NO174202B

NO174202B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktivt azainden-derivater

Info

Publication number: NO174202B
Application number: NO902262A
Authority: NO
Inventors: David Anthony Roberts; Simon Thomas Russell; Arnold Harry Ratcliffe; Keith Hopkinson Gibson; Robin Wood
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1989-05-23
Filing date: 1990-05-22
Publication date: 1993-12-20
Also published as: PT94114B; EP0399731A1; DE69005026T2; IE901594L; NO902262L; ES2060951T5; FI902522A0; NO174202C; ATE98245T1; FI93449C; AU5477990A; DK0399731T3; ES2060951T3; IE64514B1; JPH035480A; EP0399731B1; DE69005026D1; EP0399731B2; NO902262D0; CA2017066C

Description

Denne oppfinnelsen gjelder fremgangsmåte for fremstilling av nye azaindener og, mer spesifikt nye imidazopyridin- og imidazodiazin-derivater som har farmakologisk nyttige egenskaper for å motvirke i det minste delvis, én eller flere av virkningene av substansene som er kjent som angiotensiner, og særlig den kjent som angiotensin II (heretter referert til som All). Oppfinnelsen gjelder også fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske blandinger av de nye forbindelser til bruk ved behandling av sykdommer eller medisinske tilstander, så som for høyt blodtrykk, kongestiv hjertesvikt og/eller hyperaldosteronisme hos varmblodige dyr (inkludert mennesket), samt andre sykdommer eller medisinske tilstander der renin-angiotensin-aldosteron-systemet spiller en betydningsfull, forårsakende rolle. Oppfinnelsen omfatter også fremgangsmåter for fremstilling av de nye forbindelser, bruk av disse ved behandling av en av de før nevnte sykdommer eller medisinske tilstander og for produksjon av nye farmasøytiske midler til bruk i slike medisinske behandlinger.

Angiotensinene er nøkkel-mediatorer i renin-angiotensin-aldosteron-systemet som deltar i kontroll av homeostase og væske/elektrolytt-balanse hos mange varmblodige dyr, inkludert mennesket. Angiotensinet kjent som All dannes ved innvirkning av angiotensin-overførende enzym (ACA) fra angiotensin I, som selv dannes ved innvirkning av enzymet renin fra blodplasmaproteinet angiotensinogen. All er et sterkt spasmefrembringende middel særlig i karsystemet og er kjent for å øke karmotstanden og blodtrykket. I tillegg, er angiotensinene kjent for å stimulere frigjøring av aldosteron og resulterer videre i karkongenstion og for høyt blodtrykk via natrium- og væske-retensjonsmekanismer. Hittil har det vært en rekke forskjellige fremstøt når det gjelder farmakologiske inngrep i renin-angiotensin-aldosteron-systemet til terapeutisk kontroll av blodtrykk og/eller væske/elektrolytt-balanse, inkludert for eksempel hemming av virkningene til renin eller ACE. Imidlertid er det fortsatt et kontinuerlig behov for en alternativ fremgangsmåte på grunn av bivirkningene og/eller allergiske reaksjoner forbundet med

alle spesielle terapeutiske fremgangsmåter.

Visse substituerte imidazoler beskrevet i Europeisk patentanmeldelse publikasjon nr. 253310 A2 er kjent for å hemme virkningen av angiotensin II.

Vi har nå oppdaget at forbindelsene fremstillet.ifølge oppfinnelsen (vist nedenfor) overraskende motvirker én eller flere av virkningene av substansene kjent som angiotensiner (og særlig All) og således minimaliserer de fysiologiske virkninger forbundet med deres tilstedeværelse hos varmblodige dyr (inkludert mennesket) og dette er grunnlag for oppfinnelsen.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et azainden-derivat med formel I (vist her senere, sammen med de andre kjemiske formler identifisert med romertall) hvor A, sammen med nabo-vinylengruppen i imidazolenheten utgjør en azenring valgt fra en pyridin-, pyrimidin-, pyridazin- og pyrazinring; R<1> er (l-6C)alkyl; R2 er hydrogen, (1-4C)alkoksy eller halogen; R<3> og R<*> er eventuelle substituenter på den nevnte azen-ring, uavhengig valgt fra hydrogen, (l-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, halogen, hydroksy og hydroksymetyl; eller når A sammen med imidazolenheten som den er tilknyttet, er forskjellig fra en lH-imidazo[4,5-c]pyridinring, er én av R<3> eller RA en karboksy- eller (1-6C)alkoksykarbonylgruppe og den andre er som definert ovenfor; X er fenylen eller en direkte binding mellom nabogruppene fenyl og metylen; og Z er lH-tetrazol-5-yl eller en gruppe med formel -CO.OR<5> eller -CO.NH. S02.R6, der R<5> er hydrogen eller en ikke-toksisk, biologisk nedbrytbar rest av en fysiologisk godtagbar alkohol eller fenol, og R<6> er (l-6C)alkyl, (3-8C)cykloalkyl eller fenyl; eller et fysiologisk godtagbart salt derav.

Det vil være klart at ti forskjellige grupper imidazopyridiner (formlene Ia-Id) og imidazodiaziner (formlene Ie-Ij) omfattes av definisjonen av formel I ovenfor. Av disse gruppene, er forbindelsene med formel Ia av særlig interesse. Også, avhengig av substituentenes karakter, kan visse av forbindelsene med formel I ha ett eller flere chirale sentere og kan isoleres i én eller flere racemiske eller optisk aktive former. Det må være klart at denne oppfinnelsen gjelder fremstilling av enhver form av en slik forbindelse med formel I som har de før nevnte nyttige farmakologiske egenskaper. Det er vel kjent hvordan det fremstilles optisk aktive former, for eksempel ved syntese fra egnede chirale utgangsstoffer, og hvorledes deres farmakologiske egenskaper bestemmes, for eksempel ved bruk av standardtestene som er beskrevet her senere.

Det må være klart at generiske uttrykk så som "alkyl" omfatter både varianter med rette og forgrenede kjeder når karbonantallet tillater det. Imidlertid, når et spesielt radikal så som "propyl" angis, gjelder det spesifikt varianten med rett kjede, varianter med forgrenet kjede, så som "isopropyl", angis spesifikt når det gjelder disse. Den samme regel gjelder andre radikaler.

En spesiell betydning av R<1> er for eksempel, metyl, etyl, propyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, pehtyl eller heksyl.

Spesielle betydninger av R<2> omfatter som eksempel: -

når den er alkoksy, metoksy og etoksy; og

når den er halogen, fluor, klor, brom og jod.

Spesielle betydninger av R<3> og R'' når den er alkoksy eller halogen, er som angitt for R<2>.

Spesielle betydninger for R<3> og RA når den er alkyl, er metyl og etyl.

En spesiell betydning av R<3> og RA når den er (1-6C)alkoksykarbonyl, er for eksempel metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller propoksykarbonyl.

En spesiell betydning av R<5> når den er en ikke-toksisk, biologisk nedbrytbar rest av en fysiologisk godtagbar alkohol eller fenol, er for eksempel en rest avledet fra en (1-6C)-alkanol, så som metanol eller etanol, eller fenol, glycerol eller lignende.

En spesiell betydning av R<6> når den er alkyl, er for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller pentyl; og når den er cykloalkyl, for eksempel cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl.

Spesielle betydninger av X som er av særlig interesse, omfatter for eksempel at den er en direkte binding eller p-fenylen.

En foretrukket betydning av R<5>, er for eksempel hydrogen, for R<1>, for eksempel butyl og for Z, for eksempel lH-tetrazol-5-yl.

Spesielle grupper forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen omfatter:-

(1) imidazopyridiner med formel Ia, Ib, Ic eller Id; (2) imidazopyraziner med formel le; (3) imidazopyrimidiner (dvs. puriner) med formel If eller lg; og (4) imidazopyridaziner med formel Ih, li eller Ij; hvori enhver av R<1>, R2, R<3>, R<4>, X og Z kan ha enhver av de betydninger som er angitt ovenfor;

sammen med de farmasøytisk godtagbare salter av disse.

Forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen som er av særlig interesse, omfatter for eksempel de spesifikke utforminger angitt her senere i de vedlagte eksempler, og særlig de i Eksempel 1, 3, 4, 5, 11, 12, 15 og 17.

Særlig egnede salter av forbindelsene med formel I, omfatter for eksempel salter med baser som gir fysiologisk godtagbare kationer, for eksempel alkalimetall- (så som, natrium- og kalium-), jordalkalimetall- (så som magnesium- og kalsium-), aluminium- og ammonium-salter, samt salter med egnede organiske baser, så som med etanolamin, metylamin, dietylamin eller trietylamin. I tillegg, for de forbindelser der ringen som inneholder A er tilstrekkelig basisk (for eksempel der den er pyrazin eller pyridin) omfatter særlig egnede salter med formel I også salter med syrer som gir fysiologisk godtagbare anioner, for eksempel salter med hydrogenhalogenider (så som hydroklorid- eller hydrobromidsalter), svovelsyre og fosforsyre.

Forbindelsene med formel I kan fåes ved standard fremgangsmåter i organisk kjemi som er vel kjent innen faget til dannelse av strukturelt analoge heterocykliske forbindelser. Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes de følgende fremgangsmåter der de generiske radikler kan ha enhver av de betydninger som er gitt ovenfor, hvis ikke annet er angitt. a) For de forbindelser der Z er karboksy (dvs. der Z er en gruppe med formel -CO.OR<5> der R<5> er hydrogen), overføres et

karboksylsyre-derivat med formel II der Q er en beskyttet karboksygruppe valgt fra (1-6C)alkoksykarbonyl (særlig metoksy-, etoksy-, propoksy- eller t-butoksy-karbonyl), fenoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl og karbamoyl, til karboksy.

Overføringen kan gjennomføres for eksempel ved hydrolyse, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base så som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium-, natrium- eller kaliumhydroksyd. Hydrolysen gjennomføres generelt i nærvær av et egnet vandig oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel i en vandig (1-4C)alkanol, så som vandig metanol eller etanol. Imidlertid kan den også gjennomføres i en blanding av et vandig og ikke-vandig oppløsningsmiddel, så som vann og toluen med bruk av en vanlig kvartær ammonium fase-overføringskatalysator. Hydrolysen gjennomføres generelt ved en temperatur i området for eksempel, 0 til 12 0°C, avhengig av reaktiviteten til gruppen Q. Generelt, når Q er karbamoyl, trengs det temperaturer i området for eksempel 4 0 til 120°C for å gjennomføre hydrolysen.

Alternativt, når Q er benzyloksykarbonyl, kan overføringen også gjennomføres ved hydrogenolyse, for eksempel ved bruk av hydrogen ved 1 til 3 bar i nærvær av en egnet katalysator, så som palladium på karbon eller på kalsiumsulfat, i et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, så som en (1-4C)alkanol (typisk etanol eller 2-propanol) og ved en temperatur i området for eksempel 0 til 40°C.

Videre, når Q er t-butoksykarbonyl, kan overføringen også skje ved hydrolyse ved en temperatur i området for eksempel 0 til 100°C, i nærvær av en sterk syrekatalysator, så som trifluoreddiksyre. Hydrolysen kan enten gjennomføres i overskudd av syre eller i nærvær av et egnet fortynningsmiddel, så som tetrahydrofuran, t-butylmetyleter eller 1,2-dimetoksyetan.

b) For de forbindelser med formel I der Z er tetrazolyl, fjernes beskyttelsen på en forbindelse med formel III hvori L

er en egnet beskyttende gruppe, så som trityl, benzhydryl, trialkyltinn (for eksempel trimetyltinn) eller trifenyltinn, bundet til et nitrogen på tetrazolylenheten.

