NO178486B - Fremgangsmåte for fremstilling av en bioaktiv sammensetning som omfatter et plastisk belegg - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en bioaktiv sammensetning med et kontrollert, vedvarende frigjørings-leveringsmønster når kontaktet med et egnet omgivende medium. Beleggsformuleringen som fremstilles er for innkapsling av bioaktive stoffer og resulterer i en første ordens-frigjøring, fraksjonert-ordens-frigjøring, nulte-ordens-frigjøring eller bifase-frigjøring av det bioaktive stoffet.

Det er flere tekniske betegnelser som gjentatte ganger vil bli anvendt i denne beskrivelsen, og for bedre å forstå anvendelsen av disse betegnelsene gis følgende definisjoner: Øyeblikkelig frig. iøring - En medikamentdoseringsf orm som frigjør innholdet nesten øyeblikkelig etter at medikamentet kommer i kontakt med fordøyelsesvaeskene. Siden de fleste medikamentene ble raskt absorbert i mage- og tarmkanalen (GI)

(mage) forårsaker den øyeblikkelige frigjøringstype av doseringsformen en skarp økning i medikamentkonsentrasjonen i kroppen. Deretter, avhengig av doseringsfrekvensen og elimineringskinetikken til medikamentet, reduseres medika-mentkonsentras jonen i blodplasmaet raskt. Dette medfører topper og daler i medikamentkonsentrasjonsprofilen i kroppen. Toppene innbefatter toksiske sideeffekter, hvis noen, mens dalene innbefatter lavt terapeutisk utbytte for medikamentan-vendere eller mottagere.

Vedvarende frig. iøring - En medikamentdoseringsf orm som frigjør medikamentinnholdet gradvis etter at medikamentet kommer i kontakt med fordøyelsesvaeskene. Dette demper toppene og dalene som blir observert når det gjelder øyeblikkelig frigjøringsversjon. Medikamentkonsentrasjonen blir opprettholdt i kroppen i lengre tidsperioder som medfører reduksjon i doseringsfrekvensen, f.eks. tidfrigjørende teofyllin. De fleste vedvarende frigjørende versjoner som er tilgjengelig på markedet har ikke en f rigjøringsmekanisme som kan produsere ensartede blodkonsentrasjonsnivåer over en forlenget tidsperiode. Medikamentfrigjøringshastigheten øker først raskt og etterfølges av en kontinuerlig nedadgående frigjøringshastighet ved en eksponensiell hastighet. Denne type av medikamentfrigjøring er kategorisert som første-ordens-frigjøringsmekanisme.

Null- ordens- frig. iøring - Et medikamentavgivelsessystem som forårsaker at medikamentet blir frigjort i en regelmessig hastighet uavhengig av medikamentkonsentrasjonen (i doseringsformen) i løpet av frigjøringsperioden. Et slikt ideelt medikamentfrigjøringssystem kan produsere regelmessige medikamentkonsentrasjonsnivåer i løpet av en forlenget tidsperiode. Null-ordens-avgivelsessystemet har evnen til å tilveiebringe maksimal terapeutisk verdi mens sideeffeketene blir minimalisert. Det kan også redusere doseringsfrekvensen til en gang hver tolvte time, eller en gang hver tjuefjerde time, og som dermed forbedrer doseringsansvaret på individet.

Penetrerende middel - Omgivende media så som vann som diffunderer inn i medikamentavgivelsessystemet for å initiere medikamentets farmakologiske effekt.

Bioaktivt stoff - Et farmasøytisk, desinfeksjonsmiddel eller et hvilket som helst annet aktivt ingrediens som skal bli innkapslet.

Semipermeabel barriere - Hovedsakelig en membran som tillater diffusjon av det ytre fluidet inn i perlekjernen og også diffusjon av det ytre fluidet løst opp i det bioaktive stoffet og inn i det omgivende media.

For å forbedre den terapeutiske sikkerheten og virkningsfullheten til medikamentene med øyeblikkelig frigjøring, er doseringsformene med vedvarende frigjøring blitt utviklet av industrien. Disse doseringsformene har evnen til å dempe toppene og dalene som ofte oppnås med den øyeblikkelige frigjøringsdoseringsformen til medikamentene. Doseringsformene med vedvarende frigjøringsformer tilveiebringer derimot ikke den ideelle nulte-ordens-frigjøringen av medikementene i kroppen. Ved svelging av vedvarende-frigjøringsformen av medikamentene oppnår medikamentkonsentrasjonen en mak-simumsverdi (maksium ved tid, tmax) og deretter reduseres den kontinuerlig i en eksponensiell hastighet. Doseringsformene med vedvarende frigjøring produserer ikke et konstant nivå medikament i kroppen, som er den ønskelige hensikten med de fleste medikamentavgivelses-systemene. Det ideelle nulte-ordens-avgivelsessystemet vil frigjøre medikamentet i en regelmessig hastighet og dette vil medføre konstante medikamentnivåer i kroppen. Dette vil maksimalisere det terapeutiske utbyttet for individet, mens de toksiske sideeffektene assosiert med superterapeutiske nivåer vil bli minimalisert.

Flere metoder for produsering av et avgivelsessystem med vedvarende frigjøring er kjent innenfor fagområdet og blant disse er de som er nevnt nedenfor.

Film- belagte perler: Medikamenter med vedvarende frigjøring blir laget ved å innkapsle små perler av medikamentstoffet i en semipermeabel membran. Når de kommer i kontakt med kroppsfluidene diffunderer kroppsfluidene inn i medikament-perlen gjennom den semipermeable membranen og løser opp medikamentstoffet. Oppløsningen av medikamentet løst opp i kroppsfluidet (vann) diffunderer dermed ut gjennom membranen. Hastigheten av medikamentdistribusjonen er avhengig av medikamentkonsentrasjonen som er gjenværende i perlene. Når medikamentkonsentrasjonen faller, faller også distribusjons-hastigheten gjennom membranen. Frigjøringshastigheten har vist seg å være av første orden eller reduseres eksponensielt med tiden. Diffusjon av aktivt ingrediens gjennom en membran er beskrevet ved følgende ligning: hvor:

Oppløsningsprofilene for filmbelagte perler viser eksponen-sielle nedadgående frigjøringshastighetsprofiler som hevdet ved ligningen ovenfor.

Nulte-ordens-frigjøringskinetikken er beskrevet ved følgende ligning, som hvis den blir tilfredsstilt, vil vise at nulte-ordens-frigjøring er blitt tilveiebragt:

Denne typen av adferd er ikke blitt tilveiebragt med filmbelagte perler.

Det er blitt utført forsøk for å unngå ulempene ved medikamenter med vedvarende frigjøring, men det har vært veldig lite vellykket. Overblikk på patentlitteraturen viser at det er blitt utført forsøk for å forbedre karaktertrekkene til produktfrigjøring ved anvendelse av forskjellige polymerer og polymerblandinger. Disse forsøkene har ikke vært vellykket når det gjelder å tilveiebringe tidsuavhengige frigjørings-hastigheter, fordi den karakteristiske Fickian diffu-sjonsfrigjøringstypen har vist seg å være dominerende til tross for anvendelse av polymerer og blandinger.

Matrisetypeavleverin<g>: Matrisetypeavleveringsanordningen består hovedsakelig av et aktivt middel som er fint dispergert i en monolittisk matrise.

Et flatt stykke av en eroderende polymer inneholdende et regelmessig fordelt medikament er blitt rapportert og tilveieringe nulte-ordens-frigjøring. Frigjøringskinetikken er derimot rapportert å være avhengig av systemet geometri. For sfæriske matriser gir dette systemet ikke milte-ordens-frigjøring.

Når det gjelder et medikament som er homogent dispergert i en ikke-eroderende matrise, har frigjøringshastigheten vist seg å være proporsjonal til kvadratroten av tiden (M = kt<1>/^, Higuchi Kinetics). I det siste har forskningen vært fokusert på anvendelse av hydrogeler i tabletter. Nulte-ordens-frigjøring blir tilveiebragt ved anvendelse av konsentra-sjons-profil-dannelse av medikamentet inne i tablettmatrisen.

