NO176961B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-fenyl-5, 6-dihydrobenz[cÅakridin-7-karboksylsyrer og beslektede forbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-fenyl-5, 6-dihydrobenz[cÅakridin-7-karboksylsyrer og beslektede forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO176961B NO176961B NO900342A NO900342A NO176961B NO 176961 B NO176961 B NO 176961B NO 900342 A NO900342 A NO 900342A NO 900342 A NO900342 A NO 900342A NO 176961 B NO176961 B NO 176961B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- preparation
- acridine
- process according
- dihydro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 70
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- XNRUKEQXMKUSHW-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-5,6-dihydrobenzo[c]acridine-7-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2C3=NC4=CC=CC=C4C(C(=O)O)=C3CCC2=CC=1C1=CC=CC=C1 XNRUKEQXMKUSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YTMCAZRLLQPOBL-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)CCCC2=CC=1C1=CC=CC=C1 YTMCAZRLLQPOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006153 Pfitzinger synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- DUIRXTRIERBGQN-UHFFFAOYSA-N 23-thia-3-azahexacyclo[12.11.0.02,11.04,9.016,24.017,22]pentacosa-1(25),2,4,6,8,10,14,16(24),17,19,21-undecaene-10-carboxylic acid Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(C=1C(=C(C3=CC=CC=C3N=1)C(=O)O)CC1)C1=C2 DUIRXTRIERBGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UBSQJZPELRCTMC-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-phenyl-5,6-dihydrobenzo[c]acridine-7-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2C3=NC4=CC=C(F)C=C4C(C(=O)O)=C3CCC2=CC=1C1=CC=CC=C1 UBSQJZPELRCTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 4
- TZQBEKFMFGXQGE-UHFFFAOYSA-N S1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(C=1C(=C(C3=CC(F)=CC=C3N=1)C(=O)O)CC1)C1=C2 Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(C=1C(=C(C3=CC(F)=CC=C3N=1)C(=O)O)CC1)C1=C2 TZQBEKFMFGXQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 34
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 4
- OOGYVVYCCYJADG-UHFFFAOYSA-N acridine-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C=C3C(C(=O)O)=CC=CC3=NC2=C1 OOGYVVYCCYJADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- IYYZUPMFVPLQIF-UHFFFAOYSA-N dibenzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3SC2=C1 IYYZUPMFVPLQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UBCRYOFHBJOPSS-UHFFFAOYSA-N 4-dibenzothiophen-2-yl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C3SC2=C1 UBCRYOFHBJOPSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 7-substituted 5,6-dimethyl-benz[c]acridines Chemical class 0.000 description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- XNMKXSZNLUXTLK-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenylphenyl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 XNMKXSZNLUXTLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QWNOQAWEROHNNQ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrobenzo[c]acridine-7-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(CCC=3C4=CC=CC=3)C4=NC2=C1 QWNOQAWEROHNNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- MZQGCPCWHMIIBD-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzothiophen-2-yl)butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(CCCC(=O)O)=CC2=C1 MZQGCPCWHMIIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011765 DBA/2 mouse Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKODDAXOSGGARJ-UHFFFAOYSA-N 5-Fluoroisatin Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 GKODDAXOSGGARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OAPPEBNXKAKQGS-UHFFFAOYSA-N Benz[c]acridine Chemical class C1=CC=C2C3=NC4=CC=CC=C4C=C3C=CC2=C1 OAPPEBNXKAKQGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006214 Clemmensen reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- SJWFXCIHNDVPSH-UHFFFAOYSA-N octan-2-ol Chemical compound CCCCCCC(C)O SJWFXCIHNDVPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ZKFWJDXPMSASAF-UHFFFAOYSA-N (2-phenylquinolin-4-yl)methanol Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(CO)=CC=1C1=CC=CC=C1 ZKFWJDXPMSASAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTRMTPPVNRALON-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acid Chemical class N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=CC=C1 YTRMTPPVNRALON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVEJYUBROMZJIP-UHFFFAOYSA-N 4,9-dimethyl-5,6-dihydrobenzo[c]acridine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=NC4=CC=C(C)C=C4C(C(O)=O)=C3CCC2=C1C XVEJYUBROMZJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMTLTRCPMNZQGB-UHFFFAOYSA-N 4-dibenzothiophen-2-ylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(CCCC(=O)O)=CC=C3SC2=C1 FMTLTRCPMNZQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical class OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWVUZJFFOKPQLJ-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-(4-methylsulfanylphenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(O)=CC=C2O1 IWVUZJFFOKPQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOBCCFWRXKRBJZ-UHFFFAOYSA-N 7-cyclohexyl-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)CCCC2=CC=C1C1CCCCC1 KOBCCFWRXKRBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTZCPXOPDRAZMX-UHFFFAOYSA-N 9,10-dihydro-8h-naphtho[7,6-b][1]benzothiol-7-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C1C(=O)CCCC1=C2 MTZCPXOPDRAZMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PPQNQXQZIWHJRB-UHFFFAOYSA-N Methylcholanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC4=CC=C(C)C(CC5)=C4C5=C3C=CC2=C1 PPQNQXQZIWHJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCIXDWOBWIAUNV-UHFFFAOYSA-N acridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC(C(=O)O)=CC=C3N=C21 ZCIXDWOBWIAUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- HEDQVRLHVBZVLF-UHFFFAOYSA-N benzo[c]acridin-7-ylmethanol Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(CO)=C(C=CC=C1)C1=N2 HEDQVRLHVBZVLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HWEXKRHYVOGVDA-UHFFFAOYSA-M sodium;3-trimethylsilylpropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].C[Si](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O HWEXKRHYVOGVDA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/02—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with only hydrogen, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/18—Ring systems of four or more rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører fremstilling av terapeutisk aktive 3-fenyl-5,6-dihydrobenz[c]akridin-7-karboksylsyrer og derivater derav som kan anvendes i tumorinhiberende farma-søytiske preparater for inhibering av vekst av pattedyr-tumorer.
5,6-dihydrobenz[c]akridin-7-karboksylsyrer er godt kjent i den kjemiske litteratur. De syntetiseres generelt ved hjelp av Pfitzinger-omsetningen av et passende isatin med et passende 3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon.
Buu-Hoi et al. [Bull. Soc. Chim. 11, 127-136 (1944); Chem. Abstr. 40:2816] rapporterer syntesen av 7-cykloheksyl-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon og dens omsetning med isatin.
I US patentskrift nr. 2.579.420 beskrives omdannelsen av 6,8-dihalocinchonsyrer til 6-halo-8-hydroksycinchonsyrer som kan anvendes som fargedannere. I patentskriftet beskrives også Pfitzinger-omsetningen av 3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon med substituerte eller usubstituerte 5,7-dihaloisatinsyrer.
Cromwell et al. [J. Org. Chem. 23, 789-793 (1958) og J. Org. Chem. 24, 1077-1080 (1959)] rapporterer syntesen av 5,6-dihydrobenz[c]akridin-7-karboksylsyre som mellomprodukter i syntesen av potensielt karsinogene og/eller antitumorbenz-[c]akridiner.
Braunholtz et al. [J. Chem. Soc. 3368-3377 (1958)] rapporterer syntesen av 5,6-dihydrobenz[c]akridin-7-karboksylsyre.