Reaksjonsbetingelsene som benyttes for å gjennomføre fjerningen av beskyttelsen, avhenger nødvendigvis av egenskapene til gruppen L. Som illustrasjon, når den er trityl, benzhydryl, trialkyltinn eller trifenyltinn, omfatter dekomponeringsbetingelsene for eksempel syrekatalysert hydrolyse i en mineralsyre (så som vandig saltsyre eller hydrogenbromidsyre), hensiktsmessig i et vandig oppløsningsmiddel (så som vandig dioksan eller 2-propanol). Forbindelsen med formel I kan deretter hensiktsmessig isoleres som det tilsvarende syreaddisjonssalt. Alternativt kan en trityl- eller benzhydrylgruppe fjernes ved hydrogenolyse, for eksempel som beskrevet i (a) ovenfor, for overføring av benzyloksykarbonyl til karboksy.

Forbindelser med formel III der L er trialkyltinn eller trifenyltinn, kan fåes for eksempel ved omsetning av et nitril med formel IX med henholdsvis et trialkyltinn så som trimetyltinn, eller trifenyltinn. Omsetningen gjennomføres hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, så som toluen eller xylen, og ved en temperatur i området 50 til 150°C. Det må være klart at bruk av egnede bearbeidelsesbetingelser, for eksempel sure bearbeidelsesbetingelser, kan gjøre det mulig at forbindelser med formel I hvori Z er tetrazolyl, kan fåes direkte uten forutgående isolering av det beskyttede tetrazol. Nitrilene med formel IX kan fåes for eksempel, ved alkylering av et imidazol-derivat med formel IV med et nitril med formel X hvor Hal står for en egnet utgående gruppe, så som klor, brom, jod, metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy. De nødvendige forbindelser med formel IX kan dannes ved standard fremgangsmåter, så som de illustrert i Skjema 1 for forbindelser hvori X er fenylen.

Etter dette kan de forbindelser med formel I der Z er en gruppe med formel -CO.NH.S02R<6>, eller en gruppe med formel

-CO.OR<5> der R<5> er forskjellig fra hydrogen, fåes for eksempel ved omsetning av en karboksylsyre med formel I der Z er karboksy (eller et reaktivt derivat av nevnte syre) med et sulfonamid med formel NH2.S02R6 eller en hydroksyforbindelse med formel HO.R<5>, eller med et salt av denne (for eksempel et alkalimetallsalt av denne). Egnede reaktive derivater omfatter for eksempel kloridet, bromidet, azidet, anhydridet og det blandede anhydrid med maursyre eller eddiksyre av karboksylsyren med formel I som er definert ovenfor. Når den frie syreform benyttes, gjennomføres omsetningen generelt i nærvær av et egnet dehydreringsmiddel, så som

dicykloheksylkarbodiimid eller 3-(3-dimetylaminopropyl)-1-etylkarb.odiimid i nærvær av en base så som trietylamin eller pyridin. Når et reaktivt derivat benyttes, gjennomføres enten omsetningen i nærvær av en base som nevnt ovenfor, eller sulfonamidet eller hydroksyforbindelsen benyttes i form av et salt som dets alkalimetallsalt, (særlig litium-, natrium-eller kaliumsaltet av denne). Omsetningen gjennomføres generelt i nærvær av et egnet fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, så som dioksan, t-butylmetyleter eller tetrahydrofuran, og ved en temperatur i området for eksempel 0 til 60°C. Deretter, når et salt av en forbindelse med formel I kreves, kan det fåes for eksempel ved omsetning med den passende base eller syre som gir et fysiologisk godtagbart ion, eller ved en annen hensiktsmessig fremgangsmåte for dannelse av salt.

Visse av mellomproduktene definert her, er nye, for eksempel forbindelsene med formel II og III. Forbindelsene med formel III hvor L er valgt fra trityl, benzyhydryl, trialkyltinn og trifenyltinn, representerer et ytterligere

trekk ved oppfinnelsen.

Som angitt ovenfor, vil forbindelser med formel I ha gunstige farmakologiske virkninger på varmblodige dyr (inkludert mennesket) når det gjelder sykdommer og medisinske tilstander der forbedring av renin-angiotensin-aldosteron-systemets egenskaper når det gjelder karsammentrekning og væskeansamling er ønskelig, i det minste delvis ved motvirkning av én eller flere av de fysiologiske virkninger av All. Forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen vil således være nyttige ved behandling av sykdommer eller medisinske tilstander så som for høyt blodtrykk, kongestiv hjertesvikt og/eller hyperaldosteronisme hos varmblodige dyr (inkludert mennesket), samt ved andre sykdommer eller medisinske tilstander der renin-angiotensin-aldosteron-systemet spiller en betydningsfull forårsakende rolle.

Motvirkning av én eller flere av de fysiologiske virkninger av All, og i særdeleshet motvirkning av den gjensidige påvirkning mellom All og reseptorene som formidler dens virkninger på et målvev, kan vurderes ved bruk av én eller flere av de følgende, rutinemessige laboratorie-fremgangsmåter:-

Test A: Denne in vitro fremgangsmåte innebærer inkubasjon av testforbindelsen til å begynne med i en konsentrasjon på

100 mikromolar (eller mindre) i en buffret blanding som inneholder faste konsentrasjoner av radioaktivt merket All og en celleoverflate-membranfraksjon fremstillet fra et egnet vev som er angiotensin-mål. I denne testen, er kilden til celleoverflatemembraner marsvinbinyrer som er godt kjent for å reagere på All. Gjensidig påvirkning av det radioaktivt merkede All og dets reseptorer (bedømt som radioaktivt merket forbindelse bundet til den spesielle membranfraksjon fulgt av fjerning av ikke-bundet radioaktiv merking ved en rask filtreringsprosedyre slik som er standard i slike undersøkelser) motvirkes av forbindelser som også binder seg til membranreseptor-posisjonene og graden av antagonisme (observert i testen som erstatning av membran-bundet

radioaktivitet) bestemmes lett ved sammenligning mellom den reseptor-bundne radioaktivitet i nærvær av testforbindelsen ved den spesifikke testkonsentrasjon, med en kontrollverdi bestemt i fravær av testforbindelsen. Ved bruk av denne fremgangsmåte, testes forbindelser som viser minst 50% erstatning av radioaktivt merket AII-binding ved en konsentrasjon på 10"<4>M, på ny ved lavere konsentrasjoner for å bestemme deres styrke. For bestmmelse av IC50 (konsentrasjon for 50% erstatning av radioaktivt merket AII-binding), velges konsentrasjoner av testforbindelsen vanligvis for å gjøre mulig testing over minst fire størrelsesordener sentrert rundt den på forhånd antatte omtrentlige IC50, som senere i sin tur bestemmes fra en plotting av prosent erstatning mot konsentrasjon av testforbindelsen.

Generelt, viser sure forbindelser med formel I som definert ovenfor, signifikant hemming i test A ved en konsentrasjon på 50 mikromolar eller mye mindre.

Test B: Denne in vitro testen innebærer måling av de antagonistiske virkninger av testforbindelsen mot AII-bevirkede konsentrasjoner på isolert kanin-aorta som holdes i en fysiologisk saltoppløsning ved 37°C. For å sikre at virkningen av forbindelsen er spesifikk når det gjelder antagonisme av All, kan virkningen av testforbindelsen på noradrenalin-bevirkede sammentrekninger også bestemmes i samme preparat.

Generelt, viser sure forbindelser med formel I som definert ovenfor, signifikant hemming i Test B ved en sluttkonsentrasjon på 50 mikromolar eller mye mindre.

[Anmerkning: Forbindelser med formel I der Z er en gruppe med formel -CO.OR<5>, der R<5> er forskjellig fra hydrogen, viser generelt bare svak aktivitet i in vitro testene A eller B].

Test C: Denne in vivo testen innebærer bruk av terminalt bedøvede eller bevisste rotter som har fått et arterie-kateter implantert under bedøvelse, til måling av endringer i blodtrykk. AII-antagonistiske virkninger av testforbindelsen etter oral eller parenteral administrering, vurderes mot angiotensin II-bevirkede pressor-responser. For å sikre at virkningen er spesifikk, kan også virkningen av testforbindelsen på vasopressin-bevirkede pressor-responser også bestemmes på samme preparat.

Forbindelsene med formel I viser generelt spesifikke AII-antagonistiske egenskaper i Test C ved en dosering på 50 mg/kg kroppsvekt eller mye mindre, uten noen åpenbare toksikologiske eller andre uønskede farmakologiske virkninger.

Test D: Denne in vivo test innebærer stimulering av endogen AII-biosyntese hos en rekke forskjellige arter inkludert rotte, marmosett og hund, ved introduksjon av en diett med lavt natriuminnhold og tilførsel av passende daglige doser av et saluretikum kjent som frusemid. Testforbindelsen administreres deretter oralt eller parenteralt til dyret som har fått et arteriekateter til måling av endringer i blodtrykket, implantert under bedøvelse.

Generelt, vil forbindelser med formel I vise AII-antagonistiske egenskaper i Test D vist ved en signifikant reduksjon av blodtrykket ved en dose på 50 mg/kg kroppsvekt eller mye mindre, uten noen åpenbare toksikologiske eller andre uønskede farmakologiske virkninger.

Forbindelsene med formel I administreres generelt i terapeutisk eller profylaktisk hensikt til varmblodige dyr (inkludert mennesket) som trenger slik behandling, i form av en farmasøytisk blanding sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bærestoff som vel kjent i farmasøytisk videnskap. Fremstilling av en slik farmasøytisk blanding gis som et ytterligere trekk ved oppfinnelsen og en slik farmasøytisk blanding vil hensiktsmessig være i en form egnet til oral administrering (for eksempel som en tablett, kapsel, oppløsning, suspensjon eller emulsjon) eller til parenteral administrering (for eksempel som en injiserbar vann- eller olje-oppløsning, eller injiserbar emulsjon).

Forbindelsene med formel I kan også hensiktsmessig administreres til terapeutiske eller profylaktiske formål sammen med et annet farmakologisk middel som er generelt kjent for å være av verdi til behandling av én eller flere av de sykdommer eller medisinske tilstander som det er referert til her ovenfor.

Generelt administreres en forbindelse med formel I (eller om passende, et farmasøytisk godtagbart salt av denne) til mennesker slik at for eksempel en daglig oral dose på opp til 50 mg/kg kroppsvekt (og fortrinnsvis på opp til 10 mg/kg) eller en daglig parenteral dose på opp til 5 mg/kg kroppsvekt (og fortrinnsvis opp til 1 mg/kg) mottas, gitt i delte doser etter behov, den nøyaktige mengde av forbindelse (eller salt) som administreres og vei og form for administrering, avhenger av størrelse, alder og kjønn til personen som behandles og den spesielle sykdom eller medisinske tilstand som behandles, ifølge prinsipper som er vel kjent innen medisinen.

