NO174152B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av N-substituerte aminoalkandifosfonsyrer - Google Patents

Analogifremgangsm}te for fremstilling av N-substituerte aminoalkandifosfonsyrer Download PDF

Info

Publication number
NO174152B
NO174152B NO901077A NO901077A NO174152B NO 174152 B NO174152 B NO 174152B NO 901077 A NO901077 A NO 901077A NO 901077 A NO901077 A NO 901077A NO 174152 B NO174152 B NO 174152B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
salt
alkyl
hydroxy
compounds
Prior art date
Application number
NO901077A
Other languages
English (en)
Other versions
NO901077D0 (no
NO901077L (no
NO174152C (no
Inventor
Knut A Jaeggi
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO901077D0 publication Critical patent/NO901077D0/no
Publication of NO901077L publication Critical patent/NO901077L/no
Publication of NO174152B publication Critical patent/NO174152B/no
Publication of NO174152C publication Critical patent/NO174152C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye N-substituerte aminoalkandifosfonsyrer med formel I
der
Ri betyr eventuelt med C^.y-alkyl, C^.y-alkoksy, hydroksyl eller halogen, mono- eller disubsituert fenyl, eller betyr pyridy1,
X betyr oxy, tio eller C^.y-alkylimino,
alki betyr C^.^alkylen, og
]?2 betyr hydrogen eller lavere alkyl,
eller salter derav.
Salter av forbindelser med formel I er for eksempel salter derav med farmasøytisk anvendelige baser som ikke-toksiske salter av metaller fra gruppene Ia, Ib, Ila og Ilb, for eksempel alkalimetall-, og spesielt natrium- eller kalium-salter, jordalkalimetall- og spesielt kalsium- eller magnesiumsalter, kobber-, aluminium- eller sinksalter samt ammoniumsalter med ammoniakk eller organiske aminer eller kvaternære ammoniumbaser som eventuelt C-hydroksylerte alifatiske aminer og spesielt mono-, di- eller trilavere-alkylaminer, for eksempel metyl-, etyl- eller dietylamin, mono-, di- eller tri-(hydroksylaverealkyl)aminer som etanol, dietanol- eller trietanolamin, tris-(hydroksymetyl)metylamin eller 2-hydroksy-tert-butylamin eller N-(hydroksylavere-alkyl)-N,N-dilaverealkylaminer, for eksempel N-(polyhydroksy-laverealkyl)-N-laverealkylaminer, som 2-(dimetylamino)etanol eller D-glukamin, eller kvaternære alifatiske ammonium-hydroksyder, for eksempel tetrabutylammoniumhydroksyd. Omfattet av denne definisjon er både fullstendige og partielle salter, det vil si salter med 1, 2, 3 eller 4, fortrinnsvis 2 ekvivalenter base pr. mol syre med formel I.
Forbindelsene med formel I og deres salter oppviser verdi-fulle farmakologiske egenskaper. Spesielt har de en utpreget regulerende virkning på kalsiumstoffskifte hos varmblodige dyr. Således bevirker de hos rotter en utpreget hemming av knokkelresorpsjonen som lar seg påvise både i forsøksanord-ningen i henhold til "Acta Endocrinol." 78, 613-24 (1975) som i henhold til den PTE-induserte stigning av serumkalsium-nivået efter subkutan administrering i doser på ca. 0,01 til ca. 1,0 mg/kg, samt også i TPTX-(tyroparatyroiddektomisert)-rottemodellen i henhold til den på grunn av vitamin D3 utløste eksperimentelle hyperkalsemi efter administrering av doser på ca. 0,0005 til ca. 0,5 mg/kg subkutant og delvis også per oralt. Likeledes hemmes den på grunn av Walker-256-tumorer induserte tumorhyperkalsemi efter per oral administrering av ca. 1,0 til ca. 100 mg/kg. Videre viser de i adjuvansartritis hos rotter i forsøksanordningen i henhold til Newbold, "Brit. J. Pharmacology", 21, 127 (1963) samt i henhold til Kaibara et al., "J. Exp. Med.", 159, 1388-96 (1984 ) i doser på ca. 0,01 til ca. 1,0 mg/kg s.c, en tydelig hemming av utbredelsen av kronisk artritiske prosesser. I forgrunnen står derved indikasjonene tumorindusert hyperkalsemi, knokkelmatastaser og morbus paget.