(Professor Neil Graham og N. E. McNeill, University of Strathclyde, Glasgow, UK "Principles of the Design of Hydrogel. Containing Programmed Delivery Devices" - 13th International Conference on Controlled Release of Bioactive materials", 4. august 1986, Norfolk, Virginia).

Andre tilnærmingsmåter blir også studert og disse blir fokusert på endring av de strukturelle karaktertrekkene i hydrogelene gjennom kryssbinding, kopolymerisasjon, osv.

(Roorda, W. E. , et. al - "Nulte-ordens-frigjøring av oksprenolol—HC1; A New Approach", Center for Bio-Phar-maceutical Sciences, Leyden University, Netherlands, presentert den 13. International Conference on Controlled Release of Bioactive Materials, 4. august 1986, Norfolk, Virginia). Hensikten med denne forskningen er å utvikle nye polymerer eller modifisere eksisterende polymerer slik at nulte-ordens-frigjøring kan bli tilveiebragt.

Foreliggende forskningstilnærmelser for matrisetypesystemet ser ut til å være avhengig av endring av strukturen til polymerene eller på anvendelse av konsentrasjonsprofil-dannelse .

Reservoaranordninger: I denne tilnærmingen, er det aktive midlet regelmessig dispergert i en egnet bærer og omsluttet i en membran. Når det aktive midlet er i overskudd av maksimal oppløselighet i det gjennomtrengende fluidet, blir en konstant termodynamisk aktivitet opprettholdt langs den ytre membranen og som tilveiebringer en nulte-ordens-frigjøring. Når det aktive midlet er blitt oppbrukt, oppløses midlet fullstendig i fluidet, og dets aktivitet reduseres med tiden som tilveiebringer en eksponensiell nedgang i frigjøringshas-tigheten. (Controlled Release Polymeric Formulations, Paul, D• R. og Harris, F. W., ACS Symposium Series, ACS NY, april 1976, Chapter 1).

Osmotiske anordnin<g>er: Alza kompani har flere patenter for nulte-ordens-frigjøring av et medikamemnt ved anvendelse av osmotisk kraft. Vann diffunderes fra det omgivende media til tablettkjernen og løser opp medikamentet. Medikamentopp-løsningen diffunderer ikke ut gjennom enveismembranen. Oppløsningen skyves i steden for ut, som en pumpe, fra et enkelt .laser-drillet hull i tabletten under osmotiske krefter. Frigjøringshastigheten er av nulte-orden helt til 60-70$ av medikamentet er frigjort, etterfulgt av en nedadgående frigjøringshastighet. Alza's teknologi kan bare anvendes på tabletter og ikke på mikroomsluttede perler siden det ville være veldig dyrt og teknisk vanskelig å drille nøyaktig hull i mikrosfærene.

Som ventet for reservoaranordninger, er nulte-ordens-frigjør-ing ikke blitt oppnådd når det gjelder mikrokapsler. Nulte-ordens-f rigjøring med reservoarmåter blir oppnådd helt til ikke noe medikament i overskudd er i kontakt med en mettet medikamentoppløsning i reservoaret. En nyere artikkel (M. Donbrow, School of Pharmacy, Jerusalem, Israel, presentert ved the 13.th International Symposium on Controlled-Release of Bioactive Materials, 3-6 august, 1986-Norfolk, Virginia) hevder "Mikrokapsel-frigjørings-litteratur innbefatter mange ikke-gyldige rapporter på eksponensiell frigjøring, også noe matrisefrigjøring (M = kt<1>/<2> eller Higuchi kinetikk), og oppløsningshastighets-begrensende frigjøring (m^/^ a t), men veldig sjeldent nulte-ordens-frigjøring."

Aktuelle eksempler på det som er nevnt ovenfor er beskrevet i følgende referanser: US-patent nr. 4.423.099 beskriver ikke-regelmessig vannuopp-løselig interpenetrerende polymerblandingskomposisjoner innbefattende et første permeabelt vannsvellbart polymer-substrat interpenetrert i en gradient som vesentlig er normal for substratoverflaten av en annen mindre gjennomtrengelig kondensasjonpolymer for å danne en diffusjonshastighets-kontrollerende membran deri. Den resulterende polymerbland-ingen er slik at konsentrasjonen av kondensasjonspolymeren øker fra 0$ ved den indre overflaten av den vann-svellbare polymeren til omtrent 100$ ved ytre overflate av den vann-svellbare polymeren. Slike sammensetninger er nyttige som polymerer med redusert gjennomtrengelighet for vann og organiske oppløsningsmidler og derfor for den kontrollerte avlevering av aktive ingredienser så som dufter og bio-virkende midler til luft eller vannholdige omgivelser, eller i en membransepareringsprosess.

US-patent nr. 4.177.056 beskriver en kontrollert, vedvarende frigjøringssammensetning som innbefatter et farmasøytisk, insektisidisk eller herbisidisk effektivt middel og en vann-uoppløsleig hydrofil gel innbefattende: (A) omtrent 30 til omtrent 90 av en hydrofil (a) polymer med identisk eller forskjellig vannoppløselig monoolefinmonomerer, eller (b) kopolymer av vannoppløselige monomerer med 1 til 70 vann-uoppløselig, identisk eller forskjellig monoolefinmonomerer, hvor polymeren eller kopolymeren er kryssbundet med (B) omtrent 10 til omtrent 70$ av en terminal diolefinhydrofob makromer med en molekylvekt fra omtrent 400 til omtrent 8000. US-patent nr. 4.138.475 beskriver en farmasøytisk sammensetning med vedvarende frigjøring bestående av en hard gelatin-kapsel inneholdene filmbelagte sferoider, sferoider innbefattende propanol eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammenblandet med ikke-vann-svellbart mikrokrystallinsk cellulose, hvor sferoidene har et filmbelegg innbefattende etylcellulose eventuelt sammen med hydroksypropylmetylcellulose og/eller et plastifiseringsmiddel.

US-patent nr. 3.845.770 utgitt til Theeuwes og Higuchi og er velkjent ifølge tidligere metoder, beskriver en osmotisk anordning for nulte-orden-frigjøring av et aktivt middel. Den aktive anordningen beskrevet i dette patentet består av et aktivt middel innesluttet i en semi-gjennomtrengelig vegg. Den semi-gjennomtrengelige veggen er gjennomtrengelig for passasje av en ytre væske, men er i vesentlig grad ikke gjennomtrengende for passasje av det aktive midlet i oppløsningen med den ytre væsken. En osmotisk passeringsvei er tilveiebragt gjennom veggen for å avlevere oppløsningen av det aktive midlet i den ytre væsken til omgivelsene. Patentet forklarer derved anvendelse av osmotisk avlevering av den aktive middeloppløsningen gjennom en spesielt konstruert passeringsvei i steden for avlevering via diffusjon gjennom en membran.

US-patent nr. 4.327.725 beskriver en nyttig variasjon av den osmotiske anordningen. Patentinnehaveren beskriver hvordan man kan forsterke avleveringskinetikken til den osmotiske pumpen via anvendelse av et hydrogellag inne i den semi-gjennomtrengelige membran. Strukturen av vannordningen består av et aktivt middel omsluttet i et hydrogellag som er omsluttet av en semigjennomtrengelig membran. Den semi-gjennomtrengelige membranen tillater diffusjon av ytre væsker til innsiden, men tillater ikke diffusjon av oppløsningen bestående av aktivt middel i den ytre væsken til de omgivende omgivelsene. Hydrogelen sveller ved absorpsjon av ytre væske og utøver trykk på oppløsningen bestående av aktivt middel i den ytre væsken. Aktivt middeloppløsningen i den ytre væsken blir deretter avlevert til det omgivende media gjennom en enkelt spesielt konstruert passeringsvei gjennom hydrogel-laget og membranen.