Buu-Hoi et al. [J. Chém. Soc. 2274-2279 (1963) og J. Chem. Soc. 5622-5626 (1964)] rapporterer syntesen av benz[c]-akridiner som potensielle karsinogener.
Sy et al. [Bull. Chim. Soc. Fr. 5, 1308-1315 (1965)] rapporterer syntesen av 5,6-dihydrobenz[c]akridin-7-karboksyl-syrer.
Al-Tai et al. [J. Chem. U.A.R. 10, 339-352 (1967)] rapporterer Pfitzinger-omsetningen av 3,4-dihydro-l(2H)-nafta-lenoner.
Cagniant et al. [Bull. Soc. Chim. Fr. 3, 985-991
(1969)] rapporterer syntesen av 5,6-dihydro-4,9-dimetylbenz-[c]akridin-7-karboksylsyre.
Rosowsky et al. [J. Heterocycl. Chem. 8, 809-820
(1971)] rapporterer 7-benz[c]akridinmetanoler som tetracyk-liske analoger av 2-fenyl-4-kinolinmetanol-antimalariamidlene.
Cromwell et al. [J. Heterocycl. Chem. 16, 699-704
(1979)3 rapporterer syntesen av 7-substituerte 5,6-dimetyl-benz[c]akridiner som potensielle karsinogene, karsinostatiske eller antiparasittiske midler.
I US patentskrift nr. 4.680.299, meddelt 14. juli, 1987, beskrives tumorinhiberende 2-fenyl-4-kinolinkarboksyl-syrer.
Det finnes ingen litteraturhenvisninger som beskriver 3-fenyl-5,6-dihydrobenz[c]akridin-7-karboksylsyrene eller derivatene derav fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, eller deres anvendelse ved inhibering av vekst av pattedyr-tumorer.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes di-hydrobenz[c]akridin-karboksylsyrederivater med formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvor:
R<1> er C02H, C02Na, C02K eller C02R<6>,
R2 og R3 uavhengig av hverandre er H, F, Cl, Br, I, CH3,
CH2CH3, CF3 eller S(0)mR<7>,
R4 og R<5> uavhengig av hverandre er H, eller er til sammen S,
med det forbehold at når R<1> er C02Na, så er R<3> ikke F, R<6> er (CH2)nNR8R9,
R<7> er alkyl med 1-5 karbonatomer som eventuelt er substituert med 1 eller 2 av F, Cl og Br,
R<8> og R<9> er uavhengig av hverandre H eller alkyl med
1-3 karbonatomer,
m er 0-2, og
n er 2-4,
ved en analogifremgangsmåte som er kjennetegnet ved at
(a) et isatin med formel:
hvor R<2> og R3 er som definert ovenfor, omsettes ved hjelp av Pfitzinger-reaksjonen med (i) 6-fenyl-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon, eller
(ii) et keton med formel:
for å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er C02H, og eventuelt
(b) forbindelsen fra trinn (a) omsettes med
(i) natrium- eller kaliumhydroksid, eller
(ii) R<6>OH, etter forutgående omsetning med
tionylklorid eller oksalylklorid, hvoretter en erholdt forbindelse om ønsket omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
De fremstilte forbindelser kan anvendes i farma-søytiske preparater som består hovedsakelig av en farmasøytisk akseptabel bærer og en av de tidligere nevnte forbindelser med formel (I).
De fremstilte forbindelser kan anvendes ved fremgangsmåter for behandling av en tumor i et pattedyr, som om-fatter å administrere en forbindelse med formel (I) til et pattedyr.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved fremgangsmåter som er beskrevet nedenunder.
Foretrukne utførelsesformer
Foretrukne forbindelser er forbindelsene med formel (I) hvor:
(a) R<1> er C02H eller C02Na, og/eller
(b) R<2> er H eller Cl, og/eller
(c) R<3> er H, F eller Cl.
Mer foretrukne forbindelser er foretrukne forbindelser hvor:
(a) R<2> er H, og/eller
(b) R<3> er H eller F.
Særlig foretrukne forbindelser er:
(a) 5,6-dihydro-3-fenylbenz[c]akridin-7-karboksylsyre, eller et natriumsalt, (b) 5,6-dihydro-9-fluor-3-fenylbenz[c]akridin-7-karboksylsyre, eller et natriumsalt, (c) 6,7-dihydro-3-fluor-[l]-benzotieno[2',3' :4,5]-benz[1,2-c]akridin-5-karboksylsyre, eller et natriumsalt og (d) 6,7-dihydro-[l]-benzotieno[2',3':4,5]benz-[1, 2-c]-akridin-5-karboksylsyre, eller et natriumsalt.
Syntese
Forbindelsene med formel (I), hvor R<4> og R<5> er H, kan fremstilles ifølge den reaksjonsvei som er vist i reaksjonsskjema 1. 3-(2-dibenzotienoyl)propansyre (2) og 4-(2-benzo-tienyl)butansyre (3) er blitt rapportert av Gilman et al. [J. Org. Chem. 3, 108 (1938)]. Ketosyren (2) kan fremstilles ved hjelp av Friedel-Crafts-acylering av dibenzotiofen ( 1) med ravsyreanhydrid i nærvær av en egnet Lewis-syre, slik som A1C13, i et passende oppløsningsmiddel, slik som metylenklorid, ved en temperatur fra 0 °C til kokepunktet for oppløsnings-midlet. Friedel-Crafts-acyleringen er godt kjent fra den kjemiske litteratur [House, H.O., Modem Synthetic Reactions, 2. utg., W.A. Benjamin, 1972, s. 786].
Syren (3) kan fremstilles ved hjelp av Clemmensen-reduksjonen av (2) med sinkmetall og saltsyre i et passende
oppløsningsmiddel, slik som toluen/eddiksyre ved en temperatur fra værelsestemperatur til kokepunktet for oppløsningsmidlet. Clemmensen-reduksjonen er godt kjent fra den kjemiske litteratur [House, H.O., Modem Synthetic Reactions, 2. utg., W.A. Benjamin, 1972, s. 163].
4-(3-bifenylyl )butansyre (4) og 6-fenyl-3, 4-dihydro-l-(2H)-naftalenon (5) er blitt rapportert av Lyle et al. [J. Org. Chem. 44, 4933-4938 (1979)]. Syren (4) kan fremstilles ved avsvovlingen av (3) med Raney-nikkel i et passende opp-løsningsmiddel, slik som vandig natriumhydroksid, ved en temperatur fra værelsestemperatur til kokepunktet for opp-løsningsmidlet. Raney-nikkel er godt kjent fra den kjemiske litteratur som et reduksjonsmiddel for karbon-svovel-bindinger.
3, 4-dihydro-l( 2H)-naftalenonet (5.) kan fremstilles ved ringslutning av syren (4) i metansulfonsyre ved en temperatur fra værelsestemperatur til kokepunktet for oppløsnings-
midlet. Alternative syrekatalysatorer, slik som polyfosforsyre, kan anvendes ved ringslutningen av (4) til (5_). Ringslutningen av 4-(fenyl)butansyrer er godt kjent fra den kjemiske litteratur [House, H.O., Modem Synthetic Reactions, 2. utg., W.A. Benjamin, 1972, s. 809].
