル−２−ｐ−ヒドロキシ
フェノキジエチルアミンか油秋物員として得られた。

（ｃ）　　プロパン−２−オー＃（ＳＣ１ｌ中のＮ−ベ
ンジル−２−ｐ−ヒドロキシフェノキジエチルアミン（
２，５，９）及び１，２−エポキシ−６−フェノキシプ
ロパン＜　Ｃ５４ｙ　）　ｏｍ合ｅ＋を還流下に７２時
間加熱した。浴剤を留去すると、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（
２−ｐ−ヒドロキシフェノキシエチル）−２−ヒドロキ
シ−６−フニノキシグロビルアミンが油秋物負として得
られ、これは博層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により
示されるように本質的に純粋であり〔シリカプレート及
び溶離剤としてジクロルメタン中の５％メタノールを用
いた〕、梢表することなしに使用した。

例　　２ メタノール（Ｉ５ｍｌ）中のメチル　２−ｐ−（２−［
（２−ヒｒロキ／−６−フニノキシプロビルノアミノ〕
エトキシ）フェノキシアセテ−）　（Ｃ，９２Ｎ　）、
（→−シーｐ−トルオイル酒石酸・−水和物（Ｃ，９９
１、！ｉ／　’）のン昆合物を沸騎により蒸発させ、最
終容１５Ｎとした。酢酸メチル（Ｉ０７ｄ）を添加し、
混合物を再たび各社５ｍ１Ｋ微動した。この処理金もう
１回酌ｊ９返した。該混合物を周ｖ５温度で１８時間放
直上た。

形成された固ｆ＋を呆め、メタノール及び酢酸メチルか
ら再結晶させると、（四−メチル　２−ｐ−（２−［（
２−ヒドロキシ−６−フェノキシプロパン）アミノコエ
トキシ）フェノキシアセテート（→−ジーｐ−）ルオイ
ルタートレイト（Ｃ，３３７ｇ）か得られた；融点：１
４６〜１４８℃；１〔α”］、＝−８０，３°（Ｃ＝Ｌ
１．９７　；メタノール）。

（→−メチル　２−ｐ−（２−［（２−ヒドロキシ−６
−フェノキシプロパン）−アミノコエトキシ）フェノキ
シアセテート（−）−シーｐ−トルオイルタートレイト
（Ｃ，６３ｇ）を５％ｗ／ｖ炭酸水木ナト水素ム浴液＜
１０ｍ１）とジクロルメタン（Ｉ［１ｍＡ）との間で分
配した。有機層を分配し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、か
つ俗介りを留去した。残留固体（Ｌｌ、１４Ｅｌ）、融
点：１１４〜１１６−ｃＸ′３ｃα）、−−７，８°（
ｃ＝ｏ、９７；ジクロルメタン）を酢酸メチル中に耐力
・した。無水塩化水素ガス金、もはや固体が析出しなく
なる筐で該溶液中に通した。排出物を果め、メタノール
及び酢酸メチルから再結晶すると、融点１５６〜１５７
°Ｃの（→−メチル　２−ｐ−（２−Ｃ（２−ヒドロキ
シ−６−フニノキシプロビル）アミノコ−エトキシ）フ
ェノキシアセテート・塩酸塩（Ｃ，０’９２ｇ）が得ら
れた。′８〔α〕っ＝−１２，１＠（ｃ＝１〜０　；メ
タノール）。

例　　６ Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ｐ−ヒドロキシフェノキシエ
チル）−３−ｏ−フルオロフェノキシ−２−ヒドロキシ
プロピルアミン（５，４ｇ）、メチルブロムアセテ−）
（２，０，９）、無水炭酸カリウム（７，７９１）及び
沃化カリウム（［１，０５ｇ）の混合物を無水アセトン
（８０属）中で還流下に２４時間攪拌した。反応混合物
を冷却し、面体′？ｒ：濾過により除去し、浴剤を蒸発
させた。

残留分をジクロルメタン（４０１７１Ｊ）中に浴かし、
１０％ｙ／ｖ炭敵水素ナトリウム俗液（２０浴液及び水
（２０７＋１１）で十分に洗浄し、次いで乾燥させ＜Ｍ
ｇ５Ｏ＜）　、浴剤を留去した。侍られた油状物質（６
，１８，９）を酊献剤としてジクロルメタン中１％Ｖ／
Ｖメタノールを用いてシリカ上でクロマトグラフィーに
かけて梢製すると、メチル２−ｐ−（２−［、Ｎ−ベン
ジル−（６−ｏ−フルオロフエノキシーンーヒドロキシ
プロビル）−アミノ〕エトキシ〕フエノキシアセテート
カ無色油状物責として得られた。これケメタノール＜１
００ｍ１）中に俗かし、脱色炭（Ｉｇすと共に１時間攪
拌した。脱色炭をＩｆ！過により除去し、濾液を塩化ベ
ンジル（Ｃ，７７，９）及び７０％ψパラジウム／炭素
の存在下に周囲圧で２時間水素添加した。触媒を＃過に
より除去し、俗剤を濾液７Ｊλら蒸発させた。残留同体
をメタノールと無水エーテルの混合物から２回再結晶さ
せると、融点１２０〜１２２°Ｃのメチル　２−ｐ−（
２−（：（３−ｏ−フルオロフェノキシ−２−ヒドロキ
シプロピル）アミノ〕エトキシ）−フェノキシアセテー
ト・ｍ［塩（Ｃ，５５Ｆ　）が傅らｎた。

＠童分析　（Ｃ２゜Ｈ２５ＮＣ’７Ｆ０６）：ＣＨＮ　
　　　　　Ｃ１ ８１’算１直　　５５．９；　　　　５．９；　　　６
．６；　　　８．２　　％実６１１ｊ　値　　　５　５
．７　　；　　　　５．９　　；　　　５．２　　；　
　　８．３　　％ＮＭＲ：　　５．１　　（ｄ　ｄ　、
　　１Ｈ，ＣＨＣＨ２ＮＨ）、　　３．２７（ｍ、ＨＯ
Ｄピーク下、１Ｈ，ＣＨ，ＣＨ２ＮＨ）、　５．４１（
ｔ　、　　２　　Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２ン、５．６８（
Ｓ、　　　５Ｈ）。