Forbindelsene med formel I og deres salter er derfor fremragende egnet som aktive medikamentbestanddeler for behandling av sykdommer som kan bringes i forbindelse med forstyrrelser i kalsiumstoffskifte, for eksempel betennelses-prosesser i ledd, degenerative prosesser i leddbrusken, av osteoporose, periodontitis, hyperparatyreoidismus og av kalsiumavleiringer i blodkar og i protetiske implantater.
Oppfinnelsen angår for eksempel forbindelser med formel I, der Ri, n, X, alk^ og alk£ har den angitte betydning og R2 betyr en enverdig alifatisk rest, samt salter derav.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved at man
a) omsetter en forbindelse med formel V,
der R^, X, alk^ og R2 har den ovenfor angitte betydning og X3 betyr karboksy, karbamyl eller cyano, med et fosforyleringsmiddel, hydrolyserer primærproduktet og i et, fra forbindelser med formel (V) der X3 er karbamoyl eller cyano, oppnådd mellomprodukt med formel VI
der R^ , X, alk^ og R 2 har den ovenfor angitte betydning, henholdsvis et salt derav, erstatter aminogruppen med hydroksy ved behandling med salpetersyrling, og
b) eventuelt for fremstilling av forbindelser med formel I der Rg betyr Ci_7~alkyl, eller salter derav, omsetter en
forbindelse med formel (I) der Rg er hydrogen, eller et salt derav, med en forbindelse med formel (IX)
R2" Y (IX)
der R2 betyr C^.y-alkyl og Y betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, og eventuelt overfører en ifølge oppfinnelsen oppnådd fri forbindelse til et salt eller et ifølge oppfinnelsen oppnådd salt til den tilsvarende frie forbindelse.
Gjennomføring av fremgangsmåtenes reaksjoner samt frem-stillingen av de nye utgangsstoffer henholdsvis mellomprodukter skjer analogt reaksjons- henholdsvis dannelsesmåten for kjente utgangsstoffer henholdsvis mellomprodukter. Derved anvender man hvis ikke annet uttrykkelig er sagt, de til enhver tid vanlige hjelpemidler som katalysatorer, kondensa-sjons- henholdsvis solvolysemidler og/eller oppløsnings-henholdsvis fortynningsmidler, videre også vanlige reaksjons-som temperatur- og trykkbetingelser samt eventuelt beskyttelsesgasser.
Egnede aminobeskyttelsesgrupper Rq er for eksempel eventuelt substituerte a-aralkyl-, som benzyl- eller benzyloksy-karbonylgrupper, forestrede eller foretrede hydroksymetyl-grupper som pivaloyloksymetyl, metoksymetyl, 2-kloretoksy-metyl eller benzyloksymetyl, tetrahydropyranyl eller trilaverealkylsilyl som trimetylsilyl. Beskyttelsesgruppen innføres for eksempel ved hjelp av omsetning av forbindelsen som skal beskyttes med et tilsvarende halogenderivat henholdsvis med klorjodmetan (Cl-CHgl), et alkalimetall-, for eksempel natriumpivalat, -metanolat, -1,2-dikloretanolat eller —benzylalkoholat henholdsvis med dihydropyran. Beskyttet imino er i henhold til dette for eksempel silyl-imino som trimetylsilylimino, kan imidlertid også være fenyl-, difenyl- eller trifenyllaverealkylamino som benzyl-imino, difenylimino eller trifenylimino.
Som fosforyleringsmiddel for fremgangsmåtevariant a) kommer i betraktning for eksempel fosfortrioksyd, fosfortrihalogenider i blanding med under fosforsyre eller fosforsyre, fosforoksy-klorid eller fosforpentaklorid henholdsvis fosfortriklorid i blanding med klor. Foretrukket er fosfortrioksyd som fortrinnsvis dannes in situ ved omsetning av fosfortriklorid med under fosforsyre henholdsvis under fosforsyreklorid-komponenten fortrinnsvis med et overskudd av fosfortriklorid med vannholdig fosforsyre, for eksempel med kommersielt tilgjengelig 75 til 95 #-ig og fortrinnsvis ca. 85 %- ig fosforsyre. Omsetningen gjennomføres med fordel under oppvarming, for eksempel til ca. 70 til 120° C i et egnet oppløsningsmiddel som tetrakloretan, trikloretan, klorbenzen, klortoluen eller parafinolje, under hydrolytisk opparbeiding. Behandling av mellomproduktet med formel VI med salpetersyre skjer på vanlig måte under frisetting av denne i vandig oppløsning fra et av sine salter, for eksempel fra natrium-nitritt, ved syrebehandling, for eksempel ved innvirkning av saltsyre, hvorved det intermediært dannes et tilsvarende ustabilt diazoniumsalt, for eksempel -klorid, som spalter av nitrogen under innføring av a-hydroksygruppen.
