PT93353B - Processo para a producao de acidos aminoalcanodifosfinicos n-substituidos - Google Patents

Description

PATENTE DE INVENÇÃO

NQ 93.353

NOME: CIBA-GEIGY AG, suiça, industrial, com sede em Klybeckstrasse 141, 4002 Basel, Suiça

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE ÁCIDOS

AMINOALCANODIFOSFÍNICOS N-SUBSTITUÍDOS

INVENTORES: Knut A. Jaeggi

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 42 da Convenção da União de Paris de 20 de Março de 1883.

Suiça, em 8 de Março de 1989, sob o No.866/89-9

U- 1 Ε! H — bt i !□ ( HO

PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE A.CIDDS AMINDALCA!MDE*IFOS'FINICOS H-SLÍBSTI TU í DOS í lEl jRIA DESCRITIVA

I

RResumo

O pressnts invento diz respeito a um processo pare a preparação de compostos de fórmula. (I):

^POr^Hn ϊ 1 k -λ— C — UH ( I ) !

PO-H-U, em que R< é um radical aromático, n é õ, 1,2 ou 3 , X é um grupo oxi, um grupo tio que pode ser oxidado ou um grupo imino que έ· não substituído ou tem substituintes alifâticos, alk, e alk-, são radicais alifâticos divalentes idênticos ou diferentes, e R_, é hidrogénio ou um radical alifático monovalente ε seus sais.

Estes compostos tem propriedades gue regulam o metabolismo do cálcio e podem ser utilizados para o tratamento de doenças relacionadas com perturbações neste metabolismo.

I

Γ:

Π·. λ-, em que ê carboxilo com um agente d sar d produto primário.

•forilação e se hidroli0 invento r

.as.ioua~se Cuifl u»» sara a produção ácidos âíiiinc-alcanodifQsfónicos substituídos etn N coo a fórmula

FL — (Cí-L,) 1 x. s ·, — alk.

w.

R,-, rU-J-l-, u x.

i c

i (

RCkH-,

DH

em que é um	..___i · _ Ί Γ d J I <d. i	aromática
oxi, um grupo t	_l U Q Li 5	pode ser
não substituído	OU QUE?	tem subst
são radicias al	ifáticos	; divalent

ô, 1, 2 ou 3, X é um cjrupo o ou um grupo imino que é hidrogénio ou um radical alifático monovalente, como com um processo para conter os mesmos.

seus sais assim □ radical aromático é, por exemplo, um radical arilo monocíclico ou bicíclico, tal como um radical fenilo, naftilo ou indanilo, ou um radical arilo hetero contendo 1 ou 2 átomos N, 1 átomo 0 cu 1 átomo S, tal como um , 1 átomo N s 1 radical imidazoli lo, tia.zclilo, oxazolilo piridilo, pirimidinilo ou piridazinilo.

em particular,

Gs radicais arilo ou hetero arilo substituídos, ou seja monossubstituidos, trissubstituídos, particularmente monossubs t u. i dos, e s ρ e c i a 1 m e n t e ρ o r alquilo i n feri a 1qui1enedioxi, hidroxilo, trifluorometilo mencionados podem ser dissubstituidos ou t i t u i d o s o u dis s u bs t ior, alcoxi inferior, e/ou halogénio.

radicai ex em ρ1 as

Exemplos de radicais alifáticos monovalentes alquilo inferior ou. alquenilo inferior, enquanto de radicais alifáticos divalentes são radicais alqui são que eno inferior

Tio que pode ser oxidado é tio, ular tio ou suiíonilo.

Li 1 f inilo ou sulf onilo, txemolos de imino que é n§o substituído ou que substituintes alifáticos são C.-L_n ali 1 4 imino, etilimino ou propi1imino» ai s c orno meti1No texto anterior e que se seque os radicais e compostos inferiores devem ser considerados como significando, por exemplo, radicais e compostos contendo até e incluindo 7, de preferência até e incluindo 4, átomos de carbono (átomos C).

Alquilo .nTerior por exempio, ^ci~^calquilc, de preferência C^~C^ alquilo, tal como metilo, etilo, propilo, isobutilo ou butilo, mas podem ser também um grupo isobutilo, butilo secundário, butilo terciário ou pentílo, hexilo ou. heptilo.

Alquenilo inferior á >r exempi·:

:omo vinilo, alilo ol ·—< _ I

z. en 1 i u , u-2 mas oode também alquenilo, tal s e r u m g r u f j o

C -C alquenilo, tal como pentilo, hexenilc ou heotenilo.

vJ / ’

Alquileno inferior é, por exemplo, C,-C₇ alquileno, no caso de alk^ especialmente C^-C^ alquileno, tal como etileno, 1,3-propileno, 1,4-bu.tileno ou 1,5-pentileno, e, no caso de alk^, especia1mente C^-C^ alquileno, tal como etileno, como uma segunda escolha, metileno ou 1,3-propi1eno,

Alcoxi preferência C^-C^ isopropoxi ou butoxi inferior a 1 c o x i , mas , por exemplo, tal como metoxi xambém ser ^;1’^C7 alcoxi, dí ., propoxi pod

JDUXOX 1 secundário , butoxi terciário ou um pente loxi, loxi.

bexiloxi ou hepti?: 3 i.o:

nediox i

o u etil e n e d i o x i

Halugénio e, por atómico até e incluindo 3 bromo.

íXBflipiO, um hâicgánio com um numero tal como cloro ou fluoro, e também

Exemplos de sais de compostos com a fórmula I são seus sais com bases farmacãuticamente aceitáveis, tais como sais de metal não tóxico derivados de metais dos grupos Ia, lb, lia e Ilb, por exemplo sais de matai alcalino, em particular sais de sódio ou potássio, sais de metal terroso alcalino, em particualr sais de cálcio ou magnésio, sais de cobre, alumínio ou zinco, e também sais de amónio contendo amónia ou aminas orgânicas ou bases de amónio quaternário, tais como aminas alifáticas que podem ser hidroxiladas em C, em particular mono-, di- ou tri-alquilo inferior aminas, por exemplo metilamina, etilamina ou dieti 1amina, mono-, di- ou tri-(hidroxi-alqui1 o inferio)-aminas, tais como etanolamina, dietanolamina ou tríetanolamina, tris—(hidroximeti 1 ) —me ti 1 amina ou 2—hidroxi—butilamina terciária, ou N-(hidroxi-alquilo inferior)-N,N-di-a1qui1 o inferior alquilaminas ou N-(polihidroxi-alquilo inferior>-N-alquilo inferior aminas, tais como 2-(dimeti1amino)-etano1 ou D-glucamina, ou hidróxidos de amónio alifático quaternário, por exemplo hidróxido de tetra— butiIafflónio. São incluídos sais tanto completos como parciais, isto é sais contendo 1,2,3 ou 4, de preferencia 2'., equivalentes de base por mole de ácido com a fórmula I.

Os cuiDpOetOb com a fórmula I e os seus sais tem pro— priedades farmacológicas importantes. Em particular apr u m a a c c ã o de r e g u 1 ação a c e π t u a d a s o b r e o me t a bo 1 i s m o d o sen tam cálcio uas animais com sangue quente. Assim em ratos exercem uma acentuada inibição da reabsorção óssea a qual pode ser demonstrada

tanto no teste desenvolvida especificado na Acta Endocrinol. 78, 613-24 (1975) como por meio do aumento induzido por PTH no nível do cálcio do soro após administração subcutânea, em doses de cerca de y,01 a cerca de 1,0 mg/kq, e no modelo de rato 7PTX-(tiroparatiroidectomizado) por meio da. hi perca. I cémia experimental iniciada, por vitamina D,, após a administração de doses de cerca de 0,0005 a cerca de 0,5 mg/kg subcutânaamente a, em parte, também per os. 0 tumor com hipercalcémia induzida, pelos tumores Wa. 1 ker-256 é também inibido após administração per os de cerca de 1,0 a cerca de IO© mq/kq. Apresentam também, em doses de cerca de 0,01 a cerca de 1,0 mg/kq subcutâneamante uma acentuada inibição da progressão de processos de artrite crónica, em artrite adjuvante de ratos no teste desenvolvida por Mewbold, Brit. J. Pharraacolagy 21 , 127 (1963) e por Kaiba.ra. et a.l . , 3. Exp. Med . 15'?, 1388-96 (1934). As indicações de hipercalcémia induzida por tumor, metásta.ses ósseas e doença, de F'aqet são importantes neste aspecto .

Us compostos com a. fórmula I e seus sais são assim excelentemente apropriados para, utilização como compostos activos para medicamentos para o tratamento de doenças que podem ser associadas a. perturbações do metabolismo do cálcio, por exemplo processos inflamatórios nas- articulações, processos deqenerativos na cartilagem articular, osteoporose, priodontite, hiperparatiroidismo e depósitos de cálcio nos vasos sanguíneos ou em próteses implantadas.

invento relaciona-se, por exemplo, com compostos com a fórmula I d e ί' ι n i d o s e R sais.

em que R₁, η, X, alk

J X X A.

& Li {Ti

I ? ’ t ? a ? ·='· X r·. I ^rradical alifátict alk- são tal como foram '9 C O íTí i: j Li S coai

tia.zol;

X ^s~

la I
• Ο , C~‘.	••ί ·=» T(
r,3o	sub
'Stitu	ido
a. 1 q	uil
hidró	j_ 1
o x i,	tio
alk	é

1H 1 2. on ·:?·.

• Ò (J >Ti {- .T, q' £ Γ A

S p ί” 3. j i L I J -ré 1 i j · f i 5 L £ L- Ο ίΠ ^!_ ^!~i Ti {_* O o L CJ :c·

Τ bz~ 2. 1 O imidazolilo, .i1 o, piridilo, pirimidirtilo ou piridazinilo o cituido ou Rionossubstituido, dissubstituido ou especialinsnts nrorioesubstitu.ido ou. dissubstituialquilene inferior . uorometilo, n e P, 1, 2 ou imino ou alquilo inferior imino, alk e alquileno interior, R^ é hidrogénio, alquilo inferior ou alquenilo inferior e alk,-, õ alquileno inferior, e com seus sais, em particular seus sais· farmaceuticamente aceitáveis.