Ｃ０２ＣＨ３）、４−０５　（ｄ　、　　２　Ｈ，０Ｃ
Ｈ２ＣＨ）、４−２５（ｄ　十ｍ、　　５Ｈ，０ＣＨ２
，ＣＨＯＨ）１４．７１１　　（ｓ。

２　Ｈ，０ＣＨ２ＣＯ）、　　５．９３　（ｄ　、　　
Ｉ　Ｈ，ＣＨＯＨ）。

６．８−７．０　（ｍ、　　５芳香族Ｈ）、　　７．１
〜７．３（ｍ、６芳香＆Ｈ）、　　９．１２　（ＩＩＧ
広５１２ＨＩＮＨ２つ。

出発物質は次のように得られた： Ｎ−ベンジル−２−ｐ−ヒドロキシフェノキジエチルア
ミン・塩酸塩（５，６Ｆｊ　）、１，２−エポキシ−６
−〇−フルオロフエノキシプロパン（３，６，９）及び
無水炭酸カリウム＜２．７ｇ）の置合物ｆｃプロパ／−
２−オー／４（１００ｍＪ）中で還流下に２４時１０Ｊ
ＭＪ熱した。反応混合物を＋？　ｊ４（Ｉ　シ、固体ｔ
―別し、俗剤勿濾欣〃ユし留去した。油状残分を、浴除
剤としてジクロルメタン中の１％≠メタノールで、シリ
カ上でクロマトグラフィーに刀４けることにより梢製す
ると、無已油次吻實としてＮ−ペンシル−Ｎ−（２−ｐ
−ヒドロキシフェノキシエチル）−〇−Ｏ−フルオロフ
ェノキシ−２−ヒドロキシプロヒルアミンか祷られた： ＮＭＲ：　２−２７〜５−１５　（ｍ、　　４　Ｈ，Ｃ
Ｈ２ＮＣＢ２）。

３．８　（ｄ　ｄ　、　　２Ｈ、ＮＣＨ２ｐｈ）、５．
９〜４．２　（”ＬＳＩ、０ＣＩ（２・ｃｐｏＨ，ｏ−
Ｆ−ｐｈ、ｏｃｕ２）、　６．７　＜　ｓ　。

４芳香ＭＨ）　、　６．８〜７−１　（ｍ、　　４芳否
族Ｈ）。

７．５　（ｍ、５　Ｈ，ＣＨ２ｐｂ）。

例　　４ 無水トルエン（２５０ｍＪ）中のメチル　ｐ−（２−ス
キンプロ示キシ）フェノキシアセテ−）（Ｉ５，３Ｆ）
及び２−ヒドロキシ−６−フニノキシプロビルアミン（
Ｉ０，７５，９）を、水の共洲照留用の装置中で還流下
に１８時間攪拌した。浴剤を留去し、油状鉄分（弐Ｍｌ
、Ｒ”　＝　Ｈ；Ｒ８＝　ＣＨ３；　０ＣＨ２Ｚ　＝　
ｐ−０ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３）　ｆメタノール（Ｉ５０ｍ
Ａ）中に溶かした。販浴液をメタノール（Ｉ００７／Ｉ
Ｊ）中のアダムの（Ａｄａｍ’ｓ）、ｙ媒（Ｃ，２５ｇ
）のＭｉＪ還元想１＠液に加え、その俊該混合物を６時
間大気圧で水素６加した。駐媒を隠退により除去し、離
液と兵を中で嬢縮した。

油状鉄分を溶にＩＬＬｌとしてジクロルメタン中の１１
炊メタノール奮用いてシリカ上でクロマトグラフィーに
かけることにより精製した。侍られた固体をは１Ｅ酸メ
チルから繰り返し再結晶を行なうと、融点１１５〜１１
６℃のメチル　２−ｐ−（２−（：２−ヒドロキシ−６
−フニノキシプロビル）アミノ〕フロボキシ）−フェノ
キシアセテ−）　（Ｕ）　（２，８８ｇ）が得られた。

倣箭分析（Ｃ２１Ｈ２ｙＨ○６）： ＣＨＮ 肘葬値：６４．８；　　６．９；　　３．６％実？ｌＩ
り値：　６４．９　；　　７．１　；　　３．６％ＮＭ
Ｒ：（４［１０ＭＨ２）：　１．１７　（２ｄ、　　６
Ｈ。

ＣＨＣＨ３）、　２．８２　（ｍ、　　７　ｓ、　　Ｎ
ＨｃＨ２）、　２．９５（ｍ、　　１　　Ｈ，ＮＨＣＨ
ｚ）、６−１１　　（ｄｄ、　Ｉ　　Ｈ。

ＣＨＣＨｚ）、５．８　（ｓ　、　　３　Ｈ、Ｃ００Ｃ
Ｈ３）、３−８０（ｍ、　　１　　Ｈ，０ＣＨ２ＣＨｓ
）＋　　６．８８　　（ｍ　ｓ　　Ｉ　　Ｈ＋０ＣＨ２
ＣＨ３）　、４．Ｕ　　（ｍ　、　３　Ｈ、０ＣＨ２Ｃ
ＨＯＨ）　、４．５８（ｍ、Ｚ　Ｈ，０ＣＨ２，ＣＯ）
＋６．８〜７−０　（ｍ、　　７芳香族Ｈ）７．２８Ｃ
ｒｎ、Ｚ　芳＊＆）Ｊ　　）　　［ｆｆ　　：　　Ｌ１
７デルターでの２つのダブレツ）　（ｃｌ）の存在はＵ
の２つＱ可能なシアステレオマ−形（ＡＸＢ）の存在を
示し、３．１１デルタ−での２つのタブレットのりブレ
ット（ｄｄ）のシグナルを基礎として約５０：５０の（
昆合物である；各ジアステレオマー形はラセミ体であり
、一対の相対する光学活性エナンチオマーからなる。〕
化合物Ｕのジアステレオマーの混合物を次のように分離
した： （Ｉ）　　Ｕ　（２，８＆　）の前記５０：５０況金物
をメタノール（２０ｍｌ）中に塔かし、メタノール（２
０凝）中の無水修酸（Ｃ，６５，９）ｅ加えた。

酷刑を留去し、鉄分をメタノール力・ら結晶化すると、
その修飯塙として、融点１９１〜１９２゜の化合＊Ｕの
１つのジアステレオマー形が得られる。該塩を１０Ｍ水
酸化ナトリウム（Ｃ，５ｍ６）、塩水（２Ｄ　Ｉｌｌ　
）及びジクロルメタン（４ＯＮ）の間で分配した。有憬
鳩を乾燥させ（ＭｇＳＯａ）、かつ酷刑を留去した。鉄
分をａＩＥ酸メチルから結晶化すると化合物Ｕのシアス
テレオマ−形Ａが融点１０５．５〜１０５．５℃の遊離
塩基（Ｌｌ、５３ｇ）として得られ、微量分析において
分析両枠であり、異性体糾匣〉９５％であった（４００
ＭＨｚ　ＮＭＲスペクトルにおいて６．１１ケ′ルター
におけるダブレットのダブレットが唯１つ存在すること
を基礎にした）。

（ＩＩ）　　（Ｉ）におけるＵの蓚酸塩のメタノール再
結晶工程からの母液を蒸発させた。残留固体を次いで酢
酸メチルから分別結晶すると、融点１２５〜１２７“Ｃ
の第２の蓚酸塩が侍られた。該塩を（Ｉ）にｈ己載され
ているよ５に遊絢よ塩基形に変換した。得られた固体性
分をメタノール及び酢酸メチルの混合物から２同書結晶
させると、ジアステレオマーＡ及びＢ（７，１混合物と
して（Ｃ，１５ｇ）化合物Ｕの逝艦騙基形が侍られた。

