NO178574B

NO178574B - Nye 5-fluornikotinsyrederivater

Info

Publication number: NO178574B
Application number: NO924181A
Authority: NO
Inventors: Yozo Todo; Tetsuo Yamafuji; Katsuyuki Nagumo; Isao Kitayama; Hideyoshi Nagaki; Mikako Miyajima; Yoshinori Konishi; Hirokazu Narita; Shuntaro Takano; Isamu Saikawa
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1985-01-23
Filing date: 1992-10-29
Publication date: 1996-01-15
Also published as: NO924181D0; NO178574C; NO924181L

Abstract

5-fluornikotinsyrederivat med formelen. hvorbetyr et hydrogenatom eller en C-Calkylgruppe;. R 2 betyr et halogenatom, en hydroksylgruppe, en azidogruppe,. enj-Calkoks, Cx-Calkyltio-, fenyltio-,-. alkansulfinyl-, benzensulfinyl-, Cx- C^ alkansulfonyl-,. benzensulfonyl-, C-calkansulfonyloksy,. trifluormetylsulfonyloksy-, benzensulfonyloksy- (hvor benzenringen kan være substituert med C^- C^ alkyl eller halogen eller med en nitrogruppe), naftalensulfonyloksy-, di-C-C-alkoksyfosfinyloksy- eller difenyloksyfosfinyloksy-. gruppe, en. ,3-amino-l-pyrrblidinylgruppe hvor aminogruppen kan være beskyttet med C^- C^ alkanoyl eller N,N-dimetylaminometylen, eller en 1-piperazinylgruppe hvor iminogruppen kan være beskyttet med C1-C4 alkanoyl; og X betyr et hydrogen- eller fluoratom, eller et salt av derivatet eller et reaktivt derivat på karboksylgruppen. De nye derivater er egnet som mellomprodukter ved fremstilling av oksonaftyridin-derviater som er beskrevet i patent 163.227.

Description

Denne oppfinnelse angår nye utgangsmaterialer for fremstilling av 1-substituert-aryl-l,4-dihydro-4-oksonaftyridin-derivater med den generelle formel (I-l) eller et salt derav:

hvor R<1> betyr et hydrogenatom eller en CyC^ alkylgruppe;

R<2> betyr et halogenatom, en hydroksylgruppe, en azidogruppe,

en CyC^ alkoksy-, C-^- C^ alkyltio-, fenyltio-, C^-C^ alkan-

sulfinyl-, benzensulfinyl-, C^- C^ alkansulfonyl-, benzensulfonyl-,

cl_c4 alkansulfonyloksy-, benzensulfonyloksy- (hvor benzenringen kan være substituert med 1-3 C\- C^ alkyl eller halogen eller med en nitrogruppe), naftalensulfonyl-oksy-, di-C1-C4-alkoksy-

fosfinyloksy- eller difenyloksy-fosfinyloksy-gruppe, en 3-amino-l-pyrrolidinylgruppe hvor aminogruppen kan være beskyttet med 0^-04 alkanoyl eller N,N-dimetylaminometylen, eller en 1-piperazinyl-

gruppe hvor iminogruppen kan være beskyttet med C^- C^ alkanoyl;

og X betyr et hydrogen- eller fluoratom, eller et salt derav.

Av Program and Abstracts of the 24th I.C.A.A.C., side 102-104

og utlagt japansk patentsøknad Kokai nr. 228.479/85, fremgår det at 1-substituert-aryl-l,4-dihydro-4-oksonaftyridin-derivater med formel (I-l) og salter derav, har sterkt anti-bakterielle virkninger mot Gram-positive og Gram-negative bakterier, at de ved peroral eller parenteral adminstrasjon fører til høye blodnivå og at de har utmerkede egenskaper så som høy grad av sikkerhet og lignende.

Oppfinnelsen angår forbindelser med formelen (V)

hvor R<1>, R<2> og X er som angitt ovenfor.