Det er påstått at variasjonen beskrevet i US-patent nr. 4.327.725 er spesielt nyttig når det gjelder medikamenter som er uoppløselige i den ytre væsken. Den osmotiske passerings-veien i anordningen beskrevet i dette patentet blir dannet ved drilling av et hull gjennom den semigjennomtrengelige veggen for å sammenkoble avdelingen med aktivt middel

med utsiden av anordningen. En lasermaskin ble anvendt for å drille nøyaktige hull. Denne fremgangmsåten er vanskelig og krever betraktelig utviklingsarbeide for å skreddersy avleveringssystemet for hvert enkelt medikament eller aktivt middel.

Når det gjelder alle osmotiske anordninger, om en svellbar polymer blir anvendt eller ikke, innbefatter avleveringsmåten frigjøring av det aktive midlet gjennom en spesialkonstruert passeringsvei/hull i steden for diffusjon gjennom en membran.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av en bioaktiv sammensetning med et kontrollert, vedvarende frigjørings-levéringsmønster når kontaktet med et egnet omgivende medium, kjennetegnet ved at: (a) en farmasøytisk, insekticidisk, herbicidisk eller gjødslende bioaktiv materialkjerne, oppløselig i det omgivende media, under anvendelse av et organisk løsningsmiddel overtrekkes med; (b) et første belegg som innhyller den bioaktive materialkjernen omfattende en vannoppløselig polymer eller en blanding av polymerer, i det nevnte polymer eller blanding av polymerer er svellbare ved penetrering av det omgivende media; og

(c) et andre belegg som innhyller det første belegget, i det det andre belegget omfatter etylcellulose og plastifiseringsmiddel og evntuelt ytterligere polymere og danner en semipermeabel, vannuoppløselig og plastisk barriere som tillater innover diffusjon av det omgivende media og utover diffusjon av det bioaktive materialet som er oppløst i det omgivende media;

slik at når sammensetningen utsettes for det omgivende media, vil utsettingen resultere i kontrollert frigjøring av det bioaktive materialet, mens det andre belegget har nødvendig strekkbarhet til å forhindre brudd i det andre belegget forårsaket av svellingen til det første belegget før utover diffusjonen til det bioaktive materialet er blitt vesentlig fullført.

Det kontrollerte, vedvarende frigjøringsavleveringsmønstret kan ha et nulte-ordens- eller et bifasisk mønster, disse mønstrene blir oppnådd ved modifisering av tykkelsen på det første og andre belegget og sammensetningen av det andre belegget. For å oppnå et nulte-ordens-mønster, må det første belegget være tilstede i en effektiv tykkelse og det andre belegget må være tilstede i en effektiv tykkelse og ha en gjennomtrengelighet slik at de sammen samarbeider for å forårsake at diffusjon av penetrerende midler gjennom det første belegget er hastighetskontrollerende. I tillegg må det andre belegget det nødvendige strekkbarheten for å forhindre ødeleggelse av det andre belegget forårsaket av svellingen av det første belegget. For å oppnå et bifasisk mønster, må det første belegget være tilstede i en effektiv tykkelse og det andre belegget må være tilstede i en effektiv tykkelse og ha en gjennomtrengelighet slik at de samarbeider om å forårsake diffusjon av penetrerende midler gjennom det første belegget blir det hastighetskontrollerende trinnet. Det andre belegget må ha den nødvendige strekkbarheten for å forhindre ødeleggelse av det andre belegget forårsaket av svelling av det første belegget helt til en spesifikk tid i frigjørings-mønstret. Andre frigjøringsmønstre er også tilgjengelig ved modifikasjon av beleggenes tykkelse og mengden av uopp-løselige stoffer i det andre belegget.

Det er videre beskrevet at fremgangsmåten er kjennetegnet ved at den andre beleggspolymeren eller blandingen av polymerene er etylcellulose, etylcellulose og hydroksypropylcellulose, etylcellulose og metylcellulose, elle etylcellulose og hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose og skjellakk (rosin).

Rosin er et gjennomsiktig gul-farvet til nesten svart sprø resin som kan oppnås ved hjelp av kjemiske metoder fra oleoresin eller dødt tre fra furu eller fra tall olje og blir spesielt anvendt for fremstilling av fernis eller skjellakk. Figur 1 er et diagram av dobbeltbelagt kontrollert, vedvarende frigjøringsbioaktiv stoffsammensetning. Figur 2 er et plot av oppløsnings-frigjørings-profiler for kontrollert frigjort teofyllin som er fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1. Figur 3 er et plot av oppløsningsfrigjøringsprofilene for kontrollert frigjøring av teofyllin fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2. Figur 4 er et plot av oppløsningsf rigjøringsprof ilene for kontrollert frigjøring av teofyllin som er fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3. Figur 5 er et plot av effekten av pH på oppløsningsf ri-gjøringsprof ilen til kontrollert frigjøring av teofyllin fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4. Figur 6 er et plot av oppløsningsf rigjøringsprof ilene for kontrollert frigjøring av fenylpropanolaminhydroklorider som observert i kjøring 1 i eksempel 5. Figur 7 er et plot av oppløsningsfrigjøringsprofiler for kontrollert frigjøring av fenylpropanolaminhydroklorider som observert i kjøring 2 i eksempel 5. Figur 8 er et plot av oppløsningsfrigjøringsprofiler for kontrollert frigjøring av fenylpropanolaminhydroklorider som observert i kjøring 3 i eksempel 5. Figur 9 er et plot av oppløsningsfrigjøringsprofiler for kontrollert frigjøring av fenylpropanolaminhydroklorider som observert i kjøring 4 i eksempel 5. Figur 10 er et plot av oppløsningsfrigjøringsprof iler for kontrollert frigjøring av fenylpropanolaminhydroklorider som observert i kjøring 5 i eksempel 5. Figur 11 er et plot av oppløsningsf rigjøringsprof iler for kontrollert frigjøring av fenylpropanolaminhydroklorider som observert i kjøring 6 i eksempel 5.

Beleggsformulering som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for innkapsling av et hvilket som helst bioaktivt stoff så som et farmasøytisk stoff, et pesticid, et gjødningsmiddel osv., som kan bli anvendt ved anvendelese av den konvensjonelle filmbeleggsteknologien. Beleggsformuleringen kan bli skreddersydd for å tilveiebringe første-ordens-, fraksjoner-ordens-, nulte-ordens- eller bifasiskfrigjøringskinetikk til det aktive ingredienset når det innkapslede produktet blir bragt i kontakt med et flytende medium.

Beleggsformuleringen består av to bestemte filmer eller lag eller belegg, hvori det indre belegget (også betegnet belegg I eller det første belegget) hovedsakelig består av en vannsvellbar- og vannoppløselig polymer eller polymerblandinger. Det ytre belegget (også betegnet belegg II eller det andre belegget) består av hvilke som helst egnede polymerer, polymerblandinger, harpikser, plastifiseringsmidler osv., som kan blande en semigjennomtrengelig membran som fullstendig omgir belegg I men som tillater diffusjon av penetrerende fluid og den bioaktive stoffoppløsningen i det penetrerende fluidet gjennom membranen. Begge beleggene er forskjellige, blander seg ikke i hverandre og har en adskilt grenseflate mellom dem i motsetning til de interpenetrerende polymernett-verk (IPN) filmene.

Dobbeltbeleggkonsepter beskrevet ovenfor har evnen til å modifisere frigjøringskinetikken til det aktive kjerneingre-dienset uten hensyn til fremgangsmåten som ble anvendt for filmbelegging. Konvensjonell panbeleggs-, fluidsjiktsbeleggs-eller sentrifugalfluidsjiktsbeleggsteknologi kan bli anvendt for å påføre beleggene på kjernen til det bioaktive stoffet.

Kjernen som skal bli innkapslet bør bestå av 100$ aktivt stoff eller så kan det være sammenblandet med et inert bindemiddel eller substrat. Kjernen kan være i en hvilken som helst størrelse eller form forutsatt at overflatemorfologien tillater anvendelse av jevn tykkelse av hvert belegg rundt hele kjernen. Den foretrukne formen og størrelsen av kjernen er et sferoid med en diameter på 125-10.000 jjm.