融点；１１６〜１１７”Ｃ１これは憾賞分町においては
純粋で、ジアステレオマ−Ａ＃’Ｕ２５％及びジアステ
レオマーＢ７５％を含有した（　３．１１デルタ−での
２つのダブレットのダブレットの４００ＭＨｚＭＮＲで
の測定を基礎とする）。

例　　５ 例１に記載じたと同僚な方法を用いたが、アセトンＣ８
０１ｎｌ）中のＮ−べ／ジルーＮ−（２−ｍ−ヒドロキ
シフェノキシエチル）−２−ヒドロキシ−６−フニノキ
シプロビルアミン（Ｉ，６ｇ）、メチルブロムアセテー
ト（Ｃ，５８ｇ’）、無水炭酸カリウム（Ｃ，６９）及
び沃化カリウム（Ｃ，０５ｇ）から出発し、力）つメチ
ル　２−ｍ−（２−［Ｎ−ベンジル−（２−ヒドロキシ
−６−フニノキシゾロビル）−アミノコエトキシ）フェ
ノキシアセテート（Ｉ，１Ｆ　）　全中間的に単能する
と、融点１６４〜１６７℃のメチル　２−ｒｎ−＜２−
Ｃ＜２−ヒドロキシ−６−フニノキシプロビル）アミノ
コエトキシ）−フエノキジアセテート・埴ば塩（Ｌｌ、
３５．９　）が祷られた。

値奮分析（Ｃ２０Ｈ２６ＮＣ１０６）　’ＣＨＮ　　　
　Ｃ１ ｇ１　Ｘｈｌ！　：　　５　８．６　　；　　　６．４
　　；　　　３．４　　；　　　８．６　　％実測値：
５８．０　；　　６．５　；　　５．６；　　８．７％
ＮＭＲ：　６．１　（ｄ　ｄ、　　ｉ　Ｈ，Ｃ介ＣＨ２
ＮＨ）、　５．２５（ｄｄ、　　Ｉ　Ｈ，ＣＨＣ且２Ｎ
Ｈ）、　６−４　（ｔ、　　２　Ｈ。

ＮＨＣＨ２ＣＨ２）、３−７　（Ｓ　、５　Ｈ、Ｃ０２
ＣＨ３）、３−９−４−１　（ｍ、　　２　Ｈ，０Ｃｐ
２ＣＨ）、　４．２−４．４　（ｍ。

３　Ｈ，０ＣＨ２・ＣＨＯＨ−）、　４．７８　（９，
２Ｈ。

０ＣＨ２Ｃｏ）、　５．９８　（ｄ　、　　Ｉ　Ｈ，Ｃ
ＨＯＨ）、　６．５〜６．７（ｍ、３芳香族Ｈ）、　　
６．９〜７．０　（ｍ、　　３芳香７ＪｉＨ）、　　７
−１〜７．４　（ｍ、　　６芳香族Ｈ）。

９、ｉ　（Ｓ＋　　２　Ｈ＊　　ＮＨ２つ。

出発物置は次のように得られた： ａ）レゾルシノー＃（８８＃）、１．２−ジブロモエタ
ン（Ｉ８Ｌ］、ｌ及び水酸化カリウム（４４，８ｇ）の
混合吻合メタノール（６０ロａ）中で還流下に２４時間
攪拌した。反応、混合物を冷却した。固体残分を硬過に
より除去し、弛液金魚発させると６−（２−ブロモエト
キシ）フェノールが油状物賀として侍られ、これは博油
クロマトグラフィー（もｌｃ）において示さ扛るように
不買的に柵棒であり〔シリカプレート及び浴１１７１１
．剤としてジクロルメタン中の１０％ｖ／ｖメタノール
を用いる〕、硝衾なしに使用された。

ｂ）５−（２−ブロモエトキシ）フェノール（４０ｇ）
とベンジルアミン＜５９．２ｇ）の混合物をエタノール
（８０口Ｍ）中で還流下に１８時間撹拌した。反応混合
物を冷却し、溶剤を蒸発させた。油状残分を酢酸エチル
（２００ｍｌ　）中に溶かした。該両液を２Ｍ塩酸（Ｉ
００祷）で洗浄した。水性ノーを固体炭酸カリウムで塩
基性とし、エーテル（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。抽
出物を十分に水＜ｂＯｍｌ＞及び塩水（５０７ｄ）で洗
浄し、次いで乾燥させた（ＭｇＳＯＪ該無水エーテル溶
液會塩化水累で飽氷菓れたエーテルの浴液で処理した。

析出した固体紫メタノール／酢酸エチルの混合物から２
回結晶化すると、融点１４８〜１４９°ＣのＮ−ベンゾ
ルー２−（＋１０−ヒドロキシフェノキシ）エチルアミ
ン・塩酸塩（Ｉ９，２，ｌが侍られた。

ＮＭＲ：　６−２　（ｔ　−２Ｈ１ＣＨ２ＮＨ）、４−
２２　（Ｓ＋　ｔｔ　４　Ｈ，ｃＨ２ｏ、　ＮＣＨ２ｐ
ｈ）、６．４　（ロ、６芳合＆Ｈ）　、　７．１（ｔ、
　　１芳査族Ｈ）、７．３〜７．８（ｍ、５芳香涙Ｈ）
。

ｃ）　　Ｎ−ベンジル−２−（ｍ−ヒドロキシフェノキ
ジノエチルアミン・塩酸塩（２，７９９バ１．２−エポ
キシ−６−フエノキシプロノ守ン（Ｉ，５＆　）及び無
水炭酸カリウム（２，０ｇ）のｙａ＠ｍｅプロパン−２
−オール中で還流下に１８時間加熱した。反応混合物を
冷却し、６（剤を蒸発させると、Ｎ−べ／ジルーＮ−（
２−０１〜ヒドロキシフェノキシエチル）−２−ヒドロ
キシ−６−フニノキシグロビルアミンが油状物質として
得られ、これは薄層クロマトグラフィーにより示される
ように不買的に軸枠であジ〔シリカプレート及び浴剤と
してジクロルメタン中の５％メタノールを用いた〕、か
つ梢装することなく使用した。

例　　６ ２Ｍ塩Ｍ（ｌｄ）中Ｑ／チ＃　　２−ｐ−（２−［（２
−ヒドロキシ−６−フニノキシプロビル）アミン〕エト
キシ）フェノキシアセテート・塩酸塩（ｏ、ｏｌｓｙ）
の想濁液を９５〜１００℃で６０分間加熱した。得られ
た透明な浴数を周囲温度に冷却すると、融点１８０〜１
８２℃の２−ｐ−（２−［（２−ヒドロキシ−６−フニ
ノキシプロビル）アミノコエトキシ）フェノキシ酢酸・
塩酸塩（Ｃ，０１１、！ｉ’　）、融点１８０〜１８２
℃が侍られた。