Alternativt kan syren (4) omdannes til det tilsvarende syreklorid ved omsetning med et slikt reagens som tionylklorid, og syrekloridet kan ringsluttes med en Lewis-syre, slik som A1C13, i et oppløsningsmiddel, slik som karbondisulfid, under Friedel-Crafts-betingelser.
3-fenyl-5,6-dihydrobenz[c]akridin-7-karboksylsyrene (7) med formel (I) kan fremstilles ved hjelp av Pfitzinger-omsetningen av isatinene (6.) med (5) i et passende oppløs-ningsmiddel, slik som vandig natrium- eller kaliumhydroksid, i etanol ved en temperatur fra værelsestemperatur til kokepunktet for oppløsningsmidlet. Isatinene (6) er kommersielt tilgjengelige eller fremstilles ved fremgangsmåtene til Papp og litteraturhenvisninger som der er gitt [Adv. Heterocyclic Chem. 18, 1 (1975)]. Pfitzinger-omsetningen er godt kjent fra den kjemiske litteratur.
Forbindelsene med formel (I), hvor R<4> og R<5> til sammen er S, kan fremstilles ifølge den veien som er vist i reaksjonsskjerna 2. Ketonet (8) kan fremstilles ved ringslutning av syren (3) i metansulfonsyre ved en temperatur fra værelsestemperatur til kokepunktet for oppløsningsmidlet. Andre syrekatalysatorer, slik som polyfosforsyre, kan anvendes ved ringslutningen av (3) til (8). Alternativt kan syren (3) omdannes til det tilsvarende syreklorid ved omsetning med et slikt reagens som tionylklorid, og syrekloridet kan ringsluttes med en Lewis-syre, slik som A1C13, i et oppløsningsmiddel, slik som karbondisulfid, under Friedel-Crafts-betingelser.
3-fenyl-5,6-dihydrobenz[c]akridin-7-karboksylsyrene (9_) med formel (I) kan fremstilles ved hjelp av Pf itzinger-omsetningen av isatinene (6.) med (8), som beskrevet ovenfor, for fremstillingen av forbindelsene med formel (7) i reak-sjonssk jerna 1.
Forbindelsene med formel I, hvor R<1> er C02Na eller
C02K, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 3. Karboksylsyren (10) behandles med natriumhydroksid eller kaliumhydroksid i et egnet protisk oppløsningsmiddel, slik som etanol, ved en temperatur fra værelsestemperatur til kokepunktet for opp-løsningsmidlet, hvorved man får karboksylsyresaltet (11).
Forbindelsene med formel I, hvor R<1> er C02R<6>, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 3. Karboksylsyren (10) omdannes først til det tilsvarende syreklorid ved omsetning med tionylklorid eller oksalylklorid, enten i ren form eller i et egnet oppløsningsmiddel, slik som metylenklorid eller benzen, ved en temperatur fra værelsestemperatur til kokepunktet for oppløsningsmidlet. Esteren (12) fremstilles ved omsetning av mellomproduktsyrekloridet med alkoholen R<6>0H i et oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, ved en temperatur fra 0 °C til kokepunktet for oppløsningsmidlet. Omsetningen av syrekloridet med R<5>0H skjer eventuelt i nærvær av en slik base som pyridin, trimetylamin eller 4-dimetylaminopyridin. Alternativt kan karboksylsyresaltet (11.) omdannes til esteren (12) som beskrevet ovenfor for omdannelsen av syren (10) til esteren (12).
Fremstillingen av farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) kan skje i overensstemmelse med velkjente teknikker for dannelse av salter.
Fremstillingen av forbindelsene med formel (I) kan forstås bedre ved hjelp av de følgende eksempler. I disse eksemplene er alle temperaturer i grader Celsius med mindre annet er angitt. Alle smeltepunkter er ukorrigerte. Alle reaksjoner ble utført i tørt glassutstyr under en nitrogen-atmosfære, bortsett fra når annet er angitt. Alle kommersielle kjemikalier ble brukt slik de ble mottatt. Kromatografering ble utført med "Merck silica gel 60" (0,037-0,063 mm). Kromatografielueringsmidlene er angitt som volumforhold. Topposisjoner for ^-NMR-spektra er rapportert som deler pr. million (6) under den interne tetrametylsilan-standard i organiske oppløsningsmidler, og fra den interne natrium-3-(trimetylsilyl)-l-propansulfonat-standard i deuteriumoksid. Forkortelser for ^-H-NMR-spektra er som følger: s = singlett, d = dublett, og m = multiplett.
Eksempel 1
Fremstilling av 5, 6- dihvdro- 3- fenylbenzTel akridin- 7- karboksylsyre
Del A
En 500 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en tilbakeløpskjøler, mekanisk omrører og et termometer ble påfylt en oppløsning av 25,0 g (135,7 mmol) dibenzotiofen i 55 ml nitrobenzen og 110 ml 1,1,2,2-tetrakloretan. Reaksjonsblandingen ble holdt ved -i-5 °C til +5 °C ved periodisk avkjøl-ing med et tørris-/acetonbad mens 53,6 g (402 mmol) vannfritt aluminiumklorid ble porsjonsvis tilsatt som et fast stoff. Etter fullført tilsetning ble den mørkebrune reaksjonsblanding holdt ved 5 °C i 2 timer, og så fikk den gradvis varmes opp til værelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved forsiktig å helle den over i et overskudd av konsentrert HC1 og is. Vannfasen ble ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter ble oppkonsentrert, oppløst i vandig natriumhydroksid og ekstrahert med eter for å fjerne mesteparten av det nøytrale organiske materiale. Vannfasen ble surgjort til pH 1 med konsentrert HC1, og utfellingen ble samlet opp ved filtrering. Utfellingen ble utkrys-tallisert fra 50:1 etylacetat/metanol og så rékrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk 3,84 g (13,51 mmol) 3-(2-di-benzotienoyl)propansyre (9,9 % utbytte) som et hvitt, fast stoff. Modervæsken ble oppkonsentrert og resten rékrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk 4,46 g (15,69 mmol) av en andre mengde (11 % utbytte) som et hvitt, fast stoff: sm.p. 157-158 °C; MS m/e 285 (M<+> + H); <1>H-NMR (aceton-d<6>) 6 8,99 (s,
1 H), 8,43-8,67 (m, 1 H), 7,87-8,33 (m, 3 H), 7,43-7,67 (m, 2 H), 3,50 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2,79 (t, 6 Hz, 2 H); HRMS m/e beregnet for C16H1203S (M<+>) 284,0508, funnet 284,0505; analyse: beregnet for C16H1203S: C 67,59, H 4,25, S 11,28; funnet: C 67,28, H 4,17, S 10,99.