Filmbelagte avleveringssystemer som anvendes til de bioaktive stoffene som i en viss grad er oppløselig i det omgivende media. Bioaktive stoffer som er 100$ uoppløselige i det omgivende media, medfører ikke en kontrollert frigjøring sammen med slike anordninger. Svakt oppløselige farmasøytiske stoffer så som teofyllin har vist seg å være fullstendig akseptable som kandidater med hensyn på det ovennevnte. Slik at det ser derfor ut som om den lavere grensene for opp-løselighet for kjernestoffkandidatene er veldig lav. Dobbelbeleggkonseptet hvori det indre laget innbefatter en vannoppløselig, svellbar polymer, og det ytre laget er en vannuoppløselig, semigjennomtrengelig membran er illustrert i figur 1. Følgende eksempler er tilveiebragt for å demonstrere virkningsfullheten av foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1: Økende tykkelse på belegg II

Sfæriske perler av teofyllin (aktivt stoff) ble fremstilt i en CF granulator ved anvendelse av standard teknikker.. Disse perlene inneholdt 33$ teofyllin og 67$ inert stoff, og disse ble sortert for å samle perler med regelmessig størrelse. 250 g perler som gikk gjennom US mesh 30, men som ble holdt igjen på US mesh 40 sikten, ble fluidisert i en fluidsjiktbelegger. Denne fluidsjiktbeleggeren drives ved et lite prositivt trykk. Varme N2 gass ble anvendt for å fluidisere disse perler. Når perlene ble oppvarmet til den ønskede fremstil-lingstemperaturen (ca. 63°C), ble de belagt med en sammensetning bestående av følgende formulering:

8,5 g - hydroksypropylcellulose (HPC)

10,3 g - Opadry filmbeleggsmateriale (Grade YS-1-7006**

1,72 g - Shellac

1,0 1 - 200 proof alkohol (etylalkohol)

*0padry er et Colorcon varemerke.

Polymersprayen ble fortsatt helt til tykkelsen på belegget omtrent var 30 vekt-$ av utgangsmaterialet (sfæriske perler). Prosessbetingelsene var som følger: Temperaturen til fluidsjiktfaststoffene = 64°C Sprayhastighet = 100 g/t

Etter at den ønskede tykkelsen ble oppnådd, ble de belagte perlene belagt med en annen sammensetning med følgende formulering:

25,0 g - etylcellulose

3,3 g - dibutyl Sebacate (plastifiseringsmiddel

for EC)

4,0 g - Shellac

1,0 1 - 200 proof alkohol (etylalkohol)

I løpet av dette andre beleggstrinnet, ble prøver tatt ut i løpet av beleggsprosessen etter at 2 vekt-$ [identifisert som produkt A (30-2)], og 4 vekt-$ [produkt A (30-4)] beleggtyk-kelse var blitt påført. Disse prøvene ble deretter analysert i en USP-godkjent oppløsningstester.

Testbetingelsene i USP-oppløsningstesteren (Van-Kel opp-løsningsapparatur og Beckman UV Spectrofotometer) var som følger:

metode = Paddle

RPM = 100

Temperatur = 37°C

Media = 1,5 pH vann

Absorbsjoner målt ved en bølgelengde på (X) = 270 nm.

Resultatene av disse oppløsningstestene er vist i figur 2. Denne figuren viser at denne 4 vekt-$ beleggstykkelsen [produkt A(30-4)] ga en veldig nær tilnærming til en nulte-ordens-f rigjøring over en periode på tolv (12) timer. Produktet med en 30 vekt-$ tykkelse på l.belegg-4 vekt-$ tykkelse på andre belegg [produkt A(30-4)] er i vesentlig grad overordnet i forhold til produktet med 30 vekt-$ tykkelse på første belegget og 2 vekt-$ tykkelse på andre belegget [produkt A(30-2)] når det gjelder tilnærming til nulte-ordens-frigjøring.

Eksempel 2: Økende tykkelse på belegg I

Fremgangsmåtene i eksempel 1 ble gjentatt for å undersøke effekten av å variere tykkelsen på det første belegget; og de varierende tykkelsene er ført opp i følgende tabell. Tykkelsen på det andre belegget ble opprettholdt på 4 vekt-$ som i eksempel 1.

De resulterende innkapslede perlene ble analysert ved anvendelse av den samme oppløsningstesten og fremgangsmåten som før. Resultatene tilveiebragt fra denne testen er vist i fiugr 3. Frigjøringsprofilen tilveiebragt med 30$ første belegg og 4$ andre belegg [produkt (30-4)] er også vist i denne figur.

For sammenligning ble en ledende tidsfrigjøring, GYROCAPS-Slow Bid, 12 time, teofyllin, som er tilgjengelig på markedet også testet i den samme oppløsningstesteren ved anvendelse av de samme betingelsene som ovenfor. Frigjøringsprofilen som ble tilveiebragt er også vist i figur 3.

Som figur 3 viser, tilveiebringer alle tre produktene som ble laget ved anvendelse av dobbeltbeleggkonseptet beskrevet ovenfor, en nesten ideell nulte-ordens-frigjøringsmønster sammenlignet med GYROCAPS teofyllin. Produktene tilveiebragt med 22$ tykkelse på første belegget, 4$ tykkelse på andre belegget [produkt A(22-4)], og likeledes 30$ tykkelse på første belegget, 4$ tykkelse på andre belegget [produkt A(30-4)] er vesentlig overordnet i forhold til et typisk vedvarende frigjøringsmedikament (f.eks. GYROCAPS teofyllin) på markedet.

Eksempel 3: Blandinger av satser

For å bestemme tidsfrigjøringsprofilene som kan produseres ved sammenblanding av perler med forskjellige beleggstykkel-ser, ble følgende eksempler utført. I dette eksemplet ble to prøver fremstilt for oppløsningstesting ved anvendelese av de følgende perlene: 0 vekt-$ belegg 1, 0 vekt-$ belegg 2 [A(0-0)]; 30 vekt-$ belegg 1, 0 vekt-$ belegg 2 [A(30-0)]; 30 vekt-# belegg 1, 2 vekt-$ belegg 2 [A(30-2)]; og 30 vekt-$ belegg 1, 4 vekt-$ belegg 2 [A(30-4)]. Den første prøven [Bl] var en blanding av like mengder av alle fire perlene, mens den andre prøven [B2] var en blanding som produserte en blanding med økende proporsjoner av perler med tyngre ytre belegg. Proporsjonene til blandingene i de to prøvene er ført opp i tabell I nedenfor. Figur 4 viser frigjøringsprofilene som ble tilveiebragt når produkter med forskjellig tykkelse på det andre belegget ble blandet og testet i oppløsnings-testeren.

Dette viser at produkt B2 nærmer seg en nulte-ordens-frigjøringsprofil. Produkt B2 er noe bedre enn produktet tilveiebragt med 30$ første belegg og 4$ andre belegg [produkt A(30-4) i eksempel 1 og figur 3] i løpet av de første 2-3 timene.

Hensikten med å fremvise kurvene Bl og B2 er å vise at man ved blanding av separate satser av de belagte perlene kan fininnstille frigjørings-hastighetsprofilen. I tillegg kan programmerbare frigjørings-hastigheter bli produsert ved justering av proporsjonene til de individuelle satsene.

Eksempel 4: Effekt av pH og RPM

I tillegg til å tilveiebringe en nulte-ordens-frigjørings-profil, bør avleveringssystemet for faste orale doseringsfor-mer ha evnen til å minimalisere effektene ved fysiologiske variasjoner som oppstår intra-forsøksobjektet og likeledes inter-forsøksobjektet. Disse variasjonene er f.eks. forårsaket av pH i GI trakten, metabolismehastigheter, tilstedeværelse av mat og enzymer, temperatur, fluid-volum osv. Et medikamentavleveringssystem som minimaliserer effekten av disse variablene på frigjøringskarakteristika til aktivt stoff kan tilveiebringe bedre forutsigelighet og gjentagelig-het for et tverrsnitt av forsøksobjektpopulasjon.