例　　７ メタノール（５反）及び水（Ｉ５１！Ｌｌ）中のメチル
　２−ｐ−（２−［（２−ヒドロキシ−６−フエツキシ
プロビル）アミン〕エトキシ）フェノキシアセテート・
塩＃４（Ｃ，５［］７７ｇ及び水酸化ナトリウム（Ｉ０
０〜）の混合物を９５〜１００°Ｃに１８時間加熱した
。メタノールを蒸留により除去し、残留層の−４２Ｍ塩
酸で６に調節した。油状物置が析出し、これはゆっくり
と固イヒした。該固体を水からボｄ晶化すると、１６点
１８６〜１８８℃の２−ｐ−（２−〔２−ヒドロキシ−
６−フニノキシゾロビル）アミノコエトキシ）−フェノ
キシ酸はか得られた。

６火　？１１分イｈ−（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ０６・己／、）
（２０ンＣＨＮ　　　Ｈ２０ 計具頂６２．４；　　６．５；　　　３．８；　　１．
２　襲実ｄｆｌｌ　１直６２．２；　　　６．２；　　
　３．５；　　　０．９　％ｌｌ　　８ メタノール（６ＯＮ）中のメチル　２−ｐ−（２−［（
２−ヒドロキシ−６−フニノキシゾロビル）アミン〕エ
トキシ）フェノキシアセテート・塩酸塩（Ｃ１，５ｇ）
の溶液をアンモニアで絵本１］Ｌ、Ｚ４時間周囲温度に
保持した。析出したＩｌｉ！！、１体を集め、メタノー
ルから結晶化すると、融点１４２〜１４４℃の２−ｐ−
（２−［（２−ヒドロキシ−３−〕二ツキシフ′ロビル
）−アミノ〕エトキシ）フェノキシアセトアミド（Ｃ，
０８９）が得られた。

倣童分析（Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２０５） ＣＨＮ 計算値　　６５．６；　　　６．７；　　　７．８　％
実辿ｊ１直　　６　３．１　　；　　　６．８　　；　
　　７．５　　％前記方法におけるメタノール性痣液を
溶剤を容 蒸発させることにより、その〜量の半分に磯輪した。冷
却すると、この残留液体から丈にｔＭＪ体が生じ、これ
をメタノールから丹結晶させると、融点２２２〜２２６
℃の２−ｐ−（２−［（２−ヒドロキシ−６−フニノキ
シプロビル）アミノコエトキシ）フェノキシアセトアミ
ド・塩酸塩１］、１２ｇ）が得られた。

倣曾分析＜０１ｏＨ２５Ｎ２０ノ０５）ＣＨＮ　　　　
　　　Ｃ１ 計算値　５７．５；　　６．３；　　７．１；　　８．
９％実沖］値　５７．４；　　６．５；　　６．９；　
　８．７％例　　９ ２Ｍ塩酸（Ｉ０酎）中の２−ｐ−（２−Ｃ（２−ヒドロ
キシ−６−フニノキシプロビル）アミノコエトキシ）フ
ェノキシアセトアミド（Ｃ，ｂ　／　）の溶液を９５〜
１００°Ｃに４時間加熱した。熱浴液を確過し、冷却す
ると融点１７９〜１８１°Ｃの２−ｐ−（２−〔（２−
ヒドロキシ−６−７エ／キシプロピル）アミノコエトキ
シ）−フェノキシ酢酸・塩酸塩（Ｃ，２６，９）が・潜
られた。

箪倉分析（Ｃ１９Ｈ２４ＮＣ７０６） ＣＩ（Ｎ　　　Ｃ１゜ Ｈ士舅１直　：　　　　　　５７．６　；　　　　６．
０；　　　　３．５；　　　　８．９　　％実？１ｌｌ
Ｉ　イｉ：　　　　５７．５；　　　６．２；　　　３
．５；８．９　　　％例１０ メタノール（３０ｍＡ）中のメチル　２−ｐ−（２−［
（２−ヒドロキシ−６−フニノキシゾロビル）アミノコ
エトキシ）フェノキシアセテート・塩酸塩ＣＤ−６９）
Ｑノ溶液に水素化動索ナトリウム（Ｉ，０，！ｉ’）を
６０分間にわたって添加した。添加が終了した後、該混
合物を蕪流下に２時間加熱した。該溶液を冷却し、溶剤
を蒸発させた。得られた浅分金水（５ＯＮ）とジクロル
メタン（６０ｍｌ　）との間で分配した。刹恢増を分能
し、乾鹿さ−Ｆ！：（ＭｇＳ０４）、かつ浴剤を蒸発さ
せた。残分を面数エチルから結晶化すると、融点９９〜
１０１℃の２−（２−ｐ−（２−［２−ヒドロキシ−６
−フニノキシプロビル）アミノコエトキシ）フェノキシ
〕エタノール（Ｃ，２６，９）が得られた。

倣禁分＊　ＣＣ１９ＨａｓＮＯｓ） ＣＨＮ 計算値：　　６５．７　；　　７．２　；　　４．０％
実？ｌｌＩ口直　：　　　　６５．５；　　　７．６　
；　　４．０　　％例１１ メチル　２−ｐ−（２−［（２−ヒドロキシ−６−フニ
ノキシプロビル）アミン〕エトキシ）フェノキシアセテ
ート・塩ａｌｌ（Ｉ，９，Ｆ　）　’ｔ５％蚤へ炭酸水
素ナトリウム溶液（５０Ｍ）及びジクロルメタン（５０
ｍｅ）の間で分配した。有嵌層を乾燥させ（Ｍｇ５Ｏ４
）かつ該溶剤を蒸発させた。固体幾分をメタノールから
結晶化すると、一点１１６〜１１７．５℃のメチル　２
−ｐ−（２−［：（２−ヒドロキシ−６−フエノキング
ロビルノアミノ〕ニドキシンフェノキシアセテ−）（Ｉ
，６７ｇ）が得られた。

＠１．坩分’ｆＴ　（Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ６）ＣＨＮ 肘舅埴：６４．０；　　６．７；　　６．７チち＾６す
４す１直　：６４．０；　　　６．７；　　　３．７　
　％例１２ Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ｐ−ヒドロキシフェノキシエ
チル）−２−ヒドロキシ−６−フニノキシプロビルアミ
ン（３，２２ｇ）、ｔ−ブチルブロモアセテート（Ｉ，
６ｇ）、無水炭酸カリウム（Ｉ，１３、Ｐン及び沃化カ
リウム（Ｃ，０２９）の混合物を無水アセトン（Ｉ５０
ｎｌ）中で７２時間遠流下に攪拌した。反応混合物を冷
却した。