Forbindelsene med formel (V) kan omdannes til forbindelser med formel (II):

hvor Rl<a> er C, -C4-alkyl, og R2 og X er som ovenfor.

Fremstilling av forbindelsene med formel (I) er gjenstand for patent 163.227 og er illustrert i nedenstående prosess (1).

Det der anvendte utgangsmateriale med formel (II) er gjenstand for patent 174.888, og kan fremstilles fra en forbindelse (V) ifølge foreliggende oppfinnelse, som illustrert i nedenstående prosess (2) (hvor V-l er V med R<1> = H).

Fremstilling av forbindelsene med formel (V) er illustrert i prosess (3) (hvor V-a er V med R<2> = OH).

En forbindelse med formel (V) hvor R<2> er OH, kan omdannes til en forbindelse hvor R<2> har en annen av de ovenfor angitte betydninger. Likeledes kan andre omdannelser foretas ikke bare med R<2>, men også med R<1> og X.

I de etterfølgende eksempler betyr:

Eksempel 1

(1) I 300 ml etylacetat ble det suspendert 50 g etyl-3-imino-3-fenoksypropionat-hydroklorid og 27,8 g 2,4-difluoranilin, hvorpå den resulterende suspensjon fikk reagere under til-bakeløpsbetingelser i 2 timer. De avleirede krystallene ble frafiltrert og vasket med to 200 ml porsjoner etylacetat for å oppnå 47 g (utbytte 82,2 %) etyl-N-(2,4-difluorfenyl)amidino-acetat-hydroklorid med et smeltepunkt på 196-197°C.

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1730

NMR (DMSO-d6) 6-verdier: 1,26 (3H, t, J=7Hz), 4,07 (2H, s),

4,19 (2H, q, J=7Hz), 7,02-7,78 (3H, m), 9,11 (1H, bs), 10,26 (1H, bs), 12,28 (1H, bs) .

På samme måte som ovenfor ble følgende forbindelser oppnådd: Metyl-N-(2,4-difluorfenyl)amidinoacetat-hydroklorid Smeltepunkt: 19 2-193°C

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1735

NMR (DMSO-d6): 6-verdier: 3,74 (3H, s), 4,09 (2H, s),

6,91-7,73 (3H, m), 9,15 (1H, bs), 10,31 (1H, bs), 12,29 (1H, bs) .

Metyl-N-(4-fluorfenyl)amidinoacetat-hydroklorid Smeltepunkt: 134-135°C

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1730

NMR (DMSO-d6) 6-verdier: 3,74 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,01-7,59 (4H, m), 8,96 (1H, bs), 10,06 (1H, bs) , 12,26 (1H, bs) .

(2) I en blanding av 9 2 ml vann og 92 ml metylenklorid ble

det løst opp 23,0 g metyl-N-(2,4-difluorfenyl)amidinoacetat-hydroklorid, hvorpå oppløsningens pH ble justert til 13 med 2N natriumhydroksydoppløsning. Det organiske lag ble deretter fraskilt, vasket suksessivt med 50 ml vann og 50 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningen ble deretter tilsatt 27,1 g av natriumsaltet av etyl-a-formyl-a-fluoracetat ved romtemperatur og den resulterende blanding omsatt under tilbakeløpsbehandling i 4 timer, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det oppnådde residuum ble tilsatt 9 2 ml vann og 46 ml etylacetat og de avleirede krystallene fra-fil tr ert. Krystallene ble suspendert i 184 ml vann som ble justert til pH 1,0 med 6N saltsyre, hvorpå det oppnådde krystallinske materialet ble tilsatt 46 ml vann og 46 ml isopropanol. Krystallene ble deretter frafiltrert, hvorved det ble oppnådd 15,0 g (utbytte 57,9 %) metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinat med et smeltepunkt på 222-223°C.