Utgangsstoffene med formel V kan i den grad de ikke er kjent, for eksempel fremstilles idet en tilsvarende forbindelse med formelen Ri-Xg-alki-NCRg')-H (Ilh), omsettes med en forbindelse med formelen Y-CH2-CH2-X3 (Va), der Y er halogen, for eksempel brom.
Forbindelser som kan oppnås ifølge oppfinnelsen kan på vanlig måte omdannes til andre forbindelser med formel I.
Således kan man i forbindelser med formel I, der R2 betyr hydrogen på vanlig måte ved omsetning med en reaktiv ester med formelen R2-Y (IX), der Y betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, for eksempel et halogen som klor, brom eller jod, eller en sulfonyloksygruppe som metan-sulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy.
b) omsette forbindelser med formlene
der Ri, X, alk^ og R2 har den ovenfor angitte betydning
og Y betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksy, eller salter derav.
Omsetningen med de nevnte reaktive estre (IX) skjer for eksempel i nærvær av en base, for eksempel et alkalimetall-eller jordalkalimetallhydroksyd som natriumhydroksyd, eller et kvaternært ammoniumhydroksyd, for eksempel av tetrabutylammoniumhydroksyd, fordelaktig i nærvær av et oppløsnings-eller fortynningsmiddel, for eksempel en laverealkanol, et dilaverealkylketon eller en cykloalifatisk eter, for eksempel isopropanol, metyletylketon, dioksan eller tetrahydrofuran. Omsetningen med oksoforbindelser (IXa) skjer for eksempel i nærvær av et alkalimetallborhydrid, for eksempel natrium-cyanoborhydrid, eller spesielt ved behandling med maursyre. I en foretrukket utførelsesform kan man substituere en tilsvarende forbindelse med formel Ia under reduserende betingelser med et laverealkanal, for eksempel med form-aldehyd, og maursyre, med en laverealkylrest Rg.
Videre kan man oksydere forbindelser med formel I, der X betyr tio, på vanlig måte til tilsvarende forbindelser med formel I, der X er sulfinyl eller sulfonyl, for eksempel ved behandling med en uorganisk peroksydforbindelse, for eksempel hydrogenperoksyd, persvovelsyre eller en organisk peroksy-forbindelse som perbenzosyre eller m-klorperhenzosyre.
Videre kan man i resten R^ i forbindelser med formel I føre inn substituenter, laverealkyl for eksempel ved omsetning med et laverealkylhalogenid i nærvær av aluminiumtriklorid, laverealkoksy for eksempel ved nitrering, reduksjon av nitrogruppen til aminogruppe, diazotering av denne og behandling av det dannede diazoniumsalt med den tilsvarende laverealkanol under oppvarming og halogen, for eksempel ved behandling med klor eller brom, fortrinnsvis i nærvær av en Lewis-syre, for eksempel jern(III)klorid. Man kan imidlertid også erstatte halogen med trifluormetyl, for eksempel ved behandling med trifluorjodmetan i nærvær av kobberpulver og kobber(I )jodid.
Videre kan forbindelser med formel I, der X er imino, substitueres med en alifatisk rest, for eksempel som nevnt ovenfor for innføring av en rest R2 som er forskjellig fra hydrogen.
De nye forbindelser kan, alt efter valg av utgangsstoffer og arbeidsmetoder, foreligge i form av en av de mulige isomerer, for eksempel alt efter antall asymmetriske karbonatomer som optiske isomerer og i form av enantiomerer som antipoder, for eksempel diastereomerer eller som blandinger av disse, for eksempel i form av enantiomerblandinger som racemater, diastereomerblandinger eller racematblandinger.