固体外分を濾別し、確液を濃縮した。ＩＡ餉ｔ−ブチル
　２−ｐ−（２−［Ｎ−ベンジル−（２−ヒドロキシ−
６−フニノキシプロビルノアミノ〕エトキシ）フェノキ
シアセテ−）（５ｔ−ブチルアルコール＜７０１ｎｌ）
及び酢酸（３Ｃ１財）中に俗解した。得られた溶液を約
２０バール、６０４（Ｅで７０％ｗ／ｗバラゾウム／戻
集（Ｏ，４Ｏ＞の存在で４８時間水氷菓加した。賎混合
物を冷却し、ＰＢ！妹を硬過により分離した。該ａ釘欣
金蒸発させると油状物質＜　２．８　Ｆ　）が侍られ、
これを浴嬬沖」としてジクロルメタン中の１　［Ｊ　％
　ｖ／ｖｔ−ブチルアルコールで用いてシリカ上でクロ
マトグラフィーに〃１けて梢製すると、ｔ−ブチル２−
ρ−（２−〔（２−ヒドロキシ−６−フェノキシプロビ
ル）アミン〕エトキシ〕フェノキシアセテート（Ｃ，２
５，Ｖ）が侍らｔした、６照７４〜７６°Ｃ〔エーテル
／石油エーテル（沸点６０〜８０°Ｃ）から再結晶後〕
。

微量分析（Ｃ２！３ＨｑｔＮ○６）： ＣＨＮ 計算値：　６６．２　；　　７．４　；　　５．４　　
％夾測値：６６．２：　　７．７；　　６．６　　％Ｍ
Ｒ（ＣＤＣ７３）：　１．５０（９＋　９　Ｈｅ　ブチ
ル）、２．３０　（ｓ、ＺＨ，ＯＨ，ＮＨ入２．８０〜
６．１０（ｍ　ｔ　　４　Ｈ，ＣＥ２ＮＣＨ２人　４．
１３２　　（ｍ、　　５Ｈ。

ｏｃａ２ｃｏ）、６．９０＜ｍ、７芳ｆ族Ｈ）、７．２
５（ｍ、Ｚ芳合涙Ｈ）。

？１１１６ メチル　２−ｐ−（２−アミノエトキシ）フェノキシア
セテート・塩［４（Ｃ１，ｉ６４／）、トリエチルアミ
ン（Ｃ，０６５ｇ）及び１，２−エポキシ−６−フェノ
キシプロパン（Ｃ，０９４９）の混合物をメタノール（
Ｉ０ｍｌ）中で還流下に２４時間加熱した。反応混合物
を冷却し、治剤を蒸発させた。残分を５％ｗ／ｖ炭酸水
訛炭酸水ツナトリウム浴液）とジクロルメタン（２０ｎ
ｌ）との間で分配した。有磯層を分離し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）、力・つ爵剤を蒸発させた。残分電シリカ上
、溶離剤としてジクロルメタン中の５％Ｖ／Ｖメタノー
ル勿用いると、メチル　２−ｐ−（２−［（２−ヒドロ
キシ−６−フェノキシプロパン）アミン〕エトキシノフ
エノキシアセテートが油状物質として侍られた。これを
昨絃メチル中にｍ解し、無水塙化水′Ａ金もほや固体か
分離しなくなるまで該隘故に通した。固体を集め、酢酸
メチルで１５１１；＃すると、メチル２−ｐ−（２−［
（２−ヒドロキシ−６−フェノキシプロパン）アミノエ
トキシ）フェノキシアセテート・−Ｍｍ（［Ｊ、０１５
，９）か得られ、これ／′ｉ例７で侍られたものと同一
であった。

必要な出発物置は次のようにして侍られた。

（Ｉ）水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ｗ／ｗ愁濁液
Ｌ１．６４ｇ）ｋ無水ジメチルホルムアミド（Ｄｌ、４
Ｆ）　（５口Ｎ）中に尋解したＮ−ベンジル−２−ｐ−
ヒドロキシフェノキシ−エチルアミン（Ｉ，２ｙ）に加
えた。生じた愁濁叡全透明な浴液が得られるまで約７５
分間攪拌した。メチルブロムアセテ−）　（Ｃ，７６ｇ
）を加え、該混せ吻合４時間撹拌した。次いで、これを
水（Ｉ５０ｎｌ　）中に江き、ジクロルメタン（２×１
００ｍ＃）で抽出した。該抽出物を十分に水（２Ｘ　５
０１ｎｌ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭＦ
ｓ　Ｏ、で乾燥させ、ｒｂ剤を蒸発させた。鉄分紫エー
テル中に％かし、無水騙化水索金もはや固体ρ・生じな
くなるよで浴液中ＶＣコ出した。沈毅を染め、メタノー
ル及びエーテルから＋９＃ｉ晶させると、飴を点１７８
°Ｃのメチル　２−ｐ−（２−［ベンジルアミノコエト
キシ）フェノキシアセテート・塩酸塩（Ｌｌ、４２　＆
　）が得られた。

（Ｉ１）　メタノール（６０ｍｌ　）及びσｇｋ（Ｉ０
！ｎｌ　）中のメチル　２−ｐ−（２−（ベンシルアミ
ノコ−エトキシ）フェノキシアセテート・塩酸塩Ｃ１，
７ｇ）の浴数７に１０チｗ／ｗパラジウム／炭素（Ｃ，
１，Ｖ−）の（＋１士において、約２０バール、６０°
Ｃで４８時間水素添加した。該混合物を冷却した。触媒
をσζ過により除去し、濾液を蒸発させた。油状残分を
メタノール中に溶かし、塩化水素で飽和したエーテルの
溶液で処理した。

固体沈殿物全メタノール及び詐取メチルから再結晶させ
ると、融点１７５℃のメチル　２−ｐ−（２−アミノエ
トキシ）フェノキシアセテート・塩酸塩（Ｃ，２４ｇ）
が得られた。。

例１４ 水素化ナトリウム（ｖ、油中の６０　ｑｂ　ｗ／ｗ分敢
液６０〜）をＤＭＦ　（Ｉ０罰）中のｐ−（２−〔（２
−ヒドロキシ−５−フエノキシグロビルノアミノ〕エト
キシ少フェノール（２４ｔＪｎｌの浴液ＶこＵ〜１１Ｊ
’Ｃで、アルゴン雰囲気下に徐加した。生じた宵瀾液を
約９５分間攪拌し、透明酢液を侍た。次いで、メチルブ
ロモアセテート（ｔＪ、８　ｍｔ　）　’？／７０え、
混ｆｔｗＪ’、ｒ１８時間アルゴン雰囲気下に撹拌した
。次いで、水（５０ｍｉ中に江き゛、ジクロルメタン＜
　３　Ｘ　２　ｏａｌ＞　−ｃ抽出した。抽出液τ水（
２Ｘ２０ｍｌ及び塩水（２０ｍｌで十分に抗浄し、次い
で乾燥させ（ＭｇＳＯ＜）　、力・つ浴剤を蒸発させた
。