Smeltepunkt: 222-223°C (omkrystallisert fra etylacetat)

IR (KBr) cm"<1>: \) Q=Q 1700

NMR (TFA-d-j) 6-verdier: 4,06 (3H, s) , 6,71-7,65 (3H, m) ,

8,12 (1H, d, J=11Hz).

På samme måte som ovenfor ble følgende forbindelser oppnådd: Etyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinat. Smeltepunkt: 177-178°C (omkrystallisert fra etylacetat)

IR (KBr) cm"<1> vc=0 1700

NMR (TFA-d^) 6-verdier: 1,52 (3H, t, J=7Hz), 4,50 (2H, q,

J=7Hz), 6,80-7,65 (3H, m), 8,15

(1H, d, J=1lHz).

Metyl-5-fluor-2-(4-fluorfenylamino)-6-hydroksynikotinat. Smeltepunkt: 227-228°C (omkrystallisert fra etylacetat)

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1690

NMR (TFA-d^) 6-verdier: 4,05 (3H, s), 6,89-7,53 (4H, m).

8,11 (1H, d, J=11Hz). (3) I en blanding av 5 ml vann og 5 ml metylenklorid ble 500 mg metyl-N-(2,4-difluorfenyl)amidinoacetat-hydroklorid oppløst og pH av den resulterende oppløsning justert til 13,0 med 2N natriumhydroksydoppløsning. Det organiske lag ble fraskilt og vasket suksessivt med 3 ml vann og 3 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningen ble tilsatt 820 mg etyl-3-(4-metylbenzensulfonyloksy)-2-fluorakrylat og deretter 120 mg natriummetoksyd (renhet: 9 2,3 %) og 5 ml metanol ved romtemperatur, hvorpå den resulterende blanding ble omsatt ved samme temperatur i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde residuum tilsatt 10 ml vann og 2 ml etylacetat. pH av den resulterende oppløsning ble justert til 1,0 med 6N saltsyre og de avleirede krystallene frafiltrert og vasket suksessivt med 2 ml vann og 2 ml isopropanol for å oppnå 370 mg (utbytte 65,7 %) metyl-2-(2,4-^it Luorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinat.

De fysikalske egenskapene av denne forbindelse var identiske med dem for den ovenfor oppnådde forbindelse (2).

(4) Fremgangsmåten under (3) ble gjentatt, bortsett fra at én av de 3-substituerte-2-fluorakrylatene vist i Tabell 2 ble benyttet i stedet for etyl-3-(4-metyIbenzensulfonyloksy)-2-fluorakrylat for å oppnå resultatene vist i Tabell 2.

De fysikalske egenskapene av de respektive forbindelsene var identiske med egenskapene til forbindelsene oppnådd under (2) .

Eksempel 2

I 6 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 200 mg metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinat som ble tilsatt en oppløsning av ca. 40 mg diazometan i dietyleter under avkjøling med is, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 30 minutter. Eddiksyre ble deretter tilsatt inntil skumming i reaksjonsblandingen opphørte, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. De derved oppnådde krystaller ble vasket med 6 ml isopropanol for å gi 150 mg (utbytte 71,6 %) métyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoksynikotinat med et smeltepunkt på 160-161°C.

Smeltepunkt: 160,5-161,5°C (omkrystallisert fra etylacetat) .

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1690

NMR (CDC13) 6-verdier: 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s) , 6,57-7,08 (2H m), 7,81 (1H, d, J=11Hz), 8,10-8,97 (1H, m) , 10,24 (1H, bs) .

Eksempel 3

I 5 ml N,N-dimetylformamid ble det oppløst 200 mg metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinat som ble tilsatt 110 mg kaliumkarbonat og 93 mg dimetylsulfat ved romtemperatur hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved samme temperatur i 2 timer. Deretter ble 20 ml vann og 20 ml etylacetat tilsatt, hvoretter det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 10 ml vann og 10 ml mettet,vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 5 ml isopropanol, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 180 mg (utbytte 86,0 %) metyl-2-(2,4-difluorfenyl-amino) 5-f luor-6-metoksynikotinat. Forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnaJd i Eks»—.pel 2.