Som illustrasjon av de angiotensin II-hemmende egenskaper til forbindelsene med formel I, ga forbindelsen fra Eksempel 3 de følgende resultater i Test A, B og C beskrevet ovenfor:-

I Test A: IC50 på 1,49 x 10"<8>M;

I Test B: pA2 på 9,2;

I Test C: ED50 på 1,07 mg/kg (parenteral administrering); 54% hemming etter 1 time ved en dosering på 2 0 mg/kg (oral administrering).

I tillegg til deres før nevnte anvendelse i terapeutisk medisin på mennesker, er forbindelsene med formel I også nyttige ved veterinærers behandling av lignende tilstander som berører kommersielt verdifulle varmblodige dyr, så som hunder, katter, hester og kveg. Generelt til slik behandling vil forbindelsene med formel I generelt administreres i en mengde og på en måte analogt med de beskrevet ovenfor for administrering til mennesker. Forbindelsene med formel I er også av verdi som farmakologiske redskaper ved utvikling og. standardisering av testsystemer for bedømmelse av virkningene av All på laboratoriedyr, så som katter, hunder, kaniner, aper, rotter og mus, som del av den pågående forskning etter nye og forbedrede terapeutiske midler.

Oppfinnelsen vil nå illustreres ved de følgende ikke-begrensende eksempler der, hvis ikke annet er angitt:-

(i) konsentreringer og inndampninger ble gjennomført ved rotasjons-evaporasjon i vakuum; (ii) arbeidsoperasjoner ble gjennomført ved romtemperatur, dvs. i området 18 til 2 6°C; (iii) lyn-kolonnekromatografering ble gjennomført på Merck Kieselgel 60 (Art. no. 9385) anskaffet fra E. Merck, Darmstadt, Tyskland; (iv) utbytter der de er angitt, er bare ment som hjelp for leseren og er ikke nødvendigvis det maksimalt oppnåelige ved omhyggelig utvikling av fremgangsmåten; (v) proton NMR-spektere ble normalt bestemt ved 200 MHz i CDC13 med bruk av tetrametylesilan (TMS) som indre standard, og er uttrykt som kjemiske forflytninger (delta-verdier) i milliondeler i forhold til TMS med bruk av vanlige forkortelser for å betegne hovedtopper: s, singlett; m, multiplett; t, triplett; br, bred; d, dublett; og (vi) alle sluttprodukter hadde tilfredsstillende mikro-analyser.

Eksempel 1

4M vandig natriumhydroksydoppløsning (0,4 ml) ble tilsatt til en oppløsning av metyl 4'-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]-bifenyl-2-karboksylat (A) (210 mg) i metanol (3 ml). Oppløsningen ble varmet med tilbakeløp i 2 timer og deretter ble flyktig materiale fjernet ved inndampning. Resten ble løst opp i vann (5 ml) og oppløsningen ble surgjort til pH 4 med 20% vekt/volum vandig sitronsyre. Det bunnfelte faste stoff ble filtrert fra og gnidd med eter og ga 4'-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre (153 mg) som et kremfarvet pulver, smp. 185-187°C;

NMR (d6-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,1-7,6 (kompleks m, 8H), 7,7 (dd, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,3 (dd, 1H), 12,6 (br, 1H); massespektrum (negativt hurtig atombombardement, heretter referert til som "-ve FAB"), 199, 174, 168; mikroanalyse funnet: C, 74,3; H, 5,9; N, 10,7 C24H23N3°2 krever: C, 74,8; H, 6,0; N, 10,9%.

Utgangsmaterialet (A) fremkom på følgende måte:-

(i) En 1,6M oppløsning av butyllitium i heksan (24,0 ml) ble tilsatt dråpevis til en rørt oppløsning av 4-bromtoluen (6,0 g) i tørr tetrahydrofuran (THF) (50 ml) ved -78°C under argonatmosfære. Temperaturen ble holdt ved -78°C i 20 minutter og deretter ble en IM oppløsning av vannfritt sinkklorid i eter (38,6 ml) tilsatt. Oppløsningen ble holdt ved -78°C i 15 minutter og deretter ble tetrakis (trifenylfosfin) palladium (60 mg) i THF (5 ml) tilsatt, fulgt av metyl-2-jod-benzoat (6,1 g) i THF (10 ml). Oppløsningen fikk i løpet av 1 time nå omgivelsenes temperatur og ble deretter varmet med tilbakeløp i 5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og resten ble løst opp i kloroform (150 ml). Oppløsningen ble vasket med en oppløsning av etylendiamin-tetraeddiksyre (10 g) i vann (100 ml) og det vandige lag ble på ny ekstrahert med kloroform (100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørret (MgSOJ og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Resten ble renset ved lynkromatografering, utvasking med

etylacetat/heksan (1:9 vol/vol) og ga metyl 4'-metylbifenyl-2-karboksylat (B) som en farveløs olje (4,4 g); NMR (CDC13) : 2,4 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H) , 7,2 (s, 4H) , 7,35 (m, 2H) , 7,5 (m, 1H) , 7,8 (d, 1H).

(ii) N-bromsuccinimid (8,1 g) og azo(bisisobutyronitril)

(130 mg) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelsen (B)

(9,3 g) i karbontetraklorid (300 ml). Blandingen ble varmet med tilbakeløp i 4 timer og deretter avkjølt til omgivelsenes temperatur. Uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved lynkromatografering, utvasking med etylacetat/heksan (1:9 vol/vol), og ga metyl 4'-(brommetyl)bifenyl-2-karboksylat (C) som et fast stoff (10,9 g), smp. 48°C; NMR: 3,65 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 7,25-7,60 (kompleks m, 7H), 7,85 (d, 1H).

(iii) En blanding av 2-butylimidazo[4,5-b]pyridin (400 mg), [Indian J. Chem., Sec. B, 1978 16B, 531], brommetylforbindelsen (C) (700 mg) og kaliumkarbonat (630 mg)

i N,N-dimetylformamid (DMF) (7 ml) ble rørt i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og resten skilt mellom vann (20 ml) og etylacetat (20 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket med vann (20 ml) og deretter med mettet saltoppløsning (20 ml), tørret (MgSOJ og oppløsningsmidlet ble dampet bort. Resten ble renset ved lynkromatografering, utvasking med metanol/diklormetan (3:97 vol/vol, som gradvis ble endret til 5:95 vol/vol), og ga til å begynne med metyl 4'-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat (A) (260 mg), som en orange gummi; NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H) , 1,8 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (s, 3H) , 5,55 (s, 2H), 7,1-7,6 (kompleks m, 8H), 7,8 (dd, 1H), 8,0 (dd, 1H) , 8,35 (d, 1H); og deretter metyl 4'-[(2-butyl-lH-imidazo[4,5-b]pyrid-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat (80 mg), som en gul gummi; NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H) , 1,45 (m, 2H) , 1,85 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 7,0-7,6 (kompleks m, 9H), 7,8 (dd, 1H), 8,5 (dd, 1H); og tilslutt metyl 4'-[(2-butyl-4H-imidazo[4,5-b]pyrid-4-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat (220 mg) som en gul gummi; NMR (CDC13) : 1,0 (t, 3H) , 1,5 (m, 2H) , 1,9 (m, 2H) , 3,05 (t, 2H), 3,6 (s, 3H) , 5,9 (s, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,2-7,6 (kompleks m, 3H), 7,85 (d, 1H), 8,1 (d, 1H).

Eksempel 2

Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble metyl 4'-[(2-butyl-lH-imidazo[4,5-b]pyrid-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat (50 mg) hydrolysert og ga 4'-[(2-butyl-lH-imidazo[4,5-b]pyrid-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylsyre (26 mg) som et ikke-krystallinsk fast stoff; NMR (d6-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,1-7,6 (kompleks m, 8H), 7,7 (dd, 1H) , 7,9 (dd, 1H), 8,35 (dd, 1H), 12,7 (br, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/nitrobenzylalkohol): 384 (M-H)~; mikroanalyse funnet: C, 71,6; H, 5,6; N, 9,7; C24H23N302.H20 krever: C, 71,8; H, 6,2;

N, 10,4%.

Eksempel 3

2-butyl-3-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (D) (600 mg) ble løst opp i dioksan (20 ml), og konsentrert saltsyre (20 ml) ble tilsatt. Oppløsningen fikk stå i 6 timer og deretter ble det flyktige materialet fjernet ved inndampning. Resten ble rørt kraftig med diklormetan (5 ml), og eter (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 15 minutter. Det faste materiale ble samlet ved filtrering og vasket med eter (10 ml) og ga 2-butyl-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydroklorid (300 mg) som et kremfarvet pulver, smp. 224°C (dekomponering); NMR (d6-DMSO) : 0,9 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H), 1,1 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,4-7,7 (kompleks, 5H), 8,2 (dd, 1H), 8,5 (dd, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/nitrobenzylalkohol): 4 08 (M-H)";

mikroanalyse funnet:

C, 64,2; H, 5,6; N, 21,9; Cl, 8,0; C24H23N7.HC1 krever:

C, 64,6; H, 5,4; N, 22,0; Cl, 8,5%

Utgangsmaterialet (D) fremkom på følgende måte:-

En blanding av 2-butylimidazo[4,5-b]pyridin (1,0 g), 5-[2-(4'-brommetylbifenylyl)]-2-trifenylmetyl-2H-tetrazol (fremkommet som beskrevet i Europeisk patentanmeldelse publikasjonsnr. 291969; 3,17 g) og kaliumkarbonat (1,16 g) i DMF (20 ml) ble varmet ved 95°C over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del (iii). Materialet som fremkom ble renset ved lynkromatografering, utvasking med etylacetat/heksan (17:3 vol/vol), som gradvis ble endret til etylacetat/metanol (9:1 vol/vol). Det fremkom således til å begynne med 2-butyl-3-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (D) (0,72 g) som et gult skum; NMR (CDC13) : 1,0 (t, 3H) , 1,45 (m, 2H), 1,9

(m, 2H) , 2,8 (t, 2H), 5,5 (s, 2H), 7,0 (m, 8H), 7,2 (d, 2H), 7,3-7,5 (kompleks, 12H), 7,55 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H); og deretter 2-butyl-4-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-metyl]-4H-imidazo[4,5-b]pyridin (1,10 g), som et rødlig skum; NMR: 1,0 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 5,7 (s, 2H), 6,7 (dd, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,1-7,4 (kompleks m, 16H), 7,5 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (d, 1H).

Eksempel 4

Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble metyl 4-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]benzoat (E) (267 mg) hydrolysert og ga 4-[2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]benzosyre (239 mg) som et lys brunt fast stoff, smp. 174-176°C; NMR (d6-DMSO): 0,85 (t, 3H) , 1,3 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,9 (d, 2H), 8,0 (dd, 1H), 8,3 (dd, 1H), 12,85 (br, 1H); massespektrum (+ve kjemisk ionisering): 310 (M+H)<+>; mikroanalyse funnet: C, 69,6; H, 6,3; N, 13,4%; C18H19N302 krever: C, 69,9; H, 6,15; N, 13,6%.