Diastereoblandinger og racematblandinger kan spaltes ved hjelp av de fysikalsk-kjemiske forskjeller for bestanddelene på i og for seg kjent måte til de rene diastereomerer henholdsvis racemater, henholdsvis ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering. Oppnådde racemater kan videre spaltes i henhold til kjente metoder i de optiske antipoder, for eksempel ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer eller ved omsetning av en forbindelse med formel I eller et anhydrid derav med en optisk aktiv base, henholdsvis med en optisk aktiv alkohol og spalting av de oppnådde diastereomere estre, for eksempel ved hjelp av de forskjellige oppløseligheter, i diastereomerene hvorfra man så ved innvirkning av egnede midler kan sette fri enantiomerene. Racemater med formel I kan også ved omsetning med en optisk aktiv base spaltes i blandinger av de diastereomere salter og skilling av disse i diastereomerene hvorfra enatiomerene kan settes fri på vanlig måte.
Vanlig optisk aktive baser for dette formål er for eksempel optisk aktive alkaloider som kinin, kinchonin, brucin og lignende eller spesielt a-fenyletylamin.
Videre kan de oppnådde saltdannende forbindelser overføres på i og for seg kjent måte til salter, for eksempel ved omsetning av en oppløsning av den frie forbindelse i et egnet oppløsningsmiddel eller en blanding av slike og en tilsvarende base eller med en egnet ionebytter.
Oppnådde salter kan på i og for seg kjent måte omdannes til de frie forbindelser, for eksempel ved behandling med en syre, for eksempel en mineralsyre som saltsyre.
Oppnådde salter kan på i og for seg kjent måte overføres i andre salter, for eksempel ved behandling med en egnet base som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, ammoniakk eller et egnet amin.
Forbindelsene med formel I inkludert saltene derav kan også oppnås i form av hydrater eller omfatte det for krystallisering anvendte oppløsningsmiddel.
Som følge av det nære forhold mellom de nye forbindelser i fri form og deres saltform, menes i det ovenfor anførte og i det følgende med frie forbindelser og deres salter i ethvert tilfelle også de tilsvarende salter henholdsvis de frie forbindelser.
I samme prøve som beskrevet ovenfor ble de tre nedenfor nevnte stoffer undersøkt:
Sammenligner man disse resultater med det som er angitt ovenfor ser man at forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er om en faktor 5 til 700 ganger mer virksom enn den mest virksomme av de forbindelser som er tilgjengelige på markedet, nemlig dinatriumpamidronat.
Doseringen av forbindelsene med formel I kan være avhengig av forskjellige faktorer som administreringsmåte, kjønn, alder og/eller den individuelle tilstand. Enkeltdoser inneholder for eksempel ca. 0,01 til 0,1 mg, fortrinnsvis 0,02 til 0,08 mg ved parenteral og ca. 0,2 til ca. 2,5 mg, fortrinnsvis 0,3 til 1,5 mg, ved oral administrering pr. kg kroppsvekt. De foretrukne enkeltdoser utgjør derved ca. 0,5 til 5,0 mg ved parenteral og ca. 10 til 100 mg ved oral administrering. De daglige doser ligger ved oral administrering mellom ca. 0,25 og 10 mg/kg og for varmblodige dyr med en kroppsvekt på ca.
70 kg fortrinnsvis mellom ca. 20 mg og 500 mg.
Farmakologisk prøverapport:
ED50 (mg/kg) verdien for inhibering av benresorpsjon hos rotter ble bedømt ved hjelp av PTH-indusert økning i serumkalsium-nivået efter subcutanadministrering i doser på ca. 0,01 til ca. 1,0 mg/kg, og i TPTX-( thyroparathryoid-extomisert) rottemodell ved hjelp av eksperimentell hyperkalsemi initiert av vitamin D3 efter administrering av prøvesubstansene; de følgende resultater ble oppnådd:
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen nærmere. Temperaturer er angitt i 'C, trykket er angitt i mbar.