Eksempel 4 er tilveiebragt for å demonstrere effekten av "pH" til mediet og paddel "RPM" på in vitro-oppløsningsprofilene for teofyllinperler innkapslet som beskrevet i eksempel 1.

For å beregne effekten av "pH" på oppløsningsprofilene, ble tester utført ved forskjellige "pH" på mediet varierende fra 1,5 til 7,0. Figur 5 viser variasjonen i oppløsningsprofilene for pH-er på 1,5, 4,5 og 7,0. Effekten av "pH" til mediet på in vitro oppløsningskarakteristika ser ut til å være godt innenfor etablerte akseptable grenser.

For å beregne effekten av "RPM" til paddel på oppløsningspro-filene, ble tester utført ved 50 og 100 RPM. Tabell II viser variasjonen i $ oppløst ved 1,5 t og 12 t for 50 og 100 RPM. Variasjonen i % oppløst med forandringer i RPM er betraktelig lavere for produktet ovenfor sammenlignet med det som fremkommer med matrisetypetabletter med vedvarende frigjør-ing.

Siden effekten av RPM på oppløsningskarakteristika ser ut til å være minimal når det gjelder dobbelbeleggtilnaermingen, vil den resulterende formuleringen bli mye mer ujevn og fremstil-lingsvariasjoner vil ikke spille så stor rolle enn det som blir tilveiebragt med matrisetypeavleveringsprodukter.

For å demonstrere anvendbarheten av foreliggende oppfinnelse overfor et vidt spekter av perlestørrelser og til forskjellige aktive midler vil følgende eksempler bli kjørt.

Eksempel 5: Store perler av fenvlpropanolamin

Eksemplene 1-4 demonstrerer anvendbarheten av dobbeltbeleggskonseptet på teofyllin, som delvis kan oppløses i vann og som har en gjennomsnittlig perlestørrelse på 500 pm. For å evaluere dobbeltbeleggskonseptet over et vidt område av medikamentoppløseligheter, ble fenylpropanolaminhydroklorid

(PPA), som er fritt oppløselig i vann, valgt som det aktive midlet i eksempel 5.

En mye større medikamentperlestørrelse - 6.000 pm ble også valgt. Dette ville tillate verifisering av dobbeltbeleggskonseptet over et veldig vidt område av perlestørrelsen. Medikamentperler i slik størrelse kunne også bli anvendt i steden for tabletter, forutsatt at hver perle inneholdt de terapeutiske dosenivåene av det aktive midlet.

Spesifikasjon av k. ierneperler

PPA kjerneperlen som ble anvendt i løpet av de forskjellige pilotfabrikk-kjøringene rapportert i eksempel 5, ble formulert i henhold til følgende spesifikasjon: Aktivt ingrediens - fenylpropanolaminhydroklorid (PPA) Kjerneperlestørrelse - Sfæriske perler med diameter

på 6.000jjm

Kjerneperlevekt - omtrent 110 mg

Kjerneperlesammensetning - 68,1 vekt-$ PPA

6,4 vekt-$ Methocel<*> hydrok-sypropyl metylcellulose (HPMC) 25,5 vekt-$ stivelse/sukker Dosering pr. perle - gjennomsnittlig 75 MG PPA.

*Mehtocel er et Dow Chemical Company varemerke.

Fremstilling av k. ierneperler

Kjerneperlene med spesifikasjon gitt ovenfor, ble fremstilt i en granulator. En hvilketn som helst annen egnet metode så som fluidisert sjiktbelegging, pan-belegging kan også bli anvendt for å lage kjerneperler. Ingen andre overflatemodifi-kasjoner er nødvendig når perler blir riktig fremstilt ved anvendelse av disse metoder. Perlene kan bli innkapslet ved anvendelse av dobbel-beleggs-konseptet i et hvilket som helst standard beleggsapparatur innbefattende, men ikke begrensende, til en CF-gramilator, fluidsjiktbelegger eller pan-belegger.

Alternativt kan kjerneperlene bli laget ved anvendelse av et hensiktsmessig formet stempel for å minimalisere skarpe kanter på overflaten av kjerneperlen. Hvis noen skarpe kanter fremkommer på overflaten av kjerneperlen, kan et toppbelegg av vannoppløselig polymer bli påført på kjernen/tabletten laget fra stemplet. Hensikten med dette vannoppløselige belegget ville være å danne en nogenlunde glatt overflatemor-fologi uten å interferere i nevneverdig grad med frigjørings-karakteristika til det aktive midlet.

Fremgangsmåte for påføring av filmbelegg

En fluid-sjiktbelegger ble anvendt for å påføre filmbeleggene på 6.000 pm PPA perlene. To belegg ble etter hverandre påført, det andre belegget ble derimot ikke påført før det første belegget var skikkelig tørket.

Beskrivelse av beleggsformuleringene

I henhold til foreliggende oppfinnelse, er det første belegget en hovedsakelig vannoppløselig og likeledes vannsvellbar polymer eller et antall polymerer. I tillegg ble en vannoppløselig og svellbar, men alkoholuoppløselig polymer så som hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) tilsatt til oppløsningen. Tilsetting av en uoppløselig polymer til en polymeroppløsning hjelper for å kontrollere agglomerering av perler i løpet av den fluidiserte sjiktbeleggsprosessen.

Det andre belegget er en blanding av vannoppløselige og vannoppløselige polymerer skreddersydd til slike proporsjoner at de tilveiebringer den ønskede gjennomtrengeligheten til det ytre belegget. Hensiktsmessige plastifiseringsmidler blir tilsatt til hver beleggsformulering for å forsterke film-kvalitetene så som adhesjon, spredning, regelmessighet, glans etc.

Selv om mekanismen som styrer hastigheten og kinetikken til frigjøringen ikke er klar, har det vist seg gjennom empirisk eksperimentering at de følgende parametrene er kristiske for et gitt valg av polymerer.

Tykkelsen på 1. belegg

Tykkelsen på 2. belegg

% oppløselig polymer i 2. belegg.

Tabell III viser verdiene til disse kritiske variablene som ble testet i eksempel 3 for å oppnå en nulte-ordens-frigjør-ing av PPA i løpet av in vitro-testing.

Sammensetningen til det første belegget var identisk fra kjøring til kjøring og er gitt i tabell IV.

Som beskrevet før, ga formuleringen ovenfor en brukbar blanding av vannoppløselige og svellbare polymerer som kunne bli filmbelagt i et fluidisert sjikt uten prosessavbrudd. Tilsetting av en liten mengde (f.eks. < 0,25 vekt-#) av Rosin så ut til å forbedre glansen og integriteten til det første belegget.

Prosessbetingelser anvendt for påføring av belegg I er oppsummert i tabell V nedenfor:

TABELL V

Vekt av sats = 200 g

Temperaturen til faststoffer i det fluidiserte sjiktet = 57°C Spray-hastighet = 4,6 g/min.

Tørketid etter fullføring av filmbelegg = 30 min.

Belegg II-formuleringen ble variert mellom pilotfabrikk-kjøringene som angitt i % oppløselige ført opp i tabell III. I belegg II-formuleringen ble etylcellulose anvendt som den vannuoppløselige polymeren. Dibutylsebakat ble anvendt som et plastifiserende middel for etylcellulose. De oppløselige polymerene i belegg II-formuleringen bestod av Opadry (et filmbeleggingsmateriale bestående hovedsakelig av hydroksyl-propylmetylcellulose (HPCM)) og Rosin når det gjelder pilotfabrikk-kjøringene 1 til og med 5. I kjøring 6 ble hydroksypropylcellulose og metylcellulose anvendt som oppløselige polymerer i belegg II-formuleringen.

Mens den vannuoppløselige polymeren i belegg II var deri samme i alle PPA-kjøringene, ble de vannoppløselige polymerene forandret etter kjøring nr. 5 for å evaluere deres effekt på oppløsningskarakteristika.