Del B
En 1-liters rundbunnet kolbe utstyrt med en tilbake-løpskjøler ble påfylt 50,0 g (765 mmol) granulert sink og så behandlet fortløpende med 5,0 g (18,4 mmol) kvikksølv(II )-klorid, 100 ml vann og 2,5 ml konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter og væsken dekantert, hvorved man fikk amalgamert sink. Til den nyfremstilte amalgamerte sink ble det fortløpende tilsatt 38 ml vann, 88 ml konsentrert saltsyre, 75 ml toluen, 3 ml eddiksyre og 25,0 g (80,0 mmol) av produktet fra del A. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til koking under tilbakeløpskjøling i 6 dager. Konsentrerte salt-syreporsjoner (25 ml) ble tilsatt med jevne mellomrom i løpet av 6-dagersperioden. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og hvite krystaller utfelt fra toluenet. Utfellingen ble samlet opp ved sugefiltrering, hvorved man fikk 11,57 g (42,80 mmol) 4-(2-dibenzotienyl)butansyre (53 % utbytte) som et hvitt, fast stoff: sm.p. 127-258 °C; ^-NMR (CDC13) 6 8,00-8,17 (m, 1 H), 7,80-8,00 (m, 1 H), 7,67-7,79 (m, 2 H), 7,33-7,50 (m, 2 H), 7,17-7,32 (m, 1 H), 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,42 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,93-2,17 (m, 2 H); HRMS m/e beregnet for C16H1402S (M<+>) 270,0715, funnet 270,0716.
Del C
En oppløsning av 1,0 g (3,70 mmol) av produktet fra del B i 25 ml 10 % vandig natriumhydroksid ble behandlet med 2 dråper 2-oktanol som antiskummingsmiddel og 11 g Raney-nikkel som en oppslemming i pH 10-buffer, og reaksjonsblandingen ble varmet opp ved 75 °C over natten. Den varme reaksjonsblanding ble filtrert gjennom celitt, og celitten ble skyllet med varm 5 % vandig natriumhydroksid. De kombinerte vannporsjoner ble surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med eter. De kombinerte eterekstrakter ble vasket med mettet natriumklorid, tørket og konsentrert, hvorved man fikk 0,7 g (2,9 mmol) 4-(3-bifenyl)butansyre som et hvitt, fast stoff. Dette materiale ble øyeblikkelig oppløst i 15 ml metansulfonsyre og omrørt ved 40 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsestemperatur, fortynnet med metylenklorid, vasket med vann, tørket og konsentrert. Resten ble renset ved hurtigkromatografi med 10:1 heksan/etylacetat, hvorved man fikk 0,18 g (0,81 mmol) 6-fenyl-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon (22 % utbytte) som et krystallinsk, gyllenbrunt, fast stoff: sm.p. 99-100 °C; MS: m/e 223 (M<+>+ H); <1>H-NMR (CDC13) 6 8,10 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,27-7,67 (m, 7 H), 3,03 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2,68 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2,17 (m, 2 H); HRMS
m/e beregnet for C16H140 (M<+>) 222,1045, funnet 222,1044.
Del D
En 250 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en tilbakeløpskjøler ble påfylt en suspensjon av 1,1 g (7,63 mmol) isatin og 1,7 g (7,63 mmol) av produktet fra del C i 48 ml 6 N KOH og 48 ml absolutt etanol. Den purpurrøde blanding ble varmet opp til koking med tilbakeløpskjøling over natten, avkjølt til 0 °C med et is-/vannbad og helt porsjonsvis over i et overskudd av konsentrert HC1 og is under om-røring. Utfellingen ble filtrert, vasket med 100 ml varm metanol og tørket under høyvakuum, hvorved man fikk 1,08 g (3,07 mmol) av tittelforbindelsen (40 % utbytte) som et gul-grønt pulver: sm.p. 287-290 °C; MS: m/e 352 (M<+> + H), 308 (M<+> + H-C02); <X>H-NMR (DMSO-d<6>) 6 8,54 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,56-7,86 (m, 7 H), 7,41-7,52 (m, 3 H), 3,11 (s, 4 H); IR (KBr-pellet) 3400-1900 (C02H), 1720 (C = 0), 1630, 1605, 1580, 1505 (arom. C = C) cm"1; HRMS m/e beregnet for C24H17N02 (M<+>) 351,1260, funnet 351,1253.
Eksempel 3
Fremstilling av 5. 6- dihvdro- 9- fluor- 3- fenylbenzrclakridin- 7-karboksylsyre
En 500 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en tilbakeløpskjøler ble påfylt en suspensjon av 3,27 g (19,79 mmol) 5-fluorisatin og 4,40 g (19,79 mmol) av produktet fra eksempel 1, del C, i 70 ml 6 N KOH og 70 ml absolutt etanol. Den purpurrøde reaksjonsblanding ble varmet opp til koking med tilbakeløpskjøling over natten, avkjølt til værelsestemperatur og filtrert. Filtratet ble avkjølt til 0 °C med et is-/vannbad og helt porsjonsvis over i et overskudd av konsentrert HC1 og is under omrøring. Den gulbrune utfelling ble frafiltrert, oppslemmet i varm metanol og frafiltrert. Utfellingen ble så tatt opp i 200 ml metylenklorid, ultralydbehandlet i 2,5 timer og frafiltrert, hvorved man fikk 5,70 g (15,43 mmol) av tittelforbindelsen (78 % utbytte) som et gult pulver: sm.p. 309-310 °C; MS: m/e 370 (M<+>+ H), 326 (M<+> + H-C02); <X>H-NMR (DMSO-d<6>) 6 8,50 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,19 (m, 1 H), 7,71-7,79 (m, 5 H), 7,41-7,56 (m, 4 H), 3,68 (s, 4 H);
HRMS m/e beregnet for C24H16N02F (M<+>) 369,1166, funnet 369,1180.
Eksempel 12
Fremstilling av 5, 6- dihydro- 9- fluor- 3- fenylbenzTelakridin- 7-karboksylsyre, natriumsalt
En 100 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en tilbakeløpskjøler og en tilsetningstrakt ble påfylt en gul suspensjon av 2,15 g (5,82 mmol) av produktet fra eksempel 3 i 46 ml absolutt etanol. Suspensjonen ble kokt under tilbake-løpskjøling i 20 minutter, og så ble 5,82 ml (5,82 mmol) 1 N natriumhydroksid dråpevis tilsatt i løpet av 5 minutter. Den orange oppløsning ble omrørt ved koking under tilbakeløps-kjøling i ytterligere 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble så filtrert mens den fortsatt var varm og filtratet oppkonsentrert og tørket under høyvakuum, hvorved man fikk 1,35 g (3,45 mmol) av tittelforbindelsen (59 % utbytte) som et lyse-brunt pulver: sm.p. >340 °C. <l>H-NMR (D20) 6 7,75 (d, J =
8,5 Hz, 1 H), 7,55-7,70 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,00-7,30 (m, 8 H), 2,82 (s, 2 H), 2,63 (s, 2 H).