Eksempel 1
27,3 g tilsvarende 0,1 mol 3-[N-(3-fenoksypropyl)-N-metylamino]-propionsyre-hydroklorid oppvarmes med 13,4 ml 85 #-ig fosforsyre og 50 ml klorbenzen under omrøring og tilbakeløp til 100°. Derefter dryppes det ved 100° til 27 ml fosfortriklorid, hvorved det inntrer gassutvikling. Reaksjonsblandingen skiller ut en tykk masse i løpet av 30 minutter. Man oppvarmer ytterligere 2 timer til 100° og dekanterer den overstående klorbenzen. Den tilblivende seige masse oppvarmes til koking med 100 ml 4N saltsyre i 3 timer under omrøring og tilbakeløp. Man filtrerer det hele varmt under karbon-tilsetning og fortynner filtratet med aceton hvorved 3-[N-(3-fenoksypropyl)-N-metylamino]-l-hydroksy-propan-l, 1-difosfonsyren skiller seg ut som krystaller med smeltepunkt 198-200° under spalting.
Utgangsmaterialet kan for eksempel fremstilles som følger: Man går ut fra 23,75 g tilsvarende 0,15 mol N-(3-fenoksy-propyl)-N-metylamin i 50 ml dietyleter og tilsetter under omrøring langsomt 15,1 ml akrylsyreetylester. Under lett temperaturstigning dannes det en klar oppløsning. Efter henstand over natten ved romtemperatur blir dietyleteren avdestillert. Den tilbakeblivende olje utgjør den urene 3-[N-(3-fenoksypropyl)-N-metylamino]-propionsyreetylesteren.
Den oppnådde ester oppvarmes i 24 timer i 600 ml 4N saltsyre. Derefter dampes det hele inn fullstendig under redusert trykk og den krystallinske rest gnis med aceton. Efter vasking, avsuging og tørking av krystallene oppnår man 3-[N-(3-fenoksypropyl)-N-metylamino]-propionsyre-hydroklorid med smeltepunkt 127-128°.
Eksempel 2
Analogt eksempel 1 oppnår man ved å gå ut fra 3-{N-[2-(4-metoksyfenoksy)etyl]amino)-propionsyre-hydroklorid med smeltepunkt 105-108°,
3-{N-[2-( 4-metoksyf enoksy )etyl] amino }-l-hydroksypropan-l ,1-difosfonsyre med smeltepunkt 118-124°.
Eksempel 3
Analogt eksempel 1 oppnår man ved å gå ut fra 3- [N- ( 2-f enoksy et yl ) -N-mety lam i no] - propionsyre-hydroklorid med smeltepunkt 104-106°,
3-[N-(2-fenoksyetyl)-N-metylamino]-1-hydroksypropan-1,1-difosfonsyre med smeltepunkt 125-130° under spalting.
Eksempel 4
Analogt eksempel 1 oppnår man ved å gå ut fra 3-[N-(3-f enoksypropyl )-N-e tyl amino] -propionsyre-hydroklorid med smeltepunkt 105-108°,
3-[N-(3-fenoksypropyl)-N-etylamino]-1-hydroksypropan-1,1-difosfonsyre med smeltepunkt 195-197° under spalting.
Eksempel 5
Analogt eksempel 1 oppnår man ved å gå ut fra 3-[N-(3-fenoksypropyl)-N-propylamino]-propionsyre-hydroklorid
(olje)
3- [N- (3-f enoksypropyl ) -N-propylamino] -1-hydroksypropan-l, 1-difosfonsyre med smeltepunkt 197-199° under spalting.
Eksempel 6
Analogt eksempel 1 oppnår man ved å gå ut fra 3-[N- (3-f enoksypropyl)-N-butylamino]-propionsyre-hydroklorid
(olje)
3-[N-( 3-f enoksypropyl )-N-butylamino] -1-hydroksypropan-l ,1-difosfonsyre med smeltepunkt 181-183° under spalting.
Eksempel 7
Analogt eksempel 1 oppnår man ved å gå ut fra 3-{N-[3-( 4-metoksyfenoksy )propyl]-N-metylamino)-propionsyre-hydroklorid med smeltepunkt 115-116"
3-{N-[3-(4 -me toksyf enoksy )propyl] -N-me tyl amino > -1 -hydroksypropan-1 ,1-difosfonsyre med smeltepunkt 128-130° under spalting.
Eksempel 8
Analogt eksempel 1 oppnår man ved å gå ut fra 3-{ N- [2 - ( 2-me tok sy f enoksy ) etyl] -N-me tyl amino)-propionsyre-hydroklorid med smeltepunkt 147-149° under samtidig eterspalting på metoksygruppen
3-{N-[2-( 2-hy dr ok sy f enoksy) etyl] -N-me tyl amino ) -1-hydroksypropan-l ,1-difosfonsyre med smeltepunkt 141-145° under spalting.