残分を酢酸メチル中に浴かし、無水塩化水素を該耐液に
、もはや固体が析出しなくなる！で通した。固体を集め
、匪はメチルで洗浄すると例１で単ｌＩｉ＋［されたも
のと１６」−なメチル　２−１）−（２−１：（２−ヒ
ドロキシ−６−フニノキシプロビル）アミン〕エトキシ
）−フェノキシアセテート・塩酸塩（Ｃ，１２，９’）
か侍られた。

〔江：＠配力法はＤＭＦ中の水素化ナトリウムのかわり
に、沃化カリウムのｐｓＫｋｋ含４−するアセトン中の
板数カリウムを用いて、例えば例１に記載された反応栄
件及び方法音用いて培択的に実施することができる。〕 出発物置フェノール訪尋体は久のように得られた： ｐ−（２−アミノエトキシ〕フェノール・塩酸塩（Ｉ，
８９１）、トリエチルアミン（Ｉ，０１＆）＆び１，２
−エポキシ−６−フェノキシ−プロパン（Ｉ，５ｇ）の
混合物を還流下に２４時間加熱した。反応混合物を冷却
し、浴剤を蒸発させた。鉄分をジクロルメタン（Ｉ００
ｍｌ）と１０％ｗ／ｖ炭酸カリウムｍ液の曲で分配した
。

勺機層を分離し、乾燥させ（Ｍｇ；；０４）　、かつ浴
剤′ｆｆ：蒸発させた。残部油分をｔ作酸エチル中に溶
かし、無水ｔＨ化水氷菓もはや固体が生じなくなる丘で
該耐液に通した。沈板を果め、メタノール及びα［酸エ
チルから再結晶させると、融点１７１’Ｃ（７）ｐ−（
２−［２−ヒドロキシ−６−フニノキシプロビルアミノ
〕エトキシ）フェノール・塩酸塩（ＩＪ、５３　、Ｆ　
）が得られる；減酸分析ＣＣ１ｔＨ２２ＮＣＩＯ＜）：
ＣＨＮ　　　　　　　ＣＪ！ 肘典値：　６０．１　；　　６．５　；　　４．１　；
　　１Ｌ１．！ｂ％’４１１１１１Ｍ：　　６　０．５
　　；　　　６．７　　；　　　４．０　　；　　　１
　０．６　　％ＮＭＲ：　３．０９　（ｄ　ｄ　、　　
１Ｈ，ＣＨＯＨ・０月、ｆ〜Ｈ）。

３．２８　（ｄ　ｄ　、　　Ｉ　Ｈ，ＣＨＯＨ，Ｃ！２
ＮＨ）、　５．４７（ｔ＠　　２　Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ
２）、４．１　５　（ｍ、　　２　Ｈ。

ＮＨＣＨ２ＣＨ２）、　４−２５　（ｍ、　　１　Ｈ，
ＣＨＯＨ）、　５−０１（幅広ｓ、　　ｉ　Ｈ，ＣＨＯ
Ｈ）、　６．６７　＋　６−７９　（２ｃｍ、、４芳査
族Ｈ）、６．９２　（ｍ、　　６芳香族Ｈ）。

７．２６（ｔ、Ｚ芳香族Ｈ）、９．１（・陥広Ｓ。

ＮＨ２＋＋フェノール性ＯＨ）。

〔注＋ｐ−（２−［：（２−ヒドロキシ−６−フニノキ
シプロビルアミノ〕エトキシ）−フェノールは１要な中
間体であるだけでｌぐ、賎化合物自体者しい熱発生特性
を示しくテス）　（ｂ）において、皮下ＥＤ５ｏ　：　
０．５１　ｍ＆／んｇ：テスト（ｃ）にあ・いてＳ■〉
１００）、該化合物、その薬学的に彰容性のその塩、盃
ひに組成物も不発明の実２１’ｌＳＩ慾ｂｙである〕。

例１５ すでに述べたように、ＦｎＪ把弐１の化＠物の静地な医
薬組成物はｇ準的な成形法により潜ることができる。し
かしなから、一般に２がフルコキシカルボニル（汐υえ
ばメトキシカルボニルンである場合、葎式造粒法又は化
合物のアルコキシ基と一致しないアルコールの使用を包
含する方法は回避するのか有利である。