Eksempel 4

I 5 ml N,N-dimetylformamid ble det løst opp 200 mg metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinat som ble tilsatt 110 mg kaliumkarbonat og 0,11 g metyljodid ved romtemperatur, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved samme temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 20 ml vann og 20 ml etylacetat , hvorpå det organiske lag fraskilt, vasket suksessivt med 10 ml vann og 10 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat» Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, hvorpå det oppnådde krystallinske materialet ble tilsatt 5 ml isopropanol. Krystallene ble deretter frafiltrert for å gi 190 mg (utbytte 90,7 %) metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoksy-nikotinat.Forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i Eksempel 2.

Eksempel 5

En blanding av 9,5 g metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinat, 26,5 g fosforpentaklorid og 46,9 g fosforoksyklorid ble omsatt ved 70-80°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter gradvis tilsatt til 285 ml vann og de derved avleirede krystallene frafiltrert og vasket med 57 ml vann. Krystallene ble renset ved søylekromatografi [Wako Silikagel C-200, eluent: toluen] for å gi 3,5 g (utbytte 34,7 %) metyl-6-klor-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat med et smeltepunkt på 137-139°C.

Sir-ltepunkt: 1 39 ,5-140 , 5°C (omkrystallisert fra diiso-propyleter)

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1695

NMR (CDC13) 6-verdier: 3,93 (3H, s), 6,61-7,06 (2H, m),

7,94 (1H, d, J=9Hz), 8,15-8,57

(1H, m), 10,13 (1H, bs) .

Eksempel 6

I 10 ml metylenklorid ble det suspendert 500 mg metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinat som ble tilsatt 440 mg 2,4,6-trimetylbenzensulfonylklorid og 220 mg trietylamin, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningen ble tilsatt 15 ml vann og det organiske lag fraskilt, vasket med 15 ml vann og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Opp-løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 15 ml dietyleter, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 660 mg (utbytte 81,9 %) metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6—trimetylbenzensulfonyloksy)nikotinat med et smeltepunkt på 153-155°C.

Smeltepunkt: 155-156°C (omkrystallisert fra etylacetat)

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1700

NMR (CDC13) 6-verdier: 2,33 (3H, s), 2,59 (6H, s), 3,92

(3H, s), 6,32-6,84 (2H, m), 6,92 (2H, s), 7,35-7,94 (1H, m), 8,05 (1H, d, J=9Hz), 10,17 (1H, bs).

På samme måte som ovenfor ble følgende forbindelser oppnådd: Metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metansulfonyl-oksynikotinat.

Smeltepunkt: 120-121°C (omkrystallisert fra etylacetat)

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1690

NMR (CDC13) 6-verdier: 3,30 (3H, s), 3,94 (3H, s) , 6,60-7,15 (2H, m),

7,73-8,33 (m) _ 10'00 (1H bs) 8,07 (d, J=9Hz)>

Etyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triiso-propylbenzensulfonyloksy)nikotinat.

Smeltepunkt: 147-148°C (omkrystallisert fra etylacetat)

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1700

NMR (CDC13) 6-verdier: 1,21 (12H, d, J=7Hz), 1,28 (6H, d,

J=7Hz), 1,40 (3H, t, J=7Hz), 2,55-3,30 (1H, m),

3,70-4,60 (m) \ (4H)^

4,73 (q, J=7Hz)J

6,20-7,30 (m) ) (4R)^

7,20 (s)

7,50-8,30. (m) (2H) ^ 10^3 (1H bs) 8,10 (d, J=9Hz)/

Eksempel 7

I 7 ml N,N-dimetylformamid ble det suspendert 700 mg metyl-6-klor-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat som ble tilsatt 34 0 mg trietylamin og 210 mg etantiol ved romtemperatur, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere i 4 timer ved 50°C» Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 40 ml etylacetat og 30 ml vann og blandingens pH justert til 2 med 2N saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, v sket suksessivt med 20 ml vann og 20 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 10 ml heksan, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 620 mg (utbytte 81,9 %) metyl-6-etyltio-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat med et smeltepunkt på 113-114°C.