Utgangsmaterialet (E) fremkom på følgende måte:-

(i) En oppløsning av 2-klor-3-nitropyridin (1,5 g) i kloroform (30 ml) ble tilsatt til en oppløsning av metyl 4-(aminometyl)benzoat (3,12 g) og trietylamin (2,0 ml) i toluen (50 ml). Oppløsningen ble varmet med tilbakeløp i 5 timer og deretter ble flyktig materiale fjernet ved inndampning. Resten ble renset ved lynkromatografering, utvasking med etylacetat/heksan (1:1 vol/vol), og ga metyl 4-N-(3-nitropyrid-2-yl)aminometylbenzoat (F) (2,58 g) som et klart gult fast stoff, smp. 135-136°C; NMR (CDC13) : 3,9 (s, 3H) , 4,9 (d, 2H) , 6,7 (dd, 1H) , 7,4 (d, 2H) , 8,6 (d, 2H) , 8,4 (m, 2H) , 8,55 (br s, 1H). (ii) En oppløsning av nitroforbindelsen (F) (530 mg) i metanol (150 ml) ble katalytisk hydrogenert over platinaoksyd-katalysator (100 mg) ved 1 bar trykk. Etter at opptaket av hydrogen hadde stanset (ca. 15 minutter), ble katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord og filtratet ble dampet inn og ga metyl 4-N-(3-aminopyrid-2-yl)aminometylbenzoat (G) (470 mg) som en rød gummi som ble brukt uten rensing i neste trinn; NMR (CDC13):3,2 (br, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 4,5 (br, 1H) , 4,7 (br s, 2H) , 6,55 (dd, 1H) , 6,9 (dd, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H), 8,0 (d, 2H).

(iii) En oppløsning av diaminet (G) (530 mg), valeriansyre-anhydrid (0,38 g), valeriansyre (0,21 g) og p-toluensulfonsyre (0,39 g) i toluen (20 ml) ble varmet med tilbakeløp i 14 timer. Oppløsningen ble fortynnet med etylacetat (50 ml) og vasket etter tur med

natriumkarbonatoppløsning (30 ml), vann (30 ml) og mettet saltoppløsning (30 ml) og deretter tørret (MgSOJ . Flyktig materiale ble fjernet ved inndampning og resten ble renset ved lynkromatografering, utvasking med etylacetat/heksan (1:1 vol/vol) og ga metyl 4-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metylJbenzoat (E) (3 00 mg) som et beige fast stoff, smp. 77-80°C; NMR (CDC13) ; 0,9 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H) , 1,8 (m, 2H) , 2,75 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), 8,0 (dd, 1H), 8,3 (dd, 1H).

Eksempel 5

4-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]benzosyre (150 mg) ble tilsatt til en oppløsning av benzensulfonamid (84 mg), dimetylaminopyridin (59 mg) og 1-[3-(dimetylamino)-propyl]-3-etylkarbodiimid (93 mg) i tørr diklormetan (5 ml). Blandingen ble rørt i 6 timer og deretter fortynnet med diklormetan (20 ml) . Oppløsningen ble vasket etter tur med natriumkarbonatoppløsning (20 ml), vann (20 ml) og mettet saltoppløsning (20 ml) og deretter tørret (MgSOA).■Oppløsnings-midlet ble fjernet ved inndampning og resten ble renset ved lynkromatografering, utvasking med metanol/diklormetan (1:9 vol/vol) og ga 4-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]-N-(fenylsulfonyl)benzamid (110 mg) som et kremfarvet pulver, smp. >270°C; NMR (d6-DMSO): 0,85 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,65 (m,

2H) , 2,8 (t, 2H), 5,5 (s, 2H), 7,1 (d, 2H) , 7,25 (dd, 1H), 7,4 (m, 3H) , 7,89 (m, 4H) , 8,0 (dd, 1H) , 8,3 (dd, 1H) ; massespektrum (positivt raskt atombombardement, heretter referert til som "+ve F AB11, DMSO/nitrobenzylalkohol) : 449 (M+H)<+>; mikroanalyse funnet: C, 59,4; H, 5,1; N, 11,3%; C2«H23N403S. 2H20 krever: C, 59,5; H, 5,6; N, 11,6%.

Eksempel 6- 9

Ved bruk av fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, men ved å starte med den passende ester i stedet for forbindelse A, ble de følgende forbindelser fremstillet med utbytter fra 54 til 74%:-

( Eksempel 6): 4'-[(2-butyl-5-brom-lH-imidazo[4,5-b]pyrazin-1-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylsyre fremkom som et skum; NMR (d6-DMSO); 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,1-7,3 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (dd, 1H), 8,5 (s, 1H), 12,3 (bs, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 465 (M+H)<+>; mikroanalyse, funnet: C, 59,3; H, 5,0; N, 11,6%; C23H21N402Br krever: C, 59,4; H, 5,0; N, 12,0%.

( Eksempel 7): 4'-[(8-butyl-9H-purin-9-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylsyre fremkom som et fast stoff, smp. 153-155°C; NMR (d6-DMSO) : 0,9 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H) , 2,9 (t, 2H) , 5,6 (s, 2H), 7,1-7,35 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (dd, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 12,5 (bs, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 385 (M-H)~; mikroanalyse, funnet: C, 71,4; H, 6,1; N, 14,4%; C23H22NA02 krever: C, 71,5; H, 5,7;

N, 14,5%.

( Eksempel 8): 4'-[(8-butyl-7H-purin-7-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylsyre fremkom som et fast stoff, smp. 150-153°C; NMR (d6-DMSO) : 0,9 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H) , 3,0 (t, 2H) , 5,6 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (dd, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 387 (M+H)<+>; mikroanalyse, funnet: C, 69,6; H, 5,5; N, 13,8%; C23H22N402.0,5H20 krever C, 69,9; H, 5,8;, N, 14,2%;

og

( Eksempel 9): 4' - [(2-butyl-4-hydroksy-3H-imidazo[4 , 5-d]pyridazin-3-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylsyre fremkom som et fast stoff, smp. 232-233°C; NMR (d6-DMSO) : 0,8 (t, 3H) , 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 5,8 (s, 2H), 7,18-7,35 (m, 5H), 7,45 (m, 2H), 7,7 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 12,75 (s, 1H) ; massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 401 (M-H)~; mikroanalyse, funnet: C, 68,3; H, 5,4; N, 13,7%; C23H22N2O4 krever C, 68,7;

H, 5,5; N, 13,9%.

De nødvendige utgangsmaterialer for Eksempel 6-9, som tilsvarer utgangsmateriale A i Eksempel 1, ble fremstillet ved bruk av fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, del (iii), ved alkylering av det riktige imidazol-derivat med formel IV med 4'-(brommetyl)bifenyl-2-karboksylat. Forbindelsene fremkom med utbytter på 12 til 74% som følgende:-

( Eksempel 6A): Alkylering av 2-butyl-5-bromimidazo[4,5-b]pyrazin (0,30 g) ga en blanding av regioisomere som ble adskilt ved lynkromatografering, utvasking med etylacetat/heksan (til å begynne med 1:4 vol/vol som gradvis ble endret til 2:3 vol/vol), og ga metyl-[(2-butyl-5-brom-lH-imidazo[4,5-b]pyrazin-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat som en gummi; NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 5,5 (s, 2H) , 7,18-7,35 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H), 8,4 (s, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 479 (M+H)<+>; utgangsmaterialet 2-butyl-5-bromimidazo[4,5-b]pyrazin fremkom ved ringdannelse i 5-brom-2,3-diaminopyrimidin på følgende måte:-

En blanding av 5-brom-2,3-diaminopyrimidin (fremkommet som beskrevet i Gazz. Chim. Ital., 1960, 90, 1809) (0,4 g) , valeriansyre (0,6 ml) og polyfosforsyre (10 g) ble varmet ved 160°C i 1,5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsenes temperatur, helt i vann og oppløsningen ble gjort basisk med natriumkarbonatoppløsning. Oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat og det organiske ekstrakt ble bearbeidet med bruk av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del (iii). Det resulterende produkt ble omkrystallisert fra etylacetat og ga 2-butyl-5-bromimidazo[4,5-b]pyrazin (0,33 g) som et fast stoff, smp. 211-213°C; NMR (CDCl3/d6-DMSO) : 1,0 (t, 3H) , 1,4

(m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 8,3 (s, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk) 255 (M+H)<+>;

( Eksempel 7 A og 8A): Alkylering av 8-butylpurin (0,68 g) ga en blanding av regioisomere som ble adskilt ved lynkromatografering, utvasking med diklormetan/metanol (95:5 vol/vol). Den minst polare isomer ble på ny renset ved

lynkromatografering, utvasking med etylacetat, og ga metyl 4'-[(8-butyl-9H-purin-9-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat (Eksempel 7A) (0,40 g) som et fast stoff, smp. 83-84°C; NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H) , 1,8 (m, 2H) , 2,9 (t, 2H) , 3,6 (s, 3H) , 5,5 (s, 2H), 7,1-7,35 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (dd, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering,

ammoniakk): 401 (M+H)<+>; mikroanalyse, funnet: C, 71,9; H, 6,1; N, 13,9%; C2AH2i,N402 krever C, 72,0; H, 6,0; N, 14,0%. Den mest polare isomer ble på tilsvarende måte på ny renset og ga metyl 4'-[(8-butyl-7H-purin-7-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat (Eksempel 8A) (0,19 g); NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H) , 1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H) , 3,0 (t, 2H) , 3,7 (s, 3H) , 5,4 (s, 2H) , 7,2 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,9 (dd, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 401 (M+H)<+>; utgangsmaterialet 8-butylpurin fremkom ved ringdannelse i 2,3-diaminopyrimidin på følgende måte:-

En blanding av 2,3-diaminopyrimidin (0,55 g) og valeriansyreanhydrid (4,9 ml) ble varmet ved 210°C i 1,5 timer under argonatmosfære. Blandingen ble avkjølt til omgivelsenes temperatur, tilsatt til metanol (100 ml) og den resulterende oppløsning ble varmet med tilbakeløp i 1,5 timer. Oppløsnings-middel og flyktig materiale ble fjernet ved inndampning (60°C/0,1 mm kvikksølv) og resten ble renset ved lynkromatografering med bruk av etylacetat/metanol (5:1 vol/vol). Produktet ble gnidd med eter og ga 8-butylpurin, smp. 164-165°C; NMR (CDC13) : 1,0 (t, 3H) , 1,5 (m, 2H) , 2,0 (m, 2H) , 3,1 (t, 2H), 8,95 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 177 (M+H)<+>; og

( Eksempel 9A): Alkylering av 2-butyl-4-hydroksyimidazo[4,5-d]pyridazin ga metyl 4'-[(2-butyl-4-hydroksy-3H-imidazo[4,5-d]pyridazin-3-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat som et fast stoff, smp. 166-168°C; NMR (d6-DMS0): 0,8 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,55 (s, 3H), 5,78 (s, 2H), 7,2-7,3 (m, 4H) , 7,4 (d, 1H) , 7,5 (dt, 1H) , 7,6 (dt, 1H) , 7,7 (dd, 1H), 8,4 (s, 1H), 12,8 (s, 1H): massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 417 (M+H)<+>; utgangsmaterialet 2-butyl-4-hydroksyimidazo[4,5-d]pyridazin fremkom på følgende måte:-4,5-diamino-3-hydroksypyridazin (fremkommet som beskrevet i Belgisk patent no. 660637; Chem. Abs., 1966, 64., 5108) (5 g) ble ringdannet på analog måte med den beskrevet i Eksempel 7A og 8A til fremstilling av 8-butylpurin, og ga 2-butyl-4-hydroksyimidazo[4,5-d]pyridazin (2,4 g) som et fast stoff, smp. 241-243°C; NMR (d6-DMS0) : 0,9 (t, 3H) , 1,3 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 8,28 (s, 1H), 12,6 (s, 1H), 13,5 (bs, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 193 (M+H)<+>; mikroanalyse, funnet: C, 55,9; H, 6,2; N, 2 9,0%; C9H12N40 krever C, 56,3; H, 6,3; N, 29,2%.