漏血動物に経口遡用するために好適な代表的な錠剤は活
性成分として前記一般式１の化合物又はその薬学的に認
容性の塩の微細なＦ末からなり、標準的な崩壊剤及び／
又は滑沢剤を含有する微細化乳糖と共に直接圧縮成形に
より製造することができる。少量の活性成分（例えば０
．５〜１０■）を含有する錠剤が必要であれば、活性成
分を１：１０電童部の比で乳裾と共に微細化し、次いで
該材料を滑沢剤（例えはステアリン酸マグネシウム）０
．５Ｍｒ、ｉ％及び崩壊剤＜　１５’！Ｉえば架橋ナト
リウムカルボキシメチルセルロース又はナトリウムデン
プングリコレート）５皿払％を含南する乳糖又は幀細晶
セルロースで布ηくする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１は水素又は弗素を表わし、Ｒ＾２及びＲ
   ＾３は独立して水素及び（Ｃ＿１＿〜＿３）アルキル基
   から選択されたものを表わし、Ｚはヒドロキシメチル基
   又は式−ＣＯ・Ｒ＾４（ここでＲ＾４はヒドロキシ、（
   Ｃ＿１＿〜＿６）アルコキシ又はアミノ基を表わす）の
   基を表わす〕のフェノキシ酢酸誘導体又はその薬学的に
   認容性の塩。 ２、Ｒ＾２及びＲ＾３が独立して水素、メチル、エチル
   及びプロピルから選択されたものを表わし、Ｒ＾４はヒ
   ドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、ブトキシ又は
   ｔ−ブトキシ基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３、基−ＯＣＨ＿２Ｚがオキシエチルアミノ側鎖に対し
   てメタ−位又はパラ位にある特許請求の範囲第１項又は
   第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＾２及びＲ＾３が独立して水素又はメチルを表わ
   す特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれか１項
   記載の化合物。 ５、Ｒ＾１が水素を表わし、Ｚが式−ＣＯ・Ｒ＾４の基
   を表わし、かつ基−ＯＣＨ＿２Ｚがオキシエチルアミノ
   側鎖に対してパラ位にある特許請求の範囲第１項から第
   ４項までのいずれか１項記載の化合物。 ６、Ｒ＾１が水素を表わし、Ｒ＾２が水素又はメチルを
   表わし、Ｒ＾３は水素を表わし、Ｚは式 −ＣＯ・Ｒ＾５（ここで、Ｒ＾５はヒドロキシ、（Ｃ＿
   １＿〜＿４）アルコキシ又はアミノを表わす）の基を表
   わし、基−ＯＣＨ＿２Ｚと−ＯＣＨ＿２ＣＲ＾２Ｒ＾３
   ＮＨ−とがパラ位にある特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ７、２−ｐ−（２−〔（２−ヒドロキシ−３−フェノキ
   シプロピル）アミノ〕エトキシ）フェノキシ酢酸、その
   メチルエステル又は該酸又はエステルの薬学的に認容性
   の塩から選択された特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ８、無機又は有機酸との薬学的に認容性の酸付加塩であ
   るか、又はＺがカルボキシ基を表わす場合、薬学的に認
   容性のカチオンを供給する無機又は有機塩基との塩であ
   る特許請求の範囲第１項から第７項までのいずれか１項
   記載の化合物。 ９、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１は水素又は弗素を表わし、Ｒ＾２及びＲ
   ＾３は独立して水素及び（Ｃ＿１＿〜＿３）アルキル基
   から選択されたものを表わし、Ｚはヒドロキシメチル基
   又は式−ＣＯ・Ｒ＾４（ここでＲ＾４はヒドロキシ、（
   Ｃ＿１＿〜＿６）アルコキシ又はアミノ基を表わす）の
   基を表わす〕のフェノキシ酢酸誘導体又はその薬学的に
   認容性の塩を製造するために、一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記のものを表わ
   す〕のフェノール誘導体と式 Ｘ・ＣＨ＿２Ｚ 〔式中、Ｚは前記のものを表わし、Ｘは好適な脱離基を
   表わす〕のアルキル化剤とを反応させ、その後式中のＺ
   がカルボキシ基である式 I の酸を常用のアミド化又は
   エステル化法により相応するアミド（Ｒ＾４はアミノ基
   を表わす）又はエステル（Ｒ＾４は（Ｃ＿１＿〜＿６）
   アルコキシ基を表わす）としてもよいし、式中のＺがヒ
   ドロキシメチル基である式 I のアルコールを常法で相
   応する酸（Ｚはカルボキシ基）に酸化してもよく；更に
   薬学的に認容性の塩が必要であれば、遊離塩基の形の、
   又はＺがカルボキシ基である場合両性イオン形の一般式
   I の化合物を常法を用いて好適な酸又は塩基と反応さ
   せ；エナンチオマーが必要であれば、一般式 I の相応
   するラセミ体を常法を用いて分割するか、又は光学活性
   出発物質を用いて実施することを特徴とするフェノキシ
   酢酸誘導体の製法。 １０、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１は水素又は弗素を表わし、Ｒ＾２及びＲ
   ＾３は独立して水素及び（Ｃ＿１＿〜＿３）アルキル基
   から選択されたものを表わし、Ｚはヒドロキシメチル基
   又は式−ＣＯ・Ｒ＾４（ここでＲ＾４はヒドロキシ、（
   Ｃ＿１＿〜＿６）アルコキシ又はアミノ基を表わす）の
   基を表わす〕のフェノキシ酢酸誘導体又はその薬学的に
   認容性の塩を製造する方法において、一般式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼VI 〔式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＺは前記のものを表わす〕
   のアミン誘導体を一般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中、Ｒ＾１は前記のものを表わす〕のエポキシドと
   反応させ、その後、式中のＺがカルボキシ基である式
   I の酸を常用のアミド化又はエステル化法により相応す
   るアミド（Ｒ＾４はアミノ基を表わす）又はエステル（
   Ｒ＾４は（Ｃ＿１＿〜＿６）アルコキシを表わす）とし
   てもよいし、式中のＺがヒドロキシメチル基である式
   I のアルコールを常法で相応する酸（Ｚはカルボキシ基
   ）に酸化してもよく；更に薬学的に認容性の塩が必要で
   あれば、遊離塩基の形の、又はＺがカルボキシ基である
   場合両性イオン形の一般式 I の化合物を常法を用いて
   好適な酸又は塩基と反応させ；エナンチオマーが必要で
   あれば、一般式 I の相応するラセミ体を常法を用いて
   分割するか、又は光学活性出発材料を用いて実施するこ
   とを特徴とするフェノキシ酢酸誘導体の製法。 １１、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１は水素又は弗素を表わし、Ｒ＾２及びＲ
   ＾３は独立して水素及び（Ｃ＿１＿〜＿３）アルキル基
   から選択されたものを表わし、Ｚはヒドロキシメチル基
   又は式−ＣＯ・Ｒ＾４（ここでＲ＾４はヒドロキシ、（
   Ｃ＿１＿〜＿６）アルコキシ又はアミノを表わす）の基
   を表わす〕のフェノキシを酢酸誘導体又はその薬学的に
   認容性の塩を製造する方法において、一般式VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＺは前記のものを
   表わし、Ｑは好適な保護基を表わす〕の保護誘導体を脱
   保護し、その後、式中のＺがカルボキシ基である式 I
   の酸を常用のアミド化又はエステル化法により相応する
   アミド（Ｒ＾４はアミノ基を表わす）又はエステル（Ｒ