Em particular, o invento relaciona-se em primeiro lugar :om compostos com a fórmula I em que R.

um radical fenilo que é não substituído ou. monossubstituido ou dissubstituido por C-C„ ‘t alquilo, tal como metilo, C^-C^ tal como metoxi, C,-C,

4

1caxi, alqui1enedioxi, tal como metilenedioxi ou etilenedioxi, hidroxilo, halogénio tendo um número atómico até e incluindo 35, tal como fluoro ou cloro e/ou trifluorometilo, n é Θ ou., como escolha 1 ou 2, X & oxi, tio, sulf secundaria, e i ou a 1qui1imino, tal como metilimino unilu, imino ou C .—C

-Ketilimina, a 11 ^C2~^C6 1,5alquileno, tal como etileno, 1 ,-3-propi 1 eno , 1,4-buti leno, -pentileno ou 1,ó-hexileno, R„ é hidroqénio ou C.-C. alquilo, tal como metilo, etilo, propilo ou butilo, e alk-, é C-,-C^ alquileno, tal como etileno, e com seus sais, em particular seus sais farmaceuticamente aceitávels.

Em particular, o invento relaciona-se em sequndo luqar

'.□ra compostos com a lurraula I sm que R piriísidimlo o qual ã nãc substituído alquilo, tal como metilo, e/ou fenilo o qual é rdo substituído ou monosubstituido ou dissubstituido por Cj-C^ alquilo, tal como metilo, Cj-C₄ alcoxi, tal como metoxi, C|-C^ alquilenedioxi, tal um radical piridilo ou u substituído por coroo metilenedioxi ou stilenedioxi, hidroxilo, halogénio tendo um número atómico até e incluindo 35, tal como fluoro ou cloro, e/ou trifluorometilo, n é !_ι_Ίίΐυ uma seqUiida ti imino ou C,-C, alqui1imino, tal coroo metilimino .ÔL ’ ou etilimino, alk^ é C_o-C_z alquileno, tal como etileno, 1,3-propiIejL. '_J

1,5—pentileno ou. 1,6-hexi 1 eno, R._ hidroqénio tal como metilo, etilo, propilo ou butilo, e alquileno, tal como etileno, e com seus sais, em particular com seus sais f a.rmaceutioamen te aceitáveis.

í,4-butileno, ou C^-C^. alquilo alk..

-C

Em particular, o invento relaciona-se, por exemplo, com compostos com a fórmula I em que R è um radical fenilo, naftilo, piridilo ou pirimidinilo o qual é não substituído ou roonossubstituido ou dissubstituido por C^-C^ alquilo, tal como metilo, C₁-C^ alcoxi, tal oomo metoxi, C^-C^ alquilenedioxi, tal como metilenedioxi ou etilenedioxi, hidroxilo, halogénio tendo um número atómico até e incluindo 35, tal como fluoro ou cloro, e/ou trifluorometilo, n é O, 1 ou 2, X é oxi, tio, sulfonilo, imino ou

C,-C. alqui1imino, tal como metilimino ou etilimino, alk, é C -C, 14 ' 1 2 alquileno, tal como etileno, 1,3-propi1eno, 1 ,4-butíleno, 1,5-pentileno ou 1,6-hexileno, R_o é C^-C^ alquilo, tal como metilo, etilo, propilo ou butilo, e alk_r, é C_n-C^ alquileno, tal como etileno, e oom seus sais, em particular oom seu.s s-ais fsrroscáu.ti— camente aceitáveis.

U .in vento rtlâciuna-Se es pet i a 1 men te com compostos com a fórmula I em que Rj é fenilo o qual é não substituído ou substituído por C,~C^ alquilo, tal coma metilo, C,~C^ alcoxi, tal como metoxi, hidroxilo, halogénio tendo incluindo 35, tal como fluoro ol é piridilo ou pirimidinilo não substituid um número atómico até loro, ou trifluorometi1 o, ou R » i e ú , Λ é Ο X1 , imino ou metilimino, alk

i. J- í j , su. 1 f on i 1 o . etileno, é C-,υ^ alquileno, tal

1,3-propi1eno

1,4—buti1eno, •penti 1 eno

Ο ΟΠΙΟ ou

1,ó-hexileno, R-, é hidroçénio ou C,-C„ alquilo, tal como metilo, etilo, propilo ou butilo, e alk.-, é etilsnc. e coni seus sais, em □articular com seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Ό i n v c?f í *c o reI =o i una — s e—ρ e u_ i a i m e π t e, pc ? — x e m p i — , com compostos com a fórmula I em que R^ é fenilo o qual é não substituído ou substituído por C,~C^ alquilo, tal como metilo, C^-C^ alcoxi, tal como metoxi, hidroxilo, haloqénio tendo um número atómico até e incluindo 35, tal como fluoro ou cloro ou trifluorometilo, ou R^ é piridilo ou. pirimidinilo não substituído, n é ©, X é oxi, tio, sulfonilo, imino ou meti 1 imino, alk, é C_,-C,

JÍ. Ó alquileno, tal como etileno, 1,3-propileno, 1,4-buti 1eno, 1,5-pentileno ou 1 , ó-hexi 1 eno, F:^, é C^-C_ alquilo, tal como metilo ou etilo, e alk-, e etileno, e com seus sais, em particular com seus sais farmaceuticamente aceitáveis»

Em primeiro lugar e principalmente, o invento relaciona-se em primeiro lugar com compostos com a fórmula I em que R^ é fenilo α qual é não substituído ou substituído por C,-C^ alquilo, tal como metilo, (3.,-0^ alcoxi, tal como metoxi, hidroxilo ou. haloqénio tendo um número atómico até e incluindo 35, tal como fluoro ou cloro, n é Ο, X é oxi ou tio, alk, é C-,~C- alquileno, 1 xi 4

1,3-propileno ou 1,4-buti 1 eno , R._ é (3^-(3tal como etileno, alquilo, tal como metilo, ou, como uma. segunda esceilha, hidrogénio e alk:-, é etileno, e comi seus sais, em particular com seus sais farraacsu.ticamente aceitãveis.

Em primeiro lugar e principalmente, o invento relaciona-se em segundo lugar com compostos com a fórmula I em que R^ S piridilo ou. pirimidilo o qual é não substituído cu. substituída por C,—alquilo, tal como metilo, ou por fenilo, n é ©, X a imino, oxi cu. tio o qual é não substituído ou substituído por

3.-C^ alquilo, tal como metilo ou. etilo, alkj é Ck-.-C^ alquileno,

ta.l como	etileno, l,5~c	ropi1eno	ou 1,4-butileno, R._		C4 —c., 1 ·->
a. 1 q u. i 1 o ,	t a. 1 como m e t i 1 o,	ou, como	u m a. s e g u n d a. e s c o 1 h a.,	h.id	V” O Q (è
π xo e alk	é etileno, e	ccmTí seus	sais, em particular	C OiTi	seus

Sctis i SVíTíâC SLl t Íi_âfneri tt; âúáítâV^Is.

invento reiaciona—se especialmente com compostos com a fórmula I mencionados nos exemplos s com seus sais, em particular seus sa.is farmacéuticamente aceitáveis.

O invento relacicna-se também com um processo tendo como base métodos conhecidos per se para a preparação dos compostos de acorodo com o invento. Este processo compreende

a) num composto com a fórmula.

R, —(CH„)—X----alk., —N—alk.

—OH (II),

R, em que R₁ , η, X, alk anteriormente, Kj é um X-, é um grupo fosfono 1 tendo o fosfono X modi no grupo fosfono livre

R-, e a.lk_, são tal como foram definidos grupo fosfono modificado f unciona.lmente e ivre ou. modificado f une iona. 1 men te , conver— ficado funcional men te e, se apropriado, X_ ou

b) reagindo um com o outr ^!— ci m p o c i_ o c o m a. e f o r m u 1 a.

^R!-^ÍC

Η,

-alk

-11III)

FOVH.-,

I '

- all·:^ — Ó OH (IV), ~ !

FO,H-, em que um dos radicais e é do reactivo ε o outro é um qrupo sais, ou reagindo um com o outro com as fórmulas um grupo Y hidroxilo esterificacom a fórmula -N () --H , ou seus em condições redutoras compostos (Illa) and po₃h₂

I

Η — N — alk₂-C — OH (IVa),

PO3H2 em que alk^ ê radica1 a1k₁, s u b s t i t u. i d o c o r um radicai liqado duol por exemplo um radical respondentemente, ou mente correspondendo ao alcano inferior ilideno

c) reagindo um composto com a fórmu 3. a (V),

Rj- (CH₂)-X — alkj-N - alk₂—X₃

I

R₂ em que X-, á carboxilo, carbamilo ou ciano, com um agente de fosforilação, hidrolisando o produto primário s, num intermediário com a fórmula.

po₃h₂

Rl- (CH₂)—χ n alkj— N — alk₂— C — NH₂ ^R2 PO₃H₂ (VI), ou um seu sal obtido usando como materiais de partida compostos com a fórmula. V em que X^· é ciano ou carbamilo, substituindo o grupo amino por hidroxilo por tratamento com ácido nitroso ou

d) reagindo um com outro 'iU 1 35

R_r(CH₂>-Y₃ (VII) and n

PO3H2

Y4-aJkj-N-alk₂— C-OH (vni), r₂ po₃h₂ em que Y-, é um grupo com a fórmula. -Χθ-Η e esterificado reactivo ou, se π for diferente de Θ

Y e Y. é um grupo -X -Η, X sendo X oxi, tio ou *+ 0 0 substituído ou tem substituintes alifáticos ou protegido intermediáriamente em que R é um grupo é Y hidroxilo , Y-, é um grupo imina que é não é -NR imina o protector amina habitual, e Y é hidroxilo esterifiçado reactivo, ou seus sais, ou, a. fim de preparar compostos com a fórmula. I em que X é um grupo imina que é não substituído ou tem substituintes alifáticos, reagindo um com o outro, em condições redutoras, compostos com as fórmulas

ρο₃η₂

Rl-(CH₂)CHZ η-1 :ο (Vila) and Η — χθ·—aikj-ν —aik₂—c-OH(VIIIa), ρο₃η₂ po₃h₂

Rj- (CH₂)-X_o’—Η η

(Vllb)and O—aikf—N—aik₂-c — oh (VlIIb),

ΡΟ-,Η

3ⁿ2 em que R₅ , n, alkr,, R,-, e ãlk», são tal como foram definidos anteriormente e X é X. imino que é não substituido ou tem o substituintes alifáticos ou é -NR - imino proteqido intermediáriamente em que R é um grupo protector amino habitual, e em cada caso separando o grupo R_ protector amino, se presente, e, se desejado, separando um composto resultante num outro composto com a fórmula I, seprando uma mistura de isómeros que se pode obter nos componentes e isolando o isómero convertendo um composto livre que se pode obter de acordo com o processo num sal ou convertendo um sal que se pode obter de acordo com o processo no correspondente c om posto 1 i. vre.

de acordo com o processo preferido particular e/ou

As reacções de acordo cqítí o processo e a preparação de novos materiais de partida ou intermediários são realizadas de um modo análoqo ao modo de reaccão e formação de materiais de modo de redcção e formaçãu materiais

-15;ida conhecidos

lermediâric n-s

CUJ fcfi I U±S habituais num caso particular, tais como catalisadores, aqent de condensação e agentes de solvolise e/ou solventes ou. diluent e condiçoes de reacçao, tais como temperatura e pressão, também, se apropriado, gases protectores, são usados nes aspecto, mesmo que não seja expressamente mencionado mais a.baix te

o.