Eksempel 10- 16

Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 3, men ved å starte med den passende forbindelse med formel III der L er trifenylmetyl, ble de følgende forbindelser fremstillet med utbytter på 36-95%:-

( Eksempel 10): 2-butyl-4-hydroksy-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-d]pyridazin fremkom som et fast stoff, smp. 227-230°C; NMR (d6-DMSO): 0,8 (t, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 5,75 (s, 2H), 6,4 (bs, 3H) , 7,05-7,2 (m, 4H) , 7,45-7,7 (m, 4H) , 8,35 (s, 1H)<1>; massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 425 (M-H)~; mikroanalyse,

funnet:

C, 59,4; H, 4,9; N, 23,6; Cl, 7,3%; C23H22N80.HC1 krever: C, 59,7; H, 5,0; N, 24,2; Cl, 7,7%. ( Eksempel 11): 2-butyl-7-metyl-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin fremkom som et fast stoff, smp. 183-190°C (dekomponering); NMR (d6-DMS0) : 0,9 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H) , 2,7 (s, 3H) , 3,1 (t, 2H) , 5,7 (s, 2H), 7,1 (dd, 4H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (m, 4H), 8,4 (d, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 422 (M-H)~; mikroanalyse, funnet: C, 61,1; H>, 5,4; N, 21,0%; C25H25N7.HC1 krever: C, 65,3; H, 5,7; N, 21,3%;

( Eksempel 12): 2-butyl-5-metyl-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin fremkom som et fast stoff, NMR (d6-DMSO) : 0,9 (t, 3H) , 1,3 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 5,5 (s, 2H), 7,1 (m, 5H), 7,6 (m, 4H); massespektrum (+ve FAB, DMSO/glycerol): 424 (M+H)<+>, nøyaktig massebestemmelse 424,2272; C25H26N7 krever 424,2250;

( Eksempel 13): 2-butyl-5-klor-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin fremkom som et fast stoff, smp. 222-223°C (dekomponering); NMR (d6-DMS0) : 0,8 (t, 3H) , 1,3 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,3 (dd, 4H), 7,6 (m, 5H), 8,2 (d, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 444, 442 (M-H)"; mikroanalyse, funnet: C, 59,3; H, 5,6;

N, 17,5; Cl, 13,1%; C2AH22N7C1.HC1.CH3C02C2H5 krever: C, 59,2;

H, 5,3; N, 17,3; Cl, 12,7%;

( Eksempel 14): 2-butyl-5-klor-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-lH-imidazo-[4,5-b]pyridin fremkom som et fast stoff, smp. 156°C (dekomponering); NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,1 (dd, 4H), 7,5-7,7 (m, 5H), 8,1 (d, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 444, 442 (M-H)";

mikroanalyse, funnet: C, 58,9; H, 5,3; N, 19,2; H20, 1,8%; C2AH22N7C1.0,75CH3OH.0,5H2O krever: C, 58,3; H, 5,3; N, 18,9%.

( Eksempel 15): 2-butyl-7-klor-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin fremkom som et fast stoff, smp. 170-180°C (dekomponering); NMR (d6-DMSO) : 0,9 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H) , 2,9 (t, 2H) , 5,5 (s, 2H) , 7,1 (dd, 4H), 7,4-7,7 (m, 5H), 8,3 (d, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 444, 442 (M-H)"; mikroanalyse, funnet: C, 60,4; H, 4,6; N, 20,3%; C2AH22N7C1. HC1 krever: C, 60,0; H, 4,8;

N, 20,4%; og

( Eksempel 16): 2-butyl-5,7-dimetyl-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin fremkom som et fast stoff; NMR (d6-DMSO) : 0,83 (t, 3H) , 1,30 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,1 (t, 3H), 5,7 (s, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,4-7,8 (kompleks m, 4H);

massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 436 (M-H)"; mikroanalyse, funnet: C, 65,4; H, 5,8; N, 20,1%; C26H37N7. 1HC1 krever: C, 65,85; H, 6,07; N, 20,37%.

De nødvendige utgangsmaterialer for Eksempel 10-16, som tilsvarer utgangsmaterialet D i Eksempel 3, ble fremstillet ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 3, del (i), ved alkylering av det passende imidazol-derivat med formel IV. Forbindelsene fremkom med utbytter fra 19-67% på følgende måte:-

( Eksempel 10D): Alkylering av 2-butyl-4-hydroksyimidazo[4,5-d]pyridin (fremkommet som beskrevet i Eksempel 9A) ga 2-butyl-4-hydroksy-3-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-d]pyridazin som et fast stoff, smp. 169-170°C; NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H) , 1,3 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H) , 2,67 (t, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,8-6,95 (kompleks m, 6H), 7,0 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,2-7,35 (kompleks m, 10H), 7,45 (m, 2H),

7,9 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 11,16 (s, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 667 M-H)";

( Eksempel 11D): Alkylering av 2-butyl-7-metylimidazo[4,5-b]pyridin ga en blanding av regioisomere som ble adskilt ved lynkromatografering, utvasking med diklormetan/metanol (97:3, vol/vol), og ga 2-butyl-7-metyl-3-[(2'-(trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin som en gummi; NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,85-6,95 (kompleks m, 8H), 7,1 (m, 3H), 7,15-7,35 (kompleks m, 10H), 7,4 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 8,2 (d, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 422 (M-trityl)"; utgangsmaterialet 2-butyl-7-metylimidazo[4,5-b]pyridin fremkom på følgende måte:-2-amino-4-metyl-3-nitropyridin ble katalytisk hydrogenert med bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 4, del (ii), og i diaminet som fremkom ble det direkte gjennomført ringdannelse, ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 6A for ringdannelse i 5-brom-2,3-diaminopyrimidin, dette ga 2-butyl-7-metyl-imidazo[4,5-b]pyridin som et fast stoff; NMR (CDC13) : 1,0 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 3,1 (t, 2H);

( Eksempel 12D): Alkylering av 2-butyl-5-metylimidazo[4,5-b]pyridin ga en blanding av regioisomere som ble adskilt ved lynkromatografering, utvasking først med diklormetan/metanol (19:1 vol/vol) med gradvis endring til diklormetan/metanol (9:1 vol/vol). Det fremkom således 2-butyl-5-mety1-3-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)mety1]-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin som et fast stoff, smp. 149-150°C (dekomponering); NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,89-6,95 (kompleks m, 8H), 7,26-7,4 (kompleks m, 10H), 7,4 (m, 2H), 7,9 (m, 2H).; massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol) : 422 (M-trityl)"; utgangsmaterialet 2-butyl-5-metylimidazo[4,5-b]pyridin fremkom på følgende måte:-2-amino-6-metyl-5-nitropyridin (fremkommet som beskrevet

i J.A.C.S., 1952, 74, 3829) ble katalytisk hydrogenert med bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 4, del (ii), og i diaminet som fremkom ble det direkte gjennomført ringdannelse ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 7A og 8A for ringdannelse i 2,3-diaminopyrimidin, dette ga 2-butyl-5-metylimidazo[4,5-b]pyridin som et fast stoff, smp. 87-89°C; NMR (d6-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 3,0 (t, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,9 (d, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 190 (M+H)<+>; mikroanalyse, funnet: C, 69,9; H, 8,2; N, 22,4%; CnH^Ns krever: C, 69,8; H, 7,9; N, 22,2%;

( Eksempel 13D og 14D): Alkylering av 2-butyl-5-klorimidazo[4,5-b]pyridin ga en blanding av regioisomere som ble adskilt ved lynkromatografering, utvasking med etylacetat/heksan (1:1 vol/vol), som gradvis ble endret til etylacetat/heksan (2:1 vol/vol). Det fremkom således først 2-butyl-5-klor-3-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Eksempel 13D) som et fast stoff, smp. 76-81°C; NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H) , 1,3 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 5,3 (s, 2H), 6,85-6,95 (kompleks m, 8H), 7,1 (d, 2H), 7,2-7,4 (kompleks m, 11H), 7,45 (m, 2H), 8,95 (m, 2H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 422, 444 (M-trityl)"; mikroanalyse, funnet: C, 75,0; H, 5,3; N, 13,9; Cl, 5,1%; C43H36N7C1 krever: C, 75,3; H, 5,3; N, 14,3; Cl, 5,2%; og deretter 2-butyl-5-klor-l-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin (Eksempel 14D) som et fast stoff, smp. 93-98°C; NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H) , 1,45 (m, 2H) , 1,9 (m, 2H) , 2,8 (t, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,9-7,0 (kompleks m, 7H), 7,1-7,4 (kompleks m, 13H), 7,5 (m, 2H), 7,9 (m, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 442, 444 (M-trityl)"; mikroanalyse, funnet: C, 74,5; H, 5,4; N, 14,1; Cl, 5,2%; C„H36N7C1. 0, 5H20 krever: C, 74,3; H, 5,4; N, 14,1; Cl, 5,1%: utgangsmaterialet 2-butyl-5-klorimidazo[4,5-b]pyridin fremkom på følgende måte:-

Tinn(II)klorid (8,2 g) ble tilsatt til en avkjølt oppløsning av 2-amino-6-klor-3-nitropyridin (fremkommet som beskrevet i Britisk patent 1184848) (2,0 g) i konsentrert saltsyre (21 ml) i løpet av 10 minutter. Den avkjølte oppløsningen ble rørt i 30 minutter og deretter gjort basisk til pH 10 med 4M natriumhydroksydoppløsning. Den resulterende oppløsning ble ekstrahert med diklormetan og den organiske fase behandlet ved bruk av en tilsvarende bearbeidning som den beskrevet i Eksempel 1, del (iii). I det urene diamin som således fremkom, ble det direkte gjennomført ringdannelse ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 7A og 8A for ringdannelse i 2,3-diaminopyrimidin, og dette ga 2-butyl-5-klorimidazo[4,5-b]pyridin som et fast stoff, smp. 141-143°C; NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H) , 1,5 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H) , 3,3 (t, 2H), 7,2 (d, 1H), 8,0 (d, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 210, 212 (M+H)<+>; mikroanalyse, funnet: C, 57,4; H, 5,9;

N, 20,1; Cl, 17,0%; C10H12N3C1 krever: C, 57,3; H, 5,3;

N, 20,0; Cl, 16,9%;