Smeltepunkt : 113,5-114°c (omkrystallisert fra diisopropyl-eter).

IR (KBr) cm<-1>: vc=Q 1680

NMR (CDC13) 6-verdier: 1,29 (3H, t, J=7Hz), 3,07 (2H, q,

J=7Hz), 3,90 (3H, s), 6,50-7,20

(2H, m), 7,66 (1H, d, J=10Hz), 7,80-8 ,50 (1H, m), 10,00 (1H, bs) .

På samme måte som ovenfor ble metyl-2-(2,4-difluorfenyl-amino) -5-fluor-6-fenyltionikotinat oppnådd.

Smeltepunkt: 128-128,5°C (omkrystallisert fra diisopropyl-eter).

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1685

NMR (CDC13) 6-verdier: 3,90 (3H, s), 6,0-8,0 (m) (9R)

7,77 (d, J=10Hz)' 10,25 (1H, bs).

Eksempel 8

I 10 ml N,N-dimetylformamid ble det suspendert 1,00 g metyl-6-klor-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat som ble tilsatt 750 mg 3-aminopyrrolidin-dihydroklorid og 1,44 g trietylamin, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere i 30 minutter ved 70°C.

Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 50 ml kloroform

og 50 ml vann og det organiske lag fraskilt, vasket suksessivt med 25 ml vann og 25 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 5 ml dietyleter, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 1,10 g (utbytte 95,1 %) metyl-6-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenyl-amino) -5-fluornikotinat med et smeltepunkt på 139-140°C.

IR (KBr) cm~<1>: vc=Q 1670

NMR (CDC13) 6-verdier:1 ,58-2,27 (2H, m) , 3,17-4,10 (mn (8H)

3,84 (s) 6,57-7,12 (2H, m), 7,58 (1H, d, J=14Hz), 8,10-8,62 (1H, m), 10,32

(1H, bs).

På samme måte som ovenfor ble metyl-6-(4-acetyl-1-piperazinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat oppnådd.

Smeltepunkt: 172-173°C (omkrystallisert fra etylacetat) IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1680, 1650

NMR (CDC13) 6-verdier: 2,13 (3H, s), 3,32-4,12 (m) \ (11R)

3,85 (s) 6,57-7,07 (2H, m), 7,68 (1H, d, J=13Hz), 7,77-8,18 (1H, m), 10,05

(1H, bs) .

Eksempel 9

I 6,5 ml kloroform ble det oppløst 650 mg metyl-6-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat som ble tilsatt 190 mg eddiksyreanhydrid, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere i 10 minutter ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det oppnådde krystallinske materialet ble tilsatt 2 ml dietyleter, hvoretter krystallene ble frafiltrert for å gi 720 mg (utbytte 99,4 %) metyl-6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat med et smeltepunkt på 199-200°C.

Smeltepunkt: 202-203°C (omkrystallisert fra etylacetat) IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1675

NMR (CDCl3-DMSO-dg) 6-verdier: 1 ,63-2,27 (m) \ ^5Hj 1,91 (s)

3,38-4,62 (mn (8H) ,

3,82 (s)

6,63-7,17 (2H, m), 7,62 (1H, d, J=14Hz), 7,83-8,60 (2H, m) , 10,30 (1H, bs) .