Eksempel 24
Fremstilling av 6, 7- dihydro- 1" 11 - benzotienor2 ' , 3 ' :4. 51benz-n, 2- cl- akridin- 5- karboksylsyre
En 200 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en tilbakeløpskjøler ble påfylt en suspensjon av 580 mg (3,94 mmol) isatin og 1,0 g (3,94 mmol) av produktet fra eksempel 27, del A, i 52 ml 6 N KOH og 52 ml absolutt etanol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til koking under tilbake-løpskjøling i 2,5 dager. I løpet av dette tidsrom ble ytterligere 560 mg (3,80 mmol) isatin tilsatt for å drive reaksjonen til fullførelse. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 "C og helt over i et overskudd av is og konsentrert saltsyre. Den brune utfelling ble filtrert. Produktet ble oppløst i 5 % natriumhydroksid, ekstrahert med eter for å fjerne urenheter og utfelt med saltsyre, hvorved man fikk 82 mg (0,21 mmol) av tittelforbindelsen (5,4 % utbytte) som et grønt pulver: sm.p. 190-193 °C; MS m/e 382 (M<+>+ H), 338 (M<+> + H-C02); <X>H-NMR (DMSO) 9,04 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,08-8,18 (m, 4 H), 7,54-7,88 (m, 4 H), 3,19 (s, 4 H); HRMS m/e beregnet for C24H15N02S (M<+>) 381,0824, funnet 381,0824.
Eksempel 27
Fremstilling av 6, 7- dihvdro- 3- fluor- TII- benzotieno-T2'. 3' :4, 51benzri, 2- c1akridin- 5- karboksvlsyre
Del A
En 500 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en tilbakeløpskjøler og et termometer ble påfylt 10,0 g (41,6 mmol) av produktet fra eksempel 1, del B, og 200 ml metansulfonsyre. Den mørkebrune suspensjon ble varmet opp til 40 °C over natten under omrøring. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C med et is-/vannbad, helt over i 150 g is, omrørt i 15 minutter og filtrert, hvorved man fikk en grønn pasta. Denne pasta ble renset ved hurtigkromatografi med metylenklorid, hvorved man fikk 6,4 g (41,6 mmol) 9,10-di-hydrobenzo[b]nafto[2,3-d]tiofen-7(8H)-on (61 % utbytte) som et gult, krystallinsk, fast stoff: sm.p. 160-165 °C; MS m/e 253 (M<+>+ H); <X>H-NMR (CDC13) 6 8,54 (s, 1 H), 8,14 (dd, J = 2 Hz, J = 6 Hz, 1 H), 7,98 (3, 1 H), 7,80-7,90 (m, 1 H), 7,45-7,60 (m, 2 H), 3,15 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2,73 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2,20 (t, J = 6 Hz, 2 H); analyse beregnet for C16<H>14OS: C 75,56,
H 5,55, S 12,61; funnet: C 76,00, H 5,73, S 12,84.
Del B
En 500 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en tilbakeløpskjøler ble påfylt en suspensjon av 3,9 g (23,62 mmol) 5-fluorisatin og 6,0 g (23,62 mmol) av produktet fra del A, i 70 ml 6 N KOH og 70 ml absolutt etanol. Den purpurrøde reaksjonsblanding ble oppvarmet til koking under tilbakeløpskjøling i 2 dager og filtrert. Filtratet ble oppkonsentrert og ekstrahert med eter. Vannsjiktet ble helt over i et overskudd av is og konsentrert HC1, omrørt i 20 minutter og filtrert, hvorved man fikk et orangegult, fast stoff. Det faste stoff ble oppslemmet i varm metanol, frafiltrert, oppslemmet i 600 ml kokende vann, frafiltrert, vasket med kald metanol og tørket under høyvakuum. Dette faste stoff ble også oppslemmet i 200 ml metylenklorid, ultralydbehandlet i 2,5 timer, frafiltrert og tørket, hvorved man fikk 2,0 g (5,01 mmol) av tittelforbindelsen (21 % utbytte) som et lysegrønt, fast stoff: sm.p. 280-283 °C; MS: m/e 400 (M+ + H); <X>H-NMR (DMF-d<7>) 6 9,06 (s, 1 H), 8,44-8,48 (m, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,24-8,28 (m, 1 H), 8,06-8,11 (m, 1 H), 7,54-7,74 (m, 4 H), 3,26 (s, 4 H); HRMS m/e beregnet for C24H14N02FS (M<+>) 399,0730, funnet 399,0701.
Forbindelsene ifølge eksemplene 1, 3, 12, 24 og 27, og andre forbindelser som er blitt fremstilt ved å anvende fremgangsmåtene ifølge eksemplene 1, 3, 12, 24 og 27, og andre forbindelser som kan fremstilles ved hjelp av slike fremgangsmåter, er angitt i tabellene 1 og 2.
Anvende1iqhet
Resultater av forskjellige biologiske tester beskrevet nedenunder fastslår at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har de egenskaper at de hemmer veksten av transplanterte musetumorer i mus, hemmer veksten av humantumorer implantert i mus og også hemmer veksten åv humanmelanomturnor-celler in vitro.
Virkningsfullheten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen mot transplanterte musetumorer ble evaluert i testsystemer som anvendes av National Cancer Institute til påvisning og bestemmelse av antikreftaktivitet. De fleste klinisk effektive legemidler utviser aktivitet i disse testene, og det er dokumentert at testene gir en god forut-sigelse av klinisk virkningsfullhet [Goldin, A., Venditti, J.M., MacDonald, J.S., Muggia, F.M., Henney, J.E. og V.T. Devita jr., Europ. J. Cancer, 17, 129-142 (1981); Venditti, J.M., Seminars in Oncology, 8 (4) (1981); Goldin, A. og J.M. Venditti i Recent Results in Cancer Research, 70, S.K. Carter og Y. Sakurai, red., Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg, 1980].
L1210 murin leukemitest
Tumorlinjen L1210 oppstod i 1948 som en lymfocyttisk leukemi hos en DBA/2-mus av hunnkjønn etter at huden var behandlet med 0,2 % 20-metylcholantren i etyleter. Tumorlinjen opprettholdes ved hjelp av fortløpende overføring i DBA/2-mus av hunnkjønn.
På dag 0 inokuleres CDFj^-mus av hunnkjønn som veier 18-22 g med 1 x 10<5> L1210 leukemiceller innhøstet fra væske-ansamlingene i bukhinnen hos DBA/2-mus. Musene fordeles tilfeldig i grupper med 6 mus i hver gruppe, og testforbindelsene og bærerkontrollen administreres intraperitonealt én gang daglig i 9 på hverandre følgende dager, idet man begynner på dag 1. En >20 % økning i kroppsvekt på dag 5 anses som en indikasjon på toksisitet. Den godtagbare.gjennomsnittlige overlevelsestid for kontroll er 8-11 dager.
Resultatene er uttrykt som en prosent av den gjennomsnittlige overlevelsestid for den bærerbehandlede kontroll-
gruppe ifølge formelen:
T/C q"' ennomsn:'-' t:' tl:'- q overlevelsestid for behandlede x .. nn
gjennomsnittlig overlevelsestid for kontroll
Mus som overlevde i 30 dager anses som helbredede og er ikke tatt med i beregningen av den gjennomsnittlige overlevelsestid.
NCI-kriteriene for aktivitet brukes. En forbindelse anses å ha middels aktivitet mot LI210-leukemi dersom den har en % T/C >125 %, og den anses for å ha god aktivitet mot L1210-leukemi dersom den har en % T/C >150 %.
Resultatene av testene med forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er vist i tabell 3. Dataene indikerer at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er effektive mot LI210-leukemi hos mus.