( Eksempel 15D): Alkylering av 2-butyl-7-klorimidazo[4,5-bjpyridin ga en blanding av regioisomere, som ble adskilt ved lynkromatografering, utvasking med diklormetan/metanol (1:49 vol/vol), som gradvis ble endret til diklormetan/metanol (1:19 vol/vol), og ga til å begynne med den minst polare og deretter den mest polare isomere. Den minst polare isomer ble på ny renset ved lynkromatografering, utvasking først med etylacetat/heksan (3:7 vol/vol) og gradvis endring til etylacetat/heksan (2:3 vol/vol), og ga 2-butyl-7-klor-3-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin som en gummi; NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H) , 1,3 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,85-6,95 (kompleks m, 8H), 7,1 (m, 2H), 7,2-7,4 (kompleks m, 11H), 7,5 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 8,2 (d, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 442, 444 (M-trityl)"; utgangsmaterialet 2-butyl-7-klorimidazo[4,5-b]pyridin fremkom på følgende måte:-(i) En blanding av 2-butylimidazo[4,5-b]pyridin (7,6 g), 32% pereddiksyreoppløsning (25 ml) og eddiksyre (15 ml) ble

varmet ved 80°C i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og resten ble omkrystallisert fra

etylacetat/metanol (19:1 vol/vol) og ga 2-butyl-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-4-oksyd (3,0 g) som et fast stoff, smp. 176-178°C; NMR (d6-DMSO) : 0,9 (t, 3H) , 1,3 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 7,1 (dd, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,1 (d, 1H) ; massespektrum (kjemisk ionisering), ammoniakk): 192 (M+H)<+>; mikroanalyse, funnet: C, 62,5; H, 6,5; N, 21,8%; C10H13N3O krever: C, 62,8; H, 6,8; N, 2 2,0%;

(ii) En blanding av 2-butyl-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-4-oksyd (0,38 g) og fosforoksyklorid (5 ml) ble varmet med tilbakeløp i 3 0 minutter. Den mørke oppløsningen ble dampet inn og resten skilt mellom etylacetat og

natriumkarbonatoppløsning. Den vandige fase ble skilt fra, ekstrahert med etylacetat og de samlede organiske ekstrakter bearbeidet ved bruk av en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 1, del (iii). Produktet som fremkom ble renset ved lynkromatografering, utvasking med

etylacetat/heksan (3:2 vol/vol) og ga 2-butyl-7-klorimidazo[4,5-b]pyridin (0,24 g) som et fast stoff; NMR (CDC13) : 1,0 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 7,3 (d, 1H), 8,2 (d, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 210, 212 (M+H)<+>;

( Eksempel 16D): Alkylering av 2-butyl-5,7-dimetylimidazo[4,5-b]pyridin ga en blanding av regioisomere som ble adskilt ved lynkromatografering, utvasking med etylacetat/heksan (1:1 vol/vol), og ga 2-butyl-5,7-dimetyl-3-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin som et fast stoff, smp. 148-150°C (dekomponering) ; NMR (CDC13) : 0,85 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), 5,35 (m, 2H), 6,8-7,0 (kompleks m, 9H), 7,05 (d, 2H), 7,15-7,4 (kompleks m, 10H), 7,45 (m, 2H), 7,9 (m, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 43 6 (M-trityl)"; utgangsmaterialet 2-butyl-5,7-dimetylimidazo[4,5-b]pyridin fremkom på følgende måte:-

2-amino-4,6-dimetyl-3-nitropyridin (fremkommet som i Rocz. Chem., 1969, 43, 481; Chem. Abs. 1969, 21, 3228g) ble katalytisk hydrogenert ved bruk av en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 4, del (ii) , og i diaminet som fremkom ble det ringdanning direkte ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 7A og 8A for ringdannelse i 2,3-diaminopyrimidin, dette ga 2-butyl-5,7-dimetylimidazo[4,5-b]pyridin som et fast stoff, smp. 111-111,5°C; NMR (CDC13) : 0,95 (t, 3H) , 1,45 (m, 2H) , 1,85 (m, 2H) , 2,65 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,3 (t, 2H), 6,9 (s, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 204 (M+H)<+>.

Eksempel 17- 20

Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 4, men ved å starte med den passende ester i stedet for forbindelse E, ble de følgende forbindelser fremstillet med utbytter fra 38-79%:-

( Eksempel 17): 4'-[(2-butyl-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylsyre fremkom som et fast stoff, smp. 224-225°C; NMR (d6-DMS0) ; 0,9 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,8 (t, 2H), 5,5 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7.1- 7,4 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H), 12,6 (bs, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 400 (M+H)<+>; mikroanalyse, funnet: C, 74,9; H, 6,1; N, 10,3%; C23H25N3°2 krever: C, 75,2; H, 6,3; N, 10,5%;

( Eksempel 18): 4'-[(2-butyl-5-metoksy-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylsyre fremkom som et fast stoff, smp. 211-213°C; NMR (d6-DMS0) : 0,9 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 7.2- 7,5 (kompleks m, 7H), 7,7 (dd, 1H), 8,0 (d, 1H), 12,7 (bs, 1H) ; massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 416 (M+H) + ; mikroanalyse, funnet: C, 72,0; H, 5,7; N, 10,1%; C25H25N303 krever: C, 72,3; H, 6,0; N, 10,1%.

( Eksempel 19): 4'-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre fremkom som et fast stoff, smp. 184-186°C; NMR (d6-DMSO) : 0,85 (t, 3H) , 1,35 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,1-7,65 (kompleks m, 8H), 7,65 (dd, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,3 (dd, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 384 (M-H)"; mikroanalyse, funnet: C, 74,6;

H, 6,3; N, 10,7%; C2<,H23N302 krever: C, 74,8; H, 6,0;

N, 10,9%.

( Eksempel 20): 4'-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-c]pyrid-3-yl)metyl]bifeny1-2-karboksylsyre fremkom som et fast stoff, smp. 203-205°C (faseovergang ved 100°C) ; NMR (d6-DMSO) : 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,25-7,65 (kompleks m, 6H), 7,7 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 384 (M-H)"; mikroanalyse, funnet: C, 71,5; H, 6,0; N, 10,2%; C24H23N302. 1H20 krever: C, 71,44; H, 6,25; N; 10,42%.

De nødvendige utgangsmaterialer for Eksempel 17-20, som tilsvarer forbindelse E i Eksempel 4, del (iii), fremkom (i utbytter fra 55-82%) ved reduksjon av det passende nitroamin som tilsvarer forbindelse F i Eksempel 4, del (i), ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 4, del (ii), fulgt av ringdannelse ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte med den beskrevet for ringdannelse i 2,3-diaminopyrimidin i Eksempel 7A og 8A, på følgende måte:-

( Eksempel 17E): Reduksjon og ringdannelse i metyl 4'-N-(4-metyl-3-nitropyrid-2-yl)aminometylbifenyl-2-karboksylat ga metyl 4'-[(2-butyl-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]-bifenyl-2-karboksylat som en gummi; NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H) , I, 4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (s, 3H) , 5,5 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,1-7,3 (m, 5H), 7,5 (m, 2H) , 7,8 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 414 (M+H)<+>;

( Eksempel 18E): Reduksjon og ringdannelse i metyl 4'-N-(6-metoksy-3-nitropyrid-2-yl)aminometylbifenyl-2-karboksylat ga metyl 4'-[(2-butyl-5-metoksy-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat som et fast stoff, smp. 90-93°C; NMR (CDCI3) : 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,2-7,55 (kompleks m, 7H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 430 (M+H)<+>;

( Eksempel 19E): Reduksjon og ringdannelse i metyl 4'-N-(3-nitropyrid-2-yl)aminometylbifenyl-2-karboksylat ga metyl 4'-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat som en gummi; NMR (CDC13) : 0,95 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 7,1-7,6 (kompleks m, 8H) , 7,7 (dd, 1H), 8,05 (dd, 1H) , 8,35 (dd, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 4 00 (M+H)<+>; og

( Eksempel 2OE): Reduksjon og ringdannelse i metyl 4'-N-(4-nitro-l-oksydopyrid-3-yl)aminometylbifenyl-2-karboksylat ga metyl 4'-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-c]pyrid-3-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat som en gummi; NMR (CDC13) : 0,95 (t, 3H) , 1,45 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,2-7,6 (kompleks m, 5H), 7,65 (d, 1H) , 7,85 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,65 (s, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 400 (M+H)<+>.

De nødvendige utgangsmaterialer for Eksempel 17E-2 0E, analoge med forbindelse F i Eksempel 4, del (i), fremkom med utbytter på 32-98% på følgende måte:-

( Eksempel 17F): En blanding av 2-klor-4-metyl-3-nitropyridin (1,06 g), metyl 4'-(aminometyl)bifenyl-2-karboksylat (1,44 g) og kaliumkarbonat (0,86 g) i DMF (14 ml) ble varmet ved 70°C i 3 timer. Blandingen ble filtrert, oppløsningsmidlet fjernet ved inndampning og resten renset ved lynkromatografering, utvasking med eter, det ga metyl 4'-N-(4-metyl-3-nitropyrid-2-yl)aminometylbifenyl-2-karboksylat som en gul gummi (1,1 g);

NMR (CDC13) : 2,6 (s, 3H) , 3,6 (s, 3H) , 4,8 (d, 2H) , 6,5 (d, 1H), 7,2-7,6 (kompleks m, 7H), 8,2 (d, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 378 (M+H)<+>;

( Eksempel 18F): 2-klor-6-metoksy-3-nitropyridin (fremkommet som beskrevet i Tysk patent no. 3308499; Chem. Abs., 1984, 101, 23354) og metyl 4'-(aminometyl)bifenyl-2-karboksylat ble omsatt ved bruk av en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 17F, og ga metyl 4'-N-(6-metoksy-3-nitropyrid-2-yl)aminometylbifenyl-2-karboksylat som et fast stoff, smp. 148-149°C; NMR (d6-DMSO): 3,6 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,8 (d, 2H) , 6,2 (d, 1H) , 7,2 (m, 2H), 7,4-7,7 (m, 6H) , 8,3 (d, 1H) , 9,6 (bt, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 394 (M+H)<+>;

( Eksempel 19F): 2-klor-3-nitropyridin og metyl 4'-(aminometyl)bifenyl-2-karboksylat ble omsatt ved bruk av en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 17F, og ga metyl 4'-N-(3-nitropyrid-2-yl)aminometylbifenyl-2-karboksylat som et gult fast stoff, smp. 112-116°C; NMR (CDC13) : 3,65 (s, 3H), 4,95 (d, 2H), 6,7 (m, 1H), 7,2-7,6 (kompleks m, 7H), 7,85 (dd, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,55 (bs, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 363 (M+NH4-H20)<+>, 331 (M-CH3OH) + ; og

( Eksempel 2OF): 3-fluor-4-nitropyridin-l-oksyd (fremkommet som beskrevet i Rocz. Chem., 1964, 38, 777; Chem. Abs. 19 64, 61, 10653) og metyl 4'-(aminometyl)bifenyl-2-karboksylat ble omsatt sammen ved bruk av en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 17F, bortsett fra at omsetningen ble gjennomført ved omgivelsenes temperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med overskudd av vann og filtrert og ga metyl 4'-N-(4-nitro-l-oksydopyrid-3-yl)aminometylbifenyl-2-karboksylat som et gult fast stoff, smp. 186-189°C; NMR (d6-DMSO): 3,55 (s, 3H), 4,7 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,35-7,8 (kompleks m, 7H), 7,95 (d, 1H), 8,05. (d, 1H), 8,79 (t, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 384 (M+H)<+>, 364, 330.