De detaljerte sammensetningene av belegg II formuleringen er tilveiebragt i tabell IV.

Prosessbetingelsene for påføring av belegg II-formuleringene er oppsummert nedenfor:

Vekt av sats = 100 g

Temperatur til faste stoffer i det fluidiserte sjiktet = 57°C

Spray-hastighet = 3,7 g/min.

In vitro oppløsningsprofiler

Seks prøver ble tatt ut i løpet av påføring av belegg II i hver kjøring etter at forutbestemte mengder av oppløsningen ble sprayet på perlene. Disse prøvene er blitt betegnet nr. 1, 2, 3, 4, 5, 6 i hver kjøring med økende tykkelse på belegg

II.

Hver av prøvene med varierende tykkelse på belegg II ble testet i en Van-Kel oppløsningstester med Beckman UV spektrofotometer ved anvendelse av USP Paddel-metoden. Testbetingelsene var som følger:

RPM = 100

Bølgelengde = 215 nm

Temperatur = 37 "C

Media pH = 7,0 pH

Oppløsningsprofilene tilveiebragt for forskjellige pilot-fabrikk-kjøringer er presentert nedenfor.

Det er innlysende fra oppløsningsprofilene presentert i følgende seksjon, at frigjøringskinetikken (f.eks. 1-ordens-, nulte-ordens- osv.) og frigjøringshastigheten (g/min.) er hovedsakelig avhengig av samspillet mellom følgende tre variabler for et gitt valg av polymerer.

Tykkelse på belegg I

Tykkelse på belegg II

Gjennomtrengelighet av belegg II (eller $

oppløselige i belegg II)

K jøring 1

Oppløsningsprofiler for de følgende prøvene er vist i figur 6.

En viss uregelmessig forandring i formen på kurven blir observert i midten av hver oppløsningsprofil. Det er antatt at denne typen av forandring av formen kan være forårsaket av den relativt dårlige strukturen på det andre belegget. Det er antatt at med 32,32$ oppløselige forbindelsen i det andre belegget, kan gjennomtrengeligheten ha vært uregelmessig og ha medført manglende strukturell integritet i løpet av opp-løsningsprosessen.

K jøring 2

Dette er en gjentagelse av kjøring 1 med unntagelse av at $ oppløselige forbindelser i det andre belegget er blitt redusert fra 32,32$ til 24,71$ som vist i tabell IV. Figur 7 viser oppløsningsprofilene for følgende prøver:

Som vist i figur 7, ga hver oppløsningsprof il en bedre tilnærming til nulte-ordens-frigjøring sammenlignet med det som er vist i figur 6. Det ser ut som om reduksjonen i $ oppløselige i det ytre belegget fra 32,24 til 24,71$ hjelper opprettholdelsen av den strukturelle regelmessigheten til det ytre belegget i løpet av oppløsningskjøringen og minimaliserer den uregelmessige oppførselen i oppløsningskurven som var blitt observert i figur 6.

Kjøring 3

Denne kjøringen viser effekten av redusering av tykkelsen på første belegget fra 7$ til 3,5$ ved å holde $ oppløselige i det andre belegget på det samme nivået som kjøring 2 beskrevet ovenfor. Figur 8 viser oppløsningsprofilene for de forskjellige prøvene angitt nedenfor:

Til tross for at oppløsningsprofilene med 3,5$ tykkelse på første belegg ligner de som fremkom i figur 7 med 7$ av 1. belegget, er oppløsningshastigheten betraktelig høyere når det gjelder 3,5$ tykkelse på 1. belegget som sammenlignet med 7$ tykkelse på 1. belegget. Prøve 3 ovenfor (med 3,5 tykkelse på 1. belegget, 3$ tykkelse på 2. belegget) frigjorde mesteparten av innholdet i løpet av 3 timer. Prøven med 7$ tykkelse på 1.belegget, 3$ tykkelse på 2. belegget og like mange $ oppløselige i 2. belegget (prøve nr. 6 i fig. 7), frigjorde derimot det meste av innholdet i 16-17 timer. Sammenligningen ovenfor viser klart effekten som tykkelsen på 1. belegget har når det gjelder kontrollering av frigjørings-hastigheten til det aktive midlet. Det bekrefter at 1. belegget tilveiebringer en hastighetsbegrensende diffu-sjonsresistens i avleveringssekvensen. Hvis det første belegget bar ville presse det aktive midlet ut på grunn av dets ekspansjon, som en osmotisk pumpe, ville frigjøringshas-tigheten ha vært større ved større tykkelse på på 1. belegget. Eksemplet ovenfor viser at frigjøringshastigheten ved 7$ tykkelse på første belegget er betraktelig mindre enn frigjøringshastigheten ved 3,5$ tykkelse på første belegget.

Kjøring 4

Denne kjøringen viser effekten av redusering av $ oppløselige i belegg II fra 24,76$ (som i kjøring 3) til 14,13$. Oppløsningsprofilene for de forskjellige prøvene som er samlet i løpet av kjøring 4 er vist i figur 9. Verdiene på de kritiske parametrene er gitt nedenfor.

Figur 9 viser at effekten av redusering av $ oppløselige fra 24,76$ til 14,13$ medfører at det aktive ingredienset blir frigjort gjennom en ekspresjonsmekanisme i de fleste prøvene testet ovenfor med unntagelse av prøve nr. 5. Undersøkelse av prøvene nr. 4 og 6 etter fullføring av oppløsningsstudiet viste klart sprekkingen av det ytre skallet til to halvdeler. Prøve nr. 5 viste ikke noen sprekkdannelse. Hvis det ytre skallet var sterkt nok til å motstå indre trykk som blir dannet ved svelling av belegg I, ville den dermed ha medført til en nære tilnærming til nulte-ordens-frigjøring av det aktive midlet (PPA) i et vannholdig medium.

Kjøring 5

I løpet av denne kjøringen ble tykkelsen på 1. belegget redusert ytterligere fra 3,5$ (som i kjøring 4) til 1,75$. Som vist i tabell VI, ble $ oppløselige i det ytre belegget opprettholdt ved 14,13$ som i kjøring 4. Figur 10 viser oppløsningsprofilene for de følgende prøvene som ble dannet i løpet av kjøring 5.

Sammenligning av figur 9 og 10 viser effekten av redusering av tykkelsen på det første belegget fra 3,5 til 1,75$. Ingen av prøvene fra kjøring 5, oppført ovenfor, viste tegn på at det ytre skallet var sprukket. Det ser ut som om at ved å holde det samme nivået på $ oppløselige (14,13$) som i tidligere kjøring (PP kjøring 4), og ved å redusere tykkelsen på belegg I fra 3,5$ til 1,75$ eliminere spreng-ningseffekten og ga dermed en nære tilnærming til nulte-ordens-f rigjøring.

For hver prøve er det en innledende forsinkelse hvoretter frigjøring av aktivt middel begynner. Denne innledningsfor-sinkelse kan være veldig liten som i prøve 1 og 2 eller så kan den være stor som i prøvene 5 og 6. Den innledende forsinkelsen er avhengig av tykkelsen på begge beleggene, $ oppløselige i ytre belegg og den oppløselige polymertypen som blir anvendt i det ytre belegget for en gitt kjerneperle-størrelse. Forsinkelsen kan bli redusert hvis man skifter over til en annen oppløselig polymer i det ytre belegget som oppløses fortere enn Rosin/HPMC-kombinasjonen som ble anvendt i kjøringene nevnt ovenfor.

Kjøring 6

Denne kjøringen viser effekten av anvendelse av forskjellige oppløselige polymerer i det ytre belegget i stedenfor filmbeleggingsmateriale til Rosin og Opadry. Sammensetningen av formuleringen for det ytre belegget i kjøring 6 er gitt i tabell VI. Figur 11 viser oppløsningsprofilen for følgende prøver.