Exemplos de grupos F( protectores amino apropriados são grupos «-aralquilo gue são substituídos ou não substituídos, tais como grupos benzilo ou benziloxi carbonilo, grupos hidroximetilo esterif içado·:

ou terif içados , tais como pivaloi 1 o:·:imeti 1 o , metoximeti1o, 2—c1oroetoximetilo ou benzi1 oximeti1 o, tetrahidro— piranilo ou tri-alquilo inferior sililo, tal como trimeti 1 si 1i1 o. 0 grupo protector é introduzido, por exemplo, fazendo reagir o composto a ser protegido com um derivado halogénio apropriado ou com cloroiodometano (C1-CH_OI), um pivalato de metal alcalino, metanolato, 1,2~dic loroetanolato ou alcoolato benzílico, pc<r exemplo pivolato de sódio, metanolato, 1,2-dicloroetanolato ou alcoolato benzílico, ou ocm dihidropirano. Consequentemente, imino protegido é, por exemplo, sililimino, tal como trimetiisi— lilimino, mas pode também ser fenil-, difenil— cu trifeni1— a1 quilo inferior imino, tal como benzilimino, difeni1imino cu trifeni— 1imino,

Grupos fusfOíio modificados f un cionalmente a ser convertidos em fosfono de acordo com a variante a) do orocesso estão presentes, por exemplo, sob uma forma ester, em particular uma forma diester com a fórmula -F' ( =0 ) ( OR.-,) ( I I a ) (lia), em que OR é hidroxilo eterificado, em particular alcoxi inferior, alcano inferior iloxi-alcoxi inferior ou um grupo fenoxi ou. «—fenil-alcoxi inferior que é não substituído ou. substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, trif1uorometi1o e/ou h.idroxilo, cu é sililoxi, tal como tri—alqui lo inferior sililoxi.

A conversão de qrupos fosfono modificados funcional mente em grupos fosfono livres é realizada de um m-H- hahi ti ís 1 . tal como por hidrólise, por exemplo na presença d :al ácidt

Ldr:

ulfúrico, entr

__i i--i_ 4-. . JUU HdUilU	J. 3
im ácido	ni i ri e r
cerca de	80
ebulição,	ou
Lano, por	C, V jT.

lio ou trimeti1c1orosi1ano ou especialmente trimetiliodosila.no trimeti1bromosilano, 'de preferência em cloreto de metileno com uma variação de temperatura entre cerca de õ^,?C e cerca de 4©’^:'C, seguindo-se tratamento com água. Ésteres α-fen.i 1-a 1 qui 1 o inferior podem também ser convertidos em compostos com a fórmula I por hidrogenolise, por exemplo reacção com hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação, tal como um catalisador de níquel ou de metal nobre, por exemplo paládio sobre carbono, de preferencia num alcanoí inferior e em condições normais de temperatura e de pressão.

□s materiais de partida com a fórmula II podem, por exemplo, set p>

iparadus submetendo um ejmpustu oorn a fórmula ^Rl~ (CH₂)—x_o alk!— N - alk₂- COOH η I

Rh (Hb) em que é X oxi, tio ou. imino que é não substituído· ot ; 1 i f á t icos oi i o

ami Γιο habituai , e grupo R'2 ^{OLl UlTl} grupo R protector amino, ou de preferência o temi í —NR — imino protegido intermediári— amente em que R é um grupo protector um

IJ até uma reacção de condensação com um ácido fosforoso com a. fórmula p (OR > -_T a cerca de t.y^c,C, para dar origem a um

anidrido ou cloreto ácido, correspondente triéster de , 11 c ) , a , por e x e m p 1 o , y composto com a fórmula.

(Hg) fosforoso presença

P(=O)(OR)2

Rj — (CH₂)—X_o— alkj-N— alk₂ C — OH ^R2’ P(=O)(OR)2 e reagindo ainda este último com um diéster ds ácido com a fórmula H-P (=0) (OR) _o (Ile) ou P(0HHDR>_o ( 11 f ) na de uma di-alquilo inferior a Iqui1amina, por exemplo dietilamina, ou um alcanolato inferior de metal alcalino, por exemplo metanolato de sódio, para dar origem ao correspondente composto com a f órmu1 a

Rj—

O

II (CH₂)-x_o-alkj— N — alk₂-Cη I r₂·

O

II

P—OR I

OR (Ild) se apropriado separando o e/ou, se desejado, introduz hidrogénio, por exemplo tal

s) qrupo(s) R protector(es) amino o ndo um radical R^, que é diferente de como é descrito mais abaixo em b).

Hl ponte n8o serem conhecidos, matérias de partida, com a fórmula Ilb podem, por exemplo.

ser preparados iruao R pr o

-18um composto correspondente com a fórr -NCR,, > —Η < I Σ h > em qus R_o é ura grupo R, -Ot aramo com ura com posto cora a formuia

- i tí r,, X

O Li Li .7)

Y-alk

-COQH(II.i> em que Y é halogénio? tal como preparação de compostos com a fórmula. Ilb em que alk^ é 1,2-alquieno inferior, por exemplo etileno, com um composto com a jue alk é alk-l-enilo, em cada caso fórmulài alk -COOR < 11 i ) em o iidro 1 isandc éster obti para dar origem ao ácido.

>r tendo este último num anidrido ou clorinando-o, por exeraplo por meio dc pentacloreto de fíx separando um grupo protector asimt pode estar presente e, se necessário ou desejado, introduzindo substituintes alifâticos no grupo amino que se tornou livre.

Ésteres reactivos III ou IV a ser usados de acordo com variante b) xo contem, como grupos hidr dos reactivos, por exemplo, um átomo de halogénio, tal como cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoni1oxi, por exemplo metanessu 1 foni 1 oxi ou p-toluenessul f oni loxi .

reacpao com menc ι ornados quaternário, por exemplo hidróxido ds tetrabuti1 amónio realizada, por exemplo, na presença de uma base, tal como um hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal terroso alcalino, por exemplo hidróxido de sódio,, ou um hidróxido de amónio vantaj o— semente na presença, de um solvente ou. diluente, por exemplo um alcanol inferior, di—alquilo inferior cstona ou éter cicloalifá— tico, por exemplo isopropanol, cetona metil etílica, dioxano ou ta tra hid rof u r ano.

Η Γ t

e.·;empio, na ρr compostos οχο II Ia borohidreto de ? realizada, meta. 1 a. i c a. 1 i η o ,, por exemplo cianoborohidreto de sódio, ou, em particular, por tratamento com ácido fórraico.

podem, por a fórmula js matérias ' s partida

exemplo, ser preparados reaqindo um composto com u o m a u i du f o s t ur u u .=? t r 1 i_ 1 o ?

J Li í_ O fii èí L i ^!J J *t O x· t u? Γ i co e um excesso de tríbrometo de fósforo e su.hsequ.entemente manipulando o produto por meio ds hidrólise. Os materiais de pjartida IV podem ser preparados de um modo análogo reagindo compostos com a fórmula R -N(R„>-alk„-X^(IVc) com ácido fosforoso

O jí. ·_'>

e tricloreto de fósforo, R sendo um grupo protector amino

Q habitual.

Exemplos de agentes de fosforilação apropriados para

e.

variante o) do ρ ro£sso cão trióxidc de fósforo, trihaletos de fósforo misturados, com ácido fosforoso ou ácidc- fosfórico, oxicloreto de fósforo ou pentacloreto de fósforo ou tricloreto de fósforo misturado com cloro. Trióxido de fósforo έ preferido, e é de preferencia formado in situ por reacção de tricloreto de fósforo com ãcido fosforoso cu o componente do ácido fosforoso, de preferencia fazendo reagir com um excesso de tricloreto de fósforo contendo ácido fosfórico aquoso, por excemplo com ácido fosfórico disponível comercíalmente com concentração de 757, a 957», de preferência cerca de 857.. é vantajoso realizar a reacção por aquecimento, por exemplo a cerca de 70 a 120°C, num solvente apropriado, tal como tetrasloroetano, tricloroetano, clorobenzeno, clorotolu.eno ou óleo de parafina, e manipular o produto hidróiise.

por tratamento de intermediários com a fórmula VI com ácido nitroso é realizado de um modo habitual libertando este último em solução aquosa a partir de um dos seus sais, por

exemplo a	partir de	nitri to de sódio,	por tratamento com	um
ácido, por	c? X >Ξ? ΠΊ p i Q	i CÁ í_ CÍ. _jt± “'LIcIU	clorídrico, um sal	de
d i a z ón i o	instável	correspondente, por	exem ρ:Ίο cloreto	de

zónio ssndo fcirmado como um interniediério e ssoarando azoto

Na medida em que não sejam conhecidos, o partida com •ί-,ΠΤΗ ! !

podem.

m ate ri ais d e ?r preparados fazendo reaqir um composto correspondente com a fórmula K.O(CH._>

-X_o-aH_;i-NCR₂ '--alk^-X-rí Va>

-η \lιn; com um composto ·: que Y é ha 1 cqénio, tal como com

Í 2 n tórmu 1 a prsjpareiijáb de Luflipostus i_om =i fórmula V — m que «slk.

1,2-alqui leiiu inferior, pur exemplu etileifo, uuíd um oompustu i_uín a fórmula rando em oesej ado, ,, -X_(Vb) em que alk é um radical alk-l-enilo, separando em a 11< o o o cada caso o grupo protector amino, se presente, e, s? em cada caso hidrolisando o produto primário obtido para dar oriqem ao ácido.

Ésteres reactivos VII ou VIII a se com a variante d? do processo contêm, como esterifiçados reactivos, por como cloro, bromo ou iodo.

;m usados grupos

'.tomo de haloqénio, tal exeinp 1 o dc? ac or do hid ro x i 1 o .netanessul f oni 1 oxi ou ρ-toluenessul f on ou um grupo suIfoni1oxi, por x i ,

presença	ds	um sol	vente ou diluente,	Hur exemp
inferior,	d i a	1 q u i I o	inferior cetona ou	éter c i c1o
exenip 1 o j.	s ο ρ r	opano 1,	metil etil cetona,	dioxano ou

A reacção com os ésteres reactivos mencionada é efectuada, por exemplo, na presença de uma base, tal como um hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal terroso alcalino, por exemplo hidróxido de sódio, ou um hidróxido de amónio quaternáio, por exemplo hidróxido de tetrabuti1amónio, com vantagem na ímpio um ifático, por tetrahidrcfus.no.