Eksempel 9
Analogt eksempel 1 oppnår man ved å gå ut fra 3-{N-[3-(4-kl orfenoksy)propyl]-N-metylamino)-propionsyre-hydroklorid med smeltepunkt 129-132°
3-{N-[3-(4-klorf enoksy )propyl]-N-metylamino)-1-hydroksypropan-l, 1-difosf onsyre med smeltepunkt 155-162° under spalting.
Eksempel 10
Analogt eksempel 1 oppnår man ved å gå ut fra 3-{ (N-{3-[N'-(pyrid-2-yl )-N*-metylamino]propyl)-N-metylamino))-propionsyre-hydroklorid (harpiks)
3-{ {N-(3-[N'-(pyrid-2-yl )-N'-metylamino]propyl)-N-metylamino)))-l-hydroksypropan-l,1-difosfonsyre. Dette foreligger som fosforsyreaddisjonssalt med sumformelen C13H25N3°7P2 x 3/4 H3P04 x H2° med smeltepunkt 158-161° under spalting.
Eksempel 11
Analogt eksempel 1 oppnår man ved. å gå ut fra 3- [N- ( 2-f enyl ti oe tyl ) -N-metyl amino] -propionsyre-hydroklorid med smeltepunkt 103-104"
3-[N-( 2-f enyl tioetyl )-N-metylamino] -1-hydroksypropan-l ,1-difosfonsyre med smeltepunkt 165-168° under spalting.
Eksempel 12
Analogt eksempel 1 oppnår man ved å gå ut fra 3-[N-(3-fenoksypropyl)amino]-propionsyre-hydroklorid med smeltepunkt 121-122°
3- [N- ( 3-f enoksypropyl ) amino] -1-hydroksypropan-l, 1-difosf on-syre med smeltepunkt 148-155° under spalting.
Eksempel 13
Analogt eksempel 1 oppnår man ved å gå ut fra 3-{N-[2-(4-klorfenoksy)etyl] -N-metylamino ^propionsyre-hydroklorid med smeltepunkt 176-179°
3-{N-[2-( 4-klorfenoksy)etyl]-N-metylamino >-1-hydroksypropan-1,1-difosfonsyre med smeltepunkt 216-218° under spalting.
Eksempel 14
Analogt eksempel 1 oppnår man ved å gå ut fra 3-{N-[3-(4-fluorfenoksy)propyl] -N-metylamino>-propionsyre-hydroklorid med smeltepunkt 119-121°
3-{N-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-N-metylamino >-1-hydroksypropan-1,1-dif osf onsyre med smeltepunkt 165-172° under spalting.
Eksempel 15
Analogt eksempel 1 oppnår man ved å gå ut fra 3-[N-(4-fenoksybutyl)-N-metylamino]-propionsyre-hydroklorid med smeltepunkt 114-116°
3-[N-(4-fenoksybutyl)-N-metylamino]-1-hydroksypropan-l, 1-difosfonsyre med smeltepunkt 153-156° under spalting.
Eksempel 16
Analogt eksempel 1 oppnår man ved å gå ut fra 3- [N- (6-f enoksyheksyl)-N-metylamino]-propionsyre-hydroklorid med smeltepunkt 108-109°
3-[N-(6-fenoksyheksyl )-N-metylamino] -1-hydroksypropan-l, 1-difosfonsyre med smeltepunkt 183-187° under spalting.
Eksempel 17
Analogt eksempel 1 oppnår man ved å gå ut fra 3-{N-[3-( 3-me tyl f enoksy ) pr opyl] -N-metylamino)-propionsyre-hydroklorid med smeltepunkt 109-114°
3-<N-[3-(3-metylfenoksy)propyl]-N-metylamino)-1-hydroksypropan-1 , 1-dif osf onsyre med smeltepunkt 152-158° under spalting.