DLD- 2- humantykktarmkarsinom- xenoqrafttest
DLD-2-tumorlinjen ble opprinnelig erholdt fra et primært tykktarmkarsinom som var fjernet kirurgisk fra en pasient av hannkjønn. Linjen opprettholdes ved fortløpende overføring i athymiske nakne mus.
På dag 0 inokuleres utavlede sveitsiske mus av hann-og hunnkjønn, som bærer NU/NU-genet og veier 22-30 g, med 0,2 ml av en 25 % tumoroppmaling. Denne oppmalingen fremstilles ved å male friske DLD-2-tumorer, dyrket subkutant i over-føringsmus, i steril, fysiologisk saltoppløsning. Faste tumorer fremkommer i løpet av 7-10 dager og veier omtrent 50 mg. Musene settes sammen parvis etter tumorvekt og kjønn i grupper på 10 hver, og testforbindelsene og bærerkontroll administreres intraperitonealt én gang daglig i 9 på hverandre følgende dager. En >20 % reduksjon i kroppsvekt på dag 5 anses som en indikasjon på toksisitet. Tumormålinger og -vekter noteres én gang i uken. Atten dager etter den første injeksjon veies musene, avlives og tumorene fjernes og veies.
Styrken til testforbindelsene bestemmes ved hjelp av omfanget av tumorveksthemming i behandlede mus sammenlignet med bærerbehandlede kontrollmus. Tumorvekter (mg) ved start beregnes ut fra tumorstørrelsene (mm) ved å bruke formelen for volumet til en forlenget ellipsoid (L x W<2>/2). Netto tumorvekt beregnes for hver av de behandlede grupper og den bærerbehandlede kontrollgruppe ved å trekke tumorvekten ved start (beregnet) fra sluttumorvekten (faktisk) på dag 19. Den akseptable gjennomsnittlige tumorvekt for kontrollgruppen er >1 g. Resultater uttrykkes som prosent inhibering av kontrollvekst i henhold til formelen: «.,_.,_ . gjennomsnittlig tumorvekt for behandlede .o. % inhibering = i*-J M x 100 <%>
gjennomsnittlig tumorvekt for kontroll
NCI-kriteriene for aktivitet brukes. En forbindelse anses å ha middels aktivitet mot DLD-2-tykktarmkarsinom dersom den forårsaker 58-89 % inhibering av tumorvekst, og den anses å ha god aktivitet mot DLD-2-tykktarmkarsinom dersom den forårsaker >90 % inhibering av tumorvekst.
Resultatene av tester med forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er vist i tabell 4. Dataene indikerer at forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er effektive mot DLD-2-humantykktarmkarsinom-xenograft i mus.
Bl6 murin melanomtest
B16-tumorlinjen oppstod spontant i 1954 på huden i ørebunnen hos en C57BL-mus. Tumorlinjen opprettholdes ved
fortløpende overføring i C57BL-mus av hunnkjønn.
På dag 0 inokuleres B6C3Fl-mus av hunnkjønn intraperitonealt med 0,5 ml av en 10 % tumor-"brei". Denne "brei" fremstilles ved å homogenisere ferske B16-tumorer, dyrket subkutant i C57BL-mus, i kald, fysiologisk saltoppløsning. Mus fordeles tilfeldig i grupper på 10 hver, med 20 dyr i kontrollgruppen. Testforbindelsene og bærerkontrollen administreres intraperitonealt én gang daglig i 9 på hverandre følgende dager, idet man begynner på dag 1. En >20 % reduksjon i kroppsvekt på dag 5 anses som en indikasjon på toksisitet. Akseptabel gjennomsnittlig overlevelsestid for kontroll er 14-22 dager. Resultater uttrykkes som en prosent av den gjennomsnittlige overlevelsestid for den bærerbehandlede kontrollgruppe i henhold til formelen: T/C q" iennomsn:'-' t" tliq overlevelsestid for behandlede x inn ^
gjennomsnittlig overlevelsestid for kontroll
Mus som overlever 90 dager anses som helbredede og er ikke tatt med i beregningen av den gjennomsnittlige overlevelsestid.
NCI-kriteriene for aktivitet brukes. En forbindelse anses å ha middels aktivitet mot B16-melanom dersom den har en % T/C >125 %, og den anses for å ha god aktivitet mot Bl 6-melanom dersom den har en % T/C >150 %.
Resultatene av testene med forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er vist i tabell 5. Dataene indikerer at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er effektive mot B16-melanomet hos mus.
In vltro RPMI- 7272- humanmelanomtest
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble også testet med hensyn på evne til å inhibere veksten av humanmelanom RPMI-7272-celler in vitro.
Humanmelanom RPMI-7272-celler [Quinn et al. (J. Nati.
Cancer Inst. 59, 301-305 (1977)] ble formert i RPMI-1640-medium, supplert med 10 mM tricin (pH 7,8), 10 mM HEPES (pH 7,3), 0,075 % natriumbikarbonat og 10 % (volum/volum) varrae-inaktivert (56 °C, 30 minutter) kalvefosterserum i en fuktet atmosfære med 95 % luft og 5 % C02. Celler sås ut ved 3 x 10<5 >pr. 35 mm plate for å starte opp vekstinhiberingsundersøkel-ser. Kulturer for mottak av vekstmedium alene (kontrollkulturer) stilles opp in quatro, kulturer for mottak av varierende konsentrasjoner av forbindelser stilles opp med én skive pr. dose av forbindelse. 24 timer etter utsåing trypsiniseres duplikatkontrollcellekulturer og celler telles ved å bruke en "Coulter"-teller (dag 1-kontrolltellinger). På dette tidspunkt tilsettes varierende konsentrasjoner av testforbin-delser, fra 100 til 0,00001 pg/ml, til kulturer, og bare vekstmedium tilsettes kontrollkulturer. 72 timer etter tilset-ningen av forbindelse trypsiniseres celler og telles. Antal-lene cellepopulasjonsfordoblinger (dag 4) i nærvær eller fra-vær av forbindelse beregnes.
ID50 representerer den dose av forbindelse (i pg/ml) som er påkrevet for å inhibere antallet cellefordoblinger med 50 %. En forbindelse anses å ha in vitro-aktivitet mot RPMI-7272-melanom dersom den har en ID50<<>10 ug/ml. Antallet popu-las jonsfordoblinger i kontrollkulturer i løpet av 72 timer er mellom 3 og 4.
Forbindelser oppløses ved 10-25 mg/ml i dimetyl-sulfoksid. Fortynninger til 1 mg/ml i komplett dyrkingsmedium lages, etterfulgt av standard fremstillinger på 100 og
30 ug/ml i komplett dyrkingsmedium. 10-gangers fortynninger i
serie i komplett medium lages fra standardene med hhv. 100 og
30 pg/ml og tilsettes til kulturene.
Resultatene av tester med forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er vist i tabell 6. Dataene indikerer at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er sterke inhibi-torer for RPMI-7272-humanmelanomcellevekst in vitro.