Usando tiuis VII ou VIII ou fencis ou tiofenois VII como materiais de partida, agentes; de condensação básicos apropriados são também, ou de preferencia, carbonatos de carbonatos meta i

vantajosamente nusta cstcna alifática ou cicloal ifática, por exemplo em acetona ou ic lohexanona, sendo a reacção realizada de preferência a uma temperatura elevada por exemplo a uma temperatura variando entre cerca de 5®'^:'C e cerca de ±wõ'-'C, por exemplo ao oonto de ebulição.

h reacção com os compostos oxo da, por exemplo, na presença de um borohidreto de metal alcalino.

por exemplo cianoborohidreto, ou, em particular, tratamento com ãcido fórmico. Em particular, um composto com a fórmula IVa ubstituido por um em que F'^ é um radical R₁ - (CH^, >-al k - pode e b e ’ radical alquilo inferior R_o em condições redutoras por meio de um alcanal inferior, por exemplo formaldeido, e ácido fórmico, ou, como segunda escolha, por meio de um éster reactivo de um alcanol inferior ou alquenol inferior de um modo habitual, de preferência na presença. de um agente de condensação básico, tal como um alcanolato inferior ds metal alcalino.

Os materiais de partida com a fórmula VII, VI Ia e VIIb η cs. bua maior ;e conhecidos. Os materiais de partida com as fórmulas VIII, VII Ia e VIIIb podem, por exemplo, ser preparados □or reac t composto com a fórmula y-alk._,-X_ (VlIId) de um ir exemplo em o 1orobenzeno, com acido fosforoso & tricloreto de fósforo ou com ácido fosfórico e um excesso de tribrometa de fósforo» subsequentemente manipulando o produto por fazendo reagir o composto resultante com a fórmula modo habitual, hid r ó1i se e

ρο₃η₂

Υ— alk₂-C —OH

I po₃h₂ ainda de um modo habitual com um compo

-N(R^ 5-H (VlIIf), H-X -alk -N(R„ 5-H

U O 1 (VIIIh5.

(VIHe) to com as f VlIIg) ou 0'

A libertação dos radicais que são protegidos intermediáriamente, por exemplo separando o grupo R protector amino, é realizada de um modo habitual, por exemplo por hidrogeno1ise, por exemplo na presença de catalisadores platina ou paládio, ou por solvoli.se, tal como hidrólise suave, por exemplo por tratamento com áqua em condiçSes neutras ou fracamente ácidas, por exemplo pela acção de ácidos minerais aquosos diluídos ou de ácidos carboxi1icos, por exemplo ácido clorídrico diluído ou ácido acética.

Compostos que se podem obter de acordo com o processo podem ser convertidas de um modo habitual noutros compostos; com a fórmula I.

Assim um radical R.-, alifáti introduzido em compostos com a fórmula de um modo habitual por reacção com fórmula R.-,—Y ( IX ) em que Y <é hidroxilo e exemplo um átomo de halogénio, tal como u.m grupo sulfoniloxi, por exemplo o mcnavalenta pode ser I em que R.₇ é hidrogénio m éster reactivo com a terificado reactivo, por cloro, bromo ou iodo, ou met a ne s su1f o n i1o x i ou

μ tulue,t«s,sul	foiiiiuxi, iju por	reac	ção com um aldeido	”*· li f é 1“ 1 f’ π ‘‘ii 5
cetona	C U ΓΠ β	fórmula R.-,=OÇÍXa)		c 0 n d i c S s s r e d lí 101	ras	, Em	oa.r t i —
cu lar,	·’ f í sTi	de preparar cómpo	ι cc. -F n ~	com a. fórmula I	em	que	e um
radica1	a. 1 i *f Λ	tico mor! 0v a 1 en t e	Ç» <X. <?>	us sais, é possí·	vel

reagir um uum u outro uuuípcstos <_um as tórmulcis ^r2— y (IX) and Rj— (CH₂)—x—alk,— n

I

H

PO₃H₂

I

-al^—C—OH (j_a)) em que R, , η, X, alk^, R_? e alk^ ⁰⁵ significados indicados e Y é hidroxilo esterificado reactivo, ou seus sais, ou reagir em condiçóes redutoras, compostos com as Tór,mulas

R2'-⁰ (DG) and

Rj— (CH₂)-Xo ^^kl n

’N·

I

H po₃h₂ alk?—C—OH

I po₃h₂ (Ia), em que Rj alk, e alk- são tal como foram definidr

anteriormente, X é X oxi, tio ou imino que é não substituído ou.

tem substituintes alifáticos ou é -ÍMR - imino proteaido intermeo ~ ,, diáriaraente nnp R ú um arnno protector amino habitual , e R„ _o . , , u & um radical correspondente que se encontra duplamente ligado ao radical R._,, por exemplo alquilideno inferior.

A reacção com os ésteres reactivos mencionados (IX) é efectuada, por exemplo, na presença de uma. base, tal como um hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal terroso alcalino, por exemplo hidróxido de sódio, ou um hidróxido de amónio quaternário, por exemplo hidróxido de tetrabuti1 amónio, vantajosamente na presença, de um solvente ou diluente, por exemplo um alcanol inferior, di-alquilo inferior cetona ou éter tico, por exemplo isopropanol, metil etil cetona, tetrahidrof urano.. A reacção com compostos oxo (IXa) é cic1oalifádíoxano ou real içada, por exemplo, na presença de um borohidreto de metal alcalino, por exemplo cianoborohidreto de sódio, cu, em particular, por tratamento com acido fórmico. Numa apresentação preferida um composto correspondente com a fórmula Ia pode ser substituído por um radical alquilo inferior R„ em condiç.Ses redutoras por meio de um alcanal inferior, por exemplo formaldeido, e ácido fórmico.

:om a fórmula I também possível oxidar compostos coí que X é tio de um modo habitual piara, dar correspondente com a fórmula I em que X é sulfinilo ou sulfonilo, por exemplo por tratamento com um composto peroxi inoraãnico,, por exemplo peróxido de hidrogénio, ácido persu1fúrico, ou um composto peroxi orgânico, tal como ácido perbensaico ou ácido m—cloro— p e r faeí'! z o i c o.

origem ao composto

é. também possível introduzir substituintes no radical h', de compostos com a fórmula I, por exempla alquilo inferior por reacção com um haleto ds alquilo inferior

Π d jj f^- td to S Π

tricloreta de alumínio» alcoxi inferior, por exe ção, redução do qru.po nitro para dar oriqem a diazotização deste último a tratamento do sal d com o correspondente alcanol inferior em condiç halogénio, por exemplo, por tra taíTien to com c vantajosamente na presença de um ácido de Lewi cloreto de ferro-ΣΙΙ. é também possível, cont haloqènio por trifluorometilo, por exemplo por trifluoroiodometano na presença de pó de cobre

Q- Q ·: “ Ll C O 3. fP. 1Π O , iasónio formada Ses de calor, e 1 o r o o u b r o m o , s, por exemplo udo, substituir tratamento com ou de iodeto de cobre—I.

Lumpustus uom a fórmul ser substituídos por um radical foi descrito anteriormente para é diferente de hidrogénio.

I em que X é imino podem também lifáticc, por exemplo tal como introdução de um radical F:_o que

Dependendo da escolha dos materiais de partida, e dos processos, os novos compostos podem aprsssntar-se sob a forma de um dos possíveis isómeros, por exemplo, dependendo do número de átomos de carbono assimétricos, como isómeros opticos, tal como sob a forma de um enantiómero, tais como antípodas ou diastereõmeros ou suas misturas, tais como misturas de enantiómeros, por exemplo racematos, misturas de diastereómeros ou misturas de racematos.

fts misturas de diastereómeros e mi resultantes podem ser separadas nos diastere puros, respectivamente, de um modo conhecido diferenças físicoquímicas entre os constituir) cromatoqrafia e/ou cristalização fraccion resultantes podem também ser separados nos an métodos conhecidos, por exemplo oor recrista um solvente opticamente activo, com o auxílio sturas de racematos □meros ou racematos t e n d o c o m o b a s e a. s t e s , ρ o r e:; e ητ ρ 1 ο ρ o r ada. Os racematos tipcdas ópticas por 1ização a partir de d e microo roan i smo s

a Torrou la l coro uma oase mente activa cu com um alcooi opticamente activo e separando os ésteres diastereoméricos resultantes, por exemplo tendo como base as suas diferentes solubilidades, nos diastereómeros, a oartir dos quais os enantióroeros podem ser libert agentes apropriados. Racematos com a fórmula separados, por reacção com uma base ópti misturas de sais diastereoméricos e separação diastereómeros, a partir dos quais os enan libertados de um modo habitual em cada caso, a d o s pela a. t. v ã o I podem também c a ro e n te a c t i v a , destes últimos t i óroe ros podem ds

ç.

em nos se r

Exemplos d para este fim são q u nino, u i n <_ h ο π i π a , etilamina.

bases opticamente activas que são habituais alcaloides opticamente activos, tais como rucina, etc., ou, em particular, u-fenilé também possível converti sais em sais de um modo conhecido per se, por exemplo reagindo uma solução do solvente livre num solvente apropriado ou mistura de solventes com uma apropriado„

i.propriada ou com um permutador de ioes

Ds sais resultantes podem ser convertidos nos compostos livres de um modo conhecido per se, por exemplo por tratamento com um ácido, tal como um ácido mineral, por exemplo ácido clorídrica.

Sais resultantes podem ser con\ um modo conhecido per se, por exemplo por apropriada, tal como hidróxido de sódio c ciíhon i a =->u amin a. a ρ r ο ρ r i a d a .

tidos noutros sais de r a t a ro en to com u ro a b s- s e hidróxido de ootássio,

oodem também ser obtidos sob a forma de hidrates ou podem absorira cristai.

Devido relação intima existi ívre sob a forma dos entre os novos o que é seus stí-í. s referido nos textos anteriores e que se seguem a. respeito dos compostos livr também se aplica por analogia correspondentes sais e compostos livres, respectivamente.

invento também se relaciona com as aprei processo em que um composto que se pode obter em qualquer estádio da processo é usado como material de estádios sãc< realizados, ou um material de partida é usado sob a forma de um sal, ou, em particular, é formado nas condições da reaccão.

Os novos materiais de partida, que foram especialmente desenvolvidos para a preparação dos compostos de acordo com o invento, em particular a escolha de materiais de partida que levam a compostos com a fórmula I que foram caracterizados ϊ.i: .Lcia 11iíc?n ue umu ρre t erc ous , u processo para a sua preparação e a sua utilização como iriterroediários constituem também um otijec — to.·:. do invento.