Eksempel 18
0,92 g 3-[N-(3-fenoksypropyl)amino]-1-hydroksypropan-l,1-difosfonsyre oppvarmes med 75 ml 98 #-ig maursyre og 0,5 ml 35 $-ig vandig formaldehydoppløsning i 20 timer under omrøring til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen dampes inn under redusert trykk og resten krystalliseres fra aceton. Man oppnår 3-[N-(3-fenoksypropyl)-N-metylamino]-1-hydroksypropan-1,1-difosfonsyre med smeltepunkt 198-200° under spalting.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser med formel (I) der Ri betyr eventuelt med <C>^.y-alkyl, <C>i_7-alkoksy, hydroksyl eller halogen, mono- eller disubsituert fenyl, eller betyr pyridy1, X betyr oxy, tio eller Ci_7-alkylimino, alk^ betyr C^.^alkylen, og Rg betyr hydrogen eller lavere alkyl, eller salter derav, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formel V, der Ri, X, alki og R2 har den ovenfor angitte betydning og X3 betyr karboksy, karbamyl eller cyano, med et fosforyleringsmiddel, hydrolyserer primærproduktet og i et, fra forbindelser med formel (V) der X3 er karbamoyl eller cyano, oppnådd mellomprodukt med formel VI der Ri, X, alki og R2 har den ovenfor angitte betydning, henholdsvis et salt derav, erstatter aminogruppen med hydroksy ved behandling med salpetersyrling, og b) eventuelt for fremstilling av forbindelser med formel I der R2 betyr C^.y-alkyl, eller salter derav, omsetter en forbindelse med formel (I) der Rg er hydrogen, eller et salt derav, med en forbindelse med formel (IX) R2" Y (IX) der R2 betyr Ci_7~alkyl og Y betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, og eventuelt overfører en ifølge oppfinnelsen oppnådd fri forbindelse til et salt eller et ifølge oppfinnelsen oppnådd salt til den tilsvarende frie forbindelse.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-[N-(3-fenoksypropyl)-N-metyl-amino]-1-hydroksy-propan-l,1-difosfonsyre eller et salt derav, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsstoffer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-[N-(2-f enyltioetyl )-N-metyl-amino] -1-hydroksy-propan-l, 1-difosfonsyre eller et salt derav karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-(N-[2-(4-metoksyfenoksy)etyl]amino)-1-hydroksy-propan-l,1-difosfonsyre eller et salt derav, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-{N-[2-(4-klorfenoksy)etyl]-N-metyl-amino)-1-hydroksy-propan-l,1-difosfonsyre et salt derav, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
NO901077A 1989-03-08 1990-03-07 Analogifremgangsmåte for fremstilling av N-substituerte aminoalkandifosfonsyrer NO174152C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH86689 1989-03-08

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO901077D0 NO901077D0 (no) 1990-03-07
NO901077L NO901077L (no) 1990-09-10
NO174152B true NO174152B (no) 1993-12-13
NO174152C NO174152C (no) 1994-03-23

Family

ID=4197009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO901077A NO174152C (no) 1989-03-08 1990-03-07 Analogifremgangsmåte for fremstilling av N-substituerte aminoalkandifosfonsyrer

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5036058A (no)
EP (1) EP0387194B1 (no)
JP (1) JPH02279689A (no)
KR (1) KR900014413A (no)
AT (1) ATE117308T1 (no)
AU (1) AU629298B2 (no)
CA (1) CA2011586A1 (no)
DD (1) DD297824A5 (no)
DE (1) DE59008275D1 (no)
DK (1) DK0387194T3 (no)
ES (1) ES2067010T3 (no)
FI (1) FI95264C (no)
HU (1) HU206120B (no)
IE (1) IE64984B1 (no)
IL (1) IL93586A (no)
MX (1) MX19785A (no)
NO (1) NO174152C (no)
NZ (1) NZ232805A (no)
PH (1) PH26923A (no)
PT (1) PT93353B (no)
ZA (1) ZA901742B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4015715A1 (de) * 1990-05-16 1991-11-21 Bayer Ag Neuartige oligophosphate mit antiviraler wirkung
IE912115A1 (en) * 1990-06-25 1992-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
US5159108A (en) * 1990-09-18 1992-10-27 Merck & Co., Inc. Process for preparing an antihypercalcemic agent
ATE133677T1 (de) * 1990-12-19 1996-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonsäurederivate, ihre produktion und ihre verwendung