Metyl 4'-(aminometyl)bifenyl-2-karboksylat brukt i Eksempel 17F-20F ble fremstillet' på følgende måte:-

En oppløsning av metyl 4'-(brommetyl)bifenyl-2-karboksylat (0,763 g) i metanol (19 ml) ble tilsatt til et avkjølt (is-bad), mettet oppløsning av ammoniakk i metanol (38 ml) i løpet av 15 minutter. Blandingen ble varmet til omgivelsenes temperatur og ble rørt i ytterligere 3 0 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og resten ble løst opp i 0,1M saltsyre (25 ml). Den sure oppløsningen ble ekstrahert med diklormetan (4 x 25 ml) og vannfasen ble skilt fra og gjort basisk til pH 9 med kaliumkarbonat. Vannfasen ble ekstrahert med eter og de samlede eterekstrakter tørret (Na2SOJ og dampet inn, og ga metyl 4'-(aminometyl)bifenyl-2-karboksylat som en gummi; NMR (CDC13) : 3,65 (s, 3H) , 3,95 (bs, 2H), 7,2-7,45 (kompleks m, 6H), 7,5 (dt, 1H), 7,8 (dd, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 242 (M+H)<+>.

Eksempel 21

Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble metyl 2-brom-4-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]benzoat (A) hydrolysert og ga 2-brom-4-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]benzosyre som et fast stoff, smp. 175-176°C; NMR (d6-DMS0) : 0,86 (t, 3H) , 1,36 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 5,57 (s, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 13,0-13,5 (bs, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 388 (M+H)<+>, 345, 267, 176; mikroanalyse, funnet: C, 55,4;

H, 4,7; N, 10,7%; C18H18N3Br02 krever: C, 55,7; H, 4,6;

N, 10,8%.

Utgangsmaterialet (A) fremkom som en olje med 10% utbytte, ved en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, del (iii), men ved å starte med 2-butylimidazo[4,5-b]pyridin og metyl 2-brom-4-(brommetyl) benzoat (B) ; NMR (CDC13) : 0,94 (t, 3H) , 1,44 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,80 (t, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,50 (s, 2H), 7,08 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,04

(dd, 1H) , 8,35 (dd, 1H) .

Utgangsmaterialet (B) fremkom som en olje ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, del (ii), men ved å starte med metyl 2-brom-4-metylbenzoat; NMR (CDC13) : 3,94 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,76 (d, 1H) .

Eksempel 22

Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 5, ble 4-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]benzosyre og (2-metylbenzen)sulfonamid omsatt og ga 4-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]-N-(2-metylfenylsulfonyl)benzamid som et fast stoff, smp. 257-259°C; NMR (d6-DMSO): 0,83 (t, 3H), 1,33 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,80 (t, 3H), 5,58 (s, 2H), 7,2-7,5 (kompleks m, 5H), 7,56 (dt, 1H), 7,83 (d, 2H), 8,0 (m, 2H) , 8,27 (dd, 1H) ; massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 309 (M+H-C7H7S02)+ ; mikroanalyse, funnet: C, 65,1; H, 5,3; N, 12,0%; C25H26N403S krever: C, 64,9; H, 5,6; N, 12,1%.

Eksempel 2 3

Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble metyl 4'-[(2-butyl-lH-imidazo[4,5-b]pyrazin-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat (A) hydrolysert og ga 4'-[(2-butyl-lH-imidazo[4,5-b]pyrazin-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylsyre som et fast stoff, smp. 201-202°C; NMR (d6-DMS0): 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H) , 7,5 (m, 2H), 7,7 (dd, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,5 (d, 1H), 12,6 (bs, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 385 (M-H)"; mikroanalyse, funnet: C, 71,2; H, 5,9; N, 14,5%; C23H22N«02 krever: C, 71,5; H, 5,7; N, 14,5%.

Utgangsmaterialet (A) fremkom på følgende måte:-

En oppløsning av metyl 4'-[(2-butyl-5-brom-lH-imidazo[4,5-b]pyraz in-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat (fremkommet som i Eksempel 6A) (0,13 0 g) i metanol (20 ml) ble katalytisk hydrogenert over 5% palladium på karbon (20 mg), i nærvær av natriummetoksyd (26 mg), i 16 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord og filtratet ble dampet inn. Resten ble gnidd med heksan og ga metyl 4'-[(2-butyl-lH-imidazo[4,5-b]pyrazin-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat (A) (74 mg) som et fast stoff, smp. 74-78°C; NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,9 (t, 2H) , 3,6 (S, 3H), 5,5 (s, 2H), 7,1-7,3 (m, 5H), 7,4 (m, 2H), 7,8 (dd, 1H), 7,8 (dd, 1H), 8,3 (d, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 401 (M+H)<+>.

Eksempel 24

Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble metyl 4'-[(2-butyl-lH-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat (A) hydrolysert og ga 4'-[(2-butyl-lH-imidazo[4,5-d]-pyrazin-l-yl]bifenyl-2-karboksylsyre som et fast stoff, smp. 185-186°C; NMR (d6-DMS0): 0,9 (t, 3H), 1,35 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 2,95 (d, 2H) , 5,7 (s, 2H) , 7,2 (d, 2H), 7,3-7,35 (m, 3H), 7,42 (dt, 1H), 7,55 (dt, 1H), 7,7 (dd, 1H), 9,5 (d, 1H), 9,6 (d, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 387 (M+H)<+>; mikroanalyse, funnet: C, 71,5; H, 5,7; N, 14,5%; C23H22NA02 krever: C, 71,1; H, 5,7; N, 14,3%.

Utgangsmaterialet (A) ble fremstillet på følgende måte:-(i) Fosforpentasulfid (5,1 g) ble tilsatt til en oppløsning av metyl 4'-[(2-butyl-4-hydroksy-3H-imidazo[4,5-d]pyridazin-3-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat (fremkommet som i Eksempel 9A) (1,4 g) i pyridin (75 ml) og blandingen ble varmet med tilbakeløp i 24 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsenes temperatur og flyktig materiale ble fjernet ved inndampning. Vann (200 ml) ble tilsatt og blandingen varmet med tilbakeløp i 1 time. Oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 150 ml) og de samlede ekstrakter vasket etter tur med 2M saltsyre (2 x 100 ml), vann (2 x 150 ml), mettet saltoppløsning (150 ml), og deretter tørret (MgSOJ . Flyktig materiale ble fjernet ved inndampning og resten renset ved lynkromatografering, utvasking med etylacetat, dette ga 4'-

[(2-butyl-4-merkapto-3H-imidazo[4,5-d]pyridazin-3-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat (B) (1,1 g) som et fast stoff, smp. 149-150°C; NMR (d6-DMSO): 0,8 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 3,55 (s, 3H), 6,45 (s, 2H), 7,12-7,3 (g, 4H) , 7,4 (d, 1H) , 7,5 (dt, 1H) , 7,6 (dt, 1H) , 7,7 (dd, 1H) , 8,8 (s, 1H), 14,3 (s, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 432 (M+H)<+>. (ii) En oppløsning av tiolen (B) (1,0 g) i etanol (100 ml) som inneholdt Raney-nikkel (7 g) ble varmet med tilbakeløp i 4 timer. Blandingen ble filtrert gjennom diatoméjord, filtratet dampet inn og resten azeotropbehandlet med tolueh for å fjerne vann. Resten ble renset ved lynkromatografering, utvasking med metanol/diklormetan (5:95 vol/vol) og ga metyl 4'-[(2-butyl-lH-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl]bifenyl-2-karboksylat (A) (0,38 g) som et fast stoff, smp. 118-120°C; NMR (CDC13) : 1,0 (t, 3H) , 1,45 (m, 2H) , 1,9 (m, 2H) , 2,95 (t, 2H), 3,65 (s, 3H) , 5,45 (s, 2H) , 7,1 (d, 2H) , 7,25-7,35 (m, 3H), 7,5 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H), 9,2 (d, 1H), 9,6 (d, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 401 (M+H)<+>.

Eksempel 25

Natrium-metall (0,67 g) ble tilsatt til en rørt suspensjon av 2-butyl-7-klor-3-[2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (fremkommet som i Eksempel 15D; 1,0 g) i metanol (100 ml) under argonatmosfære. Blandingen ble varmet med tilbakeløp i 16 timer og deretter avkjølt til omgivelsenes temperatur. Mere natrium-metall (2,6 g) ble tilsatt og blandingen varmet med tilbakeløp i ytterligere 72 timer. Blandingen ble dampet inn og resten skilt mellom fortynnet sitronsyreoppløsning (endelig pH = 7) og etylacetat. Den organiske fase ble bearbeidet med bruk av en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 1, del (iii). Det urene produkt ble løst opp i etylacetat og eterisk hydrogenkloridoppløsning ble tilsatt. Det bunnfelte faste stoff ble samlet ved filtrering og ga 2-butyl-7-metoksy-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydroklorid (0,43 g) som et fast stoff, smp. 130-170°C (dekomponering); NMR (d6-DMS0) : 0,8 (t, 3H) , 1,3 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 4,1 (s, 3H), 5,6 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 5H), 7,45-7,7 (m, 4H), 8,4 (d, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 438 (M-H)"; mikroanalyse, funnet: C, 62,5; H, 5,7; N, 19,7%; C25H25N70. 1HC1. 0,25CH3C02C2H5 krever: C, 62,7; H, 5,6;

N, 19,7%.

Eksempel 26

Natriumhydrid (50% dispersjon i olje; 0,24 g) ble tilsatt til en avkjølt, rørt oppløsning av etantiol (0,42 ml) i 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU) (14 ml) under argonatmosfære. Metyl 4'-[(2-butyl-5-metoksy-3H-imidazo-[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat (fremkommet som i Eksempel 18E; 0,25 g) ble tilsatt og blandingen varmet ved 110°C i 1,5 timer. Blandingen ble skilt mellom fortynnet eddiksyre (endelig pH = 5) og etylacetat. Den organiske fase ble bearbeidet med bruk av fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 1, del (iii) og det urene produkt ble delvis renset ved lynkromatografering, utvasking med metanol/- diklormetan (5:95 vol/vol). Det resulterende produkt ble løst opp i natriumkarbonatoppløsning og gjentatte ganger vasket med etylacetat og deretter diklormetan for å fjerne gjenværende DMPU. Den vandige fase ble skilt fra, surgjort med eddiksyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble bearbeidet med bruk av en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 1, del (iii), og ga etter gnidning med eter, 4'-[(2-butyl-5-hydroksy-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylsyre som et fast stoff, smp. 255-257°C; NMR (d6-DMS0) : 0,8 (t, 3H) , 1,3 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H) , 2.7 (t, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,2 (dd, 4H), 7,3-7,6 (m, 3H) , 7,7 (d, 1H) , 7,8 (d, 1H) , 10,7 (bs, 1H) , 12,5 (bs, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 402 (M+H)<+>; mikroanalyse, funnet: C, 71,1; H, 5,6; N, 10,3%; C24H23N303. 0,25H20 krever: C, 71,0; H, 5,8; N, 10,4%.