L!~ novos uompuitos com a fórmula I podem, por exemplo, ser usados sob a. forma de formulações farmacéuticas contendo uma quantidade terapèuticamente eficaz da substância activa, se apfupriado junfamente com excipientes inorgânicos ou orgânicos, sólidos ou líquidos, farmacêuticamente aceitáveis que são apropriados para administração entérica, por exempla para administra5o oral ou oarentérica.

U b t ’§m—se assi m c om ρ r i m i d os ou. cá psu 1 as gelatina contendo α ingrediente . r-, 4- .-. .·

puí·” ?' ·χ' ϊΤί μ i ^;_J i 'ζζ·^!~ íj Ufe‘?í ’-Γ L/z-i

-bitol ou celulose, e/ou lubrificantes, exemplo sílica, do 1 is t i1 eno q 1 ico 1 . 0 = iqação, exemplo tais como amido de t r a g a c a n to, c e 1 u 1 o s e e/ou polivini1pirrot_omprimidub pudfcm tamuém Conter agentes da silicato de magnésio e alumínio, amidos, milha, trigo, arrôz ou araruta, gelatina, metálica, celulose carboxíraetílica de sódio lidona, e, se desejado, agentes de desintegração, por exemplo amidos, agar, ácido algínico ou. um seu sal, por exemplo alginato de sódio, e/ou misturas efervescentes, ou absorventes, corantes, substâncias aromatizantes e edulcorantes. Ds novos compostos com a fórmula 1 podem também ser usados sob a forma de formulações capazes de ser administradas parentêricarnente ou sob a forma de soluçSes para infusão. Essas soluções são de preferência soluções ou suspensões aquosas isotónicas, sendo últimas antes da utilização, por exemplo liofilizadas contendo o ingrediente activo possive;

no caso de preparar as fórmulações ou. juntamente com u.m excipiente, por exemplo manitol. As formulações farmapodem ser esterilizadas e/ou exemplo agentes preservativos, estabili conter adjuntos, por ires, de humedecimento e/ou emu1sificadores, solubilizadores, sais para regulação da pressáu osmotica e/ou tampões. As presentes formulações farmacau— ticas, as quais, se desejado podem conter outras substancias fa.rma.cológicamente activas, são preparadas de um modo conhecido per se, por exemplo por meio de processos convencionais de mistura, granulação, revestimento, solução ou 1iofi1izacão, e contêm de cerca de O, 17» a 100%, em particular cerca de 5«7 do ingrediente activo,

1i of iIi zados.

de cerca de 17. até cerca de ldyí no caso de

Produtos apropriados para administração parentêrica são principalmente soluções aquosas do ingrediente activo numa forma < 1 Ú. V ·?-' 1 Π ο.

Ξ· Ο 1 Ú. V e I Π 3. -à.^π U. ·3 Ξ^[.··Ξ*ίΓ·ρΐΟ ~-Ct

- 4 4“ -i V - -3 diente activo, tais can?o sus nso&s úu veículos

ί ( ίΤ;

·-»... V

UCÍSU Uttríi?

injecçso oleosa, caso e?ín ; -..-½

s.pr

Ή^? t-sis cofríD óleos aordos, por exempla óleo de s-és-s.oo, ou ésteres que aumentam a viscosidade, por exemplo celulose >- = κ-η ceridos, ou. suspensões pars injecção aquosa, contendo substâncias celulose carboximetí1ica se apropriada aqentes de de sódio, sorbitol e/ou. dextra.no, estabi1i?arF □ invento também se relaciona, cora a utilização de compostos cora a fórmula. I para o tratamento de doenças devidas a. per tu.rbaçSes do metabolismo do cálcio, de preferência pela provisão de formulações íramacêuticas. A dose do composto com a. fórmula I de acordo com o invento pode depender de vários factores tais como α modo de aplicação, espécie, idade e/ou situação individual. Doses simples contêm, por exemplo, de cerca de 0,01 a cerca de 0,1 mg, de preferência €5,02 sa 0,08 mg, por quilograma do peso corporal no caso de administração parentérica e cerca de 0,2 a cerca de 2,5 mg, de preferência 0,3 a 1,5 mg, por quilograma do peso corporal no caso de administração oral. As doses simples preteridas são assim de cerca de €‘,5 a 5,€* mg no caso de administração parentérica e de cerca de 10 a 100 mg no caso de administração oral. As doses a ser administradas diariamente no caso de administração oral variam entre cerca de 0,25 e cerca de 10 mg/kq e para animais de sangue quente tendo um peso corporal de cerca de 7t5 kg, de preferência entre cerca de 20 mq e cerca de 5€>0 mn.

Qs exemplos que sequem ivento; as temperaturas são indicadas em p -cd. Γ* ed 2.1 U. £“· L f^r’ -ri Γ^-

C Ξ Π t í Γ >3 ó α S Q lo a1=· em π)bar

H-ífiei

2/, 3 g de clorohidreta de áci in i on i c iun taraente ml de tíí f iism ί no

o e		X Li
A	5 O b Γ to	f 1 h ;<
_
	y u l -ct	·=’· go
ás.	No es	pd.ÇO

u.propi. i Η θ p j_ H _t—ί

100'··' com agitação e sob refluxo. 27 ml de tricloreto de fósforo são entãc gota a 100°, e no seu decurso dá-se a libertação de gás. No espaço de 30 minutos a mistura da. reacção deposi· ta-se sob a forma de uma massa espessa, é aquecida durante mais 2 horas a 100° e o clorobenzeno flutuante é então separado por decantação. A massa dura que permanece, juntamsnte com 100 ml de ácido clorídrico 4N, é aquecida até à ebulição durante 3 horas, com agitação e sob refluxo. A mistura é filtrada, enquanto quente com a adição de carvão,, e o filtrado é diluido com acetona, quando ácido 3-CN-< 3-f enoxipropi 1 )-N~metiIamino1-1-hiuroxipropano-1 , 1 -difosfónico é precipitado sob a forma, de cristais; ponto de fusão 198-200'-C (decomp.).

material de partida, pode ser preparado, por exemplo, d o seg u i n te mod o :

/ ·_ί mo· ί / Of

N— 3— f en o xipropil) —N—me tilamina

J.n id. 1 ϋίΕ'Γι íT radOs com 5y m1 adicionados lentamente, com aqitacão, etilo. Forma-se uma solução da temperatura. A mistura temperatura ambiente e o éter destilação. 0 óleo que permanece aiminol propionato de etilo, dei x a. d a r e ρ o

1	m 1 ’
cm	um
a.r	d u
é	en tá
te	n o· :·: i

iro aumento a a noite à smovido por ’ 1 )—W—mpf i 1 D éster obtido é aquecido até durante 24 horas em 600 ml de ácido c: então evaporada completamente sob pres; cristalino é triturado com acetona,, filtração com sucção e seca.qem dos à t e m p e r a t u r a d e r e f I u x o âo reduzida, e o resíduo u. ·=*· V <5. ΰ to »Ti ₃ Ξ to p ct Γ <?. C“ -cl Q ρ Ο Γ’ cristais dá oriqem a

c lorohioreto de ácido 3 — CN— (.3—fenoxi prooi 1 ) —N—meti lam.ino3 — propió— h .í. C , ,-.-,:.0 ue i Use.J í.L/—iiO'.

E;·: emolo 2 : Ácido 3—ÍN—C2—( 4—metoxi fenoxi ) —eti L l—amino3^-~l“hidroxi~ propano-1,1-difosfónico, ponto de fusão 118-124'-', é obtido de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, começando a partir de clorohidreto de ácido 3-ÍM-C2-(4-metoxifenoxi)-etil3-amino>-propiónicc, ponto de fusão 105-108’-.

Exemplo_3: Acido 3-EN-(2-fenoxieti1)-M-meti1aminoJ-l-hidroxipropano-1 , 1-dif osf ónico, ponto de fusão 125-13®-' (decomp.), é obtido de u.ti modo análogo ao descrito no Exemplo 1 , começando a partir de clorohidreto de ácido 3-CM-(2-fenoxieti1)-N-meti 1amino3-propiónico, ponto de fusão 104-106'-.

Exemplo 4: Ácido 3-CW-(3-fenoxipropi1)-N-eti1amino3-1-hidroxiprofusão 185-197’- (decomp.), ê obtido no ~ pane-1,1-difosfónico, ponto da de um modo análogo ao descrito de clorohidreto de ácido 3-CM-(3-fenoxipropi piónico, ponto de fusão 105-108’-’.

x.emplo 1 começando a partir 5-N-eti1amino 3-pro-ioxi propi 1 '> -N-propi1 aminol-1-hidrox ipropane-1 , 1-d.ifosf ónico, ponto de fusão 197-199* (decomp..·¹, é obtido de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, começando a partir de clorohidreto de ácido 3-CN-(3-fenoxipropi1)-N-propi1aminol-propiónico (óleo).

; emolo 6; Acido 3-CN-( 3-f enoxipropi. 1 > ~N-bu.ti lamino3-l-hidrox.i.~ •opane- 1 ,, 1 -di f osf ónico, ponto de fusão 181-183'-’ (decomp.), έ □ £ um modu aná.l ogc? ao descrito no exemplo 1 começ-ancío a glorohidreto de ácido 3-CM-(3-fenoxipropi1)-N-buti1amino j

-Drooiónico (óleo)

’ x em ο 1 ο 7 : Ácida 3—ί N-C 3— ( 4—metοχ ifenoxi > -prop i 1 3 — N—me t i 1 amino} ídecomp.!, é obtida de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, começando a partir de clorchidreto ds ácido 3-ÍN-C3-(4-metoxifenoxi ) -propi 13-N-meti 1 amino3-~propiónico, ponto de fusão 115-i 16°.

-hidroxipropane-1, 1-difosfónico, ponto de fusão 141-145° (decomp.) é obtido de um modo análogo ao descrito no exemplo 1 começando a partir de clorohidreto de ácido 3-íN-C2-(2-metoxifenoxi)-eti13-N-meti1amino}—-propinoico, ponto de fusão 147-149°, com divaoem simultânea do éter no grupo metoxi.

ixemplo icido 3-íN-C3-(4-clorofenoxi)-propi13-N-meti1amino}-l·

-hidroxipropane-l,1-difosfónico, ponto de fusão 155-162° (decomp.),, é obtido de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1. começando a partir de clorohidreto de ácido 3-íN~C3-(4-clorofeno¹ - propi13-N-metilamino}-propi;

fusão 129-132°.