Eksempel 10

I 3 ml N,N-dimetylformamid ble det suspendert 120 mg 3-aminopyrrolidin-dihydroklorid som ble tilsatt 250 mg trietylamin, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere i 5 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 300 mg metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimetylbenzensulfonyloksy)nikotinat, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere i 1,5 timer ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det deretter tilsatt 10 ml kloroform og 10 ml vann, hvoretter det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 10 ml vann og 10 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Det organiske lag ble deretter tilsatt 100 mg eddiksyreanhydrid, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 10 minutter, før oppløsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det oppnådde krystallinske materialet ble tilsatt 5 ml dietyleter og krystallene frafiltrert for å gi 210 mg (utbytte 82,4 %) metyl-6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenyl-amino) -5-fluornikotinat. Forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i Eksempel 9.

Denne forbindelse hadde de samme fysikalske egenskaper

som forbindelsen oppnådd i Eksempel 8.

Eksempel 11

I 39 mg N,N-dimetylformamid ble det oppløst 3,89 g metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-e-tmesitylen-sulf onyloksy) nikotinat som ble tilsatt 1,34 g tiofenol og

1,23 g trietylamin, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 120 ml etylacetat og 120 ml vann og blandingens pH justert til 2,0 med 2N saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 80 ml vann og 80 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket

over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet

ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde, krystallinske materialet tilsatt 20 ml n-heksan, hvorpå de avleirede krystallene ble frafiltrert for å gi 2,85 g (utbytte 90,2 %) metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-fenyltionikotinat med et smeltepunkt på 126-128°C.

Denne forbindelse hadde samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i Eksempel 7.

På samme måte som ovenfor ble metyl-2-(2,4-difluorfenyl-amino) -6-etyltio-5-fluornikotinat oppnådd. Denne forbindelse hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i Eksempel 7.

Eksempel 12

I 30 ml metanol ble det suspendert 3,00 g metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinat som ved romtemperatur ble tilsatt 16,1 ml 2N natriumhydroksydoppløsning, hvorpå den resulterende blanding ble omsatt under tilbake-løpskjøling i 4 timer. Reaksjonsblandincen b.\e deretter til-

satt til en blanding av 60 ml etylacetat og 60 ml vann, hvoretter det vandige lag ble fraskilt. Det vandige lag ble justert til pH 1,0 med 6N saltsyre og de derved avleirede krystallene frafiltrert, vasket suksessivt med 15 ml vann og 15 ml isopropanol for å oppnå 2,68 g (utbytte 93,7 %) 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinsyre med et smeltepunkt på 213-216°C.

Smeltepunkt: 215-216°C (omkrystallisert fra aceton-

etanol (1:1 volumdeler))

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1700

NMR (DMSO-d6) 6-verdier: 6,65-7,58 (2H, m), 7,86 (1H, d,

J=11Hz), 8,12-8,68 (TH, m),

10,49 (1H, bs).

På samme måte som ovenfor ble 5-fluor-2-(4-fluorfenyl-amino) -6-hydroksynikotinsyre oppnådd.

Smeltepunkt: 216-217°C (omkrystallisert fra aceton-

metanol (1:1 volumdeler))

IR (KBr) cm~<1>: vc=Q 1685 (sh)

NMR (DMSO-dg) 6-verdier: 6,84-7,94 (5H, m) , 10,33 (1H, bs) .

Eksempel 1 3

I 60 ml tetrahydrofurran ble det oppløst 2,00 g metyl-2-(2 ,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoksynikotinat som ble tilsatt 25,5 ml 1N vandig natriumhydroksydoppløsning ved romtemperatur, hvorpå den resulterende blanding ble omsatt under tilbakeløpskjøling i 7 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det derved oppnådde residuum tilsatt 100 ml etylacetat og 100 ml vann, hvorpå den resulterende blanding ble justert til pH 2,0 med 2N saltsyre. Det organiske lag ble vasket suksessivt med 50 ml vann og 50 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 10 ml dietyleter, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 1,40 g (utbytte 73,3 %) 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoksynikotinsyre med et smeltepunkt på 237-240°C.