Prøve 2 i figur 11 viser at mesteparten av medikamentet blir frigjort i løpet av 14-15 timer når HPC/MC polymerer er erstattet med Rosin/HPMC polymerer i det ytre belegget. I figur 10 viser prøve 2 at mesteparten av medikamentet blir frigjort i løpet av 9-10 timer. Med HPC/MC-polymerene er de innledende forsinkelsene betraktelig lavere for forskjellige tykkelser på det ytre belegget sammenlignet med det som gjelder for Rosin/HPMC-polymerer i det ytre belegget.

Hensikten med å vise denne sammenligningen er å demonstrere at frigjøringshastighetene og innledende forsinkelsestider er også avhengig av polymertypene som ble anvendt. Dobbelbeleg-gingen ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter i store trekk anvendelse av forskjellige polymerer som tilfredsstil-ler polymerkaraktertrekkene (oppløselighet og svelling).

Viktige observasjoner basert på eksemplene 1 til og med 5

For et gitt valg av aktivt ingrediens, kan doseringsstyrken og dobbeltbeleggingen ifølge foreliggende oppfinnelse, bli anvendt for å tilveiebringe en radikalt forskjellig frigjør-ingshastighetskarakteristika enn det som vanligvis blir sett når det gjelder metoder for filmbelegging.

I grensetilfellet, hvis tykkelsen på 1. belegget er null, blir første-ordens-frigjøringskinetikk til et enkelt monolag observert. Når tykkelsen på de første og andre beleggene øker, faller frigjørings-ordenen under 1. Når tykkelsene på det første og andre belegget økes videre, blir frigjørings-ordenen null og forblir det så lenge som den strukturelle integriteten til den ytre semigjennomtrengelige membranen blir opprettholdt. Hvis det ytre belegget derimot ville sprukket gradvis ville en økende frigjøringshastighet bli observert.

Nulte-ordens-frigjøring er bare et spesialtilfelle av dette fysiske fenomenet. Tykkelsene på det første og andre belegget og 1o oppløselige forbindelsen i det andre belegget, som gir nulte-ordens-frigjøring er avhengig av seleksjonen av polymerer og størrelsen til kjerneperlen som vist i tabell VII nedenfor.

Som det fremkommer av tabellen ovenfor, f.eks. tabell 5, er mer enn én kombinasjon mulig for å tilveiebringe nulte-ordens-f rigjøringskinetikk for et gitt system, hver kombinasjon fra I til IV gir en konstant, men forskjellig, frigjør-ingshastighet.

Oppsummering av formuleringsspesifikas. ionene

Fysiske og generelle karaktertrekk til kjernen:

Et hvilket som helst aktivt stoff, innbefattende, men ikke begrenset til medikamenter, herbicider, presticider, katalysatorer, gjødningsmidler, som i det minste er bare såvidt oppløselig i det omgivende media, er brukbare for anvendelse i foreliggende oppfinnelse.

Hvilken som helst størrelse og form av kjerneperlen, forutsatt at overflatemorfologien er glatt nok for å tillate deponering av et jevnt belegg helt rundt overflaten i løpet av innkapslingsprosessen, kan anvendes i foreliggende oppfinnelse.

Fysiske og generelle karakteristika til formuleringen: Belegg I-film: Består hovedsakelig av en polymer eller blandinger som sveller ved penetrering av det omgivende media, dvs. hydroksypropylcellulose (HPC), hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) og polyvinylalkohol (PVOH). Disse polymerene kan være sammenblandet med plastifiserende midler og/eller andre

tilsetningsstoffer.

Belegg II-film: En polymer eller blanding som danner en semigjennomtrengelig barriere for diffusjon av omgivende media inn i kjernen og som danner en diffu-sjonsbarriere for det oppløste aktive stoffet, og som dermed begrenser dets frigjøring inn i det omgivende media, f.eks. etylcellulose (EC), etylcellulose + hydroksypropylcellulose og etylcellulose + metylcellulose.

Fysiske og generelle karakteristika til produktet:

Når det gjelder farmasøytiske stoffer, kan de mikroinn-kapslede perlene innbefatte kapslede makroperler eller

tablettformige makroperler eller innkapslede makroperler bli anvendt i steden for tabletter.

Når det gjelder gjødningsmidler og presticider, kan produktet være i pulverform eller i tablettform med makrostørrelse eller i en hvilken som helst annen egnet form bestående av innkapslede kjerner.

Foretrukne proporsjonsområder for ingrediensene:

Den kritiske formuleringsspesifikasjonen er dannelsen av to bestemte belegg hvori det indre belegget hovedsakelig er mediaoppløselig og svellbar polymer og det ytre belegget er en semigjennomtrengelig polymer som tillater diffusjon av media og også av oppløsningen av aktivt stoff i media i begger retninger.

For et gitt valg av aktivt middel og polymerer anvendt i belegg I og belegg II, er følgende variabler kritiske: Størrelse og sammensetning av kjerneperlen, tykkelsen på belegg 1, tykkelsen på belegg II og gjennomtrengeligheten av belegg II (eller % oppløselige i belegg II).

Avhengig av verdiene til disse kritiske parametrene, kan man støte på følgende kinetiske adferd: Første- orden: Tykkelsen på belegg I nærmer seg null Nulte- orden: Tykkelsen på belegg I er høy nok til å forårsake at diffusjonen av penetrerende midler mellom I er det hastighetskontrollerende trinnet. Belegg II har tilstrekkelig tykkelse og trekkbarhet som forsikrer av det ikke sprekker forårsaket av svelling av belegg I. Tykkelsen på belegg II er tilstrekkelig stort og dets gjennomtrengelighet tilstrekkelig lav som forsikrer at diffusjonshastigheten til det ytre fluidet gjennom den ytre membranen (belegg II) bare medfører til en veldig gradvis svelling av belegg I som i det minste vil vare i løpet av hele lengden av doseringsintervallet.

Fraks. ionert- orden:Tvkkelsene på belegg I og belegg II er midt i mellom det til første-orden og det til nulte-orden.

Bifasisk: Tykkelsen på belegg II er slik at opp-konstruering av hydrostatisk svikt forårsaket av svellingen til belegg I forårsaker sprekking av belegg II ved en viss tid i oppløsningskurven som medfører relativ rask frigjøring deretter.

Verdiene på de kritiske variablene er avhengig av systemet. Det er flere forskjellige kombinasjoner som kan gi de ovenfor nevte adferdstypene. Siden alle disse variablene og virkning på frigjøringskinetikken er innbyrdes beslektet, er det ikke mulig å definere området for de foretrukne proporsjonene til de kritiske variablene. Deres område kan istedenfor bli definert med hensyn på grensebetingelser. For en nulte-ordens-f rigjøring er disse grensebetingelsene ført opp nedenfor.

Nulte-ordens-frigjøring blir tilveiebragt når tykkelsen på belegg I og belegg II er høyt nok og gjennomtrengeligheten til belegg II er lavt nok, slik at: Svelling av belegg I er gradvis og som varer i det minst

helt til hovedmengden av medikamentet er frigjort.

Belegg II strekker, men endrer ikke, dets struktur fysisk

eller kjemisk.

Belegg II begrenser diffusjonshastigheten til ytre fluid til et punkt hvor hele diffusjonsprosessen er kontrollert av svellingshastigheten til belegg I.

På denne måten er de kritiske formuleringsvariablene som er ført opp ovenfor innbrydes beslektede. Dette er rikelig illustrert ved de forskjellige eksemplene som er gitt ovenfor.

Mekanismen hvorpå dobbeltbeleggkonseptet tilveiebringer nulte-ordens-frigjøring er veldig komplisert, og den er ikke i sin helhet blitt forstått. Uten å være bundet til noen spesiell teori er følgende forklaring tilveiebragt.

Belegg I, som er det indre belegget, består av en svellbar polymer som sveller ved diffusjon av penetrerende fluid. Belegg II, som er en ytre semigjennomtrengelig membran, virker ikke bare som en beholderanordning som holder den indre svellbare/oppløselige polymeren på plass, men kontrol-lerer også diffusjonshastigheten til de penetrerende midlene til belegg I.