3-í ί N- <3-314 - (Pirid-2-i 1 ) pil}-N-metilamino}}- 1-hidroxipropane—1,1—difosfónico é obtido de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, começando a partir de clorohidreto de ácido 3-C3N-·C3-ÍM - < F'i r id-2-i 1 )-N -metilamino3prop i 1 }—N—me t i 1 ami rio } } — prop ic-n ico (resina) . Π composto obtido apresenta-se sob a forma de sal ds adição de ácido fosfórico com a fórmula empírica C₁ -=Η^,-Ν-.0-,Ρ-₁χ3/4Η^Ρ0_Λ xH.-.O, ponto de fusão 158—1ó í ° (tíecomp. ).

' '4 A Ι.*ο2 -1 .i / u I i a.iiil suJ-l-isldruXipropane- 1 , 1 -d i f osf ón ico ponto de fusão 165-168° (decomp.), é partir de clorohidreto de ácido 3—CN—(2-feni1tioeti1)—N-metilami — noJpropiónico, ponto de fusão 103—104°.

— i _t| i-difosfónico, oonto ds fusão 14-3-130⁰ (decomp. ) , ê obtido de um modo análogo ao descrito no Exempla 1, começando a partir de clorohidreto de 3·—ΕN—(3—fenoxipropi1)—amino3—propiónico, ponto de

Exempio 15: «eido 3-ÍN-C2-<4~clorofenoxi)-eti13-N-meti1amino3-l-hidroxipropane-1,1-difosfónico, ponto de fusão 216-218° (decomp.), é obtido de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, começando a partir de clorohidreto de ácido 3-CM-C2~<4-c1orofenox i ) -eti 1 3-N-meti 1 aminoí—propiónico, ponto de fusão 176-179’-.

Exemplo 14: Acido 3-íMC3-(4-f 1uorofenoxi)-propi13-N-metilamino3— 1 —hidroxipropane—1,1 —difosfónico, ponto de fusão 165—172° (decomp.), é obtido de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, começando a partir de clorohidreto de ácido 3-íN-C3~(4-fluorofenoxi)-propiI3-N-meti1amino3- propiónico, ponto de fusão 119-121°.

E x e m pio 15 : Acido 3-CN-(4—feno x i Pu ti I ) -Ν-meti 1 amino3-l-hidro:<ipropano-1,1—difosfónico, ponto de fusão 153-156° (decomp.), é obtido de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, começando a partir de clorohidreto de ácido 3-CN-<4-fenoxibuti1)-N-meti1amino]-propiónico, ponto de fusão 114-116°.

Exemolo 16: Acido 3-CN-(6-fenoxifeni1)-N-metilamino3-l-hidroxiipano-l,l-difosfónico, ponto de fusão 163-187° (decomp.), é

V obtida de um modo nj- f f âiiáluyO 5u descrito íuieç cu idu de clorohidreto de ácido 3-CN—(6-fenoxifeni1)—M-metilamipiónico, ponto de fusão 103—109°.

r. emp:

; 0 = c o m p o s tos p u. e ;eauem podem ser preparados de um muaO auâiugd Su d’ es<_ r i tu em μ j. u

ácido 3-C ri— (3-f en iItiopropi1 > -IM-me ti 1 amino 3 -1 -hid rox i p r upane-1,1-dif osf ónico;

pane-1,1-difosfónico;

ácido 3-CIM-(3-(4-metcKÍfenoxi >-propi 1 amino3-1 -hidroxipropans-1 , 1 -•dif os f ón ico;

ácido 3-E!M- ( 4- { f eni 1tiobuti 1 ' -M-meti 1 amino 1 -1 - hidroxi propans-1,1-d i fosfón ico;

ácido 3-fΓ4-E2- (3-trif luorometi 1 mf sni 1 amino) eti 1 3-M-meti 1 amino 1-1-hidroxipropane~l, 1-difosfónico;

ác ido 3—CM-E3- (2-piridilamino)-propil 3-M-meti 1 amino 1—1 -hidro ::ipropane- 1,1-difosfónico;

ácido 3-f N—C3-(2-pi rimi d ini1amino > propi13-N-metί1amino ϊ-1-hidroxipropane-1,1-difosfónico e ác ido 3-CM— ( 3- ( benzossu 1 f oni 1 ) -eti 1 3-N-met i 1 amino3-1-hid roxipropane-1,1-difosfónico.

Exemplo 18 ; Acido 3-ΐΝ-E3- í3-meti 1 feno:·;i ) - propi 1 3-N-meti 1 amino)·-1 -hid rox i Dropane-1 , 1 — d i f osf ón ico , ponto de fusão 152-158° ( de— comp.), é obtido de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, começando a partir de clorohidreto de ácido 3-<N-C3—(3-metilfenoxi)-propi13-N-metilamino3-propiónico, ponto de fusão 109-114*.

Exemplo Γ íc idu - í l i-4 L j·— CN — (μi r id — 2 11 ) — N — eti lamino3 — μru— hidroxipropane-1,1-difosfónico pode ser pi 13-N-eti lamino!· 3--1preparado da? u.m modo artéioqo ao descri.to no Exemplo 1

t. x emo 1 o :i. propans-1

0: 0,92 q de ácido 3-EN-( 3-f ertoxipropi 1 ) amino3-l-hidra,1—ditostonico, juntamente com /5 ml ds ácido fórmico a VtíX e 0,5 ini de solução aquosa a 35X de formaldeído, aquecidos até temperatura de refluxo íurarii!

horas, h mistura da reacção é concentrada sob pressão reduzida, d pa,

Isto d oriqem

^:snox iprooi 1 )-N-ine· to do tivsSg 19'ό“Ζ00’^:' (decornp» !

• cmco „ pon t

Exemplo 21: Comprimidos contendo cada O® mg de ácido 3-CN~(3™feno:·; i propi 1 ) — N—meti 1 aminc3 ~ 1 — hidro xipropane-1 , 1 — d i f os f ónico ou um seu sal, por exemplo o sal dissódico, podem ser preparados como ot? •seque s imComoosioão (10.000 comprimidos)

Ingrediente activo

Lactose 500.0 t-ιmid o de ba t a t a

Gelatina

T a .1 o o

Estearato de magnésio □ ,y g 60, 0 q 1 u , ii q

Dióxido de silício (finamente dividido) 20,0 q Etanol q.b.

O ingrediente activo é misturado com a lactose e 292 imido dt .-4--.

e. mistura h u m e decida c o m u m a s o 1 u ç ã o de magnésio e prensada •etanálica da gelatina e granulada através de um crivo. Depois dos grânulos terem secado, a restante amida ds batata, o estearato o dióxido de silício são· misturados e a mistura é para dar origem a comprimidos pesando cada um 145,0 mg e oontendo 5®, 0 mg do ingrediente-· activo, o qual pode, se desejado, sec _r-^!t' upuí' Liunsuo ·_ *_im rani iuras para quebrar para, permitir que s·. dosagem seja mais finamente aiustada.

laçados '-'-intende — L N— ( 3 — f en o- x i p ro ρ i 1 ) —N—ime t i 1 ami no 3 — 1 — hidre tico ou um seu sal , por exemplo o sal 3reparados como se seque:

a a d a 1V ϋ m y d e a c i d o a-; i pro pane-1 , 1—difosfód 1 5 5 ó d 10 Ο , P O d e ι'11 S Ο Γ

Composição (para 1,00* zomorimioc

Ingrediente activo Lactose

Amido de milho

Talco

Estearato de cálcio Hidroxipropi Icelul c?se a q li a

Cloreto de metileno

1,5 g

q.b.

ingrediente activo, a lactose e 40 g de amido de milho são misturados, humedec:

com uma preparada (por aquecimento) a partir de 15 q de amido de milho e água e granulami 1 ho são secos e o amido c o estearato de cálcio são adicionados e misturados oom los,. A mistura é prensada para dar origem a comprimidos (peso: 230 mg), e estes comprimidos são laçados oom uma solução da tants uaico —* grânucelulose hidroxiprooilmetílica cloreto metileno; peso final do comprimida laçado: 283 mq

Exemplo

Cápsulas dura contendo cada 100 mq do ingrediente activo, por exemplo ácido 3-CN-(.p-fenoxipropi 1 )-M-met.i. lamino!•iidroxipropane-1 , 1-difosfónico ou um exemplo o sal dissódico, podem, por xemplo, ser preparadas do

I í'ig red i en te ac t i vo Celulose aiicrocristalin Sulfato laurilc de sódi Estearata de maqηésio ΰ,ϋ q

Usando um crivo de malha õ, 2 mm, o sulfato la.urilc de sódio é passado por crivo para, o ingrediente activo liofilizado. Os dois componentes são intimamente misturados. A celulose microcristalina é então passada por crivo para uma mistura através de um crivo com malha de 0,9 mm. A mistura é de novo misturada íntimamente durante 10 minutos. Finalmente, o estearato de magnésio é passado por crivo usando um crivo de malha 0,8 mm. Depois de terem sido misturados durante mais 3 minutos, 390 mq da formulação resultante são introduzidos em cada cápsula de gelatina dura de tamanho 0.

:ção ou. infusão de ácido

CN-(3-fenoxipropiI5-N-meti 1amino1-a-hidror ipropane-1,1-difosfónico ou um dos seus sais-, por exemple o seu sal dissódico, podem, por exemplo, ser preparados do modo que se segue:

L. om po s i ç ã o (para 1.000 ampolas

Ing redien te ac t i vo 1 o r e t o d e s ó d i o Ta mρ ão f os fa t ο ρH 7,4

4. q u a d e s i o n i z a. d a.

tf é □ ing red ien é dissolvido em 1 a solução é filtrada, através de um microfiltro. A solução tampão a mistura evada até 2.500 m1 com ãgua,, rts

2,5 ml era cada caso era ampolas de vidro ou. de plástico, as quais

Tian 1 autivo ferm cada ca

Exemplo 25: Formulações farmacêuticas contend com a fórmula I de acordo com um dos Exemplos .i Ti l/Li t Γυ C O Ti p ^J_J =? t O a 20 podem também ser preparadas de um modo análcg:

ipl;

24.