Eksempel 27- 29

Ved bruk av fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 3, men ved å starte med den passende forbindelse med formel III der L er trifenylmetyl, ble de følgende forbindelser fremstillet med utbytter fra 50-92%:-

( Eksempel 27): 2-butyl-6-(metoksykarbonyl)-3-[(2'-lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin fremkom som et fast stoff; NMR (d6-DMS0) : 0,9 (t, 3H), 1,3-1,5 (m, 2H) , 1,6-1,8 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 5,6 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 4H), 6,95-7,2 (m, 4H), 8,5 (d, 1H), 8,95 (d, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 466 (M-H)"; mikroanalyse, funnet: C, 62,0; H, 5,1; N, 19,4%; C26H25N702.HC1 krever: C, 62,0;

H, 5,2; N, 19,5%

( Eksempel 28): 2-butyl-4-hydroksy-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridin fremkom som et fast stoff, smp. 234-237°C; NMR (d6-DMS0): 0,85 (t, 3H), 1,2-I, 4 (m, 2H), 1,5-1,68 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 5,95 (2, 2H), 4,0-6,0 (bs, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,05-7,25 (dd, 4H), 7,35 (t, 1H), 7,45-7,75 (m, 4H) , 11,8-11,95 (bs, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 424 (M-H)"; mikroanalyse, funnet: C, 62,4;

H, 5,2; N, 21,2%; C2AH23N70. HC1 krever: C, 62,4; H, 5,1;

N; 21,2%; og

( Eksempel 29): 8-butyl-9-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-9H-purin fremkom som et fast stoff; NMR (d6-DMS0): 0,85 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 5,6 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,4-7,8 (m, 4H), 9,15 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); massespektrum (+ve FAB, DMSO/glycerol): 411 (M+H) + ; nøyaktig massebestemmelse: 411,2035; C23H23N8 krever: 411,2046.

De nødvendige utgangsmaterialer for Eksempel 27-29 som tilsvarer utgangsmateriale D i Eksempel 3, ble fremstillet ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 3, del (i), ved alkylering av det passende imidazol-derivat med formel IV. Forbindelsene fremkom på følgende måte:-

( Eksempel 27D): Alkylering av 2-butyl-6-(metoksykarbonyl)imidazo[4,5-b]pyridin ga 2-butyl-6-(metoksykarbonyl)-3-[(2'-(trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin som et fast stoff; NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,7-1,85 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 6,9 (kompleks m, 8H), 7,1 (m, 2H), 7,2-7,35 (kompleks m, 10H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,05 (d, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 466 (M-trityl)"; utgangsmaterialet 2-butyl-6-(metoksykarbony1)imidazo[4,5-b]pyridin fremkom på følgende måte:-

(i) Metyl 2-klor-3-nitropyridin-5-karboksylat (fremkommet som beskrevet i J.C.S., 1951, 2590) ble løst opp i en blanding av konsentrert vandig ammoniakkoppløsning (5 ml) og dioksan (30 ml). Blandingen ble rørt i 2 timer og deretter ble flyktig materiale fjernet ved inndampning. Resten ble renset ved lynkromatografering, utvasking med diklormetan/etylacetat (4:1 vol/vol), og ga metyl 2-amino-3-nitropyridin-5-karboksylat som et fast stoff, smp. 195-196°C; NMR (d6-DMSO): 3,9 (s, 3H), 8,7 (d, 1H), 8,8 (d, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 198 (M+H)<+>. (ii) Metyl 2-amino-3-nitropyridin-5-karboksylat ble redusert med tinn(II)klorid, ved bruk av en fremgangsmåte" analog med den beskrevet i Eksempel 13D og 14D. I det urene diamin som således fremkom ble det gjennomført ringdannelse direkte med polyfosforsyre og valeriansyre med bruk av en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 6A, og dette ga 2-butyl-6-(metoksykarbonyl)imidazo[4,5-b]pyridin som et fast stoff, smp. 182-184°C; NMR (d6-DMS0) : 0,9 (t, 3H) , 1,3-1,5 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 8,3 (bs, 1H), 8,9 (bs, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 234 (M+H)<+>;

( Eksempel 28D): Alkylering av 2-butyl-4-hydroksyimidazo[4,5-c]pyridin ga 2-butyl-4-hydroksy-3-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin som et fast stoff, smp. 158-161°C; NMR (d6-DMSO) : 0,75 (t, 3H) , 1,1-1,25 (m, 2H), 1,45-1,6 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 5,75 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,8-6,9 (kompleks m, 6H), 7,0-7,1 (m, 4H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,2-7,4 (kompleks m, 11H), 7,4-7,45 (d, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 11,25 (bs, 1H) ; massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 666 (M-H)"; utgangsmaterialet 2-butyl-4-hydroksyimidazo[4,5-c]pyridin fremkom på følgende måte:-

I 2-klor-3,4-diaminopyridin (fremkommet som beskrevet i Chem. Pharm. Bull. Japan, 1924, 12( 8), 866) ble det gjennomført ringdannelse med valeriansyreanhydrid ved en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksmepel 7A og 8A, dette ga urent 2-butyl-4-klorimidazo[4,5-c]pyridin som ble varmet med tilbakeløp i maursyre over natten'. Flyktig materiale ble fjernet ved inndampning og resten omkrystallisert fra eter/metanol og ga 2-butyl-4-hydroksyimidazo[4,5-c]pyridin som et fast stoff, smp. 275-280°C; NMR (d6-DMSO) : 0,9 (t, 3H) , 1,2-1,4 (m, 2H) , 1,6-1,75 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 6,45 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 10,9-11,1 (bs, 1H), 12,3-13,2 (bs, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 192 (M+H)<+>; og

( Eksempel 29D): Alkylering av 8-butylpurin ga en blanding av regioisomere som ble adskilt ved lynkromatografering, utvasking med etylacetat/metanol (9:1 vol/vol) og ga 8-butyl-9-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-9H-purin (den minst polare isomere) som et fast stoff, smp. 142-144°C (dekomponering); NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H) , 1,35 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H) , 2,75 (t, 2H) , 5,35 (s, 2H) , 6,7-7,4 (kompleks m, 20H), 7,5 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,95 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 651

(M-H)", 409 (M-trityl)".

Eksempel 30

IM natriumhydroksydoppløsning (0,9 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 2-butyl-6-metoksykarbonyl-3-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (0,6 g) i dioksan/metanol (2:5 vol/vol;

5 ml) og blandingen varmet med tilbakeløp i 4 timer. Flyktig materiale ble fjernet ved inndampning og resten ble gnidd med diklormetan og IM sitronsyreoppløsning. Resten ble renset ved lynkromatografering, utvasking med

eddiksyre/diklormetan/metanol (1:20:80 vol/vol) og ga 2-butyl-6-karboksy-3-[(2'-lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (0,19 g) som et fast stoff, smp. 230-232°C; NMR (d6-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,2-1,45 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 3,85 (t, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,0-7,15 (m, 4H), 7,45-7.7 (m, 4H), 8,4 (d, 1H), 8,9 (d, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 452 (M-H)"; mikroanalyse, funnet: C, 65,2; H, 5,1; N, 21,1%; C25H23N702.0,3 6H20 krever: C, 65,2;

H, 5,2; N, 21,3%.

Eksempel 31

Litiumborhydrid (0,2 g) ble tilsatt til en isavkjølt oppløsning av 2-butyl-6-(metoksykarbonyl)-3-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (0,97 g) i THF (50 ml). Den avkjølte blanding ble rørt i 3 timer og deretter surgjort ved dråpevis tilsetning av 2M saltsyre. Flyktig materiale ble fjernet ved inndampning og resten ble delvis renset ved lynkromatografering, utvasking med diklormetan/metanol (9:1 vol/vol). Rensing ble fullført ved lynkromatografering, utvasking med eddiksyre/diklormetan/metanol (0,5:5:95 vol/vol), fulgt av omkrystallisering fra etylacetat/metanol, og ga 2-butyl~6-(hydroksymetyl)-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]imidazo[4,5-b]pyridin (0,1 g) som et fast stoff, smp. 93-105°C; NMR (d6-DMS0) : 0,9 (t, 3H) , 1,25-1,45 (m, 2H) , 1,6-1.8 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 4,6 (s, 2H), 5,7 (s, 2H), 7,0-7,2

(m, 4H) , 7,5-7,7 (m, 4H) , 7,9 (d, 1H) , 8,3 (d, 1H) ; massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 438 (M-H)"; mikroanalyse, funnet: C, 68,2; H, 5,5; N, 22,3%; C25H25N70 krever: C, 68,3; H, 5,7; N, 22,3%.

Anmerknin<g>: R = lavere alkyl, benzyl, fenyl;

Tr = trifenylmetyl

Reagenser: å) BuLi/THF; ZnCl2/Et20; Pd(Ph3P)4

b) Bu3Sn.N3/toluen; HCl/toluen

c) Tr.Cl/Et3N/CH2Cl2

d) N-bromsuccinimid/azoisobutyronitril/CCli,

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt azainden-derivat med formel I der A, sammen med nabo-vinylengruppen i imidazolenheten utgjør en azenring valgt fra en pyridin-, pyrimidin-, pyridazin- og pyrazinring; R<1> er (1-6C)alkyl; R2 er hydrogen, (1-4C)alkoksy eller halogen; R<3> og R4 er eventuelle substituenter på den nevnte azen-ring, uavhengig valgt fra hydrogen, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, halogen, hydroksy og hydroksymetyl; eller når A sammen med imidazolenheten som den er tilknyttet, er forskjellig fra en lH-imidazo[4,5-c]pyridinring, er én av R<3 >eller RA en karboksy- eller (1-6C)alkoksykarbonylgruppe og den andre er som definert ovenfor; X er fenylen eller en direkte binding mellom nabogruppene fenyl og metylen; og Z er 1H-tetrazol-5-yl eller en gruppe med formel -CO.OR<5> eller -CO.NH.S02.R<6>, der R<5> er hydrogen eller en ikke-toksisk, biologisk nedbrytbar rest av en fysiologisk godtagbar alkohol eller fenol, og R<6> er (1-6C)alkyl, (3-8C)cykloalkyl eller fenyl; eller et fysiologisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at: a) for de forbindelser der Z er karboksy, overføres et karboksylsyre-derivat med formel II der Q er en beskyttet karboksygruppe valgt fra (1-6C)alkoksy-karbonyl, fenoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl og karbamoyl, til karboksy; b) for de forbindelser med formel I der Z er tetrazolyl, fjernes beskyttelsen på en forbindelse med formel III der L er en egnet beskyttende gruppe tilknyttet et nitrogen på tetrazolyl-enheten; hvoretter, når. det kreves en forbindelse med formel I der Z er en gruppe med formel -CO.NH.S02R6 eller en gruppe med formel -CO.OR<5> hvor R<5> er forskjellig fra hydrogen, omsettes en karboksylsyre med formel I hvor Z er karboksy (eller et reaktivt derivat av nevnte syre) med et sulfonamid med formel NH2.S02.R6 eller en hydroksyforbindelse med formel HO.R<5>, eller med et salt av disse; hvoretter, når et salt av en forbindelse med formel I kreves, fåes dette ved omsetning med den passende base eller syre som gir et fysiologisk godtagbart ion, eller ved en eller annen vanlig saltdannelsesreaksjon; og der A, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, X og Z har en hvilken som helst av de betydninger definert ovenfor hvis ikke annet er angitt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor Z er tetrazolyl; A sammen med R<3> og R<4> og imidazol-delen som A er bundet til og som bærer R<1>, danner en 2-butyl-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl-, 2-butyl-5-metylimidazo[4,5-b]pyrid-3-yl- eller 2-butyl-7-metylimidazo[4,5-b]pyrid-3-yl-gruppe, R<2> er hydrogen; og X er fenylen, eller et fysiologisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Ny forbindelse, karakterisert ved formel III der A, R<1>, R2, R<3>, R4 og X kan ha alle de betydninger som er definert i krav 1, og L er en beskyttende gruppe valgt fra trityl, benzhydryl, trialkyltinn og trifenyltinn.