Når det dobbeltbelagte produktet blir plassert i et omgivende medium så som vann, diffunderer det vannpenetrerende midlet gjennom belegg II i en hastighet som er kontrollert av tykkelsen og gjennomtrengeligheten til belegg II, og belegg I begynner å svelle på grunn av absorpsjonen av de penetrerende midlene, og denne absorpsjonen foregår ved kontrollert hastighet. Del av det penetrerende midlet diffunderer gjennom belegg I og hydrerer (oppløser) det aktive materialet i kjernen og produserer dermed en oppløsning av aktivt materiale løst opp i det penetrerende midlet. Denne opp-løsningen diffunderer gjennom belegg I, som sveller og gjennom den semigjennomtrngelige membran (belegg II) til det omgivende media og blir dermed frigjort.

Dobbelt-beleggsystemet har flere diffusjonshastighetstrinn i serie som bestemmer hele frigjøringshastigheten av den aktive ingrediens. Avhengig av tykkelsene på beleggene og gjennomtrengeligheten til belegg II, kan hvilke som helst av disse hastighetene bli forandret. For en gitt tykkelse på belegg I, kan tykkelsen på belegg II bli øket eller gjennomtrengeligheten til belegg II bli redusert eller begge, for å gjøre diffusjonen av penetrerende middel gjennom belegg I (som er kontrollert av svellingen av belegg I) hastighetskontrollerende. Omvendt for en gitt belegg II-tykkelse og gjennomtrengelighet, kan tykkelsen på belegg I bli øket for å gjøre diffusjonen av penetrerende middel gjennom I (som igjen er kontrollert av sveilenastigheten til belegg I) hastighetskontrollerende. Av grunner som ikke er fullt ut forstått, fører kombinasjonen av beleggene til nulte-ordens-frigjør-ingskinetikk for nøyaktige ingredienser, uten hensyn til de reduserende konsentrasjonene til det aktive midlet inne i mikrokapslen. Som et resultat blir nulte-ordens-frigjøring tilveiebragt over mye lengre tid sammenlignet med det som ble observert når det gjelder noen andre nulte-ordens-frigjør-ingsteknologier.

Hvis tykkelsen på belegg II er null, løses polymeren i belegg I nesten med en gang opp, og derfor er hele frigjøringen ikke mye forskjellig fra det som oppstår ved øyeblikkelig frigjøring. Et enkelt monolag av vanlig tilgjengelig media oppløselig og svellbar polymer i seg selv, er ikke tilstrekkelig for å tilveiebringe ønskelige vedvarende frigjørings-karakteristika til en perle av aktivt stoff.

Hvis tykkelsen på belegg I er null, er frigjøringshastigheten av typisk første-orden.

Hvis tykkelsene på belegg I og belegg II er slik at diffusjonshastigheten gjennom belegg I er sammenlignbar med diffusjonshastigheten gjennom belegg II, blir frakjsonert ordensfrigjøring (mellom 0 og 1) tilveiebragt. Hvis tykkelsene på belegg I og belegg II er slik at diffusjon gjennom I er hastighetsbegrensende, blir nulte-ordens-frigjøring tilveiebragt forutsatt at belegg II ikke sprekker under det hydrostatiske trykket som påføres ved svelling av belegg I. Diffusjon gjennom belegg I blir hstighetskontrollerende når hastigheten til svellingen av belegg I er lav nok til å dominere hele frigjøringsprosessen.

Hvis belegg II sprekker ved et visst punkt i oppløsningsspro-filen, frigjøres den gjenværende mengden av aktivt middel brått. Denne typen av bifasisk avlevering kan innbefatte praktiske anvendelser i programmerbare frigjøringstypeproduk-ter, f.eks. sistedags-avleveringsapetitthemmende midler.

Belegg II, det ytre diffusjonslaget, hjelper også til å minimalisere effekten av de fysiologiske variabler i kroppen så som hastigheten til metabolismen (stimulert av RPM i oppløsningstestene) ved isolering av det indre oppløsbare og eroderbare laget av polymer fra turbulens og andre fluid-bevegelser. Det ytre diffusjonslaget tilveiebringer også måter for å minimalisere effekten av andre fysiologiske variabler i GI-trakten så som pH, temperatur, tilstedeværelse av enzymer, effekt av mat, GI-fluidvolum osv.

Følgende faktorer ser ut til å bidra mot tilveiebringing av en nulte-ordens-frigjøringshastighet: A. tykkelsen på belegg I bør være tilstrekkelig slik at diffusjonshastigheten til det penetrerende middel i belegg I dominerer hele frigjøringshastigheten.

B. Tykkelsen og styrken på belegg II bør bli valgt slik at man forhindrer sprekking av belegg II ved svellingen av belegg I. Tykkelsen på belegg II bør være høyt nok og gjennomtrengeligheten til belegg II bør være lavt nok slik at den indre svellbare polymeren til belegg I ved et gitt tidspunkt kommer i kontakt med en begrenset mengde penetreringsmiddel som forårsaker en svellingsdominert frigjørings-hastighet.

Det som er nevnt ovenfor tilveiebringer en liste av de mest viktige av kontrollvar iablene som har en effekt på hastigheten og kinetikken til frigjøringen av et bioaktivt materiale fra en dobbeltbelagt perle. Sammenlignet med andre konvensjonelle avleveringssystemer, tilveiebringer det doble beleggsformuleringskonsepten et større antall av kontroll-variabler, som kan bli manipulert for å spesifikt skreddersy en frigjøringsprofil.

Foreliggende oppfinnelse er blitt beskrevet med referanse til spesifikke fremstillinger derav. Disse fremstillingene skal ikke virke begrensende på rammen av foreliggende oppfinnelse, men en slik ramme er bestemt av følgende krav.

Claims (1)

1.

Fremgangsmåte for fremstilling av en bioaktiv sammensetning med et kontrollert, vedvarende frigjørings-leveringsmønster når kontaktet med et egnet omgivende medium, karakterisert ved at: (a) en farmasøytisk, insekticidisk, herbicidisk eller gjødslende bioaktiv materialkjerne, oppløselig i det omgivende media, under anvendelse av et organisk løsningsmiddel overtrekkes med; (b) et første belegg som innhyller den bioaktive materialkjernen omfattende en vannoppløselig polymer eller en blanding av polymerer, i det nevnte polymer eller blanding av polymerer er svellbare ved penetrering av det omgivende media; og (c) et andre belegg som innhyller det første belegget, i det det andre belegget omfatter etylcellulose og plastifiseringsmiddel og evntuelt ytterligere polymere og danner en semipermeabel, vannuoppløselig og plastisk barriere som tillater innover diffusjon av det omgivende media og utover diffusjon av det bioaktive materialet som er oppløst i det omgivende media;

slik at når sammensetningen utsettes for det omgivende media, vil utsettingen resultere i kontrollert frigjøring av det bioaktive materialet, mens det andre belegget har nødvendig strekkbarhet til å forhindre brudd i det andre belegget forårsaket av svellingen til det første belegget før utover diffusjonen til det bioaktive materialet er blitt vesentlig fullført. 2 .

Fremgangsmåte for fremstilling ifølge krav 1, karakterisert ved at det første belegget videre innbefatter et plastifiserende middel. 3.

Fremgangsmåte for fremstilling ifølge krav 1, karakterisert ved at det kontrollerte, vedvarende frigjøringsleveringsmønstret er et nulte-ordens-mønster. 4 .

Fremgangsmåte for fremstilling ifølge krav 1, karakterisert ved at det kontrollerte, vedvarende frigjørings-leveringsmønstret er et bifasisk mønster. 5 .

Fremgangsmåte for fremstilling ifølge krav 1, karakterisert ved at den første beleggspolymeren eller blanding av polymerer velges fra gruppen bestående av hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon og blandinger derav. 6.

Fremgangsmåte for fremstilling ifølge krav 1, karakterisert ved at den andre beleggspolymeren eller blandingen av polymerene er etylcellulose, etylcellulose og hydroksypropylcellulose, etylcellulose og metylcellulose, elle etylcellulose og hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose og skjellakk (rosin).