*<c

·_·.·7 ^— jreparação de um composto com a ^:órmu La I

PO3H2

1₁- (CH₂>— X — alk !— N - alk₂— C — OH ° Ro PO₃H₂ (D em que é um radical aromático, n é O, 1, oxi, um grupo tio que pode ser oxidado ou ou 3, X é um grupo um grupo imino que é não substituído ou que

Ή wO iTi i I S c substituinte·:

alifáticos, a 1k e ílh M são radicais alifáticos divalentes idênticos ou diferentes, R^, hidrogénio ou um radical alifático alifático monovalente, ou um seu sal; caracterizado por compreender:

a) num composto com a fórmula

R1— <CH₂)-X — alk j— N — alk 7— C — OH ⁿ I I (II),

R₂ *2 em que R^, η, a nte ri o rmente, X-, é um qrupo

'í ·'· ?	alk,	, Ro e	.. T 1 . _ r / .. 3 I í-k >-1 tz-ctLJ	tal como	foram definidos
	X	*-
X1	é um	Q ΓΚ r?Q	fosfono f	nod i f i cado	na sua função e
fc=.	f ono	mo cí i f ic	ado na si	.1 a f u n cão ,	a conversão do
c 3. d 0	na	sua funç	ão X, e.	se apropri	ado, X.-, no qrupo

f o s f ο η o 1 i. V r e o u

b) a reacção um com o outro de compo com as fórmulas ^R1

n alkj ^Yi (III) e

PO3H₂

Y₂-alk₂-C — OH

P°3^H2 (IV),

em que um dos	radicais Υχ	e Yo é um grupo Y	hidro;;	ilo esterifi-
c a do r e a c t i vo	e o outro é	um grupo com a fórm	ula -N	( R^,) — H , cu um
S ΐ9 U 5 3. 1 , OU, -3.	reacção um	com o outro em con	d içSes	redutoras de
compostos com	as formulas

^R1

«ik'i=O (Ula) _e

Ρ°3«2

Η —N—-aik₂-c _QH ^R2 PO₃H₂ (IVa).

em que	a 1 k ' é	um radical	ligado dup
radical	a 1 k 1 ,	por exemplo	um radical
SUbsti tu	. í do cor	r e s ρ o n d en t e	mente, ou

a o e n te c o r r e s ρ o n d e n d o a o alcanil inferior-i1ideno

c) a reacção de um composto com a.

fórmu1 a ^Rl“ (^ch2)-^x_ alki-N- alk₂-X₃ ” I ^r2 (V) carbamilo, ou ciano, com um agente de

shj ciu ξ· X-r é csrboxil rosforilação, a hidr diário com a fórmula produto primáric um mterms

PO₃H,

I

Rl- (CH₂)-_x__alkl___N__aík —C-NH₂ I | ^R2 PO₃H₂ (VI), ou num seusal obtido usando como com a fórmula V em que X-_T é ciano grupo amino por hidroxilo por trat materiais de partida, compostos ou carbamilo, a substituição do amento com ácido nitroso ou

d) a. reacção um com .o .-.outro de compostos com as formulas

R,^{Γ (CH2}Í^Ya (VII) and

PO3H₂ ^Y4-«*1-N-alk₂—- c — OH (vni),

Ro po₃h₂ em que é um grupo com a fórmula -X esterificado reactivo ou, se n for difere Y e Y é um grupo -X -Η, X sendo X, oxi, substituído ou tem substituintes alifát protegido intermsdláriamente em que R e amino habitual, e Y é hidroxilo esteritic-H e Y é Y hidroxilo nte de O, Y_ ê um grupo tio ou imino que é não icos ou é imino -NR um grupo protector de ado reactivo, ou um seu sal , ou , a fim de preparar compc-stos com a. um grupo imino que é não substituído ou tem cos, a reacção um com o outro, em condições fórmula I em que X é

_. . . t-, — i. 2 X- , . 4 .)---. ... -.1- _C .£. J_

SUiOS ui uUin tási a 1 X I ::! Cl — redutoras, de compos— com as fórmul

ρο₃η₂

Rj- (CH₂)η-1 •CH-ο (Vila) and

Χ_ο·-alkj-N — alk₂-C-OH(VIIIa), ^R2 ^P03^h2

PO,H

3^H2

Rl~ (CH₂) Xq’—H n

(Vllb)and θ——N—aik₂-c — oh (VlIIb), ^r2 PO₃H₂ erri que R | n, anteriormente e alk., R_r, alk.

tal como foram definidc

X ê X imino que é não substituído au. tem substi o tuinte:

alifãticos ou é imino -NR - proteqir!ri “ í ntermedi ár i amen t em que R é um grupo protector de amino habitual, e em cada cas s e ρ a r aç A o do g r u p o jsejado a fim de o ' prepara;

•otector ds amii comocstos com , ;res=n tí ?m que ri um radicai al luu monovalente, e um seu. sal e> a reacção u.m com o outro de compostos com as formulas em que R,, η, X anteriormente e Y é hidro: sal , ou a reacção um cora compostos com as fórmulas tal como foram definidos e alk- são ;ilo esterificado reactivo ou um seu o outro, em condições redutoras, de

PO3H2 ^r2 ^y (IX) and Rj—(CH₂)— X-alkj-N-alk₂—C — OH (J_a) po₃h₂ am que R, π, riormente, X o

substituintes mente em que R radical com alk são tal :omo foram definidos anteé X, oxi, tio ou imino que é não substituído ou tem alifáticos ou é imino-NR - proteqido intermediáriaum grupo protector de amino habitual, e R-, é um dupla ligação correspondendo ao radical R-,, por exemplo alquilideno inferior, ou a conversão de um composto resultante num outro composto com a fórmula I de um outro modo, a Lstura de isómeros que se pode obter de nos seus componentes e· o isolamento do so particular e/ou a conversão de ; obter de acordo com o processo sal que se pode obter de acordo com o processo no

separação	de	uma
com 0 process
preferido	no	ca
livre que	se	pod.
conversão	de	um
composto	1 i v r	e c ι

isomero um composto num sal ou a

2sL- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto com a fórmula I em que R-, é um radical alifático monovalente, ou um seu. sal; caracterizado por compreena) num composto com a fórmula

alkj— N — alk₂— C - OH • i ^r2 X₂ (II), em que R, , η, X, alk, e alk», são tal como foram definidos anteriormente, Xj é um grupo fosfono modificado na sua função e X.-, é um qru.po fosfono livre ou modificada na sua função a conversão do tos T u n u m í_i di i i l ad ο η e. sua 7 u n c á i fosfono livre ou ipropriado, X„ no grupo

b) a reacção um com o outro de compostos com as formulas

Rj— (CH₂)-X — alkjn (III) e alk-,

PO3H9

I •C —OH

I

PO₃H₂ (IV), em que um de esterificado ou redutoras de

en tre Os	radicais y	e	YL,	é um grupo Y	hidroxilo
raactivo	e 0 outro	|i	um	grupo com	a fórmula
um seu sal	, ou. a reacçl	3o	um	com 0 outro em	condiçoes

compostos formu1 as com ^R1 (CH₂)-X— alk' η

:ο (Illa) _e ρο₃η₂

I

Η —Ν— alk,-C — ΟΗ

I I ^Κ2 ΡΟ₃Η₂ (IVa), em que alk, é um radical de dupla ligação correspondendo ao 1 radical alk^, por exemplo um radical alcanil inferior-i1ideno substituído correspondentemente, ou

c) a. reacção de um composto com a fórmula

Rl (CH₂)-—X_ alJq-N-alk₂—χ₃ (V), em que Acarboxilo, carbamilo ou ciano, com um fosfori1 ação, e hidrólise do produto num agente de intermediária com a formula (VI), ρο₃η₂

Ri— (CH₂)—^{x 1} n alk!— N-alk₂*2

C-NH₂

I

PO₃H₂

ou um seu sal obtida usando como materiais de partida compo cora a fórmula V era que X_ é ciano ou carbarailo, a substituicã grupo amino por hidroxilo por tratamento com ácido nitrosc ou tos do

u) a reacção um com o outro de compostos com as fórmulas po₃h₂

Rj-(CH₂>—Y₃ (VII) and n

Y₄-alk,-N-alk?— C-OH

I I r₂ po₃h₂ (vni), em que Yé um qrupo es teri fc cad o react i vo Y e Y, é um qrupo ~X substituido ou. tem s protegido intermediari a m i η o h a b i t u a 1 , e Y é sal, ou afim de prspar grupo imino que é com a fórmula -X -H e Y„ o 4 ou, se n for diferente de ú,

Ή, X_ sendo X ox u ubstituintes alif amente em que R u

hidroxilo esterif ar com poste

Diil não s ubst.it u ído é Y hidroxilo Y-, é um grupo i, tio ou imino que é não áticos ou é imino-NR_-, é um qrupo protector de içado reactivo, ou um seu. a fórmula I em que X é um s u b s t i t u i n tes ou tem m o outro, em condi

3es redutora5, cie

a 1 i f á t i c o s , a r e a c ç ã o u. m c compostos com as τ·=.·rnsuias ^Ri—(CH₂)-CH=O (Vila) and n-l

H-X_o·-alk_r

N — alk₂-C - OH (VHIa), ^R2 POjH₂

OU

Rj- (CH₂)— x₀ — h (vn_b) _and

em que R,	η , a 1 k. i e a	.lk2	são t
mente e X o	ê X i m i η o	que	é riã.D
alifáticos	ou é imino—	NR n	prot

tor de amino habitual, ou

PO₃H₂ _ I

O alkf N—alk-₂-C —OH (VlIIb), ^r2 PO₃H₂ como foram definidos anterior— ubstituído ou tem substituintes ido em que R é um grupo protece) a reacção um com o outro de compostos com as fórmulas ^r2~v (IX) and

PO3H₂

1- (CH₂)~— X-aJk,— N-c __ _QH

Rida), po₃h₂ o que R, alk.-, são tal como foram definidos a i ter i urmen te e '/ e hidruxilo esteritiLadu rtactivu, ou um seu sal, ou reacção um com o outro, em condições redutoras, de compostos com as fórmulas

PO₃H₂

Ri'-o (Dia) and

R;— (CH₂)-X_o-alkj-N ⁿ I

H alk₂— C — OH po₃h₂ (Ia), em que , n, riormente, X ’ o

Claims (2)

1. S U b 5t i t u i Π t E 5

   X, alkj é X oxi alk.

   al como foram definidos ante :io ou imino que é não substituído ou ter alifáticos ou é imino -NR protegido intermediáriali mente em que R é um grupo protector de amino habitual, s R^ é um radical de dupla ligação correspondendo ao radical RL,, por exemplo alqu.ilideno inferior e em cada caso a separação do grupo protector de aminc presente,, e, se desejado, a conversão de um composto resultante num outro composto com a fórmula I, a separação de uma mistura de isómeros que se podem obter de acordo com o processo nos seus componentes s o isolamento do isómero preferido no caso particular e/ou a conversão de livre que se pode obter de acordo com o processo conversão de um sal que se pode obter de acordo com composto livre correspondente.

   um composto num sal ou a o processo no

   3â. — Processo de acordo com a reiv terizado por ser produzido um composto com a é um radical fenilo, naftilo, imidazolilo, ti piridilo, pirimidinilo ou oiridazinilo que é m o ncssubstituído, d i s sub s t itu i d o ou trí s su b s t te mon o s s u. fa s t i t u í d o o u d i s s u. b s t i t u í d ο , o o r alcoxi inferior, alquileno inferior dioxi, h ndicação 1, caracórinula I em que R₁ z o 111 ο , o x a z o 1 i 1 o , n ã o s u b s t i t u i d o o u t u í d o , e s p e c i a 1 m e n alquilo inferior, d rο χ11o, ha1ogen i o