   ＾４は（Ｃ＿１＿〜＿６）アルコキシを表わす）として
   もよいし、式中のＺがヒドロキシメチル基である式 I
   のアルコールを常法で相応する酸（Ｚはカルボキシ基）
   に酸化してもよく；更に薬学的に認容性の塩が必要であ
   れば、遊離塩基の形の、又はＺがカルボキシ基である場
   合両性イオン形の一般式 I の化合物を常法を用いて好
   適な酸又は塩基と反応させ；エナンチオマーが必要であ
   れば、一般式 I の相応するラセミ体を常法を用いて分
   割するか、又は光学活性出発材料を用いて実施すること
   を特徴とするフェノキシ酢酸誘導体の製法。 １２、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１は水素又は弗素を表わし、Ｒ＾２及びＲ
   ＾３は独立して水素及び（Ｃ＿１＿〜＿３）アルキル基
   から選択されたものを表わし、Ｚはヒドロキシメチル基
   又は式−ＣＯ・Ｒ＾４（ここでＲ＾４はヒドロキシ、（
   Ｃ＿１＿〜＿６）アルコキシ、又はアミノを表わす）の
   基を表わす〕のフェノキシ酢酸誘導体又はその薬学的に
   認容性の塩を製造する方法において、Ｚが式−ＣＯ・Ｒ
   ＾６（ここでＲ＾６はアミノ、（Ｃ＿１＿〜＿６）アル
   コキシ、フェノキシ又はベンジルオキシ基）の基である
   式 I のエステル又はアミドを分解し、Ｚがカルボキシ
   基を表わす式 I の化合物とし、その後、式中のＺがカ
   ルボキシ基である式 I の酸を常用のアミド化又はエス
   テル化法により相応するアミド（Ｒ＾４はアミノ基を表
   わす）又はエステル（Ｒ＾４は（Ｃ＿１＿〜＿６）アル
   コキシを表わす）としてもよいし、式中のＺがヒドロキ
   シメチル基である式 I のアルコールを常法で相応する
   酸 （Ｚはカルボキシ基）に酸化してもよく；更に薬学的に
   認容性の塩が必要であれば、遊離塩基の形の、又はＺが
   カルボキシ基である場合両性イオン形の一般式 I の化
   合物を常法を用いて好適な酸又は塩基と反応させ；エナ
   ンチオマーが必要であれば、一般式 I の相応するラセ
   ミ体を常法を用いて分割するか、又は光学活性出発材料
   を用いて実施することを特徴とするフェノキシ酢酸誘導
   体の製法。 １３、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１は水素又は弗素を表わし、Ｒ＾２及びＲ
   ＾３は独立して水素及び（Ｃ＿１＿〜＿３）アルキル基
   から選択されたものを表わし、Ｚはヒドロキシメチル基
   又は式−ＣＯ・Ｒ＾４（ここでＲ＾４はヒドロキシ、（
   Ｃ＿１＿〜＿６）アルコキシ、又はアミノを表わす）の
   基を表わす〕のフェノキシ酢酸誘導体又はその薬学的に
   認容性の塩を製造する方法において、Ｚが式−ＣＯＲ＾
   ７（ここでＲ＾７は（Ｃ＿１＿〜＿６）アルコキシ、フ
   ェノキシ又はベンジルオキシ基を表わす）の基である式
   I のエステルをアンモニアと反応させ、Ｚがカルバモ
   イル基である式 I の化合物とし、その後、式中のＺが
   カルボキシ基である式 I の酸を常用のアミド化又はエ
   ステル化法により相応するアミド（Ｒ＾４はアミノ基を
   表わす）又はエステル（Ｒ＾４は（Ｃ＿１＿〜＿６）ア
   ルコキシを表わす）としてもよいし、式中のＺがヒドロ
   キシメチル基である式 I のアルコールを常法で相応す
   る酸（Ｚはカルボキシ基）に酸化してもよく；更に薬学
   的に認容性の塩が必要であれば、遊離塩基の形の、又は
   Ｚがカルボキシ基である場合両性イオン形の一般式 I
   の化合物を常法を用いて好適な酸又は塩基と反応させ；
   エナンチオマーが必要であれば、一般式 I の相応する
   ラセミ体を常法を用いて分割するか、又は光学活性出発
   材料を用いて実施することを特徴とするフェノキシ酢酸
   誘導体の製法。 １４、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１は水素又は弗素を表わし、Ｒ＾２及びＲ
   ＾３は独立して水素及び（Ｃ＿１＿〜＿３）アルキル基
   から選択されたものを表わし、Ｚはヒドロキシメチル基
   又は式−ＣＯ・Ｒ＾４（ここでＲ＾４はヒドロキシ、（
   Ｃ＿１＿〜＿６）アルコキシ又はアミノを表わす）の基
   を表わす〕のフェノキシ酢酸誘導体又はその薬学的に認
   容性の塩を製造する方法において、Ｚがカルボキシ基を
   表わす一般式 I の相応する酸又はＺが式−ＣＯＲ＾７
   （ここでＲ＾７は（Ｃ＿１＿〜＿６）アルコキシ、フェ
   ノキシ又はベンジルオキシ基を表わす）の基を表わす一
   般式 I のエステルを還元し、Ｚがヒドロキシメチル基
   である化合物とし、その後式中のＺがカルボキシ基であ
   る式 I の酸を常用のアミド化又はエステル化法により
   相応するアミド （Ｒ＾４はアミノ基を表わす）又はエステル（Ｒ＾４は
   （Ｃ＿１＿〜＿６）アルコキシを表わす）としてもよい
   し、式中のＺがヒドロキシメチル基である式 I のアル
   コールを常法で相応する酸（Ｚはカルボキシ基）に酸化
   してもよく；更に薬学的に認容性の塩が必要であれば、
   遊離塩基の形の、又はＺがカルボキシ基である場合両性
   イオン形の一般式 I の化合物を常法を用いて好適な酸
   又は塩基と反応させ；エナンチオマーが必要であれば、
   一般式 I の相応するラセミ体を常法を用いて分割する
   か、又は光学活性出発材料を用いて実施することを特徴
   とするフェノキシ酢酸誘導体の製法。 １５、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１は水素又は弗素を表わし、Ｒ＾２及びＲ
   ＾３の１つは水素又は（Ｃ＿１＿〜＿３）アルキル基を
   表わしＲ＾２及びＲ＾３の他の１つは水素を表わし、Ｚ
   はヒドロキシメチル基又は式−ＣＯ・Ｒ＾４（ここでＲ
   ＾４はヒドロキシ、（Ｃ＿１＿〜＿６）アルコキシ又は
   アミノを表わす）の基を表わす〕のフェノキシ酢酸誘導
   体又はその薬学的に認容性の塩を製造する方法において
   、式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII 〔式中、Ｒ＾１及びＺは前記のものを表わし、Ｒ＾８は
   水素又は（Ｃ＿１＿〜＿３）アルキル基を表わす〕のア
   ミンを還元し、引き続き、式中のＺがカルボキシ基であ
   る式 I の酸を常用のアミド化又はエステル化法により
   相応するアミド（Ｒ＾４はアミノ基を表わす）又はエス
   テル（Ｒ＾４は（Ｃ＿１＿〜＿６）アルコキシを表わす
   ）としてもよいし、式中のＺがヒドロキシメチル基であ
   る式 I のアルコールを常法で相応する酸（Ｚはカルボ
   キシ基）に酸化してもよく；更に薬学的に認容性の塩が
   必要であれば、遊離塩基の形の、又はＺがカルボキシ基
   である場合両性イオン形の一般式 I の化合物を常法を
   用いて好適な酸又は塩基と反応させ；エナンチオマーが
   必要であれば、一般式 I の相応するラセミ体を常法を
   用いて分割するか、又は光学活性出発材料を用いて実施
   することを特徴とするフェノキシ酢酸誘導体の製法。 １６、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１は水素又は弗素を表わし、Ｒ＾２及びＲ
   ＾３は独立して水素及び（Ｃ＿１＿〜＿３）アルキル基
   から選択されたものを表わし、Ｚはヒドロキシメチル基
   又は式−ＣＯ・Ｒ＾４（ここでＲ＾４はヒドロキシ、（
   Ｃ＿１＿〜＿６）アルコキシ、又はアミノを表わす）の
   基を表わす〕のフェノキシ酢酸誘導体又はその薬学的に
   認容性の塩と薬学的に認容性の希釈剤又は担体からなる
   肥満症治療用医薬組成物。