Smeltepunkt: 239-240°C (omkrystallisert fra aceton)

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1665

NMR (DMSO-dg) 6-verdier: 3.98 (3H, s), 6,76-7,48 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 11Hz), 8,10-8,60

(1H, m) , 10,51 (1H, bs) .

På samme måte som ovenfor ble følgende forbindelser oppnådd: 6-klor-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinsyre. Smeltepunkt: 226-228°C (omkrystallisert fra benzen).

IR (KBr) cm"1: vc=Q 1680

NMR (aceton-dg) 6-verdier: 6,60-7,41 (2H, m),

7,90-8,50 (m) | {2H)^ 8,10 (d, J=9Hz)'

10,30 (1H, bs), 10,64 (1H, bs)

2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimetylbenzen-sulfonyloksy)nikotinsyre.

Smeltepunkt: 179-180°C (omkrystallisert fra benzen).

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1665

NMR (aceton-dg) 6-verdier: 2,32 (3H, s), 2,55 (6H, s),

6,37-8,52 (m)

7,05 (s) ) (7H)

8,24 (d, J=9Hz) )

10.,37 (1H bs)

2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triisopropyl-benzensulf onyloksy) nikotinsyre.

Smeltepunkt: 163,5-164,5°C (omkrystallisert fra benzen) IR (KBr) cm"<1>: vc_0 1675

NMR (CDCl3-DMSO-dg) 6-verdier: 1,22 (12H, d, J=7Hz),

1,30 (6H, d, J=7Hz), 2,55-3,30 (1H, m), 3,70-4,40 (2H, m), 6,20-8,30 (m)

7,22 (s) (6H) , 8,18 (d, J=9Hz)

9,66 (1H, bs), 10,57 (1H, bs)

6-etyltio-2- (.2,4-dif luorf enylamino) -5-f luor-nikotinsyre. Smeltepunkt: 209-210°C (omkrystallisert fra benzen).

IR (KBr) cm"<1>: vc=01665

NMR (aceton-dg) 5-verdier: 1,30 (3H, t, J=7Hz), 3,14 (2H,

q, J=7Hz), 6,70-7,50 (2H, m), 7,60-8,50 (a) j {2H)^

7,80 (d, J=9Hz) [

9,70 (1H, bs), 10,27 (1H, bs)

2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-fenyltionikotinsyre. Smeltepunkt: 264-265°C (omkrystallisert fra etylacetat-etanol (1:1) volumdeler))

IR (KBr) cm~<1>: vc=0 1660

NMR (DMSO-dg) 6-verdier: 6,00-7,73 (8H, m) , 7,85 (1H, d,

J=10Hz), 10,58 (1H, bs)

Eksempel 14

I en blanding av 3 0 ml tetrahydrofuran, 10 ml metanol og

4 ml vann ble det suspendert 980" mg metyl-6-(3-acetylamino-1 - pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat, som ble tilsatt 5,3 ml 1N vandig natriumhydroksydoppløsning, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved 65°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til en blanding av 50 ml etylacetat og 50 ml vann og det vandige lag fraskilt, hvorpå lagets pH ble justert til 2,0 med 1N saltsyre. De derved avleirede krystallene ble frafiltrert og suksessivt vasket med 2 ml vann og 2 ml etanol for å oppnå 880 mg (utbytte 93,0 %) 6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinsyre méd et smeltepunkt på 232-234°C.

Smeltepunkt: 233,5-236°C (omkrystallisert fra aceton-metanol (1:1 volumdeler) )

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1645

NMR (TFA-d.1 ,) 6-verdier: 2,00-2,68 (m) > )(5H)

2,28 (s) \ 3,62-5,03 (5H,m)

6.82- 7,80 (3H, m), 8,27 (1H, d, J=13Hz).

På samme måte som ovenfor ble 6-(4-acetyl-1-piperazinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinsyre oppnådd.