IT1244698B (it) * 1991-02-01 1994-08-08 Gentili Ist Spa Acidi aril-o arilalchil-acil ammino-alchil-idrossidifosfonici, procedimento per la loro preparazione e loro uso in terapia osteo-articolare e dei tessuti connettori in generale
ATE147396T1 (de) * 1991-08-27 1997-01-15 Ciba Geigy Ag N-substituierte aminomethandiphosphonsäuren
EP0541037A3 (en) * 1991-11-06 1997-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof
US5283057A (en) * 1992-04-24 1994-02-01 The Procter & Gamble Company Risedronate in oral compositions
JP2006176499A (ja) * 2004-11-25 2006-07-06 Nippon Seibutsu Seizai:Kk 眼疾患治療剤
FR2926081B1 (fr) * 2008-01-03 2010-02-19 Univ Nantes Derives d'acide hydroxy-bisphosphonique comme vecteur ciblant le tissu osseux
FR2973378B1 (fr) * 2011-03-28 2013-10-04 Atlanthera Derives d'acide hydroxybisphosphonique bifonctionnels

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3203308A1 (de) * 1982-01-27 1983-07-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
GB8419489D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US4639338A (en) * 1984-08-06 1987-01-27 Ciba-Geigy Corporation Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
IT1187828B (it) * 1985-05-24 1987-12-23 Gentili Ist Spa Composizione farmaceutica a base di difosfonati per il trattamento dell aretrosi
DE3770982D1 (de) * 1986-04-24 1991-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Diphosphonsaeure-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
DE3623397A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB8618259D0 (en) * 1986-07-25 1986-09-03 Leo Pharm Prod Ltd Pharmaceutical compositions
ATE64397T1 (de) * 1986-11-21 1991-06-15 Ciba Geigy Ag Aromatisch substituierte azacycloalkylalkandiphosphons|uren.
US4933472A (en) * 1988-04-08 1990-06-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted aminomethylenebis(phosphonic acid) derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DD297824A5 (de) 1992-01-23
FI95264B (fi) 1995-09-29
NO901077D0 (no) 1990-03-07
ES2067010T3 (es) 1995-03-16
IE900809L (en) 1990-09-08
FI901103A0 (fi) 1990-03-05
PT93353A (pt) 1990-11-07
EP0387194A1 (de) 1990-09-12
DK0387194T3 (da) 1995-03-20
PH26923A (en) 1992-12-03
NO901077L (no) 1990-09-10
NO174152C (no) 1994-03-23
HU901348D0 (en) 1990-05-28
AU629298B2 (en) 1992-10-01
HU206120B (en) 1992-08-28
IL93586A (en) 1995-06-29
AU4988490A (en) 1990-09-13
KR900014413A (ko) 1990-10-23
JPH02279689A (ja) 1990-11-15
HUT53112A (en) 1990-09-28
FI95264C (fi) 1996-01-10
CA2011586A1 (en) 1990-09-08
IL93586A0 (en) 1990-12-23
IE64984B1 (en) 1995-09-20
DE59008275D1 (de) 1995-03-02
EP0387194B1 (de) 1995-01-18
US5036058A (en) 1991-07-30
ATE117308T1 (de) 1995-02-15
PT93353B (pt) 1996-02-29
NZ232805A (en) 1992-06-25
MX19785A (es) 1994-03-31
ZA901742B (en) 1990-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO173446B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye, terapeutiskaktive, substituerte alkandifosfonsyrer
DK168630B1 (da) Aromatiske substituerede azacycloalkyl-1-hydroxy-alkan-1,1-diphosphonsyrer og deres salte, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat med indhold deraf
FI77041C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara difosfonsyraderivat.
RU2086556C1 (ru) Производные метиленбисфосфоновых кислот и способ их получения
NO174152B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av N-substituerte aminoalkandifosfonsyrer
US5162310A (en) Phenylaliphatylaminoalkanediphosphonic acids
HUT64546A (en) Method for producing new methylene-biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them
FI92704C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisesti substituoitujen alkyyliaminoalkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi
DK168869B1 (da) Heteroarylaminomethandiphosphonsyrer og deres sa lte, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater med indhold deraf
US5057505A (en) Substituted aminomethanediphosphonic acids and use in medicaments
US5204334A (en) Benzoheterocyclylalkylaminoalkanediphosphonic acids, compositions thereof, and use thereof in the treatment of calcium metabolism disorders
JPH0329078B2 (no)
GB2113688A (en) Diphosphonic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them.
JPH0370715B2 (no)