   -49sulfonilo, imino ou alquilo inferior imino, alk^ é alquileno inferior, R._, é hidroqénio, alquilo inferior ou alquenilo inferior cê alk- é alquileno inferior, ou um seu sal, em particular um seu sa1 farmaoõuticamen te ace i té.ve1,

   4ã.- Processo ds acordo com a reivindicação 1, caracterizado peio facto de ser produzido um composto com a formula I em que R_i é um radical fenilo que é não substituído ou monossubstituído ou dissubstituído por C^-C^ alquilo, C^-C^ alcoxi, 0.,-C^ alquilenodioxi, hidroxilo, halogénio tendo um número atómico até e incluindo 35 e/ou trifiuororoetilo, sulfonilo, imino ou C,-C,

   1 4 π é 0, alk hidroqénio ou C^-C^ alquilo s alk._, á C-,-C_? í ou 2, X é oxi, tio, é C.-,-C alquileno, R x_ O alquileno, cu um seu

   5d-»~ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser produzido um composto com a fórmula. I em que R_t é um radical piridilo ou pirimidinilo que é não substituído ou substituído por C^-C^ alquilo e/ou fenilo que é não substituido ou monossubstitu ido ou dissubstituido por C^-C^ alquilo, C,~C, alcoxi, C,-C„ alqui lenodioxi, hidroxilo, haloqénio tendo um , XJ. -M- número atómico até e incluindo 3b e/ou trifIuororoetilo, n

   0,

   OU é oxi, tio, imino ou C alquileno, R, alquileno, ou um seu sa é hidroqénio ou C₁—o„ é C -C.

   :esso de acordo c om a r e ι v ι η o i c aí carac ter ii.ddu puf Ser p r>_idU .·; ã.d o u um radical fenilo, naftilo, piridilo ou pirimidinilo que substituído ou inonossubs ti tuído ou dissubstituido alquilo, C~C_A alcoxi, C-j —alquilenodioxi, hidroxilo.

   Ti cOiTipostu uLj.rn a formula í t?in que é n ao C ₍ — C,, pof halopénio tendo um número atómico até e incluindo 35 e/ou trifluorometilo, iilfnriilo, imino ou < ' —C, alquil

   1 4

   C — C ' é ©, 1 ου. z, X é oxi, tio, .mino, alk, é C-,-C_A alquileno, R._, é C,-C_A alquilo e slk_o é alquileno, ou um seu. sal.

   /é.- rrocssso de acordo com a reivindicação i, caracterizado por ser produzido um composto com a formula I em que R₁ é fenilo que é não substituído ou substituído por C/~C^ alquilo,

   C,-C, alcoxi, hidroxilo, haloqénio tendo um número atómico até e ia- · incluindo 35 ou trif1uoroneti 1o, ou R, é piridilo ou pirimidinilo não substituído, n é metilimino, a c^-e,

   Z fc.

   alquila e alk_r, é etileno, ou um seu sal

   X. é oxi, tio, sulfonilo, imino alquileno, R,_, é hidrogénio ou '•'ί

   Qâ. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser produzido um composto com a fórmula I em que R é fenilo qu.e é não substituído ou substituído por -C^ alquilo, C,-C. alcoxi, hidroxilo, haloqénio tenda um número atómico até e incluindo 35 ou trifluorometilo, ou R, é piridilo ou pirimidinilo não substituído, n é C, X. é oxi, tio, sulfonilo, imino ou i m ι η o , a 1 k etileno é C„-C

   1 “2 ~ó ou um seu sal.

   alqui1en<

   R, alquilo e meti 1a 1 k_ é

   Rd·» — Processo de acordo com a reivindicação 1, ca.rac-

   te riz ado por ser pi' udUZ id f en ilo que έ n Ξ-L.ibs ti ^uí ~^U4 alcoxi ou halogénio ry rr , ^ri é O, V .L. Λ t=* oxi ou t _ I qui lo ou h i d r □ d d 3. O -Ξ?

   alk_t é i.;₂ C₄ em oue do por C^-C^ alquilo, tómico até e incluindo alquileno, R._7> é o, ou um seu sal.

   ^CP caracterizado por ser· produzido um composto com fórmula I em

   1 aL. x . .

   L 1 ·_ U χ u O por Cj-C₄ alquilo é ©, X é imino oue

   - d 1 não substituído ou substituído por C. —C, alquilo, ou. é oxi ou tio, alk, é C„,-C „ alquileno, R_ é C,—C_ alquilo ou hidrogénio e alk_o é etileno, ou um seu sal.

   112. — Processo de acordo c om a rei v i n d i. c ac So 2 , caracterizado por ser produzido ácido 3 i-CN- ( 3-f enox ipropi 1 5 -N-me-

   ti lafflino3-l-hidro;;ipropano-1 ,1-d i f os fónico ou um seu sal.

   122. - Processa de acordo com a reivindicação 1 ,, caracterizado por ser produzido ácido 3-CN-EP— ( 4—mptox > fenoxi ) —

   •etil3amino3—i-hidroxipropano-1,1-difosfónico ou um seu sal.

   132. — Processo de acordo com a reivindicação 2 carac

   terizado por ser produzido ácido 3-Γ.Ν- (2-fenox ieti1)-N-metilami- no3-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico ou um seu sal. 142. - Processa de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser produzido ácido 3 -C N~(2-fen i1tioeti1)-N-me-

   ti 1amino1-1—hidroxipropano-1,1-difosfónico ou um seu sal.

   152. - Processo de acordo ccm a reivindicação 1, caracterizado por ser produzido ácido 3- EN- ( 3-f enox ipropi. 1 ) ami- no '1 — 1 — hid rox ipropa.no— 1 , 1— d i fosfón ico ou ma seu sal.. 162. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser produzido acido 3— EN— (3—feni11 iopropi1)—N— -meti 1amino1-1-hid rox i prepano-1,1-d i fcs fónico ou um seu sal. 172. — Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser produzido ácido 3-CN-l 3 —(4-c1orof enoxi)-

   - prup 11. J N-me ti 1 am i no— 1 — hid r o x i propa.no— 1 , 1—d i fosfón ico ou um seu sa caracterizado por ser produzido ácido 3—tN—(3—<4—metoxifenoxi)— -propilamino3-l-hidroxiprcpano-l,1-difosfónico ou um seu sal.

   i. — Processo de acordo com a. reivindicação 2. caracterizado por ser produzido ácido 3-CN-(4-<feni1tiohuti1)-N-meti1amino]-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico ou um seu sal.

   204. - Processo de acordo caracterizado por ser produzido ácido fenil amino ) -eti 1 3 -N-me ti 1 amino 3 -1 -h.id rc ou um seu sal.

   com a reivindicação 2, 3— ΐN—12— < 3—t r i f1uororaetil — ixipropano-í , 1-difosfónico ! a.

   Processo «o or jí caracterizado por ser produzido ácido 3-ÍN-C3-propilj-N-metilaminol—1-hidroxipropano-l,1-dif! sal .

   reivindicação 2, - ( 2 —pi r idi .1 amino) isfónico ou um seu >a — recesso acordo reivindicação :aracterizado por ser produzido ácido 3—ΪΝ-Ε3 propi13-N-meti1aminí sa 1 .

   ;-· pirimidini 1 ) — •fónico ou um seu

   23d. - Processo de acordo caracterizado por ser produzido ácido eti13-N-meti:

   1—1—hidroxipropano—1,1-difosfónico i a reivind icação 2 CN- ( 3-benzossL! 1 f oni 1 ) · )u um seu cia acord caracte — ρ r ο ρ:

   sal .

   izsdo por ser produzido ácido -N-meti 1amino 3-1-hidroxipropan •-o,:: a reivindicação 2, 3—<N—£ 3—(4—metox ifenoxi)-1,1-difosfórico ou um seu

   Γ a^terizado . -f rc;pi 1 j -N-meti 1 ami rocesso de acordo com a reivindica.!

   no}-l~hidroxiproDano-l,1-difosfónicc ou um

   z.èã. — Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser produzido ácido 3-CN-C3-( 4-f luorof enoxi.)—propi 1 3-N-meti 1 amino3~ 1 —hidroxipropano— 1 , 1 —difosfónico ou. um seu
2. 2'7ê. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser produzido ácido 3-CN-(4-<fenoxibutil)-N-met.i 1 amino] -1 — hidro;-: i propano- í , í —d i fosfón i co ou um seu. sal.

   28ã. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser produzido ácido 3—sN—(A—fenoxihexi1)—N—meti 1 amino 1 -1 -hidro;: i propano-1 , 1 -d i fosfón ico ou um seu sal.

   :aracterizado por 'roces sc- de acordo ser produzido ácidc com a reivindicação 1, 3-ÍN-C2-(4-clorofenoxi)eti 1 3-N-meti 1 amino 1 — 1—hidroxipropano-1 , í —difosfónicc<

   ou. um seu

   30é. — Processo de acordo com a reivindicação 1, íN-í3-CN'-(pirid-2-iI),i-difosfó:arac teri zado por ser produzido ácido ?-

   -N -eti1amino1propilJ-N-etilaminoll-l-hidroxipropanf nico ou um seu sal.

   31ã. - Procesao de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser produzido ácido 3-ΐN-C2-(2-hidroxifenoxi ) ;-u um seu.

   .1 .

   32S. — trocesso de acordo com a reivindicação í caracterizado por ssr produzido um composto que se pode obter de acordo com qualquer uma das reivindicações 6, 8, 11, 13, 14, 16,

   17 s 19 a 2tó ou um seu sal .

   oá

   33ã, - Processo para a produção de composições farmacêuticas, caracterizado por um composto que se pode obter de acordo com qualquer uma das reivindicaçSes 1, 3 a 5, 7, 9, 1© e 29 a 32 ou. um seu sal farmacêuticamente aceitável ser misturado com adjuvantes e excipientes farmacêuticos habituais.

   34ã. ~ Process cêuticas, caracterizado acordo com qualquer uma 16, 17 e 19 a. 28 ou um misturado com adjuvantes o para a produção de composições farmapor um composto que se pode obter de das reivindicações 2, 6, S, 11, 13, 14, seu sal farmaceuticamente aceitável ser e excipientes farmacêuticos habituais.

   Lisboa, 6 de Março de 199©

   Agente Ciciai ta Pr3pric*ã-»w« hidustfísl RUA V1CTOR CO^Oa-ίΊ, 10· A. , ’ 1200 U6BPA