Doseringsformer
Antitumorforbindelsene (aktive bestanddeler) fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres for å inhibere tumorer ved hjelp av hvilken som helst måte som gir kontakt mellom den aktive bestanddel og midlets virkningssted i kroppen til et pattedyr. De kan administreres ved hjelp av hvilken som helst vanlig måte som er tilgjengelig for bruk sammen med farmasøytika; enten som individuelle, terapeutisk aktive bestanddeler eller i kombinasjon med terapeutisk aktive bestanddeler. De kan administreres alene, men administreres vanligvis sammen med en farmasøytisk bærer valgt på grunnlag av den valgte administreringsvei og standard farmasøytisk praksis.
Den administrerte dose vil være en tumorinhiberende mengde av aktiv bestanddel og vil selvsagt variere, avhengig av slike kjente faktorer som de farmakodynamiske egenskapene til den bestemte aktive bestanddel og dens administreringsmåte og -vei; alder, helse og vekt til mottakeren; type og omfang av symptomer; type av samtidig behandling, behandlingshyppig-het og den ønskede effekt. Vanligvis kan en daglig dose av aktiv bestanddel være ca. 5-400 mg/kg kroppsvekt. Vanligvis er 10-200, og fortrinnsvis 10-50, mg/kg/dag gitt i oppdelte doser 2-4 ganger daglig, eller i form med langvarig avgivelse, effektiv for å oppnå ønskede resultater.
Doseringsformer (preparater) egnet for innvendig administrering inneholder fra ca. 1,0 mg til ca. 500 mg aktiv bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske preparater vil den aktive bestanddel vanligvis være til stede i en mengde på ca. 0,5-95 vekt% basert på den samlede vekt av preparatet.
Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseringsformer, slik som kapsler, tabletter og pulvere, eller i flytende doseringsformer, slik som eliksirer, siruper og suspensjoner, den kan også administreres parenteralt i sterile, flytende doseringsformer.
Gelatinkapsler inneholder den aktive bestanddel og bærere i pulverform, slik som laktose, sukrose, mannitol, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre o.l. Lignende fortynnere kan brukes til å lage pressede tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som produkter med langvarig frigjøring for å sørge for konti-nuerlig frigjørelse av medikament over et tidsrom på timer. Pressede tabletter kan være sukkerbelagte eller filmbelagte for å maskere eventuell ubehagelig smak og beskytte tabletten mot atmosfæren, eller enterisk belagt for selektiv disinte-grering i mage- og tarmkanalen.
Flytende doseringsformer for oral administrering kan inneholde farge og smak for å øke pasientaksept.
Generelt er vann, en passende olje, saltoppløsning, vandig dekstrose (glukose) og beslektede sukkeroppløsninger og glykoler, slik som propylenglykol eller polyetylenglykoler, egnede bærere for parenterale oppløsninger. Oppløsninger for parenteral administrering inneholder fortrinnsvis et vann-oppløselig salt av den aktive bestanddel, passende stabili-seringsmidler og om nødvendig bufferstoffer. Antioksidasjons-midler, slik som natriumbisulfitt, natriumsulfitt eller askorbinsyre, enten alene eller i blanding, er egnede stabili-ser ingsmidler. Det anvendes også sitronsyre og dens salter, og natrium-EDTA. I tillegg kan parenterale oppløsninger inneholde preserveringsmidler, slik som benzalkoniumklorid, metyl- eller propylparaben og klorbutanol.
Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i Remington-' s Pharmaceutical Sciences, A. Osol, en standardhåndbok på dette område.
Anvendbare farmasøytiske doseringsformer for administrering av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan illustreres som følger:
Kapsler
Et stort antall enhetskapsler fremstilles ved å fylle standard tostykkers, harde gelatinkapsler med 100 mg aktiv bestanddel i pulverform, 175 mg laktose, 24 mg talkum og 6 mg magnesiumstearat.
En blanding av aktiv bestanddel i soyaolje fremstilles og injiseres ved hjelp av en positiv fortrengningspumpe, hvorved det dannes myke gelatinkapsler som inneholder 100 mg av den aktive bestanddel. Kapslene vaskes og tørkes.
Tabletter
Et stort antall tabletter fremstilles ved hjelp av vanlige fremgangsmåter, slik at doseringsenheten er 100 mg aktiv bestanddel, 0,2 mg kolloidalt silisiumdioksid, 5 mg magnesiumstearat, 275 mg mikrokrystallinsk cellulose, 11 mg maisstivelse og 98,8 mg laktose. Passende belegg kan påføres for å øke velsmakhet eller forsinke absorpsjon.
Injeksi onsoppløsninq
Et parenteralt preparat egnet for administrering med injeksjon fremstilles ved å omrøre 1,5 vekt% aktiv bestanddel i 10 vol% propylenglykol og vann. Oppløsningen gjøres isoton med natriumklorid og steriliseres.
Suspensjon
En vandig suspensjon fremstilles for oral administrering, slik at hver 5 ml inneholder 100 mg finoppdelt aktiv bestanddel, 200 mg natriumkarboksymetylcellulose, 5 mg natriumbenzoat, 1,0 g sorbitoloppløsning, U.S.P., og 0,025 ml vanillin.
"Bestående hovedsakelig av" i foreliggende beskrivel-se er ment å ha sin vanlige betydning, nemlig at alle angitte materialer og betingelser er svært viktige ved utøvelse av oppfinnelsen, men at ikke-angitte materialer og betingelser ikke er utelukket så lenge som de ikke forhindrer at fordelene ved oppfinnelsen realiseres.