Smeltepunkt: 24 3-244°C (omkrystallisert fra etylacetat-etanol (1:1 volumdeler))

IR (KBr) cm"<1> vc=0 1670, 1635 (sh)

NMR (TFA-d^) 6-verdier: 2,48 (3H, s) , 3,47-4,40 (8H,m),

6.83- 7,82 (3H, m), 8,47 (1H d, J=13Hz).

Eksempel T5

I 3,9 ml metanol ble det suspendert 130 mg metyl-6-(4-acetyl-1-piperazinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat som ble tilsatt 3,33 ml 2n vandig natriumhydroksyd-oppløsning, hvorpå den resulterende blanding ble omsatt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 2 ml vann og blandingens pH justert til 8,5 med 1N saltsyre, hvorpå de derved avleirede krystallene ble frafiltrert og vasket med 2 ml vann for å oppnå 110 mg (utbytte 98,2 %) 2-(2,4-difluorfenylamino) -5-fluor-6-(1-piperazinyl) nikotinsyre med et smeltepunkt på 279-281°C.

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1625 (sh)

NMR (TFA-d^) 5-verdier: 3,53-4,33 (8H, m), 6,87-7,77 (3H, m)

8,53 (1H, d, J=13Hz)

På samme måte som ovenfor ble 6-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinsyre oppnådd.

Smeltepunkt: 249-250°C

IR (KBr) cm"<1> vc=Q 1630 (sh)

NMR (TFA-d^) 5-verdier: 2,47-2,92 (2H, m) , 3,72-4,23

(2H, m), 4,23-4,73 (3H, m), 6,95-7,77 (3H, m), 8,36 (1H, d, J=13Hz)

Claims

1. 5-fluornikotinsyrederivat, karakterisert ved formelen, hvor R<1> betyr et hydrogenatom eller en C-^- C^ alkylgruppe; R<2> betyr et halogenatom, en hydroksylgruppe, en azidogruppe, en cl-c4 alkoksy-, C^ C^ alkyltio-, fenyltio-, C-^- C^ alkansulfinyl-, benzensulfinyl-, C1-C4 alkansulfonyl-, benzensulfonyl-, C^- C^-alkansulfonyloksy-, benzensulfonyloksy- (hvor benzenringen kan være substituert med 1-3 C^- C^ alkyl eller halogen eller med en nitrogruppe), naftalensulfonyloksy-, di-C1-C4-alkoksyfosfinyloksy-eller difenyloksyfosfinyloksygruppe, en 3-amino-l-pyrrolidinylgruppe hvor aminogruppen kan være beskyttet med C^- C^ alkanoyl eller N,N-dimetylaminometylen, eller en 1-piperazinylgruppe hvor iminogruppen kan være beskyttet med C^ C^ alkanoyl; og X betyr et hydrogen- eller fluoratom, eller et salt derav.

2. 5-fluornikotinsyrederivat eller et salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> betyr et halogenatom, en hydroksylgruppe, en 3-amino-l-pyrrolidinylgruppe hvor aminogruppen kan være beskyttet med C-l-C4 alkanoyl eller N,N-dimetylamino-metylen, en 1-piperazinylgruppe hvor iminogruppen kan være beskyttet med C1-C4 alkanoyl eller en C^ C^ alkoksy-, C1-C4 alkyltio-, fenyltio-, C1-C4 alkansulfonyloksy- eller benzensulfonylgruppe og X er et fluoratom.

3. 5-fluornikotinsyrederivat eller et salt derav ifølge krav 2, karakterisert ved at R<2> betyr et halogenatom, en hydroksylgruppe, en 3-amino-l-pyrrolidinylgruppe hvor aminogruppen kan være beskyttet med C1-C4 alkanoyl eller N,N-dimetylamino-metylen C1-C4 alkoksy- eller benzensulfonylgruppe.