Claims (12)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel:
hvor:R<1> er C02H, C02Na, C02K eller C02R<6>, R2 og R<3> uavhengig av hverandre er H, F, Cl, Br, I, CH3,
CH2CH3, CF3 eller SCO^R<7>, R<4> og R<5> uavhengig av hverandre er H, eller til sammen er S,
med det forbehold at når R<1> er C02Na, så er R3 ikke F, R<6> er (CH2) nNR8R9, R<7> er alkyl med 1-5 karbonatomer som eventuelt er sub
stituert med 1 eller 2 av F, Cl og Br,R<8> og R<9> uavhengig av hverandre er H eller alkyl med 1-3 karbonatomer, m er 0-2, og n er 2-4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert ved at (a) et isatin med formel: hvor R2 og R<3> er som definert ovenfor, omsettes ved hjelp av Pfitzinger-reaksjonen med (i) 6-fenyl-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon, eller (ii) et keton med formel:
for å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er C02H, og eventuelt (b) forbindelsen fra trinn (a) omsettes med (i) natrium- eller kaliumhydroksid, eller (ii) R<6>OH, etter forutgående omsetning med
tionylklorid eller oksalylklorid, hvoretter en erholdt forbindelse om ønsket omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor R<1> er C02H eller C02Na, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor R2 er H eller Cl,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor R<3> er H, F eller Cl, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor R<1> er C02H eller C02Na, R<2> er H eller Cl, og R<3 >er H, F eller Cl,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5 for fremstilling av en forbindelse hvor R<2> er H,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5 for fremstilling av en forbindelse hvor R<3> er H eller F,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor R<2> er H og R<3> er H eller F, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5,6-dihydro-3-fenylbenz[c]akridin-7-karboksylsyre, eller et natriumsalt derav,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5,6-dihydro-9-fluor-3-fenylbenz[c]akridin-7-karboksylsyre, eller et natriumsalt derav,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6,7-dihydro-3-fluor-[1]-benzotieno[2',3':4,5]benz[1,2-c]akridin-5-karboksylsyre, eller et natriumsalt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6,7-dihydro-[1]-benzotieno[2',3':4,5]benz-[1, 2-c] akridin-5-karboksylsyre, eller et natriumsalt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/301,379 US4918077A (en) | 1989-01-25 | 1989-01-25 | 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c)acridine-7-carboxylic acids and related compounds as cancer chemotherapeutic agents |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO900342D0 NO900342D0 (no) | 1990-01-24 |
| NO900342L NO900342L (no) | 1990-07-26 |
| NO176961B true NO176961B (no) | 1995-03-20 |
| NO176961C NO176961C (no) | 1995-06-28 |
Family
ID=23163099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO900342A NO176961C (no) | 1989-01-25 | 1990-01-24 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-fenyl-5, 6-dihydrobenz[cÅakridin-7-karboksylsyrer og beslektede forbindelser |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4918077A (no) |
| EP (1) | EP0380038B1 (no) |
| JP (1) | JPH0662572B2 (no) |
| KR (1) | KR910006985B1 (no) |
| AT (1) | ATE124399T1 (no) |
| AU (1) | AU623481B2 (no) |
| CA (1) | CA2007529A1 (no) |
| DE (1) | DE69020368T2 (no) |
| DK (1) | DK0380038T3 (no) |
| ES (1) | ES2075074T3 (no) |
| FI (1) | FI95374C (no) |
| GR (1) | GR3016979T3 (no) |
| HU (1) | HU205743B (no) |
| IE (1) | IE68761B1 (no) |
| IL (1) | IL93161A0 (no) |
| MY (1) | MY104829A (no) |
| NO (1) | NO176961C (no) |
| NZ (1) | NZ232207A (no) |
| PT (1) | PT92952B (no) |
| RU (1) | RU1779247C (no) |
| ZA (1) | ZA90545B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5135934A (en) * | 1990-07-06 | 1992-08-04 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c) acridine-7-carboxylic acids and related compounds as immunosuppressive agents |
| US5371225A (en) * | 1992-04-24 | 1994-12-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tetracyclic compounds |
| US5807549A (en) * | 1993-05-21 | 1998-09-15 | Research Corporation Technologies, Inc. | Lymphocyte chemoattractant factor and uses thereof |
| US5428040A (en) * | 1993-08-31 | 1995-06-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Carbocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids useful as immunosuppressive agents |
| CA2150235A1 (en) * | 1993-09-28 | 1995-04-06 | Fumio Suzuki | A novel tetracyclic compound |
| GB9400585D0 (en) * | 1994-01-13 | 1994-03-09 | Guest John D | Improvements in or relating to tube couplings |
| JP3141148B2 (ja) * | 1995-08-08 | 2001-03-05 | 大鵬薬品工業株式会社 | 縮合インダン誘導体及びその塩 |
| AU2896097A (en) * | 1996-05-10 | 1997-12-05 | Novartis Ag | Use of brequinar and derivatives in chronic rejection of allografts and xenotransplantation |
| US7847125B2 (en) * | 2007-11-16 | 2010-12-07 | Chemtura Corporation | Acridan derivatives as antioxidants |
| CN102351870B (zh) * | 2011-08-25 | 2014-03-12 | 中山大学 | 一种苯并吖啶衍生物的制备方法及其作为抗癌药物的用途 |
| EP3071199A2 (en) | 2013-11-22 | 2016-09-28 | Genzyme Corporation | Novel methods for treating neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE502610A (no) * | 1950-04-18 | |||
| DE3483704D1 (de) * | 1983-07-22 | 1991-01-17 | Du Pont | Phenylchinolinsaeure und derivate als antitumormittel. |
| US4680299A (en) * | 1984-04-30 | 1987-07-14 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions thereof |
| US4847381A (en) * | 1987-08-31 | 1989-07-11 | American Cyanamid Company | 2-Phenyl-4-quinoline carboxylic acids |
-
1989
- 1989-01-25 US US07/301,379 patent/US4918077A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-10 CA CA002007529A patent/CA2007529A1/en not_active Abandoned
- 1990-01-23 DK DK90101253.4T patent/DK0380038T3/da active
- 1990-01-23 AT AT90101253T patent/ATE124399T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-23 ES ES90101253T patent/ES2075074T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-23 NZ NZ232207A patent/NZ232207A/xx unknown
- 1990-01-23 DE DE69020368T patent/DE69020368T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-23 EP EP90101253A patent/EP0380038B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-24 NO NO900342A patent/NO176961C/no unknown
- 1990-01-24 FI FI900365A patent/FI95374C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-01-24 HU HU90255A patent/HU205743B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-01-24 PT PT92952A patent/PT92952B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-01-24 RU SU904742891A patent/RU1779247C/ru active
- 1990-01-24 IE IE26790A patent/IE68761B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-24 JP JP2012772A patent/JPH0662572B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-24 IL IL93161A patent/IL93161A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-01-24 KR KR1019900000801A patent/KR910006985B1/ko not_active Expired
- 1990-01-25 AU AU48745/90A patent/AU623481B2/en not_active Ceased
- 1990-01-25 ZA ZA90545A patent/ZA90545B/xx unknown
- 1990-01-25 MY MYPI90000135A patent/MY104829A/en unknown
- 1990-02-01 US US07/473,507 patent/US5002954A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-08-02 GR GR950402095T patent/GR3016979T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5428040A (en) | Carbocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids useful as immunosuppressive agents | |
| NO176961B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-fenyl-5, 6-dihydrobenz[cÅakridin-7-karboksylsyrer og beslektede forbindelser | |
| JP2014530883A (ja) | 潰瘍性大腸炎を抑制するプロトベルベリン生物学的アルカロイド誘導体およびその使用 | |
| JP2001501197A (ja) | 抗―腫瘍剤としての置換された複素環式化合物類 | |
| US6232312B1 (en) | Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides | |
| WO2019101171A1 (zh) | 噻吩并环类化合物及其合成方法和应用 | |
| EP0133244A2 (en) | Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents | |
| CA2084643A1 (en) | Bis-naphthalimides anticancer agents | |
| US4942163A (en) | 1(2H)-isoquinolinones and 1-isoquinolineamines as cancer chemotherapeutic agents | |
| US5747502A (en) | Process for preparing benzo c!phenanthridinium derivatives, novel compounds prepared by said process, and antitumor agents | |
| US5488110A (en) | Highly water soluble bis-naphthalimides useful as anticancer agents | |
| EP0487930B1 (en) | Benzo[C]phenanthridinium derivatives | |
| CN117304148A (zh) | 3,4-二取代型γ-丁内酯衍生物及其制备方法和制备抗肿瘤药物的应用 | |
| CS234003B2 (en) | Method of aryl-phenylindenes and aryl-phenylnaphalenes preparation | |
| WO2006020070A2 (en) | Indanylamino uracils and their use as antioxidants and neuroprotectants | |
| CN119080799B (zh) | 一种n-羟基噻吩并嘧啶二酮类衍生物及其制备方法与应用 | |
| JP5237884B2 (ja) | 抗がん剤 | |
| TW201328693A (zh) | 治療β－地中海型貧血及鐮刀型貧血症之方法